[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK282386B6 - Spôsob výroby mono-N-substituovaných derivátov tetraazacyklododekánu a tetraazacyklotetradekánu - Google Patents

Spôsob výroby mono-N-substituovaných derivátov tetraazacyklododekánu a tetraazacyklotetradekánu Download PDF

Info

Publication number
SK282386B6
SK282386B6 SK3573-92A SK357392A SK282386B6 SK 282386 B6 SK282386 B6 SK 282386B6 SK 357392 A SK357392 A SK 357392A SK 282386 B6 SK282386 B6 SK 282386B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hours
optionally
formula
room temperature
range
Prior art date
Application number
SK3573-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK357392A3 (en
Inventor
Johannes Platzek
Heinz Gries
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK357392A3 publication Critical patent/SK357392A3/sk
Publication of SK282386B6 publication Critical patent/SK282386B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Spôsobom podľa vynálezu je možné selektívnou monofunkcionalizáciou vyrobiť mono-N-substituované tetraazamakrocykly všeobecného vzorca (I). Podľa vynálezu sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentándekán všeobecného vzorca (II) s alfa, beta-nenasýteným esterom, amidom alebo nitrilom, alebo s epoxidom, izotiokyanátom, aziridínom alebo bisepoxidom, s rozpúšťadlom alebo bez neho, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 220 °C, v priebehu 1 až 48 hodín, prípadne za tlaku až 10 Mpa. Potom sa získaná reakčná zmes po odchladení na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C zmieša so zmesou vody a organického rozpúšťadla a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti a následne sa vytvorené, prípadne izolované, medziprodukty nechajú zreagovať na konečný produkt vzorca (I) a izolujú sa.ŕ

Description

Vynález sa týka spôsobu výroby mono-N-substituovaných derivátov tetraazacyklododekánu a tetraazacyklotetradekánu, použiteľných na výrobu kovových komplexov na diagnostiku a terapiu.
Doterajší stav techniky
Mono-N-substituované tetraazamakrocykly všeobecného vzorca (I)
v ktorom n znamená číslo 2 alebo 3 a
R znamená β-karboxylovú skupinu alebo β-karboxylátalkylovú skupinu, β-kyanoalkylovú skupinu, β-karboxamidoalkylovú skupinu, β-hydroxyalkylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminotiokarbonylovú skupinu, β-sulfamoylalkylovú skupinu alebo druhú tetraazacyklododekánovú alebo tetraazacyklotetradekánovú molekulu, viazanú cez bis-(p-hydroxy)-alkylénový reťazec, pričom karboxylové a hydroxylové skupiny sa vyskytujú prípadne v chránenej forme, sú cennými predstupňami tri-N-karboxyalkyl-substituovaných, výhodne tri-N-karboxymetyl-substituovaných tetraazamakrocyklov, ktoré nachádzajú vo forme svojich komplexov s kovovými iónmi s atómovými číslami 21 až 29, 31, 32, 38, 39, 42 až 44, 49 alebo 57 až 83 použitie ako diagnostiká a terapeutiká (pozri EP prihláška 255 471).
Kvôli svojmu významu ako kľúčových zlúčenín pre tieto komplexy, predovšetkým ako výhodné NMR-diagnostiká (Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988), je ich výroba skúšaná všetkými možnými druhmi a cestami bez toho, že by sa dosiaľ podarilo zistiť uspokojivú možnosť ich syntézy.
Tak bola napríklad opísaná štatistická monoalkylácia, prípadne monoacylácía, nesubstituovaných tetraazamakrocyklov, ktorá však nie je vzhľadom na používané príliš veľké prebytky relatívne drahého východiskového amínu, sčasti vzhľadom na veľmi nákladné chromatografické oddeľovanie produktu od východiskového materiálu, ako i vzhľadom na väčšinou nie celkom uspokojivé výťažky, príliš vhodná minimálne na výrobu väčších množstiev substancie (pozri Kaden, Helv. Chim. Acta, 69, 2081 /1986/; Kimura, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1158 /1986/; Kaden, Top. Curr. Chem. 121,157 /1984/; EP prihláška č. 296 522 a č. 355 450).
Ak sa chce realizovať, na rozdiel od opísanej štatistickej monosubstitúcie, cielená monosubstitúcia, potom sú možné dva varianty:
a) reakcia tetraazamakrocyklu, obsahujúceho tri ochranné skupiny dusíka, ktorý bol získaný štatistickou trisubstitúcioua
b) reakcia tetraazamakrocyklu, obsahujúceho tri ochranné skupiny dusíka, ktorý bol získaný cielenou syntézou.
Pri prvom z uvedených variantov sa ochranné skupiny (napríklad tozylát alebo benzoát) na troch dusíkových atómoch, nesených predstupňom, zrealizujú štatistickou trisubstitúciou nesubstituovaného tetraazamakrocyklu, takže sa tiež tu vyskytujú uvádzané nevýhody štatistickej reakcie, ako sú nepatrné výťažky a problémy s oddeľovaním, pre dovšetkým pri výrobe väčších množstiev substancie (pozri napríklad Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988). Po nasledujúcej cielenej monosubstitúcii na zavedenie substituentu R [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984); Kaden, Helv. Chim. Acta 66, 861 (1983); Basefield, Inorg. Chem. 25, 4663 (1986)] sa musia odstrániť ochranné skupiny na troch dusíkových atómoch, napríklad pomocou alkalických kovov v amoniaku [Helv. Chim. Acta, 56, 2216 (1973); Helv. Chim. Acta, 59, 1566 (1976); J. Org. Chem. 53, 3521 (1988)], litiumalumíniumhydridom [F. Vôgte, Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344], Red-Al ® [E. H. Gold, J. Org. Chem. (1972), 37. 2208], NaHg [M. Kellog, J. Org. Chem. 1984, 49, 110], elektrolýzou [M. Hesse, Helv. Chim. Acta 71 (1988), 7, 1708] alebo pomocou sústavy kyselina bromovodíková/fenol/ľadová kyselina octová [N. G. Lukyanenko, Synthesis, 1988, 355]. Tieto spôsoby odštepovania ochranných skupín sú všeobecne spojené so zlými výťažkami, limitujúcimi veľkosť vsádzky so zreteľom na použité množstvo reagencií (napríklad pri metóde Na-Hg) a sú nepoužiteľné predovšetkým pri substituentoch, ktoré nesú citlivé skupiny (napríklad hydroxyal kýlovú).
Ak sa postupuje podľa variantu b), to znamená, keď sa chce vyrobiť predstupeň tetraazamakrocyklu, nesúceho ochranné skupiny na troch dusíkových atómoch, cielenou syntézou, potom sa vychádza z dvoch reaktantov, ktoré sa cyklizujú pomocou metód známych z literatúry [napríklad Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96,2268 (1974)]:
Jeden z oboch reaktantov obsahuje chránený dusíkový atóm a nesie na konci reťazca dve odštiepiteľné skupiny (napríklad atóm brómu, mezyloxyskupinu, tozyloxyskupinu, triflátovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu), ktoré z koncových dusíkových atómov druhého reaktanta nukleofilne vytesnia triazazlúčeninu, chránenú inak ako prvý reaktant.
Ak sa použije reaktant s dvoma koncovými esterovými skupinami, potom sa musia dve amidové skupiny vzniknuté cyklizáciou, redukovať, výhodne pomocou dibóranu v tetrahydrofuráne. Špeciálne tento variant cyklizácie je však na výrobu väčších množstiev substancie nevhodný, pretože táto reakcia sa realizuje za pokiaľ možno vysokého zriedenia, aby sa vylúčili napríklad polymerizačné reakcie / pozri napríklad Tabushi, Tetrahed. Lett. 12, 1049 (1977); Kaden, Inorg. Chem. 25, 321 (1986)/. Tiež spracovanie nasledujúcou redukciou dibóranom nie je, opäť predovšetkým pri väčších vsádzkach, bez problémov.
Po odštiepení jednej z ochranných skupín sa môže takto uvoľnená iminoskupina alkylovať, prípadne acylovať. Ako príklad je možné uviesť reakciu dvojsodnej soli Ν,Ν',Ν-tris-(p-tolylsulfonyl)dietyléntriamínu [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984)] sN-bis-(2-metánsulfonyloxy-etyl)-trifenylmetylamínom v dimetylformamide pri teplote v rozmedzí 80 až 150°C za nasledujúceho odštiepenia tritylovej skupiny za kyslých podmienok. Výťažky oboch reakčných stupňov sú vo všeobecnosti zlé. Tiež tento variant b) je zaťažený nevýhodami uvedenými v odstavci a) na odštepovanie tých ochranných skupín, pochádzajúcich z dvoch reaktantov.
Vedľa dosiaľ uvedených spôsobov štatistickej a cielenej monosubstitúcie je tiež možná cielená syntéza kruhu, pri ktorej je požadovaný substituent R obsiahnutý už v jednom z oboch reaktantov, dodávaných do cyklizačnej reakcie.
Vedľa už uvažovanej problematiky odštiepenia ochranných skupín sa ukázalo, že takto realizované cyklizácie prebiehajú všeobecne s nepatrnými výťažkami, v porovnaní
SK 282386 Β6 s reakciami reakčných partnerov, vybavených len ochrannými skupinami [pozri Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974); Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); 86 (1978); Fabrizzi, Inorg. Chem. 25, 4131 (1986); Gazetta Chimica Italiana 115, 399 (1985)]. Okrem toho musia byť reaktanty, nesúce substituenty R, špeciálne substituované často pomocou reakcií, zahrnujúcich viac stupňov [pozri Bulkowski, J. Org. Chem. 47,412 (19821)].
Napriek značnej vynaloženej námahe doteraz nebola nájdená uspokojivá cesta syntézy pre mono-N-substituované tetraazamakrocykly všeobecného vzorca (I), ktoré predstavujú kľúčové zlúčeniny pre tri-N-karboxyalkyl-kovové komplexy, slúžiace ako cenné NMR a rôntgenové kontrastné činidlá.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je vypracovanie takého spôsobu, ktorý by bol predovšetkým vhodný na výrobu väčších množstiev substancie.
Uvedená úloha bola vyriešená vypracovaním spôsobu podľa predloženého vynálezu.
Bolo zistené, že sa prekvapivo dosiahne selektívna monofunkcionalizácia na mono-N-substituované tetraazamakrocykly všeobecného vzorca (I) \í V v ktorom n znamená číslo 2 alebo 3 a
R znamená β-karboxylovú skupinu alebo β-karboxylátalkylovú skupinu, β-kyanoalkylovú skupinu, β-karboxamidoalkylovú skupinu, β-hydroxyalkylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminotiokarbonylovú skupinu, β-sulfamoylalkylovú skupinu alebo druhú tetraazacyklododekánovú alebo tetraazacyklotetradekánovú molekulu, viazanú cez bis-(3-hydroxy)-alkvlénový reťazec, pričom karboxylové a hydroxylové skupiny sa vyskytujú prípadne v chránenej forme, keď sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentándekán všeobecného vzorca (II)
s α, β- nenasýteným esterom, amidom alebo nitrilom, alebo s epoxidom, izotiokyanátom, aziridínom alebo bisepoxidom s rozpúšťadlom alebo bez neho, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 220 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 210 °C, v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, prípadne za tlaku až 10 MPa, potom sa takto získaná reakčná zmes po ochladení na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C zmieša zo zmesou vody a organického rozpúšťadla a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorené, prípadne izolované, medziprodukty, nesúce na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy alebo kyseliny pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho nadväzujúceho odstránenia ochranných skupín obvyklými spôsobmi, nechajú zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izolujú, výhodne vo forme hydrochloridu.
Tetraazatricyklotridekány, prípadne tetraazatricyklopentadekány všeobecného vzorca (II), používané ako intermediáty, sú dostupné pomocou metód známych z literatúry, napríklad tak, že sa nechá zreagovať 1,4,7,10-tetraazacyklododckán, prípadne 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekán s dimetylformamid-dimetylacetálom (pozri napríklad US patenty 4 085 106 a 4 130 715; J. Am. Chem. Soc. 102,6364 /1980/; EP 292 689).
Výhodne sa tento reakčný krok zahrnuje do spôsobu podľa vynálezu bez toho, že by sa museli intermediáty všeobecného vzorca (II) izolovať (, jednonádobová reakcia“).
Špeciálnou formou realizácie spôsobu podľa predloženého vynálezu je výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená
R1 R1
I I
R skupinu —C—CH—A i Rs v ktorej
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným až dvoma atómami chlóru, atómami brómu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami, aralkoxyskupinami alebo zvyškami CO2R4, pričom
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba skupinu R1 alebo skupinu CO2R4 a
R5
I
A znamant wyJokCN-, CCfeR* alebo CON
I r· pričom
R5 a R6 nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, nasýtený alebo nenasýtený, priamy, rozvetvený alebo cyklický, prípadne 1 až 8 kyslíkovými atómami alebo 1 až 3 fenylénovými skupinami alebo fenylénoxyskupinami prerušený uhľovodíkový zvyšok s až 16 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami alebo 1 až 2 zvyškami CO2R4 alebo fenylový alebo benzylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo
R5 a R6 spoločne s dusíkovým atómom znamenajú nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci prípadne ďalší dusíkový atóm, kyslíkový atóm, atóm síry alebo karbonylovú skupinu, substituovaný prípadne 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 3 hydroxyskupinami, pričom prípadne prítomné hydroxylové a/alebo karboxylové skupiny sú prípadne chránené, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá zreagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán, s eduktom všeobecného vzorca (III)
SK 282386 Β6
R v ktorom majú R1, R2, R3 a A uvedený význam, pričom prípadne prítomné hydroxylové a/alebo karboxylové skupiny sú prípadne chránené, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa použijú výhodne aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofiirán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 210 °C, výhodne 50 °C až 180 °C (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všeobecného vzorca (III), dopredu vo vákuu oddestiluje), v priebehu 12 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej báze, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný, alebo minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho nadväzujúceho odstránenia ochranných skupín obvyklými spôsobmi, nechá sa zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
Pokiaľ substituent R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, potom je výhodná metylová skupina a etylová skupina. Ďalšie výhodné zvyšky R1 sú vodíkový atóm a prípadne substituovaný fenylový zvyšok; ako výhodné substituenty na fenylovom kruhu je možné uviesť nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, predovšetkým metoxyskupinu a etoxyskupinu, a zvyšok CO2R4, pričom R4 znamená výhodne vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, terc-butylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
Ako výhodné substituenty R5 a R 6 je možné uviesť vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etylovú skupinu, l-(hydroxymetyl)-etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, 2-hydroxypropylovú skupinu, 3-hydroxypropylovú skupinu, 2,3-dihydroxypropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, 2-hydroxybutylovú skupinu, 3-hydroxybutylovú skupinu, 4-hydroxybutylovú skupinu, 2-hydroxy-2-metylbutylovú skupinu, hydroxy-2-metylbutylovú skupinu, 4-hydroxy-2-metylbutylovú skupinu, 2-hydroxyizobutylovú skupinu, 3-hydroxyizobutylovú skupinu, 2,3,4-trihydroxybutylovú skupinu, 1,2,4-trihydroxybutylovú skupinu, pentylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, hexylovú skupinu, decylovú skupinu, tetradecylovú skupi nu, trietylénglykolmetyléterovú skupinu, tetraetylénglykolmetyléterovú skupinu a metoxybenzylovú skupinu. Amidový zvyšok môže tiež vytvárať päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh za účasti amidického dusíka. Napríklad je možné uviesť pyrrolidinylový kruh, piperidylový kruh, pyrazolidinylový kruh, pyrrolidinylový kruh, pyrazolinylový kruh, piperazinylový kruh, morfolinylový kruh, imidazolidinylový kruh, oxazolidinylový kruh a tiazolidinylový kruh.
Karboxylové a/alebo hydroxylové skupiny, prípadne prítomné v substráte všeobecného vzorca (III), sa vyskytujú výhodne v chránenej forme.
Ako ochranné skupiny kyselín prichádzajú do úvahy nižšie alkylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny, ako príklad je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, tercbutylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, trifenylmetylovú skupinu, bis-(p-nitrofenyl)metylovú skupinu a trialkylsilylové skupiny.
Odštiepovanie ochranných skupín sa realizuje spôsobmi, známymi pre odborníkov, napríklad hydrolýzou, hydrogenolýzou, alkalickým zmydelnením esterov alkáliami vo vodno-alkoholickom roztoku pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C, kyslým zmydelnením pomocou minerálnych kyselín, alebo v prípade napríklad terc-butylesterov pomocou kyseliny triíluóroctovej.
Ako ochranné skupiny hydroxylových skupín je možné napríklad uviesť benzylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, tritylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, dimetyl-terc-butylsilylovú skupinu, alebo difenyl-terc-butylsilylovú skupinu.
Hydroxylové skupiny sa môžu tiež vyskytovať napríklad ako THP-étery, α-alkoxyétery, MEM-étery alebo ako estery s aromatickými alebo alifatickými karboxylovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina benzoová. V prípade polyolov môžu byť hydroxylové skupiny chránené tiež vo forme ketalov s napríklad acetónom, acetaldehydom, cyklohexanónom alebo benzaldehydom.
Ochranné skupiny hydroxyskupín sa môžu odštiepiť pomocou metód známych z literatúry, napríklad hydrogenolýzou, reduktívnym štiepením pomocou sústavy lítium/amoniak, kyslým spracovaním éterov a ketalov, alebo alkalickým spracovaním esterov (pozri napríklad „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Ďalšou špeciálnou formou realizácie spôsobu podľa predloženého vynálezu je výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu
OH
I —CH—CH—R
I R’ pričom
R7 a R8 nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne prerušenú 1 až 10 kyslíkovými atómami, fenylovú skupinu, fénylénoxyskupinu alebo fenyléndioxyskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, 1 až 3 trifluórmetylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami alebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO2R4 a/alebo 1 až 2 fenoxylovými alebo fenylovými skupinami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 2 atómami chlóru, brómu, nitroskupi4
SK 282386 Β6
nami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom prípadne prítomné hydroxyskupiny sa vyskytujú v chránenej forme, ktorej podstata spočíva v tom, že sa nechá zreagovať tctraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán s eduktom všeobecného vzorca (IV) o
(IV), «· I* v ktorom
R7 a R8 majú uvedený význam, pričom prípadne prítomné hydroxylové a/alebo karboxylové skupiny sú prípadne chránené, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 210 °C, výhodne 50 °C až 180 °C (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všeobecného vzorca (IV), dopredu vo vákuu oddestiluje), alebo v autokláve za pretlaku 0,098 až 9,8 MPa, v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný, alebo minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho nadväzujúceho odstránenia ochranných skupín obvyklými spôsobmi, nechá zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
Ako výhodné substituenty R7 a R8 je možné uviesť vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-etylovú skupinu, l-(hydroxymetyl)-etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, 2-hydroxypropylovú skupinu, 3-hydroxypropylovú skupinu, 2,3-dihydroxypropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, 2-hydroxybutylovú skupinu, 3-hydroxybutylovú skupinu, 4-hydroxybutylovú skupinu, 2-hydroxy-2-metylbutylovú skupinu, 3-hydroxy-2-metylbutylovú skupinu, 4-hydroxy-2-metylbutylovú skupinu, 2-hydroxyizobutylovú skupinu, 3-hydroxyizobutylovú skupinu, 2,3,4-trihydroxybutylovú skupinu, 1,2,4-trihydroxybutylovú skupinu, pentylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, hexylovú skupinu, decylovú skupinu, tetradecylovú skupinu, trietylénglykolmetyléterovú skupinu, tetraetyléngly kolmetyléterovú skupinu a metoxybenzylovú skupinu, ako i skupiny
-CH2-O-C„H22-OH, -CH2-0-C6H4-0-(CH2CH2O)2-CH3, -CHrO-CÄ-O-ÍCHjCH^h-CsHn, -CH2-O-C6H4-O-C4H8-OH, -(CH2CH2O)5-CH3,
-c9h18-oh, -c9h18-cooh, -CH2-O-C6H4-O-C6H12-COOH, -ch2-o-c6ii4-o-c4h8-o-ch2-choh-ch2oh, -(CH2CH2O)3-C5Hlb -CH2-0-C|oH20-COOH, -ch2-o-c6h4-ci,
-ch2-o-c6h4no2, -CHrO-CíHjCh, -CH2-O-C6H4-COOH, -CH2-O-C6H4-O-CH2-COOH a -CHrO-CÄ-CjHu.
Pri použití prchavých epoxidov, ako je napríklad etylénoxid alebo propylénoxid, sa reakcia realizuje v autokláve.
Prípadne prítomné karboxylové a/alebo hydroxylové skupiny sa vyskytujú v substráte IV, výhodne v chránenej forme, ako je opísané v prípade substrátu III.
Ďalšou špeciálnou formou realizácie spôsobu podľa predloženého vynálezu je výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená substituent R skupinu —C—NHR*
I x
pričom
X znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry a
R9 znamená fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo priamu alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorej podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán, s eduktom všeobecného vzorca (V)
R’-N=C=X (V), v ktorom majú X a R9 uvedený význam, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 180 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 150 °C (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všeobecného vzorca (V), dopredu vo vákuu oddestiluje), v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí 20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hyd roxid draselný, alebo minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplôt miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín a za miešania zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
Ďalšou špeciálnou formou realizácie spôsobu podľa predloženého vynálezu je výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená substituent R skupinu
-(CH2)-NH-SO2-R'°, pričom
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom chlóru, atómom brómu alebo nitroskupinou, ktorej podstata spočíva v tom, že sa nechá zreagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentándekán, s eduktom všeobecného vzorca (VI) en.
v ktorom má R10 uvedený význam, za prítomnosti rozpúšťadla, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 180 °C, výhodne pri teplote miernosti až 150 °C (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo dopredu vo vákuu oddestiluje), v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný alebo minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín a za miešania nechá zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
Výhodné substituenty R10 sú fenylová skupina a 4-metylfenylová skupina.
Ďalšou špeciálnou formou realizácie spôsobu podľa predloženého vynálezu je výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená substituent R druhú molekulu 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu alebo 1,4,7,10-tetraazacyklotetradekánu, viazanú cez bis-(p-hydroxyj-alkylénový reťazec —CHj—CH—K—CH—CHj—
I I
OH OH v ktorom
K znamená väzbu alebo alkylénový reťazec s 1 až 16 uhlíkovými atómami, prípadne prerušený 1 až 6 kyslíkovými atómami, alebo 1 až 2 benzyloxyskupinami, fenylénovými skupinami, fenylénoxyskupinami alebo fenyléndioxyskupinami a pripadne substituovaný 1 až 6 hydroxylovými alebo hydroxyalkylovými skupinami alebo 1 až 8 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami alebo aralkoxyskupinami, pričom prípadne prítomné hydroxyskupiny sa prípadne vyskytujú v chránenej forme, ktorej podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán, s eduktom všeobecného vzorca (VII)
v ktorom má K uvedený význam, pričom prípadne prítomné hydroxylové skupiny sú prípadne chránené, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 220 °C, výhodne 50 °C až 180 °C (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všobecného vzorca (VII), dopredu vo vákuu oddestiluje), alebo v autokláve za pretlaku 0,098 až 9,8 MPa, v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný, alebo minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho nadväzujúceho odstránenia ochranných skupín obvyklými spôsobmi, nechá zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
Ako výhodné môstikové členy K je možné napríklad uviesť:
-C2H4-, -CH2-, -CH2-O-CH2-, -ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-CH2-O-(CH2-CH2O)2-CH2-,
-CHOH-, -CHOH-CHOH-, -CHOH-CHOH-CHOH-, -CH2-O-CH2-CHOH-CH2-O-CH2-, -CH2-O-C6H4-O-CH2-, -ch2-o-c4h8-o-ch2-, -C(CH2OH)2-CH(CH2OH)-CHrO-CÄ-O-CÄ-O-CHr, -CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-, -CH2-O-CH2-C(CH2OH)2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH2OCHj)-CH2-, -CH(OCH3)-,
-ch2-o-ch2-c6h4-ch2-o-ch2Na rozdiel od substrátov II až VI, ktoré, vzťahované na edukt vzorca (II), reagujú ekvimoláme až v ľubovoľnom prebytku, výhodne s 1,05 až 2,0 ekvivalentmi, používa sa substrát VII v nižšom množstve 0,5 až 0,3 ekvivalenty.
Hydroxylové skupiny, prítomné prípadne v substráte VII, sa vyskytujú výhodne v chránenej forme, ako je uvedené v prípade substrátu III.
Opísané spôsoby podľa vynálezu sa vyznačujú vysokými výťažkami, nepatrným počtom reakčných stupňov, veľkou možnosťou variácií požadovaného substituentu R, bezproblémovým vedením veľkých vsádzok (up-scalling), sčasti možnosťou vypustenia rozpúšťadla, ako i bezproblémovým čistením konečného produktu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady realizácie slúžia na bližšie objasnenie predmetu vynálezu.
Reakcie so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)
W /“X (m» n3 λ
Príklad 1
a) Zmes 1- a 4-formamido-10-[(2-etoxykarbonyl)-etyl)]-1,4,7,10-tetraazacyklodekánu
K 20,Og (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod ochrannou dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu. Reakčná zmes sa pomaly zahrieva na teplotu spätného toku a čiastočne sa pritom oddestiluje rozpúšťadlo. Potom sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká 13,94 g (139,2 mmol) etylesteru kyseliny akrylovej a pomaly sa zahreje (v priebehu 30 minút) na teplotu 80 °C. Pri tejto teplote sa reakčná zmes mieša počas 12 hodín. Potom sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C a pridá sa zmes 150 ml etylalkoholu a 20 ml vody, na čo sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Ďalej sa vo vákuu odparí dosucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = etylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 10 : 1). Po odparení hlavných frakcií sa získa 31,71 g (91 % teórie) produktu vo forme žltastej olejovitej kvapaliny.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 55,98 H 9,39 N 18,65 zistené: C 55,91 H 9,43 N 18,59
b) 10-(2-Karboxyety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 31,0 g (103,2 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu la v 150 ml etylalkoholu a 150 ml vody sa pridá 46,32 g (825,6 mmol) hydroxidu draselného a reakčná zmes sa varí počas 12 hodín pod spätným chladičom. Po tom sa ochladí na ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C, pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej sa hodnota pH nastaví na 6, na čo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa extrahuje zmesou 300 ml metylalkoholu a 50 ml metylénchloridu a odfiltruje sa od chloridu draselného. Filtrát sa vo vákuu odparí a čistí sa na stĺpci Reversed-Phase (RP 18/pohyblivá fáza: gradient tetrahydrofúrán/voda).
Výťažok: 23,02 g (87 % teórie) žltkastej väzkej olejovitej kvapaliny, ktorá po krátkom čase stuhne.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 56,23 H 9,44 N 21,86 zistené: C 56,17 H 9,51 N 21,83
Príklad 2
10-(2-Kyanoetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu a reakčná zmes sa pomaly zahrieva na teplotu spätného toku a pritom sa odparí rozpúšťadlo. Potom sa za zníženého tlaku zahustí a získaný zvyšok sa ochladí na teplotu miestnosti. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 9,24 g (174,15 mmol) nitrilu kyseliny akrylovej a pomaly sa zahreje na teplotu 75 °C, na čo sa pri tejto teplote mieša počas 9 hodín. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa zmes 120 ml metylalkoholu a 30 ml vody a mieša sa počas 10 minút pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridá 13,93 g (348,3 mmol) hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 40 °C. Zmes sa vo vákuu odparí dosucha a zvyšok sa trikrát extrahuje horúcim toluénom (80 °C). Organická fáza sa vysuší pomocou hydroxidu draselného a za vákua sa odparí. Výťažok: 23,28 g (89 % teórie) jemnej žltej olejovitej kvapaliny, ktorá po státí kryštalizuje.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 58,63 H 10,29 N 31,08 zistené: C 58,57 H 10,34 N 30,96
Príklad 3
10-[(2-F enyl-2-karboxy)etyl] -1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamid-dimetylacetálu, na čo sa zmes pomaly zahrieva na teplotu sparného toku a pritom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Potom sa zmes zahustí za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa ochladí na teplotu miestnosti a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 24,55 g (139,32 mmol) etylesteru kyseliny 2-fenylvinylovej a reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu 130 °C a pri tejto teplote sa mieša počas 12 hodín. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa zmes 150 ml metylalkoholu a 150 ml vody a mieša sa pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa pridá 52,11 g (928,8 mmol) hydroxidu draselného a varí sa počas 12 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C, hodnote pH sa nastaví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 7 a odparí sa do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 250 ml metylalkoholu a 50 ml metylénchloridu, vyzrážaný chlorid draselný sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metyl-tercbutyléter/metylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6 : : 2 : 1 ).
Výťažok: 28,27 g (76 % teórie) sklovitej pevnej látky. Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 83,72 H 8,81 N 17,48 zistené: C 83,64 H 8,93 N 17,37
Príklad 4 l-(2-Kyanoetyl)-l,4,8,l l-tetraazacyklotetradekán
K 20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 13,68 g (114,8 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu a zahrieva sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa oddestiluje rozpúšťadlo. Potom sa zmes za zníženého tlaku zahustí a zvyšok sa ochladí na teplotu miestnosti. Pod dusíkovou atmosférou sa potom prikvapká 6,63 g (119,8 mmol) nitrilu kyseliny akrylovej, reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu 75 °C a mieša sa pri tejto teplote počas 9 hodín. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa zmes 120 ml tetrametylalkoholu a 30 ml vody, na čo sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridá 11,98 g (299,5 mmol) hydroxidu sodného a mieša sa počas 24 hodín pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa vo vákuu odparí dosucha a zvyšok sa trikrát extrahuje horúcim toluénom (80 °C). Organická fáza sa vysuší pomocou hydroxidu draselného a vo vákuu sa odparí. Výťažok: 21,75 g (86 % teórie) jemne žltej olejovitej kvapaliny, ktorá za státia kryštalizuje.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 61,62 H 10,74 N 27,64 zistené: C 61,53 H 10,84 N 27,52
Analogickým spôsobom sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke la a lb.
I.bqťk, h
R topí. t°c) čas (b) prebytok (alMn) výťažok (*) etomantoma analýza
•7 C 57.30 H 5.41 -T.·* (pot)
AÁ,- n h C 57.M M y.5« N 17,«7
·ο »* C 51,11 k 1,44 X 15.05 *
u a C X 1,71 X 1*.57
© ijo e 1.J lb e (J.M K t.57 N U.M
u a C 4),75 M I.JO X 11,15
l ijo *e 1.5 Ii C 5l.11 H 7.51 N 14.la ·
¥ 1» h Mjílj β 5*.5) X 1.9»
1OO ·« 1,1 • 3 β 55.11 K «,(» X tt.ll >
15 k C 55.10 K 5.11 X 15.71
bta/ prebytok čet výťažok eWnerrtéma analýza R rozpútfadto bá2K«kv.) ' (M (M
A*-_ MH MaM/Χ,Ο lai 1 11 »> C 57.13 C S7.M 5.<7 NM,» (p X 5.70 M M,4?
— . IM 0 lb n e 15.51 a 0.» w H, 51 · .
Az- χ«μ/μ,ο iii C 15,5· X 1,5i H.)?
« 11 »3 e 4>.7t e «).‘s a i.ii a 17,51
(M l M H M 75 » 7,*3 15.1» ·
t- HriN/Μ,Ο ll 1 « 35,·* N UJ1 M ii.oi
VaU J U *5 C 55.15 H 14,)5 41.70 ·
KaOHZWtO bil e Si.aj X 1·,» H.ll
Reakcie so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) o
R7 R® (IV),
Príklad 5
a) Zmes 1- a 4-formamido-10-(6-hydroxy-2,2-dimetyí-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu
K 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimetyl formamiddimetylacetálu a pomaly sa zahrieva na teplotu spätného toku a pritom sa čiastočne oddestiluje rozpúšťadlo. Potom sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká 20,1 g (139,32 mmol) 4,4-dimetyl-3,5-8-trioxabicyklo-(5.1.0)-oktánu a reakčná zmes sa pomaly (jednu hodinu) zahrieva na teplotu 130 °C, na čo sa mieša počas 12 hodín pri teplote 120 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa zmes 120 ml metylalkoholu a 30 ml vody a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metyl-terc-butyléter/metylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 15 : 5 : 1). Po odparení hlavných frakcii sa získa 36,39 g (91 % teórie) jemne žltej viskóznej olejovitej kvapaliny, ktorá za státia kryštalizuje
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 55,79 H 9,36 N 16,27 zistené: C 55,82 H 9,29 N 16,20.
b) 10-(6-Hydroxy-2,2-dimetyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l ,4,7,10tetraazacyklododekán
K 35,0 g (101,6 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 5a v 200 ml metylalkoholu a 50 ml vody sa pridá 57,0 g (1,02 mol) hydroxidu draselného a táto zmes sa varí počas 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa vo vákuu odparí dosucha a získaný zvyšok sa extrahuje trikrát 200 ml horúceho (80 °C) toluénu. Organická fáza sa vysuší pomocou hydroxidu draselného a vo vákuu sa odparí.
Výťažok: 31,5 g (98% teórie) jemne žltej viskóznej olejovitej kvapaliny, ktorá za státia stuhne.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 59,63 H 10,19 N 17,71 zistené: C 56,87 H 10,25 N 17,63.
Príklad 6
a) Zmes 1- a 4-formamido-10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
K 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu a zahrieva sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Potom sa za zníženého tlaku zahustí a zvyšok sa ochladí na teplotu 0 °C. Uvedený zvyšok sa rozpustí v 50 ml toluénu, roztok sa umiestni v autokláve, pridá sa 20,23 g (348,3 mmol) propylénoxidu a autokláv sa uzavrie. Náplň sa zahrieva počas 24 hodín na teplotu 100 °C. Potom sa vo vákuu odparí dosucha a zvyšok sa vyberie do zmesi 120 ml metylalkoholu a 30 ml vody a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metylalkoholizopropylalkoholvodný koncentrovaný amoniak = 10 : 5 : 1). Po odparení hlavných frakcií za vákua sa získa 26,7 g (89 % teórie) slabožltej zafarbenej olejovitej kvapaliny.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 59,79 H 10,14 N 21,69 zistené: C 55,72 H 10,19 N 21,61.
b) 10-(2-Hydroxypropy 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 26,0 g (100,63 mmol) zlúčeniny uvedenej v názvu príkladu 6a v 250 ml vody sa pridá 45,2 g (805,1 mmol) hydroxidu draselného a reakčná zmes sa varí po dobu 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa za vákua odparí dosucha a získaný zvyšok sa trikrát extrahuje 200 ml horúceho (80 °C) toluénu. Organická fáza sa vysuší pomocou hydroxidu draselného a za vákua sa odparí.
Výťažok: 22,02 g (95% teórie) slabo nažltlej olejovitej kvapaliny, ktorá po krátkom čase stuhne.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 57,36 H 11,38 N 24,32 zistené: C 57,30 H 11,43 N24,28.
Príklad 7
10-[2-Hydroxy-5-(2,2-dimetyl-l ,3-dioxolan-4-yľ)-4-oxapentyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 20,Og (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu a zahrieva sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa rozpúšťadlo odparí. Potom sa za zníženého tlaku zahustí, získaný zvyšok sa ochladí na teplotu 40 °C, pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 24,04 g (127,7 mmol) 2,2-dimetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy-metyl-l,3-dioxolanu a pomaly (počas jednej hodiny) sa zahrieva na teplotu 110 °C. Reakčná zmes sa pri uvedenej teplote mieša počas 12 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej zmes 120 ml metylalkoholu a 30 ml vody. Mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti, na čo sa pridá 85,1 g (1,16 mol) hydroxidu draselného a varí sa počas 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa trikrát extrahuje 200 ml horúceho (80 °C) toluénu. Spojené organické extrakty sa vysušia pomocou hydroxidu draselného a vo vákuu sa odparia dosucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metylalkohol/voda/koncentrovaný vodný amoniak =8:2: 1). Hlavné frakcie sa odparia dosucha, zvyšok sa rozpustí v 500 ml horúceho toluénu, nerozpustné súčasti sa odfiltrujú (silikagél), a filtrát sa odparí dosucha.
Výťažok: 36,41 g (87 % teórie) slabožltej viskóznej olejovitej kvapaliny.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 56,64 H 10,07 N 15,54 zistené: C 56,53 H 10,13 N 15,49.
Príklad 8
10-[3-(4-Nitrofenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekán (ako tetra-hydrochlorid)
K 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu a pomaly sa zahrieva na teplotu spätného toku, pričom oddestiluje rozpúšťadlo. Potom sa zmes za zníženého tlaku zahustí, získaný zvyšok sa ochladí na teplotu miestnosti a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká roztok 29,46 g (150,93 mmol) 4-nitrofenyl-2,3-epoxypropyléteru v 100 ml metylénchloridu. Potom sa reakčná zmes pomaly zahreje na teplotu 120 °C, pričom sa metylénchlorid oddestiluje (ku koncu za zníženého tlaku), na čo sa mieša počas 12 hodín pri teplote 120 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa zmes 160 ml metylalkoholu a 20 ml vody a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Nakoniec sa pridá 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vo vákuu sa odparí dosucha. Získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 48,27 g (81 % teórie) žltého kryštalického prášku.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu); vypočítané: C 55,57 H 7,95 N 19,06 zistené: C 55,49 H 8,03 N 19,01.
Príklad 9
a) 1 l-[3-(4-Nitroxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-l ,4,8,11-tetraazacyklotetradekán (ako tetra-hydrochlorid)
K 20,0 g (99,83 mmol) tetraazacyklotetradekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 13,86 g (114,8 mmol) dimetylformamid-dimetylacetálu a zahrieva sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa oddestiluje rozpúšťadlo, na čo sa za zníženého tlaku zahustí. Získaný zvyšok sa ochladí na teplotu miestnosti a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká roztok 23,38 g (119,8 mmol) 4-nitrofenyl-2,3-epoxypropyléteru v 100 ml metylénchloridu. Potom sa reakčná zmes pomaly zahrieva na teplotu 120 °C, pričom sa metylénchlorid oddestiluje (ku koncu za zníženého tlaku). Ďalej sa mieša za teploty 120 °C počas 12 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a pridá sa zmes 150 ml metylalkoholu a 20 ml vody. Táto zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zahrieva sa počas 12 hodín pod spätným chladičom. Nakoniec sa reakčná zmes odparí za vákua dosucha a získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 41,61 g (77 % teórie) žltavého kryštalického prášku.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 42,16 H 6,89 N 12,94 Cl 26,20 zistené: C 42,10 H 6,93 N12,90 Cl 26,08.
Príklad 10
a) Zmes 1- a 4- a 8-formamido-ll-[2-hydroxy-2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-etyl]-1,4,8,11tetraazacyklotetradekánu
K 20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 13,68 g (114,8 mmol) dimetylformamid-dimetylacetálu a zahrieva sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Potom sa táto zmes za zníženého tlaku zahustí, zvyšok sa ochladí na teplotu miestnosti a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 17,27 g (119,8 mmol) 2-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)-etylénoxidu. Reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu 130 °C a mieša sa pri tejto teplote počas 12 hodín, na čo sa ochladí na teplotu 130 °C a pridá sa zmes 160 ml metylalkoholu a 40 ml vody a mieša sa ďalej počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa za vákua odparí dosucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metyl-terc-butyléter/metylalkohol/kon-centrovaný vodný amoniak =15:5:1).
Výťažok: 33,1 g (89 % teórie) slabožltej viskóznej kvapaliny.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 58,04 H 9,74 N 15,04 zistené: C 58,13 H 9,61 N 14,92.
b) ll-[2-Hydroxy-2-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)-etyl]-1,4,8,11 -tetraazacyklo-tetradekán
K 32,0 g (87,22 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 10 a v 200 ml metylalkoholu a 100 ml vody sa pridá 39,15 g (698 mmol) hydroxidu draselného a táto zmes sa varí počas 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa za vákua odparí dosucha a získaný zvyšok sa extrahuje trikrát horúcim toluénom (80 °C). Organická fáza sa vysuší pomocou hydroxidu draselného a za vákua sa odparí.
Výťažok: 28,85 g (96 % teórie) slabo žltej viskóznej olejovitej kvapaliny, ktorá po krátkom čase stuhne.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 59,27 H 10,53 N 16,26 zistené: C 59,18 H 10,61 N16,17.
Analogickým postupom sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke.
tabefka H
-Ó- -QrozpúR tapi. (°c) prebytok výťažok elementtana analýza
y? ča»(h). tftfto tjo ·« i ll h xej (»1 i ?j « JJ.r> e 95.7» H 1.14 >i ι,η »M? (pOČ.) N «4,11
.. i «1 C 41,41 4.4} «u.H . . · ;
e 4i,ti 1.47 k 15.5»
„o N 1 , fO « tl.ll H 1,1} «9.57 ·
'•'C'-Q 1k β 41.44 H 1,10 k 'M t
.. ·. . i M c 5Í.l? a 7.51 k i».j4 ei 1.11 '
«k C μ.1« « r.»· » «4,4i Cl 1.1«
11« h ' t H c M.»· M Ml k ’»,73
» k «Μ*· e „.H H 1.59 k >».«7
T a b u f k a te (pokutovanie)
R <•0 <°CI δβ» /Μ prebytok rozp. (epoxid) výťažok (tl olementAma analýz®
» *e 1« k 17 e 4i.M K 1.41 k 4.40 k 11.04 (poč.) k 11,0
1.1 1) C Jí.U K 10,11 k »M« i -
• k ·· C 15.II k 10.15 k n.»4
|é 7 e si.17 k ΙΟ.7» X 11,41 *
h - e J».M 11 10,U H 14.7'
•7 C 41,lt k 10.w X 0.41
--- 11 k C 4t,oj X 10.tr M 14.14
-
>1 C 40.15 N 1.51 X 11.»3 '
ik h e to.si K 4.» k 11.7»
báza/ prabytok Ä’ ČM výťažok elementtma analýza
* rozpíittbdfo Ma(ekv.( (M (1)
reflux 17 C 14.» M 10,11 17.7« (poé.)
H*ai/nto in e M.·· K 10,15 k 17,45
I 40 *C ·« 17 C <7.51 N 1.0 k 17.0 *
T-·® ttM/kao in C ‘7.1* H 1.4} H «1.31
M.M io *e tk H 4 44.15 H 5,91 NlM9 ' -
Ctlk/KjO 111 C 44,14 K 1.17 k 14.1®
KOM tmlMt 41 17 t 5701 K 1.11 M 51.7» »1 1.» . ·
ΙΙΜ/Μ,Ο Sll O 57.'4 k 4,1? .. .J,Íl n 1,01
ItOHZKjl ll1 tmloot U 0 C 41. >4 1.11 H «.«· M 1Í.W · '
ť a b u f k * 2b (pokračovanie)
R báza/ prebytok rozpúiťarto báza(ekv) topí. (V tai <h) výťažok (t) elementárna analýza
hm t 0ι·>.«/Η(0 In tmieal u n C 41.17 C 41,11 k 5.1J k 9.J1 k 11.15 x 11.71
ΤΛ HiOlt 11 . H.OH/WjO 4 Π ratkix 0 c 11.30 e 14.1« H 1l.lt H 11.19 k >1.51
. . K4K reflux ll c 11.70 „ n 44 - OJ 57
ltDH/Η,Ο «11 C 4«,47 M ««,» X M.41
__ MM 10 reflux ·» 17 e <5.44 . .. 1. * ’i.iJ
, k 1ΐ0Η/Η{0 4,1 c <5.0 11,0 k 0.74
ICH J » *e Λβ » t 4t ,7« Μ 1,44 o,?i ;
κιανιι,ο tu c 41.44 M 0.19 M «7,11
Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (V)
R9-N = C = X(V)
Príklad 11
10-(N-Fenylkarbamoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamid-dimetylacetálu a zahreje sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa rozpúšťadlo oddestiluje , a potom sa za zníženého tlaku zahustí. Takto získaný zvyšok sa ochladí na teplotu 0 °C, pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 16,6 g 139 mmol fenylizotiokyanátu a pomaly sa zahreje na teplotu 100 °C, na čo sa pri tejto teplote mieša počas 12 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa zmes 160 ml etylalkoholu a 40 ml vody a mieša sa počas 10 minút pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridá 18,58 g (464,4 mmol) hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 40 °C. Potom sa za vákua zahustí dosucha a takto získaný zvyšok sa vyberie do 400 ml vody. Vodná fáza sa päťkrát extrahuje 200 ml metylénchloridu, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metyl-tercbutyléter/metylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:3:1).
Výťažok: 29,1 g (86 % teórie) slabožltej pevnej látky. Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 61,83 H 8,65 N 24,03 zistené: C 61,71 H 8,72 N 23,94.
Analogickým spôsobom sa vyrobia napríklad zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
T a b n f k a ba „ A_ , _ fS„ i ·
R tobt(°C) čaauó rozpú- výftiok (*) atetnanUma analýze
Mdlo prebytok acytč
—o ’·· 13 C »1.0 e 11.1* M 5.44 M 1.51 :::::: »*>
<00 *0 *1 , C 49,01 7.J7 « 0.0
-•f itk . C 49,11 M 7.0 k ll .M
<«o ·< «.1 H « 51.» M Ul ľ 1O.W 1 1,14 . ·
'·—© ’·* C 57,10 X 7.10 k *0.11 1 1,51
100 *c >« •7 « *«.>· M 7.04 a ii.it « 1.0 ·
8 · k < 41.55 ,,β’ kíl,μ 11,17
Tabnfka 3b
R Mn/ razpútťMio prwytak Mzapcv.) (¾] (h) výťatok («) •tefflMtém· arutyu
-•—o ll»M tlM/lgt ku * *0 M e *·.»» e M.ta tí.»· ií.JÍ M 15. í J (POČ.) • ‘3.5·
* u n e 41.M , r.
IttK/WfO l>1 c «.n r.»> * »·,»*
-··--© M *« a* « C »I,M i.m M tl.JI t t«,«J
Ctovv,· ·>' « M,O »,»» tl,»» »
·”·§ •M W 1* M c »j,υ • ’♦.»» » *,»T ’ .
EtOH/Hg· Iii c ·).»· ».»í
Reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
CHj
I (vl)
CHj.
Príklad 12
a) Zmes 1- a 4-formamido-10-[2-(p-tolylsulfonylamino)etyl]-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu
K20,0g(116,l mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu a zahrieva sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa rozpúšťadlo odparí. Zmes sa za zníženého tlaku zahustí a zvyšok sa ochladí na teplotu 0 °C, na čo sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká roztok 15,19 g (127,71 mmol) p-tolylsulfonylaziridínu v 100 ml toluénu a reakčná zmes sa mieša potom počas 8 hodín pri teplote 80 °C. Táto reakčná zmes sa odparí vo vákuu dosucha a získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 180 ml etylalkoholu a 30 ml vody, na čo sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa odparí dosucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metyl-terc-butyléter/metylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:2: 1).
Výťažok: 40,61 g (88 % teórie) sklovitej pevnej látky. Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 54,38 H 7,86 N 17,62 S 8,06 zistené: C 54,31 H 7,93 N 17,58 S 7,99
b) 10-[2-(p-Tolylsulfonylamino)-etyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 40,0 g (100,62 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 9a vo 180 ml etylalkoholu a 30 ml vody sa pridá 20,12 g (503 mmol) hydroxidu sodného a reakčná zmes sa varí počas 12 hodín pod spätným chladičom. Potom sa odparí dosucha a získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml vody. Hodnota pH roztoku sa prídavkom 6 N kyseliny chlorovodíkovej nastav! na 10 a dvakrát sa extrahuje 250 ml horúceho toluénu (80 °C), Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparí sa vo vákuu. Výťažok: 36,07 g (97 % teórie) žltkastej pevnej látky. Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 55,26 H 8,46 N 18,95 S 8,68 zistené: C 55,21 H 8,52 N 18,90 S 8,59.
c) Zmes 1- a 4-formamido-10-[2-(metylsulfonylamino)etylj-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
Analogicky, ako je uvedené v príklade 12 a) sa môže namiesto p-tolylsulfonylaziridínu použiť metylsulfonylaziridín.
Výťažok 89 % teórie.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 44,84 H 8,47 N 21,79 S 9,97 zistené: C 44,76 H 8,53 N 21,73 S9,90.
d) 10-[2-(Metylsulfonylamino)-etyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
Analogicky, ako je uvedené v príklade 12b) sa môže vyrobiť zlúčenina uvedená v názve príkladu 12c) namiesto zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 12 a).
Výťažok: 96 % teórie.
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 45,03 H 9,27 N 23,87 S 10,93 zistené: C 44,96 H 9,34 N 23,98 S10,85. Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (VII)
CHí-CH-K-CH-CHj \/ \/ (VII)
O o
Príklad 13
a) Zmes bis-formamidov l,ľ-(2,6-dihydroxy-4-oxa-l,7-hepty l)-bis-[ 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu]
K 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 200 ml absolútneho toluénu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamid-dimetylacetátu a zahrieva sa pomaly na teplotu spätného toku, pričom sa odparí rozpúšťadlo. Potom sa zmes za zníženého tlaku zahustí, získaný zvyšok sa ochladí na teplotu 40 °C a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 7,25 g (55,7 mmol) bis-(2,3-epoxypropyl)-éteru a pomaly sa zahreje na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri tejto teplote a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa zmes 200 ml metylalkoholu a 100 ml vody a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí dosucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza = metylalkohol/izopropylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 8 : 2 : 1). Výťažok: 18,63 g (63 % teórie) sklovitej pevnej látky. Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 54,32 H 9,50 N 21,11 zistené: C 54,25 H 9,57 N 21,18.
b) 1,1 '-(2,6-Dihydroxy-4-oxa-l,7-heptyl)-bis-[l,4,7,10-tetraazacyklododekán]
K 18,0 g (33,92) mmol zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 13a) v 200 ml metylalkoholu a 100 ml vody sa pridá 28,55 g (508 mmol) hydroxidu draselného a reakčná zmes sa varí počas 2 hodín pod spätným chladičom. Potom sa táto zmes odparí za vákua dosucha a získaný zvyšok sa trikrát extrahuje 200 ml horúceho toluénu (80 °C). Organická fáza sa vysuší pomocou hydroxidu draselného a za vákua sa odparí.
Výťažok: 15,62 g (97 % teórie) slabožltej viskóznej olejovitej kvapaliny, ktorá za státia stuhne .
Analýza (vztiahnuté na bezvodú substanciu): vypočítané: C 55,67 H 10,62 N 23,61 zistené: C 55,61 H 10,68 N23,56.
Analogickým spôsobom sa získajú zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabttžk· 4a ttafú- altvtvakcí výMok
St íŕf' todto diapoMu (|j. alanwnUma analýz·
Μ c 94.» « e <4,1· κ 1.» 17,17 . (PO&) • ♦·»
Ύ—γ . ·· «1 C ».M c 91.13 7.» » '7.·» . K 11.74
to e »,» C »7.71 1,70 >·.« ><.4l
-.49 9» t e »>.Ji a ι·,« ·
X ’·' - Μ’ 9» C 99.11 C 19.ti ».14 » : -
'Τ··@··Ί' <ν·. «1 e 37.11 .74 K 17.77 ·
Tabufka 4b
oazaian 9 ·> IC) zwflox n>> «4 ni n 1 »9.17 1 ».9» • 17.47 a io,jl • »1.47 (poe a »1,14
.... IM nflox - 44 74 C 94.3» N 14.» »»1.·» . .
1 í C 14,)( i·.»* M «1.11
M nftac u 94 4 17.li N ie.47 » »7.4» . ·
e 97.44 H i·.» * ·**
r* <9 xtflw H ' 77 e 4i.o* H 7,44
e 4i,«i K 1.» “·»ζ
nflwt II 74 c M.0 c m.n K ι·.»9 K t·.» * li.et
'ν-.φ.'Υ' '9 ntlux 14 14 c 17. M e 17.M K 7.4» a 7.71 a 17.» ' · » 17.»

Claims (7)

1. Spôsob výroby mono-N-substituovaných derivátov tetraazacyklododekánu a tetraazacyklotetradekánu všeobecného vzorca (I) v ktorom n znamená číslo 2 alebo 3 a
R znamená β-karboxylovú skupinu alebo β-karboxylátalkylovú skupinu, β-kyanoalkylovú skupinu, β-karboxamidoalkylovú skupinu, β-hydroxyalkylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, aminotiokarbonylovú skupinu, β-sulfamoylalkylovú skupinu alebo druhú tetraazacyklododekánovú alebo tetraazacyklotetradekánovú molekulu, viazanú cez bis-(fl-hydroxy)-alkylénový reťazec, pričom karboxylové a hydroxylové skupiny sa vyskytujú prípadne v chránenej forme, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán všeobecného vzorca (II) s α, β- nenasýteným esterom, amidom alebo nitrilom, alebo s epoxidom, izotiokyanátom, aziridínom alebo bisepoxidom s rozpúšťadlom alebo bez neho, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 220 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 210 °C, v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, prípadne za tlaku až 10 MPa, potom sa takto získaná reakčná zmes po ochladení na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C zmieša so zmesou vody a organického rozpúšťadla a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorené, prípadne izolované, medziprodukty, nesúce na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy alebo kyseliny pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho nadväzujúceho odstránenia ochranných skupín obvyklými spôsobmi, nechajú zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izolujú, výhodne vo forme hydrochloridu.
2. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená
R2 R'
I I
R skupinu —C—CH—A
I R’ v ktorej
R1 znamená vodíkový atóm, priamu alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným až dvoma atómami chlóru, atómami brómu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami, aralkoxyskupinami alebo zvyškami CO2R4, pričom
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba skupinu R1 alebo skupinu CO2R4 a
R*
I
A znamená zvySok CN-, COjR4 alebo CON
I
R* pričom
R5 a R6 nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, nasýtený alebo nenasýtený, priamy, rozvetvený alebo cyklický, prípadne 1 až 8 kyslíkovými atómami alebo 1 až 3 fenylénovými skupinami alebo fenylénoxyskupinami prerušený uhľovodíkový zvyšok s až 16 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami alebo 1 až 2 zvyškami CO2R4 alebo fenylový alebo benzylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo
R3 a R6 spoločne s dusíkovým atómom znamenajú nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, obsahujúci prípadne ďalší dusíkový atóm, kyslíkový atóm, atóm síry alebo karbonylovú skupinu, substituovaný prípadne 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 3 hydroxyskupinami, pričom prípadne prítomné hydroxylové a/alebo karboxylové skupiny sú pripadne chránené, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopen-
SK 282386 Β6 tadekán všeobecného vzorca (II), s eduktom všeobecného vzorca (III) vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán všeobecného vzorca (II), s eduktom všeobecného vzorca (IV) v ktorom majú R1, R2, R3 a A uvedený význam, pričom prípadne prítomné hydroxylová a/alebo karboxylové skupiny sú prípadne chránené, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa použijú výhodne aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán, tctrahydrofúrán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 210 °C, výhodne 50 °C až 180 °C (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všeobecného vzorca (III), dopredu vo vákuu oddestiluje), v priebehu 12 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je metyalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný, alebo minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho odstránenia ochranných skupín, nechá sa zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
3. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom
R znamená skupinu
OH
I — CH—CH—R*
I RT pričom
R7 a R8 nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne prerušenú 1 až 10 kyslíkovými atómami, fenylénovú skupinu, fenylénoxyskupinu alebo fenyléndioxyskupinu, ktorá je pripadne substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, 1 až 3 trifluórmetylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami alebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO2R4 a/alebo 1 až 2 fenoxylovými alebo fenylovými skupinami, ktoré sú prípadne substituované 1 až 2 atómami chlóru, brómu, nitroskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom prípadne prítomné hydroxyskupiny sa vyskytujú v chránenej forme, v ktorom
R7 a R8 majú uvedený význam, pričom prípadne prítomné hydroxylová a/alebo karboxylové skupiny sú prípadne chránené, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydroíurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 210 °C, výhodne 50 °C až 180 °C, pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všeobecného vzorca (IV), dopredu vo vákuu oddestiluje, alebo v autokláve za pretlaku 0,1 až 10 MPa, v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofúrán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0°C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný, alebo minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0°C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120°C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho odstránenia ochranných skupín, nechá zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa známymi spôsobmi izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
4. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R skupinu —c—NHR'
I
X pričom
X znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry a
R9 znamená fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo priamu alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán všeobecného vzorca (II), s eduktom všeobecného vzorca (V)
R’-N=C=X (V), v ktorom majú X a R9 uvedený význam, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 180 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 150 °C, (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všeobecného vzorca (V), dopredu vo vákuu oddestiluje, v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny, pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný , hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný, alebo minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín a za miešania nechá zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
5. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R skupinu
-(CH2)2-NH-SO2-R10 pričom
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom chlóru, atómom brómu alebo nitroskupinou, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentándekán všeobecného vzorca (II), s eduktom všeobecného vzorca (VI) (vi), v ktorom má R10 uvedený význam, za prítomnosti rozpúšťadla, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 180 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 150 °C (pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo dopredu vo vákuu oddestiluje), v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný alebo minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín a za miešania, nechá zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
6. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená
R molekulu 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu alebo 1,4,7,10-tetraazacyklotetradekánu, viazanú cez bis-(P-hydroxy)-alkylénový reťazec —CHj—CH—K—CH—CHy—
I I
OH OH v ktorom
K znamená väzbu, alebo alkylénový reťazec s 1 až 16 uhlíkovými atómami, prípadne prerušený 1 až 6 kyslíkovými atómami, alebo 1 až 2 benzyloxyskupinami, fenylénovými skupinami, fenylénoxyskupinami alebo fenyléndioxyskupinami a prípadne substituovaný 1 až 6 hydroxylovými alebo hydroxyalkylovými skupinami alebo 1 až 8 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami alebo aralkoxyskupinami, pričom pripadne prítomné hydroxyskupiny sa prípadne vyskytujú v chránenej forme, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetraazatricyklotridekán, prípadne tetraazatricyklopentadekán všeobecného vzorca (II), s eduktom všeobecného vzorca (VII) v ktorom má K uvedený význam, pričom prípadne prítomné hydroxylové skupiny sú prípadne chránené, za prítomnosti rozpúšťadla alebo bez neho, pričom ako rozpúšťadlá sa výhodne používajú aprotické rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, hexán alebo dietyléter, pri teplote 0 °C až 220 °C, výhodne 50 °C až 180 °C, pričom v prípade vyšších reakčných teplôt sa rozpúšťadlo, prípadne použité na rozpúšťanie pridaného eduktu všobecného vzorca (VII), dopredu vo vákuu oddestiluje, alebo vautokláve za pretlaku 0,1 až 10 MPa, v priebehu 1 až 48 hodín, výhodne 5 až 12 hodín, potom sa takto získaná reakčná zmes ochladí na teplotu v rozmedzí -20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 30 °C, zmieša sa so zmesou vody a organického rozpúšťadla, ako je metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dioxán a mieša sa počas 0,5 až 12 hodín, výhodne 0,5 až 3 hodiny pri teplote v rozmedzí -20 “C až teplota miestnosti, výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti, potom sa takto vytvorený, prípadne izolovaný, medziprodukt, nesúci na dusíkovom atóme formylovú skupinu, prídavkom anorganickej bázy, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bámatý alebo hydroxid vápenatý, výhodne hydroxid sodný a hydroxid draselný, alebo minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodíková,
SK 282386 Β6 výhodne kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí teplota miestnosti až 120 °C, v priebehu 1 až 72 hodín, výhodne 6 až 24 hodín, za miešania, prípadne za nasledujúceho odstránenia ochranných skupín, nechá zreagovať na konečný produkt vzorca (I), a potom sa izoluje, výhodne vo forme hydrochloridu.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcie vychádzajúce z 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu alebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekánu všeobecného vzorca (II) realizujú bez izolácie medziproduktov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
SK3573-92A 1991-12-06 1992-12-04 Spôsob výroby mono-N-substituovaných derivátov tetraazacyklododekánu a tetraazacyklotetradekánu SK282386B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140779A DE4140779A1 (de) 1991-12-06 1991-12-06 Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK357392A3 SK357392A3 (en) 1993-08-11
SK282386B6 true SK282386B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=6446767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3573-92A SK282386B6 (sk) 1991-12-06 1992-12-04 Spôsob výroby mono-N-substituovaných derivátov tetraazacyklododekánu a tetraazacyklotetradekánu

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0545511B1 (sk)
JP (1) JP3471836B2 (sk)
AT (1) ATE218131T1 (sk)
CA (1) CA2084582C (sk)
CZ (1) CZ290232B6 (sk)
DE (2) DE4140779A1 (sk)
DK (1) DK0545511T3 (sk)
ES (1) ES2176183T3 (sk)
HU (2) HU224923B1 (sk)
IL (1) IL103996A (sk)
NO (5) NO303496B1 (sk)
PT (1) PT545511E (sk)
SK (1) SK282386B6 (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4237943C2 (de) * 1992-11-06 1997-10-23 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
FR2725449B1 (fr) * 1994-10-05 1996-12-27 Air Liquide Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes
DE19724186C2 (de) * 1997-06-02 2002-07-18 Schering Ag Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe
IT1297035B1 (it) * 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
DE19914101C1 (de) * 1999-03-22 2000-10-12 Schering Ag Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik
DE10002939C1 (de) * 2000-01-13 2001-09-20 Schering Ag Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln
WO2012027727A2 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Kunyuan Cui Lipomacrocycles and uses thereof
CA2833659C (en) 2011-04-21 2019-12-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Preparation of high-purity gadobutrol
KR101653064B1 (ko) * 2014-12-26 2016-09-09 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법
KR102033964B1 (ko) * 2018-01-19 2019-10-18 주식회사 엔지켐생명과학 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232751B1 (en) * 1986-01-23 1991-09-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
FR2644453A1 (fr) * 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
NZ236267A (en) * 1989-12-22 1992-12-23 Squibb & Sons Inc 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
AU625529B2 (en) * 1989-12-22 1992-07-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes
DE4009119A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4035760A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
SK357392A3 (en) 1993-08-11
NO303385B1 (no) 1998-07-06
NO973580D0 (no) 1997-08-04
HU9203860D0 (en) 1993-03-29
NO973581L (no) 1993-06-07
NO303496B1 (no) 1998-07-20
JP3471836B2 (ja) 2003-12-02
JPH05279349A (ja) 1993-10-26
EP0545511B1 (de) 2002-05-29
NO303386B1 (no) 1998-07-06
NO973579L (no) 1993-06-07
NO973581D0 (no) 1997-08-04
ATE218131T1 (de) 2002-06-15
CA2084582C (en) 2005-09-20
EP0545511A3 (en) 1993-11-03
NO973578D0 (no) 1997-08-04
NO924690D0 (no) 1992-12-04
DE4140779A1 (de) 1993-06-09
DK0545511T3 (da) 2002-08-12
CA2084582A1 (en) 1993-06-07
IL103996A0 (en) 1993-05-13
DE59209957D1 (de) 2002-07-04
NO924690L (no) 1993-06-07
EP0545511A2 (de) 1993-06-09
NO303387B1 (no) 1998-07-06
CZ290232B6 (cs) 2002-06-12
NO973579D0 (no) 1997-08-04
PT545511E (pt) 2002-10-31
HUT65526A (en) 1994-06-28
HU224923B1 (en) 2006-04-28
NO303384B1 (no) 1998-07-06
NO973578L (no) 1993-06-07
CZ357392A3 (en) 1993-08-11
NO973580L (no) 1993-06-07
IL103996A (en) 1998-02-08
ES2176183T3 (es) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5386028A (en) Process for the production of N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives and their metal complexes
RU1819263C (ru) Способ получени замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей
SK282386B6 (sk) Spôsob výroby mono-N-substituovaných derivátov tetraazacyklododekánu a tetraazacyklotetradekánu
US5587451A (en) Process for preparing polyazamacrocycles
KR20060004967A (ko) 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체
US5410043A (en) Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
JPS6139949B2 (sk)
CZ285411B6 (cs) Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů
JP3119872B2 (ja) 前もって固定された対称性をもつキレート化剤のための中間体およびそれらの製造方法
EP0730616B1 (en) Process for preparing polyazamacrocycles
PL156483B1 (en) Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives
Jung et al. Synthesis and Muscarinic Activity of 1, 2, 3, 4‐Tetrahydropyrimidine Derivatives
Kornet Synthesis and anticonvulsant activity of 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazines and 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazin‐5‐ones
KR870000234B1 (ko) 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법
EP1463725B1 (en) Process and intermediates for pyridazinone antidiabetic agents
Kappe et al. Reactions of cyclic oxalyl compounds, 37. Substituent effects on the site of nucleophilic attack at 1H‐pyrrole‐2, 3‐diones
RU2207340C2 (ru) Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
Abadlehb Mustafa M. El-Abadelah, Firas F. Awwadi, Monther S. Zreid, and
CS273348B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation
JPH08231538A (ja) Ｎ−（２−ピリミジル）ピペラジニルブチルイミドの調製方法
JPS6137778A (ja) カルデノライド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20121204