RO114740B1 - Compozitie cu eliberare controlata, procedeu de obtinere a acesteia si metoda de tratament - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție cu eliberare controlată și la un procedeu pentru prepararea formei de dozare și metodă de tratament, care constă în administrarea azitromicinei într-o astfel de formă de dozare cu eliberare controlată la mamifer, incluzând un pacient uman care necesită un astfel de tratament.

Azitromicina este denumirea generică (U.S.A.N.) pentru 9a-aza-9a-metil-9deoxo-9a-homoeritromicină A, un compus cu spectru antimicrobian larg, derivat de la eritromicină A. Azitromicina a fost în mod independent descoperită de către Bright, brevet US 4474768 și de către Kobrehel și colaboratorii, brevet US 4517359. Aceste brevete indică faptul că azitromicina și anumiți derivați ai acesteia posedă proprietăți antimicrobiene și sunt, în consecință, folositori ca antibiotice.

Este binecunoscut faptul că dozarea orală a azitromicinei poate da naștere, la anumiți pacienți, la efecte secundare adverse gastrointestinale (Gl), cum sunt: crampe, greață, diaree și vomă. în studiile clinice combinate asupra azitromicinei, incluzând 3995 pacienți (toate nivelurile combinate de doză), 9,6% din pacienți au prezentat efecte secundare gastrointestinale. Cele mai frecvente dintre aceste efecte secundare sunt diareea (3,6%), greață (2,6%) și dureri abdominale (2,5%) (Hopkins, Am. J.Med. 91 (supliment 3A) (1991) 40 S-45 S).

Incidența efectelor secundare gastrointestinale este mai mare la doze mai mari decât la doze mai mici. De exemplu, o terapie obișnuită cu azitromicina în cursul a 5 zile constă din administrarea a 500 mg în prima zi, umată de administrarea a 250 mg în zilele 2, 3, 4 și 5. Pentru această desfășurare a terapiei, incidența raportată a diverselor efecte secundare gastrointestinale a fost: 5% diaree/scaune moi, 3% greață (Zitromax ambalat sub formă de capsule).

Este cunoscut de asemenea faptul că azitromicina poate provoca efecte secundare gastrointestinale la mamifere neumane, ca de exemplu la câini.

O formă de dozare îmbunătățită a azitromicinei care a permis dozarea orală a unei doze mai mari de azitromicina (de exemplu 2 g), cu efecte secundare relativ reduse, ar permite aplicarea mai largă a unei terapii cu doză unică de azitromicină și în consecință ar furniza o îmbunătățire semnificativă a acceptabilității și convenabilității dozării. în mod asemănător, o formă de dozare îmbunătățită care a micșorat incidența efectelor secundare gastrointestinale la doze mai mici ar avea de asemenea o valoare semnificativă.

Această invenție furnizează o formă de dozare cu eliberare controlată a azitromicinei, care reduce incidența și/sau gravitatea efectelor secundare gastrointestinale, comparativ cu formele de dozare sub formă de capsulă de azitromicină cu eliberare imediată comercializate în mod curent. Forma de dozare poate fi exploatată prin efectuarea eliberării azitromicinei la o viteză suficient de mică pentru a ameliora efectele secundare. Forma de dozare poate fi de asemenea exploatată prin eliberarea majorității azitromicinei conținute în porțiunea tractului Gl distal față de duoden. Realizări specifice pot fi sub forma unei forme de dozare orală cu eliberare susținută sau, în mod alternativ, sub forma unei forme de dozare orală cu eliberare întârziată sau, în mod alternativ, sub forma unei forme de dozare orală care prezintă o combinație a caracteristicilor de eliberare susținută și eliberare întârziată. Termenul “controlat” este generic pentru termenul “susținută” și 'întârziată”. Formele de dozare care eliberează mai mult de 70% din conținutul lor de azitromicină în o oră și jumătate sau mai puțin nu sunt “eliberări controlate” și aceste forme nu fac parte din prezenta invenție.

într-un aspect specific, prezenta invenție furnizează o formă de dozare cu eliberare susținută, care cuprinde azitromicină și un purtător acceptabil farmaceutic,

RO 114740 Bl care, după ingerarea de către un mamifer care necesită un astfel de tratament, 50 eliberează azitromicina în tractul gastrointestinal al mamiferului menționat la o viteză astfel că, cantitatea totală de azitromicină eliberată aici nu este mai mare de circa 4 mg de azitromicină pe kg greutate mamifer în primele 15 min după ingerare, mai mare de circa 10 mg de azitromicină pe kg greutate mamifer în prima oră după ingerare, mai mare de circa 20 mg de azitromicină pe kg greutate mamifer, în primele 55 două ore după ingestie, mai mare de circa 30 mg de azitromicină pe kg mamifer, în primele patru ore după ingerare și nu este mai mare de circa 40 mg de azitromicină pe kg greutate mamifer în primele șase ore după ingerare.

Criteriile de mai sus sunt prezentate drept “criterii de greutate”.

într-un aspect specific suplimentar, invenția furnizează o formă de dozare cu 60 eliberare întârziată a azitromicinei, care cuprinde azitromicina și un purtător acceptabil farmaceutic, care nu eliberează mai mult de circa 10% din eritromicina încorporată în stomac și care nu eliberează mai mult de un procent suplimentar de 10% în timpul primelor 15 min după ce forma de dozare a pătruns în duoden. Odată ce a pătruns în duoden și s-a mișcat spre partea distală prin și traversând acest 65 segment al intestinului timp de cel puțin 15 min, viteza la care forma de dozare eliberează azitromicina nu este critică atâta timp cât în mod substanțial toată azitromicina de aici este eliberată pentru absorbție în loc să fie excretată.

într-un aspect specific suplimentar, prezenta invenție se referă la o formă de dozare cu eliberare susținută, care cuprinde azitromicina și un purtător acceptabil 70 farmaceutic, care eliberează o cantitate totală de azitromicină cu viteza următoare, după ingerarea de către un mamifer: nu mai mare de circa 200 mg azitromicină totală în primele 15 min după ingerare, nu mai mare de circa 500 mg de azitromicină totală în prima oră după ingerare, nu mai mare de 1000 mg de azitromicină totală în primele două ore după ingerare, nu mai mare de 1500 mg de azitromicină totală 75 în primele patru ore după ingerare și nu mai mult de 2000 mg de azitromicină totală în primele șase ore după ingerare. Criteriile precedente la care s-a făcut referire aici sunt “criterii de timp”. Vitezele de eliberare a azitromicinei mai mici decât viteza abia descrisă sunt de asemenea în domeniul invenției și ele pot produce profiluri mai bune de efecte secundare, în particular pentru pacienți sub 50 kg greutate, ca de exemplu, 80 copii. Astfel, o viteză de eliberare a azitromicinei (fiecare cantitate reprezentând cantitatea totală eliberată (de exemplu cumulativ)), de exemplu mai mică decât 200 mg în primele 15 min după ingerare, mai mică de 400 mg în prima oră după ingerare, mai mică de 750 mg în primele două ore după ingerare, mai mică de 1250 mg în primele patru ore după ingerare și mai mică decât 1500 mg în primele șase ore după 85 ingerare, reprezintă un profil de eliberare în domeniul invenției și poate fi chiar mai eficient pentru ameliorarea efectelor secundare. Odată ce au trecut șase ore de la ingerare, viteza la care forma de dozare eliberează azitromicina (de exemplu, dacă forma de dozare conține mai mult de 2 g azitromicină la început) nu este critică.

Viteza trebuie, desigur, să fie destul de mare pentru a produce eficiență terapeutică, 90 adică o cantitate suficientă terapeutic de azitromicină care trebuie să fie eliberată din forma de dozare înainte ca forma de dozare să fie excretată cu fecalele.

De exemplu, fig. 1 prezintă profilurile 3 și 4 de eliberare ipotetică pentru o formă de dozare care este în domeniul invenției Profilul 1 în etape în trepte boldate gros definește de fapt profilul de eliberare a criteriului temporal. Profilul 2 reprezintă 95 un profil de eliberare ipotetică în afara domeniului invenției.

Este de notat că, deși criteriul temporal și criteriul de greutate definesc un profil de eliberare care se întinde pe o perioadă de șase ore, o formă de dozare

RO 114740 Bl conform cu invenția poate elibera în esență toată azitromicina sa înainte de șase ore, atât timp cât se potrivește altfel cu vitezele definite. Formele de dozare conform invenției care conțin cantități relativ scăzute de azitromicină [de exemplu, mai mici de 1000 mg), pot să elibereze bine, în esență, toată azitromicina lor în câteva ore.

Termenul “ingerare”, așa cum se utilizează aici este,în esență,sinonim cu “înghițire”.

Invenția este în particular folositoare pentru administrarea unor cantități relativ mari de azitromicină la un pacient. Cantitatea de azitromicină conținută în forma de dozare este de preferință de cel puțin 1 g și poate fi tot așa de mare sau mai mare de 7 g. Cantitatea conținută în forma de dozare este de preferință 1,5 la 4 g, mai preferabil 1,5 la 3 g. Forma de dozare poate fi unitară ca în cazul unui bol sau divizată, ca de exemplu, constituită din două sau mai multe unități (cum sunt capsulele sau tabletele), care sunt luate la același timp sau aproximativ la același timp. Azitromicina poate fi utilizată sub forme de dozare conform invenției, sub forma sărurilor sale acceptabile farmaceutic și de asemenea sub formă anhidră sau sub formă de hidrați. Toate astfel de forme sunt în domeniul acestei invenții. Azitromicina folosită este preferată ca dihidrat, descris de exemplu în publicația cererii de Brevet European 0298650 A2. Referirea la “azitromicină” în termenii cantităților terapeutice sau în vitezele de eliberare în cadrul revendicărilor se referă la azitromicina activă și nu la molecula de sare sau la molecule macrolide de hidrat, având greutatea moleculară 749.

Formele de dozare care constituie obiectul invenției sunt, așa cum s-a menționat, formulări cu eliberare controlată.

în cazul realizărilor de formulări cu eliberare susținută, forma de dozare poate fi sub forma unei tablete, a unei capsule, a unei forme cu particule multiple sau sub forma unui pachet cu doză unică (la care uneori se face referire în domeniu ca “plic”).

Termenul tabletă” intenționează să cuprindă tablete comprimate, tablete acoperite, tablete cu matrice, tablete osmotice și alte forme cunoscute în domeniu, așa cum s-au descris mai cuprinzător, mai jos.

Termenul “capsulă” intenționează să cuprindă capsule în care corpul capsulei se dezintegrează după ingerare, pentru a elibera conținutul de particule care prezintă comportamentul dorit de eliberare susținută și, de asemenea, cuprinde capsule pentru care corpul capsulei rămâne în mod substanțial intact în timpul șederii în tractul Gl.

Termenul “particule multiple” intenționează să cuprindă o formă de dozare care cuprinde o multitudine de particule care, în totalitate, reprezintă doza de azitromicină folositoare terapeutic. în general, particulele sunt de diametru de la circa 50 microni la circa 0,3 cm, cu un domeniu preferat de la 100 microni la 1 mm. Utilizarea acestor termeni și a altor termeni este mai bine precizată mai jos. Forma cu particule multiple reprezintă o realizare preferată pentru eliberarea susținută, din cauză că sunt răspunzătoare de utilizarea în formele de dozare eșalonate sau conform cu greutatea unui animal individual (de exemplu, un cal), conform cu criteriul greutății indicat anterior, prin simpla eșalonare a numărului de particule în forma de dozare, pentru a fi în concordanță cu greutatea animalului.

într-un aspect suplimentar, prezenta invenție furnizează un procedeu pentru prepararea formelor de dozare cu eliberare susținută a azitromicinei, care cuprinde etapele de granulare a substanței majoritare, azitromicina, cu un liant, în esență imediat după acoperirea granulatului cu o acoperire de tip polimer,cu o permeabilitate controlată pentru azitromicină, și după aceasta acoperirea suplimentară a granulatului

RO 114740 Bl menționat cu un polimer suplimentar cu permeabilitate controlată pentru azitromicină, până când s-a aplicat destul polimer pentru a realiza viteza sau profilul dorit de eliberare susținută.

într-un aspect suplimentar, prezenta invenție se referă la o metodă pentru tratarea unei infecții microbiene la un mamifer care necesită un astfel de tratament, incluzând un pacient uman, a unei cantități eficiente terapeutic de azitromicină într-o formă de dozare orală cu eliberare controlată, care eliberează azitromicină conform cu viteza de eliberare descrisă mai sus.

în cazul realizării invenției cu eliberare întârziată, forma de dozare poate fi sub forma unei tablete, a unei capsule, particule multiple, suspensie sau plic, cu condiția ca forma de dozare să elibereze majortiatea cantității sale de azitromicină în regiunea tractului gastrointestinal distală față de duoden.

□ varietate de variante de forme de dozare și/sau structuri pot fi utilizate pentru a realiza acest obiectiv, așa cum sunt descrise detaliat în continuare. Formele de dozare ca particule multiple, perle sau alte forme de dozare de particule, pot fi introduse în număr mare într-o capsulă de gelatină sau pot fi comprimate într-o tabletă.

Este un obiectiv al acestei invenții descrierea incidenței și gravității efectelor secundare Gl induse de azitromicină. Aceasta este în mod special importantă la doze mari, de exemplu 2 g și mai mult, la care incidența efectelor secundare gastrointestinale pot fi relativ mari. Acest obiectiv este realizat prin minimizarea expunerii duodenului la azitromicină, cel puțin într-o porțiune, a pacienților tratați cu azitromicină, prin aceasta reducând incidența și gravitatea totală a efectelor secundare gastrointestinale induse de azitromicină.

Inventatorii au efectuat o serie de studii pe om, în care s-a apreciat incidența și gravitatea efectelor secundare gastrointestinale după dozarea azitromicinei intravenos, oral, duodenal (prin intubație nasoenterică) și ileală (prin intubație nasoenterică). Studiile au demonstrat că incidența efectelor secundare gastrointestinale este relativ mică după dozare intravenoasă, chiar la doze care sunt echivalente cu o doză orală de 5,4 g. Astfel, fără dorința de a fi limitată, prin sau la orice teorie sau mecanism, efectele secundare gastrointestinale ale dozării orale cu azitromicină apar să fie mediate prin interacții locale între azitromicină și peretele intestinal. în plus, studiile intubației nasoenterice au demonstrat că dozarea duodenală a azitromicinei conduce la efecte secundare gastrointestinale mai severe decât dozarea ileală. în consecință, inventatorii au determinat că dozarea azitromicinei într-o manieră care reduce expunerea duodenului la concentrații mari de medicament conduce la descreșterea efectelor secundare gastrointestinale.

Dozarea orală a azitromicinei în capsule convenționale, cu eliberare necontrolată, conduce la expunerea relativ prelungită a medicamentului în duoden. Dozarea azitromicinei în forme de dozare enterice, convenționale, care previn dizolvarea semnificativă a medicamentului în stomac, poate expune de asemenea duodenul la o proporție largă a dozei de azitromicină.

Un alt obiect al invenției este de a furniza forme de dozare care eliberează doze de azitromicină, folositoare terapeutic, în timp ce reducerea expunerii localizate a azitromicinei de-a lungul tractului Gl, în special în duoden, contribuie la descreșterea efectelor secundare gastrointestinale.

Este de notat că formele de dozare cu eliberare controlată de diferite tipuri sunt cunoscute și utilizate în mod convențional în domeniu, pentru a asigura frecvența de dozare redusă pentru compușii cu perioadă de înjumătățire scurtă și pentru a

150

155

160

165

170

175

180

185

190

195

RO 114740 Bl reduce fluctuațiile în concentrația plasmei, determinând uneori un profil îmbunătățit de siguranță/eficiență. Deoarece eliminarea azitromicinei din corpul omenesc este caracterizată printr-o viață de înjumătățire lungă de circa 69 h, este surprinzător totuși că o formă de dozare cu eliberare controlată (fie susținută, fie întârziată) va oferi vreun beneficiu.

Fig. 1 este o ilustrare grafică a unui profil de eliberare larg, așa cum s-a definit prin criteriul temporal (profil 1), a unor anumite profiluri de eliberare ipotetică de azitromicină, conform prezentei invenții (profilurile 3 și 4) și a unui profil de eliberare ipotetică în afara domeniului invenției, (profil 2).

Pentru scopul acestei aplicații, au fost descrise diferite variante ale “formelor de dozare cu eliberare controlată a azitromicinei” ca variante cu eliberare susținută” și ca variante cu eliberare întârziată” pentru ușurința descrierii. Fără intenția de limitare, formele de dozare ale azitromicinei sunt acelea care eliberează, cu ușurință, azitromicină.

Formele de dozare cu eliberare întârziată a azitromicinei sunt acelea care eliberează puțină azitromicină sau care nu eliberează azitromicină pentru o perioadă predeterminată de timp, apoi eliberează azitromicină rapid sau într-o manieră susținută. Va fi de apreciat de către specialiștii în domeniu că anumite variante cu “eliberare susținută” vor fi incluse sub rubrica generală de variante cu “eliberare întârziată” și viceversa. De exemplu, pompele osmotice cu eliberare susținută prezintă în general un “timp de întârziere” după ingerare, în care timp presiunea osmotică în dispozitivul de pompare este crescută și în care timp se eliberează puțin medicament sau nu se eliberează deloc. Astfel, un dispozitiv de pompare osmotică a azitromicinei poate fi considerat atât un dispozitiv cu eliberare susținută, cât și unul cu eliberare întârziată. Variantele prezentei invenții includ toate formele de dozare cu eliberare controlată a azitromicinei care se întâlnesc într-unul sau în ambele teste in vitro descrise aici pentru o “formă de dozare cu eliberare susținută” sau o “formă de dozare cu eliberare întârziată”. Formele de dozare cu eliberare susținută ale prezentei invenții pot fi larg implementate. Pentru atingerea obiectivului discuției, fără limitare, multe variante de mai jos pot fi grupate în clase conform cu modelul sau principiul de operare.

□ primă clasă include sistemele matrice, în care azitromicină este introdusă sau dispersată într-o matrice a unui alt material care provoacă întârzierea eliberării azitromicinei într-un mediu apos (de exemplu, lichidul lumenal în tractul Gl). Când azitromicină este dispersată într-o matrice de acest tip, eliberarea medicamentului are loc în principal de pe suprafața matricei. Astfel, medicamentul este eliberat de pe suprafața unui dispozitiv care încorporează matricea sau când suprafața dispozitivului se erodează, expunând medicamentul. în anumite variante, ambele mecanisme pot fi exploatate simultan. Sistemele cu matrice pot fi mari, de exemplu, tablete dimensionate (circa 1 cm) sau pot fi mici (mai mici de 0,3 cm). Sistemul poate fi unitar (de exemplu, un bol), poate fi divizat (așa cum s-a discutat mai înainte] datorită faptului că este compus din diferite subunități (de exemplu, diferite capsule care constituie o singură doză], care sunt administrate în mod substanțial simultan sau poate cuprinde o pluritate de particule, aici denumite drept particule multiple. O formă de dozare cu particule multiple poate avea numeroase aplicații de formulare. De exemplu, o formă de dozare cu particule multiple poate fi utilizată ca o pudră pentru umplerea unui înveliș de capsulă sau utilizate ca atare pentru amestecarea cu alimente [de exemplu în înghețată) pentru a îmbunătăți gustul.

Dimensiunea sistemului cu matrice poate afecta eliberarea azitromicinei, de

RO 114740 Bl

250 aceea un sistem cu matrice largă, cum ar fi o tabletă, are în general o compoziție diferită de cea a uneia mici, cum este o formă cu particule multiple. Efectele dimensiunii sistemului cu matrice asupra cineticii eliberării azitromicinei urmează o comportare eșalonată binecunoscută în studierea difuziei. Prin intermediul ilustrării, tabelul următor prezintă coeficientul de difuzie a azitromicinei necesar pentru a realiza un timp caracteristic de eliberare de 10 h pentru sistemele cu matrice de diferite dimensiuni.

Raza (cm) □,0025(50 /zm diametru) 0,1 (2 mm diametru)

0,5 (1 cm diametru)

Coeficient de difuzie (cm²/s) 1,7 x 1O¹⁰ 3 x 1O'¹⁰ x 1O⁶

255

Tabelul de mai sus ilustrează faptul că, coeficienții de difuzie își schimbă ordinul de mărime în funcție de dimensiunea dorită a dispozitivului. Valorile mari și cele mici reprezintă limitele superioare și inferioare pentru dispozitivele cu matrice. Astfel, materialele care prezintă un coeficient de difuzie mai mic de circa 10¹⁰ sunt nepotrivite pentru această invenție, fiind aproape total impermeabile pentru azitromicină. Materialele caracterizate printr-un coeficient de difuzie mai mare de circa 7 x 10⁶ sunt de asemenea nepotrivite pentru această invenție, fiind un dispozitiv pentru eliberare imediată sau pentru eliberare rapidă. Materialele de la capătul cu valori mici ale scalei coeficientului de difuzie sunt polimeri, precum acetatul de celuloză. Corespunzător, materialele de la capătul superior al scalei coeficientului de difuzie sunt materiale astfel ca hidrogelurile. Viteza de difuzie pentru orice dispozitiv particular poate fi în concordanță confecționat din materialul sau materialele selectate.

în aceeași manieră, dar în termeni în general diferiți, dispozitivele cu eliberare susținută ale acestei invenții ar trebui să fie implementate pentru eliberarea azitromicinei conținută în ele peste o perioadă de până la 6 h și posibil mai lungă. Dispozitivul poate fi în mod corespunzător proiectul conform ecuației RT = 1²/D, în care RT este răspunzător pentru timpul total de eliberare a dozei conținute de dispozitiv, r reprezintă raza dispozitivului și D se referă la coeficientul de difuzie a azitromicinei în materialul matriceal. Ecuația ilustrează faptul că formele de dozare adecvată pot fi proiectate ca un schimb în contrapartidă între dimensiunile dispozitivului și coeficientul de difuzie a materialului matriceal. Dacă nu se va folosi o formă de dozare sferică, atunci va fi înlocuit prin alte dimensiuni adecvate, cunoscute în domeniu, cum ar fi 1/2 din latura unui cub, axa scurtă pentru un elipsoid și alte asemenea.

în scopul unei ilustrări suplimentare, pentru a obține o matrice cu eliberare susținută într-o particulă de circa 5D μίτι în diametru, va fi necesar un material cu matrice, dintr-un polimer ca, acetatul de celuloză sau a unui material similar cu acesta, materialul cu matrice care difuzează lent tinzând să echilibreze tendința particulelor cu dimensiuni mici să difuzeze rapid. Prin contrast, în scopul de a obține o eliberare susținută într-un dispozitiv larg (de exemplu 1 cm), va fi necesar un material care este de obicei lichid (ca de exemplu,un hidrogel, vezi mai jos). Pentru dispozitive cu dimensiuni intermediare, de exemplu circa 1 mm în diametru, poate fi folosit un material cu matrice cu caracteristici intermediare.

Este de asemenea de notat că, coeficientul eficient de difuzie a azitromicinei într-un material dens poate fi mărit la o valoare dorită prin adăugarea plastifianților, porilor sau a aditivilor care includ pori, după cum se cunoaște în domeniu. Materialele care hidratează lent pot fi de asemenea utilizate pentru a da vitezele de difuzie

260

265

270

275

280

285

290

RO 114740 Bl

295

300

305

310

315

320

325

330

335 intermediare dorite. Multitudinea variabilelor care afectează eliberarea azitromicinei din dispozitivele cu matrice permit o flexibilitate mare a modelelor de dispozitive din diferite materiale, a dimensiunilor și a timpilor de eliberare. Exemple de modificare a profilurilor de eliberare a azitromicinei din variantele specifice ale exemplelor din domeniul invenției sunt descrise în detaliu mai jos.

O variantă preferată, o matrice cu particule multiple, cuprinde o multitudine de particule care conțin azitromicină, fiecare particulă cuprinzând un amestec de azitromicină cu unul sau mai mulți excipienți, selectați pentru a forma o matrice capabilă de limitare a vitezei de dizolvare a azitromicinei într-un mediu apos. Materialele matriceale folositoare în această variantă sunt în general materiale insolubile în apă, cum sunt cerurile, celuloza și alți polimeri insolubili în apă. Dacă se dorește, materialele matriceale pot fi formulate opțional cu materiale solubile în apă care pot fi utilizate ca lianți sau ca agenți care modifică permeabilitatea. Materialele matriceale folositoare pentru confecționarea acestor forme de dozare includ celuloza microcristalină, ca Avicel (Marcă înregistrată de FMC Corp., Philadelphia, PA), incluzând calități de celuloză microcristalină, la care s-au adăugat lianți, ca hidroxipropilmetil celuloza, ceruri, precum este parafina, uleiuri vegetale modificate, ceară carnauba, ulei de ricin, ceară de albine și alte asemenea și, în aceeași măsură,polimeri sintetici, astfel ca policlorura de vinii, poliacetat de vinii, copolimeri ai acetatului de vinii și etilenei, polistiren și alte asemenea. Lianți solubili în apă sau agenți care modifică eliberarea, care pot fi formulați opțional într-o matrice care include polimeri solubili în apă, cum sunt hidroxipropilceluloza (HPC), hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), metilceluloza.po^ (N-vinil2-pirolidinona (PVP), polietilen oxid (PEO), alcool polivinilic (PVA), gumă de xantan, caragenan și alte asemenea materiale naturale și sintetice. în plus, materialele care funcționează ca agenți care modifică eliberarea includ materiale solubile în apă,precum sunt zaharuri sau săruri. Materialele preferate solubile în apă includ lactoză, sucroză, glucoză și manitol și în aceeași HPC, HPMC și PVP.

Un procedeu preferat pentru confecționarea matricelor cu particule multiple este un procedeu de extrudere/sferonizare. Pentru acest procedeu, azitromicina este aglomerată umed cu un liant, extrudată printr-o placă sau o matriță perforată și plasată pe un disc rotativ. Extrudatul ideal se rupe în bucăți care sunt modelate în sfere, sferoide sau baghete rotunde pe placa rotativă. Un procedeu preferat și compoziții pentru această metodă implică utilizarea apei pentru a aglomera umed un amestec care cuprinde circa 20 la 75% celuloză microcristalină,amestecată în mod corespunzător cu circa 80 la 25% azitromicină.

Un procedeu preferat în mod suplimentar pentru prepararea matricelor cu particule multiple este prepararea granulelor cu ceară. în acest proces, o cantitate dorită de azitromicină este agitată cu ceară lichidă pentru a forma un amestec omogen, răcită și apoi forțată să treacă printr-o sită pentru a forma granulele. Materialele matriceale preferate sunt substanțe ceroase. Preferate în special sunt uleiul de ricin hidrogenat și ceara de carnauba și stearil alcoolul.

Un procedeu preferat în mod suplimentar pentru confecționarea matricei cu particule multiple implică utilizarea unui solvent organic,pentru a ajuta amestecarea azitromicinei cu materialul matriceal. Această tehnică poate fi utilizată când se dorește să se utilizeze un material cu matrice cu un punct de topire înalt, neutilizabil, care, dacă materialul a fost folosit într-o stare de topitură.va cauza descompunerea medicamentului sau a materialului cu matrice sau va conduce la o viscozitate a topiturii inacceptabile, prevenind prin aceasta amestecarea azitromicinei cu materialul cu matrice. Azitromicina și materialul cu matrice pot fi combinate cu o cantitate

340

RO 114740 Bl

345 modestă de solvent, pentru a forma o pastă și apoi forțat printr-o sită pentru a forma granule din care se îndepărtează apoi solventul. în mod alternativ, azitromicina și materialul cu matrice pot fi combinate cu destul solvent pentru a dizolva complet materialul cu matrice, și soluția spray care rezultă (care poate conține particule de medicament solid) s-a uscat, pentru a forma, forma de dozare ca particule. Această tehnică este preferată când materialul cu matrice este polimer sintetic cu greutate moleculară înaltă,astfel ca un eter al celulozei sau un ester al celulozei. Solvenții caracteristici utilizați în procedeu includ acetonă, etanol, izopropanol, acetat de etil și amestecuri de două sau mai multe.

O dată formate, particulele multiple de azitromicină în matrice pot fi amestecate cu excipienți compresibili, precum lactoza, celuloza microcristalină, fosfat dicalcic și alte asemenea,și amestecul s-a compresat pentru a forma tablete. Dezintegrând, ca amidonul glicolat de sodiu sau polivinilpirolidonă ramificată, sunt de asemenea folosiți. Tabletele preparate prin această metodă se dezintegrează când sunt plasate într-un mediu apos (astfel ca tractul Gl), prin aceasta expunând matricea cu particule multiple care eliberează azitromicina din ea.

O variantă suplimentară a unui sistem matriceal are forma unei tablete cu matrice hidrofilică care conține azitromicină și o cantitate dintr-un polimer hidrofil, suficientă pentru a asigura un grad folositor al controlului asupra dizolvării azitromicinei. Polimerii hidrofilici folositori pentru formarea matricei includ hidroxipropilmetil celuloza (HPCM), hidroxipropil celuloza (HPC), polietilenoxid, alcool polivinilic, gumă xantan, carbomer, caragenan și zooglan. Un material preferat este HPCM. Alți polimeri hidrofili similari pot fi de asemenea folosiți. La utilizare, materialul hidrofilic este gonflat și eventual dizolvat în apă. Azitromicina este eliberată atât prin difuzie din matrice, cât și prin erodarea matricei. Viteza de dizolvare a azitromicinei acestor tablete cu matrice hidrofilică poate fi controlată prin cantitatea și greutatea moleculară a polimerului hidrofilic utilizat. în general, utilizarea unei cantități mai mari de polimer descrește viteza dizolvării, așa cum s-a realizat, utilizând un polimer cu greutate moleculară mai mare. Utilizarea unui polimer cu greutate moleculară mai mică crește viteza de dizolvare. Viteza de dizolvare poate fi controlată,de asemenea,prin utilizarea aditivilor solubili în apă, astfel ca.zaharuri, săruri sau polimeri solubili. Exemple de astfel de aditivi sunt zaharuri, ca lactoza, sucroza sau manitol, săruri, ca NaCI, CaCI, NaHC0₃ și polimeri solubili în apă, astfel ca PNVP sau PVP, HPC sau HPMC sau metilceluloză cu greutate moleculară mică. în general, creșterea fracției de material solubil în formulare crește viteza de eliberare. O tabletă cu matrice caracteristică cuprinde cca. 20 la 90% în greutate azitromicină și cca. 80 la 10% greutate polimer.

O tabletă preferată,cu matrice,cuprinde în greutate cca. 50% la cca.80% azitromicină, cca. 15 la cca.35% HPMC, 0% la cca.35% lactoza, 0% la cca. 15% PVP, 0% la cca.20% celuloză microcristalină și cca.0,25% la cca.2% stearat de magneziu.

Sistemele ca o clasă prezintă adesea eliberare neconstantă a medicamentului din matrice. Acest rezultat poate fi o consecință a mecanismului de difuzie a eliberării medicamentului și modificări ale formei de dozare pot fi utilizate pentru a favoriza ca viteza de eliberare a medicamentului să fie mai constantă, așa cum s-a detaliat mai jos.

într-o variantă suplimentară, o tabletă de azitromicină cu matrice este acoperită cu o acoperire impermeabilă și este prevăzută cu un orificiu (de exemplu, o cavitate circulară sau o deschidere rectangulară), prin care conținutul tabletei este expus la tractul Gl apos. Aceste variante sunt pe linia celor prezentate în

350

355

360

365

370

375

380

385

390

RO 114740 Bl

US 4792448 de către Ranade, încorporat aici prin referințe. Deschiderea este în mod caracteristic de o astfel de dimensiune încât suprafața compoziției de azitromicină de bază expusă constituie mai puțin de cca.40% din aria suprafeței dispozitivului, de preferință mai mică decât cca. 15%.

într-o variantă preferată, o tabletă de azitromicină cu matrice este acoperită cu un material impermeabil pe partea suprafeței sale, de exemplu pe una sau pe ambele fețe ale tabletei sau pe suprafața radială a tabletei.

într-o variantă preferată, o tabletă de azitromicină cu matrice este acoperită cu un material impermeabil și este prevăzută cu o deschidere pentru transportul medicamentului, produsă prin găurirea unui orificiu prin acoperire. Orificiul poate fi numai prin acoperire sau poate fi extins ca o cale de trecere în tabletă.

într-o variantă preferată suplimentară, o tabletă de azitromicină cu matrice este acoperită cu un material impermeabil și cu o cale de trecere pentru transportul medicamentului produsă prin găurirea unei căi de trecere prin tableta întreagă.

într-o variantă preferată, în plus, o tabletă de azitromicină cu matrice este acoperită cu un material impermeabil și una sau mai multe căi de trecere pentru transportul medicamentului sunt produse prin îndepărtarea uneia sau multor dungi din acoperirea impermeabilă sau prin tăierea unuia sau mai multor șanțuri prin acoperire, de preferință pe suprafața radială sau de-a lungul perimetrului tabletei.

într-o variantă preferată, o tabletă de azitromicină cu matrice este prelucrată sub formă de con și acoperită complet cu un material impermeabil. O cale de trecere pentru transportul medicamentului este produsă prin separarea tipului de con.

într-o variantă preferată în mod suplimentar, o tabletă de azitromicină cu matrice este prelucrată sub formă de semisferă și acoperită complet cu un material impermeabil. O cale de trecere pentru transportul medicamentului este produsă prin găurirea unui orificiu în centrul sau pe fața plată a semisferei.

într-o variantă preferată în mod suplimentar, o tabletă de azitromicină cu matrice este prelucrată sub forma unui semicilindru și acoperit complet cu un material impermeabil. O cale de trecere pentru transportul medicamentului este produsă prin tăierea unui șanț prin (sau îndepărtarea unei dungi) din acoperirea impermeabilă de-a lungul axei semicilindrului de-a lungul liniei centrale a feței plate a semicilindrului.

Specialiștii în domeniu vor aprecia că modificările geometrice ale variantelor descrise mai sus pot fi produse în mod echivalent prin mai mult de o metodă. De exemplu, tăierea sau găurirea pentru a trasa o cale de trecere pentru transportul medicamentului poate fi realizată prin alte operații, astfel ca o tehnică care produce în mod direct acoperirea parțială dorită.

Prin material impermeabil” se înțelege un material care are o grosime suficientă și impermeabilitate la azitromicină astfel că nici un transport semnificativ de azitromicină să nu aibă loc prin material în scala de timp de eliberare dorită a medicamentului (de exemplu 7 ore la cca. o zi). Astfel, o acoperire poate fi obținută prin selectarea unui material de acoperire cu un coeficient de difuzie suficient de mic pentru azitromicină și aplicarea este suficient de subțire.

Materialele pentru formarea acoperirilor impermeabile ale acestor variante includ în mod substanțial toate materialele în care coeficientul de difuzie al azitromicinei este mai mic de cca. 1D⁺⁷ cm²/s. Este de notat, că, coeficientul de difuzie precedent poate fi suficient amplificat pentru un dispozitiv cu matrice așa cum s-a discutat mai sus. într-un dispozitiv de tipul care se discută acum, care a fost prevăzut cu o deschidere macroscopică, totuși un material cu acest coeficient de

RO 114740 Bl

445 difuzie (și aproape orice material de membrană care nu este lichid) este expus spre azitromicina conținută, prin contrast, cu toate că este impermeabil, pentru că majoritatea transportului se face prin deschidere. Materialele de acoperire preferate includ polimeri care formează pelicule și ceruri. Preferați în mod special sunt polimerii termoplastici, cum sunt copolimerul etilenă-acetat de vinii, policlorură de vinii și acetat de celuloză. Aceste materiale prezintă viteza de pătrundere a azitromicinei, scăzută când s-a aplicat în acoperiri de grosimi mai mari de cca. 100 gm.

Un sistem suplimentar cu matrice cu eliberare susținută cuprinde azitromicină dispersată într-o matrice de hidrogel. Această variantă diferă de tableta cu matrice hidrofilică discutată mai sus, prin aceea că, hidrogelul din această variantă nu este o tabletă comprimată de material granular erodabil, dar chiar o rețea monolită de polimer. Așa cum este cunoscut în domeniu, un hidrogel este un polimer cu rețea gonflabilă în apă. Hidrogelurile sunt materiale preferabile pentru dispozitivele cu matrice, deoarece ei absorb sau sunt făcuți să conțină un procent mare volumetric de apă, prin aceasta permițând difuzia medicamentului solvatatîn matrice. Coeficienții de difuzie a medicamentului în hidrogeluri sunt în mod caracteristic mari și pentru gelurile cu gonflare ridicată în apă, coeficientul de difuzie a medicamentului în gel se poate apropia de valoarea în apă pură. Acest coeficient de difuzie permite viteze de eliberare practice din dispozitive relativ largi (de exemplu, nu este necesar de a forma microparticule). Deși dispozitivele de hidrogel pot fi preparate, umplute cu azitromicină, stocate, distribuite și dozate integral în stare hidratată.este preferabil ca ele să fie stocate, distribuite și dozate într-o stare uscată. Legat de stabilitate și convenabilitate, dozarea în stare uscată a dispozitivelor de hidrogel asigură o cinetică bună de eliberare a azitromicinei. Materialele preferate pentru formarea hidrogelurilor includ polimeri hidrofili vinilici și acrilici, polizaharide, precum alginat de calciu și polietilenoxid. Preferați în special sunt polimetacrilat de 2-hidroxietil, acid poliacrilic, acid polimetacrilic, poli (N-vinil-2-pirolidinonă), alcool polivinilic și copolimerii lor și cu monomerii hidrofobi, ca metacrilat de metil, acetat de vinii și alții asemenea. Preferați de asemenea sunt poliuretanii hidrofili care conțin blocopolimeri de polietilenoxid. Alte materiale preferate includ hidrogeluri care cuprind rețele de polimeri care se întrepătrund, care pot fi formate prin polimerizare, prin adiție sau prin condensare, componente care pot cuprinde monomeri hidrofili și hidrofobi, astfel ca cei deja enumerați.

□ clasă secundară de forme de dozare cu eliberare susținută de azitromicină, a acestei invenții, includ sisteme moderate de membrană sau sisteme rezervor. în această clasă, un rezervor de azitromicină este înconjurat printr-o membrană care limitează viteza. Azitromicina traversează membrana prin mecanismul de transport masic binecunoscut în domeniu, care include, dar nu limitează, dizolvarea în membrană, urmată de difuziunea prin traversare a membranei sau difuziunea prin porii umpluți cu lichid din membrană. Aceste forme de dozare în sistem rezervor individual pot fi largi, ca în cazul unei tablete care conține un singur rezervor larg, sau pot fi cu particule multiple, ca în cazul unei tablete care conține o pluritate de particule de tip rezervor, fiecare acoperit în mod individual cu o membrană. Acoperirea poate fi neporoasă, permeabilă încă la azitromicină (de exemplu, azitromicina poate difuza direct prin membrană) sau poate fi poroasă. Ca și în alte variante ale prezentei invenții, mecanismul particular al invenției nu se crede că este critic.

Acoperire cu eliberare susținută, așa cum se cunoaște în domeniu, poate fi utilizată pentru a fabrica membrane, în special acoperiri polimerice, precum sunt un ester sau eter al celulozei, un polimer acrilic sau un amestec de polimeri. Materialele

450

455

460

465

470

475

480

485

490

RO 114740 Bl preferate includ etilceluloza, acetat de celuloză și acetat butirat de celuloză. Polimerul poate fi aplicat ca o soluție într-un solvent organic sau o dispersie apoasă sau un latex. Operația de acoperire poate fi condusă în echipamente standard, astfel ca, un utilaj de acoperire în pat fluidizat, un utilaj de acoperire de tip Wurster sau un utilaj de acoperire în pat rotativ.

Dacă se dorește, permeabilitatea acoperirii poate fi corectată prin amestecarea a două sau mai multe materiale. Un procedeu folositor în particular pentru realizarea porozității acoperirii cuprinde adăugarea unei cantități predeterminate dintrun material solubil în apă fin divizat, cum sunt zaharurile sau sărurile sau polimerii solubili în apă la o soluție sau dispersie (de exemplu, un latex apos) a polimerului care formează membrană ce trece utilizat. Când forma de dozare este ingerată într-un mediu apos al tractului Gl, acești aditivi ai membranei, solubili în apă, sunt extrași afară din membrană, rămânând porii care ușurează eliberarea medicamentului. Acoperirea membranei poate fi de asemenea modificată prin adăugarea plastifianților, așa cum este cunoscut în domeniu.

Q variație folositoare în mod particular a procedeului pentru aplicarea unei acoperiri de membrană cuprinde dizolvarea polimerului acoperirii într-un amestec de solvenți, aleși astfel încât acoperirea să se usuce, să aibă loc o inversare de fază în soluția de acoperire aplicată, rezultând o membrană cu o structură poroasă. Numeroase exemple ale acestui tip de sistem de acoperire sunt date în specificația de Brevet European 0357369 Bl publicată în 7 martie 1990, încorporat aici printre referințe. în general, un suport pentru consolidarea mecanică a membranei nu este necesar.

Morfologia membranei nu este de importanță critică atât timp cât caracteristicile de permeabilitate enumerate aici sunt întrunite. Membrana poate avea orice categorie de morfologie produsă printr-un procedeu particular și poate fi, de exemplu, o membrană polimerizată interfacial (care cuprinde o peliculă subțire care limitează viteza, dispusă pe un suport poros), o membrană poroasă hidrofobă, o membrană poroasă hidrofilă, o membrană hidrogel, o membrană ionică și alte astfel de materiale care sunt caracterizate prin permeabilitate controlată la azitromicină.

O variantă de sistem rezervor folositor este o capsulă care are un înveliș care cuprinde materialul membranei care limitează viteza, incluzând oricare din materialele de membrană discutate anterior și umplut cu o compoziție de medicament azitromicină. Un avantaj particular al acestei configurații reiese din faptul că, capsula poate fi preparată în mod independent dintr-o compoziție de medicament, astfel încât condițiile de procedeu, care ar putea afecta negativ medicamentul, pot fi utilizate să prepare capsula. O variantă preferată este o capsulă care are un înveliș făcut dintr-un polimer poros sau permeabil, făcut printr-un procedeu de formare termică. O variantă preferată în mod special este un înveliș al capsulei sub forma unei membrane asimetrice; de exemplu, o membrană care are o peliculă subțire pe o suprafață și a cărei grosime este constituită în cea mai mare parte dintr-un material poros înalt permeabil. Un procedeu preferat pentru prepararea unei capsule cu membrană asimetrică cuprinde o inversare de fază de schimbare a solventului, în care o soluție de polimer care acoperă o matriță în formă de capsulă este determinată să separe fazele prin schimbarea solventului cu un nesolvent miscibil. Exemple de membrane asimetrice folositoare în această invenție sunt descrise în Specificația Brevetului European 0357369 B1 menționată mai înainte.

O variantă preferată a clasei de sisteme rezervoare cuprinde un sistem cu particule multiple, în care fiecare particulă este acoperită cu un polimer desemnat

RO 114740 Bl

540 pentru a obține eliberarea susținută a azitromicinei. Fiecare particulă cu particule multiple conține azitromicină și unul sau mai mulți excipienți necesari pentru fabricare și performanță. Dimensiunea particulelor individuale, așa cum s-a menționat mai sus, este în general între circa 50 gm și circa 3 mm, deși granulele cu o dimensiune în afara acestui domeniu pot fi de asemenea folositoare. în general, granulele conțin azitromicină și unul sau mai mulți lianți. Așa cum este în general de dorit pentru a produce forme de dozare,sunt preferate cele care sunt mici și ușor de gonflat, perlele care conțin o fracție de azitromicină față de excipienți. Lianții folositori în fabricarea acestor granule includ celuloză microcristalină (de exemplu, Avicel^(R), FMC Corp.), hidroxipropil celuloză (HPC), hidroxipropil metil celuloză (HPMC) și materiale înrudite sau combinații ale acestora. în general, lianții care sunt folositori în granulare și tabletare, cum sunt amidon, amidon pregelatinizat și poli (N-vinil-2-pirolidinonă) (PVP) pot fi de asemenea utilizați pentru a forma particule multiple.

Sistemul rezervor cu particule multiple de azitromicină poate fi preparat utilizând tehnici cunoscute specialiștilor în domeniu, care includ, dar nu limitează, tehnici de extrudare și sferonizare granulare umedă, granulare în pat fluid și granulare în pat rotativ. în plus, granulele pot fi de asemenea preparate prin clădirea compoziției de azitromicină (medicament plus excipient) pe un miez germene (precum un germene neaparent],printr-o tehnică de stratificare a medicamentului, precum o acoperire pulbere sau prin aplicarea compoziției de azitromicină prin pulverizarea unei soluții sau dispersarea azitromicinei într-o soluție de liant adecvat într-un miez de însămânțare într-un pat fluidizat, precum sunt un dispozitiv de acoperire Wurster sau un procesor rotativ. Un exemplu dintr-o compoziție și o metodă potrivită este pulverizarea unei dispersii dintr-o compoziție de azitromicină /hidroxipropil celuloză în apă. în mod avantajos,azitromicină poate fi umplută în compoziție peste limita solubilității sale în apă.

Un procedeu preferat pentru prepararea miezurilor cu particule multiple a acestei variante este procedeul de extrudare/sferonizare, așa cum s-a discutat mai sus pentru matricea cu particule multiple. Un procedeu și o compoziție preferate pentru această metodă implică utilizarea apei în masa umedă a amestecului de circa 5 la 75% celuloză microcristalină, în mod corespunzător, cu 95 la 25% azitromicină. Preferată în mod special este utilizarea a circa 5...30% celuloză microcristalină, corespunzător cu circa 95...70% azitromicină.

□ acoperire cu eliberare susținută, așa cum se cunoaște în domeniu, în special acoperirile polimerice pot fi utilizate pentru a fabrica membrane, așa cum s-a discutat anterior pentru sistemele rezervoare. Materiale de acoperire polimerice, echipamente și metode de acoperire adecvate și preferate includ de asemenea pe acelea discutate anterior.

Viteza de eliberare a azitromicinei din particule multiple acoperite poate fi de asemenea controlată prin astfel de factori, cum sunt conținutul compoziției și conținutul liantului din miezul care conține medicamentul, grosimea și permeabilitate acoperirii și raportul suprafață: volum al particulelor multiple. Va fi de apreciat de către specialiștii în domeniu că, creșterea acoperirii va descrește viteza de eliberare, în timp ce mărirea permeabilității acoperirii sau a raportului suprafață volum a particulelor multiple va crește viteza de eliberare. Dacă se dorește, permeabilitatea acoperirii poate fi corectată prin amestecarea a două sau mai multe materiale. 0 serie de acoperiri utile cuprind amestecuri de polimeri insolubili în apă și polimeri solubili în apă, de exemplu etilceluloză și,respectiv,hidroxipropilmetil celuloză. 0 modificare folositoare în mod particular a acoperirii este adăugarea unui material solubil în apă, fin divizat, cum sunt zaharurile și sărurile. Când sunt plasați într-un

545

550

555

560

565

570

575

580

585

RO 114740 Bl mediu apos, acești aditivi ai membranei solubile în apă sunt eliminați din membrană, rămânând pori care facilitează eliberarea medicamentului. Acoperirea de tip membrană poate fi de asemenea modificată prin adăugarea de plastifianți, așa cum este cunoscut de către specialiștii în domeniu. O variantă folositoare în mod particular de acoperire tip membrană folosește un amestec de solvenți astfel aleși încât acoperirea se usucă, are loc o inversare de fază în soluția de acoperire aplicată, rezultând o membrană cu o structură poroasă.

O variantă preferată este una cu particule multiple cuprinzând circa 95% azitromicină, particulele individuale fiind acoperite cu o dispersie apoasă de etilceluloză care se usucă, pentru a forma o peliculă continuă.

□ altă variantă în mod suplimentar preferată este obținută atunci când granulele de azitromicină au dimensiuni mai mici de 400 μητι și sunt acoperite cu o dispersie apoasă de etil celuloză, care se usucă pentru a forma o peliculă continuă.

O variantă chiar mai preferată se obține atunci când granulele au dimensiuni mai mici de 300 /zm și sunt acoperite cu o dispersie apoasă de etilceluloză care se usucă, pentru a forma o peliculă continuă.

O a treia clasă de forme de dozare cu eliberare susținută de azitromicină include dispozitive de eliberare osmotică sau “pompe osmotice”, așa cum sunt ele cunoscute în domeniu. Pompele osmotice cuprind un miez care conține o compoziție eficientă osmotic, înconjurată cu o membrană semipermeabilă. Termenul “semipermeabil” în acest context înseamnă că apa poate trece prin membrană, dar soluții dizolvate în apă nu pot să treacă prin membrană.

în utilizare, când s-a plasat într-un mediu apos, dispozitivul îmbibă apa datorită activității osmotice a compoziției miezului. Din cauza naturii semipermeabile a membranei înconjurătoare, conținuturile dispozitivului (incluzând medicamentul și orice excipienți] nu pot trece prin regiunea neporoasă a membranei și sunt dirijate de către presiunea osmotică pentru a părăsi dispozitivul printr-o deschidere sau printr-o cale de trecere preconfecționată în forma de dozare sau în mod alternativ formată in situ în tractul Gl prin crăparea punctelor slabe ale acoperirii încorporate în mod intenționat sub influența presiunii osmotice. Compoziția eficientă osmotic include specii solubile în apă care generează o presiune osmotică coloidală și polimeri gonflabili în apă. Medicamentul însuși (dacă este înalt solubil în apă) poate fi un component eficient osmotic al amestecului. Fumaratul de azitromicină are o solubilitate la pH 7 de circa 100 mg/ml, corespunzând la o presiune osmotică de circa 3 at, suficientă pentru a contribui la o forță osmotică puternică. Totuși, solubilitatea dihidratului de azitromicină într-o soluție acuto-tamponată (pH > 8] este mult mai mică. De aceea, eficiența osmotică a azitromicinei depinde de prezența tampoanelor acide la formulare. Compoziția medicamentului poate fi separată din componentele eficiente osmotic printr-o separare mobilă sau cu piston.

Materialele folositoare pentru formarea membranei semipermeabile includ poliamide, poliesțeri și derivați de celuloză. Preferați sunt eterii și esterii celulozei. Preferați în mod special sunt acetatul de celuloză, acetatbutirat de celuloză și etilceluloză. Materialele utile în mod special includ pe acelea ce formează în mod spontan una sau mai multe căi de trecere de ieșire, fie în timpul preparării, fie când s-a plasat în mediul de utilizare. Aceste materiale preferate cuprind polimeri poroși ai căror pori sunt formați prin inversare de fază în timpul preparării, așa cum s-a descris mai sus, sau prin dizolvarea unui component solubil în apă prezent în membrană.

□ clasă de materiale care au o utilitate particulară pentru formarea membranelor semipermeabile pentru utilizarea în dispozitive de eliberare osmotică este

RO 114740 Bl

640 cel al polimerilor hidrofobi poroși descriși ca în Cererea de Brevet US în cursul examinării Seria Nr.08/096, înregistrată în 22 iulie 1993, încorporată aici printre referințe. Aceste materiale sunt înalt permeabile la apă, dar impermeabile pentru soluții dizolvați ân apă. Aceste materiale datorează înalta lor permeabilitate la apă prezenței numeroșilor pori microscopici (de exemplu, pori care sunt mai largi decât dimensiunile moleculare). în ciuda porozității lor aceste materiale sunt impermeabile la molecule în soluție apoasă datorită faptului că apa lichidă nu udă porii. Apa în fază de vapori este capabilă să traverseze cu ușurință membranele făcute din aceste materiale.

variantă preferată a acestei clase a dispozitivelor de eliberare osmotică a unei tablete cu acoperire în două straturi. Acoperirea unei astfel de tablete cuprinde o membrană permeabilă la apă, dar în esență impermeabilă la azitromicină și la excipienții conținuți. Acoperirea conține una sau mai multe căi de trecere de ieșire în legătură cu stratul care conține azitromicina pentru eliberarea medicamentului. Miezul tabletei constă din două straturi : un strat care conține compoziția de azitromicină și alt strat consistând dintr-un hidrogel expandabi! cu sau fără agenți osmotici suplimentari.

Când este plasată într-un mediu apos, tableta se îmbibă cu apă prin membrană, determinând compoziția de azitromicină să formeze o compoziție apoasă dispersabilă și determinând stratul de hidrogel să expandeze și să împingă compoziția de azitromicină să iasă prin culuoarul de ieșire.

Viteza de eliberare a azitromicinei este controlată de asemenea factori ca permeabilitatea și grosimea acoperirii, activitatea apei din stratul de hidrogel și aria suprafeței dispozitivului. Specialiștii în domeniu vor aprecia că mărind grosimea acoperirii vor reduce viteza de eliberare, în timp ce crescând permeabilitatea acoperirii sau activitatea apei stratului de hidrogel sau aria suprafeței dispozitivului se va mări viteza de eliberare.

Materialele reprezentative care sunt utilizate pentru a forma compoziția de azitromicină pe lângă azitromicină includ hidroxipropilmetil celuloza, polietilenoxid, poli (N-vinil-2-pirolidinonă) sau PVP și alți purtători acceptabili farmaceutic. în plus, pot fi adăugați agenți osmotici, ca zaharuri sau săruri, în special sucroză, manitol sau clorură de sodiu. Materialele care sunt folositoare pentru formarea stratului de hidrogel includ carboximetilceluloză de sodiu, polietilenoxid, acid poliacrilic, poliacrilat de sodiu și alte materiale hidrofile cu greutate moleculară mare. Folositori în mod particular sunt polietilenoxizii care au o greutate moleculară de la circa 4000000 la circa 7500000 și carboximetilceluloză de sodiu având o greutate moleculară de circa 200000 la circa 1000000.

Materialele care sunt folositoare pentru formarea acoperirii sunt esteri ai celulozei, eteri ai celulozei și ester-eteri ai celulozei. Preferați sunt acetatul de celuloză și etilceluloza.

Calea de ieșire poate fi localizată pe partea tabletei care conține compoziția de azitromicină. Pot să existe mai multe astfel de căi de ieșire. Calea de ieșire poate fi produsă prin găurire mecanică sau prin găurire cu laser sau prin crearea unei regiuni dificil de acoperit pe tabletă prin utilizarea unei dăltuiri speciale în timpul comprimării tabletei. Viteza de eliberare a azitromicinei din dispozitiv poate fi optimizată astfel încât să se asigure o metodă de eliberare a azitromicinei la un mamifer pentru un efect terapeutic optim.

A patra clasă a formelor de dozare cu eliberare susținută de azitromicină, conform invenției cuprinde tablete de hidrogel acoperite și particule multiple, așa cum

645

650

655

660

665

670

675

680

685

RO 114740 Bl s-a descris în Cererea de Brevet în examinare US seria Nr.07/296464 înregistrată în 12 ianuarie 1989 (publicată ca EP 378404 B1 în 31 august 1994), încorporată aici printre referințe. Tabletele de hidrogel acoperite cuprind un miez al tabletei care conține azitromicină și un material care gonflează, de preferință un polimer hidrogel acoperit cu o membrană care conține orificii sau pori prin care, în mediul de utilizare apos, hidrogelul poate să poarte afară azitromicina. în mod alternativ, membrana poate conține agenți porogeni solubili în apă polimerici sau agenți porogeni cu greutate moleculară mică care se dizolvă în mediul de utilizare apos, producând pori prin care hidrogelul și azitromicina pot să extrudă. Exemple de agenți porogeni sunt polimeri solubili în apă, ca hidroxipropilmetil celuloza și compuși cu greutate moleculară mică, ca glicerina, sucroza, glucoza și clorură de sodiu. în această a patra clasă de forme de dozare cu eliberare susținută a azitromicinei, membranele pot cuprinde orice polimer care formează peliculă, incluzând polimerii care sunt permeabili sau impermeabili la apă, cu condiția ca membrana depusă pe miezul tabletei să fie poroasă sau să conțină agenți porogeni solubili în apă. Particulele multiple (sau granulele) pot fi în mod similar preparate cu un miez din azitromicină/material gonflabil acoperit de o membrană poroasă sau care conține un agent porogen.

Ca un obiectiv al acestei invenții este acela de a reduce expunerea tractului Gl superior la concentrații mari de azitromicină, o a cincea clasă specială de forme de dozare include acele forme care încorporează o întârziere înainte de a începe eliberarea susținută a azitromicinei. O realizare reprezentativă poate fi ilustrată printr-o tabletă care cuprinde un miez conținând azitromicină, acoperit cu o primă acoperire dintr-un material polimeric dintr-un tip folositor pentru eliberarea susținută a azitromicinei și o a doua acoperire dintr-un tip folositor pentru eliberarea întârziată a medicamentului, când forma de dozare este ingerată. Prima acoperire este aplicată pe tabletă și împrejurul acesteia. A doua acoperire este aplicată pe și împrejurul primei acoperiri.

Tableta poate fi preparată prin tehnici binecunoscute în domeniu și conține o cantitate de azitromicină utilă terapeutic, plus astfel de excipienți necesari pentru a forma tablete prin asemenea tehnici.

Prima acoperire poate fi o acoperire cu eliberare susținută, așa cum se cunoaște în domeniu, în special acoperiri polimerice pentru a fabrica membrana, așa cum s-a discutat anterior pentru sistemele rezervoare. Materialele de acoperire adecvate și preferate, echipamente și metode de acoperire includ de asemenea pe acelea discutate anterior.

Materiale utile pentru prepararea celei de-a doua acoperiri pe tabletă includ polimeri cunoscuți în domeniu ca acoperiri enterice pentru forme farmaceutice cu eliberare întârziată. Acestea de obicei sunt materiale sensibile la pH, ca ftalat acetat de celuloză, trimetilat acetat de celuloză, ftalat de hidroxipropilmetil celuloză, ftalat acetat de polivinil și copolimeri acrilici, ca Eudragit L 100 (Rohm Pharma) și materiale înrudite, așa cum s-a detaliat mai pe larg mai jos în capitolul “Eliberare întârziată”. Grosimea acoperirilor cu eliberare întârziată este corectată pentru a da proprietățile de întârziere dorite. în general, acoperirile mai groase sunt mai rezistente la eroziune și în consecință dau o temporizare mai lungă. Acoperirile preferate variază de la circa 300 μηπ în grosime la circa 3 mm în grosime.

După ce s-a ingerat, tableta acoperită de două ori trece prin stomac, unde a doua acoperire previne eliberarea azitromicinei în condițiile acide existente aici. Când tableta trece de stomac și intră în intestinul subțire unde pH este mai mare, a doua acoperire se erodează și se dizolvă în concordanță cu proprietățile fizico-chimice ale

RO 114740 Bl materialului ales. Pe eroziunea și dizolvarea celei de-a doua acoperiri, prima acoperire previne eliberarea imediata și rapidă a azitromicinei și modulează eliberarea în așa fel încât să prevină producerea concentrațiilor mari, în acest mod reducând la minimum efectele secundare.

□ variantă preferată în mod suplimentar cuprinde particule multiple în care fiecare particulă este dublu acoperită, așa cum s-a descris mai sus pentru tablete, în primul rând cu un polimer desemnat pentru a da o eliberare susținută a azitromicinei și apoi acoperită cu un polimer desemnat să inițieze temporizarea eliberării în mediul tractului Gl când forma de dozare este ingerată. Granulele conțin azitromicină și pot să conțină unul sau mai mulți excipienți, așa cum este necesar pentru fabricare și performanță. Sunt preferate particulele multiple care conțin o fracție mare de azitromicină față de liant. Particula multiplă poate fi o compoziție și poate fi fabricată prin oricare dintre tehnicile descrise anterior pentru particule multiple utilizate pentru prepararea sistemelor rezervoare (incluzând extrudarea și sferonizarea), granularea umedă, granularea în pat fluidizat și granularea în pat rotativ, clădirea prin însămânțare și altele asemenea.

Acoperirea cu eliberare susținută poate fi așa cum se cunoaște în domeniu, în special acoperiri polimerice pentru fabricarea membranelor,așa cum s-a prezentat anterior.

Viteza de eliberare a azitromicinei din particulele multiple acoperite cu eliberare susținută (de exemplu, particulele multiple înainte să primească acoperirea cu eliberare întârziată) și metodele de modificare a acoperirii sunt controlate de asemenea de către factorii prezentați anterior pentru particulele multiple de azitromicină ale sistemului rezervor.

Membrana a doua sau acoperirea pentru particule multiple dublu acoperite este o acoperire cu eliberare întârziată,care este aplicată peste prima acoperire cu eliberare susținută, așa cum s-a descris anterior pentru tablete, și poate fi constituită din aceleași materiale.

Ar fi de notat că utilizarea așa-numitelor materiale “enterice” pentru a aplica această variantă diferă în mod semnificativ de utilizările lor pentru a produce forme de dozare enterice convenționale. La formele enterice convenționale obiectivul este de a elibera întârziat medicamentul până ce forma de dozare a trecut prin stomac și apoi să elibereze doza în duoden. Dozarea azitromicinei direct și complet în duoden este nedorită totuși,datorită efectelor secundare care s-au căutat să fie micșorate la minimum sau să fie evitate prin această invenție. De aceea, dacă polimerii enterici convenționali sunt folosiți în aplicarea acestei variante, este necesar să fie aplicați în mod semnificativ în strat mai gros decât în practica convențională,cu scopul de a întârzia eliberarea medicamentului până când forma de dozare ajunge în tractul Gl inferior. Totuși, este preferat să se efectueze o eliberare susținută sau controlată a azitromicinei după ce acoperirea cu eliberare întârziată s-a erodat și s-a dizolvat, de aceea beneficiile acestei variante pot fi realizate cu o combinație potrivită a tipului de eliberare întârziată cu tipul de eliberare susținută și partea cu eliberare întârziată singură poate sau nu poate să se conformeze criteriului enteric USP. Grosimea acoperirii cu eliberare întârziată este corectată pentru a da proprietățile de întârziere dorite. în general, acoperirile mai groase sunt mai rezistente la eroziune și în consecință dau o întârziere mai lungă.

O primă variantă cu eliberare întârziată conformă cu invenția este o “tabletă acoperită dependentă de pH”, care cuprinde un miez de tabletă conținând azitromicină, un dezintegrant, un lubrifiant și unul sau mai mulți purtători farmaceutici,

740

745

750

755

760

765

770

775

780

RO 114740 Bl astfel de miez fiind acoperit cu un material, de preferință un polimer, care este în mod substanțial insolubil și impermeabil la pH-ul stomacului și care este mai solubil și permeabil la pH-ul intestinului subțire. De preferință, polimerul de acoperire este în esență insolubil și impermeabil la pH < 5,0 și solubil în apă la pH > 5,0. Este de asemenea preferat ca miezul tabletei să fie acoperit cu o cantitate de polimer suficient, care să asigure că în mod substanțial nici o eliberare din forma de dozare nu decurge până ce forma de dozare a ieșit din stomac și a rămas în intestinul subțire pentru circa 15 min sau mai mult, de preferință circa 30 min sau mai mult, asigurând astfel că azitromicina minimă este eliberată în duoden. Amestecul unui polimer sensibil la pH cu un polimer insolubil în apă poate fi de asemenea folosită. Tabletele sunt acoperite cu o cantitate de polimer care cuprinde de la circa 10% la circa 80% din greutate miezului de tabletă care conține azitromicină. Tabletele preferate sunt acoperite cu o cantitate de polimer cuprinzând circa 15% la circa 50% din greutatea miezului de tabletă de azitromicină.

Polimerii sensibili la pH care sunt relativ insolubili și impermeabili la pH-ul stomacului, dar care sunt mai solubili și permeabili la pH-ul intestinului subțire și al colonului, includ poliacrilamide, derivați ftalați acizi ai carbonhidraților, ftalat acetat de amilază, ftalat acetat de celuloză, alți ftalați esteri de celuloză, ftalați eteri de celuloză, ftalat hidroxipropil celuloză, ftalat hidroxipropiletil celuloză, ftalat hidroxipropilmetil celuloză, ftalat de metil celuloză, ftalatacetat de polivinil, ftalat acid acetat de polivinil, ftalatacetat celuloză de sodiu, ftalat acid de amidon, copolimer dibutil ftalat acid maleic-stiren, copolimer polivinilacetat ftalat acid maleic-stiren, copolimer acid maleicstiren, derivați de acid poliacrilic, cum sunt copolimeri ai acidului acrilic și copolimeri de ester acrilic, acid polimetilacrilic și esteri ai acestuia, copolimeri de acid metacrilicpoliacrilic, șelac, copolimeri acetat de vinii și acid crotonic.

Polimerii sensibili la pH includ șelac, derivați ftalați, în particular ftalat acetat de celuloză, ftalat polivinil acetat și ftalat de hidroxipropilmetil celuloză; derivați de acid poliacrilic, în particular polimetil metacrilat amestecat cu acid acrilic și copolimer de ester acrilic, și copolimer de acetat de vinii și acid crotonic.

Ftalat acetatul de celuloză (CAP) poate fi aplicat pe tabletele de azitromicină pentru a asigura eliberarea întârziată până când tableta care conține azitromicină a trecut regiunea duodenală sensibilă, adică să întârzie eliberarea azitromicinei în tractul gastrointestinal până la circa 15 min și preferabil circa 30 min, după ce tableta care conține azitromicina a trecut din stomac în duoden. Soluția de acoperire CAP poate de asemenea să conțină unul sau mai mulți plastifianți.cum sunt dietilftalatul, polietilenglicol-400, triacetin, triacetin citrat, citrat, propilenglicol și alții asemenea cunoscuți în domeniu. Plastifianții preferați sunt dietilftalat și triacetin. Formularea acoperirilor CAP poate să conțină de asemenea unul sau mai mulți emulgatori, cum este polisorbat-80.

Copolimerii acrilici anionici ai acidului metacrilic și de metilmetacrilat sunt de asemenea materiale de acoperire utile pentru întârzierea eliberării azitromicinei din tabletele care conțin azitromicina,până când tabletele s-au mișcat într-o poziție în intestinul subțire care este distală față de duoden. Copolimerii de acest tip sunt disponibili de la Rohm Pharma Corp, sub denumirea de marcă comercială Eudragit-L^(R| și Endragit-S^lR) care sunt copolimeri anionici ai acidului metacrilic și metacrilați de metil. Raportul dintre grupările libere carboxil la esteri este de aproximativ 1:1 în Eudragit-L^(Rl și aproximativ 1:2 în Eudragit-S^(Rl. Amestecuri de aceste două substanțe pot fi de asemenea utilizate. Pentru acoperirea tabletelor ce conțin azitromicină acești polimeri de acoperire trebuie dizolvați într-un solvent organic sau amestecuri de

RO 114740 Bl solvenți organici. Solvenții utili pentru acest scop sunt acetona, alcool izopropilic și clorură de metilen. în general, este recomandabil să se includă 5...20% plastifiantîn formularea copolimerilor acrilici. Plastifianții utili sunt polietilenglicolii, propilenglicolii, dietilftalații, dibutilftalații, ulei de ricin și triacetin.

Timpul de întârziere înaintea eliberării azitromicinei după ce forma de dozare ca “tabletă acoperită dependentă de pH” a ieșit din stomac poate fi controlat prin alegerea cantităților relative de Eudragit-L^(R) și Eudragit-s^(Ri în acoperire și prin alegerea grosimii acoperirii. Peliculele de Eudragit-L^(R1 se dizolvă la pH mai mare de 6,0 și peliculele de Eudragit-S^(R) se dizolvă mai sus de pH7,0 și amestecurile se dizolvă la pHuri intermediare. Dacă pH-ul duodenului este aproximativ 6,0 și pH-ul colonului este aproximativ 7,0, acoperirile alcătuite din amestecuri de Eudragit-L^(R) și Eudragit-S^(R1 asigură protecția duodenului împotriva azitromicinei. Dacă se dorește eliberarea întârziată a azitromicinei până ce “tableta acoperită dependentă de pH” care conține azitromicină a ajuns în colon poate fi utilizat Eudragit-S^(R1 ca material de acoperire, așa cum s-a descris de Dew și colaboratorii (Br.J.Chi.Pharmac. 14 (1982), 405-408). în scopul eliberării întârziate a azitromicinei pentru circa 15 min sau mai mult, de preferință 30 min sau mai mult, după ce forma de dozare a ieșit din stomac, acoperirile preferate cuprind de la circa 9:1 la circa 1:9 Eudragit-L^ÎR) per Eudragit-S^lRl, preferabil de la circa 9:1 la circa 1:4 Eudragit-L^(Rl per Eudragit-S^(R). Acoperirea poate cuprinde de la circa 3% la circa 70% din greutatea miezului de tabletă neacoperită. De preferință, acoperirea cuprinde de la circa 5% la circa 50% din greutatea miezului tabletei.

într-o variantă suplimentară de “granulă acoperită dependentă de pH”, granulele (circa 0,5 la 3,0 mm în diametru) cuprinzând azitromicină plus purtător sunt acoperite cu unul sau mai mulți dintre polimerii sensibili la pH. Granulele acoperite pot fi introduse într-o capsulă sau pot fi comprimate într-o tabletă cu grijă, pentru a evita deteriorarea acoperirii polimerice pe granulele individuale în timpul comprimării tabletei. Granulele acoperite preferate sunt acelea care nu prezintă în mod substanțial eliberarea azitromicinei din forma de dozare până când granulele au ieșit din stomac și au rămas în intestinul subțire timp de circa 15 min sau mai mult, de preferință circa 30 min sau mai mult, asigurând astfel ca azitromicina minimă este eliberată în duoden. Amestecuri dintr-un polimer sensibil la pH cu un polimer insolubil în apă sunt de asemenea incluse. Așa cum s-a descris anterior, granulele care conțin azitromicină pot fi acoperite cu amestecuri de polimeri a căror solubilitate variază la diferite pH-uri. De exemplu, acoperirile preferate cuprind de la circa 9:1 la circa 1:9 Eudragit-L^[R) per Eudragit-S^(R), preferabil de la 9:1 la 1:4 Eudragit-L^tR) per Eudragit-S^lR). Acoperirea poate cuprinde de la circa 5% la circa 200% din greutatea miezului granulei neacoperite. De preferință, acoperirea cuprinde de la circa 10% la circa 100% din greutatea miezului granulei.

într-o variantă suplimentară de “particulă acoperită dependentă de pH”, particule care conțin puțină azitromicină (circa 0,01 la 0,5 mm diametru, de preferință 0,05 la 0,5 mm în diametru) sunt acoperite cu unul sau mai mulți polimeri sensibili la pH menționați anterior. Particulele acoperite pot fi introduse într-o capsulă sau pot fi comprimate într-o tabletă cu grijă,pentru a evita degradarea acoperirii polimerice pe o particulă polimerică în timpul comprimării particulei. Particulele acoperite preferate sunt acelea care nu prezintă în mod substanțial eliberarea azitromicinei din forma de dozare până când particulele au ieșit din stomac și au rămas în intestinul subțire pentru 15 min sau mai mult.de preferință 30 min sau mai mult, asigurând astfel ca azitromicina minimă să fie eliberată în duoden. Amestecuri

835

840

845

850

855

860

865

870

875

880

RO 114740 Bl ale unui polimer sensibil la pH cu un polimer insolubil în apă sunt de asemenea incluse. Particulele care conțin azitromicină sunt acoperite cu o cantitate de polimer care cuprinde circa 25% la circa 200% din greutatea miezului particulei neacoperite care conține azitromicină.

O variantă suplimentară o constituie o modificare a tabletei acoperite dependentă de pH, granule acoperite dependente de pH și variante de particule acoperite dependente de pH. Tableta, granula sau particula al căror miez conține azitromicină este în primul rând acoperită cu o acoperire de tip barieră și apoi este acoperită cu o acoperire dependentă de pH. Funcția acoperirii de tip barieră este de a separa azitromicină din acoperirea dependentă de pH. întrucât azitromicină este o bază, hidratarea azitromicinei în miez poate servi la creșterea pH-ului în microclimatul acoperirii dependente de pH, astfel în mod prematur inițiind permeabilizarea sau dizolvarea acoperirii dependente de pH care rezultă în eliberarea prematură a unei părți din doza de azitromicină sau a dozei totale de azitromicină în stomac sau în duoden. Acoperirile de tip barieră adecvate sunt alcătuite din materiale solubile în apă, precum sunt zaharurile cu sucroza sau polimeri solubili în apă, cum sunt hidroxipropil celuloza, hidroxipropilmetil celuloza și alte asemenea. Hidroxipropil celuloza și hidroxipropil metil celuloza sunt preferate.

Acoperirea de barieră poate cuprinde de la circa 1% la circa 15%, de preferință de la circa 2% la circa 10% din greutatea miezului tabletei, granulei sau particulei care conține azitromicină. Acoperirile tabletelor, granulelor și particulelor care conțin azitromicină pot fi realizate utilizând echipament binecunoscut în domeniu. De exemplu, miezurile de tablete care conțin azitromicină pot fi acoperite cu un dispozitiv de acoperire cu placă, astfel ca un Hi-Coater (Freund Corp.] sau a Accela-Cota (Manesty Corp. Liverpool).

Granulele și particulele care conțin azitromicină sunt de preferință acoperite prin utilizarea unui dispozitiv de acoperire în pat fluidizat, precum sunt dispozitiv de acoperire de tip Wurster, utilizând un echipament de acoperire disponibil, de exemplu de la Glatt Corporation (Ramsey, NJ). Granulele pot fi acoperite de asemenea utilizând un granulator rotativ, astfel ca un granulator CF disponibil de la Freund Corp.

într-o variantă suplimentară (“dispozitiv cu miez care plesnește osmotic”), azitromicină este încorporată într-un dispozitiv care explodează osmotic, care cuprinde un miez de tabletă sau un miez de granulă conținând azitromicină și opțional unul sau mai mulți agenți osmotici. Dispozitivul de acest tip a fost în general descris de Baker în US 3952741, care este încorporat aici printre referințe. Exemple de agenți osmotici sunt zaharuri, ca glucoza, sucroza, manitol, lactoza și altele asemenea, și săruri, cum sunt clorură de sodiu, clorură de potasiu, carbonat de sodiu și alte asemenea, acizi solubili în apă, ca acid tartric, acid fumărie și alții asemenea. Miezul tabletei sau miezul granulei care conține azitromicină este acoperit cu un polimer care formează o membrană semipermeabilă, adică o membrană care este permeabilă la apă, dar este în mod substanțial impermeabilîă la azitromicină. Exemple de polimeri care asigură o membrană semipermeabilă sunt acetat de celuloză, acetat de butirat de celuloză și etil celuloză, preferabil acetat de celuloză. Membranele de acoperire semipermeabile pot fi compuse în mod alternativ din una sau mai multe ceruri, astfel ca ceruri de insecte și ceruri animale, cum sunt ceara de albine și cerurile vegetale, astfel ca ceara carnauba și uleiuri vegetale hidrogenate. Un amestec în topitură dintrun polietilenglicol, de exemplu polietilenglicol-6OOD și un ulei hidrogenat, de exemplu ulei de ricin hidrogenat, poate fi folosit ca o acoperire așa cum s-a descris pentru tabletele de ioniazid de către Yoshino (Capsugel Symposia Series, “Situația actuală

RO 114740 Bl

935 asupra eliberării medicamentelor vizate, în tractul gastrointestinal”, 1993, p.185 ...190). Materialele de acoperire semipermeabile preferate sunt esteri celulozici și eteri celulozici, derivați ai acidului poliacrilic, cum sunt poliacrilații și esterii poliacrilaților și alcool polivinilic și polialcani, cum sunt copolimeri etilen-alcool vinilic. Materialele de acoperire semipermeabile în mod special preferate sunt acetatul de celuloză și acetat butiratul de celuloză.

Când o tabletă sau o granulă acoperită de variantă “miez cu explozie osmotică” conform invenției este introdusă într-un mediu de utilizare apos, apa trece prin membrana semipermeabilă în miez, dizolvând o porțiune de azitromicină și agentul osmotic, generând astfel o presiune osmotică coloidală care conduce la plesnirea membranei semipermeabile și eliberarea azitromicinei în mediul apos. Prin alegerea dimensiunii și geometriei miezului granulei sau tabletei, a naturii și cantității agentului osmotic și a grosimii membranei semipermeabile, poate fi ales timpul de întârziere între introducerea formei de dozare în mediul apos de utilizare și eliberarea azitromicinei incluse. Va fi de apreciat de către specialiștii în domeniu că, creșterea raportului suprafață, volum a formei de dozare și creșterea activității osmotice a agentului osmotic conduce la descreșterea timpului de întârziere, de aceea crescând grosimea acoperirii, va crește timpul de întârziere. Dispozitivele preferate de explozie osmotică conform invenției sunt acelea care nu prezintă în mod substanțial eliberarea azitromicinei din forma de dozare până când forma de dozare a ieșit din stomac și a rămas în intestinul subțire pentru circa 15 min sau mai mult, preferință circa 30 min sau mai mult, asigurând astfel ca azitromicina minimă să fie eliberată în duoden. O tabletă sau o granulă cu miez care explodează osmotic are un miez al tabletei sau granulei care poate conține de la circa 25...95% azitromicină, circa 0,90% agent osmotic, așa cum s-a descris mai sus, și circa5...2O% alte adaosuri farmaceutice, cum sunt lianți și lubrifianți. Acoperirea cu membrană semipermeabilă pe o tabletă, de preferință a acoperirii de acesta de celuloză, este prezentă la greutatea care corespunde la circa 2% până la circa 30%, de preferință de la circa 3% la circa 10% din greutatea miezului tabletei. Acoperirea cu membrană semipermeabilă pe o granulă, de preferință o acoperire de acesta de celuloză, este prezentată la o greutate care corespunde de la circa 2% la circa 80%, preferabil de la 3% la 30% din greutatea miezului granulei.

Un dispozitiv cu miez care explodează osmotic nu posedă mecanism pentru “detectarea” faptului că dispozitivul a ieșit din stomac și a intrat în duoden. Astfel de dispozitive de acest tip eliberează azitromicina la un timp predeterminat după intrarea în mediul apos, de exemplu după ce au fost gonflate în etapa rapidă solidele nedigerabile care nu se dezintegrează, cum sunt “dispozitivele cu miez care explodează osmotic” conform invenției sunt golite din stomac în timpul etapei a lll-a a complexului mioelectric de migrare interdigestivă (IMMC) care are loc aproximativ la fiecare două ore în organismul uman. Depinzând de stadiul IMMC la momentul dozării în etapa rapidă, un dispozitiv cu miez care explodează osmotic poate ieși din stomac aproape imediat după dozare sau în aceeași măsură la două ore după dozare. în situația alimentării, solidele nedigerabile care nu se dezintegrează, care au < 11 mm în diametru, vor goli încet stomacul de conținutul hranei (Khosla și Davis Int.J. Pharmaceutic. 62, (1990),(R9-R11). Dacă solidul nedigerabil care nu se dezintegrează are diametru mai mare de 11 mm, de exemplu, dimensiunea unei tablete standard, va fi reținut în stomac pe durata digerării alimentelor și va ieși în duoden în timpul fazei a lll-a a IMMC, după ce alimentele au fost interal digerate și au ieșit din stomac. Este de preferat să se întârzie eliberarea azitromicinei până la cca. 15 min sau mai mult,

940

945

950

955

960

965

970

975

980

RO 114740 Bl

985

990

995

1OOO

1005

1010

1015

1020 de preferință 30 min sau mai mult, după ce forma de dozare a ieșit din stomac. Un dispozitiv cu miez care explodează osmotic cu eliberarea azitromicinei la circa 1,5 h după ingerare a avut loc, va descrește incidența și gravitatea efectelor gastrointestinale la o populație de pacienți cărora li s-a administrat azitromicina în astfel de dispozitive. Un dispozitiv preferat cu miez cu explozia osmotică începe să elibereze azitromicina la cca. 2,5 h după intrarea în mediu apos, de exemplu după ingerarea care pentru a asigura eliberarea de către dispozitiv a azitromicinei distal față de duoden atunci când s-a dozat în etapa rapidă. Un “dispozitiv cu miez care explodează osmotic” mai preferat va începe eliberarea azitromicinei la cca. 4 h după intrarea întrun mediu apos. Aceste 4 h de întârziere permit dozarea în etapa de alimentare și permit retenția în stomacul alimentar timp de cca. 3,5 h, urmată de o întârziere de aproximativ 30 min după ce forma de dozare a ieșit din stomac. în acest mod, eliberarea de azitromicină în porțiunea cea mai sensibilă a tractului gastrointestinal, duodenul, este redus la minimum.

într-o variantă suplimentară, un “miez acoperit care gonflează cu explozie” este o tabletă sau o granulă care conține azitromicină, cuprinzând de asemenea 27...70% dintr-un material gonflabil, cum este un coloid gonflabil (de exemplu gelatina) așa cum s-a descris de către Milosovich în US 3247066, încorporat aici printre referințe.

Materialele preferate cu miez care gonflează sunt hidrogelurile, polimerii hidrofili care preiau apă și se umflă, cum sunt polietilenoxizii, derivați ai acidului poliacrilic, cum sunt polimetilmetaacrilații, poliacrilamide, alcool polivinilic, po/AN-vinil-2pirolidonă, carboximetil celuloză, amidonul și alte asemenea. Hidrogelurile care gonflează preferate pentru această variantă sunt polietilenoxizii și carboximetil celuloza. Tableta sau granula care conține coloidul-hidrogelul conținând azitromicina este acoperită cel puțin în parte printr-o membrană semipermeabilă. Exemple de polimeri care asigură o membrană semipermeabilă sunt acetatul de celuloză, acetatbutiratul de celuloză și etil celuloză, de preferință acetatul de celuloză. Membrana de acoperire semipermeabilă poate să fie în mod alternativ compusă din una sau mai multe ceruri, astfel ca, cerurile de insecte și cerurile de animale, cum este ceara de albine, și cerurile vegetale, astfel ca ceara carnauba și uleiurile vegetale hidrogenate. Un amestec în topitură dintr-un polietilenglicol, de exemplu un polietilenglicol -6000 și un ulei hidrogenat, de exemplu ulei de ricin hidrogenat, poate fi utilizat ca o acoperire, așa cum s-a descris pentru tabletele de izoniazid de către Yoshino [Capsugelshy Simposia Series', “Situația ascultată a eliberării medicamentelor vizate în tractul gastrointestinal”; 1993, p.185...189).

Materialele de acoperire semipermeabile preferate sunt esteri ai celulozei și eteri ai celulozei, derivați ai acidului poliacrilic,astfel ca poliacrilații și esterii poliacrilații și alcoolii polivinilici și polialchilene, cum este copolimerul etilenă-alcool vinilic. Materialele de acoperire semipermeabile preferate în special sunt acetatul de celuloză și acetat butiratul de celuloză.

Câte o tabletă sau granulă acoperită având un miez acoperit care gonflează cu explozie este introdusă într-un mediu de utilizare apos, apa trece prin membrana semipermeabilă în miez, gonflând miezul și conducând la plesnirea membranei semipermeabile și eliberarea azitromicinei în mediul apos.

Prin alegerea dimensiunii și geometriei miezului granulei sau tabletei, a naturii și cantității agentului de gonflare și a grosimii membranei semipermeabile, poate fi ales timpul de întârziere între poziționarea formei de dozare în mediul de utilizare apos și eliberarea azitromicinei incluse.Dispozitivele acoperite care gonflează cu explozie conform invenției sunt acelea care nu prezintă în mod substanțial eliberarea azitro1025

RO 114740 Bl micinei din forma de dozare.până când forma de dozare a ieșit din stomac și a rămas 1030 în intestinul subțire cca. 15 min sau mai mult, preferabil cca. 30 min sau mai mult, asigurând astfel ca minimum de azitromicină să fie eliberat în duoden. 0 tabletă sau o granulă acoperită care gonflează cu explozie poate conține cca. 25...75% azitromicină, cca. 15...60% material care gonflează, de exemplu hidrogel, opțional cca. 0...15% agent osmotic și cca.5...20% alți aditivi farmaceutici, astfel ca lianții și 1035 lubrifianții. Acoperirea cu membrană semipermeabilă pe o tabletă, preferabil o acoperire de acetat de celuloză, este prezentată la o greutate corespunzând de la cca.2% la cca. 30%, de preferință de la 3% la 10% din greutatea miezului tabletei. Acoperirea cu membrană semipermeabilă pe o granulă, de preferință o acoperire de acetat de celuloză, este prezentată la o greutate care corespunde de la cca. 2% la cca.80%, 1040 de preferință de la 3% la 30% din greutatea miezului granulei.

Un dispozitiv cu miez acoperit care gonflează cu explozie nu posedă un mecanism pentru detectarea ieșirii dispozitivului din stomac și a intrării în duoden. Dispozitivele de acest tip eliberează conținuturile de azitromicină la un timp predeterminat după intrarea în mediul apos, de exemplu după ce s-a gonflat, așa cum s-a 1045 discutat mai sus pentru dispozitivele cu miez cu explozie osmotică, și se aplică aceleași considerații și preferințe pentru a prepara dispozitive cu miez acoperit care gonflează cu explozie.

într-o variantă suplimentară un dispozitiv care explodează osmotic declanșat de pH”, azitromicina este încorporată într-un dispozitiv de tipul descris în brevetul 1050 US 5358502 aparținând acelorași solicitanți, eliberat la 25.oct.1944, încorporat aici printre referințe. Dispozitivul cuprinde azitromicină și în mod opțional unul sau mai mulți agenți osmotici înconjurați cel puțin în parte cu o membrană semipermeabilă. Membrana semipermeabilă este permeabilă la apă și în mod substanțial impermeabil la azitromicină și la agentul osmotic. Agenții osmotici utili sau aceiași ca cei descriși 1055 mai sus pentru dispozitivele cu miez cu explozie osmotică. Materialele pentru membranele semipermeabile utile sunt aceleași ca cele descrise mai sus pentru dispozitivele cu miez cu explozie osmotică. Un declanșator de pH înseamnă că este atașat la membrana semipermeabilă. Declanșatorul de pH înseamnă că este activat de un pH mai mare de 5,0 și declanșează curând eliberarea azitromicinei. în această 1060 variantă, declanșatorul de pH cuprinde o acoperire cu membrană sau o acoperică polimerică care înconjoară acoperirea semipermeabilă. Acoperirea cu declanșare de pH conține un polimer care este în mod substanțial impermeabil și insolubil în domeniul de pH al stomacului, dar care devine permeabil și solid al valoarei pH-ului din douden, cca.pH 6,0. 1065

Polimerii reprezentativi sensibili la pH sunt poliacrilamidele, derivați ftalat ,cum sunt ftalații acizi ai carbohidraților, acetat ftalat de amiloză, acetat ftalat de celuloză, alți esteri ftalați ai celulozei, eterii ftalați ai celulozei, ftalații de hidroxipropil celuloză, ftalat de hidroxipropiletil celuloză, ftalat de hidroxipropilmetil celuloză, ftalat de metil celuloză, ftalat acetat de polivinil, ftalat acetat acid de polivinil, ftalat acetat de sodiu 1070 al celulozei, ftalat acid de amidon, copolimer dibutilftalat-acid maleic-stiren, copolimer ftalat acetat de polivinil-acid maleic-stiren, copolimerii de acid maleic și stiren, derivați de acid poliacrilic, cum sunt copolimeri ai acidului acrilic și ai esterilor acrilici, copolimeri ai acidului polimetacrilic și esterii acestuia, copolimeri ai acidului metacrilicpoliacrilic, șelac și copolimeri de acetat de vinii și acid protonic. 1075

Polimerii preferați sensibili la pH, inclusiv: șelac, derivați, ftalați, în particular ftalat, cetat, de celuloză, ftalat acetat de polivinil și ftalat de hidroxipropilmetil-celuloză; derivați ai acidului poliacrilic, în particular polimetacrilați amestecați cu copolimeri ai

RO 114740 Bl acidului acrilic și copolimeri de esterii acrilici; și copolimeri de acetat de vinii și copolimeri de acid protonic. Așa cum s-a descris mai sus, ftalat acetatul de celuloză este disponibil ca un latex sub denumirea de marcă comercială Aquateric (marcă comercială înregistrată de FMC Corp; Philadephia, PA) și copolimerii acrilici sunt disponibili sub denumirile comerciale Eudragit-R^(R) și Eudragit-L^(R1. Pentru aplicații asemănătoare în această variantă,acești polimeri trebuie plastifiați utilizând plastifianții descriși mai sus. Acoperirea cu declanșare de pH poate cuprinde de asemenea un amestec de polimeri, de exemplu acetat de celuloză și ftalat acetat de celuloză. Un alt amestec adecvat cuprinde Eudragit-L^(R1 și Eudragit-S^(R), raportul celor două și grosimea acoperirii definesc sensibilitatea “declanșatorului”,de exemplu pH-ul la care acoperirea din afara declanșatorului de pH se înmoaie sau se dizolvă.

Un dispozitiv cu explozie osmotică declanșată de pH operează în general după cum urmează. După ingerarea orală, acoperirea cu declanșare de pH care înconjoară acoperirea semipermeabilă care, la rândul ei, înconjoară miezul tabletei sau granulei care conține azitromicină, rămâne nedizolvată și intactă în stomac. în stomac apa poate sau nu poate să înceapă penetrarea prin acoperirea cu declanșare de pH și prin acoperire semipermeabilă începând astfel hidratarea miezului care conține azitromicina și opțional agentul osmotic. După ce dispozitivul a ieșit din stomac și a intrat în intestinul subțire, acoperirea care conține declanșatorul de pH se dezintegrează rapid și se dizolvă și apa trece prin acoperirea semipermeabilă, dizolvând azitromicină și agentul osmotic opțional din miez. După cum presiunea osmotică coloidală de-a lungul acoperirii semipermeabile depășeșete niște valori limită, acoperirea semipermeabilă se distruge și dispozitivul explodează, eliberând azitromicină; este de preferat ca această explozie și eliberare de azitromicină să decurgă la cca. 15 min sau mai mult, preferabil la 30 min sau mai mult, după ce dispozitivul care explodează osmotic cu declanșator de pH iese din stomac și intră în duoden, reducând astfel la minimum expunerea duodenului sensibil la azitromicină.

Pentru un dispozitiv care explodează osmotic declanșat de pH, perioada de temporizare și timpul de întârziere sunt controlate de natura și cantitatea de agent osmotic din miez, prin alegerea acoperirii semipermeabile și prin grosimea acoperirii semipermeabile.

Se va aprecia de către specialiști în domeniu că o acoperire semipermeabilă mai gravă va conduce la o întârziere mai mare după ce dispozitivul a ieșit din stomac. Un dispozitiv preferat care explodează osmotic declanșat de pH este un miez de tabletă sau de granulă de azitromicină cu agent osmotic opțional acoperită cu o membrană cu 3...20% în greutate acetat de celuloză, acoperită cu o membrană cu

3.. .20%în greutate alcătuită din cca. 1:1 acetat de celuloză/ftalat acetat de celuloză. Un alt dispozitiv preferat care explodează osmotic declanșat de pH este un miez de granulă sau tabletă de azitromicină cu agent osmotic opțional acoperită cu o membrană cu 3...20% în greutate acetat de celuloză, acoperită cu o membrană cu

3.. .20% în greutate, alcătuită din cca. 9:1 până la cca. 1:1 Eudragit-L^|Rl si Eudragit_S ^{R) în mod avantajos, deoarece un dispozitiv care explodează osmotic declanșat de pH posedă un mecanism pentru a controla dacă dispozitivul a ieșit din stomac, variația de la un pacient la altul în golirea gastrică nu este semnificativă.

într-o variantă suplimentară “un miez acoperit care gonflează explodând declanșat de pH, un miez de tabletă sau de granulă care conține azitromicină și un material de gonflare este acoperit cu o acoperire semipermeabilă, care este suplimentar acoperită cu o acoperire sensibilă la pH. Compoziția miezului, incluzând

RO 114740 Bl alegerea materialului care gonflează, este descrisă așa ca mai sus pentru varianta cu miez acoperit care gonflează explodând. Alegerea materialului de acoperire semipermeabilă și a materialului de acoperire sensibilă la pH sunt așa cum s-a descris mai 1130 sus pentru varianta “miez osmotic declanșat de pH” acest dispozitiv este descris în detaliu în Cererea de Brevet US 08/023227 aparținând acelorași solicitanți, înregistrată în 25 februarie 1993, încorporată aici pentru referințe.

□ variantă de miez care gonflează explodând declanșat de pH operează după cum urmează. După ingerarea orală, acoperirea cu declanșator de pH care înconjoară 1135 acoperirea semipermeabilă, care, la rândul ei, înconjoară miezul de tabletă sau de granulă conținând azitromicina, rămâne nedizolvat și intact în stomac. în stomac, apa poate sau nu poate să înceapă penetrarea prin acoperirea cu declanșare de pH și prin acoperirea semipermeabilă începând astfel hidratarea miezului care conține azitromicină și materialul gonflabil în apă, de preferință un hidrogel. Când dispozitivul 1140 de miez care explodează declanșat de pH iese din stomac și intră în intestinul subțire, acoperirea cu declanșare de pH se dezintegrează rapid și se dizolvă și apa trece prin acoperirea semipermeabilă, dizolvând azitromicina și gonflând materialul gonflabil în apă din miez. După cum presiunea de gonflare de-a lungul acoperirii semipermeabile depășește anumite valori limită, acoperirea semipermeabilă se distruge și dispozitivul 1145 explodând eliberând azitromicina. Este de preferat ca această explozie și eliberare de azitromicină să fie la cca. 15 min sau mai mult, de preferință la 30 min după ce dispozitivul de miez care gonflează explodând, declanșat de pH iese din stomac și intră în duoden, reducând la minimum expunerea la azitromicină a duodenului sensibil.

Pentru “miezul care gonflează explodând declanșat pH”, perioada de tempo- 1150 rizare și timpul de întârziere pot fi controlate prin alegerea și cantitatea materialului de gonflare în miez, prin alegerea acoperirii semipermeabile și prin grosimea acoperirii semipermeabile. Se va aprecia de către specialiștii în domeniu, de exemplu, că o acoperire semipermeabilă mai groasă va conduce la o întârziere mai mare după ce dispozitivul a ieșit din stomac. Un dispozitiv preferat care gonflează explodând de- 1155 clanșat de pH conține un miez de granulă sau de tabletă de azitromicină cu hidrogel sistetic, preferabil carboximetilceluloză, acoperit cu o membrană cu 3...20% în greutate acetat de celuloză acoperită cu o membrană cu 3...20% în greutatea, alcătuită din cca. 1:1 acetat de celuloză/ftalat acetat de celuloză. Un alt dispozitiv preferat de miez care gonflează explodând declanșat de pH conține un miez de granulă sau de 1160 tabletă de azitromicină cu hidrogel sintetic, de preferință carboximetilceluloză,acoperit cu o membrană cu 3...20%în greutate acetat de celuloză acoperită cu o membrană cu 3...20%în gretuate .alcătuită din cca. 9:1 până la cca.1:1 Eudragit-L^(R) si EudragitS^(R1.

în mod avantajos, deoarece dispozitivul de miez care gonflează explodând 1165 declanșat de pH posedă un mecanism pentru a detecta dacă dispozitivul a ieșit din stomac, variabilitatea de la un pacient la altul în golirea gastrică este nesemnificativă.

într-o variantă suplimentară, un “dispozitiv de membrană lichidă depusă pe suport de enzimă declanșată” cuprinde azitromicina formulată într-o formă de dozare de tipul descris în Cererea de Brevet PCT/US 93/07463, publicată ca Ul/O 94/ 1170 12159 în 9 iunie 1994, încorporată aici printre referințe. Această variantă are în general formă de tabletă sau granulă care conține azitromicină și excipienți, o membrană de suport hidrofob microporos care este cel puțin parțial înconjurată de un agent avantajos și un lichid hidrofob antrenat în porii membranei suport. în mod alternativ, azitromicina și excipienții pot fi încorporați într-un înveliș de capsulă care 1175 cuprinde o membrană hidrofobă microporoasă cu un lichid hidrofob antrenat în porii

RO 114740 Bl

1180

1185

1190

1195

1200

1205

1210

1215

1220 învelișului capsulei. Lichidul hidrofob este în mod substanțial impermeabil atât la mediul apos, cât și la formularea miezului de azitromicină ca tabletă sau granulă. Lichidul hidrofob este capabil de schimbare, astfel încât el devine în mod substanțial permeabil atât la mediul apos, cât și la formularea azitromicinei. După ingerarea acestei variante de către un mamifer, incluzând un om, eliberarea azitromicinei în sistemul gastrointestinal este întârziată până la circa 15 min sau mai mult, preferabil circa 30 min, după ce forma de dozare a ieșit din stomac și s-a mișcat în duoden.

într-un dispozitiv de membrană lichidă depusă pe suport cu declanșator de enzimă de azitromicină, lichidul hidrofob depus pe suport este.de preferință,un lichid care suferă schimbare, care este catalizată enzimatic în lumenul intestinului subțire și nu în stomac. Lichide hidrofobe reprezentative sunttrigliceridele, anhidridele grase, esteri de acid gras ai colesterolului, esteri hidrofobi de aminoacid și alții asemenea. Trigliceridele preferate includ trioleina, tricaprilin, trilaurin, ulei de măsline, ulei de palmier, ulei de cocos, ulei de semințe de susan, ulei de alune, ulei de soia și alte asemenea. Anhidridele acizilor grași preferate includ anhidrida caprilică, anhidrida laurică, anhidrida miristică și alte asemenea. Pot fi utilizate amestecuri ale lichidelor hidrofobe. Materialele reprezentative pentru membranele suportului hidrofob microporos includ esterii celulozei, policarbonații, polialchilenii, polistiren, esteri polivinilici, polixiloxan, poliacrilați și polieteri. Membrana microporoasă hidrofobă preferată care antrenează lichidul hidrofob este impermeabilă la azitromicină până când enzimele gastrointestinale au catalizat o schimbare în uleiul hidrofob așa cum se descrie mai jos.

în mediul de utilizare, de exemplu în lumenul intestinului subțire,lipazele și esterazele degradează uleiurile hidrofobe menționate anterior, eliberând produșii activi de suprafață în porii membranei microporoase a acestei variante, producând astfel canale apoase prin care azitromicină din miezul dispozitivului poate ieși prin membrana suportului hidrofob microporos. Eliberarea azitromicinei poate decurge prin simpla difuzie, prin pompare osmotică,prin explozie osmotică sau prin explozie,datorită prezenței unui material gonflabil.de exemplu hidrogel, în miezul dispozitivului care conține azitromicină.

într-un dispozitiv de membrană de lichid depus pe suport,cu declanșator de enzimă de azitromicină,pot fi utilizate uleiuri hidrofobe care sunt subtrate pentru proteazele intestinului subțire,cum sunt carboxipeptidaza și chimotripsina. Uleiuri reprezentative sunt esteri hidrofobi ai derivaților de aminoacizi.

într-o variantă suplimentară,un “dispozitiv de acoperire degradabil bacterian”, tabletele sau granulele care conțin azitromicină sunt acoperite cu un material care este în mod substanțial impermeabil la azitromicină în stomac și în intestinul subțire, materialul de acoperire suferind degradare de către bacterii sau de către bacterii care eliberează enzime (de exemplu, azoreductazele) în colon, eliberând astfel azitromicină. După degrarea materialului de acoperire în colon, azitromicină este eliberată. Variante ale acestei scheme reduc la minimum expunerea regiunii superioare sensibile (duodenul) a intestinului subțire la azitromicină. Exemple de materiale de acoperire ale acestei variante sunt polimerii de la monomerii etilenici nesaturați, ramificați cu divinilazobenzen, substituit sau nesubstituit,așa cum s-a descris în brevetele US 4663308 și 5032575, fiecare încorporate aici printre referințe. Alte exemple de materiale de acoperire ale acestei variante sunt polizaharide degradabile, astfel ca.pectina și algina, și amestecuri ale acestor polizaharide degradabile cu polimeri care formează pelicule, cum sunt etil celuloză, metil celuloză, hidroxipropilmetil celuloză și alte asemenea. Acoperirile de polizaharide de acest tip au fost

1225

RO 114740 Bl descrise în EP 485840 Depascali și colaboratorii și Roher și Steinick în DD 296840 și de Ashford și Fell în Capsugel Symposia Series, Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract 1993, p. 133-142.

Exemple de dispozitive de acoperire degradabile bacterian includ un miez de granulă sau de tabletă care conține cca. 25...90% azitromicină cu aditivi suplimentari 1230 de tabletare.cum sunt lianții și lubrifianții, acoperit cu o membrană de azo-polimeri sau de polizaharid a cărei greutate corespunde la cca. 5...80%, de preferință 10...50% din gretuatea miezului de tabletă sau de granulă.

într-o variantă suplimentară, un'dispozitiv cu obturatori care gonflează”, azitromicina și excipienții adecvați și purtători sunt încorporați într-o semicapsulă care 1235 nu se dizolvă, care este sigilată la unul din capete printr-un obturator de hidrogel. Acest obturator de hidrogel gonflează într-un mediu apos și după gonflare.după un timp determinat,iese din capsulă, deschizând astfel o trecere prin care azitromicină poate părăsi capsula și poate fi eliberată în mediu apos. Capsulele obturate cu hidrogel sunt acelea care nu prezintă în mod substanțial eliberarea de azitromicină din 1240 forma de dozare, până când forma de dozare a ieșit din stomac și a rămas în intestinul subțire pentru cca. 15 min sau mai mult, de preferință cca.30 min sau mai mult, asigurând astfel ca azitromicină minimă să fie eliberată în duoden. Capsulele obturate cu hidrogel de acest tip au fost descrise în cererea de brevet WO 90/19168,care este încorporată aici printre referințe. Un dispozitiv de azitromicină cu obturatori care 1245 gonflează poate fi preparat prin încărcarea azitromicinei într-un înveliș de semicapsulă care nu se dizolvă, care poate fi format dintr-o mare varietate de materiale, incluzând, dar fără a limita,polipropilena, polimetacrilat de metil, policlorură de vinii, polistiren, poliuretani, politetrafluor-etilen, nylon, poliformaldehide, poliesteri, acetat de celuloză și nitroceluloză. Capătul deschis al învelișului capsulei este apoi “obturat” cu un obtu- 1250 rator cilindric format dintr-un material care formează hidrogel, incluzând, dar fără a limita, un homo-sau copolialchenoxid ramificat, printr-o reacție cu izocianat cu grupări de eter ciclic nesaturat, așa cum s-a descris în Cererea PCT WO 90/09168. Compoziția și lungimea “obturatorului” de hidrogel sunt selectate astfel încât să reducă la minimum elberarea de azitromicină în stomac și duoden.pentru a descrește incidența 1255 și/sau gravitatea efectelor secundare gastrointestinale.

Semicapsulă obturată este în final sigilată cu un material solubil în apă, de exemplu gelatina, semicapsulă plasată peste capătul obturat cu hidrogel al semicapsulei care nu se dizolvă, continuând azitromicină. într-o variantă preferată a “dispozitivului cu obturator care gonflează”,dispozitivul sigilat este acoperit cu un “polimer 1260 sau un amestec de polimeri eterici sensibili la pH”, de exemplu ftalat, acetat de celuloză sau copolimeri ai acidului metacrilic și ai metacrilatului de metil. Greutatea acoperirii polimerului enteric va fi în general de la 2 la20%, preferabil de la 4 Ia15%,din greutatea capsulei sigilate neacoperite. Când acest “dispozitiv acoperit enteric, cu obturator care gonflează” este ingerat oral, acoperirea enterică previne 1265 eliberarea azitromicinei în stomac. Acoperirea eterică se dizolvă rapid, de exemplu în cca. 15 min în duoden, declanșând gonflarea obturatorului de hidrogel, eliminarea obturatorului de hidrogel și eliberarea de azitromicină încorporată în tractul gastrointestinului la un timp mai mare decât cca. 15 min,și preferabil mai mare de cca.30 min, după ce forma de dozare a trecut din stomac în duoden. Prototipul neumplut al 1270 “dispozitivului cu obturator care gonflează” poate fi obținut de la Scherer DDS Limited, Clydebank, Scotland.sub denumirea de “Pulsincap”.

Va fi de apreciat de către specialiștii în domeniu că diferitele variante de tablete, granule sau particule acoperite de azitromicină descrise mai sus pot fi

RO 114740 Bl acoperite utilizând echipamente de acoperire standard,cum sunt dispozitiv de acoperire cu placă (de exemplu, Hi-Coater disponibil de la Freund Corp.; Accela-Cota disponibil de la Manesty, Liverpool], dispozitive de acoperire în pat fluidizat, de exemplu de tip Wurster (disponibil de la Glatt Corp, Ramsey, NJ și Aeromatic Corp., Columbia, MD) și granulatoare rotative, de exemplu granulator -CF (disponibil de la Freund Corp.). Miezul tabletelor este făcut pe prese pentru tablete standard, cum este presa Killian. Granulele și particulele care conțin azitromicină sunt obținute pe granulatoare în pat fluidizat, granulatoare rotative și extrudere suprapuse sferonizator. Variantele de eliberare întârziată, conform invenției, sub forme de dozare solidă pentru administrare orală, care conține azitromicină și un purtător acceptabil farmaceutic care eliberează 10% din azitromicină, s-a încorporat în stomacul unui mamifer și care nu eliberează mai mult de un adaos de 10% în timpul primelor 15 min după intrarea în duodenul mamiferului. Sincronizarea eliberării de azitromicină în stomac și în duoden poate fi testată utilizând o varietate de căi, incluzând, dar nelimitând, evaluarea cu raze X, rezonanță magnetică nucleară de imagine, scientifigrafie gama sau direct prin luarea mostrelor de conținut gastric și duodenali prin intubații. Deși aceste teste sunt posibile, totuși ele pot fi greu de condus în organismul uman. Un test mult mai conveneabil pentru o variantă de eliberare întârziată, conform prezentei invenții este un test de dizolvare in vitro în două etape, care include un test de eliberare azotrimicinei la 15 min într-un fluid gastric similar și un test de eliberare a azitromicinei la 15 min într-un fluid intestinal simulat. Acest test in vitro în două etape pentru o formă de dozare cu eliberarea întârziată este descris detaliat mai jos. Pentru anumite variante cu eliberare întârziată prezentate în această descriere, eliberarea de azitromicină este “declanșată” de prezența lipazei pancreatice în duoden; pentru evaluarea in vitro a formelor de dozare cu eliberare întârziată declanșată de lipază,5 mg/ml de lipază pancreatică porcină (Sigma Chem.; St.Louis, MO) sunt incluse în mediul de dizolvare pentru etapa a doua a testului de dizolvare. Invenția va fi ilustrată acum prin următoarele exemple, care nu sunt limitative. în general, exemplele demonstrează că incidența efectelor secundare gastrointestinale asupra dozării orale, IV, duodenale și ileal-cecale ale azitromicinei și prepararea formelor de dozare cu eliberarea controlată a azitromicinei sunt în domeniul acestei invenții. în exemplele care urmează, s-au folosit următoarele definiții și teste:

1. “Q” este utilizat pentru a desemna cantitatea de azitromicină fie în mg, fie în procente (%), după cum s-a indicat. Q este asociat cu un punct de extragere” la care se îndepărtează o parte alicată de soluție pentru testul de azitromicină, timpul de îndepărtare sau punctul de extragere fiind indicat în ore ca o subscriere. Astfel, “Q _{0 25}“ de 15 mg înseamnă că 15 mg de azitromicină s-au dizolvat într-un sfert de oră.

2. Specificarea unei cantități în procente (%) înseamnă procente în greutate față de greutatea totală, atunci când nu sunt alte indicații.

3. “Eudragit ^lRl” este marca înregistrată o Rohm Pharma GmbH, Germany .pentru o familie de polimeri enterici metacrilați.

4. “Opadry” este marca înregistrată de Colorcon Inc., West Point, PA pentru o familie de plastifianți de eteri celulozici care includ hidroxipropilmetil celuloza, hidroxipropil celuloza și metil celuloza care sunt furnizați ca pulberi pentru reconsituirea în apă.

5. “Surelease” este marca înregistrată de Colorcon Inc., West Point, PA pentru o dispersie de etili celuloză în întregime plastifiată polimeric.

6. “MgA” este o prescurtare de la “miligrame de azitromicină activă”. De

RO 114740 Bl exemplu, “250 mgA” înseamnă 250 mg de azitromicină activă.

7. “XmgA de particule multiple” (unde X este un număr) repre- 1325 zintă cantitatea de particule multiple conținând XmgA. De exemplu, “250 mgA de particule multiple înseamnă greutatea de particule multiple care conține 250 mgA.

8. “MgAm” este o prescurtare de la “miligrame A de particule multiple”.

9. “Mediu de utilizare reprezintă mediul apos al tractului gastrointestinal.

10. Testele de dizolvare in vitro. Următoarele două teste in vitro pot fi utilizate 1330 pentru a schița variantele eliberării susținute și eliberării întârziate ale acestei invenții pentru a fi adecvate in vivo. Dacă o formă de dozare particulară satisface criteriul descris mai jos pentru fiecare test ea este în domeniul invenției.

Testul de dozare cu eliberare susținută: Formele de dozare cu eliberare susținută a azitromicinei sunt testate într-un aparat cu palete care se rotesc,de tip 1335 USP standard, așa cum s-a descris în United States Pharmacopea XXIII (USP), Testul de dizolvare, capitolul 711, aparatul 2. Paletele sunt rotite la 50 r.p.m și testul de dizolvare este condus în, ca mediu de testare, 900 ml de tampon fosfat acid de sodiu la pH 6,0 la 37°C. Dacă sunt utilizate capsule, atunci trebuie utilizat la tampon 0,1 mg/ml enzimă tripsină, la timpul indicat urmând inițierea testului (de exemplu, 1340 inserarea probei de dozaj în aparat), filtrarea părților alicote (tipic 5 sau 10 ml) din mediul de testat sunt analizate pentru azitromicină prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC), așa cum se descrie mai jos. Rezultatele dizolvării sunt raportate ca mg azitromicină dizolvate în timp. Formele de dozare cu eliberare susținută care întrunesc următoarele criterii sunt în domeniul invenției: 1. Q₀₂₅ < 200 mg azi- 1345 tromicină dizolvată; 2. Q., < 500 mg azitromicină dizolvată; 3. Q₂ < 1000 mg azitromicină dizolvată; 4. Q₄ < 1500 mg azitromicină dizolvată; 5.Q ₆< 20000 mg azitromicină dizolvată, unde Q este definit ca mai sus.

Testul de dozare cu eliberare întârziată: Formele de dozare cu eliberare întârziată a azitromicinei sunt testate de asemenea într-un aparat cu palete rotitoare 1350 de tip standard USP,așa cum s-a descris mai sus. Paletele sunt rotite la 50 r.p.m. și dizolvarea este condusă în două etape la 37°C. O primă etapă acidă este implementată prin inserarea unei forme de dozare cu eliberare întârziată într-un mediu acid de 750 ml de Hcl 0,1 N. La 15 min,o parte alicotă din mediul de testare acid se filtrează și se analizează pentru conținutul de azitromicină prin HPLC. O a doua 1355 etapă este implementată imediat după prima etapă,prin adăugarea a 250 ml de tampon fosfat tribazic de sodiu 0,2 M, prin aceasta convertind mediul acid din prima etapă la un tampon care are pH-ul de circa 6,8. Dacă pH-ul măsurat are în plus sau în minus 0,05 unități de pH față de 6,8, va trebui să fie corectat corespunzător prin adăugare de hidroxizi de metal alcalin sau de acid clorhidric (ambii 2N), după cum 1360 este potrivit. La 15 min după adăugarea tamponului fosfat.o a doua parte alicotă de mediu de testare se filtrează și se analizează pentru conținutul de azitromicină prin HPCL. Rezultatele dizolvării sunt raportate ca procente de azitromicină dizolvată în timp. Formele de dozare cu eliberare întârziată care întrunesc următoarele criterii sunt în domeniul invenției: 1. Qq ₂₅ < 10% azitromicină dizolvată; 2. Οθ ₅ < 0^₂₅ < 0₃₂₅ 1365 + 10% azitromicină dizolvată. Testul este real pentru formele de dozare care conțin până la 7000 mgA.

Criteriile în fiecare test sunt de asemenea regăsite în exemple drept “criterii de dizolvare”.

11. Cuantificarea HPLC. Atunci când testele de dizolvare descrise mai sus sunt 1370 conduse in vitro, azitromicina se determină cantitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu fază inversă și detectare electrochimică, după cum urmează:

RO 114740 Bl un alicot din soluția de testat se filtrează pentru a îndepărta particulele și se diluează până la o concentrație dorită de aproximativ //g/ml. Un volum fix de 50 de μ\ se injectează într-o precoloană (cu diametrul de 5 cm x 4,6 mm] cu alumină sferică de 5 microni (diametrul porilor de 80 Â) pe bază de fază staționară hidrocarbonată (Gamma RP-1, ES Industries, Berlin, NJ], Precoloana este urmată de o coloană cu diametrul de 15 cm x 4,6 mm, care conține aceeași fază staționară. Sistemul de cromatografie este practic cel descris în Shepard et al., J.Chromatography, 565:321337(1991). O fază mobilă izocratică, care conține 72% tampon fosfat monobazic de potasiu, 0,02 M și 28% acetonitril (v/v, pH final 11),este folosită cu o viteză de curgere de 1,5 ml/min. Detectorul electrochimie folosește electrozi de carbon sticloși duali (detector amperometric Model LC-4B, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN), care operează cu oxidativ cu electrod de referință potrivit la circa + 0,7 V și electrod de lucru potrivit la circa + 0,8 V.în mediul de testare cu eliberare susținută, se efectuează determinarea cantitativă reală a azitromicinei,prin compararea raportului dintre înălțimea picului cromatogramei probei față de standardul intern al difenhidraminei cu un raport al înălțimii picului cromatogramei standard de azitromicină față de același standard intern. în mediul de testare cu eliberare întârziată (acid), deoarece azitromicina poate să hidrolizeze la dezosaminilazitromicină, cantitatea de azitromicină dizolvată care a hidrolizat este determinată și convertită la echivalentul său ca azitromicină (factor de conversie 1,26). în mediul de testare cu eliberare întârziată, difenhidramina este folosită din nou ca un standard de referință intern pentru înălțimea picului, atât pentru probă, cât și pentru cromatogramele standard de azitromicină/dezosaminil- azitromicină.

12. Acolo unde nu sunt date valori în tabele, acestea nu au fost determinate.

Se dă mai jos testul nr.1 ,care demonstrează că o doză orală de 2 g de azitromicină dă o incidență similară a efectelor secundare gastrointestinale, ca și în cazul în care 2 g sunt date ca o unică doză orală sau ca opt doze de 250 mg date ca 250 mg la fiecare jumătate de oră, timp de 3,5 h.

într-un grup de studiu dublu orb paralel, la întâmplare, controlat cu placebo, subiecții masculini sănătoși sunt divizați în trei grupe. Grupa A primește o unică doză de 2g de azitromicină sub forma a opt doze de 250 mg de capsule cu azitromicină (grup cu dozare bolus”). Grupa B primește aceeași doză totală, administrată sub forma unei capsule de 250 mg la fiecare 30 min.timp de 3,5 h (grup cu “dozarea divizată”). Grupa C primește capsule placebo corespunzătoare. Toți subiecții primesc opt capsule de medicament sau de placebo la timpul □ și o capsulă de medicamente sau placebo la fiecare jumătate de oră,timp de 3,5 h. Toți subiecții sunt dozați după o noapte de nemâncare. Se iau probe de sânge înainte de dozare și la 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 144, 192 și 240 h după dozare. Concentrația de azitromicină în ser se determină prin testul de cromatografie lichidă de înaltă performanță descris de Shepard et al., J.Cromatography, 565:321-337 (1991). Expunerea sistemică totală la azitromicină s-a determinat prin măsurarea suprafeței de sub concentrația azitromicinei în ser față de cuba temporală (AUC) pentru fiecare subiect dintr-o grupă dată și apoi prin calcularea unei medii AUC pentru grup. Cmax este cea mai mare concentrație de ser realizată la un subiect. Tmax este timpul la care se realizează Cmax. Datele farmacocinetice ale serului pentru acest exemplu sunt prezentate în tabelul 1.

înainte de dozare și la fiecare moment de prelevare a probei de sânge,fiecare subiect completează un chestionar care constă dintr-o serie de “scale vizuale analoge” în care subiectului i se cere să scaleze pe o scală de la □ la 10. Gravitatea anumitor

RO 114740 Bl efecte secundare potențiale: subiecții sunt instruiți că “O indică o absență a efectuluji și că “10 indică cel mai grav efect posibil. Subiecții sunt instruiți să interpoleze între O și 10 pentru efecte secundare moderate.

Un total de 45 de subiecți completează acest studiu: 16 cu placebo, 15 cu 1425 doză unică de 2g și 14 cu doză de 250 mg la fiecare jumătate de oră, timp de 3,5 h. Pentru patru efecte secundare evaluate la 20 timpi, se obține o evaluare totală de 3600 de scale vizuale analoge individuale.

Analiza datelor de pe scala vizuală analogă a efectelor secundare se realizează în două forme. 1430 în primul format (Tabelul II), analiza se concentrează pe incidența generală a efectelor secundare de un anumit timp. Pentru fiecare timp de efect secundar (de exemplu, de durere abdominală), tabelul II raportează numărul de subiecți care prezintă un scor < 1 în orice moment în timpul celor 240 h după dozare și numărul de subiecți care prezintă un scor < 4 în orice moment în timpul celor 240 h după 1435 dozare. Această analiză presupune că toate scorurile < 1 reprezintă o apariție reală a unui efect secundar, totuși blândă sau severă. Un scor < 4 se presupune că reflectă o apariție de la moderat la sever a efectului secundar.

în al doilea format (Tabelul III), analiza reflectă gravitatea și durata generală a efectelor secundare. Pentru un anume efect secundar (de exemplu, durere abdomi- 1440 nală), la un anume subiect, toate scorurile scalei vizuale analoge (după perioada de 240 h după dozare) se însumează pentru a da un “scor cumulativ” pe întreaga perioadă de timp a evaluării. “Scorul Cumulativ” pentru toți membrii unui grup de tratament sunt însumate și împărțite la numărul de subiecți din grup, pentru a da un scor cumulativ mediu. Scala acestui scor cumulativ mediu nu corespunde scalei 1445 originale O... 10, deoarece reflectă însumarea tuturor scorurilor diferite de O pe întreaga perioadă de evaluare. Tabelul III prezintă scorurile cumulative medii pentru durere abdominală, greață, regurgitare și crampe abdominale.

Tabelul I demonstrează că expunerea totală sistemică la azitromicină a celor două grupe de dozare reflectată în AUC este similară. Pentru grupa de dozare 1450 divizată, Cmax este mai mic și Tmax este mai lung, după ce este de așteptat din cauză că dozarea are loc după 3,5 h, mai degrabă decât într-o singură doză bolus.

Tabelul II demonstrează că durerea abdominală, greața și crampele abdominale sunt eficient secundare frecvente în actul unei doze bolus de 2 g, în timp de regurgitarea n. Dozarea divizată de-a lungul a 3,5 h dă un profil similar al incidenței efec- 1455 tului secundar.

Tabelul III demonstrează că severitatea efectelor secundare induse de azitromicină pentru tratamentele cu dozare bolus și cu dozare divizată sunt similare.

Datele prezentate în tabelele II și III demonstrează că eliberarea dozei de 2 g într-o cantitate de 500 mg/h nu conduce la o incidență mărită a efectului secundar, 1460 comparativ cu o unică doză bolus de 2 g. Modul în care se administrează în acest exemplu doza divizată se reflectă în expunerea tractului gastrointestinal superior, adică stomac și duoden, la întreaga doză divizată.

RO 114740 Bl

Tabelul I

Farmacocinetica azitromicinei pentru o Doză de 2 g dată ca Doză Unică sau ca Opt Doze de 250 g la fiecare Jumătate de Oră Timp de 3,5 h (valori medii) AUC_ai44

TRATAMENT	Cmax (/zg/ml)	Tmax [ore]	AUCq_144 (Mg-h/ml)
doză unică de 2 g	1,69	1.3	18,8
250 mg/1/2 h timp de 3,5 h	1,13	4,4	18,9

Tabelul II

Incidența scorurilor scalei-analoge-vizuale care depășește 1 sau 4 în orice moment de-a lungul celor 240 h a perioadei de evaluare după doză, pentru determinarea efectelor secundare:dureri abdominale, greață, regurgitare și crampe abdominale, dozate la fiecare jumătate de oră, timp de 3,5 h:

	Durere Abdominală	Greață	Regurgitare	Crampă Abdominală
Tratament T	> 1	> 4	> 1	>4	> 1	> 4	> 1	> 4
Placebo	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	1/16
2 g doză unică	6/15	2/15	1/15	1/15	0/15	0/15	6/15	1/15
250 mg la 1/2 oră	6/14	1/14	3/14	0/14	0/14	0/14	4/14	0/14

Notă: Rezultate raportate ca (# scor raport la pacienții)/(total # pacienții]

Tabelul III Scor cumulativ mediu

Datele medii Cumulative ale Scalei Analoge Vizuale pentru Efectele Secundare : Dureri Abdominale, greață, Regurgitare și Crampe Abdominale, de-a lungul întregii perioade de evaluare de 240 h după doză.[Vezi textul pentru explicarea “scorului cumulativ mediu”].

TRATAMENT	n*	Durere abdominală	Greață	Regurgitar e	Crampă abdominală
Placebo	16	0,19	0,25	0,06	1,19
Doză unică 2 g	15	6,4	1,93	0,53	4,67
250 mg/la 1/2 h, timp de 3,5 h	13	6,31	2,77	1,38	4,46

* numărul mediu de subiecți

Testul nr. 2:Acest test demonstrează că dozarea la 2 g de azitromicină direct în duodenul uman conduce la o incidență și gravitate mai mare a efectelor secundare gastrointestinale decât cele observate atunci când azitromicina (2 g] este dozată direct în regiunea ileocecală a intestinului subțire. Acest exemplu susține concluzie că incidența și gravitatea efectelor secundare gastrointestinale ale azitromicinei pot fi

RO 114740 Bl reduse prin descreșterea expunerii duodenului la azitromicină dozată oral. Acest exemplu demonstrează,de asemenea,că eliberarea directă a azitromicinei în duoden sau în regiunea ileocecală a intestinului subțire nu conduce la nici o pierdere a bioaccesibilități sistemice, comparativ cu dozarea orală. 1510

Subiecții masculini sănătoși sunt divizați în două grupe. Grupa A a primit o doză de 2 g de azitromicină administrată direct în duoden sub forma unei soluții printr-un tub nasoenteric. Grupa B a primit aceeași doză de soluție de azitromicină, administrată direct în regiunea ileocecală a intestinului subțire printr-un tub nasoenteric. Tubul nasoenteric este un unic lumen, un tub de 4,5 m cu un orificiu lateral pentru 1515 eliberarea medicamentului. Plasarea tubului pentru eliberarea în duoden și ileocecal se confirmă prin floroscopie. Infuziile în regiunea duodenală și ileocecală sunt administrate într-o concentrație de 40 mg/ml în timp de 5 min. Toți subiecții au fost dozați după o noapte de nemâncare. Subiecții au fost luați la întâmplare pentru a primi azitromicină și placebo prin tubul nasoenteric și infuzie intravenoasă într-o modalitate 1520 dublu oarbă controlată cu placebo. Două săptămâni mai târziu, subiecții au fost trecuți la calea alternativă de administrare a medicamentului activ.

S-au luat probe de sânge înainte de dozare și la 0,08, 0,17, 0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 și 9 h după dozare. S-au determinat concentrațiile de azitromicină din ser, utilizându-se testul prin cromatografie lichidă de înaltă performanță 1525 descris de Shepard et.al; J.Chromatographie, 565; 321 - 337 (1991), Expunerea sistemică totală la azitromicină se determină prin măsurarea suprafeței cu concentrație de azitromicină serică față de curba de timp (AUC) pentru fiecare subiect dintrun grup dat și apoi calculând o medie AUC pentru grup. Cmax este cea mai mare concentrație de azitromicină atinsă la un subiect. Tmax este timpul la care se atinge 1530 Cmax. Datele de farmacocinetică serică pentru acest exemplu sunt prezentate în tabelul IV. într-o formă a acestui studiu, toți subiecții au primit o doză intravenoasă de 2 g de azitromicină. AUC-ul intravenos se determină pentru a calcula bioaccesibilitățile duodenale și ileocecale absolute, așa cum se descrie mai jos.

înainte de timpul dozării și a luării de probe de sânge, fiecare subiect a 1535 completat un chestionar,care a constatat dintr-o serie de “scale analoge vizuale” în care subiectului i s-a cerut să falsifice cantitativ, pe o scală de la O la 10, gravitatea anumitor efecte secundare potențiale.

Subiecții au fost instruiți că 0 indică un efect absent și “10 indică cel mai grav efect posibil. 1540

Subiecții au fost instruiți să interpoleze între O și 10 pentru efectele secundare moderate.

Un total de 11 subiecți au completat acest studiu: 5 cu dozare duodenală și cu dozare ileocecală. Pentru patru efecte secundare,evaluarea la 14 puncte temporare s-au obținut 616 de evaluări individuale a scalei-analoge-vizuale. 1545

Analiza efectelor secundare din scala analogă vizuală s-a realizat sub două forme. în prima formă .tabelul V, analiza concentratată asupra incidenței generale a efectelor secundare de un tip particular. Pentru fiecare tip de efect secundar (de exemplu, durere abdominală), tabelul V prezintă numărul de subiecți care au raportat un scor > 1 în orice moment al duratei celor 96 h de după dozare și numărul de 1550 subiecți care au raportat un scor > 4 în orice moment al duratei de 95 h după dozare. Această analiză presupune că toate scorurile > 1 reprezintă apariția unui efect secundar real, totuși, blând sau sever. Un scor > 4 se presupune că reflectă apariția unui efect secundar de la moderat la sever.

în a doua formă (tabelul VI), analiza reflectă cantitatea generală și durata 1555

RO 114740 Bl efectelor secundare. Pentru efect secundar particular (de exemplu, durere abdominală) la un anume subiect, toate scorurile analoge vizuale (de-a lungul perioadei de 96 de ori de după dozare) sunt însumate pentru a da “un scor cumulativ” de-a lungul întregii perioade de evaluare. “Scorurile cumulative” pentru toți membrii grupului de tratament sunt însumate și împărțite la număr de subiecți ai unui grup de tratament, pentru a da un Scor Cumulativ Mediu. Scala acestui Scor Cumulativ Mediu nu corespune scalei inițiale O... 10, deoarece reflectă însumarea tuturor scorurilor diferite de zero de-a lungul întregii perioade de evaluare. Tabelul VI prezintă scorurile Cumulative Medii pentru durere abdominală, greață, regurgitare și crampe abdominale.

Tabelul VI demonstrează că absorbația unei doze de soluție de azitromicină administrate abdominal este rapidă, după cum este pus în evidență de un Tmax scurt, de 0,3 h, și de o Gmax mai mare. Dozarea ileocecală conduce la o absorbție mai înceată, cu un Tmax măsurat (1,39 h),care este similar cu Tmax observat pentru dozările sub formă de capsule orale în exemplul 1 (1,3 h, tabelul I). Expunerea sistemică totală la medicament (AUC) este cu 15% mai mică în cazul dozării ileocecale, comparativ cu cazul dozării duodenale. Atunci când se face compararea cu dozarea intravenoasă la aceiași subiecți, bioaccesibilitatea pentru dozarea duodenală este de 43,8% și bioaccesibilitatea pentru dozarea ileocecală este de 39,1%; unde bioaccesibilitatea, de exemplu bioaccesibilitatea duodenală, este definită ca AUC_duodenal/ AUC|_V x 100. Bioaccesibilitatea duodenală a soluției de azitromicină este ușor mai mare decât bioaccesibilitatea orală a unei capsule de azitromicină, care este în mod tipic de circa 38%. Bioaccesibilitatea ileocecală a soluției de azitromicină este similară celei a unei capsule dozate oral.

Tabelul V (același format ca și tabelul II] demonstrează că incidența efectelor secundare gastrointestinale este,în general,mai mare pentru dozarea duodenală decât pentru dozarea ileocecală. Tabelul VI demonstrează că gravitatea globală a efectelor secundare gastrointestinale este mai mare pentru dozarea duodenală decât pentru dozarea ileocecală.

Tabelul IV

Farmacocinetica azitromicinei pentru o doză de 2 g în soluție administrată în regiunea duodenală (n = 5) sau ileocecală (n = 6) a intestinului subțire prin tub nasoenteric (valori medii).

TRATAMENT	Cmax (Mg/ml)	Tmax (ore)	AUC .
Duodenal	3,24	0,3	17,0
lleocecal	0,77	1,39	14,5

Tabelul V

Incidența scorurilor scalei analoge vizuale care depășesc 1 sau 4 în orice moment pe timpul perioadei de 96 h de evaluare după dozare, pentru efectele secundare: durere abdominală, greață, regurgitare și crampe abdominale.

Compară administrarea directă a 2 g de azitromicină în regiunile duodenală (n = 5) și ileocecală [n = 6) ale intestinului subțire.

	Durere Abdominală	Greață	Regurgitare	Crampe Abdominale
Tratament	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4
Duodenal	4/5	0/5	2/5	1/5	3/5	0/5	5/5	0/5
lleocecal	2/6	0/6	2/6	0/6	9/6	0/6	2/6	0/6

RO 114740 Bl

Tabelul VI

Scor cumulativ mediu

Datele medii Cumulative Medii ale Scalei Analoge Vizuale pentru efectele secundare: Durere Abdominală, Greață, Regurgitare și Crampe Abdminale, de-a lungul 1605 întregii perioade de 96 h de evaluare după dozare. Vezi textul pentru explicații ale scorului cumulativ mediu. Dozarea unei soluții de 2 g de azitromicină se face direct în regiunile duodenală și ileocecală ale intestinului subțire.

Tratament	n*	Durere abdominală	Greață	Regurgitare	Crampe abdominale
Duodenal	5	13,4	11,6	7,2	13,2
lleocecal	6	2,7	2,0	0	3,3

Testul numărul 3: Acest test demonstrează că atunci când azitromicină este dozată intravenos, incidența și gravitatea efectelor gastrointestinale este scăzută, 1615 comparativ cu incidența și gravitatea efectelor secundare care decurg din dozarea orală într-o doză echivalentă. Aceste observații susțin concluzia că efectele secundare ale azitromicinei dozate oral sunt mediate local în tractul gastrointestinal de contactul direct între medicamentul dozat oral și peretele intestinal și nu rezultă în primul rând prin efectele secundare legate de prezența azitromicinei în circulația sistemică. 1620

Subiecții masculini sănătoși sunt divizați în patru grupe. Grupa A primește o infuzie intravenoasă de 2 h cu o soluție placebo (O g de azitromicină). Grupa B primește o infuzie intravenoasă de 2 h cu o doză de 1 g de azitromicină. Grupa C primește o infuzie intravenoasă cu o doză de 2 g de azitromicină. Grupa D primește o infuzie intravenoasă cu o doză de 4 g de azitromicină. Bazat pe o bioaccesibilitate 1625 orală de 37%, aceste doze intravenoase de 0,1, 2 și 4 g sunt echivalente unor doze orale de 0,2, 7, 5, 4 și, respectiv, 10,8 g. Toți subiecții sunt dozați după o noapte de nemâncare.

Se recoltează probe de sânge înainte de dozare și la 0,25, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 18,24, 72, 96, 144, 192 și 240 h după dozare. Se determină concentra- 1630 țiile de azitromicină din ser utilizând determinarea prin cromatografia lichidă de înaltă performanță descrisă de Sephard et.al J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Expunerea sistemică totală la azitromicină se determină prin măsurarea zonei care se află sub concentrație serică de azitromicină față de curba timpului (AUC) pentru fiecare subiect dintr-un grup dat și calculând apoi un AUC mediu pentru grup. Cmax 1635 este cea mai mare concentrație serică de azitromicină obținută la un subiect. Tmax este timpul la care se atinge Cmax. Datele farmacocinetică serică pentru acest exemplu sunt prezentate în tabelul VII.

înainte de momentul dozării și de fiecare luare de probă de sânge, fiecare subiect a completat un chestionar care constă dintr-o serie de “Scale analoge și 1640 vizuale” în care subiectului i se cere să se clasifice, pe o scală de la O la 10, gravitatea anumitor efecte secundare potențiale. Subiecții sunt instruiți că “O indică un efect secundar absent și că “10 indică cel mai grav efect posibil. Subiecții sunt instruiți să interpoleze între O și 10 pentru efectele secundare moderate.

Acest studiu a fost completat de 22 de subiecți: 5 cu placebo, 6 cu o doză 1645 totală de azitromicină de 1 g, 6 cu doză totală de azitromicină de 2 g și 5 cu o doză totală de azitromicină de 4 g. Pentru patru efecte secundare evaluate la 18 puncte temporale s-au obținut un număr de 1584 de evaluări individuale pe scala analogă

RO 114740 Bl vizuală.

Analiza datelor scalei analoge vizuale s-a făcut în două formate. în primul format (tabelul VIII), analiza s-a concentrat pe incidența generală a efectelor secundare de un tip particular. Pentru fiecare tip de secundar (de exemplu, durere abdominală), tabelul VIII raportează numărul de subiecți care au raportat un scor > 1 în orice moment pe timpul celor 240 h de după dozare. Această analiză presupune că toate aceste scoruri > 1 reprezintă aparția unui efect secundar real, totuși blând sau sever. Un scor > 4 se presupune că reflectă apariția unui efect secundar de la moderat la grav.

în cel de-al doilea format (tabelul IX), analiza reflectă gravitatea generală și durata efectelor secundare. Pentru un efect secundar particular (de exemplu, Durere Abdominală) la un anume subiect sunt însumate toate scorurile scalei analoge vizuale (de-a lungul perioadei de 240 h de după dozare] pentru a da “scorul cumulativ” pe întreaga perioadă a timpului de evaluare. Scorurile cumulative” pentru toți membrii unui grup de tratament sunt însumate și împărțite la numărul de subiecți din grup, pentru a da un Scor Cumulativ Mediu. Scala acestui Scor Cumulativ mediu nu corespunde cu scala de la O la 10 inițială, deoarece acesta reflectă însumarea tuturor scorurilor diferite de O pe întreaga perioadă de evaluare. Tabelul IX prezintă Scorurile Cumulative Medii. Pentru durere abdominală, greață, regurgitare și cramape abdominale.

Tabelul VII prezintă datele farmacocinetice pentru dozarea intravenoasă a azitromicinei, din acest exemplu. Compararea cu tabelul I din exemplul 1 demonstrează că dozarea intravenoasă a azitromicinei conduce la expunerea sistemică decât o face dozarea orală. De exemplu, o doză de 2 g intravenoasă de azitromicină dă un AUC de 45,6, ^g-h/ml (tabelul VII), pe când o doză orală de 2 g dă un AUC de 18,8 ^g-h/ml (tabelul I). Astfel, pentru a compara efectele secundare gastrointestinale ale administrării azitromicinei oral și intravenos, în general este potrivit să se compare o doză orală de 2 g cu o doză intravenoasă de 1 g. în fapt, expunerea sistemică la medicament obținută cu o doză intravenoasă de 1 g (AUC = cu 23,4 ^g h/ml) este mai mare decât expunerea sistemică la medicament dată de o doză orală de două grame (AUC) = 18,8 pg - h/ml.

Tabelul VIII indică de asemenea că, la doze intravenoase mai mari de azitromicină, de exemplu 2 g, apar efecte secundare gastrointestinale. O doză intravenoasă de azotrimicină de 2 g este echivalentă cu o doză orală de 5,4 g de azitromicină din punctul de vedere al unei expuneri sistemice echivalente la medicament. La o doză intravenoasă și mai mare se observă o incidență și mai mare a efectului secundar. în timp ce efectele secundare G și I pot fi reliefate de doză intravenoase mari, aceste observații concordă cu constatarea că efectele secundare Gl ale azitromicinei sunt meditate de contactul direct al medicamentului cu peretele intestinal în lumină, bazat pe următorul studiu suplimentar: La doisprezece subiecți cu ileostomie li se administrează o infuzie de IV cu 500 mg de azitromicină pe timp de 1 h. Se colectează ser înainte de doză și la 0,17, 0,33, 0,5, 1,2, 4,8, 12,24, 48,72, 96,120 și 144 h după inițierea infuziei. în plus, se colectează conținuturile sacilor ileostomici la următoarele intervale: cu 12 h înainte de doză, la O...6 după doză, la 6...12 h după doză și la 12...24 h după doză. Se determină concentrațiile de azitromicină din ser și din fluidul ileostomie. în cele 24 h care urmează unei doze IV de azitromicină, 13% din doză se recuperează intact în fluidul ileostomie, indicând că azitromicina administrată IV pătrunde prin lumenul intestinului subțire, probabil prin excreție biliară și/sau eliminarea transintestinală. Astfel, nu este surprinzător că doze

RO 114740 Bl intravenoase mari de azitromicină pot cauza efecte secundare gastrointestinale, deoarece o porțiune din doza IV se distribuie între lumen și intestinul subțire.

Tabelul IX demonstrează că gravitatea globală a efectelor secundare gastro- 1700 intestinale care rezultă dintr-o doză intravenoasă de 1 ,□ g este scăzută și este și mai scăzută decât cea observată pentru o doză orală de 2 g (comparativ cu tabelul III). Bazat pe o bioaccesibilitate orală de 37%, aceste doze intravenoase sunt echivalente cu doze orale de 0,2, 7,5, 4 și, respectiv, 10,8 g. La doze IV mai mari (de exemplu, 4 g) se observă efecte secundare gastrointestinale. Totuși, este posibil ca aceste 1705 efecte secundare Gl să se datoreze distribuției dozei 4 în lumenul intestinului subțire, după cum se demonstrează în mod clar în studiul de ileostomie de mai sus.

Tabelul VII

Farmacocinetica azitromicinei : pentru o infuzie de 2 h a unor doze de 1 g (n

= 6) sau 2 g (n = 6) sau 4 g (n = 5j
Doză IV totală	Doză orală echivalentă* (g)	Cmax ^g/ml)	Tmax (ore)	AUC0-inf /zg-oră/ml
1,0	2,7	3,11	1,9	23,4
2,0	5,4	6,84	1,8	45,6
4,0	10,8	9,91	1,1	82,1

* Calculată prin împărțriea dozei de 4 la bioaccesibilitatea azitromicinei (0,37) 1715

Tabelul VIII

Incidența Scalei Analoge Vizuale care depășesc 1 sau 4 la orice moment pe timpul celor 240 h ale perioadei de după dozare, pentru efectele secundare: durere

Compară doze intravenoase de O g (placebo), 1 g, 2 g și 4 g de azitromicină 1720 infuzate pe o perioadă de 2 h. Bazat pe o accesibilitate orală de 37%, aceste doze intravenoase sunt echivalente cu dozele orale de 0,2,7 și,respectiv,cu 5,4 g. Incidențele raportate pentru dozele de 1,0, 2,0 și 4,0 g nu au fost corectate pentru efectele placebo.

1725

	Durere abdominală	Greață	Regurgitare	Crampe abdominale
Doză IV	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4
og	2/5	0/5	1/5	0/5	0/5	0/5	1/5	0/5
1 g	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
2g	2/6	1/6	4/6	4/6	1/6	0/6	1/6	1/6
4 g	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Tabelul IX

Scorul cumulativ mediu

Datele cumulative medii ale scalei analoge vizuale pentru efecte secundare: 1735 durere abdominală, greață, regurgitare și crampe abdominale, de-a lungul întregii perioade de 240 h de evaluare de după doză. Vezi textul pentru explicarea “scorului cumulativ mediu”, azitromicină se dozează intravenos într-o doză totală de O g (placebo) 1 g, 2 g sau 4 g. Bazat pe o bioaccesibilitate orală de 37%, aceste doze intravenoase sunt echivalente unor doze orale de 0,2, 7,5, 4 și,respectiv,10,8 g. 1740

RO 114740 Bl

Scorurile cumulative medii pentru doze de 1,0, 2,0 și 4,0 g nu au fost corectate pentru efectele placebo.

Doză IV (g)	n*	Durere abdominală	Greață	Regurgitare	Crampe abdominale
0	5	8,8	3,2	2,6	3,4
1.0	6	1.5	0	0	0,5
2,0	6	5,7	13,2	0,5	3,8
4,0	5	12,8	10,6	3,8	11,8

* Număr de subiecți pentru care s-a făcut media

Exemplul 1.Acest exemplu ilustrează o compoziție a unui sistem rezervor moderat cu membrană cu eliberare susținută a azitromicinei sub formă de particule multiple, care eliberează azitromicina în cantități diferite,în funcție de grosimea peliculei de acoperire a unei acoperiri cu barieră de difuzie. Acest procedeu cuprinde (1), prepararea miezurilor particulelor multiple de azitromicină; și (2), aplicarea acoperirii cu barieră de difuzie peste miezuri. Acest exemplu mai ilustrează și procedura test in vitro de dozare cu eliberare susținută pentru evaluarea dezagregării și eliberării azitromicinei din forma de dozare.

Miezurile de particule multiple conținând azitromicină sunt preparate prin amestecarea azitromicinei cu celuloză microcristalină (Avicel^R PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA= în cantități relative de 95:5 [g[g], umectând în masă amestecul întrun mixer Hobart cu apă echivalentă cu aproximativ 27% din greutatea amestecului, extrudând masa umedă printr-o placă perforată (extruder Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka Japonia), sferonizând extrudatul (dispozitivul Luwa EXKS-1, Fiji Paudal, co., Osaka Japonia), sferonizând extrudatul (dispozitiv Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) și uscând miezurile finale care sunt de un diametru de circa 1 mm. Granulele finale cu eliberare susținută sunt obținute prin acoperirea miezurilor de particule cu o dispersie de etilceluloză plastifiată (Surelease^R, Colorcon, West Point, PA, aplicată în mod obișnuit într-o concentrație de 15% solide). De exemplu, 4A (o dimensiune a șarjei de circa 100 g), acoperirea finală se conduce într-un acoperitor cu pat fluid Wurster cu pulverizare la fund (Aeromatic Strea-1, Niro Inc., Bubendorf, Elveția). De exemplu 4B, 4C și 4D (dimensiuni ale șarjelor de circa 1 kg), acoperirea finală se conduce într-un granulator rotativ (granulator CF-360, Freund Indust., Tokyo Japonia). Cantitatea de acoperire aplicată este variată,pentru a se obține diferite comportamente ale vitezei de dezagregare. Exemplul 4A are o acoperire adițională cu 2% Opadry^R peste acoperirea de 13% cu Surelease^R.

Particulele multiple cu eliberare susținută finisate sunt testate utilizând procedura de testare a eliberării susținute a dozării in vitro, descrisă în prealabil ,și rezultatele sunt prezentate în tabelul 4-1. Exemplul 4D este testat sub forma unor microparticule de 1.500 mgA și exemplele 4a până la 4C sunt testate sub forma de 250 mgA microparticule într-o capsulă. Exemplele 4a până la 4D îndeplinesc criteriul de dezagregare prin eliberare susținută in vitro și sunt variante ale eliberării susținute care fac parte din domeniul invenției.

RO 114740 Bl

1785

Tabelul 4-1

Criteriul de Dezagregare	0(3.25	Oi	02	o4	o6
Cu Eliberare Susținută	<200	<500	<1000	<1500	<2000
In vitro
Acoperire cu	0(3.25	Oi	Os	04	o6	Doză inițială
Exemplul	SureleaseR (%]	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA	Testată (m.qA)
4A	13,0	□	9	44	104	175	250
2,0 Opadry”
4B	11,1	4	33	113	144	154	250
4C	13,0	□	18	35	50	83	250
4D	13,0	38	128	252	465	641	1500

1790

1795

Testul 4:Acest test ilustrează că utilizarea criteriilor temporale,împreună cu testul de dezagregare in vitro,conduce la conceperea unei forme de dozare, cum ar fi un săculeț, care prezintă un profil dorit de dezagregare.

Utilizarea testului de dezagregare in vitro, așa cum rezultă din exemplul 4B, 1800 este dorit pentru a obține o formă de dozare cu eliberar, se calculează un maxim scalar m.gA pentru particulele multiple pentru fiecare criteriu temporal și expus în tabelul 5-1.

Tabelul 5-1

Doză maximă scalată 1805

Exemplul 4B	Maximul scalat în mqA
Criteriu Temporal	Rezultatele Dezaqreqării	Pentru Particule Multiple
<200 mg A în 15 min	4 mg A în 15 min	12500 mg/Am
<500 mgA în 1 h	33 mgA în 1 h	3788 mgAm
< 1000 mgA în 2 h	133 mgA în 2 h	2212 mgAm
< 1500 mgA în 4 h	144 mgA în 2 h	2604 mgAm
<2000 mgA în 6 h	154 mgA în 6 h	3247 mgAm

Fiecare valoare scalară maximă se calculează prin scalarea rezultatelor din exemplul 4B, pentru a se obține cea mai mare valoare care corespunde criteriului 1815 temporal. De exemplu, valoarea scalară maximă la 15 min(12500 mgAm) se calculează ca 200 mgA x (250 mgAm + 4 mgA), unde 250 mgAm corespund dozei inițiale testate. Valoarea maximă scalată la 2 h (2212 mgAm) se calculează în mod similar ca 1000 mgA x (250 mgAm +113 mgA).

Tabelul 5-1 indică că doza maximă scalată din exemplul 4B de particule multiple 1820 care trebuie utilizată pentru a obține o formă de dozare care face parte din această invenție este de 2212 mgAm, minimul valorilor maxime calculate.

Dozele maxime scalate sunt calculate de asemenea utilizând criteriul temporal,

RO 114740 Bl împreună cu datele din exemplele 4a, 4C și 4D, în aceeași manieră ca mai sus. Tabelul 5-2 însumează doza maximă scalată pentru exemplele de la 4A până la 4D.

Tabelul 5-2

Doza maximă scalată

	Doza Maximă Scalată pentru Particulele Multiple cu Eliberare
Susținută
Exemplu	Susținută
4A	2857 mgA
4B	2212 mgA
4C	6024 mgA
4D	4680 mgA

Testul 5:Acest test ilustrează că utilizarea criteriului de greutate, împreună cu testul de dezagregare in vitro, conduce la proiectarea unor forme de dozare potrivite pentru un animal de o greutate dată. Datele din exemplul 4B sunt folosite pentru a calcula greutatea corporală minimă pentru fiecare criteriu de greutate.

Tabelul 6-1

Doza maximă pentru o greutate corporală dată

	Exemplul B	Maxim Scalat de mgA Particule Multiple
Criteriul de Greutate	Rezultatele Dezaqreqării	Pentru o Greutate Corporală de 100 Kq
<4 mg/kg în 15 min	4 mgA în 15 min	25000 mgAm
<10 mg/kg în 1 h	33 mgA în 1 h	7575 mgAm
<20 mg/kg în 2 h	133 mgA în 2 h	4425 mgAm
<30 mg/kg în 4 h	144 mgA în 4 h	5208 mgAm
<40 mg/kg în 6 h	154 mgA în 6h	6494 mgAm

Fiecare valoare maximă scalată se calculează prin scalarea rezultatelor din exemplul 4B pentru o greutate animală de 100 kg,pentru a se obține cea mai mare valoare care corespunde cu criteriul corespunzător de greutate. De exemplu, valoarea maximă scalată la 15 min (25000 mgAm] se calculează ca : 4 mg/kgx100 kg x (250 mgAm +4 mgA], unde 250 mgAm corespunde dozei inițiale testate. Valoarea maximă scalată la 2 h este în mod similar 20 mg/kgx100 kgx(25O mgAm+113 mgA).

Tabelul 6-1 indică că doza maximă scalată a particulei multiple care urmează a fi utilizată pentru a fi obținute forme de dozare care fac parte din domeniul invenției este de 4.425 mgAm, doza minimă a valorilor scalate calculate.

în același mod ca mai sus, tabelul 6-2 listează cantitățile maxime calculate de particule multiple cu eliberare susținută pentru exemplele 4A, 4B, 4C și 4D care trebuie folosite pentru o greutate corporală dată de 100 kg, pentru a se obține forme

RO 114740 Bl de dozare care fac parte din domeniul invenției.

Tabelul 6-2 ____________Doza maximă eliberabilă pentru o greutate corporală dată 1865

	Doză Maximă de Particule Multiple cu Eliberare
Exemplul	Susținută la 100 kcj Greutate Corporală
4 A	5714 mgAm
4 B	4425 mgAm
4 C	12048 mgAm
4 D	9360 mgAm

Testul ©Acest test ilustrează că utilizarea criteriului de greutate, împreună cu testul de dezagregare in vitro, conduce la determinarea greutății minime a animalului la care trebuie utilizată forma de dozare cu eliberare susținută. 1875

Cu particulele multiple din exemplul 4B se face un săculeț cu eliberare susținută conținând 2ODO mgAm. S-a calculat un minim al greutății corporale pentru utilizarea acestui săculeț, conform fiecăruia dintre criteriile de greutate.

Tabelul 7-1 1880

Greutățile corporale minime

Rezultatele de Dezagregare	Greutatea Corporală Minimă Scalată
Criteriul de Greutate	Din Exemplul 4 B	Pentru utilizarea cu 2000 mqAm
<4 mg/kg în 15 min	4 mgA în 15 min	8 kg
<10 mg/kg în 1 h	33 mgA în 1 h	26,4 kg
<20 mg/kg în 2 h	133 mgA în 2 h	45,2 kg
<30 mg/kg în 4 h	144 mgA în 4 h	38,4 kg
<40 mg/kg în 6 h	154 mgA în 6 h	30,8 kg

Fiecare greutate minimă scalată se calculează prin utilizarea datelor din 1890 exemplul 4B și presupunând o doză de 2000 mgAm pentru a calcula cea mai mică greutate corporală care concordă cu fiecare criteriu individual de greutate. De exemplu, valoarea scalată la 15 min (8 kg] se calculează ca: 2000 mgAm x [4 mgA/250 mgAm)+ (4 mgA/kg). Valoarea maximă scalată la 2 h (45,2 kg] se calculează în mod similar ca: 2000 mgAm x (113 mgA/250 mgAm) + (20 mgA/kg). 1895

Tabelul 7-1 indică că greutatea minimă corporală la care ar trebui administrat un săculeț conținând 2000 mgAm din exemplul 4B este de 45,2 kg, maximul greutăților corporale scalate.

Au fost calculate,de asemenea, greutățile corporale medii, utilizând criteriul de greutate,împreună cu datele de dezagregare din exemplele 4A, 40 și 4D, în același 1900 mod ca mai sus. Tabelul 7-2 prezintă greutățile corporale minime pentru dozele totale de 25 mgAm și 2000 mgAm din exemplele 4A4B, 40 și 4D, pentru a obține o dozare care face parte din domeniul invenției.

RO 114740 Bl

Tabelul 7-2

Greutatea corporală minimă la o doză dată

Exemplul	Minim al Greutății Corporale Pentru Particule Multiple cu Eliberare Susținută de 250 mq	Minim al Greutății Corporale Pentru Particule Multiple cu Eliberare Susținută de 2000 mo
4A	4,4 kg	35,0 kg
4B	5,7 kg	45,2 kg
4C	2,1 kg	16,6 kg
4D	2,7 kg	21,4 kg

Exemplul 2.Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu de obținere a unor sisteme rezervor moderat, cu membrană cu eliberare susținută a azitromicinei sub formă de particule multiple, cu diferite viteze, în funcție de grosimea unei acoperiri cu barieră de difuzie. Procedeul cuprinde aplicarea unei acoperiri cu barieră de difuzie direct pe particulele multiple de azitromicină. Acest exemplu evaluează,în plus, prin testul de eliberare susținută in vitro, profilul eliberării.

Particulele multiple conținând azitromicină sunt preparate prin încărcarea a 1000 g de compus azitromicină direct într-un granulator/peliculator rotativ (granulator Freund CF-360). Apoi, pe patul care se rotește de particule de azitromicină se pulverizează o suspensie acoperitoare de etilceluloză diluată la 15% solide. în timpul aplicării prin pulverizare, are loc atât aglomerarea particulelor de azitromicină în particule mai mari, cât și acoperirea acestor aglomerate cu membrana barieră de difuzie. în unele exemple, peste membrana barieră s-a aplicat, drept protecție, o acoperire solubilă în apă de Opadry[diluată în mod obișnuit la 10% solide, pentru pulverizare).

Particulele multiple cu eliberare susținută finisate au fost testate utilizând procedura de testare a eliberării susținute a dozării in vitro, care a fost descrisă mai sus, și rezultatele sunt prezentate în tabelul 8-1. Exemplele de la 8A la 8G satisfac criteriul de eliberare susținută prin dezagregare in vitro și variante cu eliberare susținută ale invenției.

Tabelul 8-1

Criteriul de Dezagregare	Qd,25	Qi	q2	□4	Q6
Cu Eliberare Susținută	<200	<500	<1000	<1500	<2000
In vitro Exemplul
Dim.med ie a part.(fzg)	Acoperire cu	Qq.25	Qi	q2	□4	q6	Doză inițială

RO 114740 Bl

Tabelul B-1 (continuare)

950

	SureleaseR [%1	mqA	mqA	mqA	mqA	mqA	Testată imqAl
8A(240 Mg)	16,7	—	110	206	216	228	228
8B(240 Mg)	16,61	—	191	—	196	—	250
0,5 OpadryR
80(280 Mg)	22,7	—	110	141	188	214	226
1,6 Opadr/
8D(310 Mg)	27,1	—	104	212	257	265	272
8E(315 Mg)	25,1	—	45	74	116	138	250
8F Uzg)	30,9	—	—	45	—	119	180
BFGUzg)	35,6	—	—	32	—	77	166
0,7 OpadryR

955

960

Exemplele 8B, 8C și 8G au o acoperire protectoare exemplului 8B, acoperirea cu 0,5% Opadry^R s-a făcut peste o acoperire de 16,6% cu Surelease^R.

Exemplul 3.Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu de obținere a unor particule multiple cu eliberare susținută, care eliberează azitromicina cu viteze diferite ,în funcție de grosimea acoperirii cu barieră de difuzie. Procedeul cuprinde (1),prepararea miezurilor neacoperite de azitromicină din particule multiple;și (2), aplicarea unei bariere de difuzie ca acoperire peste miezuri. Acest exemplu evaluează în plus profilul de eliberare a particulelor multiple.

Miezurile de particule multiple conținând azitromicină sunt preparate utilizând un procesor cu pat fluid cu un rotor inserat [Glatt GPCG-5 de la Glatt Air Techniques, Ramsey, N.J.). Vasul rotor se încarcă inițial cu 2500 g de medicament azitromicină și peste patul care se rotește se pulverizează tangențial soluție de liant hidroxipropil metilceluloză plastifiată (Opardy^R) (concentrație 10% de solide), până la obținerea unei dimensiuni medii a particulei de 250 /xg. Apoi, peste miezurile de particule se pulverizează o suspensie de acoperire cu etilceluloză plastifiată (Surelease^R),diluată la 15% solide. O primă șarjă de particule acoperite s-a făcut cu o acoperire de 40%. Apoi, s-a făcut o a doua șarjă cu o acoperire de 50%.

Granulele cu eliberare susținută finisate sunt testate utilizând procedura de testare in vitro a dozării cu eliberare susținută descrisă mai înainte, și rezultatele sunt prezentate în tabelul 9-1. Exemplele 9A și 9B sunt variante ale eliberării susținute din această invenție.

1965

1970

1975

1980

1985

RO 114740 Bl

Criteriul de Dezagregare	Qd.25	Qi	q2	q4	qb
Cu Eliberare Susținută	<200	<500	<1000	<1500	<2000
In vitro
Acoperire cu	^0.25		02	q4	q6	Doză inițială
Exemplul	SureleaseR [%1	mqA	mqA	mqA	mqA	mqA	Testată [mgA]
9A	40	55	221	401	759	826	1000
9B	50	11	43	120	275	382	1000

Acest test ilustrează că utilizarea criteriului de dezagregare cu eliberare susținută, împreună cu testul de dezagregare in vitro, conduce la proiectarea unei forme de dozare care prezintă o configurație dorită de eliberare.

Ca în testul 4, datele din exemplul 9,exemplul 3 sunt folosite împreună cu criteriul temporal pentru a calcula mgAm maxim scalat, corespunzând ambelor exemple 9A și 9B, care ar trebui utilizată pentru a obține o formă de dozare conform invenției. Tabelul 10-1 reunește doza maximă scalată pentru exemplele 9A și 9B.

Tabelul 10-1

Doză maximă scalată

	Doza Maximă Scalată pentru
Particulele Multiple cu Eliberare
Exemplu	Susținută
9 A	1976 mgA
9 B	5236 mgA

Test 6:Acest test ilustrează că utilizarea criteriului de greutate, împreună cu testul in vitro, conduce la proiectarea unei forme de dozare obișnuite potrivită pentru un animal de o greutate dată.

Datele din exemplele 9A și 9b sunt folosite pentru a calcula, ca în exemplul 6, doza maximă care ar trebui administrată unui animal de 100 kg. Tabelul 11-1 listează cantitățile maxime de particule multiple cu eliberare multiplă pentru exemplele 9A și 9B care ar trebui folosite pentru o greutate corporală dată de 100 kg, conform criteriului de dezagregare și criteriului de greutate corporală, pentru a obține o formă de dozare cu particule multiple care face parte din domeniul invenției.

Exemplu	Doza Maximă de Particule Multiple cu Eliberare Susținută pentru o
Greutate Corporală de 100 kq
9A	3953 mgA
9B	10471 mgA

Test 7: Acest test ilustrează că utilizarea criteriului de greutate,împreună cu testul de dezagregare,conduce la determinarea greutății corporale minime la care ar

RO 114740 Bl trebui utilizată o formă de dozare cu eliberare susținută.

Greutățile corporale minime se calculează în același mod ca și în testul 6. Tabelul 12-1 prezintă greutățile corporale minime pentru dozele totale de 250 mgAm și 1000 mgAm din exemplele 9A și 9B.

2030

Tabelul 12-1

Greutatea corporală minimă la o doză dată

Exemplul	Minim al Greutății Corporale Pentru Particule Multiple cu Eliberare Susținută de 250 mo	Minim al Greutății Corporale Pentru Particule Multiple cu Eliberare Susținută de 2000 mq
9A	6,3 kg	25,3 kg
9B	2,4 kg	9,6 kg

Exemplul 4.Acest exemplu ilustrează compoziția și un procedeu pentru obținerea unor particule multiple de azitromicină cu eliberare susținută, sub forma unui sistem rezervor moderat, cu membrană reversoare de fază. Procedeul cuprinde aplicarea directă pe particulele multiple conținând azitromicină a unei acoperiri cu o membrană cu inversare de fază. Acest exemplu mai evaluează,în plus,profilul de eliberare a particulelor multiple cu eliberare multiplă.

Particulele multiple conținând azitromicina sunt preparate prin încărcarea a 1000 g de particule conținând azitromicină direct într-un granulator peliculator rotativ (granulator Freund CF-360). Patul de particule care se rotesc este pulverizat cu o soluție conținând 7,5% etilceluloză Dow Ethocel s-10, dow chemical, Midland, Ml), 2,5% polietilen glicol (PEG 3350), 10% izopropanol, 22% etanol, 54% acetonă și 45 apă. Atunci când pe șarja inițială de 1000 g s-au aplicat 300 g de solide din soluția de acoperire, se formează o particulă multiplă cu eliberare multiplă, cu o dimensiune medie a particulei de circa 450 μηη.

Particula multiplă cu eliberare susținută finisată este testată utilizând procedura de testare in vitro a dozării cu eliberare susținută. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 13-1. Exemplul 13A îndeplinește criteriul de eliberare in vitro și este o variantă cu eliberare susținută a invenției.

2040

2045

2050

2055

Tabelul 13-1

Criteriul de Dezagregare	^0,25	Gb		q4	qb
Cu Eliberare Susținută	<200	<500	<1000	<1500	±2000
In vitro
Acoperire cu	^0.25	□1	Qs	Q4	q6	Doză inițială
Exemplul	Solide [%)	mqA	mqA	mqA	mqA	mqA	Testată imqAl
13A	23,1	—	—	160	—	236	Capsulă de 250 mgA

2060

Exemplul 5.Acest exemplu ilustrează un procedeu pentru obținerea unei tablete cu eliberare susținută,conținând azitromicină cu matrice hidrofilă care 2065 eliberează azitromicina cu viteze diferite,în funcție de compoziția lor. Procedeul cuprinde (1), amestecarea tuturor componentelor, cu excepția stearatului de

RO 114740 Bl magneziu; (2), sitarea și reamestecarea acelorași componente; (3), adăugarea și amestecarea stearatului de magneziu și comprimarea amestecului final în tablete.

în șarje de 150 g,azitromicină este agitată,timp de circa 15 min într-un vas potrivit de mare, cu toate componentele, cu excepția stearatului de magneziu, utilizând un sistem de agitare Tubula (Basel, Elveția). Apoi, amestecul este trecut printr-o sită e 40 mesh și este agitat din nou timp de zece minute. Apoi, se adasugă stearatul de magneziu și amestecul este agitat timp de cinci minute. Utilizând o presă de tip F Manesty (Manestry Machines, Liverpool, Anglia), amestecul final se comprimă exemplele 14A până la 14 1, fie poansoane standard cu fațeta plată de 3/4 inci pentru exemplele 14 J și 14K. Un sumar al compozițiilor de la 14 A la 14 K este arătat în tabelul 14-1.

Tabelul 14-1

Compoziții de tabletă cu eliberare susținută cu matrice hidrofilă

	% de				% de	% de
	Compus	%	%	%	Celuloză	Stearat de
Exemplul	Azitromicină	Lactoză	HPMC1	PVPp	Microcristalină	Maqneziu
14 A	54	15	30	—	—	1
14 B	54	20	25	—	—	1
14 C	54	24,5	20	—	—	1,5
14 D	54	29,5	15	—	—	1,5
14 E	54	34,5	10	—	—	1,5
14 F	70	—	28,5	—	—	1,5
14 G	70	—	15	13,5	—	1,5
14 H	70	—	20	8,5	—	1,5
14 I	70	—	15	—	13,5	1,5
14 J	70	—	15	13,5	—	1,5
14 K	70	—	15	—	13,5	1,5

¹hpmc semnifică hidroxipropil metilceluloză. Toate exemplele utilizează Dow Methocel K4M-CR(Dow Chemical, Midland, Ml) ²PVP semnifică polivinilpirolidkonă, Kolloidon (BASH corp.,Parsippany, NJ) ³Celuloza microcristalină utilizată este Avicel^R PH-102 (FMC Corp).

Tabletele cu eliberare susținută finisate sunt testate utilizând procedura de testare in vitro a dozării cu eliberare susținută și rezultatele sunt prezentate în tabelul 14-2. Exemplele 14 A la 14 K îndeplinesc criteriul de dezagregare și sunt variante de eliberare susținută din această invenție.

RO 114740 Bl

Tabelul 14-2 Compoziții de tabletă cu eliberare susținută cu matrice hidrofilă

Criteriul de Dezagregare	^0.25	□1	□2	Qa	oB
Cu Eliberare Susținută	<200	<500	<1000	<1500	<2000
In vitro
	Qo.25	Qi	02	□a	o6	Doză inițială
Exemplul	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA	Testată (mgA)
8A	—	37	—	69	85	Tabletă de 250 mgAm
8B	—	42	—	92	111	Tabletă de 250 mgAm
8C	—	—	69	105	124	Tabletă de 250 mgAm
8D		—	113	158	200	Tabletă de 250 mgAm
8E	—	148	175	236	249	Tabletă de 250 mgAm
8F	—	—	52	—	94	Tabletă de 250 mgAm
8G	—	—	51	—	91	Tabletă de 250 mgAm
8H	—	—	167	218	233	Tabletă de 250 mgAm
8I	—	—	109	135	150	Tabletă de 250 mgAm
8J	80	201	276	413	481	Tabletă de 1000 mgAm
8K	88	144	183	245	290	Tabletă de 1000 mgAm

Exemplul 6.Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu pentru obținerea unor particule multiple pentru utilizarea la confecționarea formelor de dozare cu eliberare susținută, proiectate pentru a elibera azitromicina în mod 2130 predominant sub duoden. Procedeul cuprinde (1), prepararea miezurilor neacoperite cu particule multiple de azitromicină; [2], aplicarea unei prime acoperiri cu eliberare susținută peste miezuri și (3), aplicarea unei a doua acoperiri cu eliberare întârziată, sensibilă la pH, peste prima acoperire. Acest exemplu ilustrează în plus procedura de testare a eliberării amânate in vitro pentru evaluarea dezagregării formei de dozare 2135 și eliberării azitromicinei.

RO 114740 Bl

Miezurile cu particule multiple care conțin medicamentul sunt preparate utilizând un procesor cu pat fluidizat cu rotor inserat (Model GPCG-5). Vasul rotorului se încarcă inițial cu 2500 g de azitromicină și peste patul care se rotește se pulverizează o soluție liant de hidroxipropil metilceluloză plastifiată (Opadry⁹) (concentrație 10% de solide), până la atingerea unei dimensiuni medii a miezului particulelor de circa 250 /zm. Apoi, peste miezurile particulelor se pulverizează o suspensie de acoperire diluată la 15% solide cu etilceluloză plastifiată (Surelease^R). Se prepară o primă șarjă de particule acoperite,cu un total de 30% acoperire. Apoi, se prepară a doua șarjă cu o acoperire de 40%. în final, ambele șarje de particule multiple se acoperă cu o peliculă de eliberare întârziată într-un procesor cu pat fluid rotativ (Glatt Model GOCEGE1 J.până când se obține un punct final dorit al acoperirii (indicat în % în tabelul 15-1). Pelicula pentru eliberare întârziată este o suspensie conținând 12,3% copolimeri ai acidului metacrilic (Eudragit^R-L 30 D-559, 6,2% talc, 1,5% citrat de trietil și 80% apă). La prima șarjă care a fost acoperită cu o acoperire 40% Surelease^9, se aplică 20% supra-acoperire cu eliberare întârziată. La a doua șarjă a fost acoperită cu 30% Surelease^R, se aplică 33,7% supra-acoperire cu o eliberare întârziată. Produsul final este format din particule multiple cu eliberare întârziată,cu particule care au o dimensiune medie de circa 300 μνπ.

Rezultatele dezagregării cu eliberare întârziată sunt prezentate în tabelul 15 și includ criteriul testului de dezagregare. Exemplul 15A este un exemplu comparativ de capsulă cu eliberare imediată,care este în afara criteriilor și domeniului invenției. Exemplele 15B și 15C sunt variante ale eliberării amânate, preparate cu particulele multiple din aceste exemple.

Tabelul 15

Testul Dozării cu Eliberare întârziată	^0.25	Qq.5
Criteriul de Dezagregare		5 10%	Qq 25 + 1 0%
	Compoziție	θΟ,Ξ5	^0.5	Doză inițială
Exemplul	Formulare	(Stadiu de Acidl	Stadiu de Tampon]	(mgAm)
15 A	Capsulă cu Eliberare Imediată	81%	98%	250
15B	Particule Multiple cu Eliberare Susținutăîntârziată
		0,6%	0,7%	250
	43,6% azitromicină
	4,4% Solide OpadryR
	32,0% Solide SureleaseR
	12,3 Solide EudragitR

RO 114740 Bl

2175

Tabelul 15 [continuare)

	6,2% Talc
	1,5% Citrat de Trietil
15C	Particule Multiple cu Eliberare Susținută+întârziată
		0,5	6,2%	250
	42,2% azitromicină
	4,2% Solide 0padryR
	19,9% Solide SureleaseR
	20,8% Solide Eudragit”
	10,4% Talc
	2,5% Citrat de Trietil

2180

2185

Exemplul 7.Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu pentru obținerea tabletelor de azitromicină cu eliberare susținută,matrice hidrofobă, care eliberează azitromicină cu viteze diferite în funcție de întinderea peliculei de acoperire superficială cu un material barieră polimeric insolubil în apă, ca și compoziția miezului tabletei cu matrice hidrofobă. 2190

Miezurile tabletelor sunt obținute mai întâi prin agitarea (Turbula Sistem],întrun mojar de mărime potrivită, de circa 15 min, a următorilor: 105 g azitromicină, 15 g hidroxipropil, metilceluloză (HPMC, Dow, Methocel^R, E4M-CR) și 27,75 g celuloză microcristalină (Avicel Ph-102, FMC Corp.]. Amestecul rezultat este trecut apoi printr-o sită de 40 mesh și se agită timp de încă zece minute. Apoi se adaugă 2195 2,25 g de stearat de magneziu și amestecul se agită timp de cinci minute. Utilizând o presă de tip F Manesty, prevăzută cu poansoane concave rotunde standard (SRC), de 13/32 inch, amestecul final este comprimat în miezuri de tablete.

Apoi, materialul polimeric insolubil de barieră se prepară prin adăugarea a 159 g HPMC (Dow Methocel^R K100LV premium CR) într-un amestecător Hobart. în timpul 2200 amestecării cu viteză medie, se adaugă cu încetul 27 g de ulei de ricin și amestecarea se continuă timp de încă 15 min.într-un container separat, se prepară o soluție de etilceluloză prin adăugarea cu încetul la 10 g etilceluloză (Dow Etocel^R S10) și 190 g etanol, sub agitare. După ce etilceluloză intră în soluție, în mixerul Hobart se adaugă cu încetul cele 200 g de soluție de etilceluloză și conținutul se amestecă timp de 15 2205 min. Masa umedă rezultată se împrăștie peste o tavă peliculizată cu polietilenă și se usucă într-un uscător cu ventilație de aer cald la 50°C,timp de patru ore. După uscare, 78 g de masă uscată se trece forțat printr-o sită de 25 mesh și se colectează într-un recipient. în recipient se adaugă 2 g de stearat de magneziu și 1 g de dioxid de siliciu coloidal și acesta se agită timp de cinci minute. 2210

Utilizând presă de tip F Manesty și poansoane rotunde concave standard (SRC) de 13/32 inch, materialul polimeric de barieră se comprimă într-o diversitate de configurații peste miezurile tabletei cu matrice. într-o configurație, miezul este plasat

RO 114740 Bl în poanson și deasupra miezului matricii tabletei se comprimă diverse cantități de material polimeric de barieră. Tabletele finisate produse astfel au o acoperire de barieră polimerică deasupra miezului matricii tabletei. într-o a doua configurație, diferite cantități de material polimeric de barieră se plasează pe matrița poansonului .dedesubtul miezului matricii, ca și deasupra miezului matricii, și compozitul se comprimă în tabletele finale. Tabletele finisate produse în acest al doilea fel au o peliculă de barieră polimerică atât deasupra.cât și pe suprafața inferioară a miezului matricii de tabletă.

într-un alt procedeu pentru obținerea tabletelor cu matrice hidrofilă,acoperite cu material de barieră polimeric,se utilizează un adeziv polimeric (Epoxi-Pacth, Hysol Corp. Olean, NZ) și se aplică pe diverse suprafețe ale miezurilor tabletelor cu matrice. Acoperirile polimerice de barieră nu sunt aplicate numai pe suprafața superioară și/sau pe suprafața inferioară a miezului matricii tabletei, ci și pe lateralele tabletei.

Exemplul 8.Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu de obținere a tabletelor de azitromicină cu eliberare întârziată,cu matrice hidrofilă,care sunt proiectate pentru a elibera azitromicină predominant sub duoden.

Miezurile tabletelor sunt obținute mai întâi prin agitarea (Turbula System), timp de circa 15 min,într-un mojar a 150 g de azitromicină, 15 g hidroxipropil, metilceluloză (HPMC, Dow Methocel^R E4M-CR) și 27,75 g de celuloză microcristalină (Avicel PH-102 FMC corp). Acest amestec este trecut apoi printr-o sită de 40 mesh și se agită timp de 10 min. Apoi se adaugă 2,25 g de stearat de magneziu și apoi amestecul este agitat timp de 5 min.Utilizând o presă de tip F Manesty prevăzută cu poansoane standard concave rotunde (SRC) de 13/32 inch, amestecul final se comprimă în miezuri de tabletă.

Se prepară o suspensie de acoperire cu eliberare întârziată, care conține 12,3% copolimeri de acid metacrilic (Eudragit^R L30D-55), 6,2% talc, 1,5% citrat de trietil și 80% apă și se aplică sub forma unei acoperiri 10%,utilizând un dispozitibv HCT-30 Hi-Coater (Vector freund) pentru a pulveriza soluția pe miezurile matricilor tabletelor. Din cauză că acoperirea este solubilă în mediile în care pH este mai mare de 5,5, tabletele astfel preparate eliberează azitromicină din miezurile tabletelor cu matrice hidrofilă sub stomac, unde pH este mai mare de 5,5 și miezurile fac acest lucru într-o manieră continuă, care eliberează predominant azitromicină sub duoden.

Exemplul 9.Acest exemplu ilustrează un procedeu de obținere a unei tablete osmotice de azitromicină cu eliberare susținută,cu miez cu două straturi (două compartimente),înconjurat cu o membrană semipermeabilă cu o trecere între suprafețele acestora. Un strat al miezului tabletei are o compoziție eficientă din punct de vedere osmotic,care conține azitromicină, și un al doilea strat al miezului tabletei conține un hidrogel care se expandează.

Primul strat al miezului tabletei se prepară prin amestecarea în sistem Turbula timp de circa 15 min a 70 g de polietilen oxid, care are o greutate moleculară de 5000000 (Polyox^R Cuagulant), 23 g de clorură de sodiu și 5 g de hidroxipil metilceluloză (Dow Methocel^R E4M), într-un mojar. Conținutul se trece printr-o sită de 60 mesh și se colectează într-un mojar. Apoi, se adaugă 2 g de stearat de magneziu și amestecul se amestecă timp de 5 min într-un sistem Turbula.

Cel de-al doilea material al stratului miezului tabletei care conține azitromicină se prepară prin amestecarea într-un sistem Turbula,timp de circa 15 min a 50 g de azitromicină, 150 g polietilen oxid,care are o greutate moleculară de 100000 (Polyox^RN-2O, Union carbide Corp.; Danbury, CT), și 10 g de hidroxopropil metilceluloză (Dow Methocel^RE4M), într-un mojar. Conținutul se trece printr-o sită de 60

RO 114740 Bl mesh și se colectează într-un mojar. Apoi se adaugă 4 g de stearat de magneziu și amestecul se amestecă într-un sistem Turbula timp de 5 min.

Pentru a obține un miez de tabletă cu 2 straturi, se utilizează o presă de tip 2265 F Manesty cu poansoane standard concave rotunde (SRC) de 13/32 inch. Mai întâi, primul material al stratului miezului tabletei se comprimă parțial în poanson. Apoi, al doilea material al stratului miezului tabletei, care conține azitromicină, se încarcă peste primul strat și se aplică o comprimare deplină pentru a obține miezurile bistratificate ale tabletelor. 2270

Se prepară o soluție de acoperire cu 68% clorură de metilen. 28,5% metanol, 3,3% acetat de celuloză (Eastman CA-398-10) și 1,7% polietilenglicol 3350. Se utilizează un dispozitiv de acoperire HCT-30 Hl-Coater (Vector-Freund),pentru a pulveriza soluția de acoperire peste miezurile bistratificate ale tabletelor. Se aplică o acoperrire suficientă pentru a forma un perete în jurul miezului tabletei de circa 0,006 2275 inch grosime. După acoperire, rotația dispozitivului de acoperire se reduce și miezurile sunt uscate timp de 5 min.Acoperirea formează un perete de barieră semipermeabilă în jurul miezului tabletei,care este permeabil la apă și impermeabil la azitromicină și alți excipienți ai miezului tabletei.

Prin acoperire, se forează mecanic un orificiu de 0,5 mm pentru a expune 2280 stratul conținând azitromicină la mediul înconjurător.

Exemplul 10.Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu de obținere a unei tablete osmotice conținând azitromicină cu eliberare susținută,care este proiectată cu un miez care conține o compoziție eficientă osmotic,înconjurată de o membrană semipermeabilă cu o trecere către suprafața sa. 2285

Miezurile tabletelor sunt obținute mai întâi prin amestecarea într-un sistem Turbula, timp de 10 min, într-un mojar, a 30 de g de fumarat de azitromicină cu 70 g lactoză. Conținutul se trece printr-o sită de 40 mesh și se colectează într-un mojar. Apoi se adaugă 2 g de stearat de magneziu și amestecul se amestecă în Turbula timp de 5 min.Utilizând o presă de tip F Manesty, amestecul final se comprimă în miezuri 2290 de tablete, utilizând poansoane standard rotunde concave (SRC) de 13/32 de inch.

Se prepară o soluție de acoperire cu 68% clorură de metilen, 28,5% metanol, 3,3% acetat de celuloză (Eastman CA-398-10) și 0,2% polietilen glicol 3350. Se utilizează un dispozitiv de acoperire HCT-30 Hl-Coater (Vector-Freund),pentru a pulveriza soluția de acoperire peste miezurile tabletelor. Se aplică o acoperire suficientă 2295 pentru a forma un perete în jurul miezului tabletei de circa 0,006 inch grosime. După acoperire, rotația dispozitivului de acoperire se reduce și miezurile sunt uscate timp de cinci minute. Acoperirea formează un perete de barieră semipermeabilă în jurul miezului tabletei, care este permeabil la apă și impermeabil la azitromicină, și ceilalți excipienți ai miezului tabletei. 2300

Apoi, prin partea superioară a peretelui semipermeabil.se forează mecanic treceri de diametre diferite,de la 0,008 inch la 0,020 inch,care leagă exteriorul tabletei cu miezul tabletei care conține azitromicină.

Exemplul 11.Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu de obținere și a particulelor multiple,pentru utilizarea la confecționarea formelor de dozare cu 2305 eliberare întârziată,proiectate să elibereze azitromicina cu predominanță mai jos de duoden. Procedeul cuprinde:(1),prepararea miezurilor de particule multiple de azitromicină neacoperite; (2),aplicarea unei prime acoperiri cu eliberare susținută cu barieră de difuzie peste miezuri și (3),aplicarea unei a doua acoperiri cu eliberare întârziată sensibile la pH peste prima acoperire. Miezurile din particule multiple con- 2310 ținând azitromicină sunt preparate prin amestecarea compusului azitromicină cu

RO 114740 Bl celuloză microcristalină (Avicel^R PH101.FMC Corp.,Philadelphia, PA) în cantități relative de 95:5 (g/g), umectând amestecul într-un mic ser Hobart cu apă,echivalent la aproximativ 27% din greutatea amestecului, extrudând masa umedă printr-o placă perforată (extruder Luwa EXKS-1,Fuji Paudal Co., Osaka, Japonia), sferonizând extrudatul (marumerizaror Luwa QJ-23O,Fuji Paudal Co.) și uscând miezurile finale care au un diametru de circa 1 mm.

Apoi, se utilizează un procesor cu Wurster cu pat fluid cu pulverizare pe la partea inferioară (Glatt GPCG-1), pentru a acoperi particulele multiple conținând azitromicină neacoperite cu acoperire cu barieră de difuzie. Peste particulele de miezuri se pulverizează o suspensie de etilceluloză plastifiată (Surelease^R) diluată la 15% solide. în mod tipic, se aplică o barieră de difuzie de 5% până la 20%. Cantitatea de acoperire cu barieră de difuzie determină viteza de eliberare a azitromicinei din miezurile neacoperite.

în final, se utilizează un procesor Wurster cu pat fluid cu pulverizare pe la partea inferioară, pentru a aplica o acoperire cu eliberare întârziată peste particulele acoperite cu barieră de difuzie. în mod tipic, cantitățile de acoperire cu eliberare întârziată sunt de la 25% la 50%,pentru a fi siguri că este îndeplinit criteriul de dezagregare cu eliberare întârziată.Acoperirea cu eliberare întârziată este o suspensie conținând 12,3% copolimeri ai acidului metacrilic (Eudragit^R L-30D-55) 6,2%, talc, 1,5% citrat de trietil și 80% apă.

Din cauză că acoperirea cu eliberare întârziată este solubilă în mediile în care pH-ul este mai mare de 5,5, particulele multiple astfel preparate eliberează azitromicina din miezurile de particule acoperite cu barieră mai jos de stomac,unde pH-ul este mai mare de 5,5,și particulele fac acest lucru într-o manieră susținută,care eliberează azitromicină în mod predominant mai jos de duoden.

Exemplul 12. Acest exemplu ilustrează o compoziție și un procedeu de obținere a unor particule multiple, pentru utilizarea la confecționarea formelor de dozare cu eliberare întârziată,proiectate pentru a elibera azitromicină predominant mai jos de duoden. Procedeul cuprinde: (1),prepararea miezurilor neacoperite cu particule multiple de azitromicină; (2), aplicarea unei acoperiri protectoare peste miezurile particulelor și (3), aplicarea unei a doua acoperiri cu eliberare întârziată sensibilă la pH, peste prima acoperire.

Miezurile din particule multiple care conțin medicament sunt preparate utilizând un procesor cu pat fluid cu rotor inserat (Model GPCG-1). Vasul rotorului este încărcat inițial cu 400 g de medicament azitromicină și peste patul în rotație se pulverizează o soluție de liant conținând 5% poli (acrilat de etil, acrilat de metil) (Eudragit NE-30-D), 5% hidroxipropil metilceluloză plastifiată (Opadry^R) și 90% apă, până când se realizează o dimensiune medie a granulei de miez de circa 250 μνη.

Peste particule neacoperite de miez, în același procesor cu pat fluid cu rotor inserat, se aplică o soluție de liant conținând 5% hidroxipropil metilceluloză plastifiată (Opadry^R) până când se obține o acoperire de 10%. Această acoperire intermediară mărește aderența la particulele de miez a acoperirii finale cu eliberare întârziată.

Se aplică o acoperire cu eliberare întârziată (în mod obișnuit este necesară o acoperire de 15% până la 50% pentru a îndeplini criteriul de eliberare întârziată), utilizând același procesor cu pat fluid ca mai sus. Acoperirea cu eliberare întârziată este o suspensie conținând 12,3% copolimeri ai acidului metacrilic (Eudragit⁹ L30D56), 6,2% talc, 1,5% citrat de trietil și 80% apă. Produsul final este o particulă multiplă cu eliberare întârziată, cu particule care au dimensiune medie de circa 300 μΓη.

RO 114740 Bl

Exemplul 13.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea miezurilor de azitromicină sub formă de granule și acoperirea lor cu o acoperire cu eliberare controlată. Acoperirea poate fi aplicată într-un echipament convențional. Viteza de eliberare a medicamentului din granulele acoperite este dependentă de cantitatea de acoperire aplicată. Granulele conținând medicament sunt preparate prin amestecarea 2365 fumaratului de azitromicină cu celuloză microcristalină (Avicel^R CL611, FMC] în cantități relative de 95:5, umectând amestecul în masă într-un mixer Hobart cu apă, până la obținerea unei paste,extrudând masa umedă printr-o placă perforată (extruder Luwa) și sferonizând extrudatul (sferonizator Luwa). Granulele preparate astfel sunt uscate și acoperite într-un dispozitiv aeromatic Strea -1 benchtop Wurster (mărimea 2370 șarjei de 100 g. Soluția de acoperire este preparată prin dizolvarea a 36 g de acetat de celuloză (Eastman CA398-10), 7,9 g de polietilenglicol (PEG 400] și a cantității necesare de sorbitol într-un amesterc de clorură de metilen, metanol și apă (15:10:1) suficiente pentru a aduce concentrația polimerului la circa 2%. Acoperirea este aplicată în patul fluidizat până când se obține grosimea dorită. Următoarele compoziții 2375 dau o eliberare susținută a azitromicinei:

Sorbitol în Soluția de acoperire	Grosimea acoperirii
3g	0,01 cm
3g	0,02 cm
3g	0,05 cm	2380
3g	0,10 cm
6g	0,01 cm
6g	0,02 cm
6g	0,05 cm
6g	0,10 cm	2385
12g	0,01 cm
12g	0,02 cm
12g	0,05 cm
12g	0,10 cm

2390

Exemplul 14.Acest exemplu ilustrează o compoziție de preparare a tabletelor acoperite cu o membrană în care apar pori atunci când sunt plasate într-un mediu de utilizare pentru eliberarea susținută a azitromicinei.

Tablete ovale care conțin 750 mg de fumarat de azitromicină, 100 mg de sorbitol și 10 mg de stearat de magneziu se prepară prin comprimarea unui amestec 2395 al pulberilor pe un dispozitiv Carver press. Tabletele sunt plasate pe o placă de acoperire și se acoperă cu o soluție de polimer care conține acetat de celuloză (Eastman CA 383-40) și polietilenglicol (PEG 400) în acetonă, la care s-a adăugat lactoză impalpabilă, pentru a se obține un raport de CA:PEG:lactoză de 40:40:20 și un conținut total de solide de 50 g/l. Procedeul de acoperire se continuă până când 2400 tabletele au primit cantitatea dorită de acoperire. Acoperiri echivalente cu 10%, 15%, 20%, 25% și 30% din greutatea tabletei dau descreșteri succesive ale vitezei de eliberare a azitromicinei.

Exemplul 15.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea tabletelor cu acoperire perforată cu o acoperire cu etilceluloză care eliberează azitromicina 2405 printr-un orificiu central.

Sunt preparate tablete conținând 750 mg de fumarat de azitromicină și 100 mg de hidroxipropil metilceluloză (Dow Methocel K 100LV), prin comprimarea unui amestec al pulberilor pe o presă Carver utilizând o matriță rotundă și poansoane

RO 114740 Bl rotunde cu fațeta plată de diametru 1,3 cm, standard. Tabletele sunt acoperite pe o placă de acoperire cu o soluție conținând 10% etilceluloză (Dow EC S-10] în acetonă și etanol, până când acoperirea aplicată atinge 20% din greutatea tabletei. Tabletele acoperite sunt îndepărtate de pe acoperitor și sunt uscate suplimentar la 50°C peste noapte. Prin centrul fiecărei tablete se forează un orificiu de 2 mm, pentru a obține o formă de dozare cu eliberare susținută.

Exemplul 16.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea tabletelor perforate cu acoperire cu acetat de celuloză care eliberează azitromicina printr-un orificiu central.

Sunt preparate tablete conținând 750 mg de fumarat de azitromicină și 100 mg de hidroxipropil metilceluloză (Dow Methocel K100LV), prin comprimarea unui amestec al pulberilor pe o presă Carver,utilizând o matriță rotundă și poansoane rotunde cu fațetă plată de diametru 1,3 cm, standard. Tabletele sunt acoperite pe o placă de acoperire cu o soluție care conține 10% acetat de celuloză (Eastman 39810) în acetonă,până când acoperirea aplicată atinge 20% din greutatea tabletei. Tabletele acoperite sunt îndepărtate de pe acoperitor și apoi,prin centrul fiecărei tablete, se forează un orificiu de 2 mm pentru a rezulta o formă de dozare cu eliberare susținută.

Exemplul 17.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea unor tablete acoperite perforate cu o acoperire cu un copolimer de etilenă/acetat de vinii, care eliberează azitromicina printr-un orificiu central.

Sunt preparate tablete conținând 750 mg de fumarat de azitromicină și 100 mg de hidroxipropil metilceluloză (Dow Methocel K100LV), prin comprimarea unui amestec de pulberi pe o presă Carver, utilizând o matriță rotundă și poansoane rotunde cu fațetă plată cu diametrul de 1,3 cm, standard. Tabletele sunt acoperite prin scufundare într-o soluție conținând 10% acetat de etilen vinii (Aldrich Chemical Co.) în clorură de metilen. Tabletele acoperite sunt uscate suplimentar la 50°C peste noapte. Prin centrul fiecărei tablete se forează apoi un orificiu de 2 mm,pentru a rezulta o formă de dozare cu eliberare susținută.

Exemplul 18.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea tabletelor perforate care utilizează o abordare geometrică,pentru a uniformiza eliberarea azitromicinei.

Sunt preparate tablete ca în exemplul 26, cu excepția că se utilizează poansoane conice, pentru a obține o tabletă căreia îi crește grosimea de la centru către margini cu un unghi de 30°. Aceste tablete sunt acoperite complet prin scufundare într-o soluție de 20% acetat de celuloză (Eastman CA 398-10] în acetonă. Tabletele sunt lăsate să se usuce la aer, apoi sunt uscate la 50°C peste noapte. Ca mai înainte, prin centrul tabletei se forează un orificiu, pentru a rezulta o formă de dozare cu eliberare susținută.

Exemplul 19.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea peletelor semisferice, care au un orificiu în centrul feșei plate.

înainte de utilizare, pulberi de dihidrat de azitromicină și polietilenă (PEP-315, Union Carbide) sunt fiecare trecute printr-o sită de 60 mesh. Sunt preparate următoarele amestecuri:

Azitromicină

3g g

g

6g

7g

Polietilenă

7g

6g

5g ⁴ g

3g

RO 114740 Bl

Fiecare amestec este preparat prin amestecarea pulberilor timp de 5 min 2460 într-un mixer Turbula. Apoi, un alicot din fiecare amestec este plasat într-o matriță metalică de forma unui cilindru gol, care are fundul rotund. Raza curburii fundului matriței este egală cu aceea a secțiunii cilindrice. (Matrița este despărțită în două jumătăți de-a lungul axei cilindrului, pentru a permite îndepărtarea compactatului).

Sunt utilizate două matrițe de dimensiuni diferite,pentru a obține doze diferite: 0 2465 matriță cu raza de 0,5 cm este încărcată cu 260 mg de amestec, rezultând pelete care conțin 78, 104, 130, 156 și 182 mg de medicament, pentru amestecurile descrise mai sus. 0 matriță cu raza de 1,0 cm este încărcată cu 2100 mg de amestec, rezultând pelete care conțin 630, 840, 1050, 1260 și 1470 mg de medicament, pentru amestecurile descrise mai sus. Matrița încărcată este plasată 2470 într-un cuptor la 150°C timp de 30 min.După încălzire, amestecurile sunt comprimate în matriță prin inserarea unui piston din metal, care se potrivește fix. Pistonul este îndepărtat și matrița este lăsată să se răcească timp de 20 min la temperatura camerei. Matrița demontată și peletele semisferice conținând medicament sunt îndepărtate și curățate cu un bisturiu, pentru a îndepărta orice muchii neregulate. 2475 Peletele semisferice sunt plasate cu fața în jos pe o placă și sunt acoperite cu parafină topită. Blocul rezultat de parafină este îndepărtat și tăiat în secțiuni, fiecare secțiune conținând o peletă. Fața expusă a fiecărei pelete este acoperită mai departe cu parafină topită. După ce acoperirea parafinică s-a solidificat, prin acoperire se forează în centrul feței plate a semisferei. Peletele semisferice rezultate manifestă o eliberare 2480 susținută a azitromicinei. Aceste pelete sunt utilizabile ca atare sau mai multe pelete pot fi plasate în capsule de gelatină,pentru a forma unități cu doză mare pentru dozarea la oameni sau animale. Patru dintre peletele cu raza de 1 cm, din acest exemplu, care conțin fiecare 1470 mg de azitromicină, sunt plasate într-o capsulă cu diametrul intern de 2 cm și cu lungimea de 4 cm, pentru a obține o capsulă care 2485 conține 4880 mg de azitromicină.

Exemplul 20.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea tabletelor cilindrice sau a bolusurilor acoperite, care eliberează azitromicină prin crestături operate la periferia acoperirii.

Se prepară un amestec de azitromicină cu 10% HPMC și 2% stearat de 2490 magneziu și se comprimă în matriță sub forma unor cilindri de 1 cm lungime și 2 cm diametru. Lungimea cilindrilor este dependentă de cantitatea de amestec încărcaă în matriță, așa cum se arată în tabelul de mai jos:

Diametru	Cantitatea de amestec	Cantitatea de azitromicină	Lungime
1 cm	1 g	880 mg	1,3 cm (aprox.)
1 cm	2g	1760 mg	2,6 cm
1 cm	3g	2640 mg	3,9 cm
2 cm	3g	2640 mg	0,84 cm
2 cm	6 g	5280 mg	1,7 cm
2 cm	12g	10560 mg	3,4 cm

2495

Cilindrii astfel preparați sunt acoperiți în întregime cu etilceluloză (Dow EC S100), prin scufundare într-o soluție 20% de ECîn acetonă și uscare peste noapte la

2500

RO 114740 Bl

50°C. Se folosește o lamă ascuțită, pentru a tăia patru crestături longitudinale echidistante, de aproximativ 0,5 mm lungime, de-a lungul periferiei fiecărui cilindru,pentru a obține forme de dozare cu eliberare susținută. Aceste forme mari de dozare sunt utile în special pentru tratamentul animalelor, în special al rumegătoarelor, care pot reține forma de dozare în rumen pe o perioadă prelungită de timp.

Exemplul 21. Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea unui sistem de eliberare constând dintr-o capsulă cu membrană poroasă cu un compartiment osmotic “de împingere”, pentru a conduce un piston care acționează asupra oricărei compoziții de medicament cu azitromicină dispensabilă.

O capsulă cu membrană poroasă hidrofobă este preparată prin următoarea procedură:

Mai întâi glucoza este măcinată până la dimensiunea de 230 mesh a unei site, 15 g de glucoză măcinată sunt apoi amestecate cu 35 g de poli [d, 1 -lactidă) (greutate moleculară medie de 200000) și amestecul se amestecă și se macină. O cantitate de 1,15 g din particulele rezultate este plasată apoi într-o matriță de transfer,unde particulele sunt mulate sub forma unei cupe de membrană cu un capăt deschis. Dimensiunile cupei de membrană sunt de 2,6 cm lungime, cu un diametru intern de 0,457 cm și o grosime a peretelui de 0,06...0,08 cm. Cupa de membrană este apoi curățată cu amestec 70% etanol/30% apă, urmat de apă, și se usucă în vid.

Apoi, se macină clorură de sodiu la 230 mesh. La 6 g de clorură de sodiu măcinată se adaugă 4 g de carboximetilceluloză și se amestecă, pentrru a produce o compoziție eficientă din punct de vedere osmotic. Compoziția este comprimată în tablete eficiente din punct de vedere osmotic la o presiune de 1000 1b, pentru a produce o tabletă cilindrică de 100 mg cu o față plată și un capăt convex și cu un diametru de circa 0,457 cm, pentru a se potrivi cu forma interioară a cupei de membrană. Se formează un spațiator sau piston intern, prin combinarea a 0,5 g de ultrathen și 0,5 g de vynathen și plasarea amestecului într-o matriță cu transfer cu o formă pentru a se potrivi în cupa de membrană.

Tableta cu clorură de sodiu este plasată în capsula din memblrană hidrofobă. Pistonul este inserat în capsulă deasupra tabletei de clorură de sodiu. O compoziție dispensabilă cu azitromicină (cum ar fi, o suspensie de azitromicină în polietilenglicol sau alt agent de suspendare) se încarcă apoi deasupra pistonului. în final, dispozitivul este sigilat cu un capac care este echipat cu un orificiu pentru dispensarea medicamentului. Atunci când este plasată într-un mediu apos, dispozitivul se îmbibă cu apă prin osmoză. Această îmbibare osmotică pune în mișcare pistonul, care, la rândul său, acționează asupra compoziției de azitromicină, forțând-o afară prin capac cu o viteză controlată.

Exemplul 22.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea unei tablete acoperite dependente de pH cu o Acoperire cu Ftalat Acetat de Celuloză.

Miezurile tabletelor de azitromicină sunt fabricate conform formulei descrise în tabelul 31-1. Miezurile tabletelor sunt preparate prin granularea umedă a tuturor ingredienților tabletelor (cu excepția stearatului de magneziu/lauril sulfat de sodiu). Granulele uscate sunt amestecate cu amestecul lubrifiant de stearat de magneziu/ laurii sulfat de sodiu, după cum urmează tabletarea pe o presă de tabletagt. Miezurile tabletelor sunt apoi acoperite prin pulverizare cu o soluție de acetat ftalat de celuloză (CAP) în acetonă într-un aparat de acoperire prin pulverizare HCT-60 Hi-Coater⁹ (Freund Ind.Corp., Tokyo). Celuloza acetat ftalat este plastifiată cu 25% (în greutate) dietilftalat (DEP). Pe tablete se pulverizează suficientă CAP pentru a se obține o acoperire finală în greutate cu polimer, după uscare, de 20%, față de greutatea patului

RO 114740 Bl tabletei neacoperite.

2555

Tabelul 31-1

Formulare de miez de tabletă cu azitromicină

Componentă	Greutate (mg/tabletă)
Dihidrat de azitromicină*	524,10
Amidon pregelatinizat* *	54,00
Fosfat dibazic de calciu, anhidru	277,68
Croscarmeloză de sodiu#	18,00
Stearat de magneziu/Lauril sulfat de sodiu (90/30)	26,22
Total	900

*Bazat pe o potența teoretică de 95,4% * * Amidon 15OO #Ac-Di-Sol(FMC Corp.)

Exemplul 23.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea unei Tablete 2570 Acoperite cu CAP Dependente de pH cu Acoperire Barieră.

Tabletele de azitromicină sunt fabricate așa cum se descrie în exemplul 22. Tabletele sunt acoperite prin pulverizare cu o soluție de hidroxipropil metilceluloză (HPMC; Colorcon, Inc) în apă, utilizând un dispozitiv HCT-6D Hi-Coater. în acest mod, tabletele sunt acoperite cu 5% în greutate acoperire barieră din HPMC, față de 2575 greutatea inițială a tabletei. Tabletele sunt acoperite suplimentar prin pulverizare cu ftalat acetat de celuloză (CAP) și plastifiant DEP (așa cum se descrie în exemplul 22, în dispozitivul HCT-60 Hi-Coater). Pe tablete se pulverizează suficientă CAP pentru a se obține o acoperire finală cu polimer, după uscare, de 20% în greutate, față de greutatea tabletei neacoperite. Acoperirea cu HPMC servește ca barieră între 2580 azitromicină și acoperirea cu CAP sensibilă la pH. Această acoperire barieră previne dezintegrarea prematură (sau slăbirea] acoperirii CAP, de exemplu, în mediul cu pH scăzut din stomac, cauzată în mod potențial de un pH local mare în interiorul tabletei, datorată prezenței azitromicinei.

Exemplul 24.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea unei Tablete 2585 Acoperite Dependente de pH cu Acoperire cu Rășină Acrilică.

Tabletele cu azitromicină sunt fabricate conform exemplului 22. Apoi, tabletele sunt acoperite prin pulverizare cu o rășină acrilică într-un aparat de acoperire prin pulverizare HCT-60 Hi-Coater^R (Freund Ind.Corp., Tokyo). Rășina constă dintr-un amestec 1: 1 (g(g) de Eudragit-L^R și Eudragit-S^R, care sunt copolimeri de acid meta- 2590 crilic/metacrilat de metil, accesibili de la Rohm Pharma Corporation (Darmstad, Germania). Formula pentru soluția de acoperire ester dată în tabelul 33-1. Formularea de acoperire cu Stratul Primar de Eudragit-L/S este pulverizat pe tablete în dispozitivul Hi-Coater, urmată de acoperirea prin pulverizare cu formularea de Strat Acoperitor. Greutatea totală a acoperirii aplicate cu polimer este de 15% din 2595 greutatea patului tabletei neacoperite.

RO 114740 Bl

Tabelul 33-1

Formulare de acoperire prin pulverizare cu

EudragitT pentru tablete

Strat primar	Părți în greutate
Soluție 1:1 Eudragit-L/S 12,5%	2000
Dibutilftalat	25
Talc	50
Alcool izopropilic/acetonă	până la 4000
Strat de acoperire (colorat)
Soluție 1:1 Eudragit-L/S 12,5%	1200
Talc	140
Stearat de magneziu	40
Dioxid de titan	50
Pigment	50
PEG-6000	20
Apă	40
Alcool izopropilic/acetonă	Până la 3000

Exemplul 25.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea unei tablete Acoperite cu Rășină Acrilică Dependentă de pH cu Acoperire Barieră.

Tabletele cu azitromicină sunt fabricate conform exemplului 22. Tabletele sunt acoperite prin pulverizare cu o soluție de hidroxipropil metilceluloză (HPMC) (Colorcon, Inc.) în apă, utilizând un dispozitiv HCT-60 Hi-Coater. în acest mod, tabletele sunt acoperite cu 5% în greutate acoperire barieră cu HPMC, față de greutatea inițială a tabletei. Tabletele sunt apoi acoperite prin pulverizare cu o rășină acrilică într-un aparat de acoperire prin pulverizare HCT-60 Hi-Coater^R (Freund Industries Corp., Tokyo). Rășina constă dintr-un amestec 1:1 (g/g) de Eudragit-L^R și Eudragit-S^R, care sunt copolimeri de acid metacrilic/metacrilat de metil oferiți de RohmPharma Corporation (Darmstad, Germania), formula pentru soluția de acoperire prin pulverizare este dată în tabelul 33-1 Formula de acoperire cu Strat Primar din EudragitL/S este pulverizată pe tablete în dispozitivul Hi-Coater, urmată de acoperirea prin pulverizare cu formularea de Strat Acoperitor. Greutatea totală de polimer rășină acrilică aplicată este de 15% din greutatea patului tabletei neacoperite. Acoperirea inferioară cu HPMC servește ca barieră între azitromicină și acoperirea cu rășină acrilică sensibilă la pH. Această acoperire barieră previne degradarea prematură (sau slăbirea) acoperirii cu rășină acrilică, de exemplu, în mediul cu pH scăzut al stomacului, cauzată în mod potențial de un pH local mare în interiorul tabletei datorat prezenței azitromicinei.

Exemplul 26.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea Tabletelor de Azitromicină cu o Acoperire cu Eliberarea Dublu întârziată.

Tabletele cu azitromicină sunt fabricate conform exemplului 22. Tabletele sunt

RO 114740 Bl acoperite prin pulverizare cu un amestec apos din etilceluloză (EC) (Surelease; 2640 Colorcon Inc.) și hidroxipropilmetilceluloză (HPMC) (Opadry; Colorcon Inc.]. în raport de 70/30 EC/HPMC, utilizând un dispozitiv HCT-60 HI-Coater^R. în acest mod, tabletele sunt acoperite cu 5% în greutate EC/HPMC, față de greutatea inițială a tabletei. Tabletele sunt apoi acoperite prin pulverizare cu o rășină acrilică într-un aparat de acoperire prin pulverizare HCT-60 Hi-Coater^R (Freund Industries Corp., Tokyo). Rășina 2645 constă dintr-un amestec 1:1 (g/g) de Eudragit-L^R și Eudragit-S^R, care sunt copolimeri de acid metacrilic/metacrilat de metil, oferițli de RohmPharma Corporation (Darmstad, Germania). Formula pentru acoperirea prin pulverizare este dată în tabelul 33-1. Formularea de acoperire cu Strat Primar din Eudragit-L/S este pulverizată pe tablete în dispozitivul Hi-Coater, urmată de acoperirea prin pulverizare cu formularea 2650 de Strat Acoperitor. Greutatea totală de polimer rășină acrilică aplicată este de 10% din greutatea pastului tabletei neacoperite.

Exemplul 27.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea granulelor acoperite dependente de pH.

Granulele de azitromicină sunt preparate după cum urmează:azitromicina, 2655 celuloza microcristalină și apa (conform formulei din tabelul 36-1) sunt amestecate într-un mixer Hobart pentru a forma o pastă. Pasta este extrudată sub formă de șuvițe și este sferonizată, utilizând un extruder(sferonizator Fuji-Paudal, formând granaule mici (de circa 1 mm diametru), care ulterior sunt uscate. Granulele sunt apoi acoperite prin pulverizare cu o rășină acrilică într-un Procesor cu Pat Fluid Glatt GPCG- 2660

1. Rășina constă dintr-un amestec 1:1 (g/g) de Eudragit-L^R și Eudragit-S^R, care sunt copolimeri de acid metacrilic/metacrilat de metil, oferiți de RohmPharma Corporation (Darmstad, Germania). Formula pentru acoperirea prin pulverizare este dată în tabelul 33-1. Formularea de acoperire cu Strat Primar din Eudragit-L/S este pulverizată pe granule în procesorul cu pat fluidizat, urmat de acoperirea prin pulverizare cu 2665 formularea de Strat Acoperitor. Greutatea totală de polimer aplcat este de 25% din greutatea pastului granulei neacoperite.

Tabelul 36-1

2670

Formula pentru granulele de azitromicină din exemplul 36

** Avicel PH101 # Volatile, îndepărtate substanțial din forma finală de dozare

2680

Exemplul 28.Acest exemplu ilustrează o compoziție și prepararea granulelor acoperite dependente de pH cu o Acoperire Barieră cu HPMC.

Granulele din azitromicină/celuloză microcristalină sunt preparate ca în Exemplul 27. într-un Procesor cu Pat Fluid Glatt GPCG-1, aceste granule sunt acoperite cu o soluție de HPMC (Opadry^R, Colorcon, Inc.). Acoperirea barieră finală 2685 uscată de HPMC cuprinde 5% din greutatea granulelor neacoperite. Granulele de

RO 114740 Bl azitromicină acoperite cu HPMC sunt apoi acoperite cu o acoperire de 25% în greutate rășină acrilică așa cum se descrie în Exemplul 27. Acoperirea inferioară cu HPMC servește ca barieră între azitromicină și acoperirea cu rășină acrilică sensibilă la pH. Această acoperire barieră previne dezagregarea prematură (sau slăbirea] acoperirii cu rășină acrilică, de exemplu în mediul cu pH scăzut din stomac, cauzată în mod potențial de pH local mare din interiorul tabletei datorat prezenței azitromicinei.

Claims (65)

1. Revendicări

   1. Compoziție cu eliberare controlată pe bază de azitromicină, caracterizată prin aceea că conține azitromicină și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, care,după ingerarea de către mamifer care are nevoie de aceasta, eliberează azitromicina în tractul gastrointestinal a respectivului mamifer cu o astfel de viteză încât cantitatea totală de azitromicină eliberată este:

   nu mai mare de circa 4 mg pe kg corp în primele 15 min după ingerare, nu mai mare de circa 10 mg pe kg corp în prima oră după ingerare, nu mai mare de circa 20 mg pe kg corp în primele două ore după ingerare, nu mai mare de 30 mg pe kg corp în primele patru ore după ingerare și nu mai mare de 40 mg pe kg corp în primele șase ore după ingerare.
2. 2. Compoziție cu eliberare controlată pe bază de azitromicină, caracterizată prin aceea că conține azitromicină și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, care,după ingerarea de către mamifer care are nevoie de aceasta, eliberează azitromicina în tractul gastrointestinal a respectivului mamifer cu o astfel de viteză încât cantitatea totală de azitromicină eliberată acolo este:

   nu mai mare de circa 200 mg pe kg corp în primele 15 min după ingerare, nu mai mare de circa 500 mg pe kg corp în prima oră după ingerare, nu mai mare de circa 1000 mg pe kg corp în primele două ore după ingerare, nu mai mare de 1500 mg pe kg corp în primele patru ore după ingerare , nu mai mare de 2000 mg pe kg corp în primele șase ore după ingerare.
3. 3. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că azitromicina este înglobată într-o matrice care eliberează azitromicina respectivă prin difuzie.
4. 4. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că matricea respectivă rămâne substanțial intactă în timpul perioadei de eliberare a medicamentului.
5. 5. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că azitromicina este încorporată într-o matrice care eliberează azitromicina prin erodare.
6. 6. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 5 , caracterizată prin aceea că matricea cuprinde hidroxipropil metilceluloză.
7. 7. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 5 , caracterizată prin aceea că matricea cuprinde hidroxipropil celuloză.
8. 8. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că matricea cuprinde polietilen oxid.
9. 9. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că matricea cuprinde acid poliacrilic.
10. 10. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1 sau 2,

    RO 114740 Bl caracterizată prin aceea că cuprinde un rezervor de azitromicină încastrat într-o 2735 membrană, care limitează viteza de eliberare a azitromicinei în tractul gastro-intestinal prin difuzie.
11. 11. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este sub forma unei tablete acoperite cu o membrană.
12. 12. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 2, caracterizată 2740 prin aceea că este sub forma unor particule multiple, care este acoperită cu o membrană care limitează viteza de eliberare a azitromicinei prin difuzie.
13. 13. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că o porțiune a suprafeței exterioare a matricei este acoperită cu acoperire impermeabilă, iar restul respectivei suprafețe exterioare este neacoperit. 2745
14. 14. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că este sub forma unui cilindru acoperit pe una sau ambele suprafețe opuse cu o acoperire impermeabilă.
15. 15. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că este sub forma unui cilindru în care respectiva acoperire impermeabilă 2750 acoperă numai suprafața acesteia.
16. 16. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că este sub forma unei tablete în care suprafața neacoperită este sub forma unei deschideri prin acoperirea impermeabilă.
17. 17. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată 2755 prin aceea că este sub forma unei tablete în care suprafața neacoperită este sub forma unui canal care pătrunde prin întregul dispozitiv.
18. 18. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că este sub forma unei tablete în care suprafața neacoperită este sub forma uneia sau mai multor crestături prin respectiva acoperire impermeabilă 2760 sau sub forma a una sau mai multe fâșii îndepărtate de pe aceasta.
19. 19. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că este sub forma unui con, în care suprafața neacoperită cuprinde o deschidere pentru transportul medicamentului la sau aproape de vârful conului.
20. 20. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată 2765 prin aceea că este sub forma unei semisfere cu suprafață neacoperită, este forma unei deschideri pentru transportul medicamentului la sau aproape de centrul feței plate a semisferei.
21. 21. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că este sub forma unei jumătăți de cilindru, în care suprafața neacoperită 2770 este sub forma uneia sau mai multor crestături la sau aproape de fața plată a jumătății de cilindru.
22. 22. Compoziție cu eliberare controlată pe bază de azitromocină, caracterizată prin aceea că conține azitromicină și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, care eliberează nu mai mult de 10% din azitromicina încorporată în 2775 stomacul mamiferului și care eliberează nu mai mult de încă 10% în timpul primelor

    15 min după pătrunderea în duodenul mamiferului respectiv.
23. 23. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că mamiferul este o ființă umană.
24. 24. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 22, caracterizată 2780 prin aceea că cuprinde o particulă multiplă, care are un diametru între 0,1 mm și

    RO 114740 Bl circa 0,5 mm.
25. 25. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că cuprinde o particulă multiplă, care are un diametru între 0,5 mm și circa 3 mm.
26. 26. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 22, caracterizată prin aceea este sub forma unei tablete.
27. 27. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că este o tabletă acoperită cu o membrană cuprinzând un polimer în mare măsură insolubil și/sau impermeabil la azitromicină la pH-ul stomacului și este solubil și/sau permeabil la azitromicină la pH-lui intestinului subțire și al colonului.
28. 28. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 27, caracterizată prin aceea că polimerul utilizat este selectat dintre ftalat acetat de celuloză, ftalat de polivinil acetat, ftalat de hidroxipropil metilceluloză și copolimeri, cuprinzând acid acrilic și cel puțin un ester acid acrilic.
29. 29. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 25, caracterizată prin aceea că această particulă multiplă este acoperită cu o membrană cuprinzînd un polimer substanțial insolubil și /sau impermeabil la azitromicină la pH-ul stomacului și este solubil și/sau permeabil la ph-ul intestinului subțire și al colonului.
30. 30. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 29, caracterizată prin aceea că acest polimer este selectat dintre ftalat acetat de celuloză, ftalat de polivinil acetat, ftalat de hidroxipropil metilceluloză și copolimeri cuprinzând acid acrilic și cel puțin un ester acid acrilic.
31. 31. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că aceste multiparticule sunt acoperite cu o membrană cuprinzînd un polimer substanțial insolubil și /sau impermeabil la azitromicină la pH-ul stomacului și este solubil și/sau permeabil la azitromocină în intestinul subțire sau colon.
32. 32. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 31, caracterizată prin aceea că polimerul respectiv este selectat dintre ftalat acetat de celuloză, ftalat de polivinil acetat, ftalat de hidroxipropil metilceluloză și copolimeri cuprinzând acid acrilic și cel puțin un ester acid acrilic.
33. 33. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 26, caracrerizată prin aceea că tableta cuprinde, opțional, în plus, unul sau mai mulți agenți osmotici, tableta fiind înconjurată de o membrană semipermeabilă care este permeabilă la apă și substanțial impermeabilă la azitromicină și respectivii agenți osmotici.
34. 34. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 25, caracrerizată prin aceea că particulele multiple cuprind,opțional, în plus, unul sau mai mulți agenți osmotici, particula multiplă fiind înconjurată de o membrană semipermeabilă, care este permeabilă la apă și substanțial impermeabilă la azitromicină și respectivii agenți osmotici.
35. 35. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că tableta mai cuprinde, suplimentar, cel puțin un material gonflabil, tableta fiind înconjurată de o membrană semipermeabilă,care este permeabilă la apă și substanțial impermeabilă la azitromicină și material gonflabil.
36. 36. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 25, caracterizată prin aceea că tableta mai cuprinde, suplimentar, cel puțin un material gonflabil, fiecare din multiparticule fiind înconjurate de o membrană semipermeabilă,care este permeabilă la apă și substanțial impermeabilă la azirtomicină și material gonflabil.
37. 37. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 25, caracterizată

    RO 114740 Bl prin aceea că tableta cuprinde un miez conținând azitromicină și cel puțin un agent 2830 osmotic,un perete care înconjoară tableta respectivă cuprinzând o membrană semipermeabilă, care este permeabilă la apă și substanțial impermeabilă la azitromicină, și un agent osmotic, un mijloc declanșator sensibil la pH atașat la respectiva membrană semipermeabilă pentru declanșarea dezagregării tabletei, mijlocul declanșâdu-se la un pH între 3 și 9. 2835
38. 38. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 26 .caracterizată prin aceea că fiecare particulă multiplă mai cuprinde unul sau mai mulți agenți osmotici, fiecare particulă multiplă fiind înconjurată de un perete ce cuprinde o membrană semipermeabilă, care este permeabilă la apă și substanțial impermeabilă la azitromicină, și un agent osmotic și un mijloc declanșator sensibil la pH atașat la respectiva 2840 membrană semipermeabilă pentru declanșarea dezagregării tabletei, mijlocul declanșându-se la un pH între 3 și 9.
39. 39. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 37, caracterizată prin aceea că miezul respectiv mai conține cel puțin un material de gonflare.
40. 40. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 38, caracte- 2845 rizată prin aceea că fiecare particulă multiplă mai conține cel puțin un material de gonflare.
41. 41. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că tableta cuprinde un miez ce conține azitromicină și cel puțin un agent osmotic, o membrană care înconjoară miezul tabletei, în care membrana respectivă 2850 este fabricată dintr-un material microporos , hidrofob, de suport, un lichid antrenat în membrana respectivă, care este substanțial impermeabil la apă și azitromicină, dar fiind capabil să se schimbe pentru a deveni substanțial permeabil la apă și azitromicină.
42. 42. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 25, caracterizată 2855 prin aceea că fiecare dintre particule cuprinde un miez ce conține azitromicină și cel puțin un agent osmotic, o membrană care înconjoară miezul din particulele multiple în care membrana respectivă este fabricată dintr-un material microporos , hidrofob, un lichid hidrofob antrenat în membrana respectivă, acest lichid hidrofob este substanțial impermeabil la apă și azitromicină, dar fiind capabil să se schimbe, devenind 2860 substanțial permeabil la apă și azitromicină.
43. 43. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că tableta cuprinde un miez ce conține azitromicină și cel puțin un material de gonflare, o membrană care înconjoară miezul tabletei, în care membrana respectivă este fabricată dintr-un material microporos , hidrofob, un lichid antrenat 2865 în membrana respectivă, lichidul hidrofob fiind substanțial impermeabil la apă și azitromicină, dar fiind capabil să se schimbe, devenind substanțial permeabil la apă și azitromicină.
44. 44. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 25, caracterizată prin aceea că acea multiparticulă cuprinde un miez ce conține azitromicină și cel 2870 puțin un material de gonflare, o membrană care înconjoară miezul din particulele multiple în care membrana respectivă este fabricată dintr-un material microporos , hidrofob, de suport, un lichid hidrofob antrenat în membrana respectivă care este substanțial impermeabil la apă și azitromicină, dar fiind capabil să se schimbe, devenind substanțial permeabil la apă și azitromicină. 2875
45. 45. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 26, caracterizată prin aceea tableta cuprinde un miez constituit din azitromicină și cel puțin un agent

    RO 114740 Bl

    2880

    2885

    2890

    2895

    2900

    2905

    2910

    2915

    2920 de gonflare și /sau un agent osmotic, o membrană care înconjoară miezul tabletei, care este substanțial impermeabilă la azitromicină labilă și enzimele produse de bacterii care populează colonul.
46. 46. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 25, caracterizata prin aceea cuprinde un miez constituit din azitromicimă și cel puțin un agent de gonflare și /sau un agent osmotic, o membrană care înconjoară miezul particulei multiple, în care membrana respectivă este substanțial impermeabilă la azitromicină și labilă la enzimele produse de bacterii care populează colonul.
47. 47. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 45, caracterizată prin aceea membrana respectivă conține un polimer care conține cel puțin un monomer nesaturat etilenic, reticulat de un divinilazobenzen, substituit sau nesubstituit.
48. 48. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 46, caracterizată prin aceea membrana respectivă conține un polimer care conține cel puțin un monomer nesaturat etilenic, reticulat de un divinilazobenzen, substituit sau nesubstituit.
49. 49. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 45, caracterizată prin aceea că membrana respectivă cuprinde cel puțin o polizaharidă.
50. 50. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 46, caracterizată prin aceea că membrana respectivă cuprinde cel puțin o polizaharidă.
51. 51. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că este sub forma unei capsule,care cuprinde două piese care se interpenetrează, o primă piesă masculină cuprinzând un material gonflabil cu apa, care se gonflează pentru a efectua dizlocarea unei a doua piese femelă la administrarea la mamifer.
52. 52. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cuprinde o tabletă cuprinzând azitromicină și un material gonflabil, o membrană în jurul tabletei, în care membrana respectivă posedă pori prin care azitromicină și agentul gonflabil pot ieși sau în care membrana respectivă conține porogeni solubili în apă, care ies din membrană în mediul apos de utilizare, formând pori prin care pot ieși azitromicină și materialul gonflabil.
53. 53. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1 .caracterizată prin aceea că cuprinde un miez din particule multiple, cuprinzând azitromicină și un material gonflabil și o o membrană în jurul fiecărui miez de particulă, în care membrana respectivă posedă pori prin care azitromicină și agentul gonflabil pot ieși sau în care membrana respectivă conține porogeni solubili în apă, care ies din membrană în mediul apos de utilizare, formând pori prin care pot ieși azitromicină și materialul gonflabil.
54. 54. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că este sub forma unei tablete acoperite cu două straturi, în care un strat al tabletei cuprinde o compoziție gonflabilă în apă și al doilea strat cuprinde o compoziție dispersabilă de azitromicină, tableta respectivă fiind acoperită cu o membrană permeabilă la apă, care este substanțial impermeabilă la azitromicină și care conține una sau mai multe perforații sau canale pentru expunerea compoziției conținând azitromicină la mediul de utilizare.
55. 55. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că este sub forma unei tablete care conține o sare solubilă a azitromicinei, tableta respectivă având o acoperire permeabilă la apă, care este substanțial

    2925

    RO 114740 Bl impermeabilă la azitromicină și substanțial neapoasă, acea acoperire conține una sau mai multe perforații sau canale pentru expunerea interiorului tabletei la mediul de utilizare.
56. 56. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că este sub forma unei tablete acoperite .cuprinzând 2930 azitromicină, tableta respectivă având o acoperire poroasă care permite transportul atât al apei și al azitromicinei, prin acoperirea poroasă.
57. 57. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că este sub forma unei formulări de particulă multiplă acoperită, fiecare particulă cuprinzând azirtomicină și având o acoperire poroasă care permite 2935 transportul atât al apei și al azitromicinei, prin acoperirea poroasă.
58. 58. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este sub forma unei particule multiple, conținând particule acoperite cu o membrană care limitează viteza de eliberare θ azitromicinei prin difuzie a azitromicinei în tractul gastrointestinal. 2940
59. 59. Compoziție cu eliberare controlată conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este sub forma unei tablete care conține o sare solubilă în apă a azitromicinei, tableta respectivă având o acoperire permeabilă la apă, care este substanțial impermeabilă la azitromicină și substanțial neapoasă și care conține una sau mai multe perforații sau canale pentru expunerea interiorului tabletei la mediul de 2945 utilizare.
60. 60. Procedeu de preparare a compoziției cu eliberare controlată, caracterizată prin aceea că cuprinde etapele de:

    a) granulare a azitromicinei sub formă de masă de substanță medicamentoasă cu un liant, pentru a obține o granulare care are o dimensiune medie a particulei de 2950 la circa 50 la circa 300 m,

    b) acoperirea, practic imediat după aceea, a azitromicinei cu un material formator de membrană cu eliberare susținută, într-o cantitate de circa 5 la 30% din greutatea totală a produsului acoperit,

    c) acoperirea suplimentară după aceasta a produsului din etapa b] cu un 2955 polimer adițional,până când cantitatea totală de acoperire polimerică este de la circa 25% la circa 70% din greutatea totală a produsului acoperit.
61. 61. Procedeu de preparare a compoziției cu eliberare controlată conform revendicării 60, caracterizată prin aceea că cuprinde etapa suplimentară de acoperire a produsului din etapa c], cu un polimer sensibil la pH, care este solubil la un 2960 pH 6, dar insolubil la un pH 4.
62. 62. Procedeu de preparare a compoziției cu eliberare controlată conform revendicării 60, caracterizată prin aceea că polimerul cu acoperire susținută este etilceluloza și polimerul sensibil la pH este un copolimer al acidului metacrilic și al metacrilatilui sau ftalat acetat de celuloză. 2965
63. 63. Metodă de tratament cu o compoziție cu eliberare controlată, carac- terizată prin aceea că poate fi administrată la mamifere,incluzând și omul, ca o compoziției cu eliberare controlată într-un dozaj al căror efecte eliberează azitromicina în tractul gastro-intestinal cu o astfel de viteză încât cantitatea totală de azitromicină eliberată acolo este: 2970 nu mai mare de circa 200 mg de azitromicină pe kg al greutății în primele 15 min după ingerare, nu mai mare de circa 500 mg de azitromicină pe kg al greutății în prima oră după ingerare,

    RO 114740 Bl nu mai mare de 1000 mg pe kg al greutății în primele două ore după ingerare, nu mai mare de 2000 mg pe kg al greutății în primele patru ore după ingerare Ș· nu mai mare de circa 2000 mg de azitromicină pe kg al greutății în primele șase ore după ingerare.
64. 64. Metodă de tratament conform revendicării 63, cu o incidență redusă a efectelor secundare gastro-intestinale față de o doză orală sub formă de bolus, caracterizată prin aceea că cuprinde dozarea unor forme de bol conținând azitromicină, așa cum a fost definită în revendicarea 1.
65. 65. Metodă de tratament conform revendicării 62, cu o incidență redusă a efectelor secundare gastro-intestinale față de o doză orală sub formă de bolus, caracterizată prin aceea că cuprinde azitromicină, așa cum a fost definită în revendicarea 22.