[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK7122003A3 - Urea substituted imidazoquinoline ethers - Google Patents

Urea substituted imidazoquinoline ethers Download PDF

Info

Publication number
SK7122003A3
SK7122003A3 SK712-2003A SK7122003A SK7122003A3 SK 7122003 A3 SK7122003 A3 SK 7122003A3 SK 7122003 A SK7122003 A SK 7122003A SK 7122003 A3 SK7122003 A3 SK 7122003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
compound
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
SK712-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen L Crooks
George W Griesgraber
Philip D Heppner
Bryon A Merrill
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of SK7122003A3 publication Critical patent/SK7122003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré majú éterovú a močovinovú funkčnú skupinu v polohe 1, a farmaceutických prípravkov ich obsahujúcich. Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov na indukciu biosyntézy cytokínu u zvierat a pri liečení ochorení, vrátane vírusových a neoplastických ochorení.
Doterajší stav techniky
Prvá skutočná publikácia o l/7-imidazo[4,5-c]chinolínovom kruhovom systéme, Backman et al., J. Org. Chem, 15, 1278-1284 (1950) opisovala syntézu 1-(6-metoxy-8-chinolinyl)-2-metyl-17/-imidazo[4,5-c]chinolínu na možné použitie ako antimalárika. Následne boli publikované syntézy rôznych substituovaných l/7-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad Jain et al., J. Med. Chem, 1 1, 87-92 (1968) syntetizoval zlúčeninu l-[2-(4-piperidyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolín ako možné antikonvulzívum a kardiovaskulárne agens. Tiež Baranov et al., Chem. Abs, 85, 94362 (1976) publikoval niekoľko
2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov. Berenyi et al.,J. Heterocyklic Chem, 18, 15371540 (1981) publikoval určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolíny.
Neskôr bolo zistené, že určité l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ,ich 1- a 2-substituované deriváty sú účinné ako antivirotiká, bronchodilatans a imunomodulátory. Tieto zlúčeniny sú opísané okrem iného v patentoch US č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; a
5,389,640, všetky sú tu uvedené ako odkaz.
Ďalej pokračoval záujem o imidazochinolínový kruhový systém. Sú známe určité l/7-imidazo[4,5-c]naftyridín-4-amíny, 1 H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amíny a l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny majúce substituent v polohe 1 ob2 sahujúci éter. Tieto zlúčeniny sú opísané okrem iného v patentoch US č.
5,268,376; 5,389,640; 5,494,916; a WO 99/29693.
Okrem týchto pokusov identifikovať zlúčeniny, ktoré sú účinné ako modifikátory imunitnej odpovede, tu existuje stála potreba zlúčenín, ktoré majú schopnosť modulovať imunitné odpovede indukciou biosyntézy cytokínu alebo iným mechanizmom.
Podstata vynálezu
Vynálezci objavili novú skupinu zlúčenín, ktoré sú účinné pri indukcii biosyntézy cytokínu u zvierat. Predložený vynález teda poskytuje imidazochinolín-4-amínové a tetrahydroimidazochinolín-4-amínové zlúčeniny, ktoré majú substituent v polohe 1 obsahujúci éter a močovinu. Zlúčeniny sú definované všeobecnými vzorcami (I) a (II), ktoré sú detailnejšie definované nižšie. Tieto zlúčeniny majú všeobecný štruktúrny vzorec:
kde X, Ri, R2 a R sú definované v predloženom vynáleze pre každú skupinu zlúčenín majúcich všeobecné vzorce (I) a (II).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II) sú účinné ako modifikátory imunitnej odpovede vďaka svojej schopnosti indukovať biosyntézu cytokínu a inak modulovať imunitnú odpoveď, pokiaľ sú podávané zvieratám. Tieto vlastnosti robia zlúčeniny použiteľnými na liečenie rôznych stavov, napr. vírusových ochorení a nádorov, ktoré sú citlivé na také zmeny v imunitnej odpovedi.
Predložený vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď a spôsoby indukujúce biosyntézu cytokínu u zvierat, liečenie vírusovej infekcie u zvierat a/alebo liečenie neoplastického ochorenia u zvierat podaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) zvieraťu.
Ďalej predložený vynález poskytuje spôsoby syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu a medziprodukty použiteľné pri syntéze týchto zlúčenín. Detailný opis vynálezu
Ako je uvedené vyššie, boli objavené určité zlúčeniny, ktoré indukujú biosyntézu cytokínu a modifikujú imunitnú odpoveď u zvierat. Tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecnými vzorcami (I) a (II), ako je uvedené nižšie.
Imidazochinolínové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú éterovú a močovinovú funkčnú skupinu v polohe 1 sú reprezentované všeobecným vzorcom (I):
nh2
N
N
X-O-Rj (I) >-r2 kde: X je -CHR5-, -CHRs-alkyl- alebo -CHR5-alkenyl-;
substituent Rj je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu;
-R4-NR.8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu;
-R4-NRg-CR3-NR5R7;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylu;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylu;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylu;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R5)2;
-CO-N(R5)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-O-Ci-io-alkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
každý substituent R3 je =0 alebo =S;
každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R5 je nezávisle H alebo Ci-10-alkyl;
substituent R 6 je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
substituent R7 je H alebo Ci-10-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
substituent Rg je H, Cj-io-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty R4 a Rg sa môžu spojiť Rg za vzniku kruhu;
substituent R9 je Cj.io-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom Rg za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
Z je väzba, -CO- alebo -SO2-;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-io-alkylu, Cj.io-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
Predložený vynález tiež zahrnuje tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny, ktoré majú substituent v polohe 1 obsahujúci močovinovú alebo éterovú skupinu. Tieto tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (II):
NH,
N
N
X—O—R) (Π) kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- alebo -CHR5-alkenyl-;
substituent R] je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu;
-R4-NRs-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu;
-R4-nr8-cr3-nr5R7;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylu;
-R.4-NR.8-CR3-NR.9-Z-R.6-aIkenylu;
-R4-NRg-CR3-NR9-Z-R6-arylu;
-R4-NRg-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a
-R4-NRg-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R5)2;
-CO-N(R5)2;
-CO-C]-ioalkylu;
-CO-O-Ci-io-alkylu;
-Ν3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
každý substituent R3 je =0 alebo =S;
každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R5 je nezávisle H alebo C^io-alkyl;
substituent Ró je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
substituent R7 je H alebo Cj-io-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
substituent R8 je H, Ci_io-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty R4 a R8 sa môžu spojiť so substituentom R8 za vzniku kruhu;
substituent R9 je Ci.]0-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom R8 za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
Z je väzba, -CO- alebo -SO2-;
n je O až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z C]_io-alkylu, Ci-io-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy I, kde substituenty R, R2, R3, R4, R5, Rs, X a n majú hore definovaný význam, BOC je terc-butoxykarbonyl a substituent Rn je -Z-Rô-alkyl, Z-Rô-alkenyl, -Z-Rg-aryl, -Z-R6-heteroaryl, -Z-Rô-heterocyklyl alebo substituent Rj 1 je R7, kde substituenty Rŕ, R7 a Z majú hore definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy I sa aminoskupina aminoalkoholu všeobecného vzorca X chráni /erc-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať s di-/erc-butyldikarbonátom v prítomnosti zásady, napr. hydroxidu sodného. Veľký počet aminoalkoholov všeobecného vzorca X je komerčne dostupný; ďalšie môžu byť pripravené známymi štandardnými spôsobmi.
V kroku (2) reakčnej schémy I sa chránený aminoalkohol všeobecného vzorca XI konvertuje na jodid všeobecného vzorca XII. Jód sa pridáva do roztoku trifenylfosfínu a imidazolu v dichlórmetáne; potom sa pridáva roztok chráneného aminoalkoholu všeobecného vzorca XI v dichlórmetáne. Reakcia sa vykonáva pri izbovej teplote. <
V kroku (3) reakčnej schémy I sa l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol všeobecného vzorca XIII alkyluje jódom všeobecného vzorca XII, čím sa získa 1 Z/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yléter všeobecného vzorca XIV. Alkohol všeobecného vzorca XIII sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,jV-dimetylformamide, za vzniku alkoxidu. Pri izbovej teplote sa pridáva jodid do roztoku alkoxidu. Po pridaní sa reakcia mieša pri zvýšenej teplote (-100 °C). Je známy veľký počet zlúčenín všeobecného vzorca XIII, viď napr. Gerster, patent US č. 4,689,338; ďalšie môžu byť ľahko pripravené známymi štandardnými spôsobmi, viď napr. Gerster et al., patent US č.
5,605,899 a Gerster, patent US č. 5,175,296.
V kroku (4) reakčnej schémy I sa l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yléter všeobecného vzorca XIV oxiduje štandardným oxidačným činidlom schopným tvorby N-oxidov, čím sa získa 1 J7-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XV. Výhodne sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV v chloroforme oxiduje 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou pri izbovej teplote.
V kroku (5) reakčnej schémy I sa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XV aminuje, čím sa získa 17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XVI. Krok (5) zahrnuje (i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XV s acylačným činidlom a potom (ii) sa nechá produkt reagovať s aminačným činidlom. Časť (i) z kroku (5) zahrnuje reakciu N-oxidu všeobecného vzorca XV s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlá zahrnujú alkyl- alebo arylsulfonylchloridy (napr. benzénsulfonylchlorid, metánsulfonylchlorid, //-toluénsulfonylchlorid). Arylsulfonylchloridy sú výhodné. Paratoluénsulfonylchlorid je najvýhodnejší. Časť (ii) z kroku (5) zahrnuje reakciu produktu z časti (i) s prebytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (napr. vo forme hydroxidu amónneho) a amónnych solí (napr. uhličitan amónny, hydrogénuhličitan amónny, fosforečnan amónny). Hydroxid amónny je výhodný. Reakcia sa výhodne vykonáva rozpustením N-oxidu všeobecného vzorca XV v inertnom rozpúšťadle, napr. v dichlórmetáne alebo 1,2dichlóretáne, pokiaľ je potrebné pri zahrievaní, pridaním aminačného činidla do roztoku a pomalým pridaním acylačného činidla. Prípadne sa reakcia môže vykonávať v uzavretej nádobe pri zvýšenej teplote (85 - 100 °C).
V kroku (6) reakčnej schémy I sa chrániaca skupina odstráni hydrolýzou v kyslom prostredí, čím sa získa lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XVII. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI nechá reagovať so zmesou kyseliny chlorovodíkovej v etanole pri izbovej teplote alebo za mierneho zahrievania.
V kroku (7) reakčnej schémy I sa l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XVII konvertuje na močovinu alebo tiomočovinu všeobecného vzorca XVIII štandardnými syntetickými spôsobmi. Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII môže nechať reagovať s izokyanátom všeobecného vzorca Ri2-N=C=O, substituent R12 je -Ré-alkyl, -Rô-alkenyl, -Ré-aryl, -Réheteroaryl alebo -Rô-heterocyklyl. Reakcia sa môže vykonať pridaním roztoku izokyanátu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo l-metyl-2-pyrrolidinóne, do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII pri izbovej teplote. Alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII môže nechať reagovať s tioizokyanátom všeobecného vzorca R]2-N=C=S, acylizokyanátom všeobecného vzorca R]2-C(O)-N=C=O, sulfonylizokyanátom všeobecného vzorca -Ri2-S(C>2)-N=C=O, alebo karbamoylchloridom všeobecného vzorca Ri3-N-C(O)Cl, kde substituent R13 je substituent R12 alebo R7. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma I
/BOC l-R-Nx X)l Re
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy II, kde substituenty R, R2, R3, R4, R5, Rs, R11, X a n majú hore definovaný význam, BOC je /erc-butoxykarbonyl.
V kroku (1) reakčnej schémy II sa aminoskupina aminoalkoholu všeobecného vzorca XIX chráni /erc-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať s di-/erc-butyldikarbonátom v prítomnosti zásady, napr. hydroxidu sodného. Veľké množstvo aminoalkoholov všeobecného vzorca XIX je komerčne dostupných; ďalšie môžu byť pripravené známymi štandardnými spôsobmi.
V kroku (2) reakčnej schémy II sa chránený aminoalkohol všeobecného vzorca XX konvertuje na metánsulfonát všeobecného vzorca XXI. Roztok zlú13 čeniny všeobecného vzorca XX vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom v prítomnosti zásady, napr. Trietylamínu. Reakcia sa môže vykonávať pri zníženej teplote (0 °C).
V kroku (3a) reakčnej schémy II sa metánsulfonát všeobecného vzorca XXI konvertuje na azid všeobecného vzorca XXII. Azid sodný sa pridáva do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXI vo vhodnom rozpúšťadle, napr. V,7V-dimetylformamide. Reakcia sa môže vykonávať pri zvýšenej teplote (80 100 °C).
V kroku (3b) reakčnej schémy II sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII alkyluje halogenidom všeobecného vzorca Hal-Rg, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII. V zlúčeninách, kde substituent Rg je atóm vodíka, je tento krok vynechaný. Zlúčenina všeobecného vzorca XXII sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,A-dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, za vzniku aniónu a potom sa zmieša s halogenidom. Reakcia sa môže vykonávať pri izbovej teplote.
V kroku (4) reakčnej schémy II sa azid všeobecného vzorca XXII alebo XXIII redukuje, čím sa získa amin všeobecného vzorca XXIV. Výhodne sa redukcia vykonáva štandardným heterogénnym hydrogenačným katalyzátorom, napr. paládium na aktívnom uhlí. Reakcia sa môže štandardne vykonávať v tlakovej nádobe vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole alebo izopropanole.
V kroku (5) reakčnej schémy II sa 4-chlór-3-nitrochinolín všeobecného vzorca XXV nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca XXIV, čím sa získa
3-nitrochinolín všeobecného vzorca XXVI. Reakcia sa môže vykonávať pridaním aminu všeobecného vzorca XXIV do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca
XXV vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, v prítomnosti zásady, napr. trietylamínu. Je známy veľký počet chinolínov všeobecného vzorca XXV alebo tieto zlúčeniny môžu byť pripravené štandardnými syntetickými spôsobmi, viď napr. Gerster, patent US č. 4,689,338 a tam citované odkazy.
V kroku (6) reakčnej schémy II sa 3-nitrochinolín všeobecného vzorca
XXVI redukuje, čím sa získa 3-aminochinolín všeobecného vzorca XXVII. Výhodne sa redukcia vykonáva štandardným heterogénnym hydrogenačným kata lyzátorom, napr. paládium na aktívnom uhlí. Reakcia sa môže štandardne vykonávať v tlakovej nádobe vo vhodnom rozpúšťadle, napr. toluéne.
V kroku (7) reakčnej schémy II sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVII nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XIV. Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú ortoestery, 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo jej ekvivalent je vybraný takým spôsobom, aby poskytol požadovaný R2 substituent v zlúčenine všeobecného vzorca XIV. Napríklad trietyl-ortoformiát poskytne zlúčeninu, kde substituent R2 je atóm vodíka, a trietyl-ortovalerát poskytne zlúčeninu, kde substituent R2 je butyl. Reakcia môže prebiehať pri absencii rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, napr. toluéne. Reakcia prebieha pri dostatočnom zahrievaní na odstránenie akéhokoľvek vzniknutého alkoholu alebo vody vznikajúcej ako vedľajší produkt. Prípadne sa môže pridať katalytické množstvo pyridín-hydrochloridu.
Alebo sa krok (7) môže vykonávať (i) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII s acylhalogenidom všeobecného vzorca R2C(O)C1 a potom (ii) cyklizáciou. V časti (i) sa acylhalogenid pridáva do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII v inertnom rozpúšťadle, napr. acetonitrile alebo dichlórmetáne. Reakcia sa môže vykonávať pri izbovej teplote alebo pri zníženej teplote. V časti (ii) sa produkt z časti (i) zahrieva v alkoholickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Výhodne sa produkt z časti (i) refluxuje v etanole v prítomnosti prebytku trietylamínu alebo zahrieva s metanolickým amoniakom.
Kroky (8), (9), (10) a (11) sa vykonávajú rovnakým spôsobom ako kroky (4), (5), (6) a (7) v reakčnej schéme I.
Reakčná schéma II
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III, kde substituenty R, R2, R3, R4, R5, Rs, R11, X a n majú hore definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy III sa 177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XVII redukuje na 6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXVIII. Výhodne sa redukcia vykonáva suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny všeobecného vzorca XVII v trifluóroctovej kyseline, pridaním katalytického množstva oxidu platiničitého a potom hydrogenáciou. Reakcia sa môže štandardne vykonávať v tlakovej aparatúre („Parr apparatus“).
Krok (2) sa vykonáva rovnakým spôsobom ako krok (7) reakčnej schémy
I, čím sa získa 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXIX. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma III
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV, kde substituenty R, Ri, R2, X a n majú hore definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy IV sa 4-chlór-3-nitrochinolín všeobecného vzorca XXV nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca Ri-O-X-NH2, čím sa získa 3-nitrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XXX. Reakcia sa môže vykonávať pridaním amínu do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXV vo vhodnom rozpúšťadle, napr. chloroforme alebo dichlórmetáne, a prípadne zahrievaním. Je známy veľký počet chinolínov všeobecného vzorca XXV, viď napr. Gerster, patent US č. 4,689,338 a tam citované odkazy.
V kroku (2) reakčnej schémy IV sa 3-nitrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XXX redukuje podľa spôsobu z kroku (6) reakčnej schémy II, čím sa získa chinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca XXXI.
V kroku (3) reakčnej schémy IV sa chinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca XXXI cyklizuje podľa spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy II, čím sa získa 177-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XXXII.
V kroku (4) reakčnej schémy IV sa l//-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XXXII oxiduje podľa spôsobu z kroku (4) reakčnej schémy I, čím sa získa l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XXXIII.
V kroku (5) reakčnej schémy IV sa 1 J7-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XXXIII aminuje podľa spôsobu z kroku (5) reakčnej schémy I, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca I. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma IV
| (3)
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde substituenty R, R2, R3, R4, R5, Rs, R11, X a n majú hore definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy V sa BOC skupina odstráni zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIV podľa spôsobu z kroku (6) reakčnej schémy I, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XXXIV.
V kroku (2) reakčnej schémy V sa l/7-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XXXIV konvertuje na močovinu alebo tiomočovinu všeobecného vzorca XXXV podľa spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy I.
V kroku (3) reakčnej schémy V sa l/7-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XXXV oxiduje podľa spôsobu z kroku (4) reakčnej schémy I, čím sa získa lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XXXVI.
V kroku (4) reakčnej schémy V sa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XXXVI aminuje podľa spôsobu z kroku (5) reakčnej schémy I, čím sa získa 1 //-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca
XVIII. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma V
Predložený vynález tiež poskytuje nové zlúčeniny použiteľné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II). Tieto medziproduktové zlúčeniny majúce všeobecné vzorce (III) a (IV) sú opísané detailnejšie nižšie.
Jedna skupina medziproduktových zlúčenín má všeobecný vzorec (III):
(ΙΠ) kde: X je -CHR5-, -CHRs-alkyl- alebo -CHRs-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -R4-NRg-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
-R4-NRg-CR3-NRs-Z-R6-alkenylu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylu;
-R4-NRg-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu; -R4-NRg-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu; a -R4-NR8-CR3-NR5R7;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylu;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylu;
-R4-NRg-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a -R4-NRg-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R5)2;
-CO-N(R5)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-O-Ci-io-alkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu; -heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
každý substituent R3 je =0 alebo =S;
každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R5 je nezávisle H alebo Ci_io~alkyl;
substituent Rô je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
substituent R7 je H alebo Cj.io-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
substituent Rg je H, Ci-io-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty R4 a Rg sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
substituent R9 je Cj-io-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom Rg za vzniku kruhu;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
Z je väzba, -CO- alebo -SO2-;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-io-alkylu, Ci_io-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalšia skupina medziproduktových zlúčenín má všeobecný vzorec (IV):
kde: X je -CHR5-, -CHRs-alkylen- alebo -CHRs-alkenylén-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylu;
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu;
-R4-NRg-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu; a
-R4-NR8-CR3-NR5R7;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-Rô-alkylu;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylu;
-R4-NRs-CR3-NR9-Z-R6-arylu;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
Z je väzba, -CO- alebo -SO2-;
každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
každý substituent R5 je nezávisle H alebo Ci-10-alkyl;
substituent Rď je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
substituent R7 je H alebo Ci-10-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
substituent Rg je H, Cj-io-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty R4 a Rg sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
substituent R9 je Ci.io-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom Rg za vzniku kruhu;
n je O až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-io-alkylu, Ci-io-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
Termín „alkyl“, „alkenyl“ a prefix „alk-“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom a cyklické skupiny, tzn. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 atómov uhlíka s alkenylovými skupinami obsahujúcimi od 2 do 20 atómov uhlíka. Výhodné skupiny majú celkovo až 10 atómov uhlíka. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a výhodne majú od 3 do 10 atómov uhlíka v kruhu. Názorné príklady cyklických skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl a adamantyl.
Okrem toho alkylové a alkenylové časti -X- skupín môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami, kde substituenty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, arylalkylu, heteroarylalkylu a heterocyklylalkylu.
Termín „halogénalkyl“ sa vzťahuje na skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, vrátane perfluórovaných skupín. Toto platí tiež pre skupiny zahrnujúce prefix „halogén-,,. Príklady vhodných halogénalkylových skupín zahrnujú chlórmetyl, trifluórmetyl, atď.
Termín „aryl“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórenyl a indenyl. Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm v kruhu (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylová skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, izoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, chinoxalinyl, benzimida25 zolyl, benzotiazolyl, naftyridinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, chinazolinyl, purinyl, atď.
Termín heterocyklyl zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm v kruhu (napr. O, S, N) a zahrnujú plne nasýtené alebo čiastočne nenasýtené deriváty z ktorýchkoľvek z vyššie uvedených heteroarylových skupín. Názorné príklady heterocyklických skupín zahrnujú pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl, izotiazolidinyl, atď.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, halogénalkylu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkyltioskupiny, halogénskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, formylu, arylu, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkoxyskupiny, arylalkyltioskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heteroaryltioskupiny, heteroarylalkoxyskupiny, heteroarylalkyltioskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, heterocyklylu, heterocykloalkylu, alkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, halogénalkylkarbonylu, halogénalkoxykarbonylu, alkyltiokarbonylu, arylkarbonylu, heteroarylkarbonylu, aryloxykarbonylu, heteroaryloxykarbonylu, aryltiokarbonylu, heteroaryltiokarbonylu, alkanoyloxyskupiny, alkanoyltioskupiny, alkanoylaminoskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyltioskupiny, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, heteroarylsulfonylu, aryldiazinylu, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, arylalkylsulfonylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, alkenylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonyl aminoskupiny, heteroarylalkylkarbonylaminoskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, alkenylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, arylalkylsulfonylaminoskupiny, heteroarylsulfonylaminoskupiny, heteroarylalkylsulfonyl aminoskupiny, alkylaminokarbonylaminoskupiny, alkenylaminokarbonylaminoskupiny, arylaminokarbonylaminoskupiny, ary 1 alkylamino-karbonylaminoskupiny, heteroarylaminokarbonylaminoskupiny, heteroarylalkylaminokarbonylaminoskupiny a v prípade hetero26 cyklylu oxo skupiny. Pokiaľ sú ktorékoľvek ďalšie skupiny označené ako „substituované“ alebo „prípadne substituované“, potom môžu byť tieto skupiny tiež substituované jedným alebo viacerými z vyššie uvedených substituentov.
Určité substituenty sú všeobecne výhodné. Napríklad výhodné Ri skupiny zahrnujú -R4-NR8-CR3-NR5-Z-Ré-alkyl a -R4-NR8-CR3-NR5-Z-Ré-aryl, kde alkylové a arylové skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované; a substituent R4 je výhodne etylén alebo w-butylén alebo substituenty R4 a R8 spojené dohromady vytvárajú kruh. Výhodne nie je prítomný žiadny substituent R (tzn. n je 0). Výhodné R2 skupiny zahrnujú atóm vodíka, alkylové skupiny majúce 1 až 4 atómy uhlíka (tzn. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, secbutyl, izobutyl a cyklopropylmetyl), metoxyetyl a etoxymetyl. Pre substituované skupiny, napr. substituované alkylové alebo substituované arylové skupiny, zahrnujú výhodné substituenty halogén, nitril, metoxyskupinu, metyltioskupinu, trifluórmetyl a trifluórmetoxyskupinu. Jeden alebo viac z týchto výhodných substituentov, pokiaľ sa vyskytujú, môžu byť prítomné v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu v akejkoľvek kombinácii.
Predložený vynález zahrnuje zlúčeniny opísané v predloženom vynáleze v ktorejkoľvek zo svojich farmaceutických foriem, vrátane izomérov (napr. diastereoizoméry a enantioméry), solí, solvátov, polymorfov, atď. Predovšetkým potom, pokiaľ je zlúčenina opticky aktívna, predložený vynález špecificky zahrnuje každý z enantiomérov zlúčeniny, ako aj racemické zmesi enantiomérov.
Farmaceutické prípravky a biologická aktivita
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako je opísaná vyššie, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Termín „terapeuticky .účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny, ktoré je dostatočné na indukciu terapeutického účinku, napr. indukciu cytokínu, protinádorovej aktivity a/alebo antivírusovej aktivity. Aj keď bude presné množstvo aktívnej zlúčeniny používané vo farmaceutickom prípravku podľa predloženého vynálezu rozdielne vďaka známym faktorom, napr. fyzikálny a chemický charakter zlúčeniny, charakter nosiča a zamýšľaný dávkovací režim, predpokladá sa, že prípravky podľa predloženého vynálezu budú obsahovať dostatočné množstvo aktívnej zlúčeniny pre dávku pohybujúcu sa v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg zlúčeniny na subjekt. Môže byť používaný ktorýkoľvek zo štandardných dávkovacích režimov, napr. tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukózne náplasti, atď.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ako jediné terapeutické agens v liečebnom režime alebo môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané v kombinácii s jedným ďalším alebo s ďalšími aktívnymi agens, vrátane ďalších modifikátorov imunitnej odpovede, antivirotík, antibiotík, atď.
U zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa preukázalo, že indukujú produkciu určitých cytokínov pri experimentoch vykonávaných podľa testov uvedených nižšie. Tieto výsledky indikujú, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede, ktoré môžu modulovať imunitnú odpoveď rôznymi spôsobmi, čo ich môže robiť použiteľnými pri liečení rôznych ochorení.
Cytokíny, ktorých produkcia môže byť indukovaná podaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, všeobecne zahrnujú interferón-a (IFN-α) a/alebo faktor nekrotizujúci nádory (a) (TNF-a), ako aj určité interleukíny (IL). Cytokíny, ktorých biosyntéza môže byť indukovaná zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, zahrnujú IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12 a rôzne ďalšie cytokíny. Okrem iného môžu tieto a ďalšie cytokíny inhibovať produkciu vírusov a rast nádorových buniek, čo ich môže robiť účinnými pri liečení vírusových ochorení a nádorov. Predložený vynález teda poskytuje spôsob indukcie biosyntézy cytokínov u zvierat zahrnujúci podanie účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa predloženého vynálezu zvieraťu.
Bolo zistené, že určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prednostne indukujú expresiu IFN-α u populácie hematopoéznych buniek, napr. PBMC (periférne krvné mononukleárne bunky) obsahujúce pDC2 bunky (prekurzorové dendritické bunky 2. typu) bez sprievodnej produkcie výrazných hladín zápalových cytokínov.
Okrem schopnosti indukovať produkciu cytokínov ovplyvňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ďalšie aspekty prirodzenej imunitnej odpovede. Napríklad môže byť stimulovaná aktivita NK buniek, čo môže byť efekt spôsobený indukciou cytokínu. Zlúčeniny môžu tiež aktivovať makrofágy, ktoré spätne stimulujú sekréciu oxidu dusnatého a produkciu ďalších cytokínov. Ďalej môžu zlúčeniny spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B lymfocytov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež majú efekt na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá akýkoľvek priamy efekt na T bunky alebo priamu indukciu cytokínov T buniek, produkcia T-helperového typu 1 (Thl) cytokínu IFN-γ je indukovaná nepriamo a produkcia T-helperového typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 je inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú použiteľné pri liečení ochorení, kde je požadovaná stimulácia Thl odpovede a/alebo potlačenie Th2 odpovede. Z hľadiska schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať Th2 imunitnú odpoveď sa predpokladá, že budú účinné pri liečení atopických ochorení, napr. atopickej dermatitídy, astmy, alergie, alergickej rinitídy; systémovej lupus erythematosus; vakcínového adjuvans pre imunitu sprostredkovanú bunkami; a možno ako liečenie pre rekurentné fungálne ochorenia a chlamydiu.
Vďaka účinkom modifikujúcim imunitnú odpoveď sú zlúčeniny použiteľné pri liečení širokého spektra stavov. Vďaka schopnostiam indukovať produkciu cytokínov, napr. IFN-γ a/alebo TNF-α, sú zlúčeniny predovšetkým účinné pri liečení vírusových ochorení a nádorov. Táto imunomodulačná aktivita predpokladá, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri ošetrení ochorení, napríklad, ale nie je to nijako limitované, vírusových ochorení zahrnujúcich bradavice na genitáliách; bežné bradavice; bradavice na chodidle; hepatitídu typu B a typu C; herpes simplex vírus typu I a typu II; kontangiózne moluskum; kiahne, predovšetkým ťažkú formu kiahní; HIV; CMV; VZV; rinovírus; adenovírus; influenzu; skupinu vírusov spôsobujúcich akútne chrípkové ochorenie predovšetkým u detí; intraepiteliálnu neoplaziu, napr. cervikálnu intraepiteliálnu neoplaziu; ľudský papillomavírus (HPV) a s tým súvisiace neoplazie; fungálne ochorenia, napr. kandida, Aspergillus a kryptokoková meningitída; neoplastické ochorenia, napr. bazálny bunkový karcinóm, leukémiu srstnatých buniek, Kaposiho sarkóm, karcinóm renálnych buniek, spinocelulárny karcinóm, myeloidnú leukémiu, mnohopočetný myelóm, melanóm, nehodgkinovský lymfóm, kožný lymfóm T-buniek a ďalšie rakoviny; parazitárne ochorenia, napr. malý parazit vyvolávajúci zápal vmedzereného tkaniva pľúc, kryptoporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, infekcia trypanozomom a leischmanióza; a bakteriálne infekcie, napr. tuberkulóza a Mycobacterium avium. Ďalšie ochorenia a stavy, ktoré môžu byť liečené zlúčeninami podľa predloženého vynálezu zahrnujú keratózu zo žiarenia; ekzém; eozinofíliu; esenciálnu trombocytémiu; lepru; roztrúsenú sklerózu; Omennov syndróm; diskoidný lupus; Bowenovo ochorenie; bowenoidnú papulózu; padanie vlasov v určitých oblastiach; inhibíciu tvorby keloidu po chirurgickom zákroku a ďalšie typy post chirurgických jaziev. Okrem toho by tieto zlúčeniny mohli zlepšovať alebo stimulovať hojenie rán, vrátane chronického hojenia rán. Zlúčeniny môžu byť použiteľné pri liečení oportunných ochorení a nádorov, ktoré sa vyskytujú po supresii imunity sprostredkovanej bunkami, napr. pacienti s transplantátom, s rakovinou a pacienti s HIV.
Množstvo zlúčeniny, ktoré je účinné na indukciu biosyntézi cytokínov, je množstvo, ktoré je dostatočné na vyvolanie v jednom alebo viacerých bunkových typoch, napr. monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B-bunky, produkciu jedného alebo viacerých cytokínov, napr. IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL10 a IL-12, ktorá je oproti normálnym hladinám zvýšená. Presné množstvo bude závisieť na rôznych faktoroch, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 μg/kg do asi 5 mg/kg. Predložený vynález tiež poskytuje spôsob liečenia vírusovej infekcie u zvieraťa a spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvieraťa zahrnujúci podanie účinného množstva zlú ceniny alebo prípravku podľa predloženého vynálezu zvieraťu. Množstvo, ktoré je účinné na liečenie alebo inhibíciu vírusovej infekcie, je také množstvo, ktoré bude spôsobovať obmedzenie jedného alebo viacerých prejavov ochorenia, napr. vírusové lézie a „viral load“, rýchlosť šírenia vírusu a mortalitu v porovnaní s neošetrovanými kontrolnými skupinami. Presné množstvo bude závisieť na rôznych faktoroch, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Množstvo, ktoré je účinné na liečenie neoplastického stavu, je také množstvo, ktoré bude spôsobovať obmedzenie veľkosti nádoru alebo zníženie počtu ohnisiek nádoru. Presné množstvo bude závisieť na rôznych faktoroch, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodne od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
Predložený vynález bude ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú len ilustratívne a nemajú nijako predložený vynález limitovať.
Príklady uskutočnení vynálezu
V príkladoch uvedených nižšie boli niektoré zo zlúčenín purifikované semipreparatívnou HPLC. Bol používaný automatický purifikačný systém Waters Fraction Lynx. Semipreparatívne HPLC frakcie boli analyzované LCTOFMS a príslušné frakcie boli spojené a odparené na centrifugačnej odparovačke, čím sa získala trifluóracetátová soľ požadovanej zlúčeniny. Štruktúry boli potvrdené *H NMR.
Stĺpec: Phenomenex Luna C 18(2), 10 x 50 mm, veľkosť častíc 5 mikrometrov; veľkosť pórov 100 Ä; rýchlosť prietoku: 25 ml/min; gradientová elúcia od 5 - 65% B v 4 min, potom 65 až 95% B v 0,1 min, potom konštantná pri 95% B po dobu 0,4 min, kde A - 0,05% trifluóroctová kyselina/voda a B = 0,05% trifluóroctová kyselina/acetonitril; zberač frakcií riadený podľa MS.
Príklad 1 ?y-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-N'-fenylmočovina
Časť A
Roztok 2-(2-aminoetoxy)etanolu (29,0 g, 0,276 mol) v 180 ml tetrahydrofuránu (THF) v atmosfére dusíka sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovať so 140 ml 2N roztoku NaOH. Roztok di-/erc-butyldikarbonátu (60,2 g, 0,276 mol) v 180 ml THF sa potom pridáva po kvapkách počas 1 hodiny do intenzívne miešaného roztoku. Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša ďalších 18 hodín. THF sa potom odstráni pri zníženom tlaku a pH zvyšnej vodnej kaše sa upraví na 3 pridaným 150 ml IM roztoku H2SO4. Tento roztok sa potom extrahuje etylacetátom (300 ml, 100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú H2O (2x) a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa ŕerc-butyl-2-(2-hydroxyetoxy)etylkarbamát vo forme bezfarebného oleja (47,1 g).
Časť B
Intenzívne miešaný roztok ferc-butyl-2-(2-hydroxyetoxy)etylkarbamátu (47,1 g, 0,230 mol) v 1 1 bezvodého CH2CI2 sa ochladí na teplotu 0 °C v atmosfére dusíka a nechá reagovať s trietylamínom (48,0 ml, 0,345 mol). Po kvapkách sa počas 30 minút pridáva metánsulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol). Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša ďalších 22 hodín. Reakcia sa zháša pridaním 500 ml nasýteného roztoku NaHCCb a organická vrstva sa separuje. Organická fáza sa potom premyje H2O (3 x 500 ml) a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 2-{2-[(rerc-butoxykarbonyl)amino]etoxy}etyl-metánsulfonát vo forme hnedého oleja (63,5 g).
Časť C
Miešaný roztok 2-{2-[(rerc-butoxykarbonyl)amino]etoxy]etyl-metánsulfonátu (63,5 g, 0,224 mol) v 400 ml V.V-dimetylformamidu (DMF) sa nechá reagovať s NaN3 (16,1 g, 0,247 mol) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C v atmosfére dusíka. Po 5 hodinách sa roztok ochladí na izbovú teplotu a nechá reagovať s 500 ml studeného H2O. Reakčná zmes sa potom extrahuje Et2O (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú H2O (4 x 100 ml) a soľankou (2 x 100 ml). Organický podiel sa suší nad MgSO4 a koncentruje, čím sa získa 52,0 g terc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etylkarbamátu vo forme svetlo hnedého oleja.
Časť D
Roztok terc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etylkarbamátu (47,0 g, 0,204 mol) v MeOH sa nechá reagovať s 4 g 10% Pd na aktívnom uhlí a mieša v atmosfére vodíka (3 kg/cm2) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 35,3 g surového rerc-butyl-2-(2-aminoetoxy)etylkarbamátu vo forme bezfarebnej tekutiny, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.
Časť E
Miešaný roztok 4-chlór-3-nitrochinolínu (31,4 g, 0,151 mol) v 500 ml bezvodého CH2C12 v atmosfére dusíka sa nechá reagovať s trietylamínom (43 ml, 0,308 mol) a rerc-butyl-2-(2-aminoetoxy)etylkarbamátom (0,151 mol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes premyje H2O (2 x 300 ml) a soľankou (300 ml). Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa čisto žltá pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánov sa získa 43,6 g terc-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu vo forme čistých žltých kryštálov.
Časť F
Roztok rerc-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu (7,52 g, 20,0 mmol) v toluéne sa nechá reagovať s 1,5 g 5% platiny na aktívnom uhlí a mieša v atmosfére vodíka (3 kg/cm ) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 6,92 g surového ŕerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy]etylkarbamátu vo forme žltého sirupu.
Časť G
Roztok /erc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu (10,2 g, 29,5 mmol) v 250 ml bezvodého CH2CI2 sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovať s trietylamínom (4,18 ml, 30,0 mmol). Po kvapkách sa potom počas 5 min pridáva metoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol). Reakcia sa ohreje na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa oranžová pevná látka, ktorá sa rozpustí v 250 ml EtOH a pridá sa 12,5 ml trietylamínu. Zmes sa zahrieva k refluxu a mieša v atmosfére dusíka cez noc. Reakcia sa potom zahusťuje do sucha pri zníženom tlaku a mieša s 300 ml Εΐ2<3. Zmes sa filtruje a filtrát koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa hnedá pevná látka. Pevná látka sa rozpustí v 200 ml horúceho MeOH a podrobí aktivovanému uhliu. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 11,1 g terc-butyl-2{2-[2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etylkarbamátu vo forme žltého sirupu.
Časť H
Roztok /erc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]etoxy}etylkarbamátu (10,22 g, 24,7 mmol) v 250 ml CHCI3 sa nechá reagovať s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA, 77%, 9,12 g, 40,8 mmol). Po 30 minútovom miešaní sa reakčná zmes premyje 1% roztokom Na2CO3 (2 x 75 ml) a soľankou. Organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 10,6 g terc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-5-oxido-17/-imid azo[4,5-c]chinolin-1-yljetoxyjetylkarbamátu vo forme oranžovej peny, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.
Časť I
Roztok íerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-5-oxido-l//'-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]etoxy}etylkarbamátu (10,6 g, 24,6 mmol) v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 60 °C a nechá reagovať s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do intenzívne miešaného roztoku sa počas 10 minút pridáva pevný p-toluénsulfonylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať s ďalším 1 ml koncentrovaného roztoku NH4OH, potom sa banka pevne uzavrie a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a zmieša s 100 ml CHCI3. Reakčná zmes sa premyje H2O, 1 % roztokom Na2CO3 (2x) a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 10,6 g rerc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl]etoxy}etylkarbamátu vo forme hnedej peny.
Časť J
7erc-butyl-2- (2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etylkarbamát (10,6 g, 24,6 mmol) sa nechá reagovať s 75 ml 2M HC1 v EtOH a zmes sa za miešania zahrieva k refluxu. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes ochladí a filtruje, čím sa získa gumovitá pevná látka, ktorá sa premyje EtOH a Et2O a suší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid vo forme svetlo hnedej pevnej látky. Voľná zásada sa pripraví rozpustením hydrochloridu v 50 ml H2O a nechá reagovať s 10% roztokom NaOH. Vodná suspenzia sa potom zahusťuje do sucha a zvyšok sa nechá reagovať s CHCI3. Výsledné soli sa odstránia filtráciou a filtrát sa koncentruje, čím sa získa 3,82 g l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku.
MS 330 (M + H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,40 (m, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 6,88 (br s, 2 H); 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2 H);
3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J - 6,6 Hz, 2 H); 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H).
Časť K l-[2-(2-Aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (750 mg, 2,28 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2CI2 a ochladí na teplotu 0 °C v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa potom nechá reagovať s fenylizokyanátom (247 μΐ, 2,28 mmol) a Et3N (0,64 ml, 4,56 mmol) a nechá pomaly ohriať na izbovú teplotu. Po 2 hodinovom miešaní sa reakčná zmes koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa žltá pevná látka, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve CH2CI2 a EtOAc sa pridáva do tej doby, dokiaľ nie je roztok zakalený. Potom sa zmes uloží do mrazničky. Cez noc sa vytvoria biele kryštály, ktoré sa izolujú filtráciou a sušia vo vákuu, čím sa získa 126 mg N-(2- {2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-TV'-fenylmočoviny. Teplota topenia 171,0 - 174,0 °C;
MS 449 (M + H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H); 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,44-7,18 (m, 3 H); 7,27-7,18 (m, 3 H); 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,54 (s, 2 H); 6,12 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 4,76 (t, J - 4,8 Hz, 2 H); 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H); 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,28 (s, 3 H); 3,25-3,14 (m, 4 H);
13C (75 MHz, DMSO-dô) δ 155,5, 152,0, 144,9, 140,8, 132,7, 129,0, 126,8, 126,5, 121,5, 121,4, 120,5, 117,9, 115,1, 70,5, 69,4, 58,4, 45,5, 27,6;
Analyticky vypočítané pre C24H2sN6O3*0,21 H2O: %C, 63,73, %H, 6,33, %N, 18,58. Zistené: %C, 63,33, %H, 6,28, %N, 18,67.
Príklad 2
77-(2- {2-[4-amino-2-(2-metoxyety 1)-6,7,8,9-tetrahydro-l H-imidazo [4,5-c] chinolin-1 -yl]etoxy}etyl)-/7'-fenylmočovina
Časť A
-[2-(2-Aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amín (10,0 g, 27,3 mmol) sa rozpustí v 50 ml trifluóroctovej kyseliny a nechá reagovať s PtO2 (1,0 g). Reakčná zmes sa trepe v atmosfére vodíka (3 kg/cm2). Po 4 dňoch sa pridá ďalší 0,5 g PtO2 a reakčná zmes sa znovu hydrogenuje ďalšie 3 dni. Reakčná zmes sa potom filtruje cez Celit a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa rozpustí v 200 ml H2O, potom alkalizuje (pH = 1) pridaním 10% roztoku NaOH. Reakčná zmes sa potom extrahuje CHCI3 (5 x 75 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú, čím sa získa 5,17 g l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedej pevnej látky.
MS 334 (M + H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,19 (s, 2 H); 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,51 (s, ,3 H); 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 2,95 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,84 (m, 4 H), 1,47 (br s, 2 H).
Časť B
- [2-(2-Amino etoxy)etyl]-2-(2-metoxyety 1)-6,7,8,9-tetrahydro-l 77-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (919 mg, 2,76 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2C12 a v atmosfére dusíka ochladí na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa potom nechá reagovať s fenylizokyanátom (300 μΐ, 2,76 mmol) a EtaN (0,77 ml, 5,51 mmol) a nechá pomaly ohriať na izbovú teplotu. Po miešaní cez noc sa potom reakčná zmes zháša pridaním nasýteného roztoku NaHC03 (30 ml). Organická vrstva sa separuje a premyje H2O a soľankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa žltá pevná látka, ktorá sa trituruje Et2O (30 ml) a niekoľkými kvapkami MeOH. Pevná látka sa izoluje filtráciou a suší vo vákuu, čím sa získa 460 mg 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V'-fenylmočoviny vo forme bieleho prášku. Teplota topenia 180 - 182 °C;
MS 453 (M + H)+; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H); 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 7,19 (t, J = 8,2 Hz, 2 H); 6,86 (t, J - 7,7 Hz, 1 H); 6,11 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 5,70 (s, 2 H); 4,43 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,78-3,69 (m, 4 H); 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,25 (s, 3 H); 3,19 (m, 2 H); 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 2,91 (m, 2 H); 2,64 (m, 2 H); 1,72 (m, 4 H);
13C (75 MHz, DMSO-dó) δ 155,5, 151,3, 149,3, 146,3, 140,8, 138,5, 129,0, 125,0, 121,4, 118,0, 105,6, 70,6, 70,5, 70,4, 58,4, 44,6, 39,2, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0; Analyticky vypočítané pre C24H32N6O3: %C, 63,70, %H, 7,13, %N, 18,57, Zistené: %C, 63,33, %H, 7,16, %N, 18,66.
Príklad 3
V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l J7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy} etyl)-V-metyl-TV'-fenylmočo vina
Časť A
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 9,1 g, 228 mmol) sa vloží do banky s kruhovým dnom a v atmosfére dusíka premyje hexánmi (3 x). Suchý hydrid sodný sa nechá reagovať s 800 ml bezvodého THF. Roztok ŕerc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etylkarbamátu (41,9 g, 182 mmol) v 200 ml THF sa potom počas 40 minút pridáva do miešaného roztoku hydridu sodného. Po pridaní sa reakcia mieša ďalších 20 minút, potom sa pridá metyljodid (13,6 ml, 218 mmol). Po miešaní cez noc sa reakcia zháša 300 ml nasýteného roztoku NaHCOs- Reakčná zmes sa potom nechá reagovať s 200 ml H2O a 1 1 Et2O. Organická fáza sa separuje a premyje H2O a soľankou. Organický podiel sa potom suší nad MgSO4 a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 41,9 g íerc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etyl(metyl)karbamátu vo forme žltej tekutiny.
Časť B
Roztok íerc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etyl(metyl)karbamátu (41,9 g, 170 mmol) v 600 ml MeOH sa nechá reagovať s 2,5 g 10% Pd na aktívnom uhlí a •y trepe v atmosfére vodíka (3 kg/cm ) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 37,2 g surového /erc-butyl-2-(2-aminoetoxy)etyl(metyl)karbamátu vo forme svetlo žltej tekutiny.
Časť C
Miešaný roztok 4-chlór-3-nitrochinolínu (32,3 g, 155 mmol) v 400 ml bezvodého CH2CI2 v atmosfére dusíka sa nechá reagovať s trietylamínom (43,1 ml, 310 mmol) a /erc-butyl-2-(2-aminoetoxy)etyl(metyl)karbamátom (37,2 g, 171 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes premyje H2O (2 x 300 ml) a soľankou (300 ml). Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa hnedý olej. Stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 33% etylacetát/hexány67% etylacetát/hexány) sa získa 46,7 g ferc-butyl-metyl-(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy}etyl)karbamátu vo forme žltej pevnej látky.
Časť D
Roztok /erc-butyl-metyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy}etyl)-karbamátu (6,56 g, 16,8 mmol) v 75 ml toluénu sa nechá reagovať s 0,5 g 5% Pt na aktívnom uhlí a trepe v atmosfére vodíka (3 kg/cm2) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 6,8 g surového ŕerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etyl(metyl)karbamátu vo forme oranžového sirupu, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie.
Časť E
Roztok ŕerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etyl(metyl)karbamátu (6,05 g, 16,8 mmol) v 200 ml bezvodého CH2CI2 sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovať s trietylamínom (2,40 ml, 17,2 mmol). Metoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol) sa potom pridáva po kvapkách počas 5 minút. Reakcia sa ohreje na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa oranžová pevná látka, ktorá sa rozpustí v 200 ml EtOH a pridá sa 7,2 ml trietylamínu. Zmes sa zahrieva k refluxu a mieša v atmosfére dusíka cez noc. Reakcia sa potom zahusťuje do sucha pri zníženom tlaku a zmieša s 300 ml EtiO. Zmes sa filtruje a filtrát koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa hnedá pevná látka, ktorá sa rozpustí v 300 ml CH2CI2 a premyje H2O a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa rozpustí vo 100 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s aktivovaným uhlím. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 7,20 g ŕerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl(metyl)karbamátu vo forme žltého sirupu.
Časť F
Roztok /erc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]etoxy}etyl(metyl)karbamátu (7,20 g, 16,8 mmol) v 200 ml CH2CI2 sa nechá reagovať s MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol). Po 6 hodinách miešania sa reakčná zmes nechá reagovať s nasýteným roztokom NaHCOj a vrstvy sa separujú. Organický podiel sa premyje H2O a soľankou, potom suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 7,05 g Zerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl(metyl)karbamátu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
Časť G
Roztok í erc-buty 1-2-(2-(2-(2-metoxy etyl)-5-oxido-1 _H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]etoxy}etyl(metyl)karbamátu (7,05 g, 15,9 mmol) v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 80 °C a nechá reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. K tomuto intenzívne miešanému roztoku sa počas 10 minút pridáva pevný p-toluénsulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať s ďalšími 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH, potom sa uzavrie do tlakovej nádoby a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a nechá reagovať so 100 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa potom premyje H2O, 1% roztokom Na2CC>3 (3x) a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 6,50 g rerc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljetoxy} etyl (metyl) karbamátu vo forme hnedého oleja.
Časť H
Terc-butyl-2-(2-(4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl(metyl)karbamát (6,50 g, 14,7 mmol) sa rozpustí v 100 ml EtOH a nechá reagovať s 20 ml 2M HC1 v EtOH a zmes sa za miešania zahrieva k refluxu. Po 6 hodinách sa reakčná zmes ochladí a filtruje, čím sa získa gumovitá pevná látka, ktorá sa premyje EtOH a Et20 a suší vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid vo forme svetlo hnedého prášku. Voľná zásada sa alkalizuje rozpustením hydrochloridu v 50 ml H2O a nechá reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Vodná suspenzia sa extrahuje CH2CI2 (5 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú, čím sa získa 3,93 g 2-(2-metoxyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}- l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku. MS 344 (M + H)+;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J - 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J = 1,0,
8,3 Hz, 1 H); 7,42 (ddd, J= 1,0, 7,1, 8,2 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J= 1,1, 7,1, 8,2
Hz, 1 H); 6,49 (s, 2 H); 4,75 (t, J - 5,1 Hz, 2 H); 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 4 H); 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,30 (s, 3 H); 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H).
Časť I
2-(2-Metoxyetyl)-l -{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (929 mg, 2,71 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2CI2 a nechá reagovať s fenylizokyanátom (300 μΐ, 2,76 mmol). Po miešaní v atmosfére dusíka cez noc sa reakčná zmes koncentruje pri zníženom tlaku. Purifikáciou stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 3% MeOH/CHCl3 nasýtený roztok s vodným NH4OH) sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky. Kryštalizáciou z H2O a MeOH sa získa 610 mg 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metyl-V'-fenylmočoviny vo forme vločkovitých bielych kryštálov. Teplota topenia 184,8 - 185,8 °C;
MS 463 (M + H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1 H); 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1 H); 7,43-7,38 (m, 3 H); 7,25-7,17 (m, 3 H); 6,91 (t, J =
7,3 Hz, 1 H); 6,47 (s, 2 H); 4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,48 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,39 (t, J - 5,4 Hz, 2 H); 3,27 (s, 3 H); 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 2,82 (s, 3 H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155,6, 152,0, 151,9, 145,1, 140,9, 132,7, 128,5, 126,7, 126,6, 122,0, 121,4, 120,5, 120,1, 115,1, 70,5, 69,6, 69,4, 58,4, 47,7, 45,5, 35,4, 27,6, Analyticky vypočítané pre C25H3oN503*0,l2 H2O: %C, 64,62; %H, 6,56; %N, 18,08. Zistené: %C, 64,69; %H, 6,65; %N, 18,09.
Príklad 4
V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-ll/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metyl-7\7'-fenylmočovina
Časť A
2-(2-Metoxyetyl)- l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (4,22 g, 12,3 mmol) sa rozpustí v 25 ml trifluóroctovej kyseliny a nechá reagovať s PtO2 (0,5 g). Reakčná zmes sa trepe v atmosfére vodíka (3 kg/cm2). Po 4 dňoch sa pridá ďalší 0,5 g PtO2 a v hydrogenácii sa pokračuje ďalšie 3 dni. Reakcia sa potom filtruje cez Celit a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa žltý olej, ktorý sa rozpustí v 50 ml H2O a extrahuje 50 ml CHCI3. Organický podiel sa odstráni a zlikviduje. Vodný podiel sa potom alkalizuje (pH ~ 12) pridaním 10% roztoku NaOH, ktorý sa extrahuje CHCI3 (6 x 50 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú na hnedý olej. Tento hnedý olej sa rozpustí v 100 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s 1 g aktivovaného uhlia. Horúci roztok sa filtruje cez Celit a zahusťuje do sucha. Výsledná gumovitá pevná látka sa niekoľkokrát koncentruje s Et2O, čím sa získa 3,19 g 2-(2-metoxyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-6,7,8,9tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme belavého prášku.
MS 348 (M + H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,84 (s, 2 H); 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,84 (t, J
- 6,7 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,46 (t, J - 5,1 Hz, 2 H); 3,36 (s, 3
H); 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,96 (m, 2 H); 2,83 (m, 2 H); 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).
Časť B
2-(2-Metoxyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (750 mg, 2,16 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2CI2 a nechá reagovať s fenylizokyanátom (239 ml, 2,20 mmol). Po miešaní v atmosfére dusíka cez noc sa reakčná zmes koncentruje pri zníženom tlaku. Kryštalizáciou z EtOAc a CH2CI2 sa získa 170 mg 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy)etyl)-7V-metyl-jV'-fenylmočoviny vo forme vločkovitých bielych kryštálov. Teplota topenia 167,7 - 170,0 °C;
MS 467 (M + H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1 H); 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 2 H); 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 5,65 (s, 2 H); 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,46-3,41 (m, 4 H); 3,24 (s, 3 H); 3,07 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,92 (m, 2 H); 2,85 (s, 3 H); 2,64 (m, 2 H); 1,72 (m, 4 H);
,3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155,6, 151,2, 149,3, 146,3, 140,9, 138,4, 128,5, 124,9, 122,0, 120,1, 105,5, 70,7, 70,5, 69,5, 58,4, 48,0, 44,6, 35,5, 32,8, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0, Analyticky vypočítané pre C25H34N6O3: %C, 64,36; %H, 7,35; %N, 18,01. Zistené: %C, 64,04; %H, 7,38; %N, 18,02.
Príklad 5
ÍV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljetoxy} etyl)morfolín-4-karboxamid
V atmosfére dusíka sa l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,75 g, 2,3 mmol) rozpustí v dichlórmetáne (30 ml) a trietylamíne (0,64 ml, 4,6 mmol) za mierneho zahrievania a intenzívneho miešania. Roztok sa rozpustí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá
4-morfolínkarbonylchlorid (0,27 ml, 2,3 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny. Reakcia sa zháša pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (25 ml). Fázy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (3 x 25 ml), soľankou (25 ml), suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje, čím sa získa žltá pena. Produkt sa rekryštalizuje z dichlórmetánu a etylacetátu. Na odstránenie rozpúšťadla sa kryštály triturujú éterom (2x5 ml). Finálny produkt sa suší vo vákuovej sušiarni, čím sa získa 200 mg V-(2-{2-[4--amino-2-(2-metoxyetyl)-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy]etyl)morfolín-4-karboxamidu vo forme hnedej kryštalickej pevnej látky. Teplota topenia 164 - 166 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J - 7,3 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 6,33 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,74 (t, J = 4,3 Hz, 2 H), 3,85-3,81 (m, 4 H), 3,49 (t, J = 4,3 Hz, 4 H), 3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,14 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 3,08 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157,8, 151,9, 145,0, 132,7, 126,7, 126,6, 121,4, 120,5, 115,1, 70,4, 70,2, 69,2, 58,4, 45,5, 44,0, 27,6;
Analyticky vypočítané pre C22H3oN604: %C, 59,71, %H, 6,83, %N, 18,99. Zistené: %C, 59,71, %H, 6,80,% N, 18,78;
MS(CI) m/e 443 (M+H)
Príklad 6
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metylmorfolín-4-karboxamid.
2-(2-Metoxyetyl)-l-[2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (802 mg, 2,34 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2CI2 a v atmosfére dusíka ochladí na teplotu 0 °C. Do miešaného roztoku sa pridá EtjN (0,65 ml, 4,68 mmol) a morfolínkarbonylchlorid (273 pl, 2,34 mmol) a reakcia sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc. Reakčná zmes sa potom zháša pridaným nasýteného roztoku NaHCCU (30 ml) a CH2CI2 (30 ml). Organická vrstva sa separuje a premyje H2O a soľankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje pri zníženom tlaku. Purifikáciou stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 2-5% MeOH/CHCI3 nasýtený vodným roztokom NH4OH) sa získa produkt vo forme bezfarebnej peny. Kryštalizáciou z EtOAc sa získa 640 mg A-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-jV-metylmorfolín-4-karboxamid vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia = 121,8 - 122,3 °C.
MS 457 (M + H)+;
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J - 0,9, 8,3 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 1 H); 7,41 (ddd, J = 1,2, 7,0, 8,3 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J = 1,3, 7,0, 8,1 Hz, 1 H); 6,44 (s, 2 H); 4,74 (t, J= 5,2 Hz, 2 H); 3,84 (t, J= 5,2 Hz, 2 H); 3,82 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 3,50-3,43 (m, 6 H); 3,30 (s, 3 H); 3,20 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 2,88 (t, J - 4,7 Hz, 4 H); 2,59 (s, 3 H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163,8, 152,0, 151,8, 145,2, 132,7, 126,7, 121,3, 120,6, 1 15,1, 70,4, 69,4, 68,9, 66,1, 58,5, 49,1, 47,3, 45,5, 36,9, 27,7.
Analyticky vypočítané pre C23H32N6O4: %C, 60,51; %H, 7,07; %N, 18,41. Zistené: %C, 60,56; %H, 6,85; %N, 18,19.
Príklady 7-21
Časť A
Roztok ferc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu (3,46 g, 10,0 mmol) v 50 ml toluénu sa nechá reagovať s trietylortovalerátom (2,5 ml, 14,5 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva k refluxu. Potom sa pridá 25 mg podiel pyridínium-hydrochloridu a v refluxe sa pokračuje 4 hodiny. Reakcia sa potom zahusťuje do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml CH2CI2 a premyje nasýteným roztokom NaHCC>3, H2O a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa zelený olej, ktorý sa rozpustí v 50 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s aktivovaným uhlím. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 4,12 g terc-butyl-2-[2-(2-butyl-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme žltého ΟΙ ej a.
Časť B
Roztok /erc-butyl-2-[2-(2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etoxyjetylkarbamátu (4,12 g, 10,0 mmol) v 50 ml CH2CI2 sa nechá reagovať s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Po 5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes nechá reagovať s nasýteným roztokom NaHCO3 a vrstvy sa separujú. Organický podiel sa premyje H2O a soľankou, potom suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 3,68 g ŕerc-butyl-2-[2-(2-butyl-5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo hnedej peny.
Časť C
Roztok ŕerc-butyl-2-[2-(2-butyl-5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]-etylkarbamátu (3,68 g, 8,60 mmol) v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 80 °C a nechá reagovať s 10 ml koncentrovaného roztoku
NH4OH. Počas 10 minút sa k intenzívne miešanému roztoku pridá pevný p-toluénsulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol). Reakčná zmes sa potom uzavrie do tlakovej nádoby a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a nechá reagovať s 100 ml CH2C12, premyje H2O, 1% roztokom Na2CO3 (3x) a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 3,68 g rerc-butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo hnedej peny.
Časť D
7erc-butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxyjetyl-karbamát (3,68 g, 8,60 mmol) sa suspenduje v 20 ml 2M HC1 v EtOH a zmes sa za miešania zahrieva k refluxu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes koncentruje, čím sa získa pevná látka, ktorá sa trituruje horúcim EtOH (50 ml) a filtruje, čím sa získa 2,90 g produktu vo forme hydrochloridu. Voľná zásada sa alkalizuje rozpustením hydrochloridu v 50 ml H2O a nechá reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Vodná suspenzia sa extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú, čím sa získa l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vo forme hnedého prášku.
MS 328 (M + H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,50 (m, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 5,41 (s, 2 H); 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,26 (br s, 2 H); 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Časť E
Zlúčeniny uvedené v tabuľke nižšie sa pripravia podľa syntetického spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy (I) vyššie použitím nasledujúceho všeobecného spôsobu.
Izokyanát (84 pmol) sa pridá do skúmavky obsahujúcej roztok l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-butyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (25 mg, 76 pmol) v dichlórmetáne (5 ml). Skúmavka sa uzavrie a vloží do trepačky na 20 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vákuovou centrifugáciou. Zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu, ktorý je opísaný vyššie. V tabuľke nižšie sú uvedené štruktúry voľných zásad a nameraná presná hmota (M+H).
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
7 γΗι ch, °~Λ '—N «.Λ“· 413,2644
8 CH, K A? 427,2841
9 *|·Η2 CH, A '—CH, 427,2823
10 CH, Cr\ K o 447,2496
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
11 cHä ŕ-V o— ° Vz° 441,2638
12 /h, °kb 453,2980
13 Γ2 /h, Ύ, P Nz 472,2457
14 P /H, fVV/ á\ o H3C~oZ 477,2611
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
15 r 'X z, 487,2804
16 r Y HjC 490,2919
17 CH, x 0 H.C-S 493,2386
18 V”. CH, ΠΡ σ\ X θ'-CH, 207,2741
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Fiesná mol. hm. (nam.)
19 'ι'Πί CH, σ\ 511,2120
20 Jj'Ha / j3** u s CH, 525,2280
21 CH, O Αίθ θ Cl 545,1758
Príklady 22 - 36
Časť A
Podľa všeobecného spôsobu z časti A príkladov 7 - 21 sa 4-piperidínetanol (10 g, 77,4 mmol) nechá reagovať s di-terc-butyldikarbonátom (17,7 g,
81,3 mmol), čím sa získa 13,1 g terc-butyl-4-(2-hydroxyetyl)piperidín-l-karboxylátu vo forme číreho oleja.
Časť B
Jód (7,97 g) sa pridá v troch podieloch do roztoku imidazolu (3,89 g, 57,1 mmol) a trifenylfosfínu (14,98 g, 57,1 mmol) v dichlórmetáne (350 ml). Po 5 minútach sa pridá roztok látky z časti A v dichlórmetáne (70 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa ďalší podiel jódu (7,97 g) a reakcia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztokom tiosulfátu sodného (2x) a soľankou, suší nad síranom sodným, filtruje a potom koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél mobilnou fázou 20% etylacetát v hexánoch), čím sa získa 15,52 g ŕerc-butyl-4-(2-jódetyl)piperidín-l-karboxylátu vo forme svetlo žltého oleja.
Časť C
V atmosfére dusíka sa v troch podieloch pridá 2-(l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (6,5 g, 26,9 mmol) do suspenzie hydridu sodného (1,4 g 60%, 35,0 mmol) v bezvodom N,V-dimetylformamide. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 45 minút, po ktorých sa prestane uvoľňovať plyn. Po kvapkách sa počas 15 minút pridá /erc-butyl-4-(2-jódetyl)piperidín-l-karboxylát (10,05 g, 29,6 mmol). Reakčná zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote po dobu 2,5 hodín; potom sa zahrieva na teplotu 100 °C a mieša cez noc. Pokiaľ podľa HPLC nie je reakcia hotová, pridá sa ďalší podiel nasýteného roztoku chloridu amónneho a výsledná zmes sa nechá miešať po dobu 20 minút, potom extrahuje etylacetátom (2x). Etylacetátové extrakty sa premyjú vodou (2x), soľankou, spoja, sušia nad síranom sodným, filtrujú a potom koncentrujú pri zníženom tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél sa postupne eluuje 30% etylacetátom v hexánoch, 50% etylacetátom v hexánoch a etylacetátom), čím sa získa 2,2 g /erc-butyl-4-{2-[2-(l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butoxy]etyl}piperidín-l -karboxy látu.
Časť D
Podľa všeobecného spôsobu z príkladov 7-21 časť H sa látka z časti C oxiduje, čím sa získa Zerc-butyl-4-{2-[2-(5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]etyl}piperidín-l-karboxylát vo forme oleja.
Časť E
Roztok hydroxidu amónneho (20 ml) sa pridá do roztoku látky z časti D v dichlórmetáne (20 ml). Počas 5 minút sa pridáva roztok tozylchloridu (0,99 g, 5,2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Výsledná dvojfázová reakčná zmes sa mieša cez noc, zriedi chloroformom a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa separujú. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje a potom koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa hnedá sklenená látka, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél sa eluuje najprv 50% etylacetátom v hexánoch a potom etylacetátom), čím sa získa 1,0 g ŕerc-butyl-4-{2-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butoxy]etyl}piperidín-l-karboxylátu vo forme svetlo žltej sklenenej peny.
Časť F
V atmosfére dusíka sa zmieša rerc-butyl-4-{2-[2-(4-amino-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]etyl}piperidín-l-karboxylát (1,00 g, 2,1 mmol) a 2N etanolický roztok chlorovodíka (10 ml, 20 mmol) a roztok sa mieša pri izbovej teplote po dobu 14 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a výsledná hnedá pevná látka sa rozpustí vo vode. Pridáva sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného do tej doby, dokiaľ nie je pH 10. Po extrakcii dichlórmetánom (3x) sa organické frakcie spoja, premyjú soľankou, sušia (Na2SO4), filtrujú a hlavný podiel rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Pridajú sa hexány, čím sa začne tvoriť precipitát. Vákuovou filtráciou sa získa 0,5 g 1-{1-[(2-pi-peridin-4-yletoxy)metyl]propyl}-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku.
‘H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (bs, IH), 8,19 (d, J = 8,49Hz, IH), 7,61 (dd, J = 8,31, 1,13Hz, IH), 7,45-7,39 (m, IH), 7,25-7,19 (m, IH), 6,55 (s, 2H), 5,25-5,15 (m, IH), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 2H), 2,8-2,64 (m, 2H), 2,22-
2,11 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,8-1,63 (bs, IH), 1,37-1,0 (m, 5H), 0,95-0,7 (m, 5H);
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ 152,8, 145,8, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 1 15,5, 71,8, 68,1, 58,4, 46,1, 36,3, 33,1, 32,7, 24,5, 9,9;
MS (Cl) m/e 368,2459 (368,2450 vypočítané pre C21H30N5O).
Časť G
Zlúčeniny uvedené v tabuľke nižšie sa pripravia podľa syntetického spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy I, ktorý je uvedený vyššie, s použitím nasledujúceho všeobecného spôsobu.
Izokyanát alebo izotiokyanát (75 pmol) sa pridá do skúmavky obsahujúcej roztok 1 -{1 -[(2-piperidin-4-yletoxy)metyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (25 mg, 68 μηιοί) v dichlórmetáne (5 ml). Skúmavka sa uzavrie a vloží to trepačky pri izbovej teplote na 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vákuovou centrifugáciou. Zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu uvedeného vyššie. Tabuľka nižšie ukazuje štruktúru voľnej zásady a namerané presné mol. hmotnosti.
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
22 NHa X CH, 453,2983
23 NH, £0 o\ X CH, 467,3138
24 NH2 0¾ \ 0-^. Ό 487,2787
25 NH2 xx> 0 481,2930
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
26 nh2 O 493,3270
27 IjlH, Ä 512,2757
28 nh2 óQv x “CH, 517,2907
29 V». JCô 527,3112
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
30 NH, x ' Vw X h3c 529,2911
31 nh, X V· s—CH, 533,2704
32 NH, x ΧΧχ 547,3032
33 NH, XX’ χχ 0 ~ΎΥ~όη, 565,2641
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
34 nh2 V)-y, Ýo, 585,2056
35 jCq Cis 0 521,2297
36 Ä 503,2589
Príklady 37 - 44
Časť A
Roztok ŕerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yI)amino]etoxy}etylkarbamátu (6,92 g, 20,0 mmol) v 100 ml toluénu sa nechá reagovať s trietylortoformiátom (4,65 ml, 28,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva k refluxu. Pridá sa pyridínium-hydrochlorid (100 mg) a v refluxovaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom koncentruje do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml CH2CI2 a premyje nasýteným roztokom NaHCCh, H2O a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa zelený olej, ktorý sa rozpustí vo 200 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s 10 g aktivovaného uhlia. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 5,25 g Zerc-butyl-2-[2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo žltého sirupu.
Časť B
Roztok Zerc-butyl-2-[2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu (5,25 g, 14,7 mmol) v 200 ml CH2CI2 sa nechá reagovať s MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes nechá reagovať s nasýteným roztokom NaHCO3 a vrstvy sa separujú. Organický podiel sa premyje H2O a soľankou, potom suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 4,60 g íerc-butyl-2-[2-(5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo hnedej peny.
Časť C
Roztok Zerc-butyl-2-[2-(5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etoxyjetylkarbamátu (4,60 g, 12,4 mmol) v 150 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 80 °C a nechá reagovať s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do intenzívne miešaného roztoku sa počas 10 minút pridá pevný p-toluénsulfonylchlorid (2,71 g, 14,2 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať s ďalšími 2 ml koncentrovaného roztoku NH4OH, uzavrie do tlakovej nádoby a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a zmieša s 100 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa potom premyje H2O, 1% roztokom Na2CC>3 (3x) a soľankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 4,56 g Zerc-butyl-2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo hnedej peny.
Časť D
Terc-butyl-2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamát (4,56 g, 12,3 mmol) sa rozpustí vo 100 ml EtOH a nechá reagovať s 30 ml 2M HC1 v EtOH a zmes sa za miešania zahrieva k refluxu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes koncentruje, čím sa získa pevná látka, ktorá sa trituruje horúcim EtOH (100 ml) a filtruje, čím sa získa produkt vo forme hydrochloridu. Voľná zásada sa alkalizuje rozpustením hydrochloridu v 50 ml H2O a nechá reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Vodná suspenzia sa extrahuje CH2CI2 (5 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SC>4 a koncentrujú, čím sa získa 1,35 g l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku.
MS 272 (M + H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,32 (m, 1 H); 5,43 (s, 2 H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3 ,42 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,78 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,10 (br s, 2 H).
Časť E
Zlúčeniny v tabuľke nižšie sa pripravia podľa syntetického spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy (I), ktorý je uvedený vyššie, s použitím nasledujúceho všeobecného spôsobu. l-[2-(2-Aminoetoxy)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (20 mg, 74 pmol) a 1-metyl-2-pyrrolidinón (5 ml) sa zmiešajú v skúmavke a pri zahrievaní sonikujú, čím sa vytvorí roztok. Pridá sa izokyanát (81 pmol), skúmavka sa uzavrie a pri izbovej teplote vloží do trepačky na 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vákuovou centrifugáciou. Zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu uvedeného vyššie. V tabuľke nižšie sú uvedené štruktúry voľnej zásady a namerané presné mol. hmotnosti (M + H).
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
37 nh2 JCO °~v „k 371,2204
38 NH, m s “x K o 391,1884
39 NH, 1X> M S X ”b 397,2373
40 P jQ?> ôA A b z 416,1844
Číslo príkladu Štruktúra voľnej bázy Presná mol. hm. (nam.)
41 NHj y Q 421,1946
42 NH, JCQ u \ °~v y 431,2206
43 NH, xxj σ\ ~v K aq 0~CH, 451,2115
44 Nľij O S 0 455,1513
Indukcia cytokínov v ľudských bunkách
Na stanovenie indukcie cytokínov sa použije in vitro systém ľudských krviniek. Aktivita sa vypočíta z meraní interferónu (a) a faktora nekrotizujúceho nádory (a) (IFN, resp. TNF) sekretovaných do kultivačného média podľa spôsobu Testermana et al., „Cytokíne Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).
Príprava krviniek na kultiváciu
Celá krv od zdravých ľudských darcov sa odoberá venepunkciou do EDTA vacutainerových skúmaviek. Periférne krvné mononukleárne bunky (PBMC) sa separujú od celej krvi centrifugáciou s hustotným gradientom použitím Histopaque®-l077. PBMC sa dvakrát premyjú „Hank's Balanced Sált Solution“ a potom suspendujú pri 3 - 4 x 106 buniek na ml v kompletným RPMI. Suspenzia PBMC sa pridá do doštičiek so 48 jamkami s plochým dnom a sterilnou tkanivovou kultúrou (Costar, Cambridge, MA alebo Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujúcou ekvivalentný objem kompletného RPMI média s testovanou zlúčeninou.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO). Na pridanie do jamiek s kultúrou by koncentrácia DMSO nemala presiahnuť finálnu koncentráciu 1%.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny sa pridá do prvej jamky obsahujúcej kompletné RPMI a v jamkách sa vykonajú sériové zriedenia. Potom sa do jamiek v ekvivalentom objeme pridá suspenzia PBMC, kde koncentrácia testovanej zlúčeniny sa pohybuje v požadovanom rozmedzí. Finálna koncentrácia suspenzie PBMC je 1,5 - 2 x 106 buniek na ml. Doštičky sa pokryjú sterilnými plastovými viečkami, opatrne miešajú a potom inkubujú po dobu od 18 do 24 hodín pri teplote 37 °C v atmosfére 5% CO2.
Separácia
Po inkubácii sa doštičky centrifugujú po dobu 5-10 minút pri 1 000 rpm (približne 200 x g) pri teplote 4 °C. Bezbunkový supernatant kultúry sa odstráni sterilnou pipetou z polypropylénu a prevedie do sterilných skúmaviek z polypropylénu. Do analýzy sa vzorky udržujú pri teplote od -30 °C do -70 °C. Vzorky sa analyzujú na interferón (a) a faktor nekrotizujúci nádory (a) pomocou ELISA testu.
Analýza interferónu (a) a faktoru nekrotizujúceho nádory (a) pomocou ELISA testu.
Koncentrácia interferónu (a) sa stanoví ELISA testom použitím Human Multi-Species kitu od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky sú uvedené v pg/ml.
Koncentrácia faktora nekrotizujúceho nádory (a) (TNF) sa stanoví ELISA testom použitím kitov dostupných u Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky sú uvedené v pg/ml.
V tabuľke nižšie je pre každú zlúčeninu uvedená najnižšia nájdená koncentrácia, ktorá indukuje interferón a najnižšia nájdená koncentrácia, ktorá indukuje TNF. Označenie “*“ znamená, že ani pri jedinej z koncentrácií nebola pozorovaná žiadna indukcia. Všeobecne bola najvyššia testovaná koncentrácia 10 alebo 30 μΜ.
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentrácia (μΜ)
Interferón Faktor nektrotizujúci nádory
3 0,01 0,37
7 0,0001 10
8 0,0001 10
9 0,0001 1
10 0,0001 10
11 0,0001 0,1
12 0,0001 1
13 0,0001 1
14 0,0001 10
15 0,0001 0,1
16 0,0001 10
17 + 10
18 1 *
19 0,1 10
20 0,01 10
21 1 10
22 0,1 1
23 1 1
24 0,1 1
25 0,1 1
26 0,1 1
27 0,1 1
28 0,1 1
29 0,1 1
30 1 1
31 1 10
32 0,1 1
33 1 10
34 1 10
35 1 1
36 0,1 *
37 10 10
38 10 10
39 10 10
40 10 10
41 10 10
42 10 *
43 10 10
44 * *

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    N
    N
    X-O-Ri kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- alebo -CHRj-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-Rô-arylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu; -R4-NRs-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu; -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylu; -R4-NRs-CR3-NR9-Z-R6-alkenylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci-io-alkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    každý substituent R3 je =0 alebo =S;
    každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R5 je nezávisle H alebo Ci.jo-alkyl;
    substituent Rô je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    substituent R7 je H alebo Cj.io-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
    substituent Rs je H, Ci-io-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty R4 a Rs sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
    substituent R9 je Cj-io-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom Rs za vzniku kruhu;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    Zje väzba, -CO- alebo -SO2-;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-io-alkylu, Cj.io-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)-, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
  3. 3. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH2-CH2-.
  4. 4. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH2(C2H5)(CH2)-.
  5. 5. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je H.
  6. 6.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je alkyl.
    Ί. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je -alkyl-O-alkyl.
    8. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    jV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljetoxy }ety 1)-tV'-fény 1 močoviny;
    jV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177’-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]etoxy}etyl)-7V'-fenylmočoviny;
    JV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)morfolín-4-karboxamidu;
    jV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-V-metylmorfolín-4-karboxamidu;
    JV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l/ŕ-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljetoxy} etyl)-7V-mety\-N'-fénylmočoviny; a
  7. 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,
  8. 8,9-tetrahydro-lJ/-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]etoxy}etyl)-?/-metyl-?/'-fenylmočoviny;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- alebo -CHR5-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu; -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylu; -R4-NR8-CR3-NRg-Z-R6-arylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci-io-alkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    každý substituent R3 je =0 alebo =S;
    každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R5 je nezávisle H alebo Ci-io-alkyl;
    substituent Ré je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    substituent R7 je H alebo Ci-io-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
    substituent Rg je H, Ci.io-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty R4 a Rg sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
    substituent R9 je Ci-10-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom Rg za vzniku kruhu;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    Z je väzba, -CO- alebo -SO2-;
    n je O až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-io-alkylu, Cj.io-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 9, kde substituent R2 je H alebo alkyl.
  11. 11. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 9, kde substituent R2 je -alkyl-O-alkyl-.
  12. 12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo zlúčeniny alebo soľ podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  13. 13. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že cytokín je IFN-a.
  15. 15. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  16. 16. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  17. 17. Zlúčenina všeobecného vzorca (III):
    (ΙΠ) kde: X je -CHRS-, -CHR5-alkyl- alebo -CHR5-alkenyl-;
    substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylu; -R4-NRs-CR3-NR5-Z-R6-arylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu; a -R4-NR8-CR3-NR5R7·, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(r5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci-io-alkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    každý substituent R3 je =0 alebo =S;
    každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R5 je nezávisle H alebo Cj-io-alkyl;
    substituent Rô je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    substituent R7 je H alebo Ci-10-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
    substituent R8 je H, Ci_io-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty R4 a R8 sä môžu spojiť za vzniku kruhu;
    substituent R9 je Cj-io-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom R8 za vzniku kruhu;
    každé Y je nezávisle -O- alebo -S(0)o-2-;
    Z je väzba, -CO- alebo -SO2-;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-io-alkylu, Cj.io-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
    kde: X je -CHR5-, -CHRs-alkylen- alebo -CHRs-alkenylén-;
    substituent Rj je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -R4-NR8-CR3-NRs-Z-R6-alkylu;
    Ί9
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylu; a
    -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylu;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylu; a
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylu;
    každé Y je nezávisle —O- alebo -S(0)o-2-;
    Zje väzba, -CO- alebo -SO2-;
    každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    každý substituent R5 je nezávisle H alebo Cpio-alkyl;
    substituent Ré je väzba, alebo alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    substituent R7 je H alebo Cj.jo-alkyl, ktorého reťazec môže byť prerušený heteroatómom, alebo substituent R7 sa môže spojiť so substituentom R5 za vzniku kruhu;
    substituent R8 je H, Ci-10-alkyl alebo arylalkyl; alebo substituenty
    R4 a R8 sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
    substituent R9 je Cpio-alkyl, ktorý sa môže spojiť so substituentom R8 za vzniku kruhu;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cj.io-alkylu, Ci.jo-alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  19. 19. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 9 a farmaceutický prijateľný nosič.
  20. 20. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 9 zvieraťu.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že cytokín je IFN-a.
  22. 22. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u,zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 9 zvieraťu.
  23. 23. Spôsob liečenia neoplastického ochorení u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 9 zvieraťu.
SK712-2003A 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers SK7122003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/046696 WO2002046191A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7122003A3 true SK7122003A3 (en) 2003-11-04

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK711-2003A SK7112003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
SK684-2003A SK6842003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof
SK712-2003A SK7122003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers
SK715-2003A SK7152003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK711-2003A SK7112003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
SK684-2003A SK6842003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK715-2003A SK7152003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6656938B2 (sk)
EP (6) EP1343784B1 (sk)
JP (7) JP2004523498A (sk)
KR (6) KR20030070050A (sk)
CN (6) CN1252070C (sk)
AR (6) AR035668A1 (sk)
AT (3) ATE319711T1 (sk)
AU (12) AU2002239517B2 (sk)
BR (6) BR0116464A (sk)
CA (6) CA2436983A1 (sk)
CY (2) CY1105586T1 (sk)
CZ (6) CZ20031563A3 (sk)
DE (3) DE60117859T2 (sk)
DK (3) DK1343784T3 (sk)
EE (6) EE200300271A (sk)
ES (3) ES2242782T3 (sk)
HK (3) HK1064383A1 (sk)
HR (6) HRP20030467B1 (sk)
HU (6) HUP0400704A2 (sk)
IL (6) IL155884A0 (sk)
MX (6) MXPA03004973A (sk)
NO (6) NO20032452L (sk)
NZ (6) NZ526087A (sk)
PL (7) PL365883A1 (sk)
PT (2) PT1341790E (sk)
RU (6) RU2315049C2 (sk)
SI (1) SI1341790T1 (sk)
SK (6) SK287264B6 (sk)
TW (3) TWI222972B (sk)
UA (2) UA75622C2 (sk)
WO (6) WO2002046191A2 (sk)
ZA (6) ZA200305270B (sk)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
IL161786A0 (en) * 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) * 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
US7030129B2 (en) 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
EP1538907A4 (en) 2002-07-02 2008-12-24 Southern Res Inst FTSZ-HEMMER AND ITS USE
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
US6818650B2 (en) 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
EP1601365A4 (en) * 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
US20040176367A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
BRPI0408476A (pt) * 2003-03-13 2006-04-04 3M Innovative Properties Co métodos para melhorar a qualidade da pele
WO2004080292A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004229478B2 (en) 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
US6943255B2 (en) 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP2007501251A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物を使用する感染予防
TW200524927A (en) 2003-08-12 2005-08-01 3M Innovative Properties Co Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
EP2939693A1 (en) 2003-08-14 2015-11-04 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
CA2536249A1 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
NZ545412A (en) * 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
ES2584863T3 (es) 2003-10-03 2016-09-29 3M Innovative Properties Company Pirazolopiridinas y análogos de las mismas
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2543685A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1689361A4 (en) 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
WO2005076783A2 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
AU2004312510A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US8735421B2 (en) * 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006028962A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US8143270B2 (en) 2004-09-02 2012-03-27 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H-in-imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
CA2580343A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Imidazoquinoline compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
ES2392647T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
EP2394650A1 (en) 2004-12-30 2011-12-14 3M Innovative Properties Co. Use of resiquimod for the treatment of cutaneous metastases
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1877056A2 (en) 2005-02-09 2008-01-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
ES2595363T3 (es) 2005-02-18 2016-12-29 J. Craig Venter Institute, Inc. Sepsis asociada a las proteínas y los ácidos nucleicos de meningitis / Escherichia coli
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
US8846710B2 (en) * 2005-02-23 2014-09-30 3M Innovative Properties Company Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
US8343993B2 (en) 2005-02-23 2013-01-01 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US8158794B2 (en) 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
BRPI0608011A2 (pt) 2005-03-14 2009-11-03 Graceway Pharmaceuticals Llc uso de uma formulação para o tratamento da queratose actìnica e uso de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5] naftiridin-4-amina
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US20080193474A1 (en) * 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
EP1909564A4 (en) 2005-07-18 2010-06-30 Novartis Ag SMALL ANIMAL MODEL FOR HCV REPLICATION
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8476292B2 (en) * 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
AU2006310163B2 (en) 2005-11-04 2011-09-15 Seqirus UK Limited Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
PT1951299E (pt) 2005-11-04 2012-02-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Vacinas contra a gripe que incluem combinações de adjuvantes particulados e imuno-potenciadores
EP1948173B1 (en) 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
PL1945252T3 (pl) 2005-11-04 2013-11-29 Seqirus Uk Ltd Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant
NZ570106A (en) 2006-01-27 2012-04-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
WO2007109813A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007109810A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
WO2007109812A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
WO2009030978A2 (en) 2006-06-09 2009-03-12 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008020330A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic escherichia coli
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
CN101553252A (zh) 2006-12-06 2009-10-07 诺华有限公司 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
BRPI0813866A2 (pt) 2007-06-27 2015-01-06 Novartis Ag Vacinas contra influenza com baixo teor de aditivos
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
GEP20125605B (en) * 2008-01-15 2012-08-10 Meda Ab Application of imidazoquinoline derivatives for colon diseases treatment or prevention of colorectal carcinoma
HUE027249T2 (en) 2008-03-03 2016-10-28 Novartis Ag TLR activity modulator compounds and preparations
JP5518041B2 (ja) 2008-03-18 2014-06-11 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
CN102439153B (zh) 2009-03-25 2015-07-22 德克萨斯大学系统董事会 用于刺激哺乳动物对病原体的先天免疫抵抗力的组合物
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
WO2010125461A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
SI3178490T1 (sl) 2009-07-15 2022-08-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Sestavki proteina F RSV-ja in postopki za pripravo le-teh
EP2837386B1 (en) 2009-07-16 2018-03-07 GlaxoSmithKline Biologicals SA Detoxified Escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9242980B2 (en) 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
SI2667892T1 (sl) 2011-01-26 2019-05-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Imunizacijski režim proti RSV
SI3275892T1 (sl) 2011-05-13 2020-06-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Prefuzijski RSV F antigeni
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
CA2838023C (en) 2011-06-03 2019-08-13 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EP3024476A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CR20160214A (es) 2013-11-05 2016-10-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones de inyección con base en aceite de sésamo
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
TWI691335B (zh) 2014-07-09 2020-04-21 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-l1組合
CN112546231A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
KR102161364B1 (ko) * 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
US11484599B2 (en) 2015-09-29 2022-11-01 The University Of Chicago Polymer conjugate vaccines
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
BR112019009469A2 (pt) 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
EP3746134A1 (en) 2018-02-02 2020-12-09 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
CA3092545A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
AU2019274655B2 (en) 2018-05-23 2023-03-09 Pfizer Inc. Antibodies specific for GUCY2c and uses thereof
KR102602329B1 (ko) 2018-05-23 2023-11-16 화이자 인코포레이티드 Cd3에 특이적인 항체 및 이의 용도
CA3101277A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
CN113166143B (zh) * 2018-11-26 2024-06-04 舒万诺知识产权公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
WO2020163118A1 (en) * 2019-02-07 2020-08-13 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
WO2020168017A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
US20220411421A1 (en) * 2019-10-29 2022-12-29 Prime Reach Trading Limited 4-amino-imidazoquinoline compounds and use thereof
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
KR20220114049A (ko) 2019-12-17 2022-08-17 화이자 인코포레이티드 Cd47, pd-l1에 특이적인 항체, 및 그의 용도
CN116323668A (zh) 2020-07-17 2023-06-23 辉瑞公司 治疗性抗体及其用途
WO2022040596A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
ATE121088T1 (de) * 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
SG46492A1 (en) * 1991-03-01 1998-02-20 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
WO1995002597A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
AU724042B2 (en) * 1996-10-25 2000-09-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
NZ512628A (en) * 1999-01-08 2004-03-26 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
WO2003043572A2 (en) 2001-11-16 2003-05-30 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
IL161786A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
US6818650B2 (en) 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003301052A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
US20040176367A1 (en) 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
BRPI0408476A (pt) 2003-03-13 2006-04-04 3M Innovative Properties Co métodos para melhorar a qualidade da pele
WO2004080292A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518082C (en) 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004229478B2 (en) 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
ES2342069T4 (es) 2003-09-05 2011-01-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
PL365995A1 (en) 2005-01-24
BR0116047A (pt) 2003-09-30
IL155903A0 (en) 2003-12-23
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
CN1894244A (zh) 2007-01-10
AU3061802A (en) 2002-06-18
NO20032452L (no) 2003-07-16
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
ZA200305273B (en) 2004-10-08
US6656938B2 (en) 2003-12-02
PL361948A1 (en) 2004-10-18
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
AU3953002A (en) 2002-06-18
UA74852C2 (en) 2006-02-15
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
NO20032595L (no) 2003-06-06
US7612083B2 (en) 2009-11-03
BR0116470A (pt) 2005-08-16
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
UA75622C2 (en) 2006-05-15
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
IL156044A0 (en) 2003-12-23
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
CN1253452C (zh) 2006-04-26
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
BR0116464A (pt) 2006-02-21
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
PT1341790E (pt) 2007-05-31
ZA200305271B (en) 2004-10-08
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
EE200300275A (et) 2003-10-15
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
ZA200305270B (en) 2004-08-26
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
IL156043A0 (en) 2003-12-23
NO20032451L (no) 2003-07-16
CN1511155A (zh) 2004-07-07
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
BR0116052A (pt) 2006-02-21
NO20032449L (no) 2003-05-28
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
NZ526089A (en) 2004-11-26
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
CA2436980C (en) 2011-03-29
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
BR0116026A (pt) 2004-12-21
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
CN1479738A (zh) 2004-03-03
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
AR035665A1 (es) 2004-06-23
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
US6953804B2 (en) 2005-10-11
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
US6683088B2 (en) 2004-01-27
PL366115A1 (en) 2005-01-24
NO326159B1 (no) 2008-10-13
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
BR0116032A (pt) 2006-02-21
CN1247575C (zh) 2006-03-29
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
IL155950A0 (en) 2003-12-23
NZ526087A (en) 2004-11-26
EE200300272A (et) 2003-10-15
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
US6670372B2 (en) 2003-12-30
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
EE200300274A (et) 2003-10-15
SK287732B6 (en) 2011-07-06
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
AU3249702A (en) 2002-06-18
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
IL155884A0 (en) 2003-12-23
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
ZA200305274B (en) 2004-10-18
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
AU3248202A (en) 2002-06-18
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
PT1341791E (pt) 2005-09-30
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
CN1487939A (zh) 2004-04-07
NZ526105A (en) 2004-11-26
TWI222972B (en) 2004-11-01
AR035667A1 (es) 2004-06-23
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
US7132429B2 (en) 2006-11-07
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
EE200300268A (et) 2003-10-15
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
CN1297554C (zh) 2007-01-31
CN1252070C (zh) 2006-04-19
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
AR035669A1 (es) 2004-06-23
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NZ526086A (en) 2005-11-25
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
AR035666A1 (es) 2004-06-23
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
EE200300271A (et) 2003-10-15
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
AR035664A1 (es) 2004-06-23
NO20032473L (no) 2003-05-30
ZA200305275B (en) 2004-10-08
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
PL365883A1 (en) 2005-01-10
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
AU3951602A (en) 2002-06-18
AR035668A1 (es) 2004-06-23
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
EE200300270A (et) 2003-10-15
US7049439B2 (en) 2006-05-23
ZA200305272B (en) 2005-01-26
CA2436846C (en) 2010-11-16
IL155904A0 (en) 2003-12-23
CN1479739A (zh) 2004-03-03
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
NO20032596L (no) 2003-06-06
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
AU3951702A (en) 2002-06-18
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
HRP20030467B1 (en) 2009-04-30
NZ526106A (en) 2004-11-26
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
MXPA03004973A (es) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7122003A3 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US20040067975A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
SK17972001A3 (sk) Imidazochinolíny substituované močovinou
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure