SK282854B6 - Dávkovacia forma s riadeným uvoľňovaním obsahujúca azitromycín - Google Patents

Abstract

Je opísaná dávkovacia forma s riadeným uvoľňovaním obsahujúca azitromycín a farmaceuticky vhodný nosič, ktorá po požití cicavcom, ktorý aplikáciu takej formy potrebuje, uvoľňuje azitromycín do gastrointestinálneho traktu tohto cicavca takou rýchlosťou, že celkové množstvo uvoľneného azitromycínu nie je vyššie ako asi 4 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvých 15 minút po požití, nie je vyššie ako asi 10 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvú hodinu po požití, nie je vyššie ako asi 20 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvé dve hodiny po požití, nie je vyššie ako asi 30 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvé štyri hodiny po požití a nie je vyššie ako asi 40 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvých šesť hodín po požití.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej azitromycín, ktorá vykazuje zlepšený profil vedľajších účinkov. Táto dávkovacia forma sa hodí pre liečbu mikrobiálnych infekcií u cicavcov, vrátane človeka.

Doterajší stav techniky

Azitromycín je generický názov U.S.A.N. pre 9a-aza-9a-metyl-9-deoxo-9a-homoerytromycín A, čo je širokospektrálna antimikrobiálna zlúčenina odvodená od erytromycínu A. Azitromycín bol nezávisle objavený dvoma výskumnými skupinami (pozri Bright, US patent č. 4 474 768 a Kobrehel et al., US patent č. 4 517 359). V týchto patentoch sa uvádza, že azitromycín a jeho určité deriváty vykazujú antimikrobiálne vlastnosti, a preto sú užitočné ako antibiotiká.

Je všeobecne známou skutočnosťou, že orálne podávanie azitromycínu vedie pri niektorých pacientoch k výskytu nepriaznivých gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ako sú kŕče, diarrhea, nauzea a dávenie. Pri kombinovaných klinických štúdiách s azitromycínom, na ktorých sa podieľalo 3995 pacientov (kombinácie všetkých úrovní dávkovania) sa pri 9,6 % pacientov prejavili gastrointestinálne vedľajšie účinky. Najčastejším z týchto vedľajších účinkov bola diarrhea (3,6 %), nauzea (2,6 %) a bolesť brucha (2,5 %) (Hopkins, Am. J. Med. 91 (suppl. 3A) (1991) 40S-45S).

Výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov je vyšší pri vyšších dávkach ako pri nižších dávkach. Tak napríklad obvyklé päťdenné liečenie azitromycínom zahŕňa podanie 500 mg tejto látky prvý deň a potom 250 mg druhý, tretí, štvrtý a piaty deň. Pri takom liečebnom režime bol oznámený výskyt rôznych gastrointestinálnych vedľajších účinkov nasledujúci: 5 % - diarrhea/riedka stolica, 3 % - abdominálna bolesť a 3 % - nauzea (podľa sprievodného letáka k prípravku Zitromax v podobe kapsúl; Zitromax j c ochranná známka firmy Pfizer Inc.). Po jedinej orálnej dávke 1 g bol oznámený výskyt rôznych gastrointestinálnych vedľajších účinkov nasledujúci: 7 % - diarrhea/riedka stolica, 5 % - nauzea a 2 % dávenie (podľa sprievodného letáka k prípravku Zitromax).

Je tiež známe, že azitromycín môže vyvolávať vedľajšie účinky u iných cicavcov ako je človek, napríklad u psov.

Zlepšená dávkovacia forma na báze azitromycínu, ktorá by umožňovala orálne podávanie vyšších dávok azitromycínu (napríklad 2 g) s relatívne redukovanými vedľajšími účinkami by viedla k širším možnostiam aplikácie liečenia azitromycínom pri použití jedinej dávky, čo by malo za následok pohodlnejšie dávkovanie a významné zlepšenie ochoty pacientov podrobiť sa takému režimu liečby. Významnú hodnotu by mala aj zlepšená dávkovacia forma, ktorá by vyvolávala menšie gastrointestinálne vedľajšie účinky pri nižšej úrovni dávkovaní.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je dávkovacia forma azitromycínu s riadeným uvoľňovaním, ktorá s ohľadom na dávkovaciu formu v podobe kapsúl s okamžitým uvoľňovaním poskytujúcu ekvivalentnú dávku azitromycínu, ktorá je v súčasnosti na trhu, znižuje výskyt a/alebo prudkosť vedľajších gastrointestinálnych účinkov. Dávkovacia forma podľa vynálezu môže uvoľňovať azitromycín dostatočne nízkou rýchlosťou pre zníženie uvedených vedľajších účinkov. Táto dávkovacia forma môže tiež uvoľniť väčšinu azitromycínu, ktorý je v nej obsiahnutý v časti gastrointestinálneho traktu distálne umiestnenej vzhľadom k dvanástniku. Ako špecifické rozpracovania dávkovacej formy podľa vynálezu je možné uviesť orálnu dávkovaciu formu s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním alebo alternatívne orálnu dávkovaciu formu s opozdeným uvoľňovaním alebo tiež orálnu dávkovaciu formu vykazujúcu kombináciu vlastností formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním a formy s opozdeným uvoľňovaním účinnej látky. Termín „riadené uvoľňovanie“ sa používa ako nadradený termín pre „dlhodobo udržateľné uvoľňovanie“ a „oneskorené uvoľňovanie“. Dávkovacie formy, z ktorých sa uvoľní viac ako 70 % azitromycínu, ktorý je v nich obsiahnutý, v priebehu 0,5 hodiny alebo kratšieho času, nie sú považované za dávkovacie formy s „riadeným uvoľňovaním“ a netvoria súčasť tohto vynálezu.

Predmetom vynálezu je najmä dávkovacia forma s riadeným uvoľňovaním obsahujúca azitromycín a farmaceutický vhodný nosič, ktorá po požití cicavcom, ktorý vykazuje potrebu takého liečenia, uvoľňuje azitromycín do gastrointestinálneho traktu tohto cicavca takou rýchlosťou, že celkové množstvo uvoľneného azitromycínu v gastrointestinálnom trakte nie je vyšší ako asi:

mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvých 15 minút po požití, mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvú hodinu po požití, mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvé dve hodiny po požití, mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvé štyri hodiny po požití a mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvých šesť hodín po požití.

Uvedené kritériá sú ďalej označované názvom „hmotnostné kritériá“.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je orálna dávkovacia forma s oneskoreným uvoľňovaním azitromycínu obsahujúca azitromycín a farmaceutický vhodný nosič, ktorá neuvoľní viac ako asi 10 % obsiahnutého azitromycínu do žalúdka a ktorá neuvoľní viac ako ďalších 10 % tejto látky počas prvých 15 minút potom, čo vstúpila do dvanástnika. Potom čo táto lieková forma vstúpi do dvanástnika a pohybuje sa aspoň 15 minút distálne dvanástnikom, až tento intestinálny segment opustí, nie je rýchlosť uvoľňovania azitromycínu z tejto liekovej formy kritická, pokiaľ sa v podstate všetok azitromycín obsiahnutý v tejto liekovej forme uvoľní pre absorpciu a nie je teda vylúčený pri vymešovaní.

Predmetom vynálezu je ďalej orálna dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním obsahujúca azitromycín a farmaceutický vhodný nosič, ktorá uvoľní celé množstvo azitromycínu, pričom rýchlosť uvoľňovania azitromycínu po požití cicavcom je taká, že sa nevylúči viac ako celkom asi: 200 mg azitromycínu za prvých 15 minút po požití, 500 mg azitromycínu za prvú hodinu po požití, 1000 mg azitromycínu za prvé dve hodiny po požití, 1500 mg azitromycínu za prvé štyri hodiny po požití a 2000 mg azitromycínu za prvých šesť hodín po požití.

Uvedené kritériá sú ďalej označované názvom „časové kritériá“.

Rýchlosť uvoľňovania azitromycínu, ktorá je nižšia ako opísaná rýchlosť rovnako spadá do rozsahu tohto vynálezu a môže sa s ňou dosiahnuť ešte lepší profil vedľajších účinkov, najmä u pacientov, ktorých hmotnosť je nižšia ako kg, napríklad u detí. Rýchlosť uvoľňovania azitromycinu (ktorá je charakterizovaná celkovými, tzn. kumulatívnymi množstvami uvoľneného azitromycínu), ktorá napríklad zodpovedá uvoľneniu menej ako 200 mg za prvých 15 minút po požití, menej ako 400 mg za prvú hodinu po požití, menej ako 750 mg za prvé dve hodiny po požití, menej ako 1250 mg za prvé štyri hodiny po požití a menej ako 1500 mg za prvých šesť hodín po požití, predstavuje uvoľňovací profil spadajúci do rozsahu tohto vynálezu, ktorý môže byt dokonca ešte účinnejší pre zoslabovanie vedľajších účinkov. Po uplynutí šiestich hodín od požitia prestane byt rýchlosť uvoľňovania azitromycínu z dávkovacej formy (napríklad v tom prípade, že dávkovacia forma na počiatku obsahovala viac ako 2 g azitromycínu) kritickou. Táto rýchlosť však samozrejme musí byt dostatočne vysoká, aby zaistila terapeutickú účinnosť, tzn. dávkovacia forma by mala poskytnúť terapeuticky postačujúce množstvo azitromycínu pred tým, ako je vylúčená vo výkaloch.

Hypotetické profily uvoľňovania 3 a 4 pre dávkovaciu formu spadajúce do rozsahu tohto vynálezu sú napríklad znázornené na obr. 1. Tučné vytlačený stupňovitý profil 1 v skutočnosti definuje uvoľňovací profil podľa časových kritérií. Profil 2 predstavuje hypotetický profil uvoľňovania ležiaci mimo rozsahu tohto vynálezu.

Je treba zdôrazniť, že hoci časové a hmotnostne kritériá uvedené definujú profil uvoľňovania v rozsahu 6 hodín, dávkovacia forma podľa vynálezu môže uvoľniť v podstate všetok azitromycín už aj pred uplynutím 6 hodín, pokiaľ inak vyhovuje definovaným rýchlostiam. Dávkovacie formy podľa vynálezu obsahujúce pomerne malé množstvá azitromycínu (napríklad menej ako 1000 mg) môžu dobre uvoľniť v podstate všetok svoj azitromycín v priebehu niekoľkých hodín.

Označenie „požitie“, ktoré sa používa v tomto opise, sa v podstate považuje za synonymné s označením „prehltnutie“.

Vynález je osobitne užitočný pre podávanie pomerne veľkých množstiev azitromycínu pacientovi. Množstvo azitromycínu obsiahnuté v dávkovacej forme je prednostne aspoň 1 g a môže byt až 7 g alebo aj vyššie Množstvo obsiahnuté v dávkovacej forme prednostne leží v rozmedzí od 1,5 do 4 g, najmä potom od 1,5 do 3 g. Dávkovacia forma môže mat podobu jednotkovej formy, ako je to v prípade bolu, alebo delenej formy, ktorá sa napríklad skladá z dvoch alebo viacerých jednotiek (ako sú kapsuly alebo tablety), ktoré sa podávajú v rovnaký alebo v podstate rovnaký čas.

V dávkovacích formách podľa vynálezu sa azitromycín môže používať v podobe farmaceutický vhodných soli a v bezvodej forme alebo hydrátovaných formách. Všetky také formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Prednostne sa azitromycín používa v podobe dihydrátu, ktorý- bol opísaný napríklad v zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 0 298 650 A2. Vo všetkých údajoch, ktoré sa vzťahujú k terapeutickým množstvám alebo k rýchlostiam uvoľňovania, uvedených v tomto opise a nárokoch, sa pod označením „azitromycín“ rozumie účinný azitromycín, tzn. makrolidová molekula v nesoľnej a nehydrátovanej forme majúcej molekulovú hmotnosť 749.

Dávkovacie formy, ktoré sú predmetom tohto vynálezu sú, ako to bolo uvedené, prostriedky s riadeným uvoľňovaním.

V prípade rozpracovaní vynálezu zameraných na formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním, môže mať dávkovacia forma podobu tablety, kapsuly, viac časticovej formy alebo jednotkového dávkovacieho balíčka (označovaného v tomto odbore niekedy názvom „vrecká“).

Pod označením „kapsuly“ sa tu rozumejú kapsuly, ktorých teleso sa po požití rozpadne a uvoľní časticový obsah vykazujúci požadované správanie zodpovedajúce dlhodobo udržateľnému uvoľňovaniu, ale tiež kapsuly, ktorých teleso zostane v podstate neporušené pri ich zotrvaní v gastrointestinálnom trakte.

Pod označením „viacčasticová forma“ sa rozumie dávkovacia forma obsahujúca väčší počet častíc, ktorých úhrn predstavuje zamýšľanú terapeuticky užitočnú dávku azitromycínu. Tieto častice majú obyčajne priemer v rozmedzí od asi 50 pm do asi 3 mm, pričom prednostné rozmedzie je 100 pm až 1 mm. Používanie týchto a ďalších termínov je podrobnejšie objasnené ďalej. Viacčasticové formy predstavujú prednostné rozpracovanie formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním, pretože je možné ich veľkosť prispôsobiť podľa hmotnosti individuálneho zvieraťa (napríklad koňa) podľa hmotnostných kritérií uvedených skôr, jednoducho tak, že sa prispôsobí počet častíc v takej dávkovacej forme, aby to vyhovovalo hmotnosti zvieraťa.

Predmetom vynálezu je aj spôsob výroby dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním azitromycínu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa celé množstvo azitromycínového liečiva granuluje so spojivom, v podstate ihneď potom sa granulát potiahne polymérnym povlakom s riadenou priepustnosťou pre azitromycín a potom sa granulát poťahuje ďalším polymérom s riadenou priepustnosťou pre azitromycín tak dlho, kým sa nenanesie dostatočné množstvo polyméru pre dosiahnutie požadovanej rýchlosti alebo profilu s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob liečby mikrobiálnej infekcie, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, vrátane ľudského pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje, podá terapeuticky účinné množstvo azitromycínu v orálnej dávkovacej forme s riadeným uvoľňovaním, ktorá uvoľňuje azitromycín uvedenou rýchlosťou uvoľňovania. V prípade dávkovacích foriem podľa vynálezu s oneskoreným uvoľňovaním, môžu mať vhodné dávkovacie formy podobu tabliet, kapsúl, viacčasticových foriem, suspenzií alebo vreciek, za predpokladu, že tieto dávkovacie formy dopravia väčšinu svojho azitromycínu do oblastí gastrointestinálneho traktu umiestnených distálne vzhľadom k dvanástniku. Pre dosiahnutie tohto cieľa sa môžu používať rôzne rozpracovania a/alebo štruktúry, ktoré sú podrobnejšie opísané ďalej. Viacčasticové formy, peletizované formy alebo iné časticové dávkovacie formy môžu byt umiestnené v želatínovej kapsule alebo môžu byt spracované lisovaním na tablety.

Cieľom tohto vynálezu je znížiť výskyt a prudkosť vedľajších účinkov indukovaných azitromycínom. To je osobitne dôležité pri vyšších dávkach, napríklad 2 g alebo viacej, kedy je výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov pomerne vysoký. Tento cieľ sa dosahuje minimalizáciou expozície dvanástnika azitromycínu, aspoň pri časti pacientov, ktorým je azitromycín podávaný, čo vedie k zníženiu celkového výskytu a prudkosti gastrointestinálnych vedľajších účinkov indukovaných azitromycínom.

Pri práci na tomto vynáleze vykonali pôvodcovia rad štúdii na človeku, pri ktorých sa zisťoval výskyt a prudkosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov po podávaní azitromycínu intravenózne, orálne, duodenálne (nazoenterickou intubáciou) a ileálne (nazoenterickou intubáciou). Tieto štúdie ukázali, že výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov je pomerne nízky po intravenóznom podaní, i keď sa použije dávka zodpovedajúca orálnej dávke 5,4 g. Bez toho, aby sa pôvodcovia chceli viazať na platnosť hocijakej konkrétnej teórie alebo mechanizmu, zdá sa, že gastrointestinálne vedľajšie účinky orálne podaného azit romycínu sú sprostredkované miestnymi interakciami medzi azitromycínom a črevovou stenou. Štúdie s nazoenterickou intubáciou ďalej ukázali, že podávanie azitromycínu do dvanástniku má za následok prudšie gastrointestinálne vedľajšie účinky ako podávanie do ilea. Pôvodcovia pri tom zistili, že podávanie azitromycínu spôsobom znižujúcim expozíciu dvanástnika vysokým koncentráciám tohto liečiva sa prejavuje poklesom gastrointestinálnych vedľajších účinkov.

Pri orálnom podávaní azitromycínu v podobe konvenčných kapsúl s neriadeným uvoľňovaním dochádza k pomerne rozsiahlej expozícii dvanástnika tomuto liečivu. Tiež pri podávaní azitromycínu v podobe konvenčných enterických dávkovacích foriem, ktoré zabraňujú podstatnejšiemu rozpúšťaniu liečiva v žalúdku, môže dochádzať, k expozícii dvanástnika veľkej časti azitromycínu obsiahnutého v podanej dávke. Ďalším cieľom tohto vynálezu je preto vyvinutie dávkovacích foriem, ktoré by boli schopné poskytnúť terapeuticky užitočnú dávku azitromycínu za súčasného zníženia expozície konkrétneho gastrointestinálneho traktu, najmä dvanástnika, azitromycínu. Také formy by zaistili zníženie gastrointestinálnych vedľajších účinkov.

Dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním rôznych typov sú už známe a konvenčné sa v tomto odbore používajú pre zníženie početnosti dávkovania v prípade zlúčenín s krátkym polčasom životnosti a pre zníženie fluktuácií koncentrácií účinnej látky v plazme a niekedy tiež pre dosiahnutie zlepšeného profilu bezpečnosti/účinnosti. S ohľadom na to, že eliminácia azitromycínu z tela človeka je charakterizovaná dlhým polčasom, asi 69 hodín, je však prekvapujúce, že dávkovacia forma s riadeným uvoľňovaním (buď s dlhodobo udržateľným, alebo oneskoreným uvoľňovaním) môže byt užitočná.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornená grafická ilustrácia profilu uvoľňovania, a to široko definovaného profilu spínajúceho časové kritériá (profil 1), niekoľkých hypotetických profilov uvoľňovania azitromycínu spadajúcich do rozsahu tohto vynálezu (profily 3 a 4) a hypotetického profilu uvoľňovania, ktorý leží mimo rozsahu tohto vynálezu (profil 2).

Nasleduje podrobný opis tohto vynálezu.

Rôzne rozpracovania azitromycínových dávkovacích foriem s riadeným uvoľňovaním sú pre jednoduchosť v tomto opise opísané ako rozpracovania s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním alebo rozpracovania s oneskoreným uvoľňovaním. Pod označením azitromycinovej dávkovacej formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa rozumejú dávkovacie formy, ktoré pomaly uvoľňujú azitromycín. Tento opis dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním nemá pre vynález obmedzujúci charakter. Pod označením „azitromycínové dávkovacie formy s oneskoreným uvoľňovaním“ sa rozumejú dávkovacie formy, ktoré za vopred určený čas uvoľnia len málo azitromycínu alebo neuvoľnia žiadny azitromycín a potom uvoľňujú azitromycín rýchlo alebo s dlhodobo udržateľným profilom. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že určité rozpracovania dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním budú rovnako spadať, do všeobecnej skupiny rozpracovaní sa oneskoreným uvoľňovaním a naopak. Tak napríklad zariadenie pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie typu osmotickej pumpy obyčajne vykazujú po požití určitý „čas zdržania“, počas ktorej stúpa osmotický tlak v zariadení a ne uvoľňuje sa žiadne liečivo alebo sa uvoľňuje len malé množstvo liečiva. Azitromycínové zariadenie s osmotickou pumpou môže byť teda považované za zariadenie s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním aj za zariadenie s oneskoreným uvoľňovaním. Rôzne rozpracovania tohto vynálezu zahŕňajú všetky azitromycínové dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním, ktoré spínajú požiadavky jedného alebo obidvoch in vitro testov (opísaných ďalej v príkladovej časti) pre „dávkovaciu formu s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním“ alebo „dávkovaciu formu s oneskoreným uvoľňovaním“.

Dávkovacie formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním

Dávkovacie formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním podľa vynálezu nachádzajú uplatnenie v širokom rozsahu. Pre účely vysvetlenia, nie však pre obmedzenie vynálezu, je možné veľa rozpracovaní tohto typu rozdeliť do určitých tried podľa štruktúry a princípu pôsobenia.

Prvá trieda zahŕňa matricové systémy, v ktorých je azitromycín uložený alebo dispergovaný v matrici iného materiálu, ktorý slúži pre retardáciu uvoľňovania azitromycínu do vodného prostredia (tzn. do lumenálnej tekutiny gastrointestinálneho traktu). Keď je azitromycín dispergovaný v matrici tohto druhu, dochádza k uvoľňovaniu liečiva v podstate z povrchu matrice. Liečivo sa teda uvoľňuje z povrchu zariadenia obsahujúceho takú matricu potom, čo difunduje na povrch matrice alebo potom, čo dôjde k erózii zariadenia a k expozícii liečiva. V niektorých rozpracovaniach sa obidva tieto mechanizmy môžu uplatňovať súčasne. Matricové systémy môžu byť rozmerné, tzn. môžu mať veľkosť tablety (asi 10 mm) alebo môžu byt malé (menšie ako 3 mm). Systém môže byť jednotkový (napríklad v prípade bolu) alebo môže byť delený (ako to bolo vysvetlené), a v tom prípade sa skladá z niekoľkých podjednotiek (napríklad niekoľkých kapsúl, z ktorých je jednotková dávka zložená), ktoré sa podávajú v podstate súčasne. Systém môže mať tiež povahu väčšieho počtu častíc a taký systém sa označuje názvom „viacčasticový systém“. Viacčasticové systémy môžu byt aplikované v najrôznejších prostriedkoch. Viacčasticový systém sa napríklad môže použiť ako prášok na vyplnenie obalu kapsuly, alebo sa môže použiť pre miešanie s potravou (napríklad zmrzlinou) pre zlepšenie chuťovej prijateľnosti.

Rozmery matricového systému môžu ovplyvniť rýchlosť uvoľňovania azitromycínu, a preto budú mať väčšie matricové systémy, ako napríklad tablety, spravidla odlišne zoženie od menších systémov, ako sú viacčasticové systémy. Účinok veľkosti matricového systému na kinetiku uvoľňovania azitromycínu sleduje správanie pri zväčšovaní meradla, ktoré je dobre známe z difúznych štúdií. Pre ilustráciu sú v nasledujúcej tabuľke uvedené difúzne koeficienty azitromycínu požadované pre zaistenie charakteristického času uvoľňovania 10 hodín v prípade matricových systémov s rôznou veľkosťou.

Poloner (sn)	Difúzny koeficient (en2/·)
0,025 (priener 50 μ»)	1,7 x 1O10
1 (priener 2 an)	3 x M
S (prlennr 1 en)	7 x 10 6

Uvedená tabuľka ilustruje, že difúzne koeficienty menia svoju veľkosť radovo pri zmenách požadovanej veľkosti zariadenia. Vysoká a nízka hodnota predstavuje približ nú hornú a spodnú medzu pre matricové zariadenia podľa vynálezu. To znamená, že materiály vykazujúce difúzny koeficient nižší ako asi 1O'¹⁰ budú pravdepodobne nevhodné pre tento vynález, pretože sa blížia prakticky úplnej nepriepustnosti pre azitromycin. Materiály, ktorých difúzny koeficient bude vyšší ako asi 7 x 10'⁶ budú pravdepodobne tiež nevhodné, pretože vzniknuté zariadenia budú účinnú látku uvoľňovať prakticky okamžite alebo veľmi rýchlo. Materiály s difúznym koeficientom pri spodnej hranici uvedeného rozmedzia sú polyméry, ako je acetát celulózy. Naopak materiály s difúznym koeficientom pri hornej hranici uvedeného rozmedzia sú materiály typu hydrogélov. Rýchlosť difúzie pre akékoľvek konkrétne zariadenie je teda možné na mieru upraviť zvolenému materiálu alebo materiálom.

Inými slovami, zariadenie s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním podľa vynálezu by malo byt upravené tak, aby uvoľňovalo azitromycin v ňom obsiahnutý počas až do 6 hodín a pokiaľ možné aj dlhšie. Také zariadenie by v dôsledku toho malo vyhovovať rovnici

RT-r²/D, kde RT znamená celkový čas uvoľňovania obsiahnutej dávky, r predstavuje polomer zariadenia a D predstavuje difúzny koeficient azitromycínu v matricovom materiáli. I táto rovnica ilustruje, že pri vhodnej dávkovacej forme je potrebné nastaviť určitú rovnováhu medzi veľkosťou zariadenia a difúznym koeficientom matricového materiálu. Pokiaľ sa nepoužíva guľovitá dávkovacia forma, potom je samozrejme potrebné polomer r nahradiť iným vhodným rozmerom, ako je to všeobecne známe v tomto odbore, ako napríklad polovinou hrúbky kocky, krátkou osou elipsoidu a pod.

Ako ilustrativny príklad matricového materiálu na výrobu dávkovacej formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním v podobe častice s priemerom asi 50 pm je možné uviesť polymér, ako je acetát celulózy alebo podobný materiál, pri ktorom nízka rýchlosť difúzie matríc vyváža tendenciu malých častíc k rýchlemu difúznemu uvoľneniu azitromycínu. Naopak, na výrobu rozmerného zariadenia s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním (napríklad s veľkosťou 1 cm) je potrebné použiť materiál, ktorý sa svojim charakterom blíži kvapaline (napríklad hydrogél, pozri ďalej), Na výrobu zariadenia so strednou veľkosťou, napríklad s priemerom asi 1 mm sa hodí matricový materiál s vlastnosťami niekde uprostred medzi vlastnosťami uvedených materiálov.

Efektívny difúzny koeficient azitromycínu v materiále s veľkou hustotou je možné zvýšiť na požadovanú hodnotu prídavkom zmäkčovadiel, zavedením pórov alebo pórotvorných prísad, ako je to známe v tomto odbore. Na dosiahnutie strednej rýchlosti difúzie sa tiež môžu použiť materiály, ktoré sa pomaly hydrátuju. S ohľadom na to, že je k dispozícii rad premenných ovplyvňujúcich uvoľňovanie azitromycínu z matrice, existuje značná flexibilita pri navrhovaní zariadení z rôznych materiálov s rôznymi veľkosťami a rôznymi časmi uvoľňovania. Príklady modifikácií uvoľňovacích profilov azitromycínu zo špecifických systémov podľa vynálezu opísaných v príkladoch sú podrobnejšie opísané ďalej.

Viacčasticový matricový systém v prednostnom rozpracovaní obsahuje väčší počet častíc s obsahom azitromycínu, pričom každá z týchto častíc obsahuje zmes azitromycínu s jedným alebo viacerými excipientmi, ktoré sú zvolené tak, aby vytvorili matricu schopnú obmedziť rýchlosť rozpúšťania azitromycínu vo vodnom médiu. Ako matrico vé materiály, ktoré sú vhodné pre toto rozpracovanie, sa môžu všeobecne používať materiály nerozpustné vo vode, ako sú vosky, celulóza alebo iné polyméry nerozpustné vo vode. Keď je to potrebné, môžu sa matricové materiály prípadne spoločne spracovávať s vodorozpustnými materiálmi, ktoré sa používajú ako spojivá alebo ako činidlá modifikujúce priepustnosť. Ako matricové materiály užitočné pre výrobu takých dávkovacích foriem je možné uviesť mikrokryštalickú celulózu, ako napríklad Avicel (ochranná známka firmy FMC Corp,, Philadelphia, PA, USA), vrátane typov mikrokryštalickej celulózy, ku ktorým boli pridané spojivá, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, vosky, ako je parafín, modifikované rastlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricínový olej, včelí vosk a pod., ako tiež syntetické polyméry, ako je polyvinylchlorid, polyvinylacetát, kopolyméry vinylacetátu a etylénu, polystyrén a pod. Z vodorozpustných spojív alebo činidiel modifikujúcich uvoľňovanie, ktoré je možné prípadne zapracovať do matrice, je možné uviesť vodorozpustné polyméry, ako je hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), metylcelulóza, poly-(N-vinyl-2-pyrolidón) (PVP), polyetylénoxid (PEO), polyvinylalkohol (PVA), xantánová živica, karagenan a iné prírodné a syntetické materiály. Ako materiály, ktoré pôsobia ako činidlá modifikujúce uvoľňovanie, je tiež možné uviesť vodorozpustné materiály ako sú cukry alebo soli. Z prednostných vodorozpustných materiálov je možné uviesť laktózu, sacharózu, glukózu a manitol, ako tiež HPC, HPMC a PVP.

Viacčasticové matricové systémy sa prednostne vyrábajú spôsobom zahŕňajúcim vytlačovanie a sféronizáciu. Pri tomto spôsobu sa azitromycin nacesti so spojivom, vzniknutá hmota sa vytlačí perforovanou doskou alebo lisovadlom a umiestni na rotačný disk. Extrudát sa za ideálnych podmienok rozpadne na kúsky, ktoré sa na rotačnom disku zaguľatí na gule, sféroidy alebo zaguľatené tyčinky. Pri prednostnom spôsobe výroby prednostného viacčasticového matricového systému sa na nacestenie používa vody a hmota, ktorá sa zvlhčuje, je tvorená zmesou obsahujúcou asi 20 až 75 % mikrokryštalickej celulózy a asi 80 až 25 % azitromycínu.

Ďalším prednostným spôsobom pre výrobu viacčasticových matricových systémov je výroba voskových granúl. Pri tomto spôsobe sa požadované množstvo azitromycínu mieša s kvapalným voskom za vzniku homogénnej zmesi, ktorá sa ochladí a potom pretlačí sitom za vzniku granulátu. Prednostnými matricovými materiálmi sú voskovité látky. Osobitná prednosť sa venuje hydrogenovanému ricínovému oleju, kamaubskemu vosku a stearylalkoholu.

Pri ďalšom prednostnom spôsobe výroby viacčasticových matricových systémov sa ako pomocné činidlo pri miešaní azitromycínu s matricovým materiálom používa organické rozpúšťadlo. Táto technológia sa môže použiť v prípadoch, kedy sa má spracovávať matricový materiál s nevhodne vysokou teplotou topenia, ktorá by v prípade použitia materiálu v roztopenom stave mohla viest k rozkladu liečiva alebo matricového materiálu, alebo ktorá by mala za následok neprijateľne vysokú viskozitu taveniny znemožňujúcu zmiešanie azitromycínu s matricovým materiálom. Azitromycin a matricový materiál je možné zmiešať pri použití malého množstva rozpúšťadla. Vzniknutá pasta sa potom pretlačí sitom a z vytvoreného granulátu sa odstráni rozpúšťadlo. Alternatívne sa môže azitromycin a matricový materiál zmiešať s dostatočným množstvom rozpúšťadla pre úplné rozpustenie matricového materiálu a potom sa vzniknutý roztok (ktorý prípadne obsahuje pevné častice liečiva) vysuší v rozprašovacej sušiarni za vzniku časticovej dávkovacej formy. Tejto technológii sa venuje prednosť v prípadoch, kedy je matricovým materiálom vysokomolekulárny syntetický polymér, ako je éter alebo ester celulózy. Z rozpúšťadiel, ktoré sa hodia na tento účel, je možné uviesť acetón, etanol, izopropylalkohol, etylacetát a zmesi dvoch alebo viacerých takých rozpúšťadiel.

Po svojom vzniku sa môžu viacčasticové matricové systémy s obsahom azitromycinu zmiešať s lisovateľnými excipientmi, ako je laktóza, mikrokryštalická celulóza, dikalciumfosfát a pod. a vzniknutá zmes sa môže spracovať lisovaním na tablety. Účelne sa pritom tiež pridávajú napučiavace látky, ako je sodná soľ glykolátu škrobu alebo sieťovaný polyvinylpyrolidón. Tablety pripravené týmto spôsobom sa po umiestnení do vodného prostredia (ktoré je k dispozícii v gastrointestinálnom trakte) rozpadnú a tým exponujú viacčasticový matricový systém, z ktorého sa uvoľňuje azitromycín.

V ďalšom rozpracovaní má matricový systém podobu tablety z hydrofílnej matrice obsahujúcej azitromycín a hydrofilný polymér v množstve postačujúcom na zaistenie užitočného stupňa regulácie rozpúšťania azitromycinu. Z hydrofilných polymérov, ktoré sa hodia pre tvorbu matrice je možné uviesť hydroxypropylraetylcelulózu (HPMC), hydroxy-propylcelulózu (HPC), polyetylénoxid, polyvinylalkohol, xantánovú živicu, karbomer, karagenan a zooglan. Prednostným materiálom je HPMC. Môžu sa tiež použiť podobné hydrofilné polyméry. Pri použití hydrofilný materiál vo vode najskôr napúča, a nakoniec sa v nej rozpustí. Azitromycín sa uvoľňuje ako difúziou z matrice, tak eróziou matrice. Rýchlosť uvoľňovania azitromycinu z takých tabliet z hydrofílnej matrice je možné regulovať množstvom a molekulovou hmotnosťou použitého hydrofilncho polyméru. Všeobecne platí, že čím väčšie je množstvo hydrofilného polyméru a/alebo čím vyššia je jeho molekulová hmotnosť, tým sa znižuje rýchlosť rozpustenia. Pri použití polyméru s nízkou molekulovou hmotnosťou sa dosahuje vyššia rýchlosť rozpustenia. Rýchlosť rozpustenia je tiež možné regulovať použitím vodorozpustných prísad, ako sú cukry, soli a rozpustné polyméry. Ako príklady takých prísad je možné uviesť cukry, ako je laktóza, sacharóza alebo manitol, soli, ako je chlorid sodný, chlorid draselný, hydrogenuhličitan sodný a vodorozpustné polyméry, ako je PNVP alebo PVP, nízkomolekuláma HPC alebo HPMC alebo metylcelulóza. Všeobecne platí, že so zvyšujúcim sa podielom rozpustného materiálu v prostriedku sa zvyšuje rýchlosť uvoľňovania. Matricová tableta obyčajne obsahuje asi 20 až 90 % hmotnostných azitromycinu a asi 80 až 10 % hmotnostných polyméru.

Prednostná matricová tableta obsahuje asi 50 až asi 80 % hmotnostných azitromycinu, asi 15 až asi 35 % hmotnostných HPMC, 0 až asi 35 % hmotnostných laktózy, 0 až asi 15 % hmotnostných PVP, 0 až asi 20 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a asi 0,25 až asi 2 % hmotnostné stearanu horečnatého.

Matricové systémy ako trieda často vykazujú premenlivé uvoľňovanie liečiva z matrice. Tento jav môže byť dôsledkom mechanizmu difúzie uplatňujúceho sa pri uvoľňovaní liečiva. Pre zaistenie konštantnejšej rýchlosti uvoľňovania liečiva sa môžu použiť modifikácie geometrie dávkovacej formy.

V ďalšom rozpracovaní sa matricová tableta s azitromycínom poťahuje nepriepustným povlakom, v ktorom je umiestnený otvor (napríklad okrúhly otvor alebo pravouhlý otvor), prostredníctvom ktorého je obsah tablety vystavený pôsobeniu vodného prostredia gastrointestinálneho traktu. Tieto rozpracovania sú odvodené z US patentu č. 4 792 448 (Ranade). Citácia tohto patentu je tu uvedená náhradou za prenesenie jeho celého obsahu do opisu tohto vynálezu.

Otvor má obyčajne takú veľkosť, že plocha exponovanej azitromycínovej kompozície tvorí menej ako asi 40 %, prednostne menej ako asi 15 % povrchovej plochy zariadenia.

V prednostnom rozpracovaní sa tableta s matricou a azitromycínom poťahuje nepriepustným materiálom na časti svojho povrchu, napríklad na jednej alebo obidvoch lícnych plochách tablety alebo na radiálnom povrchu tablety.

V prednostnom rozpracovaní sa azitromycínová matricová tableta poťahuje nepriepustným materiálom a otvor pre transport liečiva sa vytvorí vyvŕtaním otvoru v povlaku. Otvor môže viesť len povlakom alebo môže vytvoriť v tablete priechod.

V ďalším prednostnom rozpracovaní sa matricová tableta obsahujúca azitromycín poťahuje nepriepustným materiálom a priechod slúžiaci pre transport liečiva sa vytvorí prevŕtaním kanálika v celej tablete.

Ešte v ďalším prednostnom rozpracovaní sa azitromycínová matricová tableta potiahne nepriepustným materiálom a potom sa vytvorí jeden alebo viac priechodov pre transport liečiva odstránením jedného alebo viacerých pásov nepriepustného povlaku alebo vyrezaním jedného alebo viacerých zárezov alebo štrbín v povlaku, prednostne na radiálnom povrchu alebo v ploche tablety.

V prednostnom rozpracovaní sa azitromycínová matricová tableta tvaruje do podoby kužeľa a úplne sa potiahne nepriepustným materiálom. Priechod pre transport liečiva sa vytvorí odrezaním vrcholu kužeľa.

V ďalším prednostnom rozpracovaní sa azitromycínová matricová tableta tvaruje do podoby pologule a úplne sa potiahne nepriepustným materiálom. Priechod pre transport liečiva sa vytvorí vyvŕtaním otvoru uprostred plochej lícnej strany pologule.

V ďalšom prednostnom rozpracovaní sa azitromycínová matricová tableta tvaruje do podoby poloviny valca a úplne sa potiahne nepriepustným materiálom. Priechod pre transport liečiva sa vytvorí vyrezaním štrbiny (alebo odstránením pruhu) v nepriepustnom povlaku pozdĺž osy poloviny valca a stredovej línie plochej lícnej strany poloviny valca.

Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že geometrické modifikácie opísaných rozpracovaní je možné ekvivalentne vytvoriť viac ako jedným spôsobom. Tak napríklad vytvorenie priechodu pre transport liečiva vyrezaním alebo vŕtaním je možné nahradiť inými operáciami, ako napríklad technológiou, pri ktorej sa požadovaný čiastočný povlak vytvorí priamo.

Pod označením „nepriepustný materiál“ sa rozumie materiál majúci dostatočnú hrúbku a nepriepustnosť pre azitromycín, aby nedochádzalo k žiadnemu významnému transportu azitromycinu materiálom v časovom horizonte zamýšľaného uvoľňovania liečiva (tzn. od niekoľkých hodín do asi 1 dňa). Taký povlak je možné získať tak, že sa zvolí poťahovací materiál s dostatočne nízkym difúznym koeficientom pre azitromycín a tento povlak sa v dostatočnej hrúbke nanesie na východiskový útvar. Materiály pre vytvorenie nepriepustného povlaku vhodného pre tieto rozpracovania vynálezu zahŕňajú v podstate všetky materiály s difúznym koeficientom pre azitromycín nižším ako asi W⁷ cm²/s. Uvedený difúzny koeficient je v širokej miere uspokojujúci pre matricové zariadenia, ako je to uvedené. V zariadení diskutovaného typu, ktoré je opatrené makroskopickým otvorom, bude však materiál s takým difúznym koeficientom (a takmer akýkoľvek membránový materiál, ktorý nebude kvapalný) možné považovať vzhľadom k obsiahnutému azitromycinu za nepriepustný, pretože väčšina transportu bude prebiehať otvorom. Prednostné povlakové materiály zahŕňajú filmotvorné polyméry a vosky. Osobitná

SK 282854 Β6 prednosť sa venuje termoplastickým polymérom, ako je kopolymér etylénu s vinylacetátom, polyvinylchlorid, etylcelulóza a octan celulózy. Také materiály vykazujú požadovanú nízku rýchlosť priechodu azitromycínu, pokiaľ sa nanesú v podobe povlakov s hrúbkou väčšou ako asi lOOpm.

Ďalšie matricové systémy z dlhodobo udržateľným uvoľňovaním obsahujú azitromycín dispergovaný v hydrogélovej matrici. Toto rozpracovanie sa líši od hydrofílnej matricovej tablety diskutovanej skôr tým, že hydrogél nie je v tomto rozpracovaní zíisovaný do tablety crodovateľného granulámeho materiálu, ale ide o monolitickú polymérnu sieť. Ako je to známe v tomto odbore, hydrogély sú vo vode napúčateľné sieťované polyméry. Hydrogély sú prednostné materiály pre matricové zariadenia, pretože môžu absorbovať veľký objemový zlomok vody alebo môžu byť takto uspôsobené. To umožňuje difúziu solvátovaného liečiva matricou. Pre difúzne koeficienty liečiv v hydrogéloch sú charakteristické vysoké hodnoty a v prípade gélov vysoko napučaných vodou sa môže difúzny koeficient liečiva v géli blížiť hodnote difúzneho koeficientu liečiva vo vode. Tento vysoký difúzny koeficient umožňuje dosiahnutie praktických rýchlostí uvoľňovania z relatívne rozmerných zariadení (nie je teda nutné spracovanie na mikročastice). Napriek tomu, sa môže postupovať tak, že sa vyrobí hydrogélové zariadenie, do tohto zariadenia sa zavedie azitromycín a potom sa vzniknuté zariadenie skladuje, rozdelí a dávkuje v plne hydrátovanom stave. Prednosť má skladovanie, rozdeľovanie a dávkovanie v suchom stave. Okrem stability a pohodlnej manipulácie má dávkovanie hydrogélových zariadení v suchom stave výhodu v dosiahnutí dobrej kinetiky uvoľňovania azitromycínu. Prednostnými materiálmi pre tvorbu hydrogélov sú hydrofilné vinylové a akrylové polyméry, polysacharidy, ako je alginát vápenatý a polyetylénoxid. Osobitná prednosť sa venuje poly(2-hydroxyetylmetakrylátu), kyseline polyakrylovej, kyseline polymetakrylovej, poly(N-vinyl-2-pyrolidónu), polyvinylalkoholu a ich vzájomným kopolymérom, ako tiež kopolymérom s hydrofóbnymi monomérmi, ako je metylmetakrylát, vinylacetát a pod. Prednosť sa venuje tiež hydrofilným polyuretánom, ktoré obsahujú veľké bloky polyetylénoxidu. Z iných prednostných materiálov je možné uviesť hydrogély, obsahujúce vzájomne sa prestupujúce polymérne siete. Naposledy uvedené produkty je možné získať adičnou alebo kondenzačnou polymeráciou, pričom ako zložky týchto produktov sa môžu použiť hydrofilné a hydrofóbne monoméry uvedené skôr.

Druhú triedu azitromycinových dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním podľa vynálezu tvoria systémy modifikované membránou alebo ohrádzkové systémy. Pri tejto triede dávkovacích foriem je ohrádzka s azitromycínom obklopená membránou obmedzujúcou rýchlosť transportu. Azitromycín postupuje naprieč membránou dobre známym mechanizmom transportu hmoty. Ako neobmedzujúci príklad takého mechanizmu je možné uviesť rozpustenie v membráne s následnou difúziou pórmi naplnenými kvapalinou obsiahnutými v membráne. Taký systém s jedinou ohrádzkou môže predstavovať rozmerná dávkovacia forma, ako je to v prípade tablety obsahujúcej jednu veľkú ohrádzku alebo viacčasticový systém, ako je to v prípade kapsuly obsahujúcej väčší počet ohrádzkových častíc, z ktorých každá jednotlivo je potiahnutá membránou. Povlak môže byt neporézny, ale priestupný pre azitromycín (pričom azitromycín môže napríklad priamo difundovať membránou) alebo môže byt porézny. Podobne ako je to aj pri iných rozpracovaniach tohto vynálezu, nie je ani v tomto prípade konkrétny mechanizmus transportu považovaný za rozhodujúci.

Na výrobu membrány sa môžu používať povlaky s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním, ktoré sú známe v tomto odbore, najmä polymérne povlaky, ako sú povlaky z esterov alebo éterov celulózy, akrylových polymérov alebo zmesi takých polymérov. Prednostné materiály zahŕňajú etylcelulózu, octan celulózy a acetátbutyrát celulózy. Polymér môže byt nanášaný v podobe roztoku v organickom rozpúšťadle alebo v podobe vodnej disperzie alebo latexu. Poťahovacia operácia sa môže uskutočňovať v štandardnom zariadení, ako je poťahovacie zariadení s fluidným lôžkom, Wursterovo poťahovacie zariadenie alebo poťahovacie zariadenie s rotačným lôžkom.

Keď je to žiaduce, môže sa priepustnosť povlaku upraviť zmiešaním dvoch alebo viacerých materiálov. Osobitne užitočným spôsobom pre nastavenie poréznosti povlaku „na mieru“ predstavuje pridávanie vopred určeného množstva jemne rozdeleného vodorozpustného materiálu, ako sú cukry alebo soli alebo vodorozpustné polyméry, k roztoku alebo disperzii (napríklad vodnému latexu) použitého membránotvorného polyméru. Po požití tejto dávkovacej formy sa vodorozpustné membránové prísady z membrány vylúhujú do vodného média gastrointestinálneho traktu a zanechajú po sebe póry uľahčujúce uvoľňovanie liečiva. Membrámový povlak je tiež možné modifikovať prídavkom zmäkčovadiel, ak je to dobre známe v tomto odbore.

Osobitne užitočná obmena spôsobu nanášania membránového povlaku zahŕňa rozpustenie povlakotvomého polyméru v zmesi rozpúšťadiel zvolených tak, že pri vysychaní povlaku dôjde v nanesenom povlakovom roztoku k inverzii fáz za vzniku membrány s poréznou štruktúrou. Rad príkladov povlakových systémov tohto typu je uvedený v európskej patentovej publikácii č. 0 357 369 BI publikovanej 7. marca 1990. Citácia tohto dokumentuje tu uvedená náhradou za prenesenie jeho celého obsahu do opisu tohto vynálezu. Obyčajne nie je potrebné používať nosiče na mechanické spevnenie membrány.

Morfológia membrány nemá rozhodujúcu dôležitosť pokiaľ sú splnené uvedené požiadavky na priepustnosť. Membrána môže byť amorfná alebo kryštalická. Môže mať hocijaký typ morfológie vytvorený akýmkoľvek konkrétnym postupom a môže napríklad ísť o membránu vytvorenú polymeráciou na fázovom rozhraní (zahŕňajúcim tenkú vrstvu obmedzujúcu rýchlosť uvoľňovania upravenú na poréznom nosiči), poréznu hydrofilnú membránu, poréznu hydrofóbnu membránu, hydrogélovú membránu, iónovú membránu a membránu z materiálov iného typu, pre ktoré je charakteristická regulovaná priepustnosť pre azitromycín.

Užitočné rozpracovanie dávkovacej formy s ohrádzkovým systémom podľa vynálezu zahŕňa kapsulu obsahujúcu obal zahŕňajúci materiál membrány pre obmedzenie rýchlosti uvoľňovania, ako napríklad materiál uvedený skôr, pričom táto kapsula je naplnená azitromycínovým liečivovým prípravkom. Osobitnou výhodou tejto konfigurácie je, že kapsulu je možné vyrobiť nezávisle na liečivovom prípravku, a pre výrobu kapsuly sa teda môžu použiť prevádzkové podmienky, ktoré by inak mohli nepriaznivo ovplyvniť liečivo. V prednostnom rozpracovaní obsahuje taká kapsula obal zhotovený z porézneho alebo priepustného polyméru, ktorý je tvarovaný tvarovacím postupom za tepla. V osobitne prednostnom rozpracovaní má obal kapsuly podobu asymetrickej membrány, tzn. membrány, obsahujúcej tenkú vrstvu na jednom povrchu, pričom väčšina jej hrúbky je vytvorená z vysoko priepustného porézneho materiálu. Prednostný spôsob výroby kapsúl s asymetrickou membrá nou zahŕňa inverziu fáz s výmenou rozpúšťadla. Pri tomto postupe sa v roztoku polyméru nanesenom do formy v tvare kapsuly vyvolá inverzia fáz tým, že sa rozpúšťadlo vymení za miešateľné nerozpúšťadlo. Príklady asymetrických membrán užitočných pre tento vynález sú uvedené v už citovanej európskej patentovej publikácii č. 0 357 369 BI.

Prednostné rozpracovanie ohrádzkového systému podľa vynálezu má podobu viacčasticového systému, v ktorom je každá častica potiahnutá polymérom zaisťujúcim dlhodobo udržateľné uvoľňovanie azitromycínu. Všetky častice takého viacčasticového systému obsahujú azitromycín a jeden alebo viac excipientov podľa potreby výroby alebo účinku. Veľkosť jednotlivých častíc môže, ako to bolo uvedené, ležať obyčajne v rozmedzí od asi 50 pm do asi 3 mm, hoci môžu byt užitočné aj pelety či perly s rozmermi mimo tohto rozmedzia. Také pelety či perly obsahujú azitromycín a jedno alebo viac spojív. S ohľadom na to, že je obyčajne žiaduce vyrobiť dávkovacie formy s malou veľkosťou, ktoré sa ľahko prehltnú, venuje sa prednosť perliam s vysokým podielom obsiahnutého azitromycínu vzhľadom k excipientom. Ako spojivá užitočné pre výrobu takých periel je možné uviesť mikrokryštalickú celulózu (napríklad Avicel^ÍR/ FMC Corp.), hydroxypropylcelulózu (HPC), hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) a príbuzné materiály alebo ich kombinácie. Pre výrobu viacčasticových systémov sa všeobecne môžu používať tiež spojivá, ktoré sú užitočné pri granulácii a tabletovaní, ako je škrob, predželatínovaný škrob a poly(N-vinylpyrolidón) (PVP).

Viacčasticový systém s azitromycínom typu ohrádzkového systému sa môže vyrobiť pri použití technológií, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Ako neobmedzujúce príklady takých technológií je možné uviesť vytlačovanie a sféronizáciu, granuláciu za vlhká, granuláciu vo fluidnom lôžku a granuláciu v rotačnom lôžku. Perly je možné tiež vyrábať ukladaním azitromycínového prípravku (obsahujúceho liečivo v zmesi s excipientmi) na očkovacom jadre (ako sú zrná „nonpareil“) technológiou vrstvenia liečiva, ako je práškové poťahovanie alebo aplikácia azitromycínového prípravku nastriekaním roztoku alebo disperzia azitromycínu vo vhodnom roztoku spojiva na zárodočné jadrá vo fluidnom lôžku, ako napríklad vo Wursterovom poťahovacom zariadení alebo v rotačnom aplikátori. Ako príklad vhodného prípravku a spôsobu jeho nanášania je možné uviesť postrek vodnou disperziou azitromycínu a hydroxypropylcelulózy. Azitromycín je možné výhodne zavádzať do vodného prípravku v množstve vyššom ako je jeho medza rozpustnosti vo vode.

Prednostný spôsobom výroby viacčasticových jadier pre toto rozpracovanie vynálezu je postup zahŕňajúci vytlačovanie a sféronizáciu, ktorý bol opísaný v súvislosti s výrobou viacčasticových matríc. Pri prednostnom spôsobe výroby tohto typu dávkovacích foriem sa používa voda pre nacestenie zmesi asi 5 až 75 % mikrokryštalickej celulózy a asi 95 až 25 % azitromycínu. Osobitná prednosť sa venuje použitiu asi 5 až 30 % mikrokryštalickej celulózy a asi 95 až 70 % azitromycínu.

Na výrobu membrány je možné použiť povlak zaisťujúci dlhodobo udržateľné uvoľňovanie (také povlaky sú známe v tomto odbore), najmä polymémy povlak, ako to bolo opísané, v súvislosti s ohrádzkovými systémami. Tiež vhodné a prednostné polyméme povlakové materiály, zariadenia a spôsoby poťahovania zahŕňajú materiály, zariadenia a spôsoby skôr opísané.

Rýchlosť uvoľňovania azitromycínu z potiahnutých viacčasticových systémov je tiež možné regulovať pomocou faktorov, ako je zloženie a obsah spojiva v jadre obsahujúcom liečivo, hrúbka a priepustnosť povlaku a pomer povrchu k objemu ori týchto viacčasticových systémov. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že so zvyšovaním hrúbky povlaku sa bude znižovať rýchlosť uvoľňovania, zatiaľ čo so zvyšovaním priepustnosti povlaku alebo pomeru povrchu k objemu viacčasticového systému sa bude zvyšovať rýchlosť uvoľňovania. Keď je to žiaduce, môže sa priepustnosť povlaku upraviť zmiešaním dvoch alebo viacerých materiálov. Užitočná séria povlakov zahŕňa zmesi polymérov, ktoré sú nerozpustné vo vode s polymérmi rozpustnými vo vode, ako napríklad zmesi etylcelulózy a hydroxypropyímetylcelulózy. Osobitne užitočná modifikácia povlaku spočíva v pridávaní jemne rozdeleného vodorozpustného materiálu, ako sú cukry alebo soli. Po expozícii tejto dávkovacej formy vodnému médiu sa vodorozpustné membránové prísady z membrány vylúhujú a zanechajú po sebe póry uľahčujúce uvoľňovanie liečiva. Membrámový povlak je tiež možné modifikovať prídavkom zmäkčovadiel, ako je to dobre známe v tomto odbore. Osobitne užitočná obmena nanášania membrány zahŕňa použitie zmesi rozpúšťadiel zvolené tak, že pri vysychaní povlaku dochádza v nanesenom povlakovom roztoku k inverzii fáz za vzniku membrány s poréznou štruktúrou.

Ako prednostné rozpracovanie je možné uviesť viacčasticový systém obsahujúci asi 95 % azitromycínu, ktorého jednotlivé častice sú potiahnuté vodnou disperziou etylcelulózy, ktorá po vyschnutí vytvorí súvislý film.

Ďalšie prednostné rozpracovanie sa získa potiahnutím azitromycínových periel s veľkosťou nižšou ako asi 400 pm membránou z etylcelulózy alebo acetátu celulózy, pri ich vzniku dochádza k inverzii fáz.

Špeciálne výhodné rozpracovanie sa získa potiahnutím azitromycínových periel s veľkosťou nižšou ako asi 400 pm membránou z etylcelulózy, ktorá vznikne vyschnutím nánosu vodnej disperzie za vzniku súvislého filmu.

Ešte výhodnejšie rozpracovanie sa získa potiahnutím azitromycínových periel s veľkosťou nižšou ako asi 300 pm membránou z etylcelulózy, ktorá vznikne vyschnutím nánosu vodnej disperzie za vzniku súvislého filmu.

Tretia trieda azitromycínových dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním zahŕňa zariadenie pre osmotickú dodávku, ktoré sú v tomto odbore označované názvom „osmotické pumpy“. Osmotické pumpy zahŕňajú jadro obsahujúce osmoticky účinný prípravok, ktoré je obklopené polopriepustnou membránou. Pod označením „polopriepustná membrána“ sa v tomto kontexte rozumie membrána umožňujúca priechod vody, ale nie látok rozpustených vo vode. Pri použití, keď je osmotická pumpa umiestnená vo vodnom prostredí, dochádza v dôsledku osmotickej aktivity prípravku v jadre k nasiaknutiu vody do zariadenia, vďaka polopriepustnej povahe obklopujúcej membrány nemôže obsah zariadenia (vrátane liečiva a akýchkoľvek excipientov) prejsť neporéznymi oblasťami membrány a tieto látky sú osmotickým tlakom nútené opustiť zariadenie otvorom alebo kanálikom, ktorý je v tejto dávkovacej forme vopred vytvorený, alebo ktorý alternatívne vznikne in situ v gastrointestinálnom trakte, napríklad popraskaním zámerne zavedených slabých miest v povlaku pôsobením osmotického tlaku. Osmoticky účinný prípravok zahŕňa vodorozpustné látky, ktoré vytvoria koloidný osmoticky tlak a vodorozpustné polyméry. Samotné liečivo (pokiaľ je rozpustné vo vode) môže tvoriť osmoticky účinnú zložku tejto zmesi. Fumarát azitromycínu vykazuje pri pH 7 rozpustnosť asi 100 mg/ml, čo zodpovedá osmotickému tlaku približne 0,3 MPa. Tento tlak je dostatočne vysoký na to, aby do určitej miery prispieval k osmotickej hnacej sile. Rozpustnosť dihydrátu azitromycínu v samostatne tlmenom roztoku (pH nad 8) je však oveľa nižšia. Osmotická účinnosť azitromycínu závisí preto od prítomnosti kyslých tlmivých roztokov v prípravku. Liečivový prípravok môže byt oddelený od osmoticky účinných zložiek pohyblivou rozdeľovacou priečkou alebo piestom.

Z látok, ktoré sú užitočné pre výrobu polopriepustnej membrány, je možné uviesť polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Prednosť sa venuje éterom a esterom celulózy. Osobitná prednosť sa venuje acetátu celulózy, acetátbutyrátu celulózy a etylcelulóze. Osobitne užitočné sú látky, ktoré spontánne vytvárajú jeden alebo viacej priechodov, nech už pri výrobe alebo po umiestení do prostredia, v ktorom sú aplikované. Tieto prednostné materiály zahŕňajú porézne polyméry, ktorých póry vznikajú pri inverzii fáz počas výroby (ak to bolo opísané) alebo rozpustením vodorozpustných zložiek prítomných v membráne.

Ako triedu materiálov, ktorá je osobitne užitočná pri tvorbe polopriepustných membrán vhodných pre použitie v zariadeniach s osmotickou dodávkou, je možné uviesť porézne hydrofóbne polyméry, ktoré sú opísané v US patentovej prihláške poradové číslo 08/096,144 podanej 22. júla 1993 a prevedené na rovnaký subjekt ako predložená prihláška. Citácia tohto dokumentuje tu uvedená náhradou za prenesenie jeho celého obsahu do opisu tohto vynálezu. Také materiály sú vysoko priepustné pre vodu, ale vysoko nepriepustné pre látky rozpustené vo vode. Tieto materiály vďačia za svoju vysokú priepustnosť pre vodu prítomnosti početných mikroskopických pórov (tzn. pórov podstatne väčších ako sú rozmery molekúl). Cez takú porézitu sú tieto látky nepriepustné pre molekuly obsiahnuté vo vodnom roztoku, pretože kvapalná voda nenamáča póry. Voda v parnej fáze môže ľahko prejsť membránami zhotovenými z takých materiálov.

V prednostnom rozpracovaní sú osmotické zariadenia spadajúce do tejto triedy dávkovacích foriem vytvorené ako potiahnuté dvojvrstvové tablety. Povlak na takej tablete je tvorený membránou priepustnou pre vodu, ale v podstate nepriepustnou pre azitromycín a excipienty obsiahnuté v tablete. Povlak obsahuje jeden alebo viac priechodov komunikujúcich s vrstvou obsahujúcou azitromycín, ktorými môže prechádzať liečivo. Jadro tablety sa skladá z dvoch vrstiev. Jedna vrstva obsahuje azitromycínový prípravok a druhá sa skladá z napúčateľného hydrogélu a prípadne z prídavných osmotických činidiel.

Po umiestnení do vodného média tableta nasiakne vodou prechádzajúcou membránou. To má za následok, že azitromycínový prípravok vytvorí vodnú zmes, ktorá je pôsobením napúčateľnej hydrogélovej vrstvy tlačiacej na azitromycínový prípravok vypudená priechodom z tablety von.

Rýchlosť dodávky azitromycínu je riadená takými faktormi, ako je priepustnosť a hrúbka povlaku, vodná aktivita hydrogélovej vrstvy a povrchová plocha zariadenia. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že zvýšenie hrúbky povlaku sa prejaví znížením rýchlosti uvoľňovania, zatiaľ čo zvýšenie priepustnosti povlaku alebo vodnej aktivity hydrogélovej vrstvy alebo povrchovej plochy zariadenia sa prejaví zvýšením rýchlosti uvoľňovania.

Ako príklady materiálov, ktoré sú užitočné pre vytvorenie azitromycínového prípravku je okrem samotného azitromycínu možné uviesť hydroxypropylmetylcelulózu, polyetylénoxid, poly(N-vinyl-2-pyrolidón) (PVP) a iné farmaceutický vhodné nosiče. Okrem toho je možné pridávať osmotické činidlá, ako sú cukry alebo soli, najmä potom sacharózu, manitol alebo chlorid sodný. Materiály užitočné pre vytvorenie hydrogélovej vrstvy zahŕňajú sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyetylénoxid, kyselinu polyakrylovú, polyakrylát sodný a iné vysokomolekulárne hydrofilná materiály. Osobitne užitočný je polyetylénoxid s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od asi 4 000 000 do asi 7 500 000 a sodná soľ karboxymetylcelulózy s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od asi 200 000 do asi 1 000 000.

Ako materiály, ktoré sú užitočné pre vytvorenie povlaku, je možné uviesť estery celulózy, étery celulózy a esterétery celulózy. Prednosť sa venuje octanu celulózy a etylcelulóze.

Priechod alebo kanálik musí byť umiestnený na strane tablety, ktorá obsahuje azitromycínový prípravok. Môže tu byt viac ako jeden taký priechod. Priechod je možné vytvoriť mechanickým alebo laserovým vŕtaním alebo tiež vytvorením oblasti v tablete, ktorá sa ťažko poťahuje. Vytvorenie takej oblasti sa uskutočňuje pri lisovaní tabliet pri použití špeciálnych nástrojov. Rýchlosť dodávky azitromycínu zo zariadenia môže byt optimalizovaná tak, aby sa z nej dosiahol najlepší možný terapeutický účinok u cicavca, ktorému je azitromycín podávaný.

Štvrtú triedu azilromycínových dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním podľa vynálezu tvoria potiahnuté hydrogélové tablety a viacčasticové systémy, ktoré sú opísané v EP 378 404 BI (31. augusta 1994). Citácia tohto dokumentu je tu uvedená náhradou za prenesenie jeho celého obsahu do opisu tohto vynálezu. Potiahnuté hydrogélové tablety obsahujú jadro tablety, v ktorom je prítomný azitromycín a napúčavý materiál, prednostne hydrogélový polymér. Jadro je potiahnuté membránou obsahujúcou otvory alebo póry, ktorými môže pri použití vo vodnom prostredí hydrogél vytlačiť alebo vyniesť azitromycín von. Alternatívne môže membrána obsahovať polyméme alebo nízkomolekuláme vodorozpustné pórotvorné látky, ktoré sa rozpustia pri použití vo vodnom prostredí, čím poskytnú póry, ktorými môže byt hydrogél a azitromycín vytlačený. Ako príklady pórotvorných látok je možné uviesť vodorozpustné polyméry, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, nízkomolekuláme zlúčeniny, ako je glycerol, sacharóza, glukóza a chlorid sodný. V tejto štvrtej triede azitromycínových dávkovacích foriem pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie môže membránový materiál zahŕňať akýkoľvek filmotvorný polymér, a to polymér, ktorý je priepustný alebo nepriepustný pre vodu, za predpokladu, že membrána nanesená na jadre tablety je porézna alebo obsahuje vodorozpustné pórotvorné látky. Podobne je možné pripraviť viacčasticové systémy (perly alebo pelety), ktoré obsahujú jadro z azitromycínu a napúčateľného materiálu potiahnuté poréznou membránou alebo membránou obsahujúcou pórotvorné látky.

Pretože úlohou tohto vynálezu je znížiť expozíciu hornej časti gastrointestinálného traktu vysokým koncentráciám azitromycínu, piata osobitne prednostná trieda dávkovacích foriem zahŕňa formy, u ktorých dochádza k odkladu, tzn. k opozdeniu počiatku dlhodobo udržateľného uvoľňovania azitromycínu. Ako príkladné rozpracovanie ilustrujúce tento aspekt vynálezu je možné uviesť tabletu obsahujúcu jadro s azitromycínom potiahnuté prvým povlakom polymérneho materiálu, ktorý je užitočný pre dosiahnutie dlhodobo udržateľného uvoľňovania azitromycínu, a druhým povlakom, ktorý je užitočný pre odklad uvoľňovania liečiva po požití tejto dávkovacej formy. Prvý povlak sa nanáša na tabletu a obklopuje ju. Potom sa na prvý povlak nanáša druhý povlak tak, aby ho obklopoval.

Tabletu je možné vyrobiť technológiou známou v tomto odbore. Tableta obsahuje terapeuticky užitočné množstvo azitromycínu v zmesi s excipientmi, ktoré sú potrebné pre použité technológie výroby.

Prvým povlakom môže byt povlak pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie, ktorý je známy v tomto odbore a najmä sa môžu používať polyméme povlaky vhodné pre vytvorenie membrány opísanej v súvislosti s opisom ohrádzkových systémov. Vhodné a prednostné polyméme povlakotvomé materiály, zariadenia a spôsoby poťahovania tiež zahŕňajú materiály, zariadenia a spôsoby opísané hore.

Materiály užitočné pre výrobu druhého povlaku na tablete zahŕňajú polyméry, ktoré sú v tomto odbore známe a používané pre výrobu enterických povlakov pre oneskorené uvoľňovanie farmaceutických činidiel. Ide najčastejšie o materiály citlivé na pH, ako je acetátftalát celulózy, acetáttrimelitát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, poly(vinylacetátftalát) a akrylové kopolyméry, ako je Eudragit L-100 (Rôhm Pharma), a podobné materiály, ktoré sú podrobnejšie opísané v odseku tohto opisu označenom nadpisom „Dávkovacie formy s oneskoreným uvoľňovaním“. Hrúbka povlaku zaisťujúceho oneskorené uvoľňovanie sa nastavuje tak, aby sa dosiahol požadovaný odklad alebo oneskorenie. Všeobecne platí, že hrubšie povlaky sú odolnejšie voči erózii a v dôsledku toho poskytujú dlhšie oneskorenie. Prednostné povlaky majú hrúbku v rozmedzí od asi 300 pm do asi 3 mm.

Po požití postupuje dvojnásobne potiahnutá tableta žalúdkom, kde druhý povlak zabráni uvoľneniu azitromycínu za kyslých podmienok, ktoré tu prevládajú. Keď sa tableta dostane z žalúdka do tenkého čreva, kde je hodnota pH vyššia, dôjde k erózii alebo rozpusteniu druhého povlaku, v závislosti od fyzikálne chemických vlastnosti zvoleného materiálu Po erózii alebo rozpustení druhého povlaku zabraňuje prvý povlak okamžitému alebo rýchlemu uvoľňovaniu erytromycínu a moduluje toto uvoľňovanie tak, aby sa zabránilo vytvoreniu vysokých koncentrácií azitromycínu a aby sa tak minimalizovali jeho vedľajšie účinky.

Ďalšie prednostné rozpracovanie zahŕňa viacčasticový systém, v ktorom je každá častica dvojnásobne potiahnutá, spôsobom opísaným v súvislosti s tabletami, a to najskôr polymérom vhodným pre dosiahnutie dlhodobo udržateľného uvoľňovania azitromycínu a potom polymérom vhodným pre dosiahnutie oneskoreného uvoľňovania v prostredí gastrointestinálneho traktu potom, čo je táto dávkovacia forma požitá. Pelety obsahujú azitromycín a môžu obsahovať jeden alebo viac excipientov podľa potreby výroby a účinku. Viacčasticovým systémom obsahujúcim vysoký podiel azitromycínu vzhľadom k spojivu sa venuje prednosť. Také viacčasticové systémy môžu mat zloženie, ktoré bolo uvedené v súvislosti s viacčasticovými systémami používanými pri výrobe ohrádzkových systémov, a tiež sa môžu rovnakými spôsobmi vyrábať (ako napríklad vytlačovaním a sféronizáciou, granuláciou za vlhká, granuláciou vo fluidnom lôžku, granuláciou v rotačnom lôžku, obaľovaním zárodočného jadra a pod.).

Ako povlak pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie sa môže použiť povlak známy v tomto odbore, najmä polymémy povlak, ako napríklad povlak pre výrobu membrány opísanej v súvislosti s ohrádzkovými systémami. Vhodné a prednostné polyméme povlakotvomé materiály, zariadenia a spôsoby poťahovania zahŕňajú materiály, zariadenia a spôsoby skôr opísané.

Rýchlosť uvoľňovania azitromycínu z viacčasticových systémov potiahnutých povlakom pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie (tzn. viacčasticové systémy pred tým, ako sa na ne nanesie povlak pre oneskorené uvoľňovanie) a spôsoby modifikácie povlaku sú regulované faktormi diskutovanými v súvislosti s viacčasticovými ohrádzkovými systémami pre azitromycín.

Druhou membránou alebo povlakom pri dvojnásobne potiahnutých viacčasticových systémov je povlak vyvolávajúci oneskorené uvoľňovanie, ktorý je nanesený na prvom povlaku pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie rovnako tak, ako to bolo opísané v prípade tabliet. Tiež môže ísť o povlak rovnakého materiálu. Je treba si všimnúť, že použitie tzv. enterických materiálov pri realizácii tohto rozpracovania vynálezu sa podstatne odlišuje od použitia týchto materiálov pri výrobe konvenčných enterických dávkovacích foriem. Pri konvenčných enterických formách je úlohou odložiť uvoľňovanie liečiva až dovtedy, kedy dávkovacia forma opustila žalúdok a potom dopraviť dávku do dvanástniku. Dávkovanie azitromycínu priamo a úplne do dvanástniku však nie je žiaduce v dôsledku vedľajších účinkov, ktoré majú byt minimalizované týmto vynálezom. Pokiaľ by sa teda mali konvenčné enterické polyméry použiť pri uskutočňovaní tohto aspektu vynálezu, bolo by nutné ich aplikovať v podstatne väčšej hrúbke, ako je bežné, aby došlo k oneskoreniu uvoľňovania liečiva do tej doby, než dávkovacia forma dosiahne spodné časti gastrointestinálneho traktu. Potom čo sa povlak zaisťujúci oneskorené uvoľňovanie rozpustil alebo podľahol erózii, venuje sa prednosť dosiahnutiu dlhodobo udržateľného alebo riadeného uvoľňovania azitromycínu. Úžitok, ktorý sa pri takej liekovej forme dosiahne, vyplýva z vhodnej kombinácie oneskoreného charakteru uvoľňovania s dlhodobo udržateľným charakterom uvoľňovania. Časť zodpovedná za oneskorené uvoľňovanie pritom môže vyhovovať enterickým kritériám podľa US liekopisu, ale nemusí. Hrúbka povlaku pre oneskorené uvoľňovanie sa nastavuje tak, aby sa dosiahol požadovaný odklad. Všeobecne platí, že hrubšie povlaky sú odolnejšie voči erózii a v dôsledku toho poskytujú dlhšie oneskorenie.

Dávkovacie formy s oneskoreným uvoľňovaním

Prvé rozpracovania dávkovacích foriem s oneskoreným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu predstavujú „tablety potiahnuté povlakom závislým od pH“. Tieto tablety obsahujú jadro, v ktorom je prítomný azitromycín, napučiavacie činidlo, mazacie činidlo a jedno alebo viac farmaceutických spojív, pričom na tomto jadre je nanesený povlak materiálu, prednostne polyméru, ktorý je v podstate nerozpustný a nepriepustný pri hodnote pH panujúcej v žalúdku, a ktorý je rozpustnejší a priepustnejší pri hodnote pH panujúcej v tenkom čreve. Polymémy povlak je prednostne v podstate nerozpustný a nepriepustný pri pH nižšom ako 5,0 a vodorozpustný pri pH nad 5,0. Prednosť sa tiež venuje tomu, aby jadro tablety bolo potiahnuté polymérom v množstve postačujúcom pre v podstate úplné zabránenie uvoľňovania azitromycínu z dávkovacej formy do tej doby, ako táto forma opustí žalúdok a zotrvá v tenkom čreve asi 15 minút alebo dlhšie, prednostne asi 30 minút alebo dlhšie, teda pre zaistenie, aby v dvanástniku došlo k uvoľneniu azitromycínu len v minimálnej miere. Tiež sa môžu použiť zmesi polyméru citlivého voči pH s polymérom nerozpustným vo vode. Množstvo polyméru naneseného na tablety leží v rozmedzí od asi 10 do asi 80 % hmotnostných, vztiahnuté na jadro tablety obsahujúcej azitromycín. Prednostne tablety obsahujú polymémy povlak v množstve od asi 15 do asi 50 % hmotnostných, vztiahnuté na jadro tablety obsahujúcej azitromycín.

Ako polyméry citlivé voči pH, ktoré sú relatívne nerozpustné a nepriepustné pri hodnote pH panujúcej v žalúdku, ale rozpustnejšie a priepustnejšie pri hodnote pH panujúcej v tenkom čreve a časti hrubého čreva, zahŕňajú polyakrylamidy, ftalátové deriváty, ako sú hydrogenftaláty sacharidov, acetátftalát amylózy, acetátftalát celulózy, iné estery kyseliny fialovej s celulózou a estery kyseliny fialovej s étermi celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropyletylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát metylcelulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylacetátydrogenftalát, sodnú soľ acetátftalátu celulózy, hydrogenftalát škrobu, kopolymér styrénu a maleínovej kyseliny s dibutylftalátom, kopolymér styrénu, maleínovej kyseliny a polyvinylacetátfialátu, kopolyméry styrénu a kyseliny maleínovej, deriváty kyseliny polyakrylovej, ako sú kopolyméry kyseliny akrylovej s estery kyseliny akrylovej, kyselinu polymetakrylovú a jej estery, kopolyméry kyseliny akrylovej s kyselinou metakrylovou, šelak, vinylacetát a kopolyméry kyseliny krotónovej.

Prednostné polyméry citlivé voči pH zahŕňajú šelak; ftalátové deriváty, najmä acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy; deriváty kyseliny polyakrylovej, najmä zmes polymetylmetakrylátu a kyseliny akrylovej a kopolyméry esterov kyseliny akrylovej; a kopolyméry vinylacetátu s kyselinou krotónovou.

Acetátftalát celulózy (CAP) sa môže nanášať na azitromycínové tablety pre vytvorenie povlaku pre oneskorené uvoľňovanie, ktorý zaisťuje, že k uvoľneniu azitromycínu dôjde až potom, čo tableta prešla citlivou dvanástnikovou časťou. Oneskorenie v uvoľňovaní azitromycínu v gastrointestinálnom trakte robí aspoň asi 15 minút a prednostne asi 30 minút odvtedy, kedy tableta obsahujúca azitromycín prešla zo žalúdka do dvanástnika. Poťahovací roztok obsahujúci CAP môže tiež obsahovať jedno alebo viac zmäkčovadiel, ako je dietylftalát, polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou 400, triacetín, citrát triacetínu, propylénglykol a iné prísady známe v tomto odbore. Prednostným zmäkčovadlom je dietylftalát a triacetín. Povlakotvomá hmota obsahujúca CAP môže tiež obsahovať jeden alebo viac emulgátorov, ako je polysorbát-80.

Osobne užitočnými poťahovacími materiálmi pre oneskorenie uvoľňovania azitromycínu z tabliet obsahujúcich azitromycín až do tej doby, keď tablety dospeli v tenkom čreve do distálnej polohy vzhľadom k dvanástniku, sú anió-nové akrylove kopolyméry kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu. Kopolyméry tohto typu sú dostupné od firmy Rohm Pharma Corp. pod obchodným označením Eudragit-L^(R) a Eudragit-S^IR). Eudragit-L^IR) a Eudragit-S^(R) sú aniónové kopolyméry kyseliny metakrylovej a metylmetakrylatu. Pomer voľných karboxylových skupín k esterovým skupinám je v Eudragite-L^(R) asi 1 : 1 a v Eudragite-S^<R) asi 1 : 2. Tiež sa môžu použiť zmesi Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^<R). Pre poťahovanie tabliet obsahujúcich azitromycín sa tieto akrylové povlakotvomé polyméry musia použiť v podobe roztoku v organickom rozpúšťadle alebo ich zmesiach. Ako rozpúšťadlá vhodné pre tento účel je možné uviesť acetón, izopropylalkohol a metylénchlorid. Obyčajne je účelné do povlakotvomých zmesí na báze akrylových kopolymérov pridávať asi 5 až 20 % zmäkčovadla. Ako vhodné zmäkčovadla je možné uviesť polyetylénglykoly, propylénglykoly, dietylftalát, dibutylftalát, ricínový olej a diacetyl.

Dĺžku oneskorenia pred tým, než dôjde k uvoľneniu azitromycínu a potom čo tableta potiahnutá povlakom závislým od pH odišla zo žalúdka, je možné regulovať voľbou vzájomného pomeru Ľudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^<R) v povlaku a voľbou hrúbky tohto povlaku. Filmy z Eudragitu-^<R| sa rozpúšťajú pri pH vyššom ako 6,0. Filmy z Eudragitu-S^<R| sa rozpúšťajú pri pH nad 7,0 a vzájomné zmesi týchto polymérov sa rozpúšťajú pri hodnote pH ležiacej medzi týmito hodnotami. S ohľadom na to, že hodnota pH v dvanástniku robí približne 6,0 a hodnota pH v časti hrubého čreva je približne 7,0, poskytujú povlaky zložené zo zmesí Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^(R) ochranu dvanástniku pred azitromycínom. Vhodné je, keď oneskorenie uvoľňovania azitromycínu zodpovedá času, za ktorý sa tableta potiahnutá povlakom závislým od pH obsahujúca azitromycín dostane do časti hrubého čreva. Na tento účel je možné použiť Eudragit-S^(R) ako povlakotvomý materiál (porovnaj Dew et al., Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405 až 408). Keď sa má uvoľňovanie azitromycínu oneskoriť asi o 15 minút alebo viac, prednostne o 30 minút alebo viac, potom čo dávkovacia forma opustila žalúdok, prednostne sa používa povlak obsahujúci zmes Eudragitu-L^<R' a EudragituS^(R) v hmotnostnom pomere od asi 9 : 1 do asi 1 : 9, najmä potom povlak obsahujúci zmes Eudragitu-L^(R) a EudragituS^(R) v hmotnostnom pomere od asi 9 : 1 do asi 1 : 4. Povlak môže tvoriť asi 3 až asi 70 % hmotnostných nepotiahnutého jadra tablety. Prednostne tvorí povlak asi 5 až asi 50 % hmotnostných jadra tablety.

Ďalšie rozpracovanie dávkovacích foriem s oneskoreným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu predstavujú „pelety potiahnuté povlakom závislým od pH“. Tieto pelety (s priemerom od asi 0,5 do asi 3,0 mm) obsahujú azitromycín v zmesi s nosičom, pričom vzniknutá peleta je potiahnutá jedným alebo viacerými uvedených polymérmi citlivými na pH. Potiahnuté pelety môžu byť umiestnené v kapsuli alebo môžu byť zlisované do tablety, pričom je treba dbať na to, aby pri lisovaní tablety nedošlo k poškodeniu polymérneho povlaku na jednotlivých peletách. Prednosť sa venuje tomu, aby potiahnuté pelety v podstate neuvoľňovali azitromycín dovtedy, kým táto forma opustí žalúdok a zotrvá v tenkom čreve asi 15 minút alebo dlhšie, prednostne asi 30 minút alebo dlhšie, teda pre zaistenie, aby v dvanástniku došlo k uvoľneniu azitromycínu len v minimálnej miere. Tiež sa môžu použiť zmesi polyméru citlivého voči pH s polymérom nerozpustným vo vode. Prednostné častice obsahujúce azitromycín sú potiahnuté polymérom v množstve zodpovedajúcom asi 25 až asi 200 % hmotnostným, rátané na nepotiahnuté jadro častice obsahujúce azitromycín.

Ďalšie rozpracovanie predstavuje modifikáciu tablety potiahnutej povlakom závislým od pH, pelety potiahnutej povlakom závislým od pH a častíc potiahnutých povlakom závislým od pH. Jadro tablety, pelety alebo častice obsahujúcej azitromycín sa najskôr potiahne bariérovým povlakom a na vzniknutý povlak sa nanesie povlak závislý voči pH. Úlohou bariérového povlaku je oddeliť azitromycín od povlaku závislého od pH. Pretože azitromycín je báza, hydratácia azitromycínu v jadre môže vyvolať zvýšenie hodnoty pH v mikroprostredí povlaku závislého od pH, čo by mohlo viesť k predčasnému zahájeniu permeabilizácie alebo rozpúšťaniu povlaku závislého od pH, ktoré by mohlo mať za následok predčasné uvoľnenie časti alebo celého množstva azitromycínu v žalúdku alebo v dvanástniku. Vhodné bariérové povlaky sa skladajú z vodorozpustných materiálov, ako sú cukry, ako sacharóza alebo vodorozpustných polymérov, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a pod. Prednosť sa venuje hydroxypropylcelulóze a hydroxypropylmetylcelulóze. Bariérový povlak môže tvoriť asi 1 až asi 15, prednostne asi 2 až asi 10 % hmotnostných rátané na nepotiahnuté jadro tablety, pelety alebo častice obsahujúcej azitromycín.

Poťahovanie tabliet, periel a častí obsahujúcich azitromycín sa môže vykonávať pri použití zariadenia známeho v tomto odbore. Tak napríklad sa môžu jadrá tabliet obsahujúce azitromycín poťahovať v zariadení pre poťahovanie v panve, ako je napríklad Hi-Coater (Freund Corp.) alebo Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Perly a častice obsahujúce azitromycín sa prednostne poťahujú v zariadení pre poťahovanie vo fluidnom lôžku, ako je poťahovacie žali riadenie Wurster, ktoré je možné napríklad získať od firmy Glatt Corp. (Ramsey, NJ, USA). Perly je tiež možné poťahovať v rotačnom granulátore, ako je granulátor CF, dostupný od firmy Freund Corp.

Podľa ďalšieho rozpracovania, ktoré je označované ako „zariadenie s osmoticky praskajúcim jadrom“, sa azitromycín zavádza do osmoticky praskajúceho zariadenia zahŕňajúceho jadro tablety alebo jadro perly s obsahom azitromycínu a pripadne jedného alebo viacerých osmagentov. Zariadenie tohto typu boli všeobecne opísané v US 3 952 741 (Baker). Citácia tohto dokumentu je tu uvedená náhradou za prenesenie jeho celého obsahu do opisu tohto vynálezu. Ako príklady osmagentov je možné uviesť cukry, ako je glukóza, sacharóza, manitol, laktóza a pod. a soli, ako je chlorid sodný, chlorid draselný, uhličitan sodný a pod., vodorozpustné kyseliny, ako je kyselina vínna, kyselina fumarová a pod. Jadro tablety alebo jadro perly s obsahom azitromycínu sa potiahne polymérom, ktorý vytvorí semipermeabilnú membránu, tzn. membránu, ktorá je priepustná pre vodu, ale v podstate nepriepustná pre azitromycín. Ako príklady polymérov, ktoré sa hodia pre vytvorenie semipermeabilnej membrány, je možné uviesť acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a etylcelulózu, prednostne acetát celulózy. Semipermeabilný povlak, teda membrána, môže byť alternatívne zhotovený z jedného alebo viacerých voskov, ako sú hmyzie a živočíšne vosky, ako je včelí vosk a rastlinné vosky, ako je kamaubský vosk. Tiež sa na tento účel môžu použiť hydrogenované rastlinné oleje. Pre výrobu povlaku sa tiež môže použiť roztopená zmes polyetylénglykolu, napríklad polyetylénglykolu-6000 a hydrogenovaného oleja, napríklad hydrogenovaného ricínového oleja, ako je to opísané v súvislosti s izoniazidovými tabletami (Yoshino, Capsugel Symposia Šerieš: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993, str. 185 až 190). Z prednostných látok vhodných pre výrobu semipermeabilného povlaku je možné uviesť estery a étery celulóz}', deriváty kyseliny polyakrylovej, ako sú polyakryláty a estery kyseliny polyakrylovej, polyvinylalkoholy a polyalkény, ako je kopolymér etylénu s vinylalkoholom. Osobitná prednosť sa venuje acetátu celulózy a acetátbutyrátu celulózy.

Keď sa potiahnutá tableta alebo perla spadajúca do tohto rozpracovania vynálezu, označovaného ako „zariadenia s osmoticky praskajúcim jadrom“, umiestni do vodného prostredia, v ktorom sa toto zariadenie používa, voda prejde semipermeabilnou membránou do jadra, rozpustí časť azitromycínu a osmagentu, čím vznikne koloidný osmotický tlak majúci za následok popraskanie semipermeabilnej membrány a uvoľnenie azitromycínu do vodného prostredia. Vhodnou voľbou veľkosti a geometrie jadra perly alebo tablety, množstva osmagentu a hrúbky semipermeabilnej membrány sa môže nastaviť časový odklad medzi umiestnením dávkovacej formy do vodného aplikačného prostredia a uvoľnením obsiahnutého azitromycínu. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že zvyšovanie pomeru povrchu k objemu dávkovacej formy a zvyšovanie osmotickej aktivity osmagentu vedie k skráteniu uvedeného časového odkladu, zatiaľ čo zvyšovanie hrúbky povlaku predlžuje časový’ odklad. Z prednostných osmoticky praskajúcich zariadení podľa tohto vynálezu sa v podstate azitromycín neuvoľňuje dovtedy, kým dávkovacia forma opustí žalúdok a zotrvá približne 15 minút alebo dlhšie, prednostne asi 30 minút alebo dlhšie v tenkom čreve. Tým sa zaručí, že sa v dvanástniku uvoľní minimálne množstvo azitromycinu. Tablety alebo perly s osmoticky praskajúcim jadrom majú jadro tablety alebo perly obsahujúce asi 25 až 95 % azitromycínu, asi 0 až 60 % osmagentu opísaného skôr a a si 5 až 20 % iných farmaceutických pomocných látok, ako sú spojivá a mazadlá. Povlak semipermeabilnej membrány na tablete, prednostne povlak z octanu celulózy tvorí hmotnostne asi 2 až asi 30, prednostne asi 3 až asi 10 % jadra tablety. Povlak semipermeabilnej membrány na perle, prednostne povlak z octanu celulózy tvorí hmotnostne asi 2 až asi 80 %, prednostne asi 3 až asi 30 % jadra perly.

Zariadenie s osmoticky praskajúcim jadrom nezahŕňa žiadny mechanizmus, ktorý by zaznamenal, že zariadenie opustilo žalúdok a vstúpilo do dvanástnika. Zariadenie tohto typu teda uvoľňuje azitromycín vo vopred určenom čase po vstupe do vodného prostredia, tzn. po prehltnutí. Pri podaní na lačno sa nestráviteľné nerozpadajúce sa pevné látky, ako sú zariadenia s osmoticky praskajúcim jadrom podľa tohto vynálezu vyprázdňujú zo žalúdka behom fázy III Interdigestívneho Migračného Myoelektrického Komplexu (IMMC), ku ktorej dochádza u človeka približne každé 2 hodiny. V závislosti od štádia IMMC v čase podania na lačno, môže zariadenie s osmoticky praskajúcim jadrom opustiť žalúdok takmer ihneď po podaní alebo až 2 hodiny po podaní. Pri podaní po jedle sú nestráviteľné nerozpadajúce sa pevné látky s priemerom menším ako 11 mm pomaly vyprázdňované zo žalúdka spolu s obsiahnutým jedlom (Khosla a Davis, Int. J. Pharmaceut. 62, (1990) R9-R11). Pokiaľ majú nestráviteľné a nerozpadajúce sa pevné látky väčší priemer ako asi 11 mm, tzn. pokiaľ majú približne veľkosť bežnej tablety, zostanú v žalúdku počas trávenia jedla a postupujú zo žalúdka do dvanástnika počas fázy III IMMC potom, čo bolo všetko jedlo strávené a opustilo žalúdok. Uvoľnenie azitromycínu má byť výhodne odložené až do doby asi 15 minút alebo viacej, prednostne 30 minút alebo viacej potom, čo dávkovacia forma opustila žalúdok. Zariadenie s osmoticky praskajúcim jadrom uvoľňujúce azitromycín asi 1,5 hodiny po požití zníži výskyt a prudkosť vedľajších gastroinstestinálnych účinkov u pacientov, ktorým sa azitromycín bude podávať v podobe takých zariadení. Prednostné zariadenia s osmoticky praskajúcim jadrom začnú uvoľňovať azitromycín asi 2,5 hodiny po vstupe do vodného prostredia, tzn. po požití, aby sa spoľahlivejšie zaručilo, že zariadenie uvoľní svoj azitromycín distálne vzhľadom k dvanástniku pri podaní na lačno. Ešte výhodnejšie zariadenie s osmoticky praskajúcim jadrom bude uvoľňovať azitromycín asi 4 hodiny po vstupe do vodného prostredia. Taký štvorhodinový odklad umožní podávať toto zariadenie po jedle, a v tomto prípade bude môcť zariadenie zotrvať počas asi 3,5 hodiny v naplnenom žalúdku s nasledujúcim približne 30-minútovým odkladom odvtedy, kedy dávkovacia forma žalúdok opustila. Tým sa minimalizuje uvoľňovanie azitromycínu do najcitlivejšej časti gastrointestinálneho traktu, ktorou je dvanástnik.

V inom rozpracovaní, ktoré je tu označované názvom „zariadenie s praskajúcim potiahnutým napúčavým jadrom“, sa do tablety alebo perly obsahujúcej azitromycín zahrnie 25 až 70 % napúčavého materiálu, ako je napúčavý koloid (napríklad želatína), ako je napríklad látka uvedená v US 3 247 066 (Milosovich). Ako prednostné látky pre výrobu napúčavého jadra je možné uviesť hydrogély, tzn. hydrofilné polyméry, ktoré absorbujú vodu a pritom napúčajú, ako sú polyetylénoxidy, deriváty kyseliny polyakrylovej, ako jc polymetylmetakrylát, polyakrylamidy, polyvinylalkohol, poly-N-vinyl-2-pyrolidôn, karboxymetylcelulôza, škroby a pod. Z prednostných napúčajúcich hydrogélov, ktoré sa hodia pre toto rozpracovanie vynálezu, je možné uviesť polyetylénoxidy a karboxymetylcelulózu. Jadro tablety alebo perly obsahujúce koloid/hydrogél a azitromycín sa aspoň sčasti potiahne semipermeabilnou membránou. Ako príklady polymérov vhodných pre zhotovenie semiper

SK 282854 Β6 meabilnej membrány je možné uviesť acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a etylcelulózu, prednostne acetát celulózy. Semipermeabilný povlak, teda membrána, môže byť alternatívne zhotovená z jedného alebo viacerých voskov, ako sú hmyzie a živočíšne vosky, ako je včelí vosk a rastlinné vosky, ako je kamaubský vosk. Tiež sa na tento účel môžu použiť hydrogenované rastlinné oleje. Pre výrobu povlaku sa tiež môže použiť roztopená zmes polyetylénglykolu, napríklad polyetylénglykolu-6000 a hydrogenovaného oleja, napríklad hydrogenovaného ricínového oleja, ako je to opísané v súvislosti s izoniazidovými tabletami (Yoshino, Capsugel Symposia Šerieš: Current Status on Targeted Drug Delivery to tne Gastrointestinal Tract; 1993, str. 185 až 190). Z prednostných látok vhodných na výrobu semipermeabilného povlaku je možné uviesť estery a étery celulózy, deriváty kyseliny polyakrylovej, ako sú polvakryláty a estery kyseliny polyakrylovej, polyvinylalkoholy a polyalkény, ako je kopolymér etylénu s vinylalkoholom. Osobitná prednosť sa venuje semipermeabilným membránam z acetátu celulózy a acetátbutyrátu celulózy.

Keď sa potiahnutá tableta alebo perla spadajúca do tohto rozpracovania vynálezu, označovaného ako „zariadenia s praskajúcim potiahnutým napúčavým jadrom“, umiestni do vodného prostredia, v ktorom sa toto zariadenie používa, voda prejde semipermeabilnou membránou do jadra a jadro napučí, čo má za následok popraskanie semipermeabilnej membrány a uvoľnenie azitromycínu do vodného prostredia. Vhodnou voľbou veľkosti a geometrie jadra perly alebo tablety, druhu a množstva napúčavého činidla a hrúbky semipermeabilnej membrány sa môže nastaviť časový odklad medzi umiestnením dávkovacej formy do vodného aplikačného prostredia a uvoľnením obsiahnutého azitromycínu. Z prednostných zariadení s praskajúcim potiahnutým napúčavým jadrom podľa tohto vynálezu sa v podstate azitromycín neuvoľňuje do tej doby, kým dávkovacia forma opustí žalúdok a zotrvá približne 15 minút alebo dlhšie, prednostne asi 30 minút alebo dlhšie v tenkom čreve. Tým sa zaručí, že sa V dvanástniku uvoľní minimálne množstvo azitromycínu.

Tablety alebo perly s praskajúcim potiahnutým napúčavým jadrom majú jadro tablety alebo perly obsahujúce asi 25 až 75 % azitromycínu, asi 15 až 60 % napúčavej látky, napríklad hydrogélu, asi 0 až 15 % prípadného osmagentu a asi 5 až 20 % iných farmaceutických pomocných látok, ako sú spojivá a mazadlá. Povlak semipermeabilnej membrány na tablete, prednostne povlak z octanu celulózy tvorí hmotnostne asi 2 až asi 30 %, prednostne asi 3 až asi 10 % jadra tablety. Povlak semipermeabilnej membrány na perle, prednostne povlak z octanu celulózy tvorí hmotnostne asi 2 až asi 80 %, prednostne asi 3 až asi 30 % jadra perly.

Zariadenie s praskajúcim potiahnutým napúčavým jadrom nezahŕňa žiadny mechanizmus, ktorý by zaznamenal, že zariadenie opustilo žalúdok a vstúpilo do dvanástnika. Zariadenie tohto typu teda uvoľňuje azitromycín vo vopred určenom čase po vstupe do vodného prostredia, tzn. po prehltnutí, ako to bolo uvedené v súvislosti so zariadením s osmoticky praskajúcim jadrom. Rovnaké ohľady a rovnaké prednosti, aké boli uvedené v prípade tohto predchádzajúceho rozpracovania, sa tiež vzťahujú na zariadenie s praskajúcim potiahnutým napúčavým jadrom.

Ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu predstavuje zariadenie, ktoré je tu označované názvom „zariadenie s osmotickým praskaním spúšťaným pH“. V tomto prípade je azitromycín zavedený do zariadenia, ktorého typ je opísaný v US 5 358 502 (patent vydaný 25. októbra 1994). Toto zariadenie obsahuje azitromycín a prípadne jeden alebo viac osmagentov a je obklopené aspoň sčasti semipermeabilnou membránou. Semipermeabilná membrána je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagent. Ako užitočné osmagenty je možné uviesť rovnaké látky, aké boli opísané v súvislosti s opisom zariadenia s osmoticky praskajúcim jadrom. Vhodné materiály pre zhotovenie semipermeabilnej membrány sú tiež rovnaké ako tie, ktoré boli uvedené v súvislosti so zariadením s osmoticky praskajúcim jadrom. pH-spúštač je pripojený k semipermeabilnej membráne a je aktivovaný hodnotou pH nad 5,0. pH-spúšťač okamžite spustí dodávku azitromycínu. V tomto rozpracovaní zahŕňa pH spúšťač membránu alebo polymérny povlak obklopujúci semipermeabilný povlak. pHspúšťací povlak obsahuje polymér, ktorý je v podstate nepriepustný a nerozpustný v rozmedzí pH panujúcom v žalúdku, ale stáva sa priepustný a rozpustný približne pri hodnote pH panujúcom v dvanástniku, tzn. asi pri pH 6,0.

Ako príklady pH-senzitívnych polymérov je možné uviesť polyakrylamidy, ftalátové deriváty, ako sú kyslé ftaláty sacharidov, ako je acetátfialát amylózy, acetátftalát celulózy, iné ftaláty esterov celulózy, ftaláty éterov celulózy, ftaláty hydroxypropylcelulózy, ftaláty hydroxypropyletylcelulózy, ftaláty hydroxypropylmetylcelulózy, ftaláty metylcelulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylacetátydrogenftalát, sodná soľ acetátftalátu celulózy, kyslý ftalát škrobu, kopolymér styrénu a kyseliny maleínovej s dibutylfialátom, kopolymér styrénu a kyseliny maleínovej s polyvinylacetátftalátom, kopolyméry styrénu a kyseliny maleínovej , deriváty kyseliny polyakrylovej, ako kopolyméry kyseliny akrylovej a esterov kyseliny akrylovej, kyselina polymetakrylová a jej estery, kopolyméry kyseliny akrylovej a metakrylovej, šelak a kopolyméry vinylacetátu a kyseliny krotónovej.

Z prednostných pH-senzitívnych polymérov je možné uviesť šelak, ftalátové deriváty, najmä acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, deriváty kyseliny polyakrylovej, najmä polymetylmetakrylát zmiešaný s kopolymérmi kyseliny akrylovej a esterov kyseliny akrylovej a kopolyméry vinylacetátu a kyseliny krotónovej. Acetátftalát celulózy opísaný hore je dostupný v podobe latexu pod obchodným označením Aquateric^(R) (ochranná známka firmy FMC Corp., Philadelphia, PA, USA). Kopolyméry kyseliny akrylovej sú dostupné pod obchodným označením Eudragit-R^(R) a Eudragit-L^(R). Pre použitie pri tomto rozpracovaní vynálezu by uvedené polyméry mali byť mäkčene zmäkčovadlami skôr uvedenými. pHspúšťací povlak môže tiež zahŕňať zmes polymérov, napríklad zmes acetátu celulózy a acetátftalátu celulózy. Iná vhodná zmes zahŕňa Eudragit-L^(R) a Eudragit-S^(R), pričom pomer týchto dvoch zložiek a hrúbka povlaku definujú citlivosť spúšťača, tzn. pH, pri ktorom sa vonkajší pH-spúšťací povlak zoslabuje alebo rozpúšťa.

Zariadenie s osmotickým praskaním spúšťaným pH všeobecne pracuje takto: Po orálnom podaní zostane pH spúšťací povlak, ktorý obklopuje semipermeabilný povlak, ktorý je nanesený na jadre tablety alebo perly s obsahom azitromycínu, nerozpustený a neporušený v žalúdku. V žalúdku voda môže, alebo nemusí, začať prenikať pH-spúšťacím povlakom a semipermeabilným povlakom a môže tak zahájiť hydratáciu jadra obsahujúceho azytromycín a prípadný osmagent. Keď zariadenie opustí žalúdok a vstúpi do tenkého čreva, dôjde k rýchlemu rozpadu a rozpusteniu pH-spúšťacieho povlaku. Tým sa umožní vode preniknúť semipermeabilnou membránou a rozpustiť azitromycín a prípadný osmagent v jadre. Keď koloidný osmotický tlak pôsobiaci na semipermeabilný povlak prekročí určitú prahovú hodnotu, dôjde k narušeniu semipermeabilného povlaku a zariadenie popraská, pričom uvoľní azitro mycín. Z prednostných zariadení s osmotickým praskaním spúšťaným pH podľa tohto vynálezu sa v podstate azitromycín neuvoľňuje dovtedy, kým dávkovacia forma opustí žalúdok a zotrvá približne 15 minút alebo dlhšie, prednostne asi 30 minút alebo dlhšie v tenkom čreve. Tým sa zaručí, že sa v citlivom dvanástniku uvoľní minimálne množstvo azitromycínu.

Čas zdržania, alebo čas odkladu, sa pri zariadení s osmotickým praskaním spúšťaným pH reguluje voľbou druhu a množstva osmagentu v jadre a voľbou semipermeabilného povlaku a jeho hrúbky. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že hrubší semipermeabilný povlak bude mať za následok predĺženie odkladu, keď zariadenie opustí žalúdok. Ako prednostné zariadenie s osmotickým praskaním spúšťaným pH je možné uviesť jadro perly alebo tablety s azitromycínom a prípadným osmagentom, ktoré je potiahnuté 3 až 20 % hmotnostnými membrány z acetátu celulózy, na ktorú je nanesená membrána (3 až 20 % hmotnostných), ktorá sa skladá zo zmesi acetátu celulózy a acetátftalátu celulózy približne v pomere 1:1. Ako iné prednostné zariadenia s osmotickým praskaním spúšťaným pH je možné uviesť jadro perly alebo tablety s azitromycínom a prípadným osmagentom, ktoré je potiahnuté 3 až 20 % hmotnostnými membrány z acetátu celulózy, na ktorú je nanesená membrána (3 až 20 % hmotnostných), ktorá sa skladá zo zmesi Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^(R) približne v pomere od 9 : 1 do 1 :1.

Výhodnou vlastnosťou zariadenia s osmotickým praskaním spúšťaným pH je, že zahŕňa mechanizmus, ktorý je schopný zaznamenať, že zariadenie opustilo žalúdok, takže rozdiely vo vyprázdňovaní žalúdku medzi pacientmi sú v tomto prípade nie významné.

Ďalšie rozpracovanie vynálezu predstavuje zariadenie, ktoré je označované názvom „zariadenie s osmotickým praskaním potiahnutého napúčavého jadra spúšťaným pH“. Toto zariadenie zahŕňa jadro tablety alebo perlu obsahujúcu azitromycín a napúčavý materiál. Jadro alebo perla je potiahnuté semipermeabilným povlakom, na ktorom je nanesený ďalší povlak citlivý voči pH. Zloženie jadra, vrátane voľby napúčavého materiálu, je rovnaké, ako to bolo uvedené v súvislosti s rozpracovaním označovaným ako „zariadenie s praskajúcim potiahnutým napúčavým jadrom“. Ako materiál pre semipermeabilný povlak a ako povlakový materiál citlivý voči pH sa používajú rovnaké látky, aké boli opísané v rozpracovaní vynálezu označovanom ako zariadenie s osmotickým praskaním spúšťaným pH. Toto zariadenie je podrobne opísané v US patentovej prihláške s poradovým číslom 08/023227 podanej 25. februára 1993 a prevedenej na rovnakú firmu ako je táto prihláška.

Zariadenie s osmotickým praskaním potiahnutého napúčavého jadra spúšťaným pH všeobecne pracuje takto: Po orálnom podaní zostane pH spúšťací povlak, ktorý obklopuje semipermeabilný povlak, ktorý je nanesený na jadre tablety alebo perly s obsahom azitromycínu, nerozpustený a neporušený v žalúdku. V žalúdku voda môže, alebo nemusí, začať prenikať pH-spúšťacím povlakom a semipermeabilným povlakom a môže tak zahájiť hydratáciu jadra obsahujúceho azitromycín a vo vode napúčavý materiál, prednostne hydrogél. Keď zariadenie opustí žalúdok a vstúpi do tenkého čreva, dôjde k rýchlemu rozpadu a rozpusteniu pH-spúšťacieho povlaku. Tým sa umožní vode preniknúť semipermeabilnou membránou a rozpustiť, azitromycín a napúčať vodou napúčavý materiál v jadre. Keď tlak vzniknutý napúčaním pôsobiaci na semipermeabilný povlak prekročí určitú prahovú hodnotu, dôjde k narušeniu semipermeabilného povlaku a zariadenie popraská, pričom uvoľní azitromycín. Z prednostných zariadení s osmotic kým praskaním potiahnutého napúčavého jadra spúšťaným pH podľa tohto vynálezu sa v podstate azitromycín neuvoľňuje do tej doby, kým dávkovacia forma opustí žalúdok a zotrvá približne 15 minút alebo dlhšie, prednostne asi 30 minút alebo dlhšie v tenkom čreve. Tým sa zaručí, že sa v citlivom dvanástniku uvoľní minimálne množstvo azitromycínu.

Čas zdržania, alebo čas odkladu, sa pri zariadení s osmotickým praskaním potiahnutého napúčavého jadra spúšťaným pH reguluje voľbou druhu a množstva napúčavého materiálu v jadre a voľbou semipermeabilného povlaku a jeho hrúbky. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že hrubší semipermeabilný povlak bude mať za následok predĺženie odkladu, keď zariadenie opustí žalúdok. Ako prednostné zariadenie s osmotickým praskaním potiahnutého napúčavého jadra spúšťaným pH je možné uviesť jadro perly alebo tablety s azitromycínom a syntetickým hydrogélom, prednostne karboxymctylcelulózou, ktoré je potiahnuté 3 až 20 % hmotnostnými membrány z acetatu celulózy, na ktorú je nanesená membrána (3 až 20 % hmotnostných), ktorá sa skladá zo zmesi acetátu celulózy a acetátftalátu celulózy približne v pomere 1:1. Ako iné prednostné zariadenie s osmotickým praskaním potiahnutého napúčavého jadra spúšťaným pH je možné uviesť jadro perly alebo tablety s azitromycínom a syntetickým hydrogélom, prednostne karboxymetylcelulózou, ktoré je potiahnuté 3 až 20 % hmotnostnými membrány z acetátu celulózy, na ktorú je nanesená membrána (3 až 20 % hmotnostných), ktorá sa skladá zo zmesi Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^(R| približne v pomere od 9 : 1 do 1 : 1.

Výhodnou vlastnosťou zariadenia s osmotickým praskaním potiahnutého napúčavého jadra spúšťaným pH je, že zahŕňa mechanizmus, ktorý je schopný zaznamenať, že zariadenie opustilo žalúdok, takže rozdiely vo vyprázdňovaní žalúdku medzi pacientmi sú v tomto prípade nevýznamné.

Do rozsahu vynálezu ďalej spadá zariadenie, ktoré je ďalej označované názvom „enzymaticky spúšťané zariadenie s nosičovou membránou obsahujúcou kvapalinu“. Toto zariadenie obsahuje azitromycín, ktorý’ je spracovaný na dávkovaciu formu typu opísaného v medzinárodnej prihláške PCT/US93/ 07463 publikovanej pod číslom WO 94/12159 9. júna 1994. V tomto rozpracovaní má zariadenie všeobecne podobu tablety alebo perly obsahujúcej azitromycín a excipienty, mikroporéznu hydrofóbnu nosičovú membránu, ktorá aspoň sčasti obklopuje liečivo a hydrofóbnu kvapalinu zadržanú v póroch nosičovej membrány. Alternatívne môže byť azitromycín a excipienty obsiahnutý v obale kapsuly, ktorá zahŕňa mikroporéznu hydrofóbnu membránu, pričom v póroch obalu kapsuly je zadržaná hydrofóbna kvapalina. Hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodné prostredie a prípravok, z ktorého je vytvorená azitromycinová tableta alebo perla. Hydrofóbna kvapalina je schopná sa zmeniť tak, aby sa stala v podstate priepustnou pre vodné prostredie alebo azitromycínový prípravok. Keď cicavec, napríklad človek, prijme také zariadenie, je uvoľnenie azitromycínu do gastrointestinálneho systému oneskorené až o asi 15 minút alebo viac, prednostne asi 30 minút alebo viac od okamihu, kedy sa táto dávková forma premiestnila zo žalúdka do dvanástnika.

V enzymaticky spúšťanom zariadení s nosičovou membránou obsahujúcou kvapalinu podľa vynálezu sa ako hydrofóbna kvapalina nanesená na nosiči prednostne používa kvapalina, ktorá podlieha zmene, ktorá je enzymaticky katalyzovaná v priesvite tenkého čreva, a nie v žalúdku. Ako príklady hydrofóbnych kvapalín je možné uviesť triglyceridy, anhydridy mastných kyselín, estery mastných kyselín a cholesterolu, hydrofóbne estery aminokyselín a pod. Z prednostných triglyceridov je možné uviesť trioleín, trikaprylín, trilaurín, olivový olej, palmový olej, kokosový olej, sezamový olej, kukuričný olej, arašidový olej, sójový olej a pod. Z prednostných anhydridov mastných kyselín je možné uviesť anhydrid kyseliny kaprylovej, anhydrid kyseliny laurovej, anhydrid kyseliny myristovej a pod. Tiež sa môže použiť zmes hydrofóbnych kvapalín. Ako príklady látok, ktoré sa hodia pre vytvorenie mikroporéznej hydrofóbnej nosičovej membrány, je možné uviesť estery celulózy, polykarbonáty, polyalkény, polystyrény, polyvinylestery, polysiloxány, polyakryláty a polyétery. Hydrofóbna mikroporézna membrána so zadržanou hydrofóbnou kvapalinou je prednostne nepriepustná pre azitromycín až dovtedy, kedy gastrointestinálne enzýmy katalyzujú zmenu v hydrofóbnom oleji opísanom skôr.

V aplikačnom prostredí, tzn. v priesvite tenkého čreva, degradujú lipázy a esterázy uvedené hydrofóbne oleje, pričom dôjde k uvoľneniu povrchovo aktívnych produktov v póroch mikroporéznej membrány za vzniku vodných kanálikov, ktorými môže azitromycín z jadra zariadenia prechádzať mikroporéznou hydrofóbnou nosičovou membránou. Uvoľňovanie azitromycínu môže prebiehať jednoduchou difúziou, mechanizmom osmotickej pumpy alebo osmotickým praskaním alebo praskaním vďaka prítomnosti napúčavého materiálu, napríklad hydrogélu, v jadre zariadenia s azitromycínom.

V enzymaticky spúšťanom zariadení s nosičovou membránou obsahujúcou kvapalinu sa ako hydrofóbne oleje môžu používať substráty pre proteázy tenkého čreva, ako sú karboxypeptidáza a chymotrypsín. Ako príklady takých olejov je možné uviesť hydrofóbne estery aminokyselinových derivátov.

Do rozsahu vynálezu spadá tiež ďalšia podoba zariadenia, ktorá je ďalej označovaná názvom „zariadenie s bakteriálne degradovateľným povlakom“. V tomto rozpracovaní sú tablety alebo perly obsahujúce azitromycín potiahnuté látkou, ktorá je v podstate nepriepustná pre azitromycín v žalúdku a tenkom čreve, pričom k degradácii povlakového materiálu dôjde pôsobením baktérií alebo enzýmov produkovaných baktériami (napríklad azoreduktáz) v hrubom čreve, kde dôjde k uvoľneniu azitromycínu. Azitromycín sa teda v hrubom čreve uvoľní po degradácii povlakového materiálu. Rozpracovania tohto typu minimalizujú expozíciu citlivej hornej (duodenálnej) časti tenkého čreva azitromycínu. Ako príklady povlakotvorných materiálov, ktoré sú vhodné pre toto rozpracovanie vynálezu, je možné uviesť polyméry etylénicky nenasýtených monomérov zasieťované prostredníctvom prípadne substituovaného divinylazobenzénu, ako je to opísané v US patentoch č. 4 663 318 a 5 032 572. Ako príklady iných povlakotvorných materiálov vhodných pre toto rozpracovanie vynálezu je možné uviesť degradovateľné polysacharidy, ako je pektín a alginín a zmesi týchto degradovateľných polysacharidov s fllmotvornými polymérmi, ako je etylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a pod. Polysacharidové povlaky tohto typu sú opísané v EP 485840 (Depascali et al.), DD 296840 (Roehr a Stcinicke) a v publikácii Ashford a Fell, Capsugel Symposia Šerieš: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993, str. 133 až 142).

Ako príklad zariadenia s bakteriálne degradovateľným povlakom je možné uviesť jadro, perly alebo tablety obsahujúce asi 25 až 90 % azitromycínu s prídavnými tabletovacími pomocnými látkami, ako sú spojivá a mazadlá potiahnuté azopolymérom alebo azopolymérovou alebo polysacharidovou membránou, ktorej hmotnosť robí približne 5 až 80 %, prednostne 10 až 50 % hmotnostných jadra tablety alebo perly.

Ako ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu je možné uviesť zariadenie, ktoré je ďalej označované názvom „zariadenie s napúčavou zátkou“. V tomto rozpracovaní jc azitromycín spolu s vhodnými excipientmi a nosičmi umiestnený v nerozpustnej polovine kapsuly, ktorá je na jednej strane uzatvorená hydrogélovou zátkou. Vo vodnom prostredí hydrogélová zátka napúča a po vopred určenom čase napúčania odpadne, čím vznikne v kapsule otvor, ktorým môže azitromycín prejsť do vodného prostredia. Z prednostných zariadení s napúčavou zátkou podľa tohto vynálezu sa v podstate azitromycín neuvoľňuje dovtedy, kým dávkovacia forma opusti žalúdok a zotrvá približne 15 minút alebo dlhšie, prednostne asi 30 minút alebo dlhšie v tenkom čreve. Tým sa zaručí, že sa v citlivom dvanástniku uvoľní minimálne množstvo azitromycínu. Kapsuly uzatvorené hydrogélom tohto typu sú opísané v patentovej prihláške WO90/19168. Zariadenie s napúčavou zátkou obsahujúce azitromycín podľa vynálezu je možné vyrobiť tak, že sa azitromycín umiestni do nerozpustnej poloviny obalu kapsuly, ktorý môže byt zhotovený z celého radu rôznych materiálov. Ako neobmedzujúce príklady takých materiálov je možné uviesť polyetylén, polypropylén, poly(metylmeta-krylát), polyvinylchlorid, polystyrén, polyuretány, polytetrafluóretylén, polyamidy, polyformaldehydy, polyestery, octan celulózy a nitrocelulózu. Otvorený koniec obalu kapsuly sa potom uzavrie valcovou zátkou vytvorenou z hydrogélového materiálu. Ako neobmedzujúce príklady materiálov vytvárajúcich hydrogély je možné uviesť homoalebo kopoly(alkylénoxidy) zasieťované reakciou s izokyanátom alebo nenasýtenými cyklickými étermi, ako je to opísané v prihláške PCT W090/09168. Zloženie a dĺžka hydrogélovej zátky sa volí tak, aby sa minimalizovalo uvoľňovanie azitromycínu do žalúdka a dvanástnika a aby sa tak znížil výskyt a/alebo prudkosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov. Polovina kapsuly uzatvorená zátkou sa nakoniec uzavrie vo vodorozpustnej, napríklad želatínovej polovine kapsuly, ktorá je umiestnená okolo hydrogélovej zátky umiestnenej v nerozpustnej polovine kapsuly s obsahom azitromycínu. V prednostnom rozpracovaní zariadenia s napúčavou zátkou je uzatvorené zariadenie potiahnuté enterosolventným polymérom alebo polymémou zmesou citlivou voči pH, napríklad acetát ftalátom celulózy alebo kopolymérom kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu. Hmotnosť enterosolventného polymémeho povlaku robí obyčajne 2 až 20 %, prednostne 4 až 15 % hmotnostných, vztiahnuté na nepotiahnutú uzatvorenú kapsulu. Keď pacient orálne požije také prednostné zariadenie s napúčavou zátkou a enterosolventným povlakom, enterosolventný povlak zabraňuje uvoľňovaniu azitromycínu v žalúdku. Enterosolventný povlak sa rýchlo rozpustí, napríklad behom asi 15 minút, v dvanástniku a tým spustí napúčanie hydrogélovej zátky, ktorá potom odpadne a umožni uvoľnenie obsiahnutého azitromycínu do gastrointestinálneho traktu, pričom toto uvoľnenie je opozdené asi o 15 minút alebo viac, prednostne asi 30 minút alebo viac od okamihu, kedy sa táto dávková forma premiestnila zo žalúdka do dvanástnika. Prototypové neplnené zariadenia s napúčavou zátkou je možné získať od firmy Scherer DDS Ltd., Clydebank, Škótsko pod označením Pulsincap^(R|.

Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že rôzne potiahnuté azitromycínové tablety, perly a častice spadajúce do jednotlivých rozpracovaní vynálezu, ktoré boli opísané, je možné poťahovať v štandardných poťahovacích zariadeniach, ako sú poťahovacie panvice (napríklad zariadenia Hi-Coater (Freund Corp.) alebo Accela-Cota (Manesty

Corp., Liverpool)), zariadenia pre poťahovanie vo fluidnom lôžku, ako je poťahovacie zariadenie Wurster, ktoré je možné napríklad získať od firmy Glatt Corp. (Ramsey, NJ, USA) a Aeromatic Corp., (Columbia, MD, USA), rotačné granulátory, ako je granulátor CF, dostupný od firmy Freund Corp. Jadrá tabliet sa vyrábajú v štandardných tabletovacích lisoch, ako je lis Kilian. Perly a častice obsahujúce azítromycín sa vyrábajú v granulátoroch s fluidným lôžkom, rotačných granulátoroch a vytlačovacích a sféronizačných strojoch.

Formy s oneskoreným uvoľňovaním podľa vynálezu sú pevné dávkovacie formy pre orálne podávanie, ktoré obsahujú azítromycín a farmaceutický vhodný nosič. Tieto formy neuvoľňujú viac ako 10 % v nich obsiahnutého azitromycínu do žalúdka cicavca a viac ako ďalších 10 % azitromycínu behom prvých 15 minút po vstupe do dvanástnika cicavca. Časový odklad uvoľňovania azitromycínu v žalúdku a dvanástniku je možné skúšať pri použití rôznych metód. Ako neobmedzujúce príklady týchto metód je možné uviesť rôntgenové vyhodnotenie, zobrazenie nukleárnou magnetickou rezonanciou, gamascintigrafiou alebo priame odoberanie vzoriek obsahu žalúdka a dvanástnika intubáciou. Také skúšky sa veľmi ťažké uskutočňujú na ľuďoch, i keď je to principiálne možné. Pohodlnejšou skúškou odloženého uvoľňovania dávkovacích foriem podľa vynálezu je dvojstupňový rozpúšťači test in vitro, ktorý zahŕňa 15 minútovú skúšku uvoľňovania azitromycínu v simulovanej žalúdočnej kvapaline a 15minútové uvoľňovanie azitromycínu v simulovanej intestinálnej kvapaline. Tento dvojstupňový in vitro test oneskoreného uvoľňovania účinnej látky z dávkovacej formy je podrobnejšie opísané ďalej. V prípade niektorých rozpracovaní s oneskoreným uvoľňovaním, ktoré sú uvedené v tomto opise, je uvoľňovanie azitromycínu spúšťané prítomnosťou pankreatickej lipázy v dvanástniku. Pre in vitro vyhodnotenie dávkovacích foriem, pri ktorých je uvoľňovanie azitromycínu spúšťané lipázou sa do rozpúšťacieho média použitého v druhom stupni opísaného rozpúšťacieho testu pridá 5 mg/ml pankreatickej lipázy ošípaných.

Vynález je bližšie opísaný v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

V príkladoch je všeobecne demonštrovaný výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov po orálnom, intravenóznom. duodenálnom a ileálnecekálnom podaní azitromycínu a výroba dávkovacích foriem s riadeným uvoľňovaním azitromycínu podľa tohto vynálezu.

V príkladoch sa používajú nasledujúce definície a skúšky:

1) Označenie „Q“ sa používa pre charakterizácii množstva azitromycínu buď v miligramoch alebo v percentách. K označeniu Q je pripojený časový údaj, ktorý označuje čas, kedy bola alikvotná vzorka roztoku odobraná pre stanovenie azitromycínu. Tento časový údaj je vyjadrený v hodinách, ako dolný index. Označenie „Qo,25 = 15 mg“ teda znamená, že počas štvrť hodiny sa rozpustilo 15 mg azitromycínu.

2) Všetky údaje v percentách sú hmotnostné a vzťahuj ú sa k celkovej hmotnosti, pokiaľ to nie je uvedené inak.

3) Eudragit^(R> je ochranná známka firmy Rohm Pharma GmbH., Nemecko, pre triedu enterosolventných metakrylátových polymérov.

4) Opadry^<R| je ochranná známka firmy Colorcon Inc. West Point, PA, USA pre triedu mäkčených éterov celulózy. Táto trieda zahŕňa hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxyp ropylcelulôzu a metylcelulózu. Tieto látky sa dodávajú ako prášky vhodné pre rekonštitúciu vo vode.

5) Surelease^<R) je ochranná známka firmy Colorcon Inc., West Point, PA, USA, pre vodnú plne plastifikovanú polymérmi disperziu etylcelulózy.

6) Skratka „mgA“ sa používa pre označenie množstva účinného azitromycínu v miligramoch. Tak napríklad údaj 250 mgA znamená 250 mg účinného azitromycínu.

7) Označenie „X mgA mnohočasticové látky“ (kde X znamená číslo) charakterizuje množstvo viacčasticovej látky obsahujúcej X mgA. Údaj „250 mgA viacčasticovej látky“ teda znamená hmotnosť viacčasticovej látky obsahujúcej 250 mgA.

8) Skratka „mgAm“ sa používa pre údaj mgA viacčasticovej látky.

9) Pod označením „aplikačné prostredie sa rozumie vodné prostredie gastrointestinálneho traktu.

10) Rozpúšťacie testy in vitro

Na skúšanie jednotlivých rozpracovaní podľa vynálezu na dlhodobo udržateľné a oneskorené uvoľňovanie azitromycínu, a teda na skúšanie vhodnosti týchto rozpracovaní pre aplikáciu in vivo sa môžu použiť nasledujúce dve skúšky in vitro. Pokiaľ dávkovacia forma splní kritériá opísané ďalej pri ktorejkoľvek z týchto skúšok, spadá do rozsahu tohto vynálezu.

Skúška dávkovacej formy na dlhodobo udržateľné uvoľňovanie

Dávkovacie formy azitromycínu s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa skúšajú v štandardnom zariadení s rotujúcimi lopatkami podľa US liekopisu (United States Pharmaco-poiea XXIII (USP)) Rozpúšťacia skúška (Dissolution Test) kapitola 711, prístroj (Apparatus) 2. Lopatky sa otáčajú s frekvenciou 50 min.'¹. Rozpúšťacia skúška sa vykonáva v skúškovom médiu, ktoré je tvorené 900 ml nátriumhydrogenfosfátovcho tlmivého roztoku s pH 6,0 a teplote 37 °C. Pokiaľ sa používajú kapsuly, musí sa k tlmivému roztoku pridať 0,1 mg/ml enzýmu, ktorýmje trypsín. V označených časoch od začiatku skúšky (tzn. vloženia dávkovacej formy do zariadenia) sa prefiltrovaná alikvotné vzorky (obyčajne 5 až 10 ml) skúškového média analyzujú na azítromycín pri použití vysoko výkonnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) spôsobom opísaným ďalej. Výsledky rozpúšťacej skúšky sa uvádzajú v mg azitromycínu rozpusteného v závislosti od času. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú dávkovacie formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním, ktoré splňujú nasledujúce kritériá: 1 · Qo,25 200 mg rozpusteného azitromycínu;

2. Q] < 500 mg rozpusteného azitromycínu;

3. Q₂ < 1000 mg rozpusteného azitromycínu;

4. Q₄ < 1500 mg rozpusteného azitromycínu a

5. Q₆ < 2000 mg rozpusteného azitromycínu, kde Q má uvedený význam.

Skúška dávkovacej formy na oneskorené uvoľňovanie

Dávkovacie formy azitromycínu s oneskoreným uvoľňovaním sa tiež skúšajú v štandardnom zariadení s rotujúcimi lopatkami podľa US liekopisu, ktoré bolo opísané. Uvedená skúška sa modifikuje nasledujúcim spôsobom; Lopatky sa otáčajú s frekvenciou 50 min.'¹ a rozpúšťanie sa uskutočňuje v dvoch stupňoch pri 37 °C. Prvý stupeň zahŕňajúci spracovanie kyselinou sa vykonáva tak, že sa dávkovacia forma s oneskoreným uvoľňovaním umiestni do 750 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. Po 15 minútach sa v odoberanej prefiltrovanej alikvotnej vzorke média zisťuje pomocou HPLC obsah azitromycínu. Druhý stupeň, ktorý nasleduje ihneď po prvom stupni zahŕňa pridanie 250 ml

0,2M tlmivého roztoku na báze tribázického fosforečnanu sodného, čím sa kyslé médium z prvého stupňa premení na tlmivý roztok s hodnotou pH približne 6,8. Pokiaľ sa nameraná hodnota pH líši o viac ako 0,05 jednotky pH smerom hore alebo dole od 6,8, mala by byť vhodne upravená prídavkom hydroxidu alkalického kovu alebo kyseliny chlorovodíkovej (obyčajne vždy 2N), podľa toho, ako je to potrebné. Po 15 minútach od pridania fosforečnanového tlmivého roztoku sa na obsah azitromycínu analyzuje pomocou HPLC druhá odoberaná prefiltrovaná alikvotná vzorka skúškového média. Výsledky rozpúšťacej skúšky sa uvádzajú v % azitromycínu rozpusteného v závislosti od času. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú dávkovacie formy s oneskoreným uvoľňovaním, ktoré spĺňajú nasledujúce kritériá:

· Qo,2j < 10 % rozpusteného azitromycínu a 2· Qo,5 < Qo,25 + 10 % rozpusteného azitromycínu.

Skúška je spoľahlivá pre dávkovacie formy obsahujúce do 7000 mgA.

Kritériá obidvoch uvedených skúšok sú v ďalej uvedených príkladoch označované názvom „kritéria rozpustenia“.

11) Kvantifikácia HPLC

Nech už sa vykonáva ktorákoľvek z uvedených skúšok rozpúšťania in vitro, azitromycin sa kvantifikuje vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografíou s reverznými fázami pri použití elektrochemickej detekcie. V krátkosti je možné použitý spôsob charakterizovať takto: Alikvotná vzorka skúškového roztoku sa filtráciou zbaví pevných častíc a zriedi na cieľovú koncentráciu približne 3 pg/ml. Do predkolóny (5 cm x 4,6 mm - priemer) obsahujúcej uhľovodíkovú stacionárnu fázu zakotvenú na guľovitých časticiach oxidu hlinitého s priemerom 5 pm (priemer pórov 8 nm) (gama RP-1, ES Industries, Berlín, NJ, USA) sa vstriekne stanovený objem 50 μΐ vzorky. K predkolóne je pripojená kolóna (15 cm x 4,6 mm - priemer) obsahujúca rovnakú stacionárnu fázu. Chromatografický systém je v podstate opísaný v publikácii Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321 až 337 (1991). Používa sa izokratická mobilná fáza skladajúca sa zo 72 % objemových 0,02M tlmivého roztoku na báze monobázického fosforečnanu draselného a 28 % objemových acetonitrilu (konečná hodnota pH = = 11) s prietokovou rýchlosťou 1,5 ml/min. Elektrochemický detektor je opatrený dvojitými sklovitými uhlíkovými elektródami (amperometrický detektor Model LC-4B, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN, USA) a pracuje v režime oxidačného screeningu. Referenčná elektróda je nastavená na približne +0,7 V a pracovná elektróda na približne +0,8 V.

V prípade skúšania média zo skúšky dlhodobo udržateľného uvoľňovania sa skutočná kvantifikácia azitromycínu vykonáva porovnaním pomeru výšky piku v chromatograme vzorky relatívne k difenhydramínovému vnútornému štandardu k výške piku v štandardnom chromatograme azitromycínu rovnako relatívne k difenhydramínovému vnútornému štandardu. V prípade skúšania kyslého média zo skúšky oneskoreného uvoľňovania sa s ohľadom na skutočnosť, že sa azitromycin môže v kyslom prostredí hydrolyzovať na desosaminylazitromyoín, stanoví množstvo rozpusteného azitromycínu, ktoré sa hydrolyzovalo a táto hodnota sa premení na ekvivalentné množstvo azitromycínu (konverzný faktor: 1,26). I v prípade skúšania média zo skúšky oneskoreného uvoľňovania sa používa difenhydramín ako interný referenčný štandard výšky piku, a to ako v prípade chromatogramu vzorky, tak v prípade štandardného chromatogramu azitromycínu/desosaminylazitromycínu.

12) Pokiaľ nie je v tabuľkách uvedená žiadna hodnota, nebola stanovená.

Príklad 1

Tento príklad ukazuje, že 2 g orálna dávka azitromycínu vyvoláva podobný výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov, nech už sa celková dávka 2 g podá vo forme jedinej orálnej dávky alebo vo forme ôsmych 250 mg dávok podávaných tak, že sa vždy po pol hodine celkom počas 3,5 hodiny podá 250 mg azitromycínu.

Pri štúdii v paralelnej skupine, ktorá je uskutočňovaná ako randomizovaná skúška s dvoma slepými pokusmi kontrolovaná placebom, sa zdraví muži rozdelia do troch skupín. V skupine A sa naraz podá jedna 2 g dávka azitromycínu v podobe ôsmych 250 mg azitromycínových kapsúl (skupina s podaním bolu). V skupine B sa podá rovnaká celková dávka zahŕňajúca osem 250 mg kapsúl, tak, že sa vždy po pol hodine celkom počas 3,5 hodiny podá 250 mg azitromycínu (skupina s rozdeleným dávkovaním). V skupine C sa podávajú vzhľadovo rovnaké kapsuly s placebom. Všetky skúšané subjekty dostanú 8 kapsúl liečiva alebo placeba v čase 0 a kapsulu liečiva alebo placeba každých 30 minút, celkom počas 3,5 hodiny. Skúšanie sa vykonáva na lačno. Pred dávkovaním a v čase 0,5, 1, 1,5, 2,

2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 144, 192 a 240 hodín po dávkovaní sa odoberú krvné vzorky. Koncentrácia azitromycínu v sére sa stanoví vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografíou podľa postupu opísaného v publikácii Shepard et al., J. Chromatography 565: 321 až 337 (1991). Celková systemická expozícia azitromycínu sa stanoví zmeraním plochy pod krivkou závislosti koncentrácie azitromycínu v sére na čase (AUC) pri každom subjekte v danej skupine a potom sa vyráta stredná hodnota AUC pre celú skupinu. „Cmax“ znamená najvyššiu koncentráciu azitromycínu v sére dosiahnutú u daného subjektu. „Tmax“ predstavuje čas dosiahnutia hodnoty Cmax. Farmakokinetické údaje séra z tohto príkladu sú uvedené v tabuľke I.

Pred dávkovaním a v čase odoberania každej krvnej vzorky vyplní každý subjekt dotazník zahŕňajúci sériu tzv. Vizuálnych analogických stupníc (Visual Analogue Scales). Každý subjekt je vyzvaný, aby klasifikoval prudkosť určitých potenciálnych vedľajších účinkov niektorou hodnotou zo stupnice 0 až 10. Pritom bolo subjektom vysvetlené, že hodnota „0“ sa vzťahuje k neprítomnosti akýchkoľvek vedľajších účinkov a hodnota „10“ sa vzťahuje k najhorším možným účinkom. Zároveň boli vyzvaní, aby v prípade stredných vedľajších účinkov urobili interpoláciu medzi hodnotami 0 až 10.

Túto štúdiu dokončilo 45 subjektov, z ktorých 16 bolo na placebe, 15 dostalo jednu 2g dávku a 14 dostávalo azitromycín v režime 250 mg každú polhodinu, celkom počas 3,5 hodiny. Hodnotené boli celkom 4 vedľajšie účinky v 20 časoch, takže bolo získaných celkom 3600 individuálnych hodnôt vizuálnej analogickej stupnice.

Analýza vedľajších účinkov z údajov vizuálnej analogickej stupnice bola vykonaná dvoma spôsobmi: pri prvom spôsobe (pozri tabuľku II) sa analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedľajších účinkov určitého konkrétneho typu. Pre každý typ vedľajšieho účinku (napríklad bolesť brucha) je v tabuľke II uvedený počet subjektov, ktoré oznámili hodnotu väčšiu ako 1 v ktorýkoľvek čas behom 240 hodinového sledovania po dávkovaní a počet subjektov, ktoré oznámili hodnotu väčšiu ako 4 v ktorýkoľvek čas behom 240 hodinového sledovania po dávkovaní. Táto analýza je založená na predpoklade, žc všetky údaje vyššie ako 1 predstavujú skutočný výskyt vedľajšieho účinku, nech už ide o účinok slabý alebo silný. Všetky hodnoty nad 4 pritom podľa predpokladu reflektujú výskyt stredného až silného vedľajšieho účinku.

Pri druhom spôsobe (pozri tabuľka III) reflektuje analýza všeobecnú prudkosť a čas trvania vedľajších účinkov. Pri danom konkrétnom vedľajšom účinku (napríklad bolesti brucha) u každého konkrétneho subjektu sa všetky hodnoty vizuálnej analogickej stupnice (nameranej v priebehu 240 hodín sledovacieho obdobia po dávkovaní) zrátajú, a tým sa získa kumulatívna hodnota za celé obdobie sledovania. Kumulatívne hodnoty všetkých členov danej skupiny sa zrátajú a delia počtom subjektov v skupine, a tak sa získa stredná kumulatívna hodnota. Stupnica tejto strednej kumulatívnej hodnoty nezodpovedá pôvodnej stupnici 0 až 10, pretože odráža súčet všetkých nenulových hodnôt počas celého sledovacieho obdobia. V tabuľke III sú uvedené stredné kumulatívne hodnoty pre bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče.

Tabuľka I ukazuje, že celková systemická expozícia azitromycínu pri dvoch skúšaných skupinách, reflektovaná AUC, bola podobná. Pri skupine s rozdeleným dávkovaním bola hodnota Cmax nižšia a hodnota Tmax vyššia, ako to bolo očakávané, s ohľadom na to, že dávkovanie prebiehalo počas 3,5 hodiny a azitromycín nebol podaný v podobe jediného bolu.

Z tabuľky II je zrejmé, že v prípade 2 g bolu boli častými vedľajšími účinkami bolesť brucha, nauzea a brušné kŕče, ale nie regurgitácia. V prípade 3,5 hodinového rozdeleného dávkovania sa zistil podobný profil vedľajších účinkov. Tabuľka III ukazuje, že celková prudkosť vedľajších účinkov indukovaných azitromycínom bola pri obidvoch režimoch dávkovania podobná.

Údaje uvedené v tabuľke II a III ukazujú, že pri podaní 2 g dávky rýchlosťou 500 mg/h nedošlo k veľkému zlepšeniu výskytu vedľajších účinkov v porovnaní s podaním jediného 2 g bolu. Spôsob, ktorým bola rozdelená dávka v tomto príklade podávaná, viedol k expozícii horného gastrointestinálneho traktu, tzn. žalúdka a dvanástnika, celej rozdelenej dávke.

Tabuľka I

Farmakokinetika azitromycínu g dávka podaná vo forme jedinej dávky alebo vo forme ôsmych 250mg čiastkových dávok každú polhodinu v priebehu 3,5 hodiny (stredné hodnoty)

Ošetrenie	cnax (Hg/nl)	Teax (h)	ÄVC0-144 (ug.h/al)
2 g v jedinej dávke	1,69	1,3	18,8
250ng dávka vždy po
0,5 hodiny počas
3,5 hodiny	1,13	«,<	18,9

Tabuľka II

Výskyt hodnôt z vizuálnej analogickej stupnice vyšších ako 1 alebo 4 v ktorýkoľvek čas počas 240 hodinového sledovacieho obdobia po dávkovaní pre vedľajšie účinky zahŕňajúce bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče; porovnanie 2 g bolu s ôsmymi 250 mg kapsulami podávanými každú polhodinu počas 3,5 hodiny

	Bolesf brucha	Nauzea	Regurgitácia	Brušné kŕče
Ošetrenie	>1 >4	>1	>4	>1 >4	>1	>4
Plaaabo	0/2« 0/25	0/16	0/26	0/16 0/16	0/16	0/1«
2 g v jedinej dávke	6/15 2/15	2/15	1/15	0/15 0/15	6/15	1/15
250ag dávka vždy po 0,5 h poča® 3,5 h	6/14 1/14	3/14	0/14	0/14 0/14	4/14	0/14

Poznámka: Výsledky sú vyjadrené ako (počet pacientov uvádzajúcich danú hodnotu)/(celkový počet pacientov)

Tabuľka III

Stredná kumulatívna hodnota vizuálnej analogickej stupnice pre vedľajšie účinky zahŕňajúce bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče za celé 240 hodinové sledovacie obdobie po dávkovaní; pozri text vysvetľujúci význam termínu „stredná kumulatívna hodnota“

Ošetrenie	n*	Bolesi brucha	Nauzea	Regurgitácia	Brušné kŕče
Placebo	16	0,19	0,25	0,06	1,19
2 g v jedinej dávke	15	6,4	1,93	0,53	4,67
250ng dávka vždy po 0,5 h počas 3,5 h	13	6,31	2,77	1,38	4,46

* Priemerný počet subjektov

Príklad 2

Tento príklad ukazuje, že podanie 2 g azitromycínu priamo do ľudského dvanástnika má za následok vyšší výskyt a prudkosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ako je to v prípade, keď je rovnaká dávka azitromycínu (2 g) podaná priamo do ileocekálnej oblasti tenkého čreva. Tento príklad podporuje záver, že výskyt a prudkosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov azitromycínu je možné redukovať znížením expozície dvanástnika orálne podanému azitromycínu. Tento príklad tiež ukazuje, že priama dodávka azitromycínu do dvanástnika alebo ileocekálnej oblasti tenkého čreva nemá za následok žiadnu stratu systemickej biologickej dostupnosti vzhľadom k orálnemu podaniu.

Použitú skúšku je možné v krátkosti charakterizovať takto: Zdraví muži sa rozdelia do dvoch skupín. Skupine A sa podajú 2 g azitromycínu priamo do dvanástnika v podobe roztoku zavedeného nazoenterickou rúrou. Skupine B sa podá rovnaká dávka roztoku azitromycínu priamo do ileocekálnej oblasti tenkého čreva rovnako pomocou nazoenterickej rúry. Nazoenterická rúra je tvorená jediným priesvitom, má dĺžku 4,5 m a postranný vstup pre dávkovanie liečiva. Umiestnenie rúry v duodenálnej alebo ileocekálnej časti gastrointestinálneho traktu sa potvrdí flouroskopiou. Infiázne roztoky dávkované do duodenálnej alebo ileocekálnej oblasti majú koncentráciu 40 mg/ml a podajú sa počas 5 minút. Všetkým subjektom sa infúzia podáva na lačno (cez noc). Subjekty sa náhodným spôsobom rozdelia do skupín, ktorým sa nazoenterickou rúrou alebo intravenóz nou infúziou podáva azitromycín alebo placebo pri použití režimu s dvoma slepými pokusmi a kontrolou placebom. Po 2 týždňoch sa subjekty prevedú na alternatívny spôsob podávania účinnej látky.

Pred dávkovaním a v čase 0,08, 0,17, 0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 a 96 hodín po dávkovaní sa odoberú krvné vzorky. Koncentrácia azitromycínu v sére sa stanoví vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou podľa postupu opísaného v publikácii Shepard et al., J. Chromatography 565: 321 až 337 (1991). Celková systemická expozícia azitromycínu sa stanoví zmeraním plochy pod krivkou závislosti koncentrácie azitromycínu v sére na čase (AUC) pri každom subjektu v danej skupine a potom sa zráta stredná hodnota AUC pre celú skupinu. „Cmax“ znamená najvyššiu koncentráciu azitromycínu v sére dosiahnutú pri danom subjekte. „Tmax“ predstavuje čas dosiahnutia hodnoty Cmax. Farmakokinetické údaje séra z tohto príkladu sú uvedené v tabuľke IV. Pri jednej časti tejto štúdie sa všetkým subjektom podá intravenózna 2 g dávka azitromycinu. stanoví sa intravenózna hodnota AUC na účely výpočtu absolútnej duodenálnej a ileocekálnej biologickej dostupnosti (pozri ďalej).

Pred dávkovaním a v čase odoberania každej krvnej vzorky vyplní každý subjekt dotazník zahŕňajúci sériu tzv. Vizuálnych analogických stupníc (Visual Analogue Scales). Každý subjekt je vyzvaný, aby klasifikoval prudkosť určitých potenciálnych vedľajších účinkov niektorou hodnotou zo stupnice 0 až 10. Pritom bolo subjektom vysvetlené, že hodnota „0“ sa vzťahuje k neprítomnosti akýchkoľvek vedľajších účinkov a hodnota „10“ sa vzťahuje k najhorším možným účinkom. Zároveň boli vyzvaní, aby v prípade stredných vedľajších účinkov urobili interpoláciu medzi hodnotami 0 až 10.

Túto štúdiu dokončilo 11 subjektov, z ktorých piatim bol azitromycín podávaný duodenálne a 6 ileocekálne. Hodnotené boli celkom 4 vedľajšie účinky v 14 časoch, takže bolo získaných celkom 616 individuálnych hodnôt vizuálnej analogickej stupnice.

Analýza vedľajších účinkov z údajov vizuálnej analogickej stupnice bola urobená dvoma spôsobmi: pri prvom spôsobe (pozri tabuľka V) sa analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedľajších účinkov určitého konkrétneho typu. Pre každý typ vedľajšieho účinku (napríklad bolesť brucha) je v tabuľke V uvedený počet subjektov, ktoré oznámili hodnotu vyššiu ako 1 v ktorýkoľvek čas počas 96 hodinového sledovania po dávkovaní a počet subjektov, ktoré oznámili hodnotu vyššiu ako 4 v ktorýkoľvek čas počas 96 hodinového sledovania po dávkovaní. Táto analýza je založená na predpoklade, že všetky údaje vyššie ako 1 predstavujú skutočný výskyt vedľajšieho účinku, nech už ide o účinok slabý alebo silný, všetky hodnoty nad 4 pritom podľa predpokladu reflektujú výskyt stredného až silného vedľajšieho účinku.

Pri druhom spôsobe (pozri tabuľka VI) reflektuje analýza všeobecnú prudkosť a čas trvania vedľajších účinkov. Pri danom konkrétnom vedľajšom účinku (napríklad bolesti brucha) u každého konkrétneho subjektu sa všetky hodnoty vizuálnej analogickej stupnice (namerané v priebehu 96 hodín sledovacieho obdobia po dávkovaní) zrátajú, a tým sa získa kumulatívna hodnota za celé obdobie sledovania. Kumulatívne hodnoty všetkých členov danej skupiny sa zrátajú a delia počtom subjektov v skupine, a tak sa získa stredná kumulatívna hodnota. Stupnica tejto strednej kumulatívnej hodnoty nezodpovedá pôvodnej stupnici 0 až 10, pretože odráža súčet všetkých nenulových hodnôt počas celého sledovacieho obdobia. V tabuľke VI sú uvedené stredné kumulatívne hodnoty' pre bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče.

Tabuľka IV ukazuje, že absorpcia duodenálné podanej dávky azitromycínového roztoku je rýchla, čo ukazuje krátky čas Tmax = 0,3 h a vysoká hodnota Cmax. V prípade ileocekálneho podania sa dosiahne pomalšia absorpcia (Tmax = 1,39 h), čo je podobný čas ako pri orálnom podaní kapsuly v príklade 1 (Tmax = 1,3 h; pozri tabuľka I). Celková systemická expozícia liečivu (AUC) je v prípade ileocekálneho podávania o 15 % nižšia ako v prípade duodenálneho podávania. Biodostupnosť azitromycínu v prípade duodenálneho podávania robí 43,8 % dostupnosti v prípade intravenózneho podávania rovnakým subjektom, zatiaľ čo biodostupnosť v prípade ileocekálneho podávania robí 39,1 %. Biodostupnosť, napríklad duodenálna biodostupnosť je definovaná ako pomer AUC_duodena|_na/AUC_iv x 100. Biodostupnosť duodenálne podaného roztoku azitromycínu je trochu väčšia ako orálna biodostupnosť azitromycínu podaného v podobe kapsuly, ktorá obvykle robí asi 38 %. Biodostupnosť ileocekálne podaného roztoku azitromycínu je podobná ako dostupnosť orálne podanej kapsuly.

Tabuľka V (rovnaká úprava ako tabuľka II) ukazuje, že výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov je všeobecne vyšší v prípade duodenálneho podávania, ako v prípade ileocekálneho podávania. Tabuľka VI ukazuje, že celková prudkosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov je vyššia v prípade duodenálneho podávania, ako v prípade ileocekálneho podávania.

Tabuľka IV

Farmakokinetika azitromycínu g dávka (v roztoku) podaná do duodenálnej (n = 5) alebo ileocekálnej (n = 6) oblasti tenkého čreva nazoenterickou rúrou (stredné hodnoty)

Podávanie	Ciiax (ug/nl)	TMX (h)	AUC0-96 (ng.h/ml)
duodenálne	3,24	0,3	17,0
ileocekálne	0,77	1,39	14 ,5

Tabuľka V

Výskyt hodnôt z vizuálnej analogickej stupnice vyšších ako 1 alebo 4, v ktorýkoľvek čas počas 96 hodinového sledovacieho obdobia po dávkovaní pre vedľajšie účinky zahŕňajúce bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče; porovnanie účinkov 2 g dávky azitromycínu podanej priamo do duodenálnej (n = 5) alebo ileocekálnej (n = 6) oblasti tenkého čreva

	Bolesť brucha	Nauzaa	Reguigítácia	Brušné kŕče
Podávanie	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
Duodenálne	4/5	0/5	2/5	1/5	3/5	0/5	5/5	0/5
Ileocekálne	2/6	0/6	2/6	O/6	0/6	O/6	2/6	O/6

Tabuľka VI

Stredná kumulatívna hodnota Stredná kumulatívna hodnota vizuálnej analogickej stupnice pre vedľajšie účinky zahŕňajúce bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče za celé 96 hodinové sledovacie obdobie po dávkovaní; pozri text vysvetľujúci význam termínu „stredná kumulatívna hodnota“; porovnanie účinkov 2 g dávky azitromycinu (v roztoku) podanej priamo do duodenálnej alebo ileocekálnej oblasti tenkého čreva

Podávanie	n*	Boleat brucha	Nauzea	Regurgitácia	Bruiné kŕče
Duodenálne	5	13,4	11,6	7/2	13,2
Ileocekálne	6	2,7	2,0	0	3,3

* Priemerný počet subjektov

Príklad 3

Tento príklad ukazuje, že keď sa azitromycín podáva intravenózne, výskyt a prudkosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov je nízky v porovnaní s výskytom a prudkosťou gastrointestinálnych vedľajších účinkov pri orálnom podaní ekvivalentnej dávky. Tieto pozorovania podporujú záver, že gastrointestinálne vedľajšie účinky orálne podaného azitromycinu sú lokálne sprostredkované v gastrointestinálnom trakte priamym kontaktom orálne podaného liečiva s črevovou stenou a prevažne nie sú dôsledkom prítomnosti azitromycinu v systemickom obehu.

Zdraví muži sa rozdelia do štyroch skupín. Skupine A sa podáva dvojhodinová intravenózna infúzia roztoku placeba (0 g azitromycinu). Skupine B sa podáva dvojhodinová intravenózna infúzia roztoku 1 g azitromycinu. Skupine C sa podáva dvojhodinová intravenózna infúzia roztoku 2 g azitromycinu. Skupine D sa podáva dvojhodinová intravenózna infúzia roztoku 4 g azitromycinu. S ohľadom na 37 % orálnu biodostupnosť sú tieto intravenózne dávky (0, 1, 2 a 4 g) ekvivalentné orálnym dávkam 0, 2,7, 5,4 a 10,8 g. Podávanie sa uskutočňuje vždy nalačno (cez noc).

Pred dávkovaním a v čase 25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 72, 96, 144, 192 a 240 hodín po dávkovaní sa odoberú krvné vzorky. Koncentrácia azitromycinu v sére sa stanoví vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou podľa postupu opísaného v publikácii Shepard et al., J. Chromatography 565: 321 až 337 (1991). Celková systemická expozícia azitromycinu sa stanoví zmeraním plochy pod krivkou závislosti koncentrácie azitromycinu v sére na čase (AUC) pri každom subjekte v danej skupine a potom sa vypočíta stredná hodnota AUC pre celú skupinu. „Cmax“ znamená najvyššiu koncentráciu azitromycinu v sére dosiahnutú pri danom subjekte. „Tmax“ predstavuje čas dosiahnutia hodnoty Cmax. Farmakokinetické údaje séra z tohto príkladu sú uvedené v tabuľke VII.

Pred dávkovaním a v čase odoberania každej krvnej vzorky vyplní každý subjekt dotazník zahŕňajúci sériu tzv. Vizuálnych analogických stupníc (Visual Analogue Scales). Každý subjekt je vyzvaný, aby klasifikoval prudkosť určitých potenciálnych vedľajších účinkov niektorou hodnotou zo stupnice 0 až 10. Pritom bolo subjektom vysvetlené, že hodnota „0“ sa vzťahuje k neprítomnosti akýchkoľvek vedľajších účinkov a hodnota „10“ sa vzťahuje k najhorším možným účinkom. Zároveň boli vyzvaní, aby v prí pade stredných vedľajších účinkov urobili interpoláciu medzi hodnotami 0 až 10.

Túto štúdiu dokončilo 22 subjektov, z ktorých piatim bolo podané placebo, šiestim bola podaná celková dávka azitromycínu 1 g, šiestim bola podaná celková dávka azitromycínu 2 g a piatim bola podaná celková dávka azitromycínu 4. Hodnotené bolí celkom 4 vedľajšie účinky v 18 časoch, takže sa získalo celkom 1584 individuálnych hodnôt vizuálnej analogickej stupnice.

Analýza vedľajších účinkov z údajov vizuálnej analogickej stupnice bola vykonávaná dvoma spôsobmi: pri prvom spôsobe (tabuľka VIII) sa analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedľajších účinkov určitého konkrétneho typu. Pre každý typ vedľajšieho účinku (napríklad bolesť brucha) je v tabuľke uvedeným počtom subjektov, ktoré oznámili hodnotu väčšiu ako 1 v ktorýkoľvek čas počas 240 hodinového sledovania po dávkovaní a počet subjektov, ktoré oznámili hodnotu väčšiu ako 4 v ktorýkoľvek čas počas 240 hodinového sledovanie po dávkovaní. Táto analýza je založená na predpoklade, že všetky údaje vyššie ako 1 predstavujú skutočný výskyt vedľajšieho účinku, nech už ide o účinok slabý alebo silný.

Všetky hodnoty nad 4 pritom podľa predpokladu reflektujú výskyt stredného až silného vedľajšieho účinku.

Pri druhom spôsobu (tabuľka IX) reflektuje analýza všeobecnú prudkosť a čas trvania vedľajších účinkov. Pri danom konkrétnom vedľajšom účinku (napríklad bolesti brucha) u každého konkrétneho subjektu sa všetky hodnoty vizuálnej analogickej stupnice (namerané v priebehu 240 hodín sledovacieho obdobia po dávkovaní) zrátajú, a tým sa získa kumulatívna hodnota za celé obdobie sledovania. Kumulatívne hodnoty všetkých členov danej skupiny sa zrátajú a delia počtom subjektov v skupine, a tak sa získa stredná kumulatívna hodnota. Stupnica tejto strednej kumulatívnej hodnoty neodpovedá pôvodnej stupnici O až 10, pretože odráža súčet všetkých nenulových hodnôt počas celého sledovacieho obdobia. V tabuľke IX sú uvedené stredné kumulatívne hodnoty pre bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče.

Tabuľka VII uvádza farmakokinetické údaje v prípade intravenózneho podávania azitromycinu opísaného v tomto príklade. Na základe porovnania s tabuľkou I z príkladu 1 je zrejmé, že intravenózne podávanie azitromycinu vedie k vyššej systemickej expozícii ako orálne podávanie. Tak napríklad 2 g intravenózna dávka poskytuje hodnotu AUC

45,6 pg.h/ml (tabuľka VII), zatiaľ čo 2 g orálna dávka poskytuje hodnotu AUC 18,8 pg.h/ml (tabuľka I). Pre účely porovnávania gastrointestinálnych vedľajších účinkov orálne a intravenózne podaného azitromycinu je obyčajne vhodné porovnanie 2 g orálnej dávky s 1 g intravenóznou dávkou. V skutočnosti sa v prípade 1 g intravenóznej dávky dosiahne vyššia systemická expozícia liečivu (AUC = = 23,4 pg.h/ml), ako je systemická expozícia liečivu dosiahnutá pri použití 2 g orálnej dávky (AUC = = 18,8 pg.h/ml).

Tabuľka VIII (rovnaká úprava ako tabuľka II) ukazuje, že výskyt bolesti brucha, nauzey, regurgitácie a brušných kŕčov po dvojhodinovej intravenóznej infúzii 1,0 g azitromycínu je nízky. Z porovnania tohto výsledku s vedľajšími účinkami podania 2 g orálnej dávky azitromycinu (ktorá poskytuje približne rovnakú systemickú expozíciu azitromycínu) (pozri tabuľku II) vyplýva, že dosiahnutie približne rovnakého stupňa systemickej expozície liečivu je v prípade orálneho podávania spojeného s oveľa väčším výskytom vedľajších účinkov. Tieto pozorovania podporujú záver, že gastrointestinálne vedľajšie účinky orálne podaného azitromycinu sú lokálne sprostredkované v gastrointesti nálnom trakte priamym kontaktom orálne podaného liečiva s črevovou stenou a prevažne nie sú dôsledkom prítomnosti azitromycínu v systemickom obehu.

Z tabuľky VII je tiež zrejmé, že pri vyšších intravenóznych dávkach azitromycínu, napríklad 2,0 g, vznikajú vedľajšie gastrointestinálne účinky. Intravenózna dávka azitromycínu 2,0 g je ekvivalentná orálnej dávke azitromycínu

5,4 g z hľadiska ekvivalentnej systemickej expozície liečiva. Pri ešte vyššej intravenóznej dávke je výskyt vedľajších účinkov vyšší. Vyššími intravenóznymi dávkami azitromycínu je možné vyvolať vedľajšie gastrointestinálne účinky a tieto pozorovania sú konzistentné so záverom, že tieto vedľajšie účinky sú sprostredkované priamym stykom liečiva s intestinálnou stenou v lumene, čo je zrejmé z nasledujúcej prídavnej štúdie.

Dvanástim subjektom s ileostómiou sa intravenóznou infúziou podá 500 mg azitromycínu (počas 1 hodiny). Sérum sa odoberá pred podávaním a v čase 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 a 144 hodín po zahájení infúzie. Okrem toho sa obsah ileostomických vreciek pacientov zhromažďuje v nasledujúcich intervaloch: 12 hodí pred dávkou, 0 až 6 hodín po dávke, 6 až 12 hodín po dávke a 12 až 24 hodín po dávke. Skúša sa koncentrácia azitromycínu v sére a ileostomickej kvapaline. Po 24 hodinách od podaní intravenóznej dávky azitromycínu sa 13 % neporušeného liečiva regeneruje z ileostomickej kvapaliny, čo ukazuje, že intravenózne podaný azitromycín vstupuje do priesvitu tenkého čreva, pravdepodobne prostredníctvom vylučovania žlče a/alebo transintestinálnej eliminácie. Nie je preto prekvapujúce, že vysoké intravenózne dávky azitromycínu môžu vyvolávať vedľajšie gastrointestinálne účinky, pretože časť tejto intravenóznej dávky sa dostáva do priesvitu tenkého čreva.

Tabuľka IX ukazuje, že celková závažnosť gastrointestinálnych vedľajších účinkov vyvolaných 1,0 g intravenóznou dávkou je nízka a je nižšia ako je závažnosť vedľajších účinkov pozorovaná po podaní 2g orálnej dávky (pozri tabuľka III). S ohľadom na orálnu biodostupnosť 37 %, sú tieto intravenózne dávky ekvivalentne orálnym dávkam 0, 2,7, 5,4 a 10,8 g. Pri vyšších intravenóznych dávkach (napríklad 4 g) sú pozorované gastrointestinálne vedľajšie účinky. Je však pravdepodobné, že tieto vedľajšie gastrointestinálne vedľajšie účinky sú dôsledkom skutočnosti, že časť intravenóznej dávky sa dostáva do lumenu tenkého čreva, ako jasne ukazuje uvedená ileostomická štúdia.

Tabuľka VII

Farmakokinetika azitromycínu

Dvojhodinová infúzia 1 g celkovej dávky (n = 6), 2 g celkovej dávky (n = 6) alebo 4 g celkovej dávky (n = 5)

Celková i.v.dávka (?)	Ekvivalentná orálna dávka Cat*	CMX (ug/Jnl)	Teax (h)	AUC0-nekon. (M.h/Bl)
1,0	2,7	3,11		23,4
2,0	5,4	6,84	1,8	45,6
4,0	10*8	9,91	1*1	82,1

* Vypočítaná ako podiel intravenóznej dávky orálnou biologickou dostupnosťou azitrosycínu (0,37).

Tabuľka VIII

Výskyt hodnôt z vizuálnej analogickej stupnice vyšších ako 1 alebo 4 v hocijaký čas v priebehu 240 hodinového sledovacieho obdobia po dávkovaní pre vedľajšie účinky zahŕňajúce bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče; porovnanie účinkov intravenóznej dávky 0 g (placebo), 1, 2 a 4 g azitromycínu, vždy podanej vo forme dvojhodinovej infúzie. S ohľadom na orálnu biodostupnosť 37 % sú tieto intravenózne dávky ekvivalentné orálnym dávkam 0, 2,7 a 5,4 g. Výskyt uvedených príznakov v prípade dávky 1,0,2,0 a 4,0 g nie je opravený na placebo efekt.

	Bolesť brucha	Nauxea	Regurgitácia	Brušné kŕče
i.v. dávka	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
o g	2/5	0/5	1/5	0/5	0/5	0/5	1/5	O/5
i g	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	O/5	0/5	0/5
2 g	2/6	1/6	4/6	2/6	1/6	O/6	1/6	1/6
4 g	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Tabuľka IX

Stredná kumulatívna hodnota

Stredná kumulatívna hodnota vizuálnej analogickej stupnice pre vedľajšie účinky zahŕňajúca bolesť brucha, nauzeu, regurgitáciu a brušné kŕče za celé 240 hodinové sledovacie obdobie po dávkovaní; pozri text vysvetľujúci význam termínu „stredná kumulatívna hodnota“; Azitromycín bol dávkovaný intravenózne v celkovej dávke 0 g (placebo), 1,2 a 4 g azitromycínu. S ohľadom na orálnu biodostupnosť 37 % sú tieto intravenózne dávky ekvivalentné orálnym dávkam 0,2, 7, 5,4 a 10,8 g. Stredné kumulatívne hodnoty pre dávky 1,0, 2,0 a 4,0 g nie sú opravené na placebo efekt.

l.v. dávka	n*	Bolesť brucha	Nauzea	Regurgitácia	Bruiné kŕče
o g	5	8,8	3,2	2,6	3,4
1*0 g	6	1*5	0	0	0,5
2*0 g	6	5,7	13,2	0,5	3,8
4,o g	5	12,8	10,6	3*8	11,8

* Prlemrný počet subjektov

Príklad 4

Tento príklad ilustruje spôsob výroby azitromycínového viacčasticového ohrádzkového systému s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním modifikovaného membránou, z ktorého sa uvoľňuje azitromycín rôznou rýchlosťou v závislosti od hrúbky povlaku difúznej bariérovej vrstvy. Pri tomto spôsobe sa 1) zhotovia nepotiahnuté azitromycinové jadrá viacčasticového systému a 2) na tieto jadrá sa nanesie difúzny bariérový povlak. Tento príklad ďalej ilustruje in vitro postup skúšania uvoľňovania účinnej látky z formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním. Týmto postupom sa vyhodnocuje rozpúšťanie a uvoľňovanie azitromycínu z tejto dávkovacej formy.

Jadrá viacčasticového systému s obsahom azitromycínu sa vyrobia tak, že sa azitromycín zmieša s mikrokryštalickou celulózou (Avicel^,R· PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostnom pomere 95 : 5, zmes sa za vlhká nacestí v Hobartovom mixéri s vodou (približne 27 % hmotnostných, vztiahnuté na zmes) a vlhká zmes sa vytlačí cez perforovanú dosku (extrudér Luwa EXKS-1, Fuj i Paudal Co., Osaka, Japonsko) a extrudát sa sféronizuje (sféronizačné zariadenie „marumerizér“ Luwa QJ-23O, Fuji Paudal Co.) a vzniknuté jadrá s priemerom asi 1 mm sa vysušia. Výsledné perly s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa zhotovia tak, že sa jadrá častíc potiahnu disperziou mäkčenej etylcelulózy (Surelease^<R), Colorcon, West Point, PA, USA). Nanášaná disperzia má obyčajne koncentráciu pevných zložiek 15 % hmotnostných. v príklade 4A (veľkosť várky asi 100 g) sa konečný povlak nanáša pri použití Wursterovho poťahovacieho zariadenia s fluidným lôžkom a rozstrekovaním zospodu (Aeromatic Strea-1, Niro Inc., Bubendorf, Švajčiarsko). V príkladoch 4B, 4C a 4D (várky s veľkosťou asi 1 kg) sa záverečné poťahovanie vykonáva v rotačnom granulátori (granulátor CF-360) Freund Industries, Tokyo, Japonsko. Množstvo naneseného povlaku sa mení tak, aby sa dosiahla rôzna rýchlosť rozpúšťania. V príklade 4A sa na 13 % povlak z Surelease^<R> nanáša ešte prídavný povlak 2 % Opadry^(R).

Dokončený viacčasticový systém s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa skúša pri použití nedávno opísanej in vitro skúšky dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním a výsledky sú uvedené v tabuľke 4-1. v príklade 4D sa skúšanie vykonáva pri použití 1500 mgA viacčasticového systému a v príkladoch 4A až 4C sa skúša 250 mgA viacčasticový systém kapsúl. Produkty z príkladov 4A až 4D vyhovujú rozpúšťacím kritériám dlhodobo udržateľného uvoľňovania a ide teda o formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním spadajúcim do rozsahu tohto vynálezu.

Tabuľka 4-1 rium sa na základe časového kritéria a zodpovedajúcich údajov z príkladu 4B vypočíta maximálna úroveň dávky mgA viacčasticového systému (pozri tabuľka 5-1).

Tabuľka 5-1

Maximálna úroveň dávky (v meradle) časová kritériá Výsledky roepúôta- Maxinálna úroveň nia t príkladu 4B dávky agA viaoôasť.

systému

S 200 agA za 15 aln	4 agA sa	15 ain	12 500	»gAa
S 500 ngA za 1 h	33 ngA za	1 h	3 708	agAa
61000 agA za 2 h	113 ngA za	2 h	2 212	ngJúi
61500 BgA za 4 h	144 egA za	4 h	2 €04	gAa
£2000 DgA za 5 h	154 ngA ta	6 h	3 247	*gAa

Každá maximálna úroveň dávky sa vypočíta zväčšením meradla pri použití výsledkov z príkladu 4B tak, aby sa dosiahla najvyššia hodnota konzistentná so zodpovedajúcim časovým kritériom. Tak napríklad maximálna úroveň dávky pri 15 minútach (12 500 mgAm) sa vypočíta ako súčin hodnôt 200 mgA x (250 mgAm/4 mgA), kde hodnota 250 mgAm zodpovedá počiatočnej skúšanej dávke. Maximálna úroveň dávky pri 2 hodinách (2212 mgAm) sa podobne vypočíta ako súčin hodnôt 1000 mgA x x (250 mgAm/Ι 13 mgA).

Tabuľka 5-1 ukazuje, že maximálna úroveň dávky viacčasticového systému z príkladu 4B, ktorá by mala byť použitá pre výrobu dávkovacej formy spadajúcej do rozsahu tohto vynálezu, je 2212 mgAm, čo je najnižšia maximálna úroveň dávky.

Uvedeným spôsobom sa tiež z údajov uvedených v príkladoch 4A, 4C a 4D a časových kritérií vypočíta zodpovedajúca maximálna úroveň dávky. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5-2.

Tabuľka 5-2

Maximálna úroveň dávky (v meradle)

RtKfdíťKLí kritériá	9(2,25	«1	«2	«4	4í
dlhodobo adrintníráho	S200	1300	ílOOO	Í1500	S20M
mlňoTUils in vitro
	qD,25		«2	«4	4í	Počiatoční.
Príklad PmlrkSare-		S*	9*	>9*	»9»	ikúianí
Im·»!1! (t)						dávka (mgA)
41 13,0
2,0 OpadqrW	0	9	44	104	175	250
40 11,1	4	33	113	144	1»	250
4C 13,0	0	1B	35	50	83	250
40 13,0	30	128	252	445	Í41	1500

Príklad 5

Tento príklad ilustruje použitie časových kritérií v spojení s výsledkami in vitro rozpúšťače) skúšky pre konštrukciu dávkovacej formy, ako je váčok vykazujúci požadovaný rozpúšťači profil.

Pri použití výsledkov in vitro rozpúšťacej skúšky z príkladu 4B sa zhotoví dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním. Pre každé jednotlivé časové krité-

Príklad	Maximálna úroveň dávky vlacčasticového systému s dlhodobo udržateíným uvoíňovaním
4A	2857 ttgA
4B	2212 ®gA
4C	6024 mgA
4D	4680 mgA

Príklad 6

Tento príklad ilustruje použitie hmotnostných kritérií v súvislosti s výsledkami rozpúšťacej skúšky in vitro pre bežné zostavenie dávkovacej formy prispôsobenej „na mieru“ živočíchovi s danou telesnou hmotnosťou. Údaje z príkladu 4B sa používajú na výpočet minimálnej telesnej hmotnosti pre každé z hmotnostných kritérií.

Tabuľka 6-1

Maximálna úroveň dávky pre danú telesnou hmotnosť

Tabuľka 7-1

Minimálna telesná hmotnosť

Hmotnostné kritériá

Výsledky rozpúšťania z príkladu 4B

Maxiaálna úroveň dávky agA viaačaet. systému pre 100 kg telesnej hmotnosti

á 4 mg/kg za 15 min	4	agA za	15 ain	25 000 mgAm
£10 mg/kg za 1 h	33	agA za	1 h	Ί 575 mgAm
£20 mg/kg za 2 h	113	mgA za	2 h	4 425 mgAm
£30 ag/kg za 4 h	144	mgA za	4 h	5 208 mgAm
£40ngA/kg za 6 h	154	agA za	6 h	6 494 mgAa

Hmotnostné Výsledky rozpúáta- Miniaálna úroveň kritériá nia z príkladu 4B telesnej hmotnosti pre použitie 2000 agAa

£ 4	mg/kg za 15 ain.	4 mgA za 15 min»	8	kg
£10	ag/kg za 1 h	33 agA Mih	26,4	kg
£20	ag/kg za 2 h	113 agA za 2 h	45,2	kg
£30	mg/kg za 4 h	144 agA za 4 b	38,4	kg
£40ngA/kg za 6 h	154 agA za 6 b	30,8	kg

Každá maximálna úroveň dávky sa vypočíta zväčšením meradla na hmotnosť živočícha 100 kg pri použití výsledkov z príkladu 4B tak, aby sa dosiahla najvyššia hodnota konzistentná so zodpovedajúcim hmotnostným kritériom. Tak napríklad maximálna úroveň dávky pri 15 minútach (25 000 mgAm) sa vypočíta ako súčin hodnôt 4 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm/4 mgA), kde hodnota 250 mgAm zodpovedá počiatočnej skúšanej dávke. Maximálna úroveň dávky pri 2 hodinách sa podobne vypočíta ako súčin hodnôt 20 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm/113 mgA).

Tabuľka 6-1 ukazuje, že maximálna úroveň dávky viacčasticového systému, ktorá by mala byť použitá na výrobu dávkovacej formy spadajúcej do rozsahu tohto vynálezu, je 4425 mgAm, čo je najnižšia z vypočítaných úrovni dávky.

Rovnakým spôsobom, aký bol uvedený skôr, sa dospeje k vypočítaným maximálnym množstvám viacčasticového systému s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním pre prípad príkladu 4A, 4B, 4C a 4D, ktoré by sa mali použiť na vytvorenie dávkovacej formy pre danú telesnú hmotnosť 100 kg spadajúcu do rozsahu tohto vynálezu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 6-2.

Tabuľka 6-2

Maximálna dávka, ktorú je možné podať, vztiahnutá na danú telesnú hmotnosť

Príklad	Maxlnálna dávka viacčasticového systánu s dlhodobo udržateínýn uvoíňovanín, vztiahnutá na 100 kg telesnej hmtnosti
4A	5 714 ngA
4B	4 425 agA
4C	12 048 agA
4D	9 360 mgA

Príklad 7

Tento príklad ilustruje použitie hmotnostných kritérií v súvislosti s výsledkami rozpúšťacej skúšky in vitro pre stanovenie minimálnej telesnej hmotnosti živočícha, pre ktorú by mala byť použitá dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Pri použití viacčasticového systému z príkladu 4B sa vytvorí váčok s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním s obsahom 2000 mgAm. Pre tento váčok sa vypočíta minimálna telesná hmotnosť živočícha pri použití každého z hmotnostných kritérií.

Každá minimálna úroveň telesnej hmotnosti sa stanoví z údajov uvedených v príklade 4B a hodnoty 2000 mgAm, ktorých sa vypočíta minimálna hmotnosť konzistentná pre každé jednotlivé hmotnostné kritérium. Tak napríklad úroveň pri 15 minútach (8 kg) sa vypočíta ako súčin hodnôt 2000 mgAm x (4 mgA/250 Am)/(4 mgA/kg). Maximálna úroveň pri 2 hodinách sa podobne vypočíta ako súčin hodnôt 2000 mgAm x (113 mgA/ 250 Am)/(20 mgA/kg).

Tabuľka 7-1 ukazuje, že minimálna telesná hmotnosť, pre ktorú je určený váčok obsahujúci 2000 mgAm z príkladu 4B, robí 45,2 kg, čo je maximálna hodnota z vypočítaných hodnôt telesnej hmotnosti.

Rovnakým spôsobom sa tiež vypočítajú minimálne hodnoty telesnej hmotnosti pri použití hmotnostných kritérií a rozpúšťacích údajov z príkladu 4A, 4C a 4D. V tabuľke 7-2 sú súhrnne uvedené hodnoty minimálnej telesnej hmotnosti pre celkové dávky 250 mgAm a 2000 mgAm viacčasticových systémov z príkladu 4A, 4B, 4C a 4D, pre ktoré sú určené dávkovacie formy podľa tohto vynálezu.

Tabuľka 7-2

Minimálna telesná hmotnosť pre danú dávku

Príklad	Minimálna telesná hmotnosť pre 350 agA viacčasticového systému a dlhodobo udržateľným uvoľňovania	Miniwálna telesná haotnosť pre 2000 agA viacčasticového systému s dlhodobo udržateľný· uvoľňovaním
4A	4,4 kg	35,0 kg
4B	5,7 kg	45,2 kg
4C	2,1 kg	16,6 kg
4D	2,7 kg	21,4 kg

Príklad 8

Tento príklad ilustruje spôsob výroby azitromycínového viacčasticového ohrádzkového systému s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním modifikovaného membránou, z ktorého sa uvoľňuje azitromycín rôznou rýchlosťou v závislosti od hrúbky povlaku difóznej bariérovej vrstvy. Pri tomto spôsobe sa priamo nanesie difúzny bariérový povlak na viacčasticový systém obsahujúci azitromycín. Tento príklad ďalej ilustruje in vitro postup skúšania uvoľňovania účinnej látky z formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním, s cieľom stanoviť profil rozpúšťania.

Viacčasticový systém s obsahom azitromycínu sa vyrobí tak, že sa azitromycín (1000 g) priamo predloží do rotačného granulačného a poťahovacieho zariadenia (granulátor CF-360, Freund). Potom sa na azitromycínové častice

SK 282854 Β6 vo fluidnom lôžku nastrieka poťahovacia suspenzia mäkčenej etylcelulózy (Surelease^ÍR)) zriedená na obsah pevných látok 15 %. Počas nástreku dochádza k aglomerácii častíc azitromycínu do väčších častíc a k poťahovaniu vzniknutých aglomerátov difúznou bariérovou membránou. V niektorých príkladoch sa cez bariérovú membránu nastrieka vodorozpustný povlak Opadry^(R| (povlaková hmota je pre nástrek zriedená na koncentráciu pevných látok asi 10 %) pre dosiahnutie prídavnej ochrany.

Dokončený viacčasticový systém s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa skúša pri použití nedávno opísanej in vitro skúšky dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním a výsledky sú uvedené v tabuľke 8-1. Produkty z príkladov 8A až 8G vyhovujú rozpúšťacím kritériám dlhodobo udržateľného uvoľňovania a ide teda o formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním spadajúce do rozsahu tohto vynálezu.

Tabuľka 8-1

taptiteie kritériá dlhodobo MíhtalnUo	°0,25 <210	«1 sson	«1 ÍICOO	£1500	Q* <20M
otoHotľíí h vitro
	®0,15	«1	«t	»1	«í	Počiatoční
Pr. Strední Povlak Súra-	«9»	•9»		9»	>9»	akúiaM
nno>ť leuel^fll						dhU (igA)

tatlc

8í	240 μι	16,7 —	110	206	216	228	228
8B	240 p	1(,(1 — 0,5 OpriryW	191	—	196	...	250
8C	210	22,7 - 1,6 OpadryW	110	1<L	188	214	224
80	310 ŕ*	27,1	104	212	257	»5	272
81	315 ja	25,1 -·	45	74	116	138	250
W	335 |a	30,9	—	45	...	11»	180
8G	400 (a	35,6 0,7 C^adrjW	—	32	...	77	16í

¹ Formy z príkladov 8B, 8C a 8G obsahujú prídavný ochranný povlak vodorozpustnej povlakotvornej hmoty Opadry^<R) nanesený cez difúzny bariérový povlak z etylcelulózy (Surelease^w). v príklade 8B sa nanáša 0,5 % povlak Opadry^(R) cez 16,6 % povlak Surelease^(R\

Príklad 9

Tento príklad ilustruje spôsob výroby azitromycínového viacčasticového systému s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním, z ktorého sa uvoľňuje azitromycín rôznou rýchlosťou v závislosti od hrúbky povlaku difúznej bariérovej vrstvy. Pri tomto spôsobe sa 1) zhotovia nepotiahnuté azitromycínové jadrá viacčasticového systému a 2) na tieto jadrá sa nanesie difúzny bariérový povlak. Tento príklad ďalej ukazuje stanovenie profilu uvoľňovania účinnej látky zo získanej formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Jadrá viacčasticového systému s obsahom azitromycínu sa vyrobia pri použití zariadenia s fluidným lôžkom a vloženým rotorom (Glatt GPCG-5, výrobok firmy Glatt Air Technigues, Ramsey, NJ, USA). Do misky rotoru sa predloží 2500 g azitromycínu a na toto liečivo sa tangenciálne v rotačnom lôžku nastrekuje roztok (koncentrácia pevných látok 10 %) mäkčenej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry^ÍRj tak dlho, kým priemerná veľkosť zrna granúl nie je asi 250 nm. Potom sa na takto vzniknuté jadrá častíc nastrieka suspenzia mäkčenej etylcelulózy (Surelease^(R) zriedená na obsah pevných látok 15 %. Prvá várka potihnutých častíc obsahuje 40 % povlaku. Potom sa vyrobí druhá várka, ktorá obsahuje 50 % povlaku.

Dokončený viacčasticový systém s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa skúša pri použití nedávno opísanej in vitro skúšky dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním a výsledky sú uvedené v tabuľke 9-1. Produkty z príkladov 9A a 9B predstavujú formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním spadajúce do rozsahu tohto vynálezu.

Tabuľka 9-1

tapUťacie kritérií	’θ,25	«1	«2		»(
dlhodobo ndrtatiMto	S2M			Í15W
dvoľfcvania in vitro
	»0,25	«1	«2		äf	Počiatoční
Príklad Povlak Súre-	9*	*9«	•9»	9*	*9»	Bldfaií
leae«la)(M						dávka (ngA|
9i 40	55	221	401	759	826	1000
5B 59	11	u	120	275	382	1000

Príklad 10

Tento príklad ilustruje použitie rozpúšťacích kritérií pre formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním v kombinácii s výsledkami rozpúšťacieho testu in vitro pre zostavenie dávkovacej formy vykazujúcej požadovaný profil uvoľňovania.

Tak ako v príklade 5 sa údaje z príkladu 9 použijú v kombinácii s časovým kritériom pre výpočet maximálnej úrovne dávky mgAm zodpovedajúcej jednak príkladu 9A a 9B, ktorá by sa mala použiť pre zostavenie dávkovacej formy podľa vynálezu. Maximálna úroveň dávky pre príklad 9A a 9B je uvedená v tabuľke 10-1.

Tabuľka 10-1

Maximálna úroveň dávky

Príklad	Maxia&lna úroveň dávky vlacdastlcového systému s dlhodobo udriatelný» uvoíňovaní»
9A	1976
9B	5236 »gA

Príklad 11

Tento príklad ilustruje použitie hmotnostných kritérií v súvislosti s výsledkami rozpúšťacej skúšky in vitro pre bežné zostavenie dávkovacej formy prispôsobenej „na mieru“ živočíchovi s danou telesnou hmotnosťou.

Údaje z príkladu 9A a 9B sa podobne ako v príklade 6 používajú pre výpočet maximálnej dávky, ktorá by mala byť podaná živočíchovi s hmotnosťou 100 kg. V tabuľke 11-1 sú uvedené maximálne množstvá viacčasticového systému s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním z príkladu 9A a 9B, ktoré by mali byť použité pre danú telesnú hmotnosť 100 kg.

Tabuľka 11-1

Maximálna dávka, ktorú je možné podať, vztiahnutá na danú telesnou hmotnosť

Príklad MaxiBálna úroveň dávky viacčasticového systému s dlhodobo udržateínýn uvoíňovanín vztiahnutá na 100 kg tslssnsj hmotnosti

9A

9B

953 BgA

471 mgA

Príklad 12

Tento príklad ilustruje použitie hmotnostných kritérií v súvislosti s výsledkami rozpúšťacej skúšky in vitro pre stanovenie minimálnej telesnej hmotnosti živočícha, pre ktorú by mala byť použitá dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Hodnoty minimálnej hmotnosti sa vypočítajú rovnakým spôsobom ako v príklade 7. V tabuľke 12-1 sú súhrnne uvedené hodnoty minimálnej telesnej hmotnosti pre celkovú dávku formy z príkladu 9A a 9B zodpovedajúce 250 mgAm a 1000 mgAm.

Tabuľka 12-1

Minimálna telesná hmotnosť pre danú dávku

príklad	Minieálna telesná heotnoet pre 350 egk viacčasticového systénu 0 dlhodobo udríateiný* uvolňovanÍM	Minimálna telesná hnotnosť pre 1OOO ngk viacčasticového systéau s dlhodobo udríatelnýa uvolňovanl®
9Λ	«,3 kg	25,3 kg
9B	2,4 kg	9,6 kg

Príklad 13

Tento príklad ilustruje spôsob výroby azitromycínového viacčasticového ohrádzkového systému s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním modifikovaného fázovo invertovanou membránou. Pri tomto spôsobe sa priamo nanesie povlak fázovej invertovanej membrány na viacčasticový systém obsahujúci azitromycín. Tento príklad ďalej ukazuje profil uvoľňovania azitromycínu z tohto viacčasticového systému s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Viacčasticový systém s obsahom azitromycínu sa vyrobí tak, že sa častice obsahujúce azitromycín (1000 g) priamo predložia do rotačného granulačného a poťahovacieho zariadenia (granulátor CF-360, Freund). Potom sa na rotujúce lôžko častíc nastrieka roztok obsahujúci 7,5 % etylcelulózy (Dow Etocel S-10, Dow Chemical, Midland, MI, USA), 2,5 % polyctylčnglykolu (PEG 3350), 10% izopropylalkoholu, 22 % etanolu, 54 % acetónu a 4 % vody. Keď sa na 1000 g počiatočnú dávku nanesie tento roztok v množstve zodpovedajúcom 300 g pevných látok, získa sa viacčasticový systém s predĺženým uvoľňovaním, ktorého častice majú strednú veľkosť približne 450 um.

Dokončený viacčasticový systém s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa skúša pri použití in vitro skúšky dávkovacích foriem s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním a výsledky sú uvedené v tabuľke 13-1. Produkt z príkladu 13A vyhovuje rozpúšťacím kritériám dlhodobo udržateľného uvoľňovania a ide teda o formu s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním spadajúcu do rozsahu tohto vynálezu.

Tabuľka 13-1

RospfiiUcie kritériá	®0,25	»1	«2	«4	»4
dikodobo adriateľidho	S2W	5500	S1MÍ	Í1500	flOM
uvoSbmii in vitro
	°0,25	«1	«2		«4	Počiatačná
Príklad Pzrní xloíky	«9»	•9»	9*	•9»	»9»	akoúní
porliku (t)						divú (agA>
13Λ 23,1	—	..	160		23«	250
						kapsule

Príklad 14

Tento príklad ilustruje spôsob výroby tabliet s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním s hydrofilnou matricou obsahujúcich azitromycín. Tieto tablety uvoľňujú azitrontycín rôznou rýchlosťou v závislosti od svojho zloženia. Tablety sa vyrábajú tak, že sa 1) zmiešajú všetky zložky s výnimkou stearanu horečnatého; 2) zmes sa preoseje sitom a opäť premieša; 3) k zmesi sa pridá stearan horečnatý a zmes sa opäť premieša a 4) z výslednej zmesi sa lisovaním vyrobia tablety.

Pri konkrétnom výrobnom postupe s veľkosťou vsádzky 150 g sa azitromycín asi 15 minút trepe v nádobe vhodnej veľkosti so všetkými ostatnými zložkami s výnimkou stearanu horečnatého pri použití trepačky Turbula (Basilej, Švajčiarsko). Potom sa zmes preoseje sitom 425 pm a opäť 10 minút trepe. Potom sa pridá stearan horečnatý· a zmes sa trepe 5 minút. Výsledná zmes sa lisovaním spracuje na tablety v lise Manesty, typ F (Manesty Machines, Liverpool, Veľká Británia) pri použití štandardného okrúhleho konkávneho lisovacieho zariadenia (SRC; 13/32), v príkladoch 14A až 141, alebo pri použití štandardného okrúhleho lisovacieho zariadenia s plochou lícnou stranou (3/4), v príkladoch 14J a 14K. Zmesi použité v príkladoch 14A až 14K sú súhrnne charakterizované v tabuľke 14-1.

Tabuľka 14-1

Zloženie zmesí pre výrobu tabliet s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním s hydrofilnou matricou

Príklad	Aiitroatycín (M	Laktóza (M	HPMC1 (*)	PW2 (»>	Nlkrokr. celulóza3 (»)	Stearan boratnatý (*)
1U	M	15	30		___	L
14B	54	20	25	—	—	1
14C	54	24,5	20	—	—	1,5
14D	54	29,5	15	—	—	1.5
141	54	34,5	10	—	—	1,5
14F	70	—	28,5	—	--	1.5
Príklad	JUitroeycía	Laktóza	IPNC1	PVP2	Mikrokr.	Stearan
	<*l	(*)			ctlulóia1	horaSnatý
					(*)	(')
14G	70	___	1$	13,5	__	1.5
14H	70	—	20	8,5	—	1.5
141	70	—	15	—	13,5	1.5
14J	70	—	15	13,5	—	1.5
1«	70	—	15	—	13,5	1.5

’HPMC = hydroxypropylmetylcelulóza; vo všetkých príkladoch bol použitý produkt Dow Metocell K4M-CR (Dow Chemical, Midland, MI, USA) ²PVP = polyvinylpyrolidón; bol použitý produkt Kolloidon 17 (BASF Corp., Parsippany, NJ, USA) ³Ako mikrokryštalická celulóza bol použitý výrobok Avicel^(R) PH-102 (FMC Corp.)

Výsledné tablety s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním sa podrobia skúšaniu pri použití in vitro skúšobného postupu pre dávkovacie formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním. Výsledky sú uvedené v tabuľke 14-2. Produkty z príkladu 14A až 14K vyhovujú rozpúšťacím kritériám a ide teda o dávkovacie formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu.

Tabuľka 14-2

Výsledky skúšania tabliet s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním s hydrofilnou matricou

taptiťKie JtritÉriá	»8,25	«1	«2	«4	«í
dlhodobá udriataloébo	Í200	Í5W	<1000
uvoľôavacia in vitro	0«,2S	«1	»2	«4	Of	Počiatočná
Príklad	5»	>5»		•9»	»9*	ekúianá
						dávka
U		37	-	n	85	250 tablete
8B	-·	42	—	32	111	250 tablete
BC			B	105	124	250 tableta
ra	—		113	1S8	200	250 tablati
n	—	148	115	235	249	250 tableta
8F	—	—	52	—	34	250 tableti
8G	—	...	51	—	M	250 tableta
BH	—	—	187	218	233	250 tableta
BI	—	™	1W	335	150	250 tableta
EJ	80	201	270	413	481	1090 tableta
8K	8B	144	183	245	230	1000 tableta

Príklad 15

Tento príklad ilustruje spôsob výroby viacčasticových systémov pre použitie pri výrobe dávkovacích foriem s oneskoreným uvoľňovaním, ktoré sú zostavené tak, aby uvoľňovali azitromycín prevažne až za dvanástnikom. Pri tomto spôsobe sa 1) vyrobia nepotiahnuté jadrá viacčasticového systému obsahujúceho azitromycín; 2) na jadrá sa nanesie prvý povlak pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie; a 3) na prvý povlak sa nanesie druhý pH-senzitívny povlak pre oneskorené uvoľňovanie. V tomto príklade sú tiež uvedené výsledky in vitro skúšky dávkovacej formy s opozdeným uvoľňovaním, ktoré charakterizujú rozpúšťanie tejto dávkovacej formy a uvoľňovanie azitromycínu.

Pri konkrétnom rozpracovaní sa postupuje takto: Jadrá viacčasticového systému s obsahom azitromycínu sa vyrobia pri použití zariadenia s fluidným lôžkom a vloženým rotorom (Glatt GPCG-5, výrobok firmy Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ, USA). Do misky rotoru sa predloží 2500 g azitromycínu a na toto liečivo sa tangenciálne v ro tačnom lôžku nastrekuje roztok (koncentrácia pevných látok 10 %) mäkčenej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry^{< R)} tak dlho, kým priemerná veľkosť zrna granúl nie je asi 250 nm. Potom sa na takto vzniknuté jadrá častíc nastrieka suspenzia mäkčenej etylcelulózy (Surelease^(R)) zriedenej na obsah pevných látok 15 %. Prvá várka potiahnutých častíc obsahuje 30 % povlaku. Potom sa vyrobí druhá várka, ktorá obsahuje 40 % povlaku. Nakoniec sa obidve várky viacčasticového systému poťahujú povlakom pre oneskorené uvoľňovanie v zariadení s fluidným lôžkom a rotorom (Glatt, model GPCG-1) tak dlho, kým sa nenanesie percentuálne množstvo povlaku uvedené v tabuľke 15-1. Ako povlakotvorná hmota pre vytvorenie tohto povlaku s oneskoreným uvoľňovaním sa použije suspenzia obsahujúca 12,3 % kopolymérov kyseliny metakrylovej (Eudragir^R) L 30 D-55), 6,2 % mastenca, 1,5 % trietylcitrátu a 80 % vody. V prípade prvej várky, ktorá bola potiahnutá 40 % povlaku Surelease^(R), sa nanáša 20 % vrchného povlaku pre oneskorené uvoľňovanie. V prípade druhej várky, ktorá bola potiahnutá 30 % povlaku Surelease^(R), sa nanáša 33,7 % vrchného povlaku pre oneskorené uvoľňovanie. Ako výsledný produkt sa získa viacčasticový systém s oneskoreneným uvoľňovaním, ktorého častice majú priemernú veľkosť asi 300 nm.

Výsledky in vitro skúšania oneskoreného uvoľňovania sú uvedené v tabuľke 15-1 a zahŕňajú kritériá rozpúšťacej skúšky. Príklad 15A je porovnávací príklad, ktorý nespĺňa skôr opísané kritériá a leží teda mimo rozsahu tohto vynálezu (kapsuly s okamžitým uvoľňovaním). Produkty podľa príkladov 15B a 15C sú dávkovacie formy s oneskoreným uvoľňovaním zhotovené pri použití opísaného viacčasticového systému.

Tabuľka 15-1

Rojpúitacia kritérií oposdaného uvoľňovania la vitro	«0,25 5104	«0,5 «0,25+1°*
Príklad íloíanlo proxtrLadku (1)	0(1,25	«0,5	Počiatoční
	kyald	tlmnd	dívka
	itádiua	itídiuB

15A	kapiuly a okaaiitfs uvoľňovania 81 t 1	250
15B	viacčaatlcový ayatfa dlhodobo udríateľný» a oposdenýa uvoľňovania 0,6 1 0,7 1 43,6 t aaitneycín 4.4 4 pevnej xloiky OpadryW 32,0 4 pevnej xloíky 8nrelo*ie^R* 12,3 4 parnej xloiky Budragirí** 6,2 1 jaaatanec 1.5 4 trietylcltr4t	250
15C	vlacčeaticový ayatéa a dlhodobo tdriataľnjn a opoadanÝ» uvoľňovania 0,5 4 6,2 4 42,2 4 uiticeycÍJi 4,2 4 pevnej íLoiky Opadry(Rl 19,9 4 pevnej aložky SnreleaaeW 20,8 4 pevnej xloiky Iudragit*R> 10,4 4 naetínao 2,5 » triatylcitxát	250

Príklad 16

Tento príklad ilustruje spôsob výroby tabliet s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním s hydrofilnou matricou obsahujúcou azitromycín. Tieto tablety uvoľňujú azitromycín rôznou rýchlosťou v závislosti od rozsahu zakrytia povrchu povlakom z vo vode nerozpustného polymérneho bariéro vého materiálu a od zloženia hydrofdnej matrice jadra tablety.

Najskôr sa vyrobia jadrá tabliet. V nádobe vhodnej veľkosti sa asi 15 minút trepe azitromycín (105 g), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC, Dow Metocel^w E4M-CR), (15 g) a mikrokryštalická celulóza (Avicel PH-102, FMC Corp.) (27,75 g) pri použití trepačky Turbula (Turbula Systém, Basilej, Švajčiarsko). Potom sa zmes preoseje sitom 425 nm a opäť 10 minút trepe. Potom sa pridá stearan horečnatý (2,25 g) a zmes sa trepe 5 minút. Výsledná zmes sa lisovaním spracuje na jadrá tabliet v lise Manesty, typ F (Manesty Machines, Liverpool, Veľká Británia) pri použití štandardného okrúhleho konkávneho lisovacieho zariadenia (SRC; 13/32).

Potom sa vyrobí povlakotvomá hmota pre nanesenie nerozpustného polymémeho bariérového materiálu. 150 g HPMC (Dow Metocel^(R) K100LV premium CR) sa predloží do Hobartovho mixéra. Miešanie sa nastaví na stredné otáčky a k predloženej HPMC sa pomaly pripúšťa ricínový olej (celkom 27 g). Po skončení prídavku sa pokračuje v miešaní počas 15 minút. V oddelenej nádobe sa vyrobí roztok etylcelulózy tak, že sa k miešanému etanolu (190 g) pomaly pridá etylcelulóza (10 g) (Dow Etocel^(R) S 10). Keď sa etylcelulóza rozpustí, pridá sa 200 g vzniknutého roztoku pomaly do Hobartovho mixéra a vzniknutá zmes sa 15 minút mieša. Výsledná vlhká hmota sa rozprestrie na lieske obloženej polyetylénom a vysuší pri 50 °C v priebehu 4 hodín v sušiarni s nútenou cirkuláciou horúceho vzduchu. Po vysušení sa 78 g vzniknutej hmoty pretlačí sitom s veľkosťou otvoru 710 pm a preosiaty materiál sa zhromaždi v nádobe. Do tejto nádoby sa pridá stearan horečnatý (2 g) a koloidný oxid kremičitý (1 g) a obsah nádoby sa 5 minút trepe.

Pri použití lisu Manesty, typ F a štandardného okrúhleho konkávneho lisovacieho zariadenia (SRC 13/32) sa polymémy bariérový materiál v rôznej konfigurácii nalisuje na jadrá tabliet zhotovené z matrice. Pri jednej konfigurácii sa jadro umiestni do lisovacieho zariadenia a rôzne množstvá polymémeho bariérového materiálu sa nalisujú na vrchný povrch jadra tablety zhotoveného z matrice. Výsledné tablety získané pri tomto usporiadaní obsahujú polymérov bariérový povlak na vrchnej strane jadra tablety z matrice. Pri druhej konfigurácii sa rôzne množstvá polymérneho bariérového materiálu umiestnia do lisovacieho zariadenia pod jadro z matrice a na vrchný povrch jadra z matrice a výsledný kompozit sa lisovaním spracuje na konečné tablety. Tablety získané pri tomto usporiadaní obsahujú polymérny bariérový povlak ako na vrchnom, tak na spodnom povrchu matricového jadra tablety.

Pri ďalšom spôsobe výroby tabliet z hydrofilnej matrice potiahnutých polymémym bariérovým materiálom sa ako polymérny bariérový materiál použije lepivý polymér (Epoxi-Patch, Hysol Corp., Olean, NY, USA), ktorý sa nanáša na rôzne povrchy matricového jadra tablety. Polymérne bariérové povlaky sa v tomto prípade nenanášajú len na vrchný a/alebo spodný povrch matricového jadra tablety, ale tiež na bočné strany tabliet.

Príklad 17

Tento príklad ilustruje spôsob výroby tabliet s oneskoreným uvoľňovaním s hydrofilnou matricou obsahujúcou azitromycín. Tieto tablety sú zostavené tak, aby uvoľňovali azitromycín prevažne za dvanástnikom.

Najskôr sa vyrobia jadrá tabliet. V nádobe vhodnej veľkosti sa asi 15 minút trepe azitromycín (105 g), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC, Dow Metoccl^(R| E4M-CR), (15 g) a mikrokryštalická celulóza (Avicel PH-102, FMC Corp.) (27,75 g) pri použití trepačky Turbula (Turbula Systém, Basilej, Švajčiarsko). Potom sa zmes preoseje sitom 425 pm a opäť 10 minút trepe. Potom sa pridá stearan horečnatý (2,25 g) a zmes sa trepe 5 minút. Výsledná zmes sa lisovaním spracuje na jadrá tabliet v lise Manesty, typ F (Manesty Machines, Liverpool, Veľká Británia) pri použití štandardného okrúhleho konkávneho lisovacieho zariadenia (SRC; 13/32).

Potom sa pripraví povlakotvomá hmota pre vytvorenie povlaku pre oneskorené uvoľňovanie v podobe suspenzie obsahujúcej 12,3 % kopolymérov kyseliny metakrylovej (Eudragit(^R) L 30 D-55), 6,2 % mastenca, 1,5 % trietyloitrátu a 80 % vody. Táto hmota sa nastrieka na matricové jadrá tabliet (10 %) pri použití poťahovacieho zariadenia HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Pretože je vzniknutý povlak rozpustný v prostredí s pH vyšším ako 5,5, takto pripravené tablety uvoľňujú azitromycín z hydroftlnej matrice jadra tablety až za žalúdkom, kde je pH vyššie ako 5,5. Pri tom sa azitromycín uvoľňuje z jadier dlhodobo udržateľným spôsobom tak, že prevažná časť azitromycínu je dopravená za dvanástnik.

Príklad 18

Tento príklad ilustruje spôsob výroby osmotickej tablety s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním azitromycínu. Jadro tablety je v tomto rozpracovaní dvojvrstvové (dva oddiely) a je obklopené semipermeabilnou membránou, na ktorej povrchu je vytvorený kanálik. Jedna vrstva jadra tablety obsahuje osmoticky účinnú zmes obsahujúcu azitromycín a druhá vrstva jadra tablety obsahuje expandujúci hydrogél.

Materiál pre prvú vrstvu jadra tablety sa pripraví asi 15 minútovým miešaním 70 g polyetylénoxidu s molekulovou hmotnosťou 5 x 10⁶ (Polyox^lR) Coagulant), 23 g chloridu sodného a 5 g hydroxypropylmetylcelulózy (Dow Metocel® E4M) vo vhodnej nádobe pri použití miešacieho zariadenia Turbula. Vzniknutá zmes sa nechá prejsť sitom s veľkosťou oka 250 pm a do nádoby, v ktorej sa presiaty materiál zhromaždí sa pridajú 2 g stearanu horečnatého a potom sa zmes ďalších 5 minút mieša pomocou zariadenia Turbula.

Materiál pre druhú vrstvu jadra tablety sa pripraví asi 15 minútovým miešaním 50 g azitromycínu, 150 g polyetylénoxidu s molekulovou hmotnosťou 100 000 (Polyox^IR| N-20, Union Carbide Corp, Danburry, CT, USA, a 10 g hydroxypropylmetylcelulózy (Dow Metocel^(R) E4M) vo vhodnej nádobe pri použití miešacieho zariadenia Turbula. Vzniknutá zmes sa nechá prejsť sitom s veľkosťou oka 250 pm a do nádoby, v ktorej sa preosiaty materiál zhromaždí sa pridajú 4 g stearanu horečnatého a potom sa zmes ďalších 5 minút mieša pomocou zariadenia Turbula.

Pre zhotovenie dvojvrstvového jadra tablety sa použije lis Manesty, typ F so štandardnými okrúhlymi konkávnymi lisovacími zariadeniami (SRC, 13/32). Najskôr sa v lisovnici sčasti stlačí materiál prvej vrstvy jadra tablety. Potom sa na vrchnú stranu sčasti zlisovanej prvej vrstvy pridá materiál pre druhú vrstvu jadra tablety obsahujúci azitromycín a dokončí sa lisovanie pri plnom tlaku za vzniku dvojvrstvového jadra tablety.

Poťahovací roztok sa pripraví zo 68 % metylénchloridu, 28,5 % metanolu, 3,3 % octanu celulózy (Eastman, CA-398-10) a 1,7 % polyetylénglykolu 3350. Pre nástrek poťahovacieho roztoku na dvojvrstvové jadrá tabliet sa použije zariadenie HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Povlakotvomá hmota sa použije v dostatočnom množstve, aby okolo jadra tablety vznikla stena s hrúbkou približne 0,15 mm. Po potiahnutí sa otáčky poťahovacieho zariadenia znížia a jadrá sa 5 minút sušia. Poťahovaním sa vytvorí polopriepustná bariérová stena okolo jadra tabliet, ktorá je priepustná pre vodu, ale nepriepustná pre azitromycín a iné excipienty obsiahnuté v jadre tablety.

Do povlaku sa mechanicky vyvŕta 0,5 mm otvor, aby bola vrstva obsahujúca azitromycín vystavená aplikačnému prostrediu.

Príklad 19

Tento príklad ilustruje spôsob výroby osmotickej tablety s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním azitromycínu. Jadro tablety v tomto rozpracovaní obsahuje osmoticky účinnú zmes a je obklopené polopriepustnou membránou, ktorá v svojom povrchu obsahuje priechod.

Materiál pre jadrá tablety sa pripraví asi 10 minútovým miešaním 30 g fumarátu azitromycínu a 70 g laktózy vo vhodnej nádobe pri použití miešacieho zariadenia Turbula.

Vzniknutá zmes sa nechá prejsť sitom s veľkosťou oka 425 pm a do nádoby, v ktorej sa preosiaty materiál zhromaždí sa pridajú 2 g stearanu horečnatého a potom sa zmes ďalších 5 minút mieša pomocou zariadenia Turbula.

Pri použití lisu Manesty, typ F so štandardnými okrúhlymi konkávnymi lisovacími zariadeniami (SRC, 13/32), sa výsledná zmes spracuje na jadrá tabliet.

Poťahovací roztok sa pripraví zo 68 % metylénchloridu, 28,5 % metanolu, 3,3 % octanu celulózy (Eastman, CA-398-10) a 0,2 % polyetylénglykolu 3350. Pre nástrek poťahovacieho roztoku na jadrá tabliet sa použije zariadenie HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Povlakotvomá hmota sa použije v dostatočnom množstve, aby okolo jadra tablety vznikla stena s hrúbkou približne 0,15 mm. Po potiahnutí sa otáčky poťahovacieho zariadenia znížia a jadrá sa 5 minút sušia. Poťahovaním sa vytvorí polopriepustná bariérová stena okolo jadra tabliet, ktorá je priepustná pre vodu, ale nepriepustná pre azitromycín a iné excipienty obsiahnuté v jadre tablety.

Do vrchnej strany semipermeabilného povlaku sa mechanicky vyvŕta otvor s priemerom v rozmedzí od 0,20 až 0,51 mm, ktorý spojuje vonkajšie prostredie tablety s jadrom tablety obsahujúcim azitromycín.

Príklad 20

Tento príklad ilustruje spôsob výroby viacčasticových systémov pre použitie pri výrobe dávkovacích foriem s oneskoreným uvoľňovaním, ktoré sú zostavené tak, aby uvoľňovali azitromycín prevažne až za dvanástnikom. Pri tomto spôsobe sa 1) vyrobia nepotiahnuté jadrá viacčasticového systému obsahujúceho azitromycín; 2) na jadrá sa nanesie prvý povlak pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie: a 3) na prvý povlak sa nanesie druhý pH-senzitívny povlak pre oneskorené uvoľňovanie.

Pri konkrétnom rozpracovaní sa postupuje takto: Jadrá viacčasticového systému s obsahom azitromycínu sa vyrobia tak, že sa azitromycín zmieša s mikrokryštalickou celulózou (Avicel^w PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostnom pomere 95 : 5, vzniknutá zmes sa nacestí v Hobartovom mixéri s vodou (približne 27 % hmotnostných, vztiahnuté na zmes) a vlhká zmes sa vytlačí cez perforovanú dosku (extrudér Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko) a extrudát sa sféronizuje (sféronizačné zariadenie „marumerizér“ Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) a vzniknuté jadrá s priemerom asi 1 mm sa vysušia.

Potom sa nepotiahnutý viacčasticový systém obsahujúci azitromycín potiahne difúznym bariérovým povlakom pri použití Wursterovho zariadenia s fluidným lôžkom a postrekom zospodu (Glatt GPCG-1). Na jadrá častíc sa nastrieka suspenzia mäkčenej etylcelulózy (Surelease^<R)), zriedená na obsah pevných látok 15 %. Obyčajne sa nanesie 5 až 20 % difúzneho bariérového povlaku. Množstvo naneseného bariérového povlaku určuje rýchlosť uvoľňovania azitromycínu z jadra.

Nakoniec sa na častice potiahnuté difúznym bariérovým povlakom nanesie povlak pre oneskorené uvoľňovanie, rovnako pri použití Wursterovho zariadenia s fluidným lôžkom a postrekom zospodu (Glatt GPCG-1). Naposledy uvedený povlak sa obyčajne nanáša v množstve 25 až 50 %, aby sa zaistilo, že produkt bude vyhovovať rozpúšťacím kritériám oneskoreného uvoľňovania. Ako povlakotvomá hmota pre vytvorenie tohto povlaku s oneskoreným uvoľňovaním sa použije suspenzia obsahujúca 12,3 % kopolymérov kyseliny metakrylovej (Eudragit^(R) L 30 D-55), 6,2 % mastenca, 1,5 % trietylcitrátu a 80 % vody.

Pretože je vzniknutý povlak pre oneskorené uvoľňovanie rozpustný v prostredí s pH vyšším ako 5,5, takto pripravené viacčasticové systémy uvoľňujú azitromycín z jadra častice potiahnutého bariérovou vrstvou až za žalúdkom, kde je pH vyššie ako 5,5. Pri tom sa azitromycín uvoľňuje z týchto jadier častíc dlhodobo udržateľným spôsobom tak, že prevažná časť azitromycínu je dopravená za dvanástnik.

Príklad 21

Tento príklad ilustruje spôsob výroby viacčasticových systémov pre použitie pri výrobe dávkovacích foriem s oneskoreným uvoľňovaním, ktoré sú zhotovené tak, aby uvoľňovali azitromycín prevažne až za dvanástnikom. Pri tomto spôsobe sa 1) vyrobia nepotiahnuté jadrá viacčasticového systému obsahujúceho azitromycín; 2) na jadrá častíc sa nanesie ochranný povlak a 3) na prvý povlak sa nanesie druhý pH-senzitívny povlak pre oneskorené uvoľňovanie.

Pri konkrétnom rozpracovaní sa postupuje takto: Jadrá viacčasticového systému s obsahom azitromycínu sa vyrobia v zariadení s fluidným lôžkom a vloženým rotorom (model GPCG-1). Do misky rotoru sa predloží 400 g azitromycínu a na jeho častice sa v rotačnom lôžku nástrekom nanáša roztok spojiva obsahujúci 5 % kopolyméru etylakrylátu a metylakrylátu (Eudragit NE-30-D), 5 % mäkčenej hydroxypropylmetvlcelulózy (Opadry^(R> a 90 % vody tak dlho, kým priemerná veľkosť jadrovej granuly nedosiahne približne 250 μτη.

Na nepotiahnuté jadrové častice sa v rovnakom zariadení s fluidným lôžkom a vloženým rotorom nanáša roztok spojiva obsahujúci 5 % mäkčenej hydroxypropylmetylcelulózy (Opadiy(^R)) tak dlho, kým sa nenanesie požadovaný povlak (10 %). Tento intermediámy povlak zvyšuje adhéziu jadrových častíc k finálnemu povlaku pre opozdené uvoľňovanie.

Povlak pre oneskorené uvoľňovanie (ktorého hmotnosť by mala robiť 15 až 50 %, aby boli splnené kritériá oneskoreného uvoľňovania) sa nanáša v rovnakom zariadení s fluidným lôžkom, aké bolo opísané skôr. Ako povlakotvorná hmota pre vytvorenie povlaku pre oneskorené uvoľňovanie sa používa suspenzia obsahujúca 12,3 % kopolymérov kyseliny metakrylovej (Eudragit^<R) L 30 D-55), 6,2 % mastenca, 1,5 % trietylcitrátu a 80 % vody. Výsledný produkt je tvorený viacčasticovým systémom s oneskoreným uvoľňovaním, ktorého častice majú priemernú veľkosť približne 300 nm.

Príklad 22

Tento príklad ilustruje prípravu jadier periel s obsahom azitromycínu a poťahovanie týchto jadier povlakom pre riadené uvoľňovanie. Povlak je možné nanášať pri použití obvyklého zariadenia. Rýchlosť uvoľňovania liečiva z potiahnutých periel je závislá na množstve naneseného povlaku.

Perly s obsahom azitromycínu sa vyrobia tak, že sa fumarát azitromycínu zmieša s mikrokryštalickou celulózou (Avicel^<R'' CL 611, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostnom pomere 95 : 5, zmes sa za vlhká nacestí v Hobartovom mixéri s vodou a vlhká hmota sa vytlačí cez perforovanú dosku (extrudér Luwa) a extrudát sa sféronizuje (sféronizačne zariadenie Luwa). Vzniknuté perly sa vysušia a potiahnu pri použití Wursterovho stolného poťahovacieho zariadenia Aeromatic Strea-1 (veľkosť vsádzky 100 g). Poťahovací roztok sa vyrobí rozpustením 36 g octanu celulózy (Eastman CA 398-10), 7,9 g polyetylénglykolu (PEG 400) a požadovaného množstva sorbitolu v zmesi metylénchloridu, metanolu a vody (15 : 10 : 1) v dostatočnom množstve pre dosiahnutie koncentrácie polyméru asi 2 %. Povlakotvomá hmota sa nanáša vo fluidnom lôžku tak dlho, kým sa nedosiahne požadovaná hrúbka povlaku. Formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním azitromycínu, sa získajú pri použití nasledujúcich zmesí:

Obsah sorbitolu v poťahovacon roztoku (g)	Hrúbka povlaku (nn)
3	0,1
3	0,2
3	0,5
3	1,0
Obsah sorbitolu	Hrúbka
v poťahovacom roztoku	povlaku
(g)	(sb)
6	0,1
6	0,2
6	0,5
6	1,0
12	0,1
12	0,2
12	0,5
12	1,0

Príklad 23

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet potiahnutých membránou, v ktorej sa po umiestnení tablety do aplikačného prostredia vytvoria póry, ktorými sa môže predlžene uvoľňovať azítromycín.

Lisovaním v Carverovom lise sa z práškovitej zmesi obsahujúcej vždy 750 mg fumarátu azitromycínu, 100 mg sorbitolu a 10 mg stearanu horečnatého vyrobia tablety oválneho tvaru. Tablety sa umiestnia do miskového poťahovacieho zariadenia a potiahnu polymémym roztokom obsahujúcim octan celulózy (Eastman CA 383-40) a polyetylénglykol (PEG 400) v acetóne. K roztoku bola pridaná jemná laktóza. Hmotnostný pomer octanu celulózy, polyetylénglykolu laktózy je 40 : 40 : 20 a celkový' obsah pevných látok v roztoku je 50 g/liter. Tablety sa poťahujú tak dlho, kým sa nenanesie požadované množstvo povlaku. Pri použití povlaku, ktorého hmotnosť robí 10, 15, 20, 25 a 30 % hmotnosti tablety sa získajú tablety s postupne sa znižujúcou rýchlosťou uvoľňovania azitromycínu.

Príklad 24

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet s perforovaným povlakom z etylcelulózy, z ktorých sa azítromycín uvoľňuje stredovým otvorom.

Lisovaním práškovitej zmesi v Carverovom lise opatrenom štandardnou okrúhlou lisovnicou a okrúhlymi lisovníkmi s plochým lícom a priemerom 13 mm sa vždy zo 750 mg fumarátu azitromycínu a 100 mg hydroxypropylmetylcelulózy (Dow Metocel K100LV) vyrobia tablety. Tablety sa potiahnu v miskovom poťahovacom zariadení roztokom, ktorý obsahuje 10 % etylcelulózy (Dow EC S-10) v acetóne a etanole. Celkom sa povlak nanesie v množstve zodpovedajúcom 20 % hmotnosti tablety. Potiahnuté tablety sa vyberú zo zariadenia a ďalej sušia cez noc pri 50 °C. Uprostred každej tablety sa prevŕta 2 mm otvor, a tak sa získa požadovaná dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Príklad 25

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet s perforovaným povlakom z octanu celulózy, z ktorých sa azítromycín uvoľňuje stredovým otvorom.

Lisovaním práškovitej zmesi v Carverovom lise opatrenom štandardnou okrúhlou lisovnicou a okrúhlymi lisovníkmi s plochým lícom a priemerom 13 mm sa vždy zo 750 mg fumarátu azitromycínu a 100 mg hydroxypropylmetylcelulózy (Dow Metocel K100LV) vyrobia tablety. Tablety sa potiahnu v miskovom poťahovacom zariadení roztokom, ktorý obsahuje 10 % octanu celulózy (Eastman 398-10) v acetóne. Celkom sa povlak nanesie v množstve zodpovedajúcom 20 % hmotnosti tablety. Potiahnuté tablety sa vyberú zo zariadenia a ďalej sušia cez noc pri 50 °C. Uprostred každej tablety sa prevŕta 2 mm otvor, a tak sa získa požadovaná dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Príklad 26

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet s perforovaným povlakom z kopolyméru etylénu s vinylacetátom, z ktorých sa azítromycín uvoľňuje stredovým otvorom.

Lisovaním práškovitej zmesi v Carverovom lise opatrenom štandardnou okrúhlou lisovnicou a okrúhlymi lisovníkmi s plochým lícom a priemerom 13 mm sa vždy zo 750 mg fumarátu azitromycínu a 100 mg hydroxypropylmetylcelulózy (Dow Metocel K.100LV) vyrobia tablety. Tablety sa potiahnu máčaním v roztoku, ktorý obsahuje 10 % kopolyméru etylénu s vinylacetátom (Aldrich Chemical Company) v metylénchloride. Potiahnuté tablety sa vyberú zo zariadenia a ďalej sušia cez noc pri 50 °C. Uprostred každej tablety sa prevŕta 2 mm otvor, a tak sa získa požadovaná dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Príklad 27

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet s perforovaným povlakom, v ktorých sa používa geometrický prístup pre linearizáciu uvoľňovania azitromycínu.

Tablety sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 26, iba s tým rozdielom, že sa použijú kužeľovité lisovníky, aby sa získala tableta, ktorej hrúbka rastie smerom od stredu k okrajom v uhle 30°. Tieto tablety sa úplne potiahnu máčaním v roztoku, ktorý obsahuje 20 % octanu celulózy (Eastman CA 398-10) v acetóne. Potiahnuté tablety sa nechajú zaschnúť na vzduchu a potom sa sušia cez noc pri 50 °C. Tak ako v predchádzajúcom prípade sa uprostred každej tablety prevŕta 1 mm otvor, a tak sa získa požadovaná dávkovacia forma s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním.

Príklad 28

Tento príklad ilustruje prípravu pologuľovitých peliet, ktoré uprostred svojej plochej lícnej strany obsahujú otvor. Dihydrát azitromycínu a polyetylén (PEP-315, Union Carbide), obidva v práškovitej forme, sa pred použitím preosejú sitom s veľkosťou otvorov 250 nm. Potom sa vyrobia nasledujúce zmesi:

Príklad 29

Tento príklad ilustruje výrobu potiahnutých a valcovitých tabliet alebo bolov, ktoré odovzdávajú azitromycín prostredníctvom štrbín vyrezaných na obvode povlaku.

Vyrobia sa zmesi azitromycínu s 10 % HPMC a 2 % stearanu horečnatého a z tejto zmesi sa lisovaním vyrobia valce s priemerom 10 alebo 20 mm. Dĺžka týchto valcov je závislá od množstva zmesi predloženej do formy, ako je to uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Priemer (n»)	Množstvo zwsl (g)	Množstvo a2itronycínu (mg)	Dĺžka (am)
10	1	880	aai 13
10	2	1760	26
10	3	2640	39
20	3	2640	S,·
20	6	5280	17
20	12	10560	34

Azitromycín (g) Polyetylén (g)

Každá zmes sa vyrobí miešaním práškov počas 5 minút v miešacom zariadení Turbula. Alikvotná vzorka každej zmesi sa potom umiestni do kovovej formy tvaru dutého valca s guľatým dnom. Polomer zakrivenia dna formy je zhodný s polomerom valcovitej časti (Forma je rozdelená na 2 poloviny pozdĺž osi valca, aby bolo možné vybrať výtvarok. Pre získanie rôznych dávkovacích foriem sa použijú formy dvoch rôznych veľkostí: do formy s polomerom 5 mm sa predloží 260 mg niektorej zo zmesí uvedených skôr a získajú sa tak pelety obsahujúce 78, 104, 130, 156 a 182 mg liečiva; do formy s polomerom 10 mm sa predloží 2100 mg niektorej zo zmesí uvedených skôr a získajú sa tak pelety obsahujúce 630, 840, 1050, 1260 a 1470 mg liečiva. Naplnená forma sa umiestni na 30 minút do sušiarne, v ktorej sa udržuje teplota 150 °C. Po zahriatí sa zmes vo forme stlačí vložením tesného kovového piesta. Piest sa odstráni a forma sa nechá 20 minút chladnúť pri teplote miestnosti. Potom sa forma rozoberie a pologuľovité pelety obsahujúce liečivo sa vyberú a skalpelom očistia tak, aby neobsahovali žiadne nepravidelné okraje. Potom sa pologuľovité pelety umiestnia lícnou stranou dole do misky a prekryjú sa roztopeným parafínom. Výsledný parafínový blok sa vyberie a nareže na časti tak, aby každá časť obsahovala 1 peletu. Obnažená lícna strana každej pelety sa tiež potiahne roztopeným parafínom. Keď parafínový povlak stuhne, vyvŕta sa uprostred plochej lícnej strany častice pologuľovitý otvor. Výsledné pologuľovité pelety predstavujú azitromycínové formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním účinnej látky. Pelety sa môžu použiť v tom stave, v akom sa získajú alebo sa môže niekoľko peliet umiestniť do želatínovej kapsuly pre získanie jednotky s vyššou dávkou určenej pre podávanie človeku alebo zvieratám. Štyri také pelety s polomerom 1 cm z tohto príkladu, z ktorých každá obsahuje 1487 mg azitromycínu, sa umiestnia do kapsuly s vnútorným priemerom 20 mm a dĺžkou 40 mm a tak sa získa kapsula obsahujúca 5880 mg azitromycínu.

Vyrobené valčeky sa dôkladne potiahnu etylcelulózou (Dow EC S-100) máčaním v 20 % roztoku etylcelulózy v acetóne. Povlak sa nechá zaschnúť cez noc pri 50 °C a potom sa ostrým nožom vyrežú štyri rovnomerne rozmiestnené pozdĺžne štrbiny s šírkou asi 0,5 mm pozdĺž obvodu každého valca. Tak sa získajú požadované dávkovacie formy s dlhodobo udržateľným uvoľňovaním. Tieto väčšie dávkovacie formy sa osobitne hodia pre liečbu zvierat, najmä prežúvavcov, ktorí môžu dlhší čas podržať dávkovaciu formu v rumene.

Príklad 30

Tento príklad ilustruje výrobu dávkovacieho systému tvoreného kapsulou tvorenou poréznou hydrofóbnou membránou. Táto kapsula obsahuje osmotický „vytlačovací“ oddiel posunujúci piest vytlačujúci všetku prítomnú liečivovú zmes obsahujúcu azitromycín.

Kapsuly tvorené poréznou hydrofóbnou membránou sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:

Najskôr sa glukóza rozmelie na zrnenie 63 nm. Rozmletá glukóza (15 g) sa zmieša s poly(d,l-laktidom) (35 g, priemerná molekulová hmotnosť 200 000) a vzniknutá zmes sa premieša a rozmelie. Vzniknuté častice (1,15 g) sa potom umiestnia do pretlačovacej formy, v ktorej sa častice lisujú do podoby membránového pohárika s otvoreným koncom. Membránový pohárik má dĺžku 26 mm, vnútorný priemer 4,57 mm a hrúbku steny 0,6 až 0,8 mm. Tento membránový pohárik sa umiestni do vody s teplotou 37 °C na 14 dní. Voda sa vymieňa po 3, 7 a 10 dňoch. Potom sa membránový pohárik vyčistí zmesou 70 % etanolu a 30 % vody a vodou a vysuší sa za vákua.

Chlorid sodný sa rozmelie na zrnenie 63 pm. K rozmletému chloridu sodnému (6 g) sa pridá sodná soľ karboxy-metylcelulózy (4 g) a vzniknutá zmes sa premieša pri vzniku homogénnej osmotický účinnej zmesi. Z tejto zmesi sa lisovaním (454 kg) vyrobia osmoticky účinné tablety. Tablety majú hmotnosť 100 mg a valcovitý tvar, pričom jedna podstava je plochá a druhá konvexná. Priemer valca je približne 4,57 mm, aby to zodpovedalo tvaru vnútra membránového pohárika.

Zmiešaním ultratenu (0,5 g) a vynatenu (0,5 g) a tvárením vzniknutej zmesi v pretlačovacej forme v tvare piestu vhodného pre membránový pohárik sa vytvorí inertný „piest“.

Do hydrofóbnej membránovej kapsule sa umiestni tableta s chloridom sodným a na ňu sa položí piest. Na vrchnú plochu piesta sa položí azitromycínová zmes (ako napríklad suspenzia azitromycínu v polyetylénglykole alebo inom suspeznom činidle). Nakoniec sa celé zariadenie uzavrie viečkom, v ktorom je umiestnený otvor pre odvádzanie liečiva. Keď sa také zariadenie umiestni do vodného prostredia, pôsobením osmózy nasiakne vodou. Osmotickým účinkom dôjde k posunu pieste, ktorý regulovanou rýchlosťou vytlačuje azitromycínovú zmes otvorom vo viečku.

Príklad 31

Tento príklad ilustruje prípravu tablety s povlakom citlivým voči pH z acetátftalátu celulózy.

Vyrobia sa jadrá azitromycinových tabliet so zložením opísanom v tabuľke 31-1. Jadrá tabliet sa vyrobia mokrou granuláciou všetkých zložiek tablety s výnimkou stearanu horečnatého a laurylsulfátu sodného. Vysušené granuly sa zmiešajú s lubrikačnou zmesou stearanu horečnatého a laurylsulfátu sodného a zo vzniknutej zmesi sa lisovaním v tabletovacom lise zhotovia tablety. Jadrá tabliet sa potom potiahnu nastriekaným povlakom acetónového roztoku acetátftalátu celulózy (CAP) v zariadení pre sprejové nanášanie HCT-60 Hi-Coater^w (Freund Ind. Corp., Tokyo, Japonsko). CAP je zmäkčený 25 % hmotnostnými diétylftalátu (DEP). CAP sa na tablety nastrieka v množstve postačujúcom pre získanie povlaku zodpovedajúceho po vysušeniu 20 % hmotnostným polyméru, vztiahnuté na hmotnosť nepotiahnutého jadra tablety.

Tabuľka 31-1

Zloženie jadra azitromycínovej tablety

Zložka Hnotnosť (ng/tablata)

Dihydrát azltroaycinu* * 524,10

Pradáelatlnovaný ákxob**54,00

DLbázlcký fosforečnan vápenatý, bezvodý 277,68 Sodná eoí Xroakaraalózyt18,00

Znes stearanu horečnatého a laurylsulfátu sodného (90/10)25,22 c e 1 k o a 900,00 * vztiahnuté na teoretickú účlnnoaf 95,4 4 ** ôkrob Stareli 1500 • Ao-Dl-Sol (ΓΗ0 Corp.)

Príklad 32

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet opatrených bariérovým povlakom, ktoré sú potiahnuté pH-dependentným CAP.

Azitromycínové tablety sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 31. Na tablety sa nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC; Colorcon, Inc.) vo vode pri použití poťahovacieho zariadenia HCT-60 Hi-Coater. Týmto spôsobom sa tablety potiahnu 5 % hmotnostnými bariérového povlaku z HPMC, vztiahnuté na počiatočnú hmotnosť tablety. Potom sa na tablety nastrieka povlaková hmota z acetátftalátu celulózy (CAP) a zmäkčovadla DEP (pozri príklad 31), rovnako pri použití poťahovacieho zariadenia HCT-60 Hi-Coater. CAP sa na tablety nanesie v množstve postačujúcom na vytvorenie povlaku, v ktorom hmotnosť polyméru zodpovedá 20 % hmotností nepotiahnutej tablety. Povlak z HPMC slúži ako bariérová medzivrstva oddeľujúca azitromycin od pH-senzitívneho povlaku CAP. Tento bariérový povlak zabraňuje predčasnému rozpusteniu alebo zoslabnutiu povlaku CAP, napríklad v prostredí s nízkym pH ktoré je v žalúdku, ku ktorému by inak mohlo dôjsť s ohľadom na vysokú lokálnu hodnotu pH vnútri tablety v dôsledku prítomnosti azitromycínu.

Príklad 33

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet s povlakom z akrylovej živice, ktoré sú potiahnuté pH-dependentným povlakom.

Azitromycínové tablety sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 31. Tablety sa potiahnu nástrekom akrylovej živice pri použití zariadenia HCT-60 Hi-Coater^(R) (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá živica sa skladá zo zmesi Eudragit-Ľ^R) a Eudragit-s^ÍR), čo sú kopolyméry kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom, dostupnej od firmy RôhmPharma Corporation, Darmstadt, Nemecko, v hmotnostnom pomere 1:1. Zloženie striekacej povlakotvornej hmoty je uvedené v tabuľke 33-1. Po nástreku primárnej vrstvy z Eudragitu-L/S sa na tablety pomocou rovnakého zariadenia nastrieka povlakotvorná hmota pre vytvorenie krycej vrstvy. Hmotnosť celkovo naneseného polyméru robí 15 % hmotnosti nepotiahnutého jadra tablety.

Tabuľka 33-1

Zloženie striekacích hmôt na báze Eudragitu^(R| pre poťahovanie tabliet

Priaáma vrstva	Diely hBiotnostné
12;5% roztok Eudragitu L/S
v hnotnostnoe ponere 1 : 1	2 000
Dibutylftalát	25
Mastenec	50
izopropylaixohol/acatón	do 4 000
Xrycia vrstva (farebná)
12,5% roztok Eudragitu I/S
v haotnostnoa poaara 1 : 1	1 200
Mastenec	140
Stearan horečnatý	40
Oxid titaničitý	50
Pignant	50
Polyetylánglykol PEC «000	20
Voda	40
Izopropylalkohol/acetón	do 3 000

Príklad 34

Tento príklad ilustruje prípravu tabliet opatrených bariérovým povlakom, ktoré sú potiahnuté pH-dependentnou akrylovou živicou.

Azitromycínové tablety sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 31. Na tablety sa nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC; Colorcon, Inc.) vo vode pri použití poťahovacieho zariadenia HCT-60 Hi-Coater. Týmto spôsobom sa tablety potiahnu 5 % hmotnostnými bariérovcho povlaku z HPMC, vztiahnuté na počiatočnú hmotnosť tablety. Potom sa na tablety nastrieka povlaková hmota na báze akrylovej živice pri použití zariadenia HCT-60 HiCoater'^R| (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá živica sa skladá zo zmesi Eudragit-L^,R| a Eudragit-S^<R', čo sú kopolyméry kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom, dostupné od firmy RohmPharma Corporation, Darmstadt, Nemecko, v hmotnostnom pomere 1:1. Zloženie striekacej povlakotvomej hmoty je uvedené v tabuľke 33-1. Po nástreku primárnej vrstvy z Eudragitu-L/S sa na tablety pomocou rovnakého zariadenia nastrieka povlakotvomá hmota pre vytvorenie krycej vrstvy. Hmotnosť celkove naneseného akrylového polyméru robí 15 % hmotnosti nepotiahnutého jadra tablety. Podkladový povlak z HPMC slúži ako bariérová medzivrstva oddeľujúca azitromycín od pHsenzitívneho povlaku akrylovej živice. Tento bariérový povlak zabraňuje predčasnému rozpusteniu alebo zoslabnutiu povlaku akrylovej živice, napríklad v prostredí s nízkym pH v žalúdku, ku ktorému by inak mohlo dôjsť s ohľadom na vysokú lokálnu hodnotu pH vnútri tablety v dôsledku prítomnosti azitromycínu.

Príklad 35

Tento príklad ilustruje výrobu azitromycinových tabliet opatrených dvojnásobným povlakom pre oneskorené uvoľňovanie.

Azitromycínové tablety sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 31. Na tablety sa nastrieka vodná zmes obsahujúca etylcelulózu (EC) (Surelease^(R); Colorcon Inc.) a hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) (Opadry^lR); Colorcon Inc.) v hmotnostnom pomere EC/HPMC 70 : 30 pri použití zariadenia HCT-60 Hi-Coater^(R). Týmto spôsobom sa tablety potiahnu 5 % hmotnostnými povlaku z EC/HPMC, vztiahnuté na počiatočnú hmotnosť tablety. Potom sa na tablety nastrieka povlaková hmota na báze akrylovej živice pri použití zariadenia IICT-60 Ili-Coatcr^(R' (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá živica sa skladá zo zmesi Eudragit-L^(R) a Eudragit-S^(R), čo sú kopolyméry kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom, dostupnej od firmy RohmPharma Corporation, Darmstadt, Nemecko, v hmotnostnom pomere 1:1. Zloženie striekacej povlakotvomej hmoty je uvedené v tabuľke 33-1. Po nástreku primárnej vrstvy z Eudragitu-L/S sa na tablety pomocou rovnakého zariadenia nastrieka povlakotvomá hmota pre vytvorenie krycej vrstvy. Hmotnosť celkovo naneseného akrylového polyméru robí 10 % hmotnosti nepotiahnutého jadra tablety·

Príklad 36

Tento príklad ilustruje prípravu periel potiahnutých pHdependentným povlakom.

Azitromycínové perly sa vyrobia tak, že sa azitromycín zmieša s mikrokryštalickou celulózou a vodou (zloženie pozri tabuľka 36-1) v Hobartovom mixéri a vlhká pasta sa vytlačí cez extrudér a vytlačený materiál sa sféronizuje. Pri tom sa použije vytlačovaci stroj a sféronizačné zariadenie Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko. Vzniknuté malé perly (s priemerom asi 1 mm) sa vysušia. Potom sa na perly nastrieka povlaková hmota na báze akrylovej živice pri použití zariadenia Glatt GPCG-1 Fluid Bed Proccesor. Použitá živica sa skladá zo zmesi Cudragit-L^(RI a F.udragit-S^(R\ čo sú kopolyméry kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom, dostupnej od firmy RohmPharma Corporation, Darmstadt, Nemecko, v hmotnostnom pomere 1:1. Zloženie striekacej povlakotvomej hmoty je uvedené v tabuľke 33-1. Po nástreku primárnej vrstvy z Eudragitu-L/S v opísanom zariadení sa na perly nastrieka povlakotvomá hmota pre vytvorenie krycej vrstvy. Hmotnosť celkove naneseného polyméru robí 25 % hmotnosti nepotiahnutej perly.

Tabuľka 36-1

Zloženie azitromycinových periel z príkladu 36

Zložka ng/g

Dihydrát azitromycínu* Mikrokryitallcká celulóza** Voda*

Celkom

48,39

270,00

000,00 * vztiahnuté na teoretickú účinnosť 93,0 % **Avicel PH101 * prchavá zložka, ktorá prakticky nie je v dokončenej dávkovacej forme obsiahnutá

Príklad 37

Tento príklad ilustruje výrobu periel opatrených bariérovým povlakom z HPMC, na ktorom je nanesená vrstva pH-dependentného povlaku.

Perly obsahujúce azitromycín a mikrokryštalickú celulózu sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 36. Vzniknuté perly sa potiahnu vodným roztokom HPMC (Opadry^<R), Colorcon Inc.). Výsledný suchý bariérový povlak z HPMC tvorí 5 % hmotnostných, vztiahnuté na nepotiahnuté perly. Potom sa na perly obsahujúce azitromycín potiahnuté IIPMC nanesie povlak akrylovej živice opísanej v príklade 36 (25 % hmotnostných). Bariérový povlak zabraňuje predčasnému rozpusteniu alebo zoslabnutiu povlaku akrylovej živice, napríklad v prostredí s nízkym pH v žalúdku, ku ktorému by inak mohlo dôjsť s ohľadom na vysokú lokálnu hodnotu pH vnútri tablety v dôsledku prítomnosti azitromycínu.

Claims (67)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Dávkovacia forma s riadeným uvoľňovaním obsahujúca azitromycín a farmaceutický vhodný nosič, vyznačujúca sa tým, že po požití cicavcom, ktorý aplikáciu takej formy potrebuje, uvoľňuje azitromycín do gastrointestinálneho traktu tohto cicavca takou rýchlosťou, že celkové množstvo uvoľneného azitromycínu nie je vyššie ako asi 4 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvých 15 minút po požití, nie je vyššie ako asi 10 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvú hodinu po požití, nie je vyššie ako asi 20 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvé dve hodiny po požití, nie je vyššie ako asi 30 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvé tri hodiny po požití a nie je vyššie ako asi 40 mg azitromycínu na 1 kg hmotnosti cicavca za prvé štyri hodiny po požití, pričom táto dávkovacia forma zahŕňa

   a) azitromycín uložený v matrici, ktorá ho uvoľňuje difúziou;

   b) azitromycín uložený v matrici, ktorá ho uvoľňuje eróziou;

   c) jamku s azitromycínom uloženú v membráne obmedzujúcej rýchlosť uvoľňovania azitromycínu do gastrointestinálneho traktu difúziou;

   d) viacčasticový systém obsahujúci častice, z ktorých každá je potiahnutá membránou obmedzujúcou rýchlosť uvoľňovania azitromycínu difúziou;

   e) jadro tablety obsahujúce osmoticky účinnú kompozíciu obsahujúcu azitromycín, toto jadro je obklopené semipermeabilnou membránou, v ktorej je i) vopred vytvorený otvor alebo kanálik alebo ii) ktorá obsahuje prostriedok na vytvorenie takého otvoru in situ v gastrointestinálnom trakte;

   f) tabletu obsahujúcu azitromycín a napúčavú látku a membránu usporiadanú vôkol tablety, pričom táto membrána obsahuje póry, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať, alebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvorné látky, ktoré sa z membrány vylúhujú vo vodnom aplikačnom prostredí za vzniku pórov, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať; alebo

   g) jadrá viacčasticového systému, ktoré obsahujú azitromycín a napúčavú látku a membránu usporiadanú vôkol každého jadra, pričom membrána obsahuje póry, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať, alebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvorné látky, ktoré sa z membrány vylúhujú vo vodnom aplikačnom prostredí za vzniku pórov, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať.
2. 2. Dávkovacia forma sa riadeným uvoľňovaním azitromycínu obsahujúca azitromycín a farmaceutický vhodný nosič, vyznačujúca sa tým, že po požití cicavcom, ktorý aplikáciu takej formy potrebuje, uvoľňuje azitromycín do gastrointestinálneho traktu tohto cicavca takou rýchlosťou, že celkové množstvo uvoľneného azitromycínu nie je vyššie ako asi 200 mg azitromycínu za prvých 15 minút po požití, nie je vyššie ako asi 500 mg azitromycínu za prvú hodinu po požití, nie je vyššie ako asi 1000 mg azitromycínu za prvé dve hodiny po požití, nie je vyššie ako asi 1500 mg azitromycínu za prvé tri hodiny po požití a nie je vyššie ako asi 2000 mg azitromycínu za prvé štyri hodiny po požití, pričom táto dávkovacia forma zahŕňa

   a) azitromycín uložený v matrici, ktorá ho uvoľňuje difúziou;

   b) azitromycín uložený v matrici, ktorá ho uvoľňuje eróziou;

   c) jamku s azitromycínom uloženú v membráne obmedzujúcej rýchlosť uvoľňovania azitromycínu do gastrointestinálneho traktu difúziou;

   d) viacčasticový systém obsahujúci častice, z ktorých každá je potiahnutá membránou obmedzujúcou rýchlosť uvoľňovania azitromycínu difúziou;

   e) jadro tablety obsahujúce osmoticky účinnú kompozíciu obsahujúcu azitromycín, toto jadro je obklopené semipermeabilnou membránou, v ktorej je i) vopred vytvorený otvor alebo kanálik alebo ii) ktorá obsahuje prostriedok na vytvorenie takého otvoru in situ v gastrointestinálnom trakte;

   f) tabletu obsahujúcu azitromycín a napúčavú látku a membránu usporiadanú vôkol tablety, pričom táto membrána obsahuje póry, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať, alebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvorné látky, ktoré sa z membrány vylúhujú vo vodnom aplikačnom prostredí za vzniku pórov, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať; alebo

   g) jadrá viacčasticového systému, ktoré obsahujú azitromycín a napúčavú látku a membránu usporiadanú vôkol každého jadra, pričom membrána obsahuje póry, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať, alebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvorné látky, ktoré sa z membrány vylúhujú vo vodnom aplikačnom prostredí za vzniku pórov, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať.
3. 3. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že azitromycín je uložený v matrici, ktorá ho uvoľňuje difúziou.
4. 4. Dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že počas uvoľňovania liečiva zostáva matrica v podstate neporušená.
5. 5. Dávkovacia forma podľa nároku 3,vyznačujúca sa tým, že azitromycín je uložený v matrici, ktorá ho uvoľňuje eróziou.
6. 6. Dávkovacia forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že matrica obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu.
7. 7. Dávkovacia forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že matrica obsahuje hydroxypropylcelulózu.
8. 8. Dávkovacia forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že matrica obsahuje poly(etylénoxid).
9. 9. Dávkovacia forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že matrica obsahuje kyselinu polyakrylovú.
10. 10. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jamku s azitromycínom uloženú v membráne obmedzujúcej rýchlosť uvoľňovania azitromycínu do gastrointestinálneho traktu difúziou.
11. 11. Dávkovacia forma podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že je tvorená tabletou, ktorá je potiahnutá membránou.
12. 12. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že je tvorená viacčasticovým systémom obsahujúcim častice, z ktorých každá je potiahnutá membránou obmedzujúcou rýchlosť uvoľňovania azitromycínu difúziou.
13. 13. Dávkovacia forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že časť vonkajšieho povrchu matrice je pokrytá nepriepustným povlakom a zvyšok vonkajšieho povrchu nie je zakrytý.
14. 14. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má v podstate tvar valca, ktorého jeden alebo obidva protiľahlé ploché povrchy sú pokryté nepriepustným povlakom.
15. 15. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má v podstate tvar valca, kde nepriepustný povlak pokrýva iba radiálny povrch.
16. 16. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má podobu tablety, v ktorej má nepokrytá plocha podobu otvoru v nepriepustnom povlaku.
17. 17. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má podobu tablety, v ktorej má nepokrytá plocha podobu kanálika prechádzajúceho celou tabletou.
18. 18. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má podobu tablety, v ktorej má nepokrytá plocha podobu jednej alebo viacerých štrbín v nepriepustnom povlaku alebo jedného alebo viacerých prúžkov, kde je nepriepustný povlak odstránený.
19. 19. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má podobu kužeľa, v ktorom má nepokrytá plocha podobu otvoru na transport liečiva umiestneného vo vrchole kužeľa alebo v jeho blízkosti.
20. 20. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má podobu pologule, v ktorej má nepokrytá plocha podobu otvoru na transport liečiva umiestneného v strede plochej lícnej strany pologule alebo v jeho blízkosti,
21. 21. Dávkovacia forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že má podobu polvalca, v ktorom má nepokrytá plocha podobu jednej alebo viacerých štrbín umiestnených na striednici plochej lícnej strany polvalca alebo v jej blízkosti.
22. 22. Spôsob výroby viacčasticovej dávkovacej formy azitromycinu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj úca sa t ý m , že sa

    a) celé množstvo azitromycínového liečiva granuluje so spojivom za vzniku granulátu s priemernou veľkosťou častíc v rozmedzí od asi 50 do asi 300 pm,

    b) v podstate ihneď potom sa granulovaný azitromycín potiahne membránotvomou látkou pre dlhodobo udržateľné uvoľňovanie v množstve od asi 5 do asi 30 % celkovej hmotnosti potiahnutého produktu a

    c) potom sa produkt zo stupňa b) poťahuje prídavným polymérom tak dlho, kým celkové množstvo polymémeho povlaku neleží v rozmedzí od asi 25 do asi 70 % celkovej hmotnosti potiahnutého produktu.
23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že sa produkt zo stupňa c) potiahne navyše pH-senzitívnym polymérom, ktorý je rozpustný pri pH vyššom ako 6, ale nerozpustný pri pH nižšom ako 4.
24. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako polymér na dlhodobo udržateľné uvoľňovanie použije etylcelulóza a ako pH senzitívny polymér sa použije kopolymér kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom alebo acetátftalát celulózy.
25. 25. Dávkovacia forma pre orálne podávanie obsahujúca azitromycín a farmaceutický vhodný nosič, vyznačujúca sa tým, že do žalúdka cicavca neuvoľní viac ako 10 % v nej obsiahnutého azitromycínu, a že počas 15 minút po vstupe do dvanástnika cicavca neuvoľní viac ako ďalších 10 % v nej obsiahnutého azitromycínu, pričom táto dávkovacia forma zahŕňa

    a) tabletu, ktorá je potiahnutá membránou obsahujúcou polymér, ktorý je v podstate nerozpustný a/alebo nepriepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v žalúdku, a ktorý je rozpustný a/alebo priepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v tenkom a hrubom čreve

    b) viacčasticový systém, ktorého všetky častice sú potiahnuté membránou obsahujúcou polymér, ktorý je v podstate nerozpustný a/alebo nepriepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v žalúdku, a ktorý je rozpustný a/alebo priepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v tenkom a hrubom čreve ;

    c) tabletu, ktorá prípadne ďalej obsahuje aspoň jeden osmagent a je obklopená semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagenty;

    d) viacčasticový systém, ktorý ďalej obsahuje aspoň jeden osmagent, a ktorého častice sú obklopené semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagenty;

    c) tabletu, ktorá ďalej obsahuje aspoň jednu napúčavú látku a je obklopená semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a napúčavú látku;

    f) viacčasticový systém, ktorý· ďalej obsahuje aspoň jednu napúčavú látku, a ktorého častice sú obklopené semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a napúčavé látky;

    g) tabletu, ktorá obsahuje jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jeden osmagent; stenu obklopujúcu tabletu, ktorá zahŕňa semipermeabilnú membránu, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagent; a pH-senzitívny spúšťací prostriedok pripojený k semipermeabilnej membráne na spúšťanie praskania tablety, pričom tento spúšťací prostriedok je uvedený v činnosť pri pH v rozmedzí od 3 do 9:

    h) viacčasticový systém, ktorý obsahuje azitromycín a aspoň jeden osmagent, pričom každá častica tohto viacčasticového systému je obklopená stenou, ktorá zahŕňa semipermeabilnú membránu, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagent; a pH-senzitívny spúšťací prostriedok pripojený k scmipcrmcabilnej membráne na spúšťanie praskania viacčasticového systému, pričom tento spúšťací prostriedok je uvedený v činnosť pri pH v rozmedzí od 3 do 9;

    i) tabletu, ktorá zahŕňa jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jeden osmagent; membránu obklopujúcu jadro tablety, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, ale je schopná sa zmeniť tak, že sa stane v podstate priepustnou pre vodu a azitromycín;

    j) viacčasticový systém, ktorý zahŕňa jadrá častíc obsahujúce azitromycín a aspoň jeden osmagent;

    membránu obklopujúcu jadrá častíc, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, aleje schopná sa zmeniť tak, že sa stane v podstate priepustná pre vodu a azitromycín;

    k) tabletu, ktorá zahŕňa jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku;

    membránu obklopujúcu jadro tablety, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, ale je schopná sa zmeniť tak, že sa stane v podstate priepustná pre vodu a azitromycín;

    l) viacčasticový systém, ktorý' zahŕňa jadrá častíc obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku;

    membránu obklopujúcu jadrá častíc, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, ale je schopná sa zmeniť tak, že sa stane v podstate priepustná pre vodu a azitromycín;

    m) tabletu, ktorá zahŕňa jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku a/alebo aspoň jeden osmagent; a membránu obklopujúcu jadro tablety, táto membrána je v podstate nepriepustná pre azitromycín a nestála voči pôsobeniu enzýmov produkovaných baktériami obývajúcimi hrubé črevo;

    n) viacčasticový systém, ktorý zahŕňa jadrá častíc obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku a/alebo aspoň jeden osmagent; a membránu obklopujúcu jadrá častíc, táto membrána je v podstate nepriepustná pre azitromycín a nestála voči pôsobeniu enzýmov produkovaných baktériami obývajúcimi hrubé črevo; alebo

    o) tobolku zahŕňajúcu dva vzájomne sa prenikajúce diely, pričom samčí diel obsahuje vodou napúčavú látku, ktorá po napučaní, ku ktorému dôjde po podaní cicavcovi, vyvolá odpojenie samičieho dielu.

    SK 282854 Β6
26. 26. Dávkovacia forma podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že cicavcom je človek.
27. 27. Dávkovacia forma podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že má podobu tablety.
28. 28. Dávkovacia forma podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že je tvorená viacčasticovýra systémom zloženým z častíc s priemerom v rozmedzí od asi 0,5 do asi 3 mm.
29. 29. Dávkovacia forma podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že je tvorená viacčasticovým systémom zloženým z častíc s priemerom v rozmedzí od asi 0,1 do asi 0,5 mm.
30. 30. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že tableta je potiahnutá membránou obsahujúcou polymér, ktorý je v podstate nerozpustný a/alebo nepriepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v žalúdku, a ktorý je rozpustný a/alebo priepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v tenkom a hrubom čreve.
31. 31. Dávkovacia forma podľa nároku 30, vyznačujúca sa tým, že polymér je zvolený zo súboru zahŕňajúceho acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a kopolyméry obsahujúce kyselinu akrylovú a aspoň jeden ester kyseliny akrylovej.
32. 32. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že častice viacčasticového systému sú potiahnuté membránou obsahujúcou polymér, ktorý je v podstate nerozpustný a/alebo nepriepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v žalúdku, a ktorý je rozpustný a/alebo priepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v tenkom a hrubom čreve.
33. 33. Dávkovacia forma podľa nároku 32, vyznačujúca sa tým, že polymér je zvolený zo súboru zahŕňajúceho acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a kopolyméry obsahujúce kyselinu akrylovú a aspoň jeden ester kyseliny akrylovej.
34. 34. Dávkovacia forma podľa nároku 29, vyznačujúca sa tým, že častice sú potiahnuté membránou obsahujúcou polymér, ktorý je v podstate nerozpustný a/alebo nepriepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v žalúdku, a ktorý je rozpustný a/alebo priepustný pre azitromycín pri hodnote pH panujúcej v tenkom a hrubom čreve.
35. 35. Dávkovacia forma podľa nároku 34, vyznačujúca sa tým, že polymér je zvolený zo súboru zahŕňajúceho acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a kopolyméry obsahujúce kyselinu akrylovú a aspoň jeden ester kyseliny akrylovej.
36. 36. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že tableta pripadne ďalej obsahuje aspoň jeden osmagent a je obklopená semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagenty.
37. 37. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že viacčasticový systém ďalej obsahuje aspoň jeden osmagent a jeho častice sú obklopené semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagenty.
38. 38. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že tableta ďalej obsahuje aspoň jednu napúčavu látku a je obklopená semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a napúčavú látku.
39. 39. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že častice viacčasticového systému ďalej obsahujú aspoň jednu napúčavú látku a sú obklopené semipermeabilnou membránou, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a napúčavú látku.
40. 40. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že tableta zahŕňa jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jeden osmagent;

    stenu obklopujúcu tabletu, ktorá zahŕňa semipermeabilnú membránu, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagent; a pH-senzitívny spúšťací prostriedok pripojený k semipermeabilnej membráne na spúšťanie praskania tablety, pričom tento spúšťací prostriedok je uvedený v činnosť pri pH v Tozmedzi od 3 do 9.
41. 41. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že viacčasticový systém ďalej zahŕňa aspoň jeden osmagent, pričom častice tohto viacčasticového systému sú obklopené stenou, ktorá zahŕňa semipermeabilnú membránu, ktorá je priepustná pre vodu a v podstate nepriepustná pre azitromycín a osmagent; a pH-senzitívny spúšťací prostriedok pripojený k semipermeabilnej membráne na spúšťanie praskania viacčasticového systému, pričom tento spúšťací prostriedok je uvedený v činnosť pri pH v rozmedzí od 3 do 9.
42. 42. Dávkovacia forma podľa nároku 40, vyznačujúca sa tým, že jadro ďalej obsahuje aspoň jednu napúčavú látku.
43. 43. Dávkovacia forma podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že viacčasticový systém ďalej obsahuje aspoň jednu napúčavú látku.
44. 44. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že tableta zahŕňa jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jeden osmagent;

    membránu obklopujúcu jadro tablety, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, ale je schopná sa zmeniť tak, že sa stane v podstate priepustná pre vodu a azitromycín.
45. 45. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že viacčasticový systém zahŕňa jadrá častíc obsahujúce azitromycín a aspoň jeden osmagent;

    membránu obklopujúcu jadrá častíc, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, ale je schopná sa zmeniť tak, že sa stane v podstate priepustná pre vodu a azitromycín.
46. 46. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že tableta zahŕňa jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku; membránu obklopujúcu jadro tablety, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, aleje schopná sa zmeniť, tak, že sa stane v podstate priepustná pre vodu a azitromycín.
47. 47. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že viacčasticový systém zahŕňa jadrá častíc obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku;

    membránu obklopujúcu jadrá častíc, táto membrána je zhotovená z mikroporézneho hydrofóbneho nosičového materiálu; a hydrofóbnu kvapalinu pohltenú v membráne, táto hydrofóbna kvapalina je v podstate nepriepustná pre vodu a azitromycín, ale je schopná sa zmeniť tak, že sa stane v podstate priepustná pre vodu a azitromycín.
48. 48. Dávkovacia forma podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že tableta zahŕňa jadro obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku a/alebo aspoň jeden osmagent; a membránu obklopujúcu jadro tablety, táto membrána je v podstate nepriepustná pre azitromycín a nestála voči pôsobeniu enzýmov produkovaných baktériami obývajúcimi hrubé črevo.
49. 49. Dávkovacia forma podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že viacčasticový systém zahŕňa jadrá častíc obsahujúce azitromycín a aspoň jednu napúčavú látku a/alebo aspoň jeden osmagent; a membránu obklopujúcu jadrá častíc, táto membrána je v podstate nepriepustná pre azitromycín a nestála voči pôsobeniu enzýmov produkovaných baktériami obývajúcimi hrubé črevo.
50. 50. Dávkovacia forma podľa nároku 48, vyznačujúca sa tým, že membrána obsahuje polymér zahŕňajúci aspoň jeden etylénicky nenasýtený monomér zositovaný prípadne substituovaným divinylazobenzénom.
51. 51. Dávkovacia forma podľa nároku 49, vyznačujúca sa tým, že membrána obsahuje polymér zahŕňajúci aspoň jeden etylénicky nenasýtený monomér zositovaný prípadne substituovaným divinylazobenzénom.
52. 52. Dávkovacia forma podľa nároku 48, vyznačujúca sa tým, že membrána obsahuje aspoň jeden polysacharid.
53. 53. Dávkovacia forma podľa nároku 49, vyznačujúca sa tým, že membrána obsahuje aspoň jeden polysacharid.
54. 54. Dávkovacia forma podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že má podobu tobolky zahŕňajúcej dva vzájomne sa prenikajúce diely, pričom samčí diel obsahuje vodou napúčavú látku, ktorá po napučaní, ku ktorému dôjde po podaní cicavcovi, vyvolá odpojenie samičieho dielu.
55. 55. Dávkovacia forma podľa nároku 1 alebo 2, vyzná č u j ú c a sa tým, že zahŕňa tabletu obsahujúcu azitromycín a napúčavú látku;

    a membránu usporiadanú vôkol tablety, pričom membrána obsahuje póry, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať, alebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvomé látky, ktoré sa z membrány vylúhujú vo vodnom aplikačnom prostredí za vzniku pórov, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať.
56. 56. Dávkovacia forma podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúca sa tým, že zahŕňa jadrá viacčasticového systému obsahujúce azitromycín a napúčavú látku; a membránu usporiadanú vôkol každého jadra viacčasticového systému, pričom membrána obsahuje póry, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať, alebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvorné látky, ktoré sa z membrány vylúhujú vo vodnom aplikačnom prostredí za vzniku pórov, ktorými môže azitromycín a napúčavá látka vystupovať.
57. 57. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že má podobu potiahnutej dvojvrstvovej tablety, kde jedna vrstva tablety obsahuje vo vode napúčavú zmes a druhá vrstva tablety obsahuje uvoľniteľnú azitromycínovú zmes, pričom tableta je potiahnutá mem bránou priepustnou pre vodu a v podstate nepriepustnou pre azitromycín, ktorá obsahuje jeden alebo viac otvorov alebo kanálikov na expozíciu azitromycínovej zmesi aplikačnému prostrediu.
58. 58. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujú c a sa t ý m , že má podobu tablety obsahujúcej vodorozpustnú soľ azitromycinu, kde tableta je potiahnutá membránou priepustnou pre vodu a v podstate nepriepustnou pre azitromycín, ktorá je v podstate neporézna, pričom povlak obsahuje jeden alebo viac otvorov alebo kanálikov na expozíciu vnútra tablety aplikačnému prostrediu.
59. 59. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že má podobu potiahnutej tablety obsahujúcej azitromycín, pričom tableta obsahuje porézny povlak umožňujúci transport vody aj azitromycinu cez tento povlak.
60. 60. Dávkovacia forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že má podobu potiahnutého viacčasticového systému, ktorého každá častica obsahuje azitromycín a je potiahnutá poréznym povlakom umožňujúca transport vody aj azitromycinu cez tento povlak.
61. 61. Dávkovacia forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že azitromycín je uložený v matrici, ktorá ho uvoľňuje difúziou.
62. 62. Dávkovacia forma podľa nároku 1, v y z n a č u júca sa tým, že zahŕňa jamku s azitromycinom umiestenú v membráne obmedzujúcu rýchlosť uvoľňovania azitromycinu do gastrointestinálneho traktu difúziou.
63. 63. Dávkovacia forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má podobu viacčasticového systému, ktorého každá častica je potiahnutá membránou obmedzujúcou rýchlosť uvoľňovania azitromycinu difúziou.
64. 64. Dávkovacia forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má podobu potiahnutej dvojvrstvovej tablety, kde jedna vrstva tablety obsahuje vo vode napúčavú zmes a druhá vrstva tablety obsahuje uvoľniteľnú azitromycínovú zmes, pričom tableta je potiahnutá membránou priepustnou pre vodu a v podstate nepriepustnou pre azitromycín, a ktorá obsahuje jeden alebo viac otvorov na expozíciu azitromycínovej zmesi aplikačnému prostrediu.
65. 65. Dávkovacia forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že má podobu tablety obsahujúcej vodorozpustnú soľ azitromycinu, kde tableta je potiahnutá membránou priepustnou pre vodu a v podstate nepriepustnú pre azitromycín, ktorá je v podstate neporézna, pričom povlak obsahuje jeden alebo viac otvorov alebo kanálikov na expozíciu vnútra tablety aplikačnému prostrediu.
66. 66. Dávkovacia forma podľa nároku 1, v y z n a č u júca sa tým, že má podobu potiahnutej tablety obsahujúcej azitromycín, pričom tableta obsahuje porézny povlak umožňujúci transport vody aj azitromycinu cez tento povlak.
67. 67. Dávkovacia forma podľa nároku 1,v y značujúca sa tým, že má podobu potiahnutého viacčasticového systému, ktorého každá častica obsahuje azitromycín a je potiahnutá poréznym povlakom umožňujúcim transport vody aj azitromycinu cez tento povlak.