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CN1253452C - 硫醚取代的咪唑并喹啉化合物 - Google Patents

硫醚取代的咪唑并喹啉化合物 Download PDF

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CN1253452C
CN1253452C CNB01820161XA CN01820161A CN1253452C CN 1253452 C CN1253452 C CN 1253452C CN B01820161X A CNB01820161X A CN B01820161XA CN 01820161 A CN01820161 A CN 01820161A CN 1253452 C CN1253452 C CN 1253452C
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Abstract

在1-位含有硫醚官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成并可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病。

Description

硫醚取代的咪唑并喹啉化合物
发明领域
本发明涉及在1-位上具有硫醚官能团的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂用以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病的用途。
发明背景
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，是Backman等在 J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成，此化合物能够用作抗疟疾剂。随后报道了多种取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人， J.Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在 Chem.Abs.85，94362(1976)中报道了一些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
后来发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986，5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均在此引入用作参考。
人们对咪唑并喹啉环系的兴趣仍旧存在。
某些在1位上具有含醚的取代基的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-4-胺、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物是已知的。这些化合物见USP 5,268,376；5,389,640；5,494,916；和WO 99/29693中所述。
尽管已经进行了开发用作免疫反应调节剂化合物的各种努力，但是对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理能调节免疫反应之能力的化合物的需求一直是存在的。
发明概述
我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有含硫醚取代基的咪唑并喹啉-4-胺和四氢咪唑并喹啉-4-胺化合物。这些化合物由下文详细定义的式(I)，(II)表示。这些化合物具有下面的结构通式：
其中X，Z，R1，R2，和R如本文中具有的式(I)、(II)的每类化合物所述。
式(I)和(II)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成以及另外调节免疫反应的能力。这使得这些化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)和(II)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成的方法，以及治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法。
本发明详述
如前所述，我们已经发现了某些可以在动物中诱导细胞因子生物合成并调节免疫反应的化合物。这些化合物如下文中的式(I)和(II)所示。
1-位上具有硫醚官能团的本发明咪唑并喹啉化合物为如下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
Figure C0182016100091
其中：
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R4-芳基；
-R4-杂芳基；和
-R4-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R3各自独立地表示H或C1-10烷基；
R4各自独立地表示烷基或烯基；
Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0-4，和
R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明也提供了1-位上含有硫醚官能团的四氢咪唑并喹啉化合物。这些四氢咪唑并喹啉化合物为以下式(II)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R4-芳基；
-R4-杂芳基；和
-R4-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R3各自独立地表示H或C1-10烷基；
R4各自独立地表示烷基或烯基；
Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0-4，和
R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
化合物的制备
本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程I步骤(1)中，式X所示的4-氯-3-硝基喹啉与式HO-X-NH2所示的胺反应得到式XI所示的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可在三乙胺存在下，通过将胺加到式X化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液进行并任选加热。许多式X喹啉化合物是已知(参见例如美国专利US 4,689,338和其中引述的参考文献)。式HO-X-NH2所示的胺中许多可从市场获得，另一些采用已知的合成方法容易制备。
在反应流程I步骤(2)中，氯化式XI所示的3-硝基喹啉-4-胺得到式XII所示的3-硝基喹啉-4-胺。可以采用常规的氯化试剂。优选的，在合适的溶剂如二氯甲烷中混合式XI化合物与亚硫酰氯进行反应并加热。或者反应在净相进行。
在反应流程I步骤(3)中，还原式XII所示3-硝基喹啉-4-胺得到式XIII所示的喹啉-3，4-二胺。优选的，还原反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭。反应在Parr反应器中在合适的溶剂如甲苯中进行。
在反应流程I步骤(4)中，将式XIII喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等同物反应得到式XIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式XIV化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者步骤(4)也可以如下所述进行，(i)使式XIII二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到二胺在合适的溶剂如吡啶的溶液中。反应可在室温进行。在步骤(ii)中，在吡啶盐酸盐存在下在吡啶中将步骤(i)产物加热。
在反应流程I步骤(5)中，采用常规可氧化生成N-氧化物的氧化剂，氧化式XIV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸氧化XIV化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反应流程I步骤(6)中，氨化式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(6)包括(i)使式XV化合物与酰化试剂反应，然后(ii)使产物与氨化试剂反应。步骤(6)的第(i)步包括使式XV N-氧化物与酰化试剂反应。合适的酰化试剂包括烷基-和芳基-磺酰基氯(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的，对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(6)第(ii)步包括使第(i)步产物与过量氨化试剂反应。合适的氨化试剂包括氨(例如以氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。反应优选将式XV所示的N-氧化物溶于惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中，并向所得的溶液中加入氨化试剂，然后缓慢加入酰化试剂。
在反应流程I步骤(7)中，式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式R1-SNa化合物反应，得到式XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。反应可通过在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，混合式XVI化合物与式R1-SNa化合物进行，并且加热(60-80℃)。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程I步骤(8)中，采用常规的氧化剂，氧化式XVII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸处理XVII化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。通过调整反应中采用的3-氯过氧苯甲酸的量可以控制氧化度；即采用1当量可以得到亚砜，而采用2当量可以得到砜。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                          反应流程I
Figure C0182016100151
本发明化合物可以根据反应流程II制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程II步骤(1)，采用反应流程I步骤(7)的方法，使式XII所示的3-硝基喹啉-4-胺与式R1-SNa化合物反应，得到式XIX所示的3-硝基喹啉-4-胺。
在反应流程II步骤(2)，采用反应流程I步骤(3)的方法，使式XIX所示的3-硝基喹啉-4-胺还原，得到式XX所示的喹啉-3，4-二胺。
在反应流程II步骤(3)，采用反应流程I步骤(4)的方法，使式XX所示的喹啉-3，4-二胺环化，得到式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程II步骤(4)中，采用常规的氧化剂，氧化式XXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XXII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用至少3当量的3-氯过氧苯甲酸处理XXI化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反应流程II步骤(5)中，采用反应流程I步骤(6)的方法，氨化式XXII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                          反应流程II
本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程III步骤(1)，采用常规的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XI的3-硝基-4-氨基-喹啉-1-基醇。优选的，在三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下在合适的溶剂如氯仿中，使式XI化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯混合。
在反应流程III步骤(2)，采用反应流程I步骤(3)的方法，使式XXIII所示被保护的3-硝基-4-氨基-喹啉-1-基醇还原，得到式XXIV所示的被保护的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇。
在反应流程III步骤(3)，采用反应流程I步骤(4)的方法，使式XXIV所示的被保护的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇环化，得到式XXV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程III步骤(4)中，采用反应流程I步骤(5)的方法，氧化式XXV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XXVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反应流程III步骤(5)中，采用反应流程I步骤(6)的方法，氨化式XXVI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XXVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在反应流程III步骤(6)中，除去式XXVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的保护基，得到式XXVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，用氟化四丁基铵处理式XXVII化合物在合适的溶剂如四氢呋喃中的溶液。一些式XXVIII化合物是已知的，参见例如Gerster，US 4,689,338，和参见例如Gerster等，US 5,605,899。
在反应流程III步骤(7)中，采用常规方法氯化式XXVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。式XXVIII化合物与亚硫酰氯一起净相加热。或者，在三乙胺存在下，以受控制的方式向式XXVIII化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入磷酰氯。
在反应流程III步骤(8)和(9)可以分别按照反应流程I步骤(7)和(8)所述的同样的方式进行。
                          反应流程III
Figure C0182016100181
本发明化合物可以根据反应流程IV制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述，BOC为叔丁氧羰基。
在反应流程IV步骤(1)，采用反应流程III步骤(1)的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XXIX所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。式XXIX化合物是已知的，或者可以采用已知的合成方法制备，参见例如Nikolaides等，美国专利US 5,352,784和Lindstrom，美国专利US 5,693,811，和其中引述的参考文献。
在反应流程IV步骤(2)，采用常规方法保护式XXX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到被保护的式XXXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。优选的，在三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下、在合适的溶剂如四氢呋喃中，用一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理式XXX化合物。反应可在升温下(60℃)进行。
在反应流程IV步骤(3)，采用反应流程III步骤(6)的方法除去式XXXI化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基得到式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。
在反应流程IV步骤(4)，将式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-基醇转化为式XXXIII甲磺酸酯。优选的，在三乙胺存在下，用甲磺酰氯处理式XXXII化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液。反应在低温下(-10℃)进行。
在反应流程IV步骤(5)，式XXXIII甲磺酸酯与式R1SH硫醇反应得到式XXXIV所示硫醚。优选的，在三乙胺存在下，用硫醇处理式XXXIII化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反应可在升温(80℃)进行。
在反应流程IV步骤(6)，在酸性条件下通过水解除去叔丁氧基羰基保护基得到式XXXV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式II化合物的下位组。优选的，在室温下用氢氯酸的二噁烷溶液处理式XXXIV化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程IV步骤(7)，采用反应流程I步骤(8)的方法，氧化式XXXV所示硫醚，得到式XXXVI所示的砜或亚砜，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                          反应流程IV
Figure C0182016100201
本发明化合物可以根据反应流程V制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程V步骤(1)，采用反应流程III步骤(7)的方法，氯化式XXIX所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇，得到使XXXVII化合物。
在反应流程V步骤(2)，采用反应流程I步骤(7)的方法，使式XXXVII化合物与式R1-SNa化合物反应，得到式XXXV所示的硫醚，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程V步骤(3)，采用反应流程I步骤(8)的方法氧化式XXXV所示的硫醚，得到式XXXVI所示的砜或亚砜，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                          反应流程V
Figure C0182016100211
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、和金刚烷基。
此外-X-基团中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代，这些取代基选自：烷基，烯基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括：氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括：吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基和异噻唑烷基等。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基所取代：烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳基羰基氧基，芳基羰基硫基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，和在杂环基情况下可以表示氧代。如果任何其他基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的，例如优选的X包括亚乙基和亚正丁基，和优选的R1包括：烷基和芳基，其中苯基或取代的苯基是优选的芳基。优选的，不存在R取代基(即n＝0)。优选的R2包括氢，含有1-4个碳原子的烷基(即甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和环丙基甲基)，甲氧基乙基和乙氧基甲基。一个或多个上述优选的取代基如果存在，可以任何组合方式在本发明化合物中存在。
本发明包括以任何的可药用的形式存在的所述化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
药物组合物和生物活性
本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以在治疗方案中作为单一治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氮氧化物的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗如下疾病，在该疾病的治疗中需要促进Th1反应和/或抑制Th2反应。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病：病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌属感染疾病，曲霉属感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括：光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人，肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒负载、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤疾病的有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目缩小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步通过下述实施例说明，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限制本发明。
实施例1
2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100271
步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入4-氯-3-硝基喹啉(109.70g，525.87mmol)和二氯甲烷(500mL)。向此溶液中加入三乙胺(79.82g，788.81mmol)和4-氨基-1-丁醇(46.87g，525.87mmol)得到均匀的深黄色溶液。加热回流30分钟后认定反应完成。冷却溶液，然后使之在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1X)提取水层。合并有机层然后减压浓缩得到4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(104.67g，400.60mmol)，为深黄色固体。该物质不需进一步纯化即可使用。
步骤B
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(5.0g，19.14mmol)，三乙胺(2.91g，28.71mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.75g，24.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.10g)和氯仿(40mL)得到深黄色溶液。在室温搅拌2小时后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)得到黄绿色固体。该物质不需进一步纯化即可使用。MS(CI)：C19H29N3O3Si m/z376(MH+)，342，210。
步骤C
在帕尔反应器中加入N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)，5％铂/炭(3.0g)和甲苯(32mL)。将该容器置于帕尔振动器上并加压到50psi(3.5Kg/cm2)氢气压。振动1小时后，加入更多的催化剂(3.0g)和甲苯(15mL)并将反应器加压到50psi(3.5Kg/cm2)氢气压，并继续振动。1小时后认定反应完成。用带有槽纹的滤纸过滤。用甲苯(50mL)洗涤滤饼并合并滤液。通过减压蒸馏除去挥发物得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)，为深色油状物。该物质不需纯化即可使用。
步骤D
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)，原戊酸三甲酯(5.23g，32.22mmol)和甲苯(47mL)。加热反应保持回流造成缓慢的蒸馏以利于除去甲醇副产物。反应回流15小时后认定反应完成。冷却反应和通过减压蒸馏除去挥发物得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)，为粘稠的深棕色油状物。该物质不需进一步纯化即可使用。MS(CI)：C24H37N3OSi m/z412(MH+)，298。
步骤E
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)和氯仿(57mL)。在15分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(2.78g，12.43mmol)并在室温搅拌反应1小时。加入更多的3-氯过苯甲酸(0.5g，2.9mmol)，和30分钟后起始物质完全消耗掉。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.83g，11.30mmol)，为深色油状物。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤F
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(11.30mmol)和无水二甲基甲酰胺(57mL)。向反应混合物中以滴加的方式加入磷酰氯(1.91g，12.43mmol)直到滴加完成后得到均相的溶液。在室温下搅拌1.5小时后认定反应完成，然后使溶液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.65g，10.42mmol)，为深棕色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)：C18H21Cl2N3m/z350(MH+)，314。
步骤G
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.18g，3.37mmol)，苯硫酚(0.56g，5.05mmol)，三乙胺(0.68g，6.74mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)。加热反应混合物到80℃得到均匀溶液并在80℃保持2.5小时。HPLC表明无起始物质存在，和得到2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和2-丁基-4-(苯硫基)-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1的混合物。冷却溶液并使溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到3∶1的上述产物(1.43g)。该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤H
在弹钢瓶中混合2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和2-丁基-4-(苯硫基)-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1的混合物(1.38g)和7％氨甲醇溶液(30mL)溶液并加热到150℃。5小时后认定反应完成。减压除去挥发物并在水中搅拌所的残留物，用固体碳酸钠调到碱性(pH10)。用氯仿(3x)提取含水混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色晶体。将所得固体(0.8g)溶于乙酸乙酯(50mL)中并使之回流。加入活性炭(0.4g)，加热回流所得混合物5分钟，然后通过用槽纹滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。减压浓缩滤液得到固体，用乙酸乙酯和己烷重结晶得到2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.51g，1.25mmol)，为白色针状固体。熔点118-120℃。元素分析：理论值C24H28N4S：％C 71.25；％H，6.98；％N，13.85.实测值％C 71.12；％H，6.81；％N，13.62
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.16-7.30(m，6H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.89(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.95(m，2H)，δ1.75(m，4H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C24H28N4S m/z 405(MH+)，282，241
实施例2
2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐
步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(1.0g，3.47mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.62g，10.75mmol)，三乙胺(1.58g，15.62mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g)和氯仿(30mL)得到均匀的反应混合物。在60℃搅拌2小时后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到3∶1的2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.79g)，为深棕色油状物。该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入3∶1的2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺混合物(1.6g)和1M乙酸的二氯甲烷(85mL)溶液，得到均匀的溶液。在室温搅拌30分钟后认定反应完成。使溶液在氯仿和盐水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到深棕色油状物。通过硅胶色谱(95/4/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[14.8M水溶液])纯化所得的物质，得到2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.24g，3.10mmol)，为无色油状物。
步骤C
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.06mmol)，一缩二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.24mmol)，三乙胺(0.52g，5.15mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g)和无水四氢呋喃(21mL)。将反应混合物加热至60℃，得到均匀溶液，该溶液在60℃保持2.5小时，此时认定反应完成。将溶液冷却到室温并加入1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2.27mL，2.27mmol)。在室温搅拌反应30分钟后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)，为澄清胶状物。
步骤D
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)和无水二氯甲烷(11mL)。在甲醇/冰浴中将所得的均匀溶液冷却到-10℃，向此溶液中加入三乙胺(0.23g，2.26mmol)和甲磺酰氯(0.19g，1.70mmol)。在-10℃搅拌反应15分钟后认定反应完成，然后使之在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到甲磺酸2-{4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙酯(0.61g，1.08mmol)，为胶状的黄色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)：C27H42N4O7S m/z567(MH+)，467，367，271。
步骤E
在氮气气氛下，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入甲磺酸2-{4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙酯(0.61g，1.08mmol)，苯硫酚(0.21g，1.88mmol)，三乙胺(0.25g，2.43mmol)和无水二甲基甲酰胺(11mL)。加热反应混合物到80℃得到深黄色均匀溶液并在80℃保持2.5小时，判断此时反应完成。冷却溶液然后使之在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色油状物。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.54g，0.93mmol)，为浅黄色油状物。MS(CI)：C32H44N4O4S m/z 581(MH+)，481，381，245。
步骤F
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.50g，0.86mmol)，4M氢氯酸的二噁烷(5mL)溶液和二氯甲烷(5mL)。在室温搅拌2小时后认定反应完成，减压除去挥发物得到灰白色固体。用乙腈重结晶得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐(0.17g，1.30mmol)，为蓬松的白色针状固体。熔点237-238℃。
元素分析：理论值C22H28N4S·(H2O)1/4·(HCl)2：％C 57.70；％H，6.71；％N，12.23.实测值％C57.62；％H，6.57；％N，12.41
1H-NMR.(300MHz，DMSO)δ7.81(bs，2H)，δ7.22-7.39(m，5)，δ4.64(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝6.8H2，2H，δ2.75(m，6H)，δ1.71(m，6H)，δ1.34(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C22H28N4S(H2O)1/4(HC1)2m/z 381(MH+)，245，137
实施例3
2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
采用实施例1步骤E的一般方法，氧化2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16.0g，38.87mmol)得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)，不需纯化即可分离，为褐色固体。
步骤B
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)，14.8M氢氧化铵水溶液(75mL)和氯仿(200mL)。向快速搅拌下的溶液中以分批加入的方式，加入对甲苯磺酰氯(8.15g，42.76mmol)导致温和的产热。在室温搅拌10分钟后认定反应完成。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到灰白色固体。用乙醚研磨该物质并通过过滤收集得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.3g，21.80mmol)，为细微的白色粉末。该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤C
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.2g，21.56mmol)，1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(23.72mL，23.72mmol)和无水四氢呋喃(100mL)得到均匀的浅橙色溶液。在室温搅拌1小时后认定反应完成。在搅拌下加入水(100mL)导致温和产热。减压除去挥发物直到固体沉淀从溶液中析出。通过过滤收集固体并用水(20mL)和丙酮(20mL)洗涤得到白色固体。用乙醚(50mL)研磨该物质并通过过滤收集得到4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.12g，19.59mmol)，为细微的白色固体。熔点184-186℃。
元素分析：理论值C18H24N4O：％C 69.20；％H，7.74；％N，17.93.实测值％C 69.05；％H，8.02；％N 18.03
MS(CI） C18H24N4Om/z 313(MH+)
步骤D
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(7.3g，23.37mmol)，三乙胺(3.55g，35.06mmol)和无水二甲基甲酰胺(93mL)。向搅拌下的溶液中以滴加的方式加入磷酰氯(3.94g，25.70mmol)导致发热，得到深黄色均相的反应混合物。将反应混合物加热至60℃得到均相溶液，并在60℃保持5小时，此时起始物质完全消耗。减压除去挥发物得到深棕色油状物。然后使该物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层并减压除去挥发物得到N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(7.70g)，为灰白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤E
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(1.3g)，苯亚磺酸钠盐(1.67g，10.11mmol)和无水二甲基甲酰胺(15mL)。将所得到的溶液加热到100℃得到均匀溶液，并在100℃保持90小时，此时起始原料完全消耗。冷却溶液然后在氯仿和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到深黄色胶状物。将所得到的物质溶于甲醇(20mL)中并加入4M氢氯酸的二噁烷溶液(3.02mL，12.1mmol)。在室温下搅拌所得到的浅橙色溶液12小时，判断此时反应完成。减压除去挥发物得到浅黄色胶状物。然后使该物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到灰白色固体。将该固体(0.63g)溶于乙酸乙酯(50mL)中并使之回流。加入活性炭(0.6g)并加热回流5分钟。用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。减压浓缩滤液得到固体，用乙酸乙酯和己烷重结晶得到2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.37g，0.85mmol)，为白色蓬松固体，熔点179-180℃。元素分析：理论值C24H28N4O2S：
 ％C 66.03；％H，6.46；％N，12.83.实测值％C 65.88；％H6.49；％N，12.76
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.82(m，2H)δ7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，δ7.62(m，3H)δ7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3 Hz，2H)，δ3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.6Hz，3H)，δ1.69-1.90(m，6H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C24H28N4O2S m/z 437(MH+)，295
实施例4
2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100361
步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(6.17g)，4M氢氯酸的二噁烷溶液(21.15mL，84.56mmol)和甲醇(200mL)得到浅橙色溶液。在室温下搅拌所得到的浅橙色溶液43小时，判断此时反应完成。减压除去挥发物，使所得的浅黄色固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.65g，14.05mmol)，为灰白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)：C18H23ClN4m/z 331(MH+)，295。
步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，4.53mmol)，甲硫醇钠(0.48g，6.80mmol)和无水二甲基甲酰胺(18mL)。加热反应混合物至60℃得到均相溶液，并在60℃保持16小时，此时起始物质完全消耗。冷却溶液然后使该其在氯仿和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。用氯仿(1x)提取合并的水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩得到深棕色油状物。通过硅胶色谱(90/10二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到浅黄色固体。用二甲基甲酰胺和水重结晶得到2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.42mmol)，为浅黄色针状晶体，熔点127-130℃。
元素分析：理论值C19H26N4S：％C 66.63；％H，7.65；％N，16.36.实测值％C 66.68；％H，7.53；％N，16.35
1H-NMR(500MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.43(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.90(m，2H)δ1.80(p，J＝7.8Hz，2H)δ1.71(p，J＝7.3Hz，2H)δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C19H26NS4m/z 343(MH+)，295，241
实施例5
2-丁基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.2g，3.50mmol)和氯仿(18mL)。在15分钟内向所得的溶液中分批加入固体3-氯过苯甲酸(1.72g，7.71mmol)。在室温搅拌反应5分钟后认为反应完成。使溶液在氯仿和1％碳酸钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅棕色固体。通过硅胶色谱(90/10二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到灰白色固体。用乙腈和水重结晶得到2-丁基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.61g，1.63mmol)，为灰白色针状晶体，熔点164-165℃。
元素分析：理论值C19H26N4O2S：％C 60.94；％H，7.00；％N，14.96.实测值％C60.71；％H，6.94；％N，14.94
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.56(t，J＝7.6Hz，2)，δ3.21(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.96(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.91(m，4H)，δ1.81(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.45(六重峰，J＝7.3Hz，2H)， δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C19H26N4O2Sm/z375(MH+)，295
实施例6
1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(8.46g，37.06mmol)和亚硫酰氯(68.99g，57.99mmol)。加热反应混合物到80℃得到均匀溶液并在80℃保持2小时，此时起始原料完全消耗。冷却溶液并通过加入水(400mL)使反应淬灭。向搅拌下的溶液中加入固体碳酸钠直到pH10，此时从溶液中析出固体。通过过滤收集固体得到1-(2-氯乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.86g，31.86mmol)，为灰白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入1-(2-氯乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，8.11mmol)，苯硫酚钠(1.79g，12.16mmol)和无水二甲亚砜(40mL)。加热反应混合物到100℃得到均匀溶液并在100℃保持30分钟，此时起始物质完全消耗。将热溶液倾入到快速搅拌下的水(300mL)中导致从溶液中析出固体。通过过滤收集固体，得到灰白色固体。用乙腈研磨该物质，过滤收集，得到1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.08g，6.49mmol)，为灰白色粉末，熔点233-235℃。
元素分析：理论值C18H16N4S：％C 67.47；％H，5.03；％N，17.49.实测值：％C 67.20；％H，4.95；％N，17.52
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，δ7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.28-7.44(m，6H)，δ7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.58(bs，2H)，δ4.79(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.48(t，J＝6.8Hz，2H)
MS(CI)：C18H16N4S m/z 321(MH+)，185，137
实施例7
1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100401
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.0g，55.04mmol)，氢化钠(3.3g，60％悬浮液，82.56mmol)，和无水二甲基甲酰胺(275mL)。在室温搅拌反应2小时后，加入4-氯-1-碘丁烷(19.23g，88.06mmol)，并在室温下搅拌所得到的均匀溶液48小时，此时起始物质完全消耗。使溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。用乙酸乙酯和己烷重结晶得到N，N-二苄基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.7g，45.49mmol)，为白色针状固体。MS(CI)：C28H27ClN4 m/z455(MH+)，365，329，239。
步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.0g，15.38mmol)，苯硫酚钠(3.46g，26.15mmol)和无水二甲基甲酰胺(77mL)。加热反应混合物至60℃得到均相溶液，并在60℃保持4小时，此时起始物质完全消耗。冷却溶液并使之在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到无色油状物。通过硅胶色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.5g，14.19mmol)，为无色油状物。
MS(CI)：C34H32N4S m/z 529(MH+)，439，349
步骤C
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.64g，6.88mmol)和氯仿(34mL)。5分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(3.39g，15.14mmol)并在室温搅拌反应5分钟后认为反应完成。使溶液在氯仿和1％碳酸钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到红色胶状物。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化所得的物质，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.85g，5.08mmol)，为浅粉色胶状物。
MS(CI)：C34H32N4O2S m/z 561(MH+)，471，381
步骤D
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，1.78mmol)，三氟甲磺酸(triflic acid)(2.68g，17.83mmolol)和无水二氯甲烷(14mL)。在室温搅拌反应24小时后认为反应完成。使溶液在氯仿和过量的氢氧化钠水溶液(20％)之间分配。分离各层，用氯仿(3X)提取水层。合并有机层然后减压浓缩有机层得到浅棕色固体。通过硅胶色谱(90/10二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到细的白色粉末，用乙腈重结晶得到1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.32g，0.84mmol)，为白色针状晶体。熔点175-177℃。
元素分析：理论值C20H20N4O2S：％C 63.14；％H，5.30；％N，14.73.实测值：％C63.14；％H，5.24；％N，14.77
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H) δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.80(m，2H)，δ7.71(m，1H)，δ7.60(m，3H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，H2)，δ4.59(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.93(m，2H) δ1.58(m，2H)
MS(CI)：C20H20N4O2S m/z 381(MH+)，239
实施例8
1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100421
步骤A
采用实施例7步骤B的一般方法，采用甲硫醇钠(1.16g，16.48mmol)将N，N-二苄基-1-[4-(氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(5.0g，10.99mmol)转化为N，N-二苄基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，通过硅胶色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到产物(4.91g，10.52mmol)，为无色油状物。
MS(CI)：C29H30N4S m/z 467(MH+)，377，287，185
步骤B
采用实施例7步骤C的一般方法，将N，N-二苄基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.91g，15.52mmol)氧化得到N，N-二苄基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，通过硅胶色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到产物(4.53g，9.08mmol)，为浅橙色的固体。
MS(CI)：C29H30N4O2S m/z 499(MH+)，409，319
步骤C
采用实施例7步骤D的一般方法，将N，N-二苄基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.53g，9.08mmol)转化为1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用甲醇和水重结晶产物得到标题化合物(1.33g，4.18mmol)，为白色针状晶体。熔点203-204℃。
元素分析：理论值C15H18N4O2S：％C 56.58；％H，5.70；％N，17.60.实测值：％C56.33；％H，5.63；％N，17.41
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.65(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.19(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.99(m，2H)，δ1.74(m，2H)MS(CI)：C15H18N4O2S m/z 319(MH+)，239
实施例9
1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100431
步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原甲酸三乙酯(65.11g，439.35mmol)将N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)喹啉-3，4-二胺(101.21g，292.90mmol)环化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离产物为棕色油状物(75.0g，210.93mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
采用实施例1步骤E的一般方法，将1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(42.2g，118.69mmol)氧化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)，没有进一步纯化，分离得到褐色固体。
步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用乙醚研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(21.54g，58.12mmol)，为浅棕色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤D
采用实施例3步骤C的一般方法，将1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21.5g，58.02mmol)转化为4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。用冷甲醇(0℃)研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(13.92g，54.30mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。
MS(CI)：C14H16N4O m/z 257(MH+)，185
步骤E
采用实施例6步骤A的一般方法，氯化4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(5.0g，19.51mmol)得到1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.92g，17.91mmol)，没有进一步纯化，分离得到灰白色固体。
步骤F
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。将1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)转化为1-[(4-苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，将所得的固体(1.53g)溶于乙腈(90mL)中并加热回流。加入活性炭(0.9g)并加热回流所得的反应混合物5分钟，然后，用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。分离标题化合物(0.86g，2.47mmol)，为白色针状晶体，熔点158-160℃。
元素分析：理论值C20H20N4S：％C 68.94；％H，5.79；％N，16.08.实测值：％C 68.70；％H，5.74；％N，16.08
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，δ8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(m，5H)，δ7.14-7.19(m，1H)，δ6.60(bs，2H)，δ4.62(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.00(m，2H)，δ1.61(m，2H）
MS(CI)：C20H20N4S m/z 349(MH+)，185
实施例10
1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100451
步骤A
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(0.88g，12.56mmol)代替苯硫酚钠将1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)转化为1-[(4-甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，将所得的固体(1.26g)溶于乙腈(40mL)中并加热回流。加入活性炭(0.7g)并加热回流所得的反应混合物5分钟，然后，用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。减压浓缩溶液得到固体，用乙腈重结晶分离标题化合物(0.66g，2.30mmol)，为白色针状晶体，熔点163-164℃。
元素分析：理论值C15H18N4S：％C 62.91；％H，6.34；％N，19.56.实测值：％C 62.70；％H，6.19；％N，19.45
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.62(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.99(s，3H)，δ1.95(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.59(p，J＝7.3Hz，2H)
MS(CI)：C15H18N4S m/z 287(MH+)，185
实施例11
2-基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100461
步骤A
采用实施例1步骤A的一般方法，采用5-氨基-1-戊醇(79.82g，788.81mmol)代替4-氨基丁醇将4-氯-3-硝基喹啉(107.70g，525.87mmol)转化为5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇。产物(117.22g，425.77mmol)不需进一步纯化即可使用，为深黄色固体。
MS(CI)：C14H17N3O3 m/z 276(MH+)，224
步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇(5.0g，18.16mmol)和亚硫酰氯(40.78g，0.34mmol)。加热反应混合物到80℃得到均匀溶液并在80℃保持1小时，此时起始原料完全消耗。减压除去挥发物并将所得的油状物在水中搅拌用固体碳酸钠调节直到碱性(pH10)。通过过滤收集固体得到N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.80g，16.34mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(1.43g，19.40mmol)代替苯硫酚钠，将N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.75g，16.17mmol)转化为N-[(5-甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺。将所得的产物(3.28g，10.74mmol)分离，没有进一步纯化，得到浅黄色固体。
MS(CI)：C15H19N3O2S m/z 306(MH+)，272，117
步骤D
采用实施例1步骤C的一般方法，还原N-[5-(甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(3.20g，10.48mmol)得到N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)，没有进一步纯化，分离得到棕色油状物。
步骤E
采用实施例1步骤D的一般方法，环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)，得到2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到产物(2.10g，6.15mmol)，为浅棕色油状物。
步骤F
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.1g，6.15mmol)和氯仿(31mL)。在10分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(4.41g，19.68mmol)并在室温搅拌反应30分钟。此时起始物质完全消耗掉。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g，6.15mmol)，为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤G
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g，6.15mmol)得到2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体(2.24g)溶于乙腈(40mL)中并加热回流。加入活性炭(1g)并加热回流所得的反应混合物5分钟，然后，用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到浅棕色溶液。冷却后分离得到2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.90g，2.32mmol)，为白色针状晶体，熔点173-175℃。
元素分析：理论值C20H28N4O2S：％C 61.83；％H，7.26；％N，14.42.实测值：％C61.58；％H，7.27；％N，14.36
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.76(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C20H28N4O2S m/z 389(MH+)
实施例12
2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100481
步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用1，1，1-三甲氧基乙烷(2.95g，24.6mmol)和吡啶盐酸盐(0.1g)环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)，得到2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。用乙醚研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(3.78g，12.62mmol)，为浅棕色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.78g，12.62mmol)，得到2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)，为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)，得到2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体用乙腈研磨所得的固体并通过过滤收集得到标题化合物(0.8g，2.31mmol)，为灰白色固体。熔点235-240℃。
元素分析：理论值C17H22N4O2S：％C 58.94；％H，6.40；％N，16.17.实测值：％C58.77；％H，6.34；％N，16.39
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.49(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.12(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.61(s，3H)，δ1.86(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.53(m，2H)
MS(CI)：C17H22N4O2S m/z 347(MH+)，267
实施例13
2-乙基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100501
步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原丙酸三乙酯(4.3g，24.56mmol)和吡啶盐酸盐(0.1g)环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)，得到2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。用乙醚研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(3.25g，10.37mmol)，为灰白色粉末，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.25g，10.37mmol)，得到2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)，为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)，得到2-乙基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体顺序用乙醇和乙腈重结晶得到标题化合物(1.4g，3.88mmol)，为灰白色针状固体。熔点189-191℃。
元素分析：理论值C18H24N4O2S：％C 59.98；％H，6.71；％N，15.54.实测值：％C59.71；％H，6.68；％N，15.64
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.55(m，2)，δ1.38(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281
实施例14
1[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100511
步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原甲酸三乙酯(3.64g，24.56mmol)和吡啶盐酸盐(0.1g)环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)，得到1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离得到产物(4.05g，14.19mmol)，为棕色油状物，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.05g，14.19mmol)，得到1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)，分离为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)，得到1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到浅黄色固体。用二甲基甲酰胺重结晶所得的固体得到标题化合物(0.43g，1.29mmol)，为浅黄色颗粒状固体。熔点199-201℃。
元素分析：理论值C16H20N4O2S：％C 57.81；％H，6.06；％N，16.85.实测值：％C57.01；％H，6.06；％N，16.70
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(S，1H)，δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.57(bs，2H)，δ4.61(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.91(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.73(m，2H)，δ1.45(m，2H)
MS(CI)：C16H20N4O2S m/z 333(MH+)
实施例15
2-己基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100521
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.17g，11.46mmol)和无水吡啶(46mL)。在冰水浴中将所得的均匀溶液冷却到0℃。向冷却下的溶液中加入净的庚酰氯(1.87g，12.61mmol)。在室温下搅拌反应1小时，判断此时反应完成。减压除去挥发物，使所得的油状物在氯仿和水之间分配。分离各层，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)，分离为棕色油状物，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)，吡啶盐酸盐(0.13g，1.15mmol)和无水吡啶(50mL)。搅拌回流1.5小时后认为反应完成，冷却溶液并使之在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)，为棕色油状物。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)，得到2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.52g，10.82mmol)，分离得到褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤D
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.0g，10.82mmol)，得到2-己基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体乙腈重结晶得到标题化合物(2.25g，5.40mmol)，为灰白色针状固体。熔点168-171℃。
元素分析：理论值C22H32N4O2S：％C 63.43；％H，7.74；％N，13.45.实测值：％C63.06；％H，7.66；％N，13.81
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.51(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.71-1.87(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.33(m，4H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C22H32N4O2S m/z 417(MH+)，337
实施例16
2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100541
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.56g，12.93mmol)和无水吡啶(52mL)。在冰水浴中将所得的均匀溶液冷却到0℃。向冷却下的溶液中加入净的3-甲氧基丙酰氯(2.74g，22.36mmol)。加入酰氯后加热回流反应14小时，此时酰基化的中间体完全消耗。冷却溶液并使之在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)，分离为棕色油状物。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)，分离得到褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到胶状固体。将所得的固体用乙腈重结晶得到标题化合物(0.54g，1.38mmol)，为灰白色粉末。熔点158-160℃。
元素分析：理论值C19H26N4O3S：％C 58.44；％H，6.71；％N，14.35.实测值：％C58.24；％H，6.76；％N，14.70
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.50(bs，2H)，δ4.53(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.30(s，3H)，δ3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.11(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.76(m，2H)，δ1.57(m，2H)
MS(CI)：C19H26N4O3S m/z 391(MH+)，359
实施例17
2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
采用实施例1步骤C的一般方法，还原N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(2.0g，6.80mmol)得到N4-(5-氯戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79，6.80mmol)，分离为棕色油状物，不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原戊酸三甲酯(2.55g，15.72mmol)和吡啶盐酸盐(0.079g)，环化N4-(5-氯戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79g，6.80mmol)，得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离得到产物(1.95g，5.91mmol)，为灰白色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例1步骤E的一般方法，将2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.95g，5.91mmol)氧化得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)，分离得到褐色固体，不需进一步纯化即可使用。
步骤D
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。固体用乙醇重结晶得到产物(0.85g，2.46mmol)，为细微的白色粉末，熔点144-146℃。
元素分析：理论值C19H25ClN4：％C 66.17；％H，7.31；％N，16.24.实测值：％C66.44；％H，7.55；％N，16.29
MS(CI)：C19H25ClN4 m/z 345(MH+)，309
步骤E
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(0.68g，8.70mmol)代替苯硫酚钠，将2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，5.80mmol)转化为2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。使所得固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体。用乙腈重结晶得到标题化合物(1.91g，5.36mmol)，为细微的白色固体，熔点112-114℃。
元素分析：理论值C20H28N4S：％C 67.38；％H，7.92；％N，15.71.实测值：％C 67.26；％H，8.08；％N，15.74
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.42-1.61(m，6H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C20H28N4S m/z 357(MH+)，309
实施例18
2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100571
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.80mmol)和氯仿(14mL)。在5分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(0.69g，3.09mmol)并在室温搅拌反应20分钟。此时起始物质完全消耗掉。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到灰白色固体，1H-NMR表明是所需产物的3-氯苯甲酸盐。在水中搅拌所得的固体然后加入固体碳酸钠调到碱性(pH10)。通过过滤收集所得游离碱得到白色固体，用乙腈重结晶得到2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.40g，1.07mmol)，为白色粉末，熔点119-121℃。
元素分析：理论值C20H28N4OS(H2O)1：％C 61.51；％H，7.74；％N，14.35.实测值：％C 61.64；％H，7.82；％N，14.32
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.44(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.57-2.74(m，2H)，δ2.50(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.66(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.48(m，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C20H28N4OS(H2O)1 m/z 373(MH+，)309，253
实施例19
2-丁基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(20.75g，83.93mmol)和亚硫酰氯(15.0g，125.89mmol)和二氯甲烷(420mL)。在室温下搅拌所得的嫩黄色均匀溶液2小时，此时起始原料完全消耗。减压除去挥发物并将所得的固体在水(400mL)中搅拌用固体碳酸钠调节直到pH10。通过过滤收集固体得到嫩黄色固体得到N-(3-氯丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(21.63g，81.41mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤B
采用实施例1步骤C的一般方法，还原N-(3-氯丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(10.0g，37.63mmol)得到N4-(3-氯丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)，分离为棕色油状物，它不需要进一步纯化即可使用。
步骤C
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原戊酸三甲酯(7.33g，45.16mmol)和吡啶盐酸盐(0.43g)，环化N4-(3-氯丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)，得到2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。用乙醚研磨所得产物，通过过滤收集得到产物(9.00g，29.82mmol)，为灰白色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤D
采用实施例1步骤E的一般方法，将2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9.0g，29.82mmol)氧化得到2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)，分离得到褐色固体，不需进一步纯化即可使用。
步骤E
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)得到2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到产物为褐色固体(6.4g，20.20mmol)。
步骤F
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(0.74g，9.47mmol)代替苯硫酚钠，将2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.31mmol)转化为2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。使所得固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(2.0g，6.09mmol)，为白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。
步骤G
采用实施例5步骤A的一般方法，将2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.09mmol)氧化得到2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用甲醇研磨所得固体，通过过滤收集得到标题化合物(0.96g，2.66mmol)，为灰白色粉末，熔点233-236℃。
元素分析：理论值C18H24N4O2S：％C 59.98；％H，6.71；％N，15.54.实测值：％C59.71；％H，6.65；％N，15.43
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.47(bs，2H)，δ4.66(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.01(s，3H)，δ2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.22(m，2H)，δ1.80(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281，235
实施例20
2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016100601
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入苯硫酚(0.68g，6.21mmol)，氢化钠(0.25g，60％悬浮液，6.21mmol)，和无水二甲基甲酰胺(28mL)。在室温搅拌反应30分钟后，加入2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.64g，5.18mmol)，将所得混浊溶液加热到80℃并在80℃保持2.5小时，此时起始物质完全消耗。将热溶液倾入到快速搅拌的水(200mL)中。用氯仿(2x)提取反应混合物。并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色油状物。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)，为白色固体。
步骤B
根据实施例5步骤A的一般方法，氧化2-丁基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)得到2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用乙醇重结晶所得固体得到标题化合物(0.85g，2.01mmol)，为灰白色粉末。熔点224-227℃。
元素分析：理论值C23H26N4O2S：％C 65.38；％H，6.20；％N，13.26.实测值：％C65.25；％H，6.23；％N，13.20
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.89(m，2H)，δ7.73(m，1H)，δ7.63(m，3H)，δ7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.17(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.60(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.66(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(m，2H)，δ1.73(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.39(六重峰，J＝7.3Hz，2H），δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)
MS(CI)：C23H26N4O2S m/z 423(MH+)，322，281
在人细胞中的细胞因子诱导作用
采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。
培养用的血液细胞培养物
将通过静脉穿刺将从健康献血者获得的全血置于EDTA vacutainer管中，采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血单核细胞(PBMC)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMC两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。
化合物制备物
将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加样时DMSO的浓度不得超过1％最终浓度。试验化合物的初始浓度一般在0.12-30μM。如果化合物在0.12μM表现出活性，那么在更低的浓度下进行试验。
培养
将浓度为60μM的试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备系列稀释3倍的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围(0.12-30μM)。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌塑料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛培养18-24小时。
分离
培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到无菌聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。
通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析
采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生(0.12，0.37，1.11，3.33，10和30μM)。
  人细胞内细胞因子的诱导作用
实施例号   最低有效浓度(μM)
  干扰素   肿瘤坏死因子
  1   0.12   0.12
  2   0.12   0.37
  3   0.04   0.12
  4   0.01   0.01
  人细胞内细胞因子的诱导作用
实施例号   最低有效浓度(μM)
  干扰素   肿瘤坏死因子
  5   0.01   0.04
  6   3.33   10
  7   3.33   10
  8   10   *
  9   3.33   3.33
  10   1.11   1.11
  11   0.01   0.12
  12   0.12   10
  13   0.12   3.33
  14   3.33   10
  15   0.04   *
  16   0.01   0.04
  17   0.01   0.04
  18   0.01   0.12
  19   0.04   0.37
  20   0.04   0.37

Claims (31)

1.下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
其中：X表示-CHR3-，或-CHR3-C1-20烷基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
-C1-20烷基；和
-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基；
R2选自：
-氢；
-C1-20烷基；和
-C1-20烷基-Y-C1-20烷基；
R3表示H；
Y为-O-；和
n为0。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z表示-S-。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z表示-SO2-。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1表示-C1-20烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1表示-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1表示苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其中X表示-(CH2)2-6-。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2表示H。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2表示-C1-20烷基-O-C1-20烷基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2表示-C1-20烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其选自下面的化合物；
2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-己基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和
2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
12.下式(II)所示的化合物或其可药用盐：
Figure C018201610004C1
其中：
X表示-CHR3-，或-CHR3-C1-20烷基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
-C1-20烷基；和
-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基；
R2选自：
-氢；
-C1-20烷基；和
-C1-20烷基-Y-C1-20烷基；
R3各自表示H；
Y各自为-O-；和
n为0。
13.根据权利要求12的化合物，其中R1表示苯基。
14.根据权利要求12的化合物，其中R2表示H或C1-20烷基。
15.根据权利要求12的化合物，其中R2表示-C1-20烷基-O-C1-20烷基。
16.根据权利要求12的化合物，其为2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
17.含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
18.含有治疗有效量的权利要求11的化合物和可药用载体的药物组合物。
19.权利要求1的化合物在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物中的应用。
20.根据权利要求19的应用，其中的细胞因子是IFN-α。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
22.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
23.权利要求11的化合物在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物中的应用。
24.根据权利要求23的应用，其中的细胞因子是IFN-α。
25.权利要求11的化合物在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
26.权利要求11的化合物在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
27.含有治疗有效量的权利要求12的化合物和可药用载体的药物组合物。
28.权利要求12的化合物在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物中的应用。
29.根据权利要求28的应用，其中的细胞因子是IFN-α。
30.权利要求12的化合物在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
31.权利要求12的化合物在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
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