[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK7112003A3 - Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines - Google Patents

Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines Download PDF

Info

Publication number
SK7112003A3
SK7112003A3 SK711-2003A SK7112003A SK7112003A3 SK 7112003 A3 SK7112003 A3 SK 7112003A3 SK 7112003 A SK7112003 A SK 7112003A SK 7112003 A3 SK7112003 A3 SK 7112003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
compound
aryl
salt
Prior art date
Application number
SK711-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen L Crooks
George W Griesgraber
Philip D Heppner
Bryon A Merrill
Ralph R Roberts
Ai-Ping Wei
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of SK7112003A3 publication Critical patent/SK7112003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Imidazochinolíny substituované sulfónamidovými étermi
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré majú éterovú a sulfónamidovú alebo sulfamidovú funkčnú skupinu v polohe 1, a farmaceutických prípravkov ich obsahujúcich. Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov na indukciu biosyntézy cytokínu u zvierat a pri liečení ochorení, vrátane vírusových a neoplastických ochorení.
Doterajší stav techniky
Prvá skutočná publikácia o 12/-imidazo[4,5-c]chinolínovom kruhovom systéme, Backman et al., J. Org. Chem, 15, 1278-1284 (1950), opisovala syntézu l-(6-metoxy-8-chinolinyl)-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolínu pre možné použitie ako antimalárika. Následne boli publikované syntézy rôznych substituovaných l/ŕ-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad Jain et al., J. Med. Chem, 11, 87-92 (1968) syntetizoval zlúčeninu 1-[2-(4-piperidyl)ety 1]-1J7imidazo[4,5-c]chinolín ako možné antikonvulzívum a kardiovaskulárne agens. Tiež Baranov et al., Chem. Abs, 85, 94362 (1976) publikoval niekoľko 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov. Berenyi et al., J. Heterocyklic Chem, 18, 15371540 (1981) publikoval určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolíny.
Neskôr bolo zistené, že určité l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ich 1- a 2-substituované deriváty sú účinné ako antivirotiká, bronchodilatans a imunomodulátory. Tieto zlúčeniny sú opísané okrem iného v patentoch US č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; a
5,389,640, všetky sú tu uvedené ako odkaz.
Ďalej pokračoval záujem o imidazochinolínový kruhový systém. Sú známe určité l//-imidazo[4,5-c]naftyridín-4-amíny, l//-imidazo[4,5-c]pyridín2
4-amíny a lŕ/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny majúce substituent v polohe 1 obsahujúci éter. Tieto zlúčeniny sú opísané okrem iného v patentoch US č. 5,268,376; 5,389,640; 5,494,916; a WO 99/29693.
Existuje tu stála potreba zlúčenín, ktoré majú schopnosť modulovať imunitnú odpoveď indukciou biosyntézy cytokínu alebo iným mechanizmom.
Podstata vynálezu
Vynálezcovia objavili novú skupinu zlúčenín, ktoré sú účinné pri indukcii biosyntézy cytokínu u zvierat. Predložený vynález teda poskytuje imidazochinolín-4-amínové a tetrahydroimidazochinolín-4-amínové zlúčeniny, ktoré majú substituent v polohe 1 obsahujúci éter a sulfónamid alebo sulfamid. Zlúčeniny sú definované všeobecnými vzorcami (I) a (II), ktoré sú detailnejšie definované nižšie. Tieto zlúčeniny majú všeobecný štruktúrny vzorec:
kde X, Ri, R2 a R sú definované v predloženom vynáleze pre každú skupinu zlúčenín majúcich všeobecné vzorce (I) a (II).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II) sú účinné ako modifikátory imunitnej odpovede vďaky svojej schopnosti indukovať biosyntézu cytokínu, a pokiaľ sú podávané zvieratám, iným spôsobom modulovať imunitnú odpoveď. Vďaka týmto vlastnostiam sú zlúčeniny použiteľné na liečenie rôznych stavov, napr. vírusových ochorení a nádorov, ktoré sú citlivé na také zmeny v imunitnej odpovedi.
Predložený vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď a spôsoby indukujúce biosyntézu cytokínu u zvierat, liečenie vírusovej infekcie u zvierat a/alebo liečenie neoplastického ochorenia u zvierat podaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) zvieraťu.
Ďalej predložený vynález poskytuje spôsoby syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu a medziprodukty použiteľné pri syntéze týchto zlúčenín.
Detailný opis vynálezu
Ako je uvedené vyššie, boli objavené určité zlúčeniny, ktoré indukujú biosyntézu cytokínu a modifikujú imunitnú odpoveď u zvierat. Tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecnými vzorcami (I) a (II), ktoré sú uvedené nižšie.
Imidazochinolínové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú éterovú a sulfónamidovú alebo sulfamidovú funkčnú skupinu v polohe 1, sú reprezentované všeobecným vzorcom (I):
kde: X je -CHR5-, -CHRs-alkyl- alebo -CHRs-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -R4-NR3-SO2-R6-alkylu;
-R4-NR3-SO2-R6-alkenylu;
-R4-NR3-SO2-R6-arylu;
-R4-NR3-SO2-R6-heteroarylu;
-R4-NR.3-SO2-R6-heterocyklylu;
-R4-NR3~SO2R7
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkenylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-Ré-arylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-heteroarylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-heterocyklylu; a
-R4-NR3-SO2-NH2;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R5)2;
-CO-N(R5)2;
-CO-Cj.ioalkylu;
-CO-O-Ci.ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
Y je -O- alebo -S(0)o-2-;
substituent R3 je H, Cj.ioalkyl alebo arylalkyl;
každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami; alebo substituenty R3 a R4 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
každý substituent R5 je nezávisle H, Ci-ioalkyl alebo C2-ioalkenyl;
substituent R6 je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
substituent R7 je Ci.ioalkyl; alebo substituenty R3 a R7 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cj.ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Predložený vynález tiež zahrnuje tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny, ktoré majú éterovú a sulfónamidovú alebo sulfamidovú funkčnú skupinu v polohe 1. Tieto tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (II):
kde: X je-CHR5-,-CHR5-alkyl-alebo-CHRs-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -R4-NR3-SO2-R6-alkylu;
-R4-NR3-SO2-R6-alkenylu;
-R4-NR3-SC>2-R6-arylu;
-R4-NR3-SO2-R6-heteroarylu;
-R4-NR3-SO2-R6-heterocyklylu;
-R4-NR3-SO2-R7;
-R4-NR3-SO2-NR5-Rô-alkylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-Rô-alkenylu; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-arylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-heteroarylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-heterocyklylu; a
-R4-NR3-SO2-NH2;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R5)2;
-CO-N(R5)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-O-Ci.ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
Y je -O- alebo -S(O)0-2-;
substituent R3 je H, Ci-ioalkyl alebo arylalkyl;
každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami; alebo substituenty R3 a R4 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
každý substituent R5 je nezávisle H, Cj.ioalkyl alebo C2-ioalkenyl;
substituent Rô je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
substituent R7 je Ci-ioalkyl; alebo substituenty R3 a R7 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Cj.ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy (I), kde R, Rj, R2, X a n majú vyššie definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy I sa 2,4-dichlór-3-nitrochinolín všeobecného vzorca X nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca Ri-O-XNH2, čím sa získa 2-chlór-3-nitrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XI.
Reakcia sa môže uskutočniť pridaním amínu do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca X vo vhodnom rozpúšťadle, napr. chloroforme alebo dichlórmetáne, a prípadne zahrievaním. Z literatúry je známych mnoho chinolínov všeobecného vzorca XI alebo môžu byť pripravené známymi štandardnými spôsobmi, viď napr. Andre et al., patent US č. 4,988,815 a tam citované odkazy. Je známych mnoho amínov všeobecného vzorca R1-O-X-NH2; niektoré sú komerčne dostupné a ďalšie môžu byť pripravené známymi štandardnými spôsobmi.
V kroku (2) reakčnej schémy I sa 2-chlór-3-nitrochinolín-4-amín všeobecného vzorca XI redukuje, čím sa získa 2-chlórchinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca XII. Výhodne sa redukcia uskutočňuje štandardným heterogénnym hydrogenačným katalyzátorom, napr. platina na aktívne uhlie alebo paládium na aktívnom uhlí. Reakcia sa štandardne uskutočňuje v tlakovej nádobe („Parr apparatus“) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. etanole, izopropanole alebo toluéne.
V kroku (3) reakčnej schémy I sa 2-chlórchinolín-3,4-diamín všeobecného vzorca XII nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom, čím sa získa 4-chlór-17/-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XIII. Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú ortoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo jej ekvivalent je vybraný takým spôsobom, aby bol získaný požadovaný substituent R2 v zlúčenine všeobecného vzorca XIII. Napríklad trietylortoformiát poskytne zlúčeninu, kde substituent R2 je atóm vodíka, a trietylortoacetát poskytne zlúčeninu, kde substituent R2 je metyl. Reakcia môže prebiehať za absencie rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, napr. toluéne. Reakcia prebieha za dostatočného zahrievania na odstránenie akéhokoľvek vzniknutého alkoholu alebo vody vznikajúcich ako vedľajší produkt.
Alternatívne sa krok (3) môže uskutočniť (i) reakciou diamínu všeobecného vzorca XII s acylhalogenidom všeobecného vzorca R2C(O)C1 a potom (ii) cyklizáciou. V časti (i) sa acylhalogenid pridáva do roztoku diamínu v inertnom rozpúšťadle, napr. acetonitrile alebo dichlórmetáne. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote. Produkt môže byť izolovaný štandardnými spôsobmi. V časti (ii) sa produkt z časti (i) zahrieva v alkoholickom rozpúšťadle v prítomnosti bázy. Výhodne sa produkt z časti (i) refluxuje v etanole v prítomnosti prebytku trietylamínu alebo zahrieva s metanolickým amoniakom.
V kroku (4) reakčnej schémy I sa 4-chlór-lJZ-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XIII amínuje, čím sa získa l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4amín všeobecného vzorca I. Reakcia sa uskutočňuje zahrievaním (napr. 125175°C) zlúčeniny všeobecného vzorca XIII pod tlakom v uzavretom reaktore v prítomnosti roztoku amoniaku v alkanole. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma I
(3)
Zlúčeniny podľa predloženého obsahujúce sulfónamidovú skupinu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy II, kde R, R2, R3, R4, X a n majú vyššie definovaný význam, BOC je /erc-butoxykarbonyl a substituent Rh je -Rô-alkyl, -Rô-aryl, -Ré-heteroaryl alebo -Rô-heterocyklyl, kde substituent Rô má vyššie definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy II sa aminoskupina aminoalkoholu všeobecného vzorca XIV chráni rerc-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať s di-tercbutyldikarbonátom v prítomnosti bázy, napr. hydroxidu sodného. Mnoho aminoalkoholov všeobecného vzorca XIV je komerčne dostupných; ďalšie môžu byť pripravené známymi syntetickými spôsobmi.
V kroku (2) reakčnej schémy II sa chránený aminoalkohol všeobecného vzorca XV konvertuje na jodid všeobecného vzorca XVI. Jód sa pridáva do roztoku trifenylfosfínu a imidazolu v dichlórmetáne, potom sa pridáva roztok chráneného aminoalkoholu všeobecného vzorca XV v dichlórmetáne. Reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote.
V kroku (3) reakčnej schémy II sa lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol všeobecného vzorca XVII alkyluje jodidom všeobecného vzorca XVI, čím sa získa 177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yléter všeobecného vzorca XVIII. Alkohol všeobecného vzorca XVII sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N, V-dimetylformamide, za vzniku alkoxidu. Jodid sa pridáva do roztoku alkoxidu pri izbovej teplote. Po pridaní sa reakcia mieša pri zvýšenej teplote (približne 100 °C). Je známych mnoho zlúčenín všeobecného vzorca XVII, viď. napr. Gerster, patent US č. 4,689,338; ďalšie môžu byť ľahko pripravené štandardnými syntetickými spôsobmi, viď. napr. Gerster et al., patent US č. 5,605,899 a Gerster, patent US č. 5,175,296.
V kroku (4) reakčnej schémy II sa 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yléter všeobecného vzorca XVIII oxiduje, čím sa získa l//-imidazo[4,5-c]chinolín5N-oxid všeobecného vzorca XIX použitím štandardného oxidačného činidla schopného tvorby V-oxidov. Výhodne sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII v chloroforme oxiduje 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou pri izbovej teplote.
V kroku (5) reakčnej schémy II sa l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid všeobecného vzorca XIX amínuje, čím sa získa l/f-imidazo[4,5-c]chinolín-4amín všeobecného vzorca XX. Krok (5) zahrnuje (i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIX s acylačným činidlom a potom (ii) reakciu produktu s aminačným činidlom. Časť (i) kroku (5) zahrnuje reakciu V-oxidu všeobecného vzorca XIX s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlá zahrnujú alkyl12 alebo arylsulfonyl-chloridy (napr. benzénsulfonylchlorid, metánsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid). Arylsulfonylchloridy sú preferované. Pura-toluénsulfonylchlorid je najvýhodnejší. Časť (ii) kroku (5) zahrnuje reakciu produktu z časti (i) s prebytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (napr. vo forme hydroxidu amónneho) a amónne soli (napr. uhličitan amónny, hydrogenuhličitan amónny, fosforečnan amónny). Hydroxid amónny je preferovaný. Reakcie sa výhodne uskutočňuje rozpustením N-oxidu všeobecného vzorca XIX v inertnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo 1,2-dichlóretáne, so zahrievaním, pokiaľ je potrebné, pridaním aminačného činidla do roztoku, a potom opatrným pridaním acylačného činidla. Prípadne sa reakcia môže uskutočňovať v uzatvorenej tlakovej nádobe pri zvýšenej teplote (85 - 100 °C).
V kroku (6) reakčnej schémy II sa chrániaca skupina odstráni hydrolýzou za kyslých podmienok, čím sa získa 177-imidazo[4,5-c]chinoIín-4-amín všeobecného vzorca XXI. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca XX nechá reagovať so zmesou kyseliny chlorovodíkovej a etanolu pri izbovej teplote alebo za jemného zahrievania.
V kroku (7) reakčnej schémy II sa lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXI konvertuje na sulfónamid všeobecného vzorca XXII, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca I, štandardnými syntetickými spôsobmi. Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI môže nechať reagovať so sulfonylchloridom všeobecného vzorca RnS(O2)Cl. Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním roztoku sulfonylchloridu vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo l-metyl-2-pyrolidinóne, do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXI pri izbovej teplote. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI môže nechať reagovať s anhydridom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca RhS(O2)OS(O2)Rh. Reakcia môže bežať pri izbovej teplote v inertnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne v prítomnosti bázy, napr. pyridínu alebo 7V,N-diizopropyletylamínu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma II
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujúce sulfónamidovú skupinu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III, kde R, R2, R3, R4, Ri 1, X a n majú vyššie definovaný význam a BOC je rerc-butoxykarbonyl.
V kroku (1) reakčnej schémy III sa aminoskupina aminoalkoholu všeobecného vzorca XXIII chráni s ŕerc-butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuráne sa nechá reagovať s di-íercbutyldikarbonátom v prítomnosti bázy, napr. hydroxidu sodného. Mnoho aminoalkoholov všeobecného vzorca XXIII je komerčne dostupných; ďalšie môžu byť pripravené známymi štandardnými spôsobmi.
V kroku (2) reakčnej schémy III sa chránený aminoalkohol všeobecného vzorca XXIV konvertuje na metánsulfonát všeobecného vzorca XXV. Roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, napr. trietylamínu. Reakcia sa môže uskutočňovať pri zníženej teplote (0 °C).
V kroku (3a) reakčnej schémy III sa metánsulfonát všeobecného vzorca XXV konvertuje na azid všeobecného vzorca XXVI. Azid sodný sa pridáva do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXV vo vhodnom rozpúšťadle, napr. ΜΑ-dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne. Reakcia sa môže uskutočňovať pri zvýšenej teplote (80 - 100 °C).
V kroku (3b) reakčnej schémy III sa zlúčenina vzorca XXVI alkyluje halogenidom všeobecného vzorca Hal-R3, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXVII. V zlúčeninách, kde substituent R3 je atóm vodíka, je tento krok vynechaný. Zlúčenina všeobecného vzorca XXVI sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napr. N,7V-dimetylformamide, za vzniku aniónu a potom sa spojí s halogenidom. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote.
V kroku (4) reakčnej schémy III sa azid všeobecného vzorca XXVI alebo XXVII redukuje, čím sa získa amín všeobecného vzorca XXVIII. Výhodne sa redukcia uskutočňuje štandardným heterogénnym hydrogenačným katalyzátorom, napr. paládium na aktívnom uhlí. Reakcia sa štandardne uskutočňuje v tlakovej nádobe („Parr apparatus“) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole alebo izopropanole.
V kroku (5) reakčnej schémy III sa 4-chlór-3-nitrochinolín všeobecného vzorca XXIX nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca XXVIII, čím sa získa 3-nitrochinolín všeobecného vzorca XXX. Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním amínu všeobecného vzorca XXVIII do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetánu, v prítomnosti bázy, napr. trietylamínu. Z literatúry je známych mnoho chinolínov všeobecného vzorca XXIX alebo môžu byť tieto chinolíny pripravené známymi štandardnými spôsobmi, viď napr. patent US č. 4,689,338 a tam citované odkazy.
V kroku (6) reakčnej schémy III sa 3-nitrochinolín všeobecného vzorca XXX redukuje, čím sa získa 3-aminochinolín všeobecného vzorca XXXI. Výhodne sa redukcia uskutočňuje štandardným heterogénnym hydrogenačným katalyzátorom, napr. platina na aktívnom uhlí. Reakcia sa štandardne uskutočňuje v tlakovej nádobe („Parr apparatus“) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. toluéne.
V kroku (7) reakčnej schémy III sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom, čím sa získa l/7-imidazo[4,5-c]chinolín všeobecného vzorca XVIII. Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú ortoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný takým spôsobom, aby bol získaný požadovaný substituent R2 v zlúčenine všeobecného vzorca XVIII. Napríklad trietylortoformiát poskytne zlúčeninu, kde substituent R2 je atóm vodíka, a trietylortovalerát poskytne zlúčeninu, kde substituent R2 je butyl. Reakcia môže bežať za absencie rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, napr. toluéne. Reakcia beží za dostatočného zahrievania k odstráneniu akéhokoľvek vzniknutého alkoholu alebo vody vznikajúcich ako vedľajší produkt. Prípadne môže byť zahrnuté katalytické množstvo pyridínhydrochloridu.
Alternatívne sa krok (7) môže uskutočniť (i) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI s acylhalogenidom všeobecného vzorca R2C(O)C1 a potom (ii) cyklizáciou. V časti (i) sa acylhalogenid pridáva do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI v inertnom rozpúšťadle, napr. acetonitrile alebo dichlórmetáne. Reakcia sa môže uskutočňovať pri izbovej teplote alebo pri zníženej teplote. V časti (ii) sa produkt z časti (i) zahrieva v alkoholickom rozpúšťadle v prítomnosti bázy. Výhodne sa produkt z časti (i) refluxuje v etanole v prítomnosti prebytku trietylamínu alebo zahrieva s metanolickým amoniakom.
Kroky (8), (9), (10) a (11) sa uskutočňujú rovnakým spôsobom ako kroky (4), (5), (6) a (7) z reakčnej schémy II.
Reakčná schéma III (1)
HO-X-O—R—NH2----*- HO-X-O—R—[j
XXIII XXIV
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujúce sulfamidovú skupinu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV, kde R, R2, R3, R4, R5, Rn, X a n majú vyššie definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy IV sa 177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXI nechá reagovať sa sulfurylchloridom, čím sa in situ generuje sulfamoylchlorid všeobecného vzorca XXXII. Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním roztoku sulfurylchloridu v dichlórmetáne do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXI v dichlórmetáne v prítomnosti 1 ekvivalentu 4-(dimetylamino)pyridínu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri zníženej teplote (-78 °C).
V kroku (2) reakčnej schémy IV sa amín všeobecného vzorca HNR5R11 nechá reagovať so sulfamoylchloridom všeobecného vzorca XXXII, čím sa získa sulfamid všeobecného vzorca XXXIII, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca (I). Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním roztoku obsahujúceho 2 ekvivalenty amínu a 2 ekvivalenty trietylamínu v dichlórmetáne do reakčnej zmesi z kroku (1). Pridanie sa výhodne uskutočňuje pri zníženej teplote (-78 °C). Po pridaní sa reakčná zmes môže nechať ohriať na izbovú teplotu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma IV
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde R, R2, R3, R4, Rn, X a n majú vyššie definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy V sa l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXI redukuje, čím sa získa 6,7,8,9-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXIV. Výhodne sa redukcia uskutočňuje suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny všeobecného vzorca XXI v trifluóroctovej kyseline, pridaním katalytického množstva oxidu platičitého a potom hydrogenáciou. Reakcia sa môže štandardne uskutočňovať v tlakovej nádobe.
Krok (2) sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako krok (7) z reakčnej schémy II, čím sa získa 6,7,8,9-tetrahydro-lŕ/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXV, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca (II). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma V
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujúce sulfamidovú skupinu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VI, kde R, R2, R3, R4, Rss R11, X a n majú vyššie definovaný význam.
V kroku (1) reakčnej schémy VI sa lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín všeobecného vzorca XXXIV nechá reagovať so sulfurylchloridom, čím sa in situ generuje sulfamoylchlorid všeobecného vzorca XXXVI. Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním roztoku sulfurylchloridu v dichlórmetáne do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV v dichlórmetáne v prítomnosti 1 ekvivalentu 4-(dimetylamino)pyridínu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri zníženej teplote (-78 °C).
V kroku (2) reakčnej schémy VI sa amin všeobecného vzorca HNRsRn nechá reagovať so sulfamoylchloridom všeobecného vzorca XXXVI, čím sa získa sulfamid všeobecného vzorca XXXVII, ktorý je podskupinou všeobecného vzorca (II). Reakcia sa môže uskutočňovať pridaním roztoku obsahujúceho 2 ekvivalenty aminu a 2 ekvivalenty trietylamínu v dichlórmetáne do reakčnej zmesi z kroku (1). Pridanie sa výhodne uskutočňuje pri zníženej teplote (-78 °C). Po pridaní sa reakčná zmes môže nechať ohriať na izbovú teplotu. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované štandardnými spôsobmi.
Reakčná schéma VI
Predložený vynález tiež poskytuje nové zlúčeniny použiteľné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II). Tieto medziproduktové zlúčeniny majú všeobecný vzorec (III)
kde X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- alebo -CHR5-alkenyl-;
Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-R4-NR3-SC>2-R6-alkylu;
-R.4-NR3-SO2-R.6-alkenylu;
-R4-NR3-SO2-R6-arylu;
-R4-NR3-SO2-R6-heteroarylu;
-R4-NR3-SO2-R6-heterocyklylu;
-R4-NR3-SO2-R7;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkylu;
-R4-NR3-SO2-NRs-R6-alkenylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-arylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-heteroarylu;
-R4-NR3-SO2-NR5-R6-heterocyklylu; a
-R4-NR3-SO2-NH2;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
-atómu vodíka;
-alkylu;
-alkenylu;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-alkyl-Y-alkylu;
-alkyl-Y-alkenylu;
-alkyl-Y-arylu; a
-alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
-OH;
-halogénu;
-N(R5)2;
-CO-N(R5)2;
-CO-Ci-ioalkylu;
-CO-O-Cj-ioalkylu;
-N3;
-arylu;
-heteroarylu;
-heterocyklylu;
-CO-arylu; a
-CO-heteroarylu;
Y je -O- alebo -S(O)0.2-;
substituent R3 je H, Cj.ioalkyl alebo arylalkyl;
každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami; alebo substituenty R 3 a R4 sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
každý substituent R5 je nezávisle H, Cj.ioalkyl alebo C2.ioalkenyl;
substituent Rô je väzba alebo je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
substituent R7 je Cj-ioalkyl; alebo substituenty R3 a R7 sa môžu spojiť za vzniku väzby;
n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Termíny „alkyl“, „alkenyl“ a prefix „alk-“, ako sú používané v predloženom vynáleze, sa vzťahujú na skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom a cyklické skupiny, tzn. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 atómov uhlíka, a alkenylové skupiny obsahujúce od 2 do 20 atómov uhlíka. Výhodné skupiny majú celkovo až 10 atómov uhlíka. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a výhodne majú od 3 do 10 atómov uhlíka v kruhu. Názorné príklady cyklických skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl a adamantyl.
Navyše alkylové a alkenylové časti -X- skupín môžu byť nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami, kde substituenty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, arylalkylu, heteroarylalkylu a heterocyklylalkylu.
Termín „halogénalkyl“ sa vzťahuje na skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, vrátane perfluorovaných skupín. Toto platí tiež pre skupiny zahrnujúce prefix „halogén-,,. Príklady vhodných halogénalkylových skupín zahrnujú chlórmetyl, trifluórmetyl, atď.
Termín „aryl“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórenyl a indenyl. Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm v kruhu (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, izoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, chinoxalinyl, benzoimidazolyl, benzotiazolyl, naftyridinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, chinazolinyl, purinyl, atď.
Termín heterocyklyl zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm v kruhu (napr. O, S, N) a zahrnujú všetky plne nasýtené a čiastočne nenasýtené deriváty z ktorýchkoľvek z vyššie uvedených heteroarylových skupín. Názorné príklady heterocyklických skupín zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl, atď.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, halogénalkylu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkyltioskupiny, halogénu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, formylu, arylu, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkoxyskupiny, arylalkyltioskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heteroaryltioskupiny, heteroarylalkoxyskupiny, heteroarylalkyltioskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, heterocyklylu, heterocykloalkylu, alkylkarbonylu, alkenylkarbonylu, alkoxykarbonylu, halogénalkylkarbonylu, halogénalkoxykarbonylu, alkyltiokarbonylu, arylkarbonylu, heteroarylkarbonylu, aryloxykarbonylu, heteroaryloxykarbonylu, aryltiokarbonylu, heteroaryltiokarbonylu, alkanoyloxyskupiny, alkanoyltioskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyltioskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, heteroarylsulfonylu, aryldiazinylu, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, arylalkylsulfonylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, alkenylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylalkylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, heteroary lalky 1-karbonylaminoskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, alkenylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, arylalkylsulfonylaminoskupiny, heteroary lsulfonyl-aminoskupiny, heteroarylalkylsulfonylaminoskupiny, alkylaminokarbonylaminoskupiny, alkenylaminokarbonylaminoskupiny, arylaminokarbonylaminoskupiny, arylalkylamino-karbonylaminoskupiny, heteroarylaminokarbonylaminoskupiny, heteroarylalkylkarbonyl-aminoskupiny a v prípade heterocyklylu oxoskupiny. Pokiaľ sú ktorékoľvek ďalšie skupiny označené ako „substituované“ alebo „prípadne substituované“, potom môžu byť tieto skupiny tiež substituované jedným alebo viacerými z vyššie uvedených substituentov.
Určité substituenty sú všeobecne výhodné. Napríklad výhodné Ri skupiny zahrnujú -R4-NR3-SO2-R6-alkyl, -R4-NR3-SO2-Ré-aryl a -R4-NR3-SO2-R6heteroaryl, kde alkylové, arylové a heteroarylové skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované; a substituent R4 je výhodne etylén alebo H-butylén. Medzi výhodné heteroarylové skupiny patrí tiofén a chinolín. Výhodne nie je prítomný žiadny substituent R (tzn. n je 0). Výhodné R2 skupiny zahrnujú atóm vodíka, alkylové skupiny majúce 1 až 4 atómy uhlíka (tzn. metyl, etyl, propyl, izopropyl, w-butyl, sec-butyl, izobutyl a cyklopropylmetyl), metoxyetyl a etoxymetyl. Pre substituované skupiny, napr. substituované alkylové alebo substituované arylové skupiny, zahrnujú výhodné substituenty halogén, nitril, metoxyskupinu, trifluórmetyl a trifluórmetoxyskupinu. Jeden alebo viacero z týchto výhodných substituentov, pokiaľ sa vyskytujú, môžu byť prítomné v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu v akejkoľvek kombinácii.
Predložený vynález zahrnuje zlúčeniny opísané v predloženom vynáleze v ktorejkoľvek zo svojich farmaceutických foriem, vrátane izomérov (napr. diastereoizoméry a enantioméry), solí, solvátov, polymorfov, atď. Predovšetkým potom, pokiaľ je zlúčenina opticky aktívna, predložený vynález špecificky zahrnuje každý z enantiomérov zlúčeniny, ako aj racemické zmesi enantiomérov.
Farmaceutické prípravky a biologická aktivita
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako je opísaná vyššie, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny, ktoré je dostatočné na indukciu terapeutického účinku, napr. indukciu cytokínu, protinádorovej aktivity a/alebo antivírusovej aktivity. Hoci bude presné množstvo aktívnej zlúčeniny používané vo farmaceutickom prípravku podľa predloženého vynálezu vďaka známym faktorom rôzne, napr. fyzikálny a chemický charakter zlúčeniny, charakter nosiča a zamýšľaný dávkovací režim, predpokladá sa, že prípravky podľa predloženého vynálezu budú obsahovať dostatočné množstvo aktívnej zložky na poskytnutie dávky pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 100 ng / kg do asi 50 mg / kg, výhodne od asi 10 μg / kg do asi 5 mg / kg zlúčeniny na subjekt. Môže byť používaný ktorýkoľvek zo štandardných dávkovacích režimov, napr. tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukózne náplasti, atď.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ako jediné terapeutické agens v liečebnom režime alebo môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané v kombinácii s jedným ďalším alebo s ďalšími aktívnymi agens, vrátane ďalších modifikátorov imunitnej odpovede, antivirotík, antibiotík, atď.
U zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa preukázalo, že indukujú produkciu určitých cytokínov pri experimentoch uskutočňovaných podľa testov uvedených nižšie. Tieto výsledky indikujú, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede, ktoré môžu modulovať imunitnú odpoveď rôznymi spôsobmi, čo ich môže činiť použiteľnými pri liečení rôznych ochorení.
Cytokíny, ktorých produkcia môže byť indukovaná podaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, všeobecne zahrnujú interferón-α (IFN-a) a/alebo faktor nekrotizujúci nádory (a) (TNF-a), ako aj určité interleukíny (IL). Cytokíny, ktorých biosyntéza môže byť indukovaná zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, zahrnujú IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12 a rôzne ďalšie cytokíny. Okrem iného môžu tieto a ďalšie cytokíny inhibovať produkciu vírusov a rast nádorových buniek, čo môže zlúčeniny podľa predloženého vynálezu činiť účinnými pri liečení vírusových ochorení a nádorov. Teda predložený vynález poskytuje spôsob indukcie biosyntézy cytokínov u zvierat zahrnujúci podanie účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa predloženého vynálezu zvieraťu.
Bolo zistené, že určité zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prednostne indukujú expresiu IFN-α u populácie hematopoéznych buniek, napr. PBMC (periférne krvné mononukleárne bunky) obsahujúce pDC2 bunky (prekurzorové dendritické bunky 2.typu) bez sprievodnej produkcie výrazných hladín zápalových cytokínov.
Okrem schopnosti indukovať produkciu cytokínov ovplyvňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ďalšie aspekty prirodzenej imunitnej odpovede. Napríklad môže byť stimulovaná aktivita NK („natural killer“) buniek, čo môže byť efekt spôsobený indukciou cytokínu. Zlúčeniny môžu tiež aktivovať makrofágy, ktoré na oplátku stimulujú sekréciu oxidu dusnatého a produkciu ďalších cytokínov. Ďalej môžu zlúčeniny spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B lymfocytov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež majú účinok na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, hoci sa nepredpokladá akýkoľvek priamy účinok na T bunky alebo priama indukcia cytokínov T buniek, produkcia Thelperového typu 1 (Thl) cytokínu IFN-γ je indukovaná nepriamo a produkcia T-helperového typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 je inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú použiteľné pri liečení ochorení, kde je požadovaná stimulácia Thl odpovede a/alebo potlačenie Th2 odpovede. Z hľadiska schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať Th2 imunitnú odpoveď sa predpokladá, že budú účinné pri liečení atopických ochorení, napr. atopickej dermatitídy, astmy, alergie, alergickej rinitídy; systémovej lupus erythematosus; ako vakcínového adjuvans pre imunitu sprostredkovanú bunkami; a možno ako liečenie pre rekurentné fungálne ochorenie a chlamýdiu.
Vďaka účinkom modifikujúcim imunitnú odpoveď sú zlúčeniny použiteľné pri liečení širokého spektra stavov. Vďaka jej schopnostiam indukovať produkciu cytokínov, napr. IFN-γ a/alebo TNF-α, sú zlúčeniny predovšetkým účinné pri liečení vírusových ochorení a nádorov. Táto imunomodulačná aktivita predpokladá, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri ošetrení ochorení, napríklad, ale nie je to nijako limitované, vírusových ochorení zahrnujúcich bradavice na genitáliách; bežné bradavice; bradavice na chodidlách; hepatitídu typu B a typu C; herpes simplex vírus typu I a typu II; kontangiózne moluskum; kiahne, predovšetkým plané kiahne; HIV; CMV; VZV; rinovírus; adenovírus; influenzu; a skupinu vírusov spôsobujúcich akútne chrípkové ochorenie predovšetkým u detí; intraepiteliálnu neopláziu, napr. cervikálnu intraepiteliálnu neopláziu; ľudský papillomavírus (HPV) a s tým súvisiacu neopláziu; fungálne ochorení, napr. kandida, Aspergillus a kryptokoková meningitída; neoplastické ochorenia, napr. bazálny bunkový karcinóm, leukémiu srstnatých buniek, Kaposiho sarkóm, karcinóm renálnych buniek, spinocelulárny karcinóm, myeloidnú leukémiu, mnohopočetný myelóm, melanóm, nehodgkinovský lymfóm, kožný lymfóm T-buniek a ďalšie rakoviny; parazitárne ochorenia, napr. malý parazit vyvolávajúci zápal vmedzereného tkaniva pľúc, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, infekcia trypanozómom a leischmanióza; a bakteriálne infekcie, napr. tuberkulóza a Mycobacterium avium. Ďalšie ochorenia a stavy, ktoré môžu byť liečené zlúčeninami podľa predloženého vynálezu zahrnujú keratózu zo žiarenia; ekzém; eozinofíliu; esenciálnu trombocytémiu; lepru; roztrúsenú sklerózu; Omennov syndróm; diskoidný lupus; Bowenovo ochorenie; bowenoidnú papulózu; padanie vlasov v určitých oblastiach; inhibíciu tvorby keloidu po chirurgickom zákroku a ďalšie typy post chirurgických jaziev. Navyše by tieto zlúčeniny mohli zlepšovať alebo stimulovať hojenie rán, vrátane chronického hojenia rán. Zlúčeniny môžu byť použiteľné pri liečení oportúnnych infekcií a nádorov, ktoré sa vyskytujú po supresii imunity sprostredkovanej bunkami, napr. u pacientov s transplantátom, s rakovinou a pacientov s HIV.
Množstvo zlúčeniny, ktoré je účinné na indukciu biosyntézy cytokínov, je množstvo, ktoré je dostatočné na vyvolanie v jednom alebo viacerých bunkových typoch, napr. monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B-bunky, produkcie jedného alebo viacerých cytokínov, napr. IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, ktorá je oproti normálnym hladinám zvýšená. Presné množstvo bude závisieť od rôznych faktorov, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng / kg do asi 50 mg / kg, výhodne od asi 10 pg / kg do asi 5 mg / kg. Predložený vynález tiež poskytuje spôsob liečenia vírusovej infekcie u zvieraťa a spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvieraťa zahrnujúci podanie účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa predloženého vynálezu zvieraťu. Množstvo, ktoré je účinné na liečenie alebo inhibíciu vírusovej infekcie, je také množstvo, ktoré bude spôsobovať obmedzenie jedného alebo viacerých prejavov ochorenia, napr. vírusovej lézie a „viral load“, rýchlosti šírenia víru a mortality, v porovnaní s neošetrovanými kontrolnými zvieratami. Presné množstvo bude závisieť od rôznych faktorov, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng / kg do asi 50 mg / kg, výhodne od asi 10 pg / kg do asi 5 mg / kg. Množstvo, ktoré je účinné na liečenie neoplastického stavu, je také množstvo, ktoré bude spôsobovať obmedzenie veľkosti nádoru alebo zníženie počtu ohnísk nádoru. Presné množstvo bude závisieť od rôznych faktorov, ktoré sú známe z doterajšej techniky, ale predpokladá sa, že dávka sa bude pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng / kg do asi 50 mg / kg, výhodne od asi 10 pg / kg do asi 5 mg / kg.
Predložený vynález bude ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú len ilustratívne a nemajú nijako predložený vynález limitovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch uvedených nižšie boli niektoré zo zlúčenín purifikované semipreparatívnou HPLC. Bol používaný automatický purifikačný systém
Waters Fraction Lynx. Semipreparatívne HPLC frakcie boli analyzované LCTOFMS a príslušné frakcie boli spojené a centrifugačne odparené, čím sa získala trifluóracetátová soľ požadovanej zlúčeniny.
Stĺpec: Phenomenex Luna C18(2), 10 x 50 mm, veľkosť Častíc 5 mikrónov; veľkosť pórov 100 Á; rýchlosť prietoku: 25 ml / min; gradientová elúcia od 5 - 65 % B v 4 min, potom 65 až 95 % B v 0,1 min, potom konštantná pri 95 % B po dobu 0,4 min, kde A = 0,05 % trifluóroctová kyselina / voda a B = 0,05 % trifluóroctová kyselina / acetonitril; zberač frakcií riadený podľa
MS.
Príklad 1
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)metánsulfónamid
NHj
Časť A
Roztok 2-(2-aminoetoxy)etanolu (29,0 g, 0,276 mol) v 180 ml tetrahydrofuránu (THF) pod atmosférou N2 sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovať s 140 ml 2N roztoku NaOH. Po kvapkách sa potom v priebehu 1 hodiny pridáva roztok di-íerc-butyldikarbonátu (60,2 g, 0,276 mol) v 180 ml THF do intenzívne miešaného roztoku. Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša ďalších 18 hodín. Potom sa THF odstráni za zníženého tlaku a zvyšná vodná kašovitá zmes sa okyslí na pH 3 pridaním 150 ml IM roztoku H2SO4, ktorý sa potom extrahuje etylacetátom (300 ml, 100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú H2O (2x) a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa ŕerc-butyl-2-(2-hydroxyetoxy)etylkarbamát vo forme bezfarebného oleja (47,1 g).
Časť B
Intenzívne miešaný roztok ŕerc-butyl-2-(2-hydroxyetoxy)etylkarbamátu (47,1 g, 0,230 mol) v 1 1 bezvodého CH2C12 sa ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou N2 a nechá reagovať s trietylamínom (48,0 ml, 0,345 mol). Potom sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridáva metánsulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša ďalších 22 hodín. Reakcia sa zháša pridaním 500 ml nasýteného roztoku NaHCCh a organická vrstva sa separuje. Organická fáza sa potom premyje H2O (3 x 500 ml) a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]etoxy}etylmetánsulfonát vo forme hnedého oleja (63,5 g).
Časť C
Miešaný roztok 2-{2-[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]etoxy}etyl-metánsulfonátu (63,5 g, 0,224 mol) v 400 ml 7V,N-dimetylformamidu (DMF) sa nechá reagovať s NaN2 (16,1 g, 0,247 mol) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C pod atmosférou N2. Po 5 hodinách sa roztok ochladí na izbovú teplotu a nechá reagovať s 500 ml studenej H2O. Reakčná zmes sa potom extrahuje Et2O (3x300 ml), spojené organické extrakty sa premyjú H2O (4x100 ml) a solankou (2x100 ml). Organický podiel sa suší nad MgSO4 a koncentruje, čím sa získa 52,0 g ŕerc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etylkarbamátu vo forme svetlo hnedého oleja.
Časť D
Roztok terc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etylkarbamátu (47,0 g, 0,204 mol) v MeOH sa nechá reagovať s 4 g 10 % Pd na aktívnom uhlí a trepe pod atmosférou H2 (3 kg / cm2) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 35,3 g surového íerc-butyl-2-(2aminoetoxy)etylkarbamátu vo forme bezfarebnej tekutiny, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.
Časť E
Miešaný roztok 4-chlór-3-nitrochinolínu (31,4 g, 0,151 mol) v 500 ml bezvodého CH2CI2 pod atmosférou N2 sa nechá reagovať s trietylamínom (43 ml, 0,308 mol) a /erc-butyl-2-(2-aminoetoxy)etylkarbamátom (0,151 mol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes premyje H2O (2x300 ml) a solankou (300 ml). Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa svetlo žltý pevný podiel. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánov sa získa 43,6 g ŕerc-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu vo forme svetlo žltých kryštálov.
Časť F
Roztok /erc-butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu (7,52 g, 20,0 mmol) v toluéne sa nechá reagovať s 1,5 g 5 % Pt na aktívnom uhlí a trepe pod atmosférou H2 (3 kg / cm2) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 6,92 g surového rerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamát vo forme žltého sirupu.
Časť G
Roztok /erc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu (10,2 g, 29,5 mmol) v 250 ml bezvodého CH2CI2 sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovať s trietylamínom (4,18 ml, 30,0 mmol). Potom sa po kvapkách v priebehu 5 minút pridáva metoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol). Reakcia sa ohreje na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa oranžový pevný podiel, ktorý sa rozpustí v 250 ml EtOH a pridá sa 12,5 ml trietylamínu. Zmes sa zahrieva k refluxu a mieša pod atmosféru N2 cez noc. Reakcia sa potom zahusťuje do sucha za zníženého tlaku a nechá reagovať s
300 ml Et2O. Zmes sa potom filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý pevný podiel, ktorý sa rozpustí v 200 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s aktivovaným uhlím. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 11,1 g Zerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy }etylkarbamátu vo forme žltého sirupu.
Časť H
Roztok ŕerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl]etoxy}etylkarbamátu (10,22 g, 24,7 mmol) v 250 ml CHCI3 sa nechá reagovať s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA, 77 %, 9,12 g, 40,8 mmol). Po 30 minútovom miešaní sa reakčná zmes premyje 1 % roztokom Na2CO3 (2 x 75 ml) a solankou. Organická vrstva sa potom suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 10,6 g íerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-5-oxidol//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etylkarbamátu vo forme oranžovej peny, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.
Časť I
Roztok íerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-5-oxido-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etylkarbamátu (10,6 g, 24,6 mmol) v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 60 °C a nechá reagovať s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do intenzívne miešaného roztoku sa v priebehu 10 minút pridá pevný p-toluénsulfonylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať s ďalším 1 ml koncentrovaného roztoku NH4OH, potom sa uzatvorí v tlakovej banke a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a nechá reagovať so 100 ml CHCI3. Reakčná zmes sa potom premyje H2O, 1 % roztokom Na2CO3 (2x) a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 10,6 g terc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etylkarbamátu vo forme hnedej peny.
Časť J
7’erc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]etoxy}etylkarbamát (10,6 g, 24,6 mmol) sa nechá reagovať sa 75 ml 2M
HC1 v EtOH a zmes sa za miešania zahrieva k refluxu. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes ochladí a filtruje, čím sa získa gumovitý pevný podiel, ktorý sa premyje EtOH a Et2O a suší za vákua, čím sa získa hydrochlorid vo forme svetlo hnedej pevnej látky. Voľná báza sa pripraví rozpustením hydrochloridu v 50 ml H2O a nechá reagovať s 10 % roztokom NaOH, vodná suspenzia sa potom zahusťuje do sucha a zvyšok sa nechá reagovať s CHCI3. Výsledná soľ sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje, čím sa získa 3,82 g l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]2-(2-metoxyetyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku.
MS 330 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, >8,1 Hz, IH); 7,66 (d, >8,2 Hz, IH); 7,40 (m, IH); 7,25 (m, IH); 6,88 (br s, 2H); 4,78 (t, J=5,4 Hz, 2H); 3,89 (t, J=4,8 Hz, 2H); 3,84 (t, J=6,9 Hz, 2H); 3,54 (t, J=5,4 Hz, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,23 (t, >6,6 Hz, 2H); 2,88 (t, >5,3 Hz, 2H).
Časť K l-[2-(2-Aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín4-amín (750 mg, 2,28 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2C12 a ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do miešaného roztoku sa pridá EtjN (0,64 ml, 4,56 mmol) a metánsulfonylchlorid (176 μΐ, 2,28 mmol) a reakcia sa nechá ohriať na izbovú teplotu po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zháša pridaním nasýteného roztoku NaHCCh (30 ml). Organická vrstva sa separuje a premyje H2O (3x25 ml) a solankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedá pena, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve MeOH a pridá sa Et2O. Pevný podiel vyprecipituje z roztoku. Tento belavý pevný podiel sa izoluje filtráciou a suší, čím sa získa 385 mg V-(2-{2[4-amino-2-(2-metoxy etyl)-17/-imidazo [4,5-cjchinolin-1-y ljetoxy} etyl)metánsulfónamid. Teplota topenia 114,0 - 117,0 °C;
MS 408 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, >7,6 Hz, IH); 7,61 (d, >8,5 Hz, IH); 7,42 (t, >8,5 Hz, IH); 7,24 (t, >7,0 Hz, IH); 6,99 (t, >4,4 Hz, IH);
6,51 (s, 2H); 4,76 (t, J=5,0 Hz, 2H); 3,88-3,81 (m, 4H); 3,41 (t, J=5,4 Hz, 2H);
3,31 (s, 3H); 3,23 (t, J=6,9 Hz, 2H); 3,04-2,99 (m, 2H); 2,81 (s, 3H);
13C (75 MHz, DMSO-d6) 151,9, 145,0, 132,7, 126,7, 126,6, 121,5, 120,5, 115,1, 70,5, 70,2, 69,3, 58,5, 45,4, 42,4, 27,6.
Analyticky vypočítané pre Cis^sNsC^S^O^ H2O: % C, 52,52; % H, 6,23; % N, 17,01. Namerané: % C, 52,55; % H, 6,17; % N, 16,66.
Príklad 2
A-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)metánsulfónamid
Časť A l-[2-(2-Aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín4-amín (10,0 g, 27,3 mmol) sa rozpustí v 50 ml trifluóroctovej kyseliny a nechá reagovať s PtC>2 (1,0 g). Reakčná zmes sa trepe pod atmosférou H2 (3 kg / cm2). Po 4 dňoch sa pridá ďalších 0,5 g PtC>2 a v hydrogenácii sa pokračuje ďalšie 3 dni. Reakcia sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa rozpustí v 200 ml H2O, potom alkalizuje (pH približne 11) pridaním 10 % roztoku NaOH, ktorý sa potom extrahuje CHCI3 (5 x 75 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú, čím sa získa 5,17 g l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedej pevnej látky.
MS 334 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,19 (s, 2H); 4,49 (t, J=5,4 Hz, 2H); 3,84 (t, J=6,6 Hz, 2H); 3,71 (t,J=5,4 Hz, 2H), 3,36 (t, J=5,2 Hz, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,15 (t,J=6,6 Hz, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,76 (t,J=5,l Hz, 2H); 1,84 (m, 4H), 1,47 (br s, 2H),
Časť B
1-[2-(2-Aminoetoxy)etyl]-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (1,00 g, 3,00 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2CI2 a ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do miešaného roztoku sa pridá Et3N (0,84 ml, 6,00 mmol) a metánsulfonylchlorid (232 μΐ, 3,00 mmol) a reakcia sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc. Reakčná zmes sa potom zháša pridaním nasýteného roztoku NaHCO3 (30 ml). Organická vrstva sa separuje a premyje H2O a solankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa žltá pevná látka, ktorá sa trituruje Et2O a pár kvapkami MeOH. Výsledný biely prášok sa izoluje filtráciou a ďalej purifikuje stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, 3 % MeOH / CHC13 nasýtený vodným roztokom NH4OH), čím sa získa 389 mg JV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)6,7,8,9-tetrahydro-127-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]etoxy}etyl)metánsulfónamidu vo forme bieleho prášku. Teplota topenia 151,0 - 153,0 °C;
MS 412 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,00 (t, J=5,4 Hz, IH); 5,68 (s, 2H); 4,44 (t, J=5,l Hz, 2H); 3,77 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,68 (t, J=5,0 Hz, 2H); 3,39 (t, J=5,8 Hz, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,11-2,99 (m, 4H); 2,92 (m, 2H), 2,82 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 1,75 (m, 4H);
13C (75 MHz, DMSO-dé) 151,3, 149,3, 146,3, 138,4, 124,9, 105,6, 70,6, 70,5, 70,1, 44,5, 42,4, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
Analyticky vypočítané pre C18H29N5O4S: % C, 52,54; % H, 7,10; % N, 17,02. Namerané: % C, 52,47; % H, 7,22; % N, 16,83.
Príklad 3 ?/-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metylmetánsulfónamid
Časť A
Hydrid sodný (60 % olejová disperzia, 9,1 g, 228 mmol) sa vloží do banky s kruhovým dnom a premyje hexánmi (3x) pod atmosférou N2. Suchý hydrid sodný sa mieša s 800 ml bezvodého THF. Roztok íerc-butyl-2-(2azidoetoxy)etylkarbamátu (41,9 g, 182 mmol) v 200 ml THF sa potom v priebehu 40 minút pridáva do miešaného roztoku hydridu sodného. Po pridaní sa reakcia mieša ďalších 20 minút, potom sa pridá metyljodid (13,6 ml, 218 mmol). Po miešaní cez noc sa reakcia zháša 300 ml nasýteného roztoku NaHCCh. Reakčná zmes sa potom nechá reagovať s 200 ml H2O a 1 1 Et2O. Organická fáza sa separuje a premyje H2O a solankou. Organický podiel sa potom suší nad MgSO4 a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 41,9 g ŕerc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etyl(metyl)karbamátu vo forme žltej tekutiny.
Časť B
Roztok terc-butyl-2-(2-azidoetoxy)etyl(metyl)karbamátu (41,9 g, 170 mmol) v 600 ml MeOH sa nechá reagovať s 2,5 g 10 % Pd na aktívnom uhlí a trepe pod atmosférou H2 (3 kg / cm2) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 37,2 g surového tercbutyl-2-(2-aminoetoxy)etyl(metyl)karbamátu vo forme svetlo žltej tekutiny.
Časť C
Miešaný roztok 4-chlór-3-nitrochinolínu (32,3 g, 155 mmol) v 400 ml bezvodého CH2CI2 pod atmosférou N2 sa nechá reagovať s trietylamínom (43,1 ml, 310 mmol) a íerc-butyl-2-(2-aminoetoxy)etyl(metyl)karbamátom (37,2 g, 171 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes premyje H2O (2 x 300 ml) a solankou (300 ml). Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa hnedý olej. Stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 33 % etylacetát / hexány67 % etylacetát / hexány) sa získa 46,7 g terc-butyl-metyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy}etyl)karbamátu vo forme žltej pevnej látky.
Časť D
Roztok ŕerc-butyl-metyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]etoxy }etyl)karbamátu (6,56 g, 16,8 mmol) v 75 ml toluénu sa nechá reagovať s 0,5 g 5 % Pt na aktívnom uhlí a trepe pod atmosférou H2 (3 kg / cm2) po dobu 24 hodín. Roztok sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje, čím sa získa 6,8 g surového ŕerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4yl)amino]etoxy }etyl(metyl)karbamátu vo forme oranžového sirupu, ktorý sa použije ďalej bez čistenia.
Časť E
Roztok ferc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etyl(metyl)karbamátu (6,05 g, 16,8 mmol) v 200 ml bezvodého CH2CI2 sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovať s trietylamínom (2,40 ml, 17,2 mmol). V priebehu 5 minút sa po kvapkách pridáva metoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol). Reakcia sa ohreje na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa oranžový pevný podiel, ktorý sa rozpustí v 200 ml EtOH a pridá sa 7,2 ml trietylamínu. Zmes sa zahrieva k refluxu a mieša pod atmosférou N2 cez noc. Reakcia sa potom zahusťuje do sucha za zníženého tlaku a nechá reagovať s 300 ml Et2O. Zmes sa potom filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý pevný podiel, ktorý sa rozpustí v 300 ml CH2CI2 a premyje H2O a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa rozpustí v 100 ml horkého
MeOH a nechá reagovať s aktivovaným uhlím. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 7,20 g ŕerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-l#imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy }etyl(metyl)karbamátu vo forme žltého sirupu.
Časť F
Roztok terc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl]etoxy}etyl(metyl)karbamátu (7,20 g, 16,8 mmol) v 200 ml CH2CI2 sa nechá reagovať s MCPBA (77 %, 4,32 g, 19,3 mmol). Po 6 hodinovom miešaní sa reakčná zmes nechá reagovať s nasýteným roztokom NaHCCh a vrstvy sa separujú. Organický podiel sa premyje H2O a solankou, potom suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 7,05 g rerc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-5-oxidolH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl(metyl)karbamát vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
Časť G
Roztok /erc-butyl-2-{2-[2-(2-metoxyetyl)-5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl(metyl)karbamátu (7,05 g, 15,9 mmol) v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 80 °C a nechá reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do intenzívne miešaného roztoku sa v priebehu 10 minút pridáva pevný p-toluénsulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať s ďalšími 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH, potom sa uzatvorí v tlakovej nádobe a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a zriedi 100 ml CH2CI2, premyje H2O, 1 % roztokom Na2CC>3 (3x) a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 6,50 g terc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]etoxy}etyl(metyl)karbamátu vo forme hnedého oleja.
Časť H rerc-butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]etoxy}etyl(metyl)karbamát (6,50 g, 14,7 mmol) sa rozpustí v 100 ml EtOH a nechá reagovať s 20 ml 2M HC1 v EtOH a za stáleho miešania sa zmes zahrieva k refluxu. Po 6 hodinách sa reakčná zmes ochladí a filtruje, čím sa získa gumovitá pevná látka, ktorá sa premyje EtOH a Et2O a suší za vákua, čím sa získa hydrochlorid vo forme svetlo hnedého prášku. Voľná báza sa pripraví rozpustením hydrochlorídu v 50 ml H2O a nechá reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Vodná suspenzia sa extrahuje CHCI3 (5 x 50 ml), spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SC>4 a koncentrujú, čím sa získa 3,93 g 2-(2-metoxyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku.
MS 344 (M+H)+;
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J=7,7 Hz, IH); 7,62 (dd, J=1,0, 8,3 Hz, IH); 7,42 (ddd, J=l,0, 7,1, 8,2 Hz, IH); 7,22 (ddd, J=1,1, 7,1, 8,2 Hz, IH); 6,49 (s, 2H); 4,75 (t, J=5,1 Hz, 2H); 3,83 (t, J=6,8 Hz, 4H); 3,35 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,21 (t, J=6,9 Hz, 2H); 2,45 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,12 (s, 3H).
Časť I
2-(2-Metoxyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-17/-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín (1,00 g, 2,92 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2C12 a ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do miešaného roztoku sa pridá EtsN (0,81 ml, 5,81 mmol) a metánsulfonylchlorid (226 μΐ, 2,92 mmol) a reakcia sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc. Reakčná zmes sa potom zháša pridaním nasýteného roztoku NaHCCh (30 ml) a CH2C12 (30 ml). Organická vrstva sa separuje a premyje H2O a solankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje za zníženého tlaku. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi EtOAc a CH2C12 sa získa 756 mg JV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l/7-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metylmetánsulfónamidu vo forme hnedých kryštálov. Teplota topenia 145,0 - 146,5 °C;
MS 422 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J=7,8 Hz, IH); 7,61 (dd, J=0,9, 8,3 Hz, IH); 7,42 (t, J=7,2 Hz, IH); 7,23 (ddd, J=l,0, 7,0, 8,0 Hz, IH); 6,50 (s, 2H); 4,77 (t, J=5,0 Hz, 2H); 3,87 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,22 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,13 (t, J=5,5 Hz, 2H);
2,77 (s, 3H); 2,63 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 153,9, 153,8, 147,0, 134,6, 128,6, 128,5, 123,4, 122,5, 117,0, 72,4, 71,2, 60,4, 51,1, 47,3, 37,3, 37,2, 29,6.
Analyticky vypočítané pre C19H27N5O4S: % C, 54,14; % H, 6,46; % N, 16,61. Namerané: % C, 53,92; % H, 6,32; % N, 16,47.
Príklad 4
V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metylmetánsulfónamid
Časť A
2-(2-Metoxyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl}-lff-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín (4,22 g, 12,3 mmol) sa rozpustí v 25 ml trifluóroctovej kyseliny a nechá reagovať s PtO2 (0,5 g). Reakčná zmes sa trepe pod atmosférou H2 (3 kg t cm ). Po 4 dňoch sa pridá ďalších 0,5 g PtO2 a v hydrogenácii sa pokračuje ďalšie 3 dni. Reakčná zmes sa potom filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa žltý olej, ktorý sa rozpustí v 50 ml H2O a extrahuje 50 ml CHCI3. Organický podiel sa odstráni, vodný podiel sa potom alkalizuje (pH približne 12) pridaním 10 % roztoku NaOH, ktorý sa potom extrahuje CHCI3 (6 x 50 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú na hnedý olej, ktorý sa rozpustí v 100 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s 1 g aktivovaného uhlia. Horúci roztok sa filtruje cez vrstvu Celitu a zahusťuje do sucha, výsledný gumovitý pevný podiel sa niekoľkokrát koncentruje s Et2O, čím sa získa 3,19 g 2-(2-metoxyetyl)-l -{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl )-6,7,8,9-tetrahydro-l 77-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme belavého prášku.
MS 348 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,84 (s, 2H); 4,48 (t, J=5,7 Hz, 2H); 3,84 (t, J=6,7 Hz, 2H); 3,70 (t,J=5,7 Hz, 2H); 3,46 (t,J=5,l Hz, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,14 (t,J=6,7 Hz, 2H); 2,96 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 2,65 (t, J=5,l Hz, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,85 (m, 4H),
Časť B (2-(2-Metoxyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoxy]etyl )-6,7,8,9-tetrahydro17/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (750 mg, 2,16 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého CH2CI2 a ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Do miešaného roztoku sa pridá Et3N (0,60 ml, 4,32 mmol) a metánsulfonylchlorid (167 μΐ, 2,16 mmol) a reakcia sa nechá v priebehu 3 hodín ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa potom zháša pridaním nasýteného roztoku NaHCO3 (30 ml) a CH2CI2 (30 ml). Organická vrstva sa separuje a premyje H2O a solankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje za zníženého tlaku. Purifikáciou stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, 3 - 5 % MeOH / CHC13 nasýtená vodným roztokom NH4OH) sa získa produkt vo forme bezfarebného skla. Látka sa potom koncentruje s izo-propylalkoholom, čím sa získa sirup, ktorý státím v mrazničke prejde do pevnej fázy. Tento pevný podiel sa suší za vákua, čím sa získa 437 mg 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lŕf-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy)etyl)-7V-metylmetán-sulfónamid vo forme belavých kryštálov.
Teplota topenia 115,3 - 117,8 °C;
MS 426 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,65 (s, 2H); 4,44 (t, J=5,2 Hz, 2H); 3,76 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,70 (t,J=5,3 Hz, 2H); 3,47 (t,J=5,5 Hz, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,15 (t,J=5,5 Hz, 2H); 3,08 (t, J=6,9 Hz, 2H); 2,93 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,65 (s,
3H); 2,64 (m, 2H); 1,74 (m, 4H);
[0289] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 151,2, 149,3, 146,3, 138,5, 124,9, 105,6, 70,6, 70,5, 69,2, 58,4, 49,2, 44,5, 35,4, 35,2, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
Analyticky vypočítané pre Ci9H27NsO4S»0,40 CjHgO: % C, 53,97; % H, 7,67; % N, 15,58. Namerané: % C, 53,71; % H, 7,48; % N, 15,77.
Príklad 5
2-Butyl-l-{2-[2-(l,l-dioxidoizotiazolidin-2-yl)etoxy]etyl}-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín.
Pod atmosférou dusíka sa chlórpropylsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,46 mmol) pridá po kvapkách do roztoku 1 -[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-butyl-177imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,12 g, 0,37 mmol) a trietylamínu (0,065 ml, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakcia sa mieša po dobu 20 hodín, potom sa odstráni rozpúšťadlo za vákua. Výsledná belavá pevná látka sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (5 ml) a pridá sa l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,087 ml, 0,58 mmol). Reakcia sa mieša po dobu 18 hodín pod atmosférou dusíka a potom zháša vodou a extrahuje dichlórmetánom (2x). Organické frakcie sa spoja, premyjú vodou, potom solankou, sušia (Na2SO<i), filtrujú a koncentrujú za vákua, čím sa získa belavý pevný podiel. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa 0,068 g 2-butyl-l-{2-[2-(l, 1 -dioxidoizotiazolidin-2 yl)etoxy]etyl}-lŕf-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vo forme belavých kryštálov. Teplota topenia 152 - 154 °C.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 8,06 (d, J=8,l Hz, IH), 7,62 (d, J=7,9 Hz, IH), 7,42 (t, J=7,6 Hz, IH), 7,23 (t, J=7,5 Hz, IH), 6,52 (s, 2H), 4,73 (t, J=4,99 Hz, 2H), 3,86 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,66 Hz, 2H), 2,97-2,87 (m, 6H), 2,04 (kvintet, J=6,8 Hz, 2H), 1,81 (kvintet, J=7,6 Hz, 2H), 1,46 (sextet, J=7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H);
,3C-NMR (75 MHz, DMSO-dó): δ 154,6, 152,9, 145,1, 133,0, 126,8, 126,6, 121,6, 120,8, 115,3, 69,2, 69,1, 47,0, 45,5, 45,0, 43,7, 29,3, 26,2, 21,9, 18,1, 13,7;
Analyticky vypočítané pre C2iH29NsO3S»0,25H2O: % C, 57,84; % H, 6,82; % N, 16,06; % S, 7,35. Namerané: % C, 57,90; % H, 6,79; % N, 15,92; % S, 7,55.
Príklady 6-26
Časť A
Roztok rerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu (3,46 g, 10,0 mmol) v 50 ml toluénu sa nechá reagovať s trietylortovalerátom (2,5 ml, 14,5 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva k refluxu. Potom sa pridá 25 mg podiel pyridínium-hydrochloridu a v refluxe sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Reakcia sa zahusťuje do sucha za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí v 50 ml CH2CI2 a premyje nasýteným roztokom NaHCCh, H2O a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa zelený olej, ktorý sa rozpustí v 50 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s aktivovaným uhlím. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 4,12 g rerc-butyl-2-[2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme žltého oleja.
Časť B
Roztok rerc-butyl-2-[2-(2-butyl-l 77-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etoxyjetylkarbamátu (4,12 g, 10,0 mmol) v 50 ml CH2CI2 sa nechá reagovať s
3-chlórperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA, 77 %, 2,5 g, 11,2 mmol). Po 5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes nechá reagovať s nasýteným roztokom NaHCOj a vrstvy sa separujú. Organický podiel sa premyje H2O a solankou potom suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 3,68 g íerc-butyl-2-[2-(2butyl-5-oxido-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo hnedej peny.
Časť C
Roztok ŕerc-butyl-2-(2-(2-butyl-5-oxido-l/f-imidazo [4,5-c]chinolin-lyl)etoxy]etylkarbamátu (3,68 g, 8,60 mmol) v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 80 °C a nechá reagovať s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do intenzívne miešaného roztoku sa v priebehu 10 minút pridáva pevný p-toluénsulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol). Reakčná zmes sa uzatvorí v tlakovej nádobe a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a nechá reagovať so 100 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa premyje H2O, 1 % roztokom Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 3,68 g terc-butyl-2-[2-(4-amino-2-butyll/7-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo hnedej peny.
Časť D
T’erc-butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxyjetyl-karbamát (3,68 g, 8,60 mmol) sa suspenduje v 20 ml 2M HC1 v EtOH a zmes sa za miešania zahrieva k refluxu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes koncentruje, čím sa získa pevný podiel, ktorý sa trituruje horúcim EtOH (50 ml) a filtruje, čím sa získa 2,90 g produktu vo forme hydrochloridu. Voľná báza sa pripraví rozpustením hydrochloridu v 50 ml H2O a nechá sa reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Vodná suspenzia sa extrahuje CH2CI2 (3x50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú, čím sa získa l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-butyl-lŕ/-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vo forme hnedého prášku.
MS 328 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,95 (d, J=8,3 Hz, IH); 7,83 (d, J=8,4 Hz, IH); 7,50 (m, IH); 7,30 (m, IH); 5,41 (s, 2H); 4,69 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,93 (t, >5,6 Hz, 2H); 3,39 (t,J=5,l Hz, 2H); 2,97 (t,J=7,9 Hz, 2H); 2,76 (t,J=5,l Hz, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,26 (br s, 2H); 1,01 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Časť E
Zlúčeniny uvedené v tabuľke nižšie sa pripravia podľa syntetického spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy II vyššie pomocou nasledujúceho všeobecného spôsobu.
Sulfonylchlorid alebo sulfamoylchlorid (1,1 ekviv.) sa pridá do skúmavky obsahujúcej roztok 1 -[2-(2-aminoetoxy)etyl]-2-buty-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu (25 mg) v dichlórmetáne (5 ml). Skúmavka sa uzatvorí a pri izbovej teplote sa umiestni na trepačku na 18 - 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vákuovou centrifugáciou. Zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu uvedeného vyššie. Produkty overujú MS a *H NMR technikami. Tabuľka nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a nameranú mol. hmotnosť (M+H).
Príklad # Štruktúra voľnej bázy 'Nameraná moL. hmotnosť
Wz
/U A
lí i X
6 M A t O^AcHj 0 420,2077
NHj, JD U V7*
7 Y 434,2234
S t A“·
NH, ,CH3
JU ;yX
8 (J 435,2196
s
0
Príklad # Štruktúra voľnej bázy ' Nameraná mol., hmotnosť
12 PS o\ Ύ Yd 482,2214
13 Y f 486,1967
14 Jľ* ZCH, 0 Λ 493,2009
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nameraná mol. hmotnosť
15 JU° 0 493,2025
16 Y H/ 498,2195
17 Τ’ F* A x oJr° F-0 504,1861
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nameraná mok hmotnosť
18 t 518,2210
19 x °v 518,2243
20 w X 519,2158
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nameraná mol. . hmotnosť
21 F 536,1917
22 x 544,2384
23 K Q < 546,1852
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nameraná mol. hmotnosť
24 K x 552,1874
25 615,2848
26 Vii CH, Chlral X W 542,2779
Príklady 27 - 39
Časť A
Podľa všeobecného spôsobu z časti A príkladov 6-26 sa 4-piperidinetanol (10 g, 77,4 mmol) nechá reagovať s di-/erc-butyldikarbonátom (17,7 g, 81,3 mmol), čím sa získa 13,1 g ferc-butyl-4-(2-hydroxyetyl)piperidín-lkarboxylátu vo forme číreho oleja.
Časť B
V troch podieloch sa do roztoku imidazolu (3,89 g, 57,1 mmol) a trifenylfosfínu (14,98 g, 57,1 mmol) v dichlórmetáne (350 ml) pridá jód (7,97 g). Po 5 minútach sa pridá roztok látky z časti A v dichlórmetáne (70 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Pridá sa ďalší podiel jódu (7,97 g) a reakcia sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztokom tiosulfátu sodného (2x) a solankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a potom sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza 20 % etylacetátu v hexánoch), čím sa získa 15,52 g íerc-butyl-4(2-jódetyl)piperidín-l-karboxylátu vo forme svetlo žltého oleja.
Časť C
Pod atmosférou dusíka sa v troch podieloch pridá 2-(l//-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (6,5 g, 26,9 mmol) do suspenzie hydridu sodného (1,4 g z 60 %, 35,0 mmol) v bezvodom 7V,jV-dimetylformamide. Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút, po ktorých sa prestane uvoľňovať plyn. Po kvapkách sa v priebehu 15 minút pridáva ŕerc-butyl-4-(2-jódetyl)piperidín-lkarboxylát (10,05 g, 29,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2,5 hodiny; potom sa zahrieva na teplotu 100 °C a mieša cez noc. Pokiaľ je podľa HPLC reakcia hotová len sčasti (35 %), pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho. Výsledná zmes sa mieša po dobu 20 minút a potom sa extrahuje etylacetátom (2x), etylacetátové extrakty sa premyjú vodou (2x) a solankou, spoja sa, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a potom sa koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý sa čistí Stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilnou fázou postupne 30 % etylacetátom v hexánoch, 50 % etylacetát v hexánoch a etylacetát), čím sa získa 2,2 g ŕer<?-butyl-4-{2-[2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]etyl}piperidín-l -karboxylát.
Časť D
Podľa všeobecného spôsobu z príkladov 6-26 časť H sa látka z časti C sa oxiduje, čím sa získa ŕerc-butyl-4-{2-[2-(5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butoxy]etyl}piperidín-l-karboxylát vo forme oleja.
Časť E
Roztok hydroxidu amónneho (20 ml) sa pridá do roztoku látky z časti D v dichlórmetáne (20 ml). V priebehu 5 minút sa pridáva roztok tozylchloridu (0,99 g, 5,2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Výsledná bifázová reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa separujú, organická vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje a potom koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedá sklenená látka, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia najprv 50 % etylacetátom v hexánoch a potom etylacetátom), čím sa získa 1,0 g terc-butyl-4-{2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]etyl}piperidín-l-karboxylátu vo forme svetlo žltej sklenenej peny.
Časť F
Pod atmosférou dusíka sa zmieša terc-butyl-4-{2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]etyl}piperidín-l-karboxylát (1,00 g, 2,1 mmol) a 2N etanolická kyselina chlorovodíková (10 ml, 20 mmol) a roztok sa mieša pri izbovej teplote po dobu 14 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a výsledná hnedá pevná látka sa rozpustí vo vode. Do roztoku sa pridáva nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného, dokiaľ nie je pH 10. Po extrakcii dichlórmetánom (3x) sa organické frakcie zmiešajú, premyjú sa solankou, sušia sa (NazSCU), filtrujú sa a majoritný podiel rozpúšťadla sa odstráni za vákua. K roztoku sa pridá hexán za vzniku precipitátu. Vákuovou filtráciou sa získa 0,5 g l-{l-[(2piperidin-4-yletoxy)metyl]propyl}-177-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (bs, IH), 8,19 (d, J=8,49, IH), 7,61 (dd, J=8,31, 1,13, IH), 7,45-7,39 (m, IH), 7,25-7,19 (m, IH), 6,55 (s, 2H), 5,255,15 (m, IH), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 2H), 2,8-2,64 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,8-1,63 (bs, IH), 1,37-1,0 (m, 5H), 0,95-0,7 (m,
5H);
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 152,8, 145,8, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 1 15,5, 71,8, 68,1, 58,4, 46,1, 36,3, 33,1, 32,7, 24,5, 9,9; MS (Cl) m/e 368,2459 (368,2450 vypočítané pre C21H30N5O).
Časť G
Zlúčeniny v tabuľke nižšie sa pripravia podľa syntetického spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy II vyššie použitím nasledujúceho všeobecného spôsobu.
Sulfonylchlorid alebo sulfamoylchlorid (1,1 ekviv.) sa pridá do skúmavky obsahujúcej roztok l-{l-[(2-piperidin-4-yletoxy)metyl]propyl}-l#imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg) v dichlórmetáne (5 ml). Skúmavka sa uzatvorí a pri izbovej teplote sa umiestni na trepačku na 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vákuovou centrifugáciou. Zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu uvedeného vyššie. Produkty sa overujú MS a ’H NMR technikami. Tabuľka nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a nameranú mol. hmotnosť (M+H).
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotu.
27 NHj ' y-p 0 CH, 474,2531
28 NH, 0 CH, 475,2483
29 NHj jCO 0 488,2647
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotn.
30 IM Ä A 508,2349
31 M 514,1924
32 Ä '-o/o F 526,2241
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotn.
33 r* A 533,2315
34 hHj A 538,2477
35 Wi k F 544,2166
Príklad # Štruktúra voľnej bázy . Nam. mol. hmotn.
36 0 559,2493
37 NH, jm 0 586,2166 (1)
38 NH, JQ3 ČQ, 592,2144
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotn.
39 r m M CH, 655,3173
Príklady 40 - 49
Časť A
Roztok ŕerc-butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]etoxy}etylkarbamátu (6,92 g, 20,0 mmol) v 100 ml toluénu sa nechá reagovať s trietylortoformiátom (4,65 ml, 28,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva k refluxu. Potom sa pridá 100 mg podiel pyridínium-hydrochloridu a v refluxe sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakcia sa potom zahusťuje do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml CH2CI2 a premyje sa nasýteným roztokom NaHCCh, H2O a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje sa, čím sa získa zelený olej, ktorý sa rozpustí v 200 ml horúceho MeOH a nechá reagovať s 10 g aktivovaného uhlia. Horúci roztok sa filtruje a koncentruje, čím sa získa 5,25 g terc-butyl-2-[2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo žltého sirupu.
Časť B
Roztok íerc-butyl-2-[2-(17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu (5,25 g, 14,7 mmol) v 200 ml CH2C12 sa nechá reagovať s MCPBA (77 %, 3,63 g, 16,3 mmol). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes nechá reagovať s nasýteným roztokom NaHCO3 a vrstvy sa separujú. Organický podiel sa premyje H2O a solankou potom sa suší nad Na2SO4 a koncentruje sa, čím sa získa 4,60 g íerc-butyl-2-[2-(5-oxido-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxyjetylkarbamát vo forme svetlo hnedej peny.
Časť C
Roztok íerc-butyl-2-[2-(5-oxido-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu (4,60 g, 12,4 mmol) v 150 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva na teplotu 80 °C a nechá reagovať s 10 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Do intenzívne miešaného roztoku sa v priebehu 10 minút pridá pevný ptoluénsulfonylchlorid (2,71 g, 14,2 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať s ďalšími 2 ml koncentrovaného roztoku NH4OH, potom sa uzatvorí v tlakovej nádobe a v zahrievaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a zmieša sa s 100 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa potom premyje H2O, 1 % roztokom Na2CO3 (3x) a solankou. Organický podiel sa suší nad Na2SO4 a koncentruje, čím sa získa 4,56 g ŕerc-butyl-2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamátu vo forme svetlo hnedej peny.
Časť D
7erc-butyl-2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etoxy]etylkarbamát (4,56 g, 12,3 mmol) sa rozpustí v 100 ml EtOH a nechá sa reagovať s 30 ml 2M HC1 v EtOH a zmes sa za miešania zahrieva k refluxu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes koncentruje za vzniku pevnej látky, ktorá sa trituruje horúcim EtOH (100 ml) a filtruje sa, čím sa získa produkt vo forme hydrochloridu. Voľná báza sa pripraví rozpustením hydrochloridu v 50 ml H2O a nechá sa reagovať s 5 ml koncentrovaného roztoku NH4OH. Vodná suspenzia sa extrahuje CH2CI2 (5 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a koncentrujú sa, čím sa získa 1,35 g l-[2-(2-aminoetoxy)etyl]-17/-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu vo forme hnedého prášku.
MS 272 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,98 (d, J=8,2 Hz, IH); 7,88 (s, IH); 7,84 (d, J=8,4 Hz, IH); 7,54 (m, IH); 7,32 (m, IH); 5,43 (s, 2H); 4,74 (t, J=5,2 Hz, 2H); 3,97 (t, J=5,2 Hz, 2H); 3,42 (t, J=5,l Hz, 2H); 2,78 (t, J=5,l Hz, 2H);
1,10 (br s, 2H).
Časť E
Zlúčeniny v tabuľke nižšie sa pripravia podľa syntetického spôsobu z kroku (7) reakčnej schémy II vyššie použitím nasledujúceho všeobecného spôsobu.
l-[2-(2-Aminoetoxy)etyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (20 mg) a 1-metyl-2-pyrolidinón (5 ml) sa zmiešajú v skúmavke, zahrievajú a sonikujú, čím sa získa roztok. Do skúmavky sa pridá sulfonylchlorid (1,1 ekviv.) a pri izbovej teplote sa umiestni na trepačku na 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vákuovou centrifugáciou. Zvyšok sa čistí semipreparatívnou HPLC podľa spôsobu uvedeného vyššie. Produkty overujú MS a *H NMR technikami. Tabuľka nižšie ukazuje štruktúru voľnej bázy a nameranú mol. hmotnosť (M+H).
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotn.
40 G. o «F 392,1781
41 NH, A °V O 412,1468
42 NH, M A V ;b 430,1348
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotn.
43 A X -ť θ A 442,1572
44 NH, J03 U \ v t <A° F a) F 448,1259
45 NH, A °x. Λ <3 462,1571
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotn.
46 NH, K. 0 F-'Y 480,1274
47 A A ’-^O 0 w 488,1722
48 \ v O 3«=*° oA. CH, 490,1224
Príklad # Štruktúra voľnej bázy Nam. mol. hmotn.
49 A x 496,1230
Príklad 50
V-[l 0-(4-amino-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)-4,7-dioxadecyl]-5-dimetylaminonaftalén-1 -sulfónamid
Časť A
4,7-Dioxadekan-l,10-diamín (32,6 g, 0,185 mol) v acetonitrilu (100 ml) sa schladí v ľadovom kúpeli. K tomuto roztoku sa v priebehu 20 minút pomaly pridá danzylchlorid (5 g, 0,0185 mol) rozpustený v acetonitrile (60 ml). V miešaní reakčnej zmesi v ľadovom kúpeli sa pokračuje ďalšiu 1,5 hodinu. Reakčná zmes sa naleje do vody (asi 300 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2x100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a sušia, čím sa získa olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza acetonitril obsahujúca zvyšujúcu sa koncentráciu etanolu), čím sa získa 4,6 g 7V-(10amino-4,7-dioxadecyl)-5-dimetylaminonaftalén-l-sulfónamidu vo forme viskózneho oleja.
’H NMR (500 MHz, CDC13) 1,65 (2H, kvintet), 1,75 (2H, kvintet), 2,80 (2H, t, 6,59 Hz), 2,87 (6H, s), 3,03 (2H, t, 6,1 Hz), 3,43 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,59 (2H, t, 6,22 Hz), 7,18 (IH, d, J=7,08 Hz)), 7,56-7,49 (prekryté multiplety, 2H), 8,24 (dd, IH, J=1,2, 7,3 Hz), 8,31 (d, IH), 8,53 (d, IH).
Časť B
Roztok 2,4-dichlór-3-nitrochinolínu (2,71 g, 0,0115 mol) v toluéne (100 ml) sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C v ľadovom kúpeli. Naraz sa pridá trietylamín (1,5 g). Po kvapkách sa pridáva roztok 7V-(10-amino-4,7-dioxadecyl)-5dimetylaminonaftalén-l-sulfónamidu (4,6 g, 0,01159 mol) v toluéne (60 ml), pričom teplota sa udržuje pod 10 °C. Reakcia sa mieša pri teplote 2 - 5 °C po dobu 4 hodín pri izbovej teplote (21 °C) cez noc (18 hodín). Podľa TLC (dichlórmetán : etanol) bol detekovaný zvyšok východiskového amínu, avšak ide prevažne o čisto žltú bodku v čele, čo by mohol byť produkt adície. Toluén sa odstráni na rotačnej odparke za vzniku viskózneho oleja, ktorý sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán / etanol), čím sa získa 2,4 g N-[l 0-(2-chlór-3-nitro-4-chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5-dimetylaminonaftalén-1 -sulfónamidu.
*H NMR (CDC13) 1,62 (2H, kvintet), 2,05 (2H, kvintet), 2,87 (6H, s), 3,03 (2H, m), 3,47 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,73 (2H, t, 5,37 Hz), 5,75 (IH, t, 4,39 Hz, NH), 6,91 (IH, t, 4,76 Hz, NH), 7,15 (IH, d, 7,32 Hz), 7,30 (IH, m), 7,50 (2H, prekryté t), 7,62 (IH, m), 7,82 (IH, d, 7,44 Hz), 7,88 (IH, d, 8,54 Hz), 8,22 (IH, m ), 8,29 (IH, d, 8,42), 8,52 (IH, d, 8,06 Hz),
Časť C
Látka z časti B (2,2 g, 0,00357 mol) sa rozpustí v etanole (150 ml). Pridá sa katalyzátor (asi 1 g 5 % Pt / C) a zmes sa hydrogenuje v tlakovej nádobe („Parr apparatus“) po dobu 30 minút. Pokiaľ podľa TLC (etylacetát : hexán 1 : 1) je reakcia skončená, reakčná zmes sa filtruje na odstránenie katalyzátora a filtrát sa odparuje, čím sa získa lepkavá pevná látka, ktorá je podľa NMR surový jV-[10-(3-amino-2-chlór-4-chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5-dimetylaminonaftalén-l-sulfónamid. Ďalej sa používa bez purifikácie.
‘H NMR (500 MHz, CDC13) 1,60 (2H, kvintet), 1,90 (2H, kvintet), 2,87 (6H, s, NMe2), 3,00 (2H, br s), 3,45 (4H, m), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t, 5,62 Hz), 3,71 (4,30 (2H, br S, NH2 ), 5,85 (IH, br s, NH), 7,11 (IH, d, J=7,32 Hz), 7,35 (IH, m), 7,44-7,48 (3H, m), 7,82 (IH, d), 8,18 (IH, dd, J=I,1, 7,2 Hz), 8,30 (IH, d, 8,66 Hz), 8,49 (IH, d, 8,54 Hz).
13C NMR (125 MHz) 28,48 (CH2), 30,08 (CH2), 41,93 (CH2), 45,27 (CH3), 45,28 (CH2), 69,75 (CH2), 69,83 (CH2), 70,08 (CH2), 70,38 (CH2), 114,99 (CH), 118,84 (CH), 120,84 (CH), 123,02 (CH), 123,50 (C), 125,67 (CH), 126,22 (CH), 128,01 (CH), 128,57 (C) 128,67 (CH), 129,22 (CH), 129,52 (C),
129.74 (C), 130,09 (CH), 134,72 (C), 137,17 (C), 141,82 (C), 142,03 (C),
151.75 (C).
Časť D
Určitý (1 g, 1,708 mmol) podiel z časti C sa rozpustí v tetrahydrofuráne (30 ml) a potom ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu asi 5 °C. Za miešania sa pridá čerstvo predestilovaný acetylchlorid (0,13 g, 1,78 mmol). Žltá pevná látka, ktorá ihneď vyprecipituje, sa izoluje filtráciou a premyje sa tetrahydrofuránom. Státím na vzduchu sa získa olejovitá pevná látka (pravdepodobne hygroskopická). Podľa FAB („fast atóm bombardment) ide o požadovanú JV-[ 10-(3-acetamido-2-chlór-4-chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5dimetyl-aminonaftalén-l-sulfónamid-hydročhlorid spoločne s neurčitým množstvom východiskovej látky. Táto látka sa použije ďalej do časti E bez ďalšej purifikácie.
Časť E
Surová soľ z časti D sa rozpustí v suchom metanole obsahujúcom 7 % amoniak (20 ml). Roztok sa zahrieva pri teplote 150 °C v bombe po dobu 6,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa koncentruje. Zvyšok sa zmieša s acetónom. Nerozpustená látka sa odstráni filtráciou, filtrát sa koncentruje a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; etanol / dichlórmetán), čím sa získa 0,45 g hnedého oleja.
‘H NMR (400 MHz, CDC13) 1,53 (2H, t, 7,08 Hz), 2,05 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,70 (6H, s), 2,90 (2H, t, 5,98 Hz), 3,30 (8H, br, m), 4,40 (2H, t, 6,59 Hz),
5,75 (2H, br s NH2), 6,65 (IH, br s NHSO2), 7,00 (IH, d, 7,54 Hz), 7,14 (IH, t, 8,06 Hz), 7,30 (3H, m), 7,64 (IH, d, 8,30 Hz), 7,88 (IH, d, 8,18 Hz), 8,06 (IH, d, 7,33 Hz), 8,24 (IH, d, 8,54 Hz), 8,36 (IH, d, 8,55 Hz).
Táto látka sa potom purifikuje HPLC na kolóne Bondapak C18 12,5 nm s reverznou fázou (dostupnej u Waters, Milford, MA) elúciou kompozitným gradientom acetonitrilu vo vode, čím sa získa požadovaný produkt.
Indukcia cytokínov v ľudských bunkách
Na stanovenie indukcie cytokínov sa použije in vitro systém ľudských krviniek. Aktivita sa vypočíta z meraní interferónu (a) a faktoru nekrotizujúceho nádory (a) (IFN, resp. TNF) sekretovaných do kultivačného média podľa spôsobu Testermana et al., „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).
Príprava krviniek na kultiváciu
Celá krv od zdravých ľudských darcov sa odoberá venepunkciou do EDTA vacutainerových skúmaviek. Periférne krvné mononukleárne bunky (PBMC) sa separujú od celej krvi centrifugáciou s hustotným gradientom použitím Histopaque®-1077. PBMC sa dvakrát premyjú „Hank's Balanced Sált Solution“ a potom suspendujú pri 3 - 4 x 106 buniek na ml v kompletnom RPMI. Suspenzia PBMC sa pridá do doštičiek s 48 jamkami s plochým dnom a sterilnou tkanivovou kultúrou (Costar, Cambridge, MA alebo Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujúcou ekvivalentný objem kompletného RPMI média s testovanou zlúčeninou.
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO). Na pridanie do jamiek s kultúrou by koncentrácia DMSO nemala presiahnuť finálnu 1 % koncentráciu.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny sa pridá do prvej jamky obsahujúcej kompletné RPMI a v jamkách sa uskutočnia sériové zriedenia. Potom sa do jamiek v ekvivalentom objeme pridá suspenzia PBMC, kde koncentrácia testovanej zlúčeniny sa pohybuje v požadovanom rozmedzí. Finálna koncentrácia suspenzie PBMC je 1,5 - 2 x 106 buniek na ml. Doštičky sa pokryjú sterilnými plastickými vekami, opatrne miešajú a potom inkubujú po dobu od 18 do 24 hodín pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % CO2.
Separácia
Po inkubácii sa doštičky centrifugujú po dobu 5-10 minút pri 1000 rpm (približne 200 x g) pri teplote 4 °C. Bezbunkový supernatant kultúry sa odstráni sterilnou pipetou z polypropylénu a prevedie do sterilných skúmaviek z polypropylénu. Do analýzy sa vzorky udržujú pri teplote od - 30 °C do - 70 °C. Vzorky sa analyzujú na interferón (a) a faktor nekrotizujúci nádory (a) pomocou ELISA testu.
Analýza interferónu (a) a faktoru nekrotizujúciho nádory (a) pomocou ELISA testu.
Koncentrácia interferónu (a) sa stanoví ELISA testom použitím Human Multi-Species kitu od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky sú uvedené v pg / ml.
Koncentrácia faktoru nekrotizujúciho nádory (a) (TNF) sa stanoví ELISA testom použitím kitov dostupných u Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky sú uvedené v pg / ml.
V tabuľke nižšie je pre každú zlúčeninu uvedená najnižšia zistená koncentrácia, ktorá indukuje interferón a najnižšia zistená koncentrácia, ktorá indukuje TNF. Označenie znamená, že ani pri jedinej z koncentrácií nebola pozorovaná žiadna indukcia. Všeobecne bola najvyššia testovaná koncentrácia 10 alebo 30 μΜ.
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad # Najnižšia účinná koncentrácia (μΜ)
Interferón Faktor nektrotizujúci nádory
3 0,01 0,12
6 0,001 1
7 0,01 1
8 0,01 1
9 0,1 1
10 1 10
11 1 10
12 0,1 10
13 1 10
14 1 10
15 10 10
16 1 10
17 1 10
18 * 10
19 * 10
20 1 10
21 10 10
22 0,0001 10
23 0,0001 10
24 0,0001 10
25 0,0001 *
26 0,01 10
27 0,1 1
28 0,1 1
29 1 10
30 1 10
31 1 10
32 1 1
33 1 1
34 1 1
35 1 1
36 1 10
37 0,1 1
38 * *
39 1 *
41 10 1
42 10 1
43 10 10
44 1 10
45 ♦ *
46 * *
47 * *
48 * 10
49 * 10
50 1,11 *

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde: X je -CHR5-> -CHR5-alkyl- alebo -CHR5-alkenyl-; substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -R4-NR3-SO2-R6-alkylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-alkenylu; -R4-NR3-SO2-R6-arylu;
    -R4-NR3-S02-R6-heteroarylu; -R4-NR3-SO2-R6-heterocyklylu; -R4-NR3-SO2-R7;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkenylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-arylu; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-heteroarylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-heterocyklylu; a
    -R4-NR3-SO2-NH2;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-Ci.ioalkylu;
    -CO-O-Cj-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    Y je -O- alebo -S(O)0.2-;
    substituent R3 je H, Ci-ioalkyl alebo arylalkyl;
    každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami; alebo substituenty R3 a R4 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
    každý substituent R5 je nezávisle H, Ci-ioalkyl alebo C2-ioalkenyl;
    substituent Rô je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    substituent R7 je Cpioalkyl; alebo substituenty R3 a R7 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cj.ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH(alkyl)(alkyl)~, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
  3. 3. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH2-CH2-.
  4. 4.
    Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde X je -CH(C2H
  5. 5)(CH2)-5. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je H.
  6. 6. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je alkyl.
  7. 7. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent R2 je alkyl-O-alkyl.
  8. 8. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituenty R3 a R4 spojené dohromady vytvárajú heterocyklický kruh.
  9. 9. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, kde substituent Ri je -R4-NR3-SO2Ré-aryl.
  10. 10. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    JV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)metánsulfónamid;
    #-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//'-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)metánsulfónamid;
    jV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metylmetánsulfónamid;
    7y-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-17f-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]etoxy}etyl)-7V-metylmetánsulfónamid;
    2-butyl-l-{2-[2-(l,l-dioxidoizotiazolidin-2-yl)etoxy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín; a
    7V-[10-(4-amino-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-4,7-dioxadecyl]-5-dimetylaminonaftalén-l-sulfónamid;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) nh2 .
    (Π) kde: X je -CHR5-, -CHR5-alkyl- alebo -CHRs-alkenyl-;
    substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -R4-NR3-SO2-R6-alkylu;
    -R4-NR3-SÓ2-R6-alkenylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-arylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-heteroarylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-heterocyklylu;
    -R4-NR3-SO2-R7;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkenylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-arylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-heteroarylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-heterocyklylu; a
    -R4-NR3-SO2-NH2;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného viacerými substituentami vybranými pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R5)2;
    jedným alebo zo skupiny
    -CO-N(RS)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    Y je -O- alebo -S(0)o-2-;
    substituent R3 je H, Ci-ioalkyl alebo arylalkyl;
    každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami; alebo substituenty R3 a R4 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
    každý substituent R5 je nezávisle H, Cj.ioalkyl alebo C2-ioalkenyl;
    substituent Rô je väzba, alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    substituent R7 je Ci-ioalkyl; alebo substituenty R3 a R7 môžu byť spojené za vzniku kruhu;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci.ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, kde substituent R2 je H alebo alkyl.
  13. 13. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 11, kde substituent R2 je -alkyl-Oalkyl.
  14. 14. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  15. 15. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že cytokín je IFN-a.
  17. 17. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  18. 18. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 zvieraťu.
  19. 19. Zlúčenina všeobecného vzorca (III):
    kde X je -CHRj-, -CHR5-alkyl- alebo -CHR5-alkenyl-;
    Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -R4-NR3-SO2-Rô-alkylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-alkenylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-arylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-heteroarylu;
    -R4-NR3-SO2-R6-heterocyklylu;
    -R4-NR3-SO2-R7;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-alkylu;
    -R4-NR3-SC>2-NR5-R6-alkenylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-arylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-heteroarylu;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-heterocyklylu; a
    -R4-NR3-SO2-NH2;
    substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    -atómu vodíka;
    -alkylu;
    -alkenylu;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -alkyl-Y-alkylu;
    -alkyl-Y-alkenylu;
    -alkyl-Y-arylu; a
    -alkylu alebo alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    -OH;
    -halogénu;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-Ci-ioalkylu;
    -CO-O-Ci-ioalkylu;
    -N3;
    -arylu;
    -heteroarylu;
    -heterocyklylu;
    -CO-arylu; a
    -CO-heteroarylu;
    Y je -O- alebo -S(0)o-2-J substituent R3 je H, Cj.ioalkyl alebo arylalkyl;
    každý substituent R4 je nezávisle alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami; alebo substituenty R3 a R4 sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
    každý substituent R5 je nezávisle H, Ci-ioalkyl alebo C2-ioalkenyl;
    substituent Rô je väzba alebo je alkyl alebo alkenyl, ktorého reťazec môže byť prerušený jednou alebo viacerými -O- skupinami;
    substituent R7 je Cj.ioalkyl; alebo substituenty R3 a R7 sa môžu spojiť za vzniku kruhu;
    n je 0 až 4; a každý prítomný substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci.ioalkylu, Ci-ioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogénu a trifluórmetylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  20. 20. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11a farmaceutický prijateľný nosič.
  21. 21. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11 zvieraťu.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že cytokín je IFN-oc.
  23. 23. Spôsob liečenia vírusového ochorenia u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11 zvieraťu.
  24. 24. Spôsob liečenia neoplastického ochorenia u zvieraťa, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo soli podľa nároku 11 zvieraťu.
SK711-2003A 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines SK7112003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/046582 WO2002046190A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7112003A3 true SK7112003A3 (en) 2003-12-02

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK712-2003A SK7122003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers
SK711-2003A SK7112003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
SK715-2003A SK7152003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof
SK684-2003A SK6842003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK712-2003A SK7122003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK715-2003A SK7152003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
SK713-2003A SK287732B6 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Amido ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition and use thereof
SK684-2003A SK6842003A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Aryl ether substituted imidazoquinolines
SK710-2003A SK287264B6 (sk) 2000-12-08 2001-12-06 Deriváty imidazochinolínu a tetrahydroimidazochinolínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6656938B2 (sk)
EP (6) EP1341791B1 (sk)
JP (7) JP2004521092A (sk)
KR (6) KR20030070049A (sk)
CN (6) CN1479739A (sk)
AR (6) AR035669A1 (sk)
AT (3) ATE296301T1 (sk)
AU (12) AU3951602A (sk)
BR (6) BR0116026A (sk)
CA (6) CA2436983A1 (sk)
CY (2) CY1105586T1 (sk)
CZ (6) CZ20031561A3 (sk)
DE (3) DE60117859T2 (sk)
DK (3) DK1343784T3 (sk)
EE (6) EE200300270A (sk)
ES (3) ES2242782T3 (sk)
HK (3) HK1064383A1 (sk)
HR (6) HRP20030463A2 (sk)
HU (6) HUP0600600A2 (sk)
IL (6) IL155950A0 (sk)
MX (6) MXPA03004975A (sk)
NO (6) NO20032451L (sk)
NZ (6) NZ526089A (sk)
PL (7) PL361948A1 (sk)
PT (2) PT1341791E (sk)
RU (6) RU2003116063A (sk)
SI (1) SI1341790T1 (sk)
SK (6) SK7122003A3 (sk)
TW (3) TWI222972B (sk)
UA (2) UA74852C2 (sk)
WO (6) WO2002046189A2 (sk)
ZA (6) ZA200305274B (sk)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) * 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CN1674894A (zh) 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
JP4903997B2 (ja) * 2002-07-02 2012-03-28 サザン リサーチ インスティチュート ＦｔｓＺの阻害剤およびそれらの用途
BR0313587A (pt) * 2002-08-15 2006-06-13 3M Innovative Properties Co composições imunoestimuladoras e métodos de estimulação de uma resposta imune
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
NZ540826A (en) * 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
WO2004078138A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
NZ567227A (en) * 2003-03-13 2010-01-29 3M Innovative Properties Co Methods of improving skin quality through topical application of an immune response modifier such as imiquimod
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
EP1651216A2 (en) * 2003-08-05 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
AR045260A1 (es) * 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
WO2005020912A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20050048072A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
JP5128815B2 (ja) * 2003-08-27 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
EP1660026A4 (en) * 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
WO2005079195A2 (en) 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1673087B1 (en) 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
CA2545774A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
CA2546117A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
WO2005051324A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
CN1914203A (zh) * 2003-12-04 2007-02-14 3M创新有限公司 砜取代的咪唑环醚
EP1699792A1 (en) * 2003-12-29 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Piperazine, 1,4¨diazepane, 1,4¨diazocane, and 1,5¨diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005089317A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
AU2005228150A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
EP1765348B1 (en) * 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CA2578741C (en) * 2004-09-02 2014-01-14 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
CN101824034A (zh) * 2004-09-14 2010-09-08 诺华疫苗和诊断公司 咪唑并喹啉化合物
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2594674C (en) 2004-12-30 2016-05-17 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
WO2006073939A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CA2602083A1 (en) 2005-02-09 2006-08-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006086449A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
EP2298795A1 (en) 2005-02-18 2011-03-23 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
HUE027400T2 (en) 2005-02-18 2016-10-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis with Escherichia coli
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1851218A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
RU2007137960A (ru) 2005-03-14 2009-04-20 Меда Аб (Se) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА (ВАРИАНТЫ) И 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]]1,5]НАФТИРИДИН-4-АМИН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
AU2006287270A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007052055A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
JP2009514841A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 粒子状アジュバントと免疫増強物質との組合せを含むインフルエンザワクチン
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
PL2478916T3 (pl) 2006-01-27 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US8173657B2 (en) * 2006-03-23 2012-05-08 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
CA2646349A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Storage of influenza vaccines without refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20100010199A1 (en) 2006-09-11 2010-01-14 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CA2671629C (en) 2006-12-06 2017-08-15 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
NZ582595A (en) 2007-06-27 2012-07-27 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
WO2009089900A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
PL2268618T3 (pl) 2008-03-03 2015-11-30 Novartis Ag Związki i kompozycje jako modulatory aktywności receptorów TLR
JP5518041B2 (ja) 2008-03-18 2014-06-11 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良
CN102438650A (zh) 2009-03-06 2012-05-02 诺华有限公司 衣原体抗原
AU2010229835B2 (en) 2009-03-25 2015-01-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
EP2510947B1 (en) 2009-04-14 2016-02-10 GlaxoSmithKline Biologicals SA Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
KR20120027276A (ko) 2009-04-27 2012-03-21 노파르티스 아게 인플루엔자를 예방하기 위한 면역증강된 백신
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102639147B (zh) 2009-07-15 2015-11-25 诺华股份有限公司 Rsv f 蛋白组合物和其制作方法
PL2464658T3 (pl) 2009-07-16 2015-03-31 Novartis Ag Immunogeny z Escherichia coli o zniesionej toksyczności
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
CN103097386A (zh) 2010-08-17 2013-05-08 3M创新有限公司 脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
US10342862B2 (en) 2011-01-26 2019-07-09 Glaxosmithkline Biologicals, Sa RSV immunization regimen
RS56748B1 (sr) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pre-fuzioni rsv f antigeni
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
JP6415979B2 (ja) * 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
US20150335637A1 (en) 2013-01-07 2015-11-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
US9919029B2 (en) 2013-07-26 2018-03-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CR20160214A (es) 2013-11-05 2016-10-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones de inyección con base en aceite de sésamo
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
AU2015205753A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors
RS59971B1 (sr) 2014-03-26 2020-03-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mutantni stafilokokni antigeni
JP6760919B2 (ja) 2014-07-09 2020-09-23 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 腫瘍を治療するための抗ｐｄ−ｌ１組み合わせ
CN112546231A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINE
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
MX2019005502A (es) 2016-11-09 2020-10-01 Univ Texas Metodos y composiciones para inmunomodulacion adaptativa.
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
EP3641771A4 (en) 2017-06-23 2020-12-16 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CN111511740B (zh) 2017-12-20 2023-05-16 3M创新有限公司 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CA3091027A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
MX2020008455A (es) 2018-02-28 2021-10-26 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas.
CN111788202B (zh) * 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
BR112020022595A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Pfizer Inc. anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos
EP3797121B1 (en) 2018-05-23 2024-06-19 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
CA3101277A1 (en) * 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CA3107305A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3921322A4 (en) * 2019-02-07 2022-07-20 Canwell Biotech Limited PHOSPHORUS-IMIDAZOCHINOLINE-AMINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC METHODS THEREOF
KR20210136014A (ko) 2019-02-12 2021-11-16 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 콘쥬게이트를 함유하는 조성물, 방법 및 이의 용도
KR20220091528A (ko) 2019-10-29 2022-06-30 프라임 리치 트레이딩 리미티드 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물 및 이의 용도
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CN115397853A (zh) 2019-12-17 2022-11-25 辉瑞大药厂 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
CA3190606A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
ES2071340T3 (es) * 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ES2131070T3 (es) * 1991-03-01 1999-07-16 Minnesota Mining & Mfg 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas sustituidas en posicion 1 y sustituidas en posicion 2.
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
WO1998017279A1 (en) * 1996-10-25 1998-04-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6239965B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrolytic capacitor and method of producing the same
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
PL349773A1 (en) * 1999-01-08 2002-09-09 3M Innovative Properties Co Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
CA2430206A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
WO2003020889A2 (en) 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
JP2005519990A (ja) 2001-10-12 2005-07-07 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物
ATE416771T1 (de) 2001-11-16 2008-12-15 3M Innovative Properties Co N-ä4-(4-amino-2-ethyl-1h-imidazoä4,5-cüchinolin 1-yl)butylümethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
ES2312659T3 (es) 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CN1674894A (zh) 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
BR0313587A (pt) 2002-08-15 2006-06-13 3M Innovative Properties Co composições imunoestimuladoras e métodos de estimulação de uma resposta imune
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
NZ540826A (en) * 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
WO2004078138A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
WO2004080398A2 (en) 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
NZ567227A (en) 2003-03-13 2010-01-29 3M Innovative Properties Co Methods of improving skin quality through topical application of an immune response modifier such as imiquimod
EP1613956A2 (en) 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
EA200600540A1 (ru) 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с

Also Published As

Publication number Publication date
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
CN1511155A (zh) 2004-07-07
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
CN1487939A (zh) 2004-04-07
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
EE200300271A (et) 2003-10-15
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
CN1252070C (zh) 2006-04-19
TWI293300B (en) 2008-02-11
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
BR0116052A (pt) 2006-02-21
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
NZ526106A (en) 2004-11-26
NO326159B1 (no) 2008-10-13
IL155904A0 (en) 2003-12-23
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
PL366330A1 (en) 2005-01-24
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
NO20032449L (no) 2003-05-28
AR035667A1 (es) 2004-06-23
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
UA74852C2 (en) 2006-02-15
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
EE200300272A (et) 2003-10-15
PL361948A1 (en) 2004-10-18
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
CN1537111A (zh) 2004-10-13
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
SK287732B6 (en) 2011-07-06
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
US6953804B2 (en) 2005-10-11
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
AU3951602A (en) 2002-06-18
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
AU3951702A (en) 2002-06-18
EE200300274A (et) 2003-10-15
AU3249702A (en) 2002-06-18
TWI222972B (en) 2004-11-01
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
BR0116032A (pt) 2006-02-21
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
CA2436846C (en) 2010-11-16
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
EE200300275A (et) 2003-10-15
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
CN1894244A (zh) 2007-01-10
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
CN1297554C (zh) 2007-01-31
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
PT1341791E (pt) 2005-09-30
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
UA75622C2 (en) 2006-05-15
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AU3061802A (en) 2002-06-18
ZA200305274B (en) 2004-10-18
CN1253452C (zh) 2006-04-26
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
US7612083B2 (en) 2009-11-03
CN1479738A (zh) 2004-03-03
AR035665A1 (es) 2004-06-23
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
NZ526087A (en) 2004-11-26
ZA200305272B (en) 2005-01-26
CA2436980C (en) 2011-03-29
CN1247575C (zh) 2006-03-29
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
US7132429B2 (en) 2006-11-07
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
EE200300270A (et) 2003-10-15
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
NZ526089A (en) 2004-11-26
AR035669A1 (es) 2004-06-23
BR0116464A (pt) 2006-02-21
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
AU3248202A (en) 2002-06-18
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
AR035666A1 (es) 2004-06-23
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
PT1341790E (pt) 2007-05-31
ZA200305271B (en) 2004-10-08
NO20032595L (no) 2003-06-06
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
AR035668A1 (es) 2004-06-23
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
US7049439B2 (en) 2006-05-23
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
IL156044A0 (en) 2003-12-23
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
NO20032596L (no) 2003-06-06
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
ZA200305273B (en) 2004-10-08
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
ZA200305275B (en) 2004-10-08
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
ZA200305270B (en) 2004-08-26
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
PL365995A1 (en) 2005-01-24
IL155950A0 (en) 2003-12-23
BR0116026A (pt) 2004-12-21
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
IL155884A0 (en) 2003-12-23
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
NO20032451L (no) 2003-07-16
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
NZ526105A (en) 2004-11-26
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
PL365883A1 (en) 2005-01-10
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032452L (no) 2003-07-16
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
EE200300268A (et) 2003-10-15
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
CN1479739A (zh) 2004-03-03
US6670372B2 (en) 2003-12-30
HRP20030467B1 (en) 2009-04-30
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
NO20032473L (no) 2003-05-30
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
PL366115A1 (en) 2005-01-24
IL156043A0 (en) 2003-12-23
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
AU3953002A (en) 2002-06-18
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
US6656938B2 (en) 2003-12-02
BR0116047A (pt) 2003-09-30
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
US6683088B2 (en) 2004-01-27
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
IL155903A0 (en) 2003-12-23
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
NZ526086A (en) 2005-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7112003A3 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002239517A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20030187016A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure