[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU224923B1 - Process for producing mono-n-substituted tetraaza-macrocycles - Google Patents

Process for producing mono-n-substituted tetraaza-macrocycles Download PDF

Info

Publication number
HU224923B1
HU224923B1 HU9203860A HU9203860A HU224923B1 HU 224923 B1 HU224923 B1 HU 224923B1 HU 9203860 A HU9203860 A HU 9203860A HU 9203860 A HU9203860 A HU 9203860A HU 224923 B1 HU224923 B1 HU 224923B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
optionally
tetraaza
compound
solvent
Prior art date
Application number
HU9203860A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65526A (en
Inventor
Johannes Dr Platzek
Heinz Dr Gries
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT65526A publication Critical patent/HUT65526A/hu
Publication of HU224923B1 publication Critical patent/HU224923B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás a diagnosztikában és a terápiában felhasználható fémkomplexek előállítására alkalmazható mono-N-szubsztituált tetraaza-makrociklusos vegyületek előállítására.
Az új eljárás során (I) általános képletű mono-Nszubsztituált tetraaza-ciklododekán- és mono-N-szubsztituáit tetraaza-ciklotetradekán-származékokat állítanak elő oly módon, hogy az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból vagy 1,5,8,11-tetraaza-ciklotetradekánból nyerhető (II) általános képletű vegyületet valamely (III), (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatják, adott esetben valamilyen oldószer jelenlétében, 0 °C-220 °C hőmérsékleten, 1-48 óra reakcióidővel, a kapott elegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után, egy víz/szerves oldószer keverékkel kezelik, ahol a szerves oldószer metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán lehet, és -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverik, a kapott, egy nitrogénatomján egy formilcsoportot viselő, kívánt esetben izolálható intermediert egy szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, kalcium-hidroxid, vagy valamilyen ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C hőmérsékleten,
1-72 óra reakcióidővel, keverés közben, adott esetben a védőcsoportok ismert módon való eltávolítása után az (I) általános képletű vegyületté alakítják és ismert módon izolálják.
,R
HU 224 923 Β1
R—N=C=X (V)
CH
CH
W LH>
m rÍ \ (Hl)
N— SOj-R CH2-CH-K-CH-CH2 (VI)
V V
O 0 (VII)
R7 R8 (IV)
A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 224 923 Β1
A találmány tárgya új eljárás mono-N-szubsztituált tetraaza-ciklododekán- és mono-N-szubsztituált tetraaza-ciklotetradekánszármazékok előállítására.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű mono-N-szubsztituált tetraaza-ciklododekánés mono-N-szubsztituált tetraaza-ciklotetradekán-származékok előállítására, ahol n értéke 2 vagy 3, és
R jelentése -CR2R3-CHR1-A,
-CHR7-CH(OH)-R8, -C(X)NHR9, -(CH2)2-NHSO2R10 általános képletű csoport vagy egy második tetraaza-ciklododekán- vagy -tetradekán-molekula, amelyik -CH2-CH(OH)-K-CH(OH)-CH2- csoporton keresztül kapcsolódik, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes láncú vagy ciklusos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol a fenilcsoport minden esetben 1 vagy 2 klór-, brómatommal, nitro-, 1-7 szénatomos alkoxivagy aralkoxicsoporttal vagy CO2R4 csoporttal - ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport - szubsztituált,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az R1 csoport jelentésénél megadott vagy CO2R4 csoport,
A jelentése CN, CO2R4 vagy CON-R5 I
R6 csoport, ahol
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 16 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes láncú, elágazó láncú vagy ciklusos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben 1-5 hidroxilcsoporttal vagy 1-2 CO2R4 csoporttal szubsztituált és adott esetben 1-8 oxigénatomot vagy 1-3 fenilén- vagy fenilén-oxi-csoportot tartalmaz, fenil- vagy benzilcsoport, amely adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal vagy 16 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R5 és R6 jelentése a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen 5-6 tagú gyűrű, amely adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot vagy egy karbonilcsoportot is tartalmaz, és amely adott esetben egy-három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal szubsztituált, ahol bármelyik, jelen lévő hidroxilés/vagy karbonilcsoport adott esetben védett,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-10 oxigénatomot, egy fenilén-, fenilén-oxivagy fenilén-dioxi-csoportot tartalmaz, és amely adott esetben egy-három 1-6 szénatomos alkil-, egy-három trifluor-metil-, egy-hét hidroxil-, egy-három
1-7 szénatomos alkoxi- vagy aralkoxi-, egy vagy két CO2R4 csoporttal és/vagy egy vagy két fenoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, amelyek adott esetben 1-2 klór-, brómatommal, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, ahol bármelyik jelen lévő hidroxilcsoport adott esetben védett formában van jelen,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
R9 jelentése fenil-, 1- vagy 2-naftil, vagy 1-6 szénatomos egyenes láncú vagy ciklusos alkilcsoport,
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, -CF3 vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, klór-, brómatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, és
K jelentése 0-16 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-6 oxigénatomot, 1-2 fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoportot tartalmaz, és amely adott esetben 1-6 hidroxil-, hidroxi-alkil- vagy egy-hat 1-7 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy aralkoxicsoporttal szubsztituált, ahol a karboxil- és hidroxilcsoportok adott esetben védett formában vannak jelen, oly módon, hogy az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból vagy 1,5,8,11-tetraaza-ciklotetradekánból nyerhető (II) általános képletű vegyületet valamely (III), (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R1-R10, A, X és K jelentése a fentiekben megadott, adott esetben valamilyen oldószer jelenlétében, 0 °C-220 °C hőmérsékleten, 1-48 óra reakcióidővel, kívánt esetben legfeljebb 100 atm nyomáson, a kapott elegyet, -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után, egy víz/szerves oldószer keverékkel kezeljük, ahol a szerves oldószer metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán lehet, és -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverjük, a kapott, egy nitrogénatomján egy formilcsoportot viselő, kívánt esetben izolálható intermediert egy szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, kalcium-hidroxid, vagy valamilyen ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C hőmérsékleten, 1-72 óra reakcióidővel, keverés közben, adott esetben a védőcsoportok ismert módon való eltávolítása után az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és ismert módon izoláljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a tri-N-(karboxi-alkil)-csoporttal, előnyösen tri-N-(karboxi-metil)-csoporttal szubsztituált tetraaza-makrociklusos vegyületek fontos intermedierjei, amelyek a 21-29, 31,32, 38, 39, 42-44, 49 vagy 57-83 rendszámú fémionokkal alkotott komplexeik formájában diagnosztikumokként és terapeutikumokként nyernek alkalmazást (lásd a 255 471 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentést).
Minthogy a találmány szerinti vegyületek ezen komplexek, mindenekelőtt az előnyös NMR-diagnosztikumok (Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg, 1988) kulcsvegyületeiként jelentőséggel bírnak, előállításukat különböző úton és módon kísérelték meg anélkül, hogy kielégítő szintézisutat tudtak volna találni.
Így például leírták szubsztituálatlan tetraaza-makrociklusos vegyületek statisztikus monoalkilezését, illetve monoacilezését, ami azonban a viszonylag drága kiindulási amin alkalmazandó nagy feleslege, részint a terméknek a kiindulási vegyülettől való nagyon költséges kromatográfiás elválasztása, valamint a többnyire igen csekély kitermelés miatt - legalábbis nagyobb mennyiségű anyag előállítására - nem alkalmas [lásd Kaden, Helv. Chim. Acta 69, 2081 (1986); Kimura, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1158 (1986); Kaden, Top. Curr.
HU 224 923 Β1
Chem. 121, 157 (1984); valamint a 296 522 és a 3553450 számú európai szabadalmi bejelentések].
Ha a fentiekben ismertetett statisztikus módszerrel ellentétben célzott monoszubsztitúciót kívánnak végezni, akkor két változat lehetséges:
a) reagáltatnak valamely, három nitrogén-védőcsoporttal ellátott tetraaza-makrociklusos vegyületet, amelyet statisztikus triszubsztitúcióval nyertek;
b) reagáltatnak valamely, három nitrogén-védőcsoporttal ellátott tetraaza-makrociklusos vegyületet, amelyet célzott szintézissel állítottak elő.
Az első változatnál a védőcsoportokat (például tozilát- vagy benzoátcsoportokat) három nitrogénatomján tartalmazó intermediert egy szubsztituálatlan tetraaza-makrociklusos vegyület statisztikus triszubsztitúciójával nyerik, úgyhogy a statisztikus reakció fentiekben felsorolt hátrányai, úgymint a csekély kitermelés, elválasztási problémák (mindenekelőtt nagyobb anyagmennyiségek előállításánál) itt is fellépnek [lásd például Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg, 1988]. Az R szubsztituens bevitelére ezután végzett célzott monoszubsztitúció után [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984); Kaden, Helv. Chim. Acta 66, 861 (1983); Basefield, Inorg, Chem. 25, 4663 (1986)] el kell távolítani a három nitrogénatomon lévő védőcsoportokat, például ammóniában lévő alkálifémmel [Helv. Chim. Acta 56, 2216 (1973); Helv. Chim. Acta 59, 1566 (1976); J. Org. Chem. 53, 3521 (1988)], lítium-alumínium-hidriddel [F. Vögtle: Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344], Red-AI<R>-lal [E. H. Gold, J. Org. Chem. (1972), 37, 2208], Na-Hg-mal [M. Kellog, J. Org. Chem. 1984, 49, 110], elektrolízissel [M. Hesse, Helv. Chim. Acta 71 (1988), 7, 1708] vagy hidrogén-bromid/fenol/jégecettel [N. G. Lukyanenko, Synthesis, 1988, 355]. A védőcsoportok lehasításának ezen módszerei általában rossz kitermeléssel járnak, limitálják a sarzs mennyiségét az alkalmazandó reagensmennyiség révén (például a Na-Hg-módszernél), és főként nem alkalmazhatók olyan szubsztituensek esetén, amelyek érzékeny csoportokat (például hidroxi-alkil-csoportot) tartalmaznak.
Ha a b) változat szerint járnak el, vagyis a védőcsoportokat három nitrogénatomján viselő tetraaza-makrociklusos elővegyületet célzott szintézissel kívánják előállítani, úgy két reakciópartnerből indulnak ki, amelyeket az irodalomban ismert módon ciklizálnak [például Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)]: a kiindulási vegyületek egyike egy védett nitrogénatomot tartalmaz, és a láncvégen két kilépőcsoportot (például brómatomot, mezil-oxi-csoportot, tozil-oxi-csoportot, triflátcsoportot vagy alkoxi-karbonil-csoportot) visel, melyeket a második kiindulási vegyület - ami egy, az első vegyülettől eltérő, védett triazavegyület - láncvégi nitrogénatomjai nukleofil módon kiszorítanak.
[Ha két véghelyzeti észtercsoportot tartalmazó reakciópartnert alkalmaznak, úgy a ciklizálással keletkező két amidcsoportot - előnyösen diboránnal THFben - redukálni kell. Speciálisan ez a ciklizálási variáns azonban nem alkalmas nagyobb anyagmennyiségek előállítására, mivel a reakciót a lehető legnagyobb hígításban kell végezni, hogy például a polimerizációt elkerüljék: lásd Tabushi, Tetrahed. Lett. 12, 1049 (1977); Kaden, Inorg, Chem. 25, 321 (1986). Az ezt követő diboránredukció termékének feldolgozása - ugyancsak mindenekelőtt nagyobb sarzsoknál - szintén nem problémamentes.]
Az egyik védőcsoport lehasítása után az így szabaddá váló iminocsoport alkilezhető vagy acilezhető. Példaképpen említjük az N,N',N”-trisz(p-tolil-szulfonil)-dietilén-triamin dinátriumsójának reakcióját [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984)] N-bisz(2-metánszulfonil-oxi-etil)-trifenil-metil-aminnal dimetil-formamidban 80-150 °C-on, majd a tritilcsoport ezt követő hasítását savas körülmények között. Mindkét reakciólépés kitermelése általában rossz. Ez a b) variáns ugyancsak magában hordozza az a) variánsnál felsorolt hátrányokat a második reakciópartnerből származó három védőcsoport lehasítása szempontjából.
Az eddig bemutatott statisztikus és célzott monoszubsztitúciós eljárások mellett lehetőség nyílik célzott gyűrűszintézisre is, amelynél a kívánt R szubsztituenst a ciklizálási reakcióban alkalmazandó két reakciópartner egyike már tartalmazza.
A védőcsoportok eltávolításának a fentiekben már vázolt problematikája mellett azt találták, hogy az így végzett ciklizálás általában csekély kitermeléssel megy végbe, összehasonlítva a csak védőcsoportokkal ellátott reakciópartnerekkel végzett reakciókkal [lásd Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974); Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); Fabbrizzi, Inorg. Chem. 25, 4131 (1986); Gazetta, Chimica Italiana 115, 399 (1985)]. Ezenfelül az R szubsztituenst hordozó reaktánsokat csak egy igen gyakran több lépésből álló reakcióban, speciálisan lehet szintetizálni [lásd például Bulkowski, J. Org. Chem. 47, 412 (1982)].
A nagyszámú kísérlet ellenére sem sikerült eddig kielégítő szintézisutat találni az (I) általános képletű mono-N-szubsztituált tetraaza-makrociklusos vegyületek előállítására, amelyek az NMR- és röntgendiagnosztikában értékes tri-N-(karboxl-alkil)-fémkomplexek kulcsvegyületei.
A találmány feladata ennélfogva olyan eljárás kidolgozása, amely mindenekelőtt alkalmas nagyobb anyagmennyiségek előállítására.
A feladatot a következők szerint oldottuk meg.
Azt találtuk, hogy meglepő módon egyetlen funkciós csoport szelektív bevitelével előállíthatjuk az (I) általános képletű mono-N-szubsztituált tetraaza-makrociklusos vegyületeket, ahol n értéke 2 vagy 3, és
R jelentése -CR2R3-CHR1-A,
-CHR7-CH(OH)-R8, -C(X)NHR9, -(CH2)2-NHSO2R10 általános képletű csoport vagy egy második tetraaza-ciklododekán- vagy -tetradekán-molekula, amelyik -CH2-CH(OH)-K-CH(OH)-CH2- csoporton keresztül kapcsolódik, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes láncú vagy ciklusos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol a fenilcsoport minden esetben 1 vagy
HU 224 923 Β1 klór-, brómatommal, nitro-, 1-7 szénatomos alkoxivagy aralkoxicsoporttal vagy CO2R4 csoporttal - ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport - szubsztituált,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az R1 csoport jelentésénél megadott vagy CO2R4 csoport,
A jelentése CN, CO2R4 vagy CON-R5 I
R6 csoport, ahol
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 16 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes láncú, elágazó láncú vagy ciklusos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben 1-5 hidroxilcsoporttal vagy 1-2 CO2R4 csoporttal szubsztituált és adott esetben 1-8 oxigénatomot vagy 1-3 fenilén- vagy fenilén-oxi-csoportot tartalmaz, fenil- vagy benzilcsoport, amely adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal vagy 16 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R5 és R6 jelentése a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen 5-6 tagú gyűrű, amely adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot vagy egy karbonilcsoportot is tartalmaz, és amely adott esetben egy-három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal szubsztituált, ahol bármelyik, jelen lévő hidroxilés/vagy karbonilcsoport adott esetben védett,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-10 oxigénatomot, egy fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoportot tartalmaz, és amely adott esetben egy-három 1-6 szénatomos alkil-, egy-három trifluor-metil-, egy-hét hidroxil-, egy-három 1-7 szénatomos alkoxi- vagy aralkoxi-, egy vagy két CO2R4 csoporttal és/vagy egy vagy két fenoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, amelyek adott esetben 1-2 klór-, brómatommal, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, ahol bármelyik jelen lévő hidroxilcsoport adott esetben védett formában van jelen,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
R9 jelentése fenil-, 1- vagy 2-naftil, vagy 1-6 szénatomos egyenes láncú vagy ciklusos alkilcsoport,
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, -CF3 vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, klór-, brómatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, és
K jelentése 0-16 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-6 oxigénatomot, 1-2 fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoportot tartalmaz, és amely adott esetben 1-6 hidroxil-, hidroxi-alkil- vagy egy-hat 1-7 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy aralkoxicsoporttal szubsztituált, ahol a karboxil- és hidroxilcsoportok adott esetben védett formában vannak jelen, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű tetraaza-ciklododekánt vagy -pentadekánt valamely (lll), (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R1-R10, A, X és K jelentése a fentiekben megadott, adott esetben valamilyen oldószer jelenlétében, 0 °C-220 °C hőmérsékleten, 1-48 óra reakcióidővel, kívánt esetben legfeljebb 100 atm nyomáson, a kapott elegyet, -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után, egy víz/szerves oldószer keverékkel kezeljük, ahol a szerves oldószer metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán lehet, és -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverjük, a kapott, egy nitrogénatomján egy formilcsoportot viselő, kívánt esetben izolálható intermediert egy szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, kalcium-hidroxid, vagy valamilyen ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C hőmérsékleten, 1-72 óra reakcióidővel, keverés közben, adott esetben a védőcsoportok ismert módon való eltávolítása után az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és ismert módon izoláljuk.
A találmány szerinti új eljárásban intermedierként használt (II) általános képletű tetraaza-triciklotridekánokat, illetve tetraaza-triciklopentadekánokat a szakirodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt, illetve 1,4,8,11tetraaza-ciklotetradekánt dimetil-fomnamid-dimetil-acetállal reagáltatunk [4 085 106 és 4 130 715 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, J. Am. Chem. Soc. 102, 6364 (1980), EP 292 689 számú európai szabadalmi leírás].
Ezt a reakciólépést előnyösen magában foglalja a találmány szerinti eljárás anélkül, hogy a (II) általános képletű intermediert izolálnunk kellene (egyedényes, „Eintopf’-reakció).
A találmány szerinti eljárás egyik speciális megvalósítási formája olyan (I) általános általános képletű vegyületek előállítása, ahol
R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1, R2, R3 és A jelentése a fenti, olyan módon, hogy tetraaza-ciklotridekánt vagy -pentadekánt valamely (lll) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben
R1, R2, R3 és A jelentése a fenti, ahol minden jelen lévő hidroxil- és/vagy karboxilcsoport adott esetben védett, adott esetben oldószer jelenlétében, ahol oldószerként előnyösen aprotikus oldószereket, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert használunk, 0 °C-210 °C, előnyösen 50 °C-180 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a (lll) általános képletű edukt oldására adott esetben használt oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - 12-48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük, majd 0,5-12 órán át keverjük -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, ezt követően az így kapott, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó, kívánt esetben izolálható intermediert valamilyen szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C kö4
HU 224 923 Β1 zötti hőmérsékleten keverés közben, adott esetben a védőcsoportok önmagában ismert módon való eltávolítása után valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
Ha R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ezek közül előnyös a metilcsoport és az etilcsoport. További előnyös R1 szubsztituens a hidrogénatom és az adott esetben szubsztituált fenilcsoport: a fenilcsoporton előnyös szubsztituens a nitrocsoport, egy
1- 7 szénatomos alkoxicsoport, mindenekelőtt a metoxi- és az etoxicsoport, valamint egy CO2R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etílcsoport, terc-butil-csoport vagy benzilcsoport.
Az R5 és R® csoportok jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil-csoport, 1-(hidroximetil)-etil-csoport, propilcsoport, izopropenilcsoport,
2- hidroxi-propil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2,3-dihidroxi-propil-csoport, butilcsoport, izobutilcsoport, izobutenilcsoport, 2-hidroxi-butil-csoport, 3-hidroxi-butil-csoport, 4-hidroxi-butil-csoport, 2-hidroxi-2-metil-butil-csoport, 3-hidroxi-2-metil-butil-csoport és 4-hidroxi-2-metil-butil-csoport, 2-hidroxi-izobutil-csoport,
3- hidroxi-izobutil-csoport, 2,3,4-trihidroxi-butil-csoport, 1,2,4-trihidroxi-butil-csoport, pentilcsoport, ciklopentilcsoport, 2-metoxi-etil-csoport, hexilcsoport, decilcsoport, tetradecilcsoport, trietilénglikol-metil-éter-csoport, tetraetilénglikol-metil-éter-csoport és metoxi-benzil-csoport. Az amidcsoport az amid-nitrogénatom közrefogásával kialakult heterociklusos 5 tagú vagy 6 tagú gyűrű is lehet. Példaképpen megemlítjük a következőket: pirrolidinilgyűrű, piperidinilgyűrű, pirazolidinilgyűrű, pirrolinilgyűrű, pirazonilgyűrű, piperazinilgyűrű, morfolinilgyűrű, imidazolidinilgyűrű, oxalidinilgyűrű, tiazolidinilgyűrű.
A (III) általános képletű szubsztrátumokban az adott esetben jelen lévő karboxil- és/vagy hidroxilcsoportok előnyösen védett formában vannak.
Savvédőcsoportokként rövid szénláncú alkilcsoportok, aril- és aralkilcsoportok jönnek számításba, úgymint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, n-butilcsoport, terc-butil-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, difenil-metil-csoport, trifenil-metil-csoport, bisz(p-nitrofenil)-metil-csoport, valamint a trialkil-szilil-csoportok.
A védőcsoportokat a szakember számára ismert eljárásokkal hasítjuk le, például hidrolízissel, hidrogenolízissel, az észter alkalikus elszappanosításával vizes-alkoholos oldatban 0 °C-50 °C hőmérséklet-tartományban, ásványi savakkal végzett savas elszappanosítással vagy például a terc-butil-észterek esetén trifluor-ecetsavval végzett savas elszappanosítással.
Hidroxi-védőcsoportokként például a benzilcsoport,
4- metoxi-benzil-csoport, 4-nitro-benzil-csoport, tritilcsoport, difenil-metil-csoport, trimetil-szitil-csoport, dimetil-terc-butil-szilil-csoport, difenil-terc-butil-szilil-csoport jöhet szóba.
A hidroxicsoportok előfordulhatnak például THP-éterként, O-alkoxi-etil-éterként, MEM-éterként vagy aromás vagy alifás karbonsavak, így például ecetsav vagy benzoesav észtereiként is. Poliolok esetén a hidroxilcsoportok például acetonnal, acetaldehiddel, ciklohexanonnal vagy benzaldehiddel képzett ketál formájában is lehetnek védve.
A hidroxi-védőcsoportokat a szakember számára az irodalomból ismert módszerekkel, például hidrogenolízissel, lítium/ammóniával végzett reduktív hasítással, az éterek és ketálok savas kezelésével vagy az észterek alkalikus kezelésével távolíthatjuk el (lásd például „Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
A találmány egy további speciális megvalósítási módja eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 jelentése a fenti, olyan módon, hogy tetraaza-ciklotridekánt vagy -pentadekánt valamely (IV) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol
R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott, és az adott esetben jelen lévő hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok adott esetben védve vannak, adott esetben oldószer jelenlétében, ahol oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexánt vagy étert használunk, 0 °C-220 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a (IV) általános képletű vegyület oldására adott esetben alkalmazott oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - vagy autoklávban 1-100 atm nyomáson 1-48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük, és 0,5-12 órán át, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük, és a kapott, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó, adott esetben izolálható intermediert szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C közötti hőmérsékleten, 1-72 óra reakcióidővel, keverés közben, adott esetben a védőcsoportok önmagában ismert módon való eltávolítása után (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
Az R7 és R8 csoportok jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil-csoport, 1-(hidroximetil)-etil-csoport, propilcsoport, izopropenilcsoport,
2- hidroxi-propil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2,3-dihidroxi-propil-csoport, butilcsoport, izobutilcsoport, izobutenilcsoport, 2-hidroxi-butil-csoport, 3-hidroxi-butil-csoport, 4-hidroxi-butil-csoport, 2-hidroxi-2-metil-butil-csoport, 3-hidroxi-2-metil-butil-csoport és 4-hidroxi-2-metil-butil-csoport, 2-hidroxi-izobutil-csoport,
3- hidroxi-izobutil-csoport, 2,3,4-trihidroxi-butil-csoport,
HU 224 923 Β1
1,2,4-trihidroxi-butil-csoport, pentilcsoport, ciklopentilcsoport, 2-metoxi-etil-csoport, hexilcsoport, decilcsoport, tetradecilcsoport, trietilénglikol-metil-éter-csoport, tetraetilénglikol-metil-éter-csoport és metoxi-benzilcsoport, valamint a következő csoportok:
-CH2-O-C11H22-OH-,
-CH2-O-C6H4-O-(CH2CH2O)2-CH3-,
-CH2-O-C6H4-O-(CH2CH2O)3-C5H11-, _CH2-O-C6H4-O-C4H8-OH-(CH2CH2O)5-CH3-,
-c9h18-oh-c9h18-cooh-CH2-O-C6H4O-C6H12-COOH-CH2-O-C6H4-O-C4H8-O-CH2-CHOH-CH2OH-,
-(CHzCHz-OJg-CgHn-,
-CH2-O-C10H20-COOH-,
-ch2-o-c6h4-ci-ch2-o-c6h4no2-,
-ch2-o-c6h3ci2-CH2-O-C6H4-COOH-CH2-O-C6H4-O-CH2-COOH-CH2-O-C6H4-C5Hii- csoport.
Illékony epoxidok, így például etilén- vagy propilén-oxid alkalmazása esetén a reakciót autoklávban végezzük.
A (IV) általános képletű szubsztrátumokban adott esetben jelen lévő karboxil- és/vagy hidroxicsoportok előnyösen védett formában vannak úgy, mint azt az előbbiekben a (III) általános képletű szubsztrátumok esetére leírtuk.
A találmány egy további speciális módja eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
X és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott, olyan módon, hogy tetraaza-triciklotridekánt, illetve tetraaza-triciklopentadekánt egy (V) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol X és R9 jelentése a fentiekben megadott, adott esetben oldószer jelenlétében, oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert alkalmazva, 0 °C-180 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén az (V) általános képletű vegyület oldására adott esetben használt oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk 1-48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük 0,5-12 óra reakcióidővel, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, keverés közben, majd a kapott, kívánt esetben izolálható, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó intermediert szervetlen bázis, így títium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C közötti hőmérsékleten, 1-72 óra alatt, keverés közben valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon, előnyösen izoláljuk.
A találmány még egy további speciális megvalósítási módja eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése az 1. igénypontban megadott, olyan módon, hogy tetraaza-triciklotridekánt, illetve tetraaza-triciklopentadekánt egy (VI) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol R10 jelentése a fenti, oldószer jelenlétében, oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert használva, 0 °C-180 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a használt oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - 1—48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük, 0,5-12 órán át keverve, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd az így kapott, adott esetben izolálható, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó intermediert szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C közötti hőmérsékleten 1-72 óra reakcióidővel keverés közben valamely (I) általános képletű 'vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
Az R10 csoport jelentése előnyösen fenilcsoport és
4-metil-fenil-csoport.
A találmány további speciális megvalósítási módja eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (e) általános képletű bisz(p-hidroxi)-alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó második 1,4,7,10tetraaza-ciklododekán- vagy 1,4,7,10-tetraaza-ciklotetradekán-molekula, ahol az (e) általános képletű csoportban
K jelentése a fentiekben megadott, oly módon, hogy tetraaza-triciklopentadekánt vagy -pentadekánt egy (VII) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatjuk - melyben K jelentése a fentiekben megadott, mimellett a jelen lévő hidroxilcsoportok adott esetben védve vannak - adott esetben oldószer jelenlétében, ahol oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert használunk, 0 “C-220 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a (VII) általános képletű vegyület oldására adott esetben alkalmazott oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - vagy autoklávban 1-100 atm nyomáson, 1-48 óra reakcióidővel, majd a kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük 0,5-12 órán át, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten való keverés köz6
HU 224 923 Β1 ben, majd az így kapott, adott esetben izolálható, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó intermediert szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C közötti hőmérsékleten, 1-72 óra reakcióidővel való keveréssel, adott esetben a védőcsoportok önmagában ismert módon való eltávolítása után valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
Előnyös K hídtagok például a következő csoportok:
-C2H4-ch2-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-o-(ch2ch2o)2-ch2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH2-O-CH2-CHOH-CH2-O-CH2-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-O-C4H8-O-CH2-C(CH2OH)2-CH(CH2OH)-CH2-O-C6H4-O-C6H4-O-CH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH2-O-CH2-C(CH2OH)2-CH2-O-CH2-CH2-CH(CH2OCH3)-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-CH2-C6H4-CH2-O-CH2A (III)—(VI) általános képletű szubsztrátumokkal ellentétben, amelyeket - a (II) általános képletű kiindulási vegyületekre (eduktokra) vonatkoztatva - ekvimoláris mennyiségtől tetszés szerinti feleslegig, előnyösen 1,05-2,0 ekvivalens mennyiségben reagáltatunk, a (VII) általános képletű szubsztrátumot 0,5-3,0 ekvivalens feleslegben alkalmazzuk.
A (VII) általános képletű szubsztrátumban adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportok előnyösen védett formában vannak, amint azt az előbbiekben a (III) általános képletű szubsztrátumnál leírtuk.
A találmány szerinti eljárás kitűnik a nagy hozammal, a reakciólépések kis számával, a kívánt R szubsztituens tág variációs lehetőségével, a léptéknövelés (up-scaling) problémamentes kivitelezésével, részben az oldószer lehetséges elhagyásával, valamint a végtermékek problémamentes tisztításával.
A következő példák a találmány közelebbi bemutatását szolgálják.
A (III) általános képletű vegyületekkel végzett reakciók
1. példa
a) 1- és 4-Formamido-10-[(2-etoxi-karbonil)-etil]1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán elegye
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és eközben az oldószert részben ledesztilláljuk. Ezt követően nitrogénatmoszférában 13,94 g (139,2 mmol) akrilsav-etil-észtert adunk hozzá, és lassan (30 percen belül) 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Az elegyet jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük, és 150 ml etanol/20 ml víz elegyét adunk hozzá. Ezután 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban szárazra bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, futtatószerként etanol/konc. vizes ammónia=10/1 elegyet használunk. A főfrakciókat bepároljuk, és 31,71 g sárgás olajat kapunk (az elméleti érték 91%-át). Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C 55,98% H 9,39% N 18,65% mért; C 55,91% H 9,43% N 18,59%
b) 10-(2-Karboxi-etil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
Az 1a) példa szerinti címbeli vegyület 31,0 g-ját (103,2 mmol-ját) 150 ml etanol/150 ml víz elegyben felvesszük, 46,32 g (825,6 mmol) kálium-hidroxidot adunk hozzá, és 12 órán át főzzük visszafolyó hűtő alkalmazásával. Jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük. Az elegyet pH=6,0 értékre állítjuk be 6 n sósavval, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot extraháljuk 300 ml metanol/50 ml metilén-klorid elegyével és leszűrjük a kálium-kloridról. A leszűrt oldatot vákuumban bepároljuk és fordított fázisú oszlopon tisztítjuk (RP18/futtatószer: tetrahidrofurán/vízből álló gradiens). Hozam: 23,02 g (az elméleti 87%-a) sárgás, viszkózus olaj, amely rövid idő múlva megdermed.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 56,23% H 9,44% N 21,86% mért: C 56,17% H9,51% N 21,83%
2. példa
10-(2-Ciano-etil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és eközben ledesztilláljuk az oldószert. Ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szobahőmérsékletre lehűtjük. Nitrogénatmoszférában 9,24 g (174,15 mmol) akrilsavnitrilt csepegtetünk hozzá, és lassan felmelegítjük 75 °C-ra. Az elegyet 9 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és 120 ml metanol/30 ml víz elegyet adunk hozzá. 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően 13,93 g (348,3 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 24 órán át keverjük 40 °C-on. Vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot háromszor extraháljuk forró (80 °C) toluollal. A szerves fázist kálium-hidroxidon szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 23,28 g (az elméleti érték 89%-a) halványsárga olaj, amely állás közben kristályosodik. Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 58,63% H 10,29% N 31,08% mért: C 58,57% H 10,34% N 30,96%
HU 224 923 Β1
3. példa
10-[(2-Fenil-2-karboxi)-etil]-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szobahőmérsékletre lehűtjük. Nitrogénatmoszférában 24,55 g (139,32 mmol) 2-fenil-vinilsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és lassan 130 °C-ra melegítjük fel. Az elegyet 12 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és 150 ml metanol/150 ml víz elegyet adunk hozzá. Ezt követően 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. 52,11 g (928,8 mmol) kálium-hidroxidot adunk hozzá, és 12 órán át főzzük az elegyet visszafolyó hűtő alkalmazásával. Jégfürdőben 0 °C-ra lehűtjük, és konc. sósavval pH=7 értékre állítjuk be, majd szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml metanol/50 ml metilén-klorid elegyben felvesszük. A kivált kálium-kloridot leszűrjük, és a szüredéket vákuumban besűrítjük. A maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, eluálószerként metil-terc-butil-éter/metanol/konc. vizes ammónia=6/2/1 arányú elegyet használunk. Kitermelés: 28,27 g (az elméleti érték 76%-a) üveges szilárd anyag. Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 63,72% H8,81% N 17,48% mért: C 63,64% H 8,93% N 17,37%
4. példa
11-(2-Ciano-etil)-1,4,8,11 -tetraaza-ciklotetradekán
20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetrade5 kánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van 13,68 g (114,8 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük. A ma10 radékot szobahőmérsékletre lehűtjük. Nitrogénatmoszférában 6,36 g (119,8 mmol) akrilsavnitrilt csepegtetünk hozzá, és lassan felmelegítjük 75 °C-ra. Az elegyet 9 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és 120 ml metanol/30 ml víz 15 elegyet adunk hozzá, majd 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 11,98 g (299,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 24 órán át keverjük 40 °C-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot háromszor extraháljuk forró (80 °C) toluol20 lal. A szerves fázist kálium-hidroxidon szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 21,75 g (az elméleti érték 86%-a) halványsárga olaj, amely állás közben kristályosodik.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoz25 tatva):
számított: C 61,62% H 10,74% N 27,64% mért: C 61,53% H 10,84% N 27,52%
Az előbbi példákkal analóg módon állítjuk elő az 1a. és 1b. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
la. táblázat
(la) (Ib) Hőm. (°C) Idő (h) Oldószer Felesleg (alkén) Kitermelés (%) Elemanalízis (%)
R
(ai) 100 °C 12h 1,2 87 C 57,30 C 57,35 Η 9,62 H 9,58 N 17,82 N 17,87 (szám.)
(bi) 120 °C 12 h 1,3 92 C 54,82 C 54,73 H 8,66 H 8,71 N 15,04 N 14,97 (szám.)
(Cl) 130 ’C 12 h - 1,5 84 C 63,80 C 63,75 H 8,57 H 8,50 N 14,88 N 14,84 (szám.)
(di) 130 °C 12 h ch2ci2 1,5 81 C 56,99 C 56,93 H 7,41 H 7,50 N 16,62 N 16,54 (szám.)
(e4) 100 °C 24 h - 1,2 93 C 53,11 C 53,20 H 9,29 H 9,21 N 25,81 N 25,74 (szám.)
1b. táblázat
(Ic) R Bázis/oldószer Felesleg bázis (eq) Hőm. CC) Idő (h) Kitermelés (%) Elemanalízis (%)
(fi) KOH MeOH/H2O 1:1 8 reflux 12 83 C 57,75 C 57,68 H 9,69 H 9,78 N 20,72 N 20,67 (szám.)
(9i) KOH EtOH/H2O 1:1 10 reflux 24 79 C 49,99 C 49,90 H 8,39 H 8,46 N 19,43 N 19,37 (szám.)
(hí) KOH MeOH/H2O 1:1 8 reflux 12 85 C 63,72 C 63,65 H 8,81 H 8,87 N 17,48 N 17,39 (szám.)
HU 224 923 Β1
1b. táblázat (folytatás)
(le) R Bázis/oldószer Felesleg bázis (eq) Hőm. (’C) Idő (h) Kitermelés (%) Elemanalízis (%)
(h) KOH MeOH/H2O 1:1 8 50’C 24 79 C 55,88 C 55,84 H 7,45 H 7,52 N 19,16 N 19,08 (szám.)
(lí) NaOH MeOH/H2O 4:1 3 RT 24 89 C 54,29 C 54,23 H 10,35 H 10,29 N 28,78 N 28,81 (szám.)
Reakciók a (IV) általános képletű vegyületekkel
5. példa
a) 1- és 4-Formamido-10-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-il)-1,4,7,1O-tetraaza-ciklododekán elegye
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Lassan forráspontra (refluxhőmérsékletre) melegítjük, és eközben az oldószert részlegesen ledesztilláljuk. Ezután nitrogénatmoszférában 20,1 g (139,32 mmol) 4,4-dimetil-3,5,8-trioxa-biciklo[5.1 .Ojoktánt adunk az elegyhez, és lassan (1 óra alatt) felmelegítjük 130 °C-ra. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük 120 °C-on. Szobahőmérsékletre hűtjük, és 120 ml metanol/30 ml víz elegyet adunk hozzá. Ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk, és Kiesel-gélen kromatografáljuk a maradékot, futtatószerként metil-terc-butil-éter/metanol/vizes konc. ammónia=15/5/1 arányú elegyet használunk. A főfrakciók bepárlása után 36,39 g (az elméleti érték 91 %-a) halványsárga, viszkózus olajat kapunk, ami állás közben kristályosodik.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C 55,79% H 9,36% N 16,27% mért: C 55,82% H 9,29% N 16,20%
b) 10-(6-Hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5il)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
Az 5a) példa szerinti címbeli vegyület 35,0 g-jához (101,6 mmol-jához) - amely 200 ml metanol/50 ml víz elegyben van - 57,0 g (1,02 mól) kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 5 órán át főzzük visszafolyó hűtő alkalmazásával. Vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot háromszor extraháljuk 200 ml forró (80 °C) toluollal. A szerves fázist kálium-hidroxidon szárítjuk, és bepároljuk vákuumban.
Kitermelés: 31,5 g (az elméleti érték 98%-a) halványsárga, viszkózus olaj, amely állás közben megszilárdul.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 56,93% H 10,19% N 17,71% mért: C 56,87% H 10,25% N 17,63%
6. példa
a) 1- és 4-Formamido-10-(2-hidroxi-propil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán elegye
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Lassan forráspontra (refluxhőmérsékletre) melegítjük, eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük az elegyet. A maradékot 0 °C-ra hűtjük. A maradékot 50 ml toluolban oldjuk, és az oldatot autoklávba töltjük. Ehhez 20,23 g (348,3 mmol) propilén-oxidot adunk, és az autoklávot lezárjuk. Ezután 24 órán át tartjuk 100 °C-on. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot felvesszük 120 ml metanol/30 ml víz elegyben. Ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban besűrítjük, és a maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, oldószerként metanol/izopropanol/vizes konc. ammónia=10/5/1 elegyet használunk. A főfrakciókat vákuumban bepároljuk, így 26,7 g (az elméleti érték 89%-a) gyengén sárgás színű olajat kapunk.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 55,79% H 10,14% N 21,69% mért: C 55,72% H 10,19% N 21,61%
b) 10-(2-Hidroxi-propil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
A 6a) példa szerinti címbeli vegyület 26,0 g-jához (100,63 mmol-hoz) - amely 250 ml vízben van - 45,2 g (805,1 mmol) kálium-hidroxidot adunk, és visszafolyó hűtő alkalmazásával 5 órán át főzzük az elegyet. Vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot háromszor extraháljuk 200 ml forró (80 ’C-os) toluollal. A szerves fázist kálium-hidroxidon megszárítjuk, és vákuumban besűrítjük.
Kitermelés: 22,02 g (az elméleti érték 95%-a) gyengén sárgás olaj, amely rövid idő múlva megdermed. Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C 57,36% H 11,38% N 24,32% mért: C 57,30% H 11,43% N 24,28%
7. példa
10-[2-Hidroxi-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-4oxa-pentil]-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Lassan forráspontra (refluxhőmérsékletre) melegítjük, eközben az oldószert ledesztilláljuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 40 °C-ra lehűtjük. Ehhez nitro9
HU 224 923 Β1 génatmoszférában 24,04 g (127,7 mmol) 2,2-dimetil-4-(2',3'-epoxi)-propoxi-metil-1,3-dioxolánt csepegtetünk, és lassan (egy órán belül) 110 °C-ra melegítjük. Az elegyet 12 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre lehűtjük és 120 ml metanol/30 ml H2O elegyét adjuk hozzá. Ezután 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ehhez 65,1 g (1,16 mól) kálium-hidroxidot adunk, majd 5 órán át főzzük visszafolyó hűtő alkalmazásával. Az elegyet ezt követően vákuumban besűrítjük, és a maradékot háromszor extraháljuk 200 ml forró (80 °C-os) toluollal. Az egyesített szerves fázisokat kálium-hidroxidon szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, futtatószerként metanol/víz/vizes konc. ammónia=8/2/1 arányú elegyet használunk. A főfrakciókat szárazra pároljuk, a maradékot 500 ml forró toluolban oldjuk. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk (Kiesel-gél), és az oldatot szárazra pároljuk. Kitermelés: 36,41 g (az elméleti érték 87%-a) halványsárga, viszkózus olaj.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 56,64% H 10, 07% N 15,54% mért: C 56,53% H 10,13% N 15,49%
8. példa
10-[3-(4-Nitro-fenoxi)-2-(hidroxi-propil)]-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán (tetrahidrokloridként)
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forráspontra melegítjük, eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szobahőmérsékletre lehűtjük. Ehhez nitrogénatmoszférában 29,46 g (150,93 mmol) 4-(nitro-fenil)-2,3-epoxi-propil-éter 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet lassan 120 °C-ra melegítjük fel, eközben ledesztilláljuk a metílén-kloridot (a vége felé csökkentett nyomáson). Az elegyet 12 órán át keverjük 120 °C-on. Szobahőmérsékletre lehűtjük, és 160 ml metanol/20 ml víz elegyét adjuk hozzá. Ezután 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 50 ml tömény sósavat adunk, és 12 órán át hevítjük visszafolyó hűtő alkalmazásával. Ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 48,27 g (az elméleti érték 81 %-a) sárgás színű kristályos por.
Elemanalízis-adatok (klórmentes vegyületre vonatkoztatva):
számított: C 55,57% H 7,95% N 19,06% mért: C 55,49% H 8,03% N 19,01%
9. példa
a) 11-[3-(4-Nitroxi-fenoxi)-2-(hidroxi-propil)]1,4,8,11 -tetraaza-ciklotetradekán (tetrahidrokloridként)
20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van 13,68 g (114,8 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forráspontra melegítjük, eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot lehűtjük szobahőmérsékletre. Nitrogénatmoszférában 23,38 g (119,8 mmol) 4-(nitro-fenil)-2,3-epoxi-propil-éter 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezt követően lassan 120 °C-ra melegítjük, eközben a metílén-kloridot ledesztilláljuk (a vége felé csökkentett nyomáson). Az elegyet 12 órán át keverjük 120 °C-on. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és 150 ml metanol/20 ml víz elegyét adjuk hozzá. Ezután 30 percen át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. 100 ml tömény sósavat adunk hozzá, és 12 órán át hevítjük visszafolyó hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot átkristályosítjuk metanol/éter elegyből. Kitermelés: 41,61 g (az elméleti érték 77%-a) sárgás, kristályos por.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 42,16% H 6,89% N 12,94% Cl 26,20% mért: C 42,10% H 6,93% N 12,90% Cl 26,08%
10. példa
a) 1- és 4- és 8-Formamido-11-[2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)-etil]-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán elegye
20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 13,68 g (114,8 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Lassan forráspontra melegítjük az elegyet, eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot lehűtjük szobahőmérsékletre. Nitrogénatmoszférában 17,2 g (119,8 mmol) 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-etilén-oxidot csepegtetünk hozzá, majd lassan 130 °C-ra melegítjük. Az elegyet 12 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtjük 0 °C-ra, és 160 ml metanol/40 ml víz elegyét adjuk hozzá, ezt követően 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban szárazra pároljuk az elegyet, és a maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk (futtatószerként metil-terc-butil-éter/metanol/konc. vizes ammónia=15/5/1 arányú elegyét használjuk).
Kitermelés: 33,1 g (az elméleti érték 89%-a) világossárga, viszkózus olaj.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra számítva): számított: C 58,04% H 9,74% N 15,04% mért: C 58,13% H9,61% N 14,92%
b) 11 -[2-Hidroxi-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)etilJ-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán
A 10a) példa szerinti címbeli vegyület 32,0 g-jához (87,22 mmol-jához) - amely 200 ml metanol/100 ml víz elegyben van - 39,15 g (698 mmol) kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 5 órán át főzzük visszafolyó hűtő alkalmazásával. Vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot háromszor extraháljuk 200 ml forró (80 °C-os) toluollal. A szerves fázist kálium-hidroxidon szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 28,85 g (az elméleti érték 96%-a) halványsárga, viszkózus olaj, amely rövid idő múlva megszilárdul.
HU 224 923 Β1
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 59,27% H 10,53% N 16,26% mért: C 59,18% H 10,61% N 16,17%
Az előbbi példákkal analóg módon állítjuk elő a 2a. és 2b. táblázatban összefoglalt vegyületeket, melyek közül néhánynak a spektrumadatait az alábbiakban adjuk meg.
2a. táblázat
1. Tömegspektrum: M/Z=345 (M+H+).
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 1,26-1,45 d (CH3); 2,18-3,00 m (>N-CH2-CH2-N<);
3,18-3,65 m; 3,72-4,17 m [2,2-dimetil-1,3-dioxolán4-il-CH(OH)-csoport]; 8,11—8,19 s (>N_CHO).
3. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin/metil-alkohol): M/Z=365 (M+H+).
NMR-spektrum: AMX-500, CDCI3, ppm: 1,21-1,26 t;
2,33-2,86 m; 3,29-3,55 m (-O-CH2-); 3,64-3,74 q;
3,78-3,84 m [-CH(OH)-]; 4,47-4,58 m (-O-CH2-O-); 7,30-7,37 d (fenilcsoport);
8,13-8,18 s (>N-CHO).
4. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin/metil-alkohol): M/Z=385 (M+H+).
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 2,31-3,25 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű, >N-CH2); 3,48-4,25 m [4-klór-fenoxi-CH2-CH(OH)-]; 4,69-4,75 s; 5,27-5,33 s; 6,68-6,901 és 7,09-7,29 m (4-klór-fenoxi-csoport); 8,22-8,32 s (>N-CHO).
6. Tömegspektrum (CI+, DCI/NH3): M/Z=481 (M++H). NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 0,98-1,31 q [-CH(CH3)2], 2,12-4,21 m; 4,90-5,08 m [O=CH-O-CH(CH3)2j; 6,70-6,88 d és 7,00-7,19 d (4-fenoxi-1-il-csoport); 7,98-8,26 s (H-CH=O).
7. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin): M/Z=317,6 (M+H+).
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 0,85-1,42 d [-CH(CH3)2J; 2,08-3,12 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű); 3,25-3,95 m [2*NH, >CH(OH)-CH2-O-CH<]; 8,09-8,23 s [H-C(=O)-N<].
9. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin): M/Z=387 (M+H)+.
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 0,65-0,98 t (CH3-CH2-CH2-CH2-, CH3-CH2-CH2-);
1,15-1,55 m (-CH2~); 2,08-2,98 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű); 3,20-3,97 m (-O-CH-CH2-O-CH2-); 8,12-8,19 s (-CHO).
I
10. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin): M/Z=437 [M+H]+.
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 1,10-1,58 d [_COO-C(CH3)2]; 2,40-3,09 m (>N-CH2-CH2-N<); 3,25-3,65 m (>N-CH2); 3,69-4,19 m [-CH(OH)-CH2-fenoxi-4-il-csoport]; 5,13-5,29 m (-COO-CH<); 6,82-7,02 d és 7,88-8,02 d (-OOC-fenil-4-O-); 8,13-8,22 s (>N-CHO).
2b. táblázat
1. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin): M/Z=317 [M+H+j.
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 1,20-1,45 d ch3k zch2-\ ch3 /xch2-/ ·
2,20-2,95 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű, >N-CH2); 3,42-3,72 m, 3,78-4,00 m és 4,04-4,14 m (2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il-CH<).
2. NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 2,50-2,85 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű, >N-CH2); 3,97—4,03 d (fenoxi-CH2-); 4,08-4,18 m (-CH-); 6,85-6,98 d (fenoxicsoport). I
3. NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 2,25-2,88 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű, >N-CH2); 3,40-3,58 m (-CH2-O-); 3,90-4,03 m (-O-CH<); 4,47-4,62 q (fenil-CH2-O-); 7,12-7,62 m (fenil-CH2—).
4. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin): M/Z=357 [M+H+],
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 2,38-2,90 m (>N-CH2-CH2-N<); 3,80—4,05 d (HO-CH-CH2-O-); 6,7-6,92 m és
I
7,12-7,40 m (4-klór-fenoxi-csoport).
7. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin): M/Z=289 [M+H]+.
NMR-spektrum: QE-300, D2O, ppm: 1,15-1,23 d [-CH(CH3)2j; 2,42-2,82 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű, >N-CH2); 3,40-3,48 q és 3,59-3,66 q és 3,80-3,89 m (HO-CH-CH2-O-); 3,68-3,79 m
I (-O-CH<).
9. Tömegspektrum (FAB+, tioglicerin): M/Z=359 [M+H]+.
NMR-spektrum: QE-300, CDCI3, ppm: 0,80-0,94 t (-CH2-CH2-CH3); 1,18-1,42 m [(-CH2)4j;
1,44-1,57 q (>CH-); 2,45-2,95 m (tetraaza-ciklododekán-gyűrű, >N-CH2-); 3,28-3,49 m (_CH2-O-CH2-); 3,85-3,96 m (HO-CH<).
2a. táblázat
Sorszám (la) (Ib) Hőm. (”C) Idő (h) Oldó- szer Felesleg (epoxid) Kitermelés (%) Elemanalízis (%)
R
1. (a2) 130 °C 12 h 1,1 93 C 55,79 C 55,74 H 9,36 H 9,29 N 16,27 N 16,29 (szám.)
2. (b2) 120 °C 8h - 1,1 91 C 61,69 C 61,61 H 8,63 H 8,67 N 15,99 N 15,94 (szám.)
HU 224 923 Β1
2a. táblázat (folytatás)
Sorszám (la) (Ib) Hőm. (’C) Idő (h) Oldó- szer Felesleg (epoxid) Kitermelés (%) Elemanalízis (%)
R
3. (¾) 120 °C 8 h 1,1 90 C 62,61 C 62,64 H 8,85 H 8,80 N 15,37 N 15,41 (szám.)
4. (d2) 120 ’C 8h 1,1 92 C 56,17 C 56,10 H 7,59 H 7,51 N 14,56 N 14,61 Cl 9,21 Cl 9,14 (szám.)
5. (e2) 120’C 8h ch2ci2 1,1 89 C 59,98 C 59,89 H 8,48 H 8,53 N 14,73 N 14,67 (szám.)
2a. táblázat (folytatás)
Sorszám R Hőm. (’C) Idő (h) Oldószer Felesleg (alkén) Kiterme- lés Elemanalízis (%)
6. (f2) 130 °C 24 h — 1,1 87 C 62,04 C 62,11 H 8,68 H 8,60 N 12,06 N 11,96 (szám.)
7. (g2) 120 ’C 8h — 1,1 93 C 56,93 C 55,86 H 10,19 H 10,25 N 17,51 N 17,46 (szám.)
8. (h2) 120 °C 8 h - 1,1 87 C 59,97 C 59,92 H 10,74 H 10,68 N 18,65 N 18,71 (szám.)
9. (i2) 110’C 12 h — 1,2 87 C 62,14 C 62,03 H 10,95 H 10,87 N 14,49 N 14,36 (szám.)
10. (j2) 110’C 12 h - 1,2 85 C 60,53 C 60,59 H 8,31 H 8,22 N 12,83 N 12,74 (szám.)
2b. táblázat
Sor- szám (Ic) R Bázis/oldószer Felesleg bázis (eq.) Hőm. (’C) Idő (h) Kiter- melés (%) Elemanalízis (%)
1. (a2) KOH MeOH/H2O 4:1 10 reflux 5 97 C 56,93 C 56,88 H 10,19 H 10,25 N 17,71 N 17,63 (szám.)
2. (b2) NaOH EtOH/H2O 5:1 5 60 ’C 24 97 C 63,32 C 63,28 H 9,38 H 9,45 N 17,38 N 17,33 (szám.)
3. (c2) NaOH EtOH/H2O 5:1 5 60 ’C 24 98 C 64,25 C 64,14 H 9,59 H 9,67 N 16,65 N 16,60 (szám.)
4. (d2) KOH EtOH/H2O 8:1 5 RT 48 97 C 57,21 C 57,14 H 8,19 H 8,27 N 15,70 N 15,62 Cl 9,93 Cl 9,87 (szám.)
5. (e2) KOH EtOH/H2O 8:1 5 RT 48 98 C 61,34 C 61,24 H 9,15 H 9,08 N 15,90 N 15,84 (szám.)
6. (f2) NaOH Dioxán/H2O 8:1 2 RT 48 92 C 63,27 C 63,22 H 9,23 H 9,31 N 12,83 N 12,79 (szám.)
7. (g2) NaOH MeOH/H2O 4:1 10 reflux 5 98 C 58,30 C 58,24 H 11,18 H 11,25 N 19,42 N 19,35 (szám.)
8. (h2) KOH EtOH/Ho4:1 10 reflux 5 98 C 61,72 C 61,67 H 11,84 H 11,91 N 20,57 N 20,49 (szám.)
9. (i2) KOH Et0H/H2O4:1 10 reflux 5 97 C 63,64 C 63,54 H 11,81 H 11,90 N 15,63 N 15,54 (szám.)
10. (j2) KOH EtOH/H2O4:1 3 30 ’C 48 93 C 61,74 C 61,66 H 8,88 H 8,95 N 13,71 N 13,62 (szám.)
HU 224 923 Β1
Reakciók az (V) általános képletű vegyületekkel
11. példa
10-(N-Fenil-karbamoil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán 5
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Lassan forráspontra melegítjük, és eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük.
A maradékot lehűtjük 0 °C-ra. Nitrogénatmoszférában 16,6 g (139,32 mmol) fenil-izocianátot csepegtetünk hozzá, és lassan 100 °C-ra melegítjük fel. Ezen a hőmérsékleten 12 órán át keverjük az elegyet. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és 160 ml etanol/40 ml víz elegyet adunk hozzá. Az elegyet ezután 10 percig kever10 jük szobahőmérsékleten. Ezt követően 18,58 g (464,4 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 24 órán át keverjük 40 ’C-οπ. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 400 ml vízben felvesszük. A vizes fázist ötször extraháljuk 200 ml metilén-kloriddal, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, futtatószerként metilterc-butil-éter/metanol/konc. vizes ammónia=6/3/1 elegyet használunk.
Kitermelés: 29,1 g (az elméleti érték 86%-a) halványsárga szilárd anyag.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra számítva): számított: C 61,83% H 8,65% N 24,03% mért: C 61,71% H 8,72% N 23,94%
A példával analóg módon állítjuk elő a 3a. és 3b. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
3a. táblázat
Sorszám (la) (Ib) Hőm. (’C) Idő (h) Oldó- szer Felesleg (eq.) (acilrea- gens) Kitermelés (%) Elemanalízis (%)
R
1. (a3) 100 ’C 12 h 1,2 93 C 59,05 C 59,14 H 9,60 H 9,53 N 21,52 N 21,46 (szám.)
2. (b3) 100 ’C 18 h 1,2 89 C 65,02 C 65,11 H 7,37 H 7,30 N 18,96 N 18,89 (szám.)
3. (c3) 100’C 12 h 1,1 90 C 57,29 C 57,20 H7.51 H 7,60 N 20,88 N 20,81 S 9,56 S 9,59 (szám.)
4. (d3) 100 ’C 18 h ch2ci2 1,1 87 C 62,31 C 62,35 H 7,06 H7.01 N 18,17 N 18,08 S 8,32 S 8,27 (szám.)
3b. táblázat
Sor- szám (Ic) R Bázis/oldószer Felesleg bázis (eq.) Hőm. (’C) Idő (h) Kiter- melés (%) Elemanalízis (%)
1. (a3) NaOH EtOH/H2O4:1 4 40 24 96 C 60,57 C 60,48 H 10,50 H 10,58 N 23,55 N 23,50 (szám.)
2. (b3) NaOH EtOH/H2O 8:1 4 40 24 97 C 66,88 C 66,78 H 7,97 H 7,93 N 20,51 N 20,54 (szám.)
3. (c3) NaOH EtOH/H2O 8:1 4 40 24 95 C 58,60 C 58,63 H 8,20 H 8,29 N 22,78 N 22,71 S 10,43 S 10,37 (szám.)
4. (d3) NaOH EtOH/H2O 8:1 4 40 24 96 C 63,83 C 63,78 H 7,61 H 7,55 N 19,59 N 19,61 S 8,97 S 8,91 (szám.)
Reakciók a (VI) általános képletű vegyületekkel
12. példa
a) 1- és 4-Formamido-10-[2-(p-tolil-szulfonil-amino)-etil]-1,4,7,1O-tetraaza-ciklododekán 55
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forráspontra melegítjük, eközben az oldószert ledesztil- 60 láljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot lehűtjük 0 °C-ra. Nitrogénatmoszférában 25,19 g (127,71 mmol) p-tolil-szulfonil-aziridint 100 ml toluolban - hozzácsepegtetünk az elegyhez, és ezt követően 8 órán át keverjük 80 °C-on. Vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 180 ml etanol/30 ml víz elegyében felvesszük. Ezt az elegyet 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően szárazra pároljuk. A maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, futtatószerként metil-terc-butil-ész13
HU 224 923 Β1 ter/metanol/konc. vizes ammónia=6/2/1 arányú elegyet használunk.
Kitermelés: 40,61 g (az elméleti érték 88%-a) üvegszerű szilárd anyag.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoz- 5 tatva):
számított: C 54,38% H 7,86% N 17,62% S 8,06% mért: C 54,31% H 7,93% N 17,58% S 7,99%
b) 10-[2-(p-Tolil-szulfonil-amino)-etil]-1,4,7,1O-tetraaza-ciklododekán
A 9a) példa szerinti címbeli vegyület 40,0 g-jához (100,62 mmol-jához) - amely 180 ml etanol/30 ml víz elegyében van - 20,12 g (503 mmol) nátrium-hidroxidot adunk, és 12 órán át főzzük visszafolyó hűtő alkalmazásával. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml vízben felvesszük. Az oldat pH-ját 6 n sósav hozzáadásával pH=10 értékre állítjuk be. Ezt követően kétszer extraháljuk forró (80 °C-os) toluollal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 36,07 g (az elméleti érték 97%-a) sárgás, üvegszerű, szilárd anyag.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C 55,26% H 8,46% N 18,95% S 8,68% mért: C 55,21% H 8,52% N 18,90% S 8,59%
c) 1- és 4-Formamido-10-[2-(metil-szulfonil-amino)-etil]-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán elegye
A 12a) példában leírtak szerinti járunk el, de metil-szuifonil-aziridint használunk p-tolil-szulfonil-aziridin 30 helyett.
Kitermelés: az elméleti érték 89%-a Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C 44,84% H 8,47% N 21,79% S 9,97% mért: C 44,76% H 8,53% N 21,73% S 9,90%
d) 10-[2-(Metil-szulfonil-amino)-etil]-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
Mindenben a 12b) példa szerint járunk el, de a 12a) példa szerinti címbeli vegyület helyett a 12c) példa szerinti címbeli vegyületet használjuk.
Kitermelés: az elméleti érték 96%-a Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra számítva): számított: C 45,03% H 9,27% N 23,87% S 10,93% mért: C 44,96% H 9,34% N 23,98% S 10,85%
Reakciók a (VII) általános képletű vegyületekkel
13. példa
a) 1,1 ’-(2,6-Dihidroxi-4-oxa-1,7-heptándiil)bisz(1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán) biszformamidjainak elegye
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz - amely 200 ml abszolút toluolban van - 15,9 g (133,5 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk 10 nitrogénatmoszférában. Az elegyet lassan forráspontra melegítjük, eközben az oldószert ledesztilláljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 40 °C-ra lehűtjük. Nitrogénatmoszférában 7,25 g (55,7 mmol) bisz(2,3-epoxi-propil)-étert csepegtetünk 15 hozzá, és lassan 120 °C-ra melegítjük. Az elegyet 24 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és 200 ml metanol/100 ml víz elegyet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Szárazra párol20 juk, és a maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk, futtatószerként metanol/izopropanol/konc. vizes ammónia=8/2/1 elegyet használunk.
Kitermelés: 18,63 g (az elméleti érték 63%-a) üvegszerű szilárd anyag.
Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C 54,32% H 9,50% N 21,11% mért: C 54,25% H 9,57% N 21,18%
b) 1,1 ’-(2, 6-Dihidroxi-4-oxa-1, 7-heptándiil)-bisz( 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán)
A 13a) példa szerinti címbeli vegyület 18,0 g-jához (33,92 mmol-jához) - amely 200 ml metanol/100 ml víz elegyben van - 28,55 g (508,7 mmol) kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet visszafolyó hűtő alkalmazásával 2 órán át főzzük. Vákuumban szárazra pároljuk, és a 35 maradékot háromszor extraháljuk 200 ml forró (80 °C-os) toluollal. A szerves fázist kálium-hidroxidon szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 15,62 g (elméleti érték 97%-a) halványsárga viszkózus olaj, amely állás közben megszilárdul. 40 Elemanalízis-adatok (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C 55,67% H 10,62% N 23,61% mért: C 55,61% H 10,68% N 23,56%
A példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 45 4a. és 4b. táblázatban összefoglalt vegyületeket.
4a. táblázat
Sorszám (Id) R Hőm. (°C) Idő (h) Oldószer Ekvivalens diepoxid Kitermelés % (diepoxidra szám.) Elemanalízis (%)
1. (a4) 120 °C 24 h 0,49 67 C 54,33 C 54,28 H 9,47 H 9,51 N 19,50 N 19,38 (szám.)
2. (b4) 120 °C 24 h 0,49 61 C 55,08 0 55,13 H 9,59 H 9,50 N 19,03 N 18,96 (szám.)
3. (c4) 120 °C 24 h - 0,49 60 C 55,79 0 55,71 H 9,70 H 9,77 N 18,59 N 18,61 (szám.)
HU 224 923 Β1
4a. táblázat (folytatás)
Sorszám (Id) R Hőm. (’C) Idő (h) Oldószer Ekvivalens diepoxid Kitermelés % (diepoxidra szám.) Elemanalízis (%)
4. (d4) 120 °C 12 h 0,45 59 C 59,38 C59.31 H 8,97 H 9,05 N 18,47 N 18,38 (szám.)
5. (e4) 130 °C 12h 0,45 58 C 55,27 C 55,21 H 9,28 H 9,37 N 19,10 N 19,02 (szám.)
6. (f4) 130 °C 24 h CH2CI2 0,49 61 C 57,86 C 57,79 H 8,74 H 8,69 N 17,99 N 18,04 (szám.)
4b. táblázat
Sorszám (le) R Bázis/oldószer Felesleg bázis (eq.) Hőm. (°C) Idő (h) Kitermelés (%) Elemanalízis (%)
1. (a4) KOH MeOH/H2O 2:1 15 reflux 24 97 C 55,57 C 55,50 H 10,49 H 10,58 N 21,60 N 21,54 (szám.)
2. (b4) KOH MeOH/H2O 2:1 15 reflux 48 96 C 56,36 C 56,31 H 10,59 H 10,50 N 21,03 N 21,11 (szám.)
3. (c4) KOH MeOH/H2O2:1 15 reflux 48 98 C 57,11 C 57,04 H 10,69 H 10,75 N 20,49 N 20,44 (szám.)
4. (d4) KOH EtOH/H2O3:1 15 reflux 24 97 C 61,06 C 61,01 H 9,88 H 9,95 N 20,34 N 20,27 (szám.)
5. (e4) KOH EtOH/H2O 3:1 15 reflux 48 96 C 56,58 C 56,53 H 10,25 H 10,33 N 21,11 N 21,06 (szám.)
6. (f4) KOH EtOH/H2O 3:1 15 reflux 48 98 C 59,34 C 59,28 H 9,60 H 9,71 N 19,77 N 19,70 (szám.)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35

Claims (8)

1. Eljárás az (I) általános képletű mono-N-szubsztituált tetraaza-ciklododekán- és mono-N-szubsztituált tetraaza-ciklotetradekán-származékok előállítására, ahol 40 n értéke 2 vagy 3, és
R jelentése -CR2R3-CHR1-A,
-CHR7-CH(OH)-R8, -C(X)NHR9, -(CH2)2-NHSO2R10 általános képletű csoport vagy egy második tetraaza-ciklododekán- vagy -tetradekán-molekula, amelyik 45 -CH2-CH(OH)-K-CH(OH)-CH2- csoporton keresztül kapcsolódik, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes láncú vagy ciklusos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, ahol a fenilcsoport minden esetben 1 vagy 50 2 klór-, brómatommal, nitro-, 1-7 szénatomos alkoxivagy aralkoxicsoporttal vagy CO2R4 csoporttal - ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport - szubsztituált,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az R1 55 csoport jelentésénél megadott vagy CO2R4 csoport,
A jelentése CN, CO2R4 vagy CON-R5 I
R6 csoport, ahol 60
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 16 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes láncú, elágazó láncú vagy ciklusos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben 1-5 hidroxilcsoporttal vagy 1-2 CO2R4 csoporttal szubsztituált és adott esetben 1-8 oxigénatomot vagy 1-3 fenilén- vagy fenilén-oxi-csoportot tartalmaz, fenil- vagy benzilcsoport, amely adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal vagy 16 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R5 és R6 jelentése a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen 5-6 tagú gyűrű, amely adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot vagy egy karbonilcsoportot is tartalmaz, és amely adott esetben egy-három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal szubsztituált, ahol bármelyik, jelen lévő hidroxilés/vagy karbonilcsoport adott esetben védett,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-10 oxigénatomot, egy fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoportot tartalmaz, és amely adott esetben egy-három 1-6 szénatomos alkil-, egy-három trifluor-metil-, egy-hét hidroxil-, egy-három 1-7 szénatomos alkoxi- vagy aralkoxi-, egy vagy két CO2R4 csoporttal és/vagy egy vagy két fenoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, amelyek adott esetben 1-2 klór-, bróm15
HU 224 923 Β1 atommal, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, ahol bármelyik jelen lévő hidroxilcsoport adott esetben védett formában van jelen,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
R9 jelentése fenil-, 1- vagy 2-naftil, vagy 1-6 szénatomos egyenes láncú vagy ciklusos alkilcsoport,
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, -CF3 vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, klór-, brómatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, és
K jelentése 0-16 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-6 oxigénatomot, 1-2 fenilén-, fenilén-oxi- vagy fenilén-dioxi-csoportot tartalmaz, és amely adott esetben 1-6 hidroxil-, hidroxi-alkil- vagy egy-hat 1-7 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy aralkoxicsoporttal szubsztituált, ahol a karboxil- és hidroxilcsoportok adott esetben védett formában vannak jelen, azzal jellemezve, hogy az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból vagy 1,5,8,11tetraaza-ciklotetradekánból nyerhető (II) általános képletű vegyületet valamely (lll), (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R1-R10, A, X és K jelentése a fentiekben megadott, adott esetben valamilyen oldószer jelenlétében, 0 °C-220 °C hőmérsékleten, 1-48 óra reakcióidővel, kívánt esetben legfeljebb 100 atm nyomáson, a kapott elegyet, -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után, egy víz/szerves oldószer keverékkel kezeljük, ahol a szerves oldószer metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán lehet, és -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverjük, a kapott, egy nitrogénatomján egy formilcsoportot viselő, kívánt esetben izolálható intermediert egy szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, kalcium-hidroxid, vagy valamilyen ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C hőmérsékleten, 1-72 óra reakcióidővel, keverés közben, adott esetben a védőcsoportok ismert módon való eltávolítása után az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és ismert módon izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1, R2, R3 és A jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy tetraaza-ciklotridekánt vagy -pentadekánt valamely (lll) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben
R1, R2, R3 és A jelentése a fenti, ahol minden jelen lévő hidroxil- és/vagy karboxilcsoport adott esetben védett, adott esetben oldószer jelenlétében, ahol oldószerként előnyösen aprotikus oldószereket, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert használunk, 0 °C-210 °C, előnyösen 50 “C-180 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a (lll) általános képletű edukt oldására adott esetben használt oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - 12-48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük, majd 0,5-12 órán át keverjük -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, ezt követően az így kapott, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó, kívánt esetben izolálható intermediert valamilyen szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C közötti hőmérsékleten keverés közben, adott esetben a védőcsoportok önmagában ismert módon való eltávolítása után valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy tetraaza-ciklotridekánt vagy -pentadekánt valamely (IV) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol
R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott, és az adott esetben jelen lévő hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok adott esetben védve vannak, adott esetben oldószer jelenlétében, ahol oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexánt vagy étert használunk, 0 °C-220 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a (IV) általános képletű vegyület oldására adott esetben alkalmazott oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - vagy autoklávban 1-100 atm nyomáson 1-48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük, és 0,5-12 órán át, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük, és a kapott, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó, adott esetben izolálható intermediert szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 “C-150 °C közötti hőmérsékleten, 1-72 óra reakcióidővel, keverés közben, adott esetben a védőcsoportok önmagában ismert módon való eltávolítása után (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
X és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy tetraaza-triciklotridekánt, illetve tetraaza-triciklopentadekánt egy (V) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol X és R9 jelentése a fentiekben megadott, adott esetben oldószer jelenlétében, oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonit16
HU 224 923 Β1 rilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert alkalmazva, 0 °C-180 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén az (V) általános képletű vegyület oldására adott esetben használt oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - 1-48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük 0,5-12 óra reakcióidővel, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, keverés közben, majd a kapott, kívánt esetben izolálható, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó intermediert szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 “C-150 °C közötti hőmérsékleten, 1-72 óra alatt, keverés közben valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon, előnyösen izoláljuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (d) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy tetraaza-triciklotridekánt, illetve tetraaza-triciklopentadekánt egy (VI) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, ahol R10 jelentése a fenti, oldószer jelenlétében, oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert használva, 0 “C-180 “C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a használt oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk - 1-48 óra reakcióidővel, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük, 0,5-12 órán át keverve, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd az így kapott, adott esetben izolálható, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó intermediert szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 °C-150 °C közötti hőmérsékleten 1-72 óra reakcióidővel keverés közben valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R jelentése (e) általános képletű bisz(p-hidroxi)-alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó második 1,4,7,10tetraaza-ciklododekán- vagy 1,4,7,10-tetraaza-ciklotetradekán-molekula, ahol az (e) általános képletű csoportban
K jelentése a fentiekben megadott, azzal jellemezve, hogy tetraaza-triciklopentadekánt vagy -pentadekánt egy (VII) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk - melyben K jelentése a fentiekben megadott, mimellett a jelen lévő hidroxilcsoportok adott esetben védve vannak - adott esetben oldószer jelenlétében, ahol oldószerként aprotikus oldószert, így benzolt, toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, hexánt vagy étert használunk, 0 “C-220 °C közötti hőmérsékleten - mimellett magasabb reakció-hőmérséklet esetén a (VII) általános képletű vegyület oldására adott esetben alkalmazott oldószert előzőleg vákuumban ledesztilláljuk vagy autoklávban 1-100 atm nyomáson, 1-48 óra reakcióidővel, majd a kapott reakcióelegyet -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre való hűtés után víz és szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán vagy dioxán elegyével kezeljük 0,5-12 órán át, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten való keverés közben, majd az így kapott, adott esetben izolálható, egy nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó intermediert szervetlen bázis, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav vagy hidrogén-bromid hozzáadásával 0 “C-150 °C közötti hőmérsékleten, 1-72 óra reakcióidővel való keveréssel, adott esetben a védőcsoportok önmagában ismert módon való eltávolítása után valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánból vagy 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekánból kiindulva, a köztitermékek izolálása nélkül végezzük.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű mono-N-szubsztituált tetraaza-ciklododekán- és monoN-szubsztituált tetraaza-ciklotetradekán-származékokat a diagnosztikában és a terápiában felhasználható fémkomplexekké alakítjuk.
HU 224 923 Β1
Int. Cl.: C07D 257/02
HU 224 923 Β1
Int. Cl.: C07D 257/02 r9-N=c=x (V)
CH
CH 2\ .0 N-SO,-R z 2 í
CH^-CH—K—CH—-CH
O 0 (VII)
HU 224 923 Β1
HU9203860A 1991-12-06 1992-12-04 Process for producing mono-n-substituted tetraaza-macrocycles HU224923B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140779A DE4140779A1 (de) 1991-12-06 1991-12-06 Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT65526A HUT65526A (en) 1994-06-28
HU224923B1 true HU224923B1 (en) 2006-04-28

Family

ID=6446767

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203860A HU224923B1 (en) 1991-12-06 1992-12-04 Process for producing mono-n-substituted tetraaza-macrocycles
HU9203860A HU9203860D0 (en) 1991-12-06 1992-12-04 Method for producing mono-n-substituted tetra-aza-macrocyclic compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203860A HU9203860D0 (en) 1991-12-06 1992-12-04 Method for producing mono-n-substituted tetra-aza-macrocyclic compounds

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0545511B1 (hu)
JP (1) JP3471836B2 (hu)
AT (1) ATE218131T1 (hu)
CA (1) CA2084582C (hu)
CZ (1) CZ290232B6 (hu)
DE (2) DE4140779A1 (hu)
DK (1) DK0545511T3 (hu)
ES (1) ES2176183T3 (hu)
HU (2) HU224923B1 (hu)
IL (1) IL103996A (hu)
NO (5) NO303496B1 (hu)
PT (1) PT545511E (hu)
SK (1) SK282386B6 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4237943C2 (de) * 1992-11-06 1997-10-23 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
FR2725449B1 (fr) * 1994-10-05 1996-12-27 Air Liquide Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes
DE19724186C2 (de) * 1997-06-02 2002-07-18 Schering Ag Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe
IT1297035B1 (it) * 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
DE19914101C1 (de) * 1999-03-22 2000-10-12 Schering Ag Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik
DE10002939C1 (de) * 2000-01-13 2001-09-20 Schering Ag Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln
WO2012027727A2 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Kunyuan Cui Lipomacrocycles and uses thereof
CA2833659C (en) 2011-04-21 2019-12-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Preparation of high-purity gadobutrol
KR101653064B1 (ko) * 2014-12-26 2016-09-09 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법
KR102033964B1 (ko) * 2018-01-19 2019-10-18 주식회사 엔지켐생명과학 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232751B1 (en) * 1986-01-23 1991-09-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
FR2644453A1 (fr) * 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
NZ236267A (en) * 1989-12-22 1992-12-23 Squibb & Sons Inc 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
AU625529B2 (en) * 1989-12-22 1992-07-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes
DE4009119A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4035760A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
SK357392A3 (en) 1993-08-11
NO303385B1 (no) 1998-07-06
NO973580D0 (no) 1997-08-04
HU9203860D0 (en) 1993-03-29
NO973581L (no) 1993-06-07
NO303496B1 (no) 1998-07-20
JP3471836B2 (ja) 2003-12-02
JPH05279349A (ja) 1993-10-26
EP0545511B1 (de) 2002-05-29
NO303386B1 (no) 1998-07-06
NO973579L (no) 1993-06-07
NO973581D0 (no) 1997-08-04
ATE218131T1 (de) 2002-06-15
CA2084582C (en) 2005-09-20
EP0545511A3 (en) 1993-11-03
NO973578D0 (no) 1997-08-04
NO924690D0 (no) 1992-12-04
DE4140779A1 (de) 1993-06-09
DK0545511T3 (da) 2002-08-12
CA2084582A1 (en) 1993-06-07
IL103996A0 (en) 1993-05-13
DE59209957D1 (de) 2002-07-04
NO924690L (no) 1993-06-07
EP0545511A2 (de) 1993-06-09
NO303387B1 (no) 1998-07-06
CZ290232B6 (cs) 2002-06-12
NO973579D0 (no) 1997-08-04
PT545511E (pt) 2002-10-31
HUT65526A (en) 1994-06-28
NO303384B1 (no) 1998-07-06
NO973578L (no) 1993-06-07
CZ357392A3 (en) 1993-08-11
SK282386B6 (sk) 2002-01-07
NO973580L (no) 1993-06-07
IL103996A (en) 1998-02-08
ES2176183T3 (es) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5386028A (en) Process for the production of N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives and their metal complexes
EP0287465B1 (fr) Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands
JP4503709B2 (ja) モノ−及び１、７−ビス−ｎ−ヒドロキシアルキル−シクレン並びにそのリチウム塩錯体の製造
HU224923B1 (en) Process for producing mono-n-substituted tetraaza-macrocycles
US5587451A (en) Process for preparing polyazamacrocycles
US5410043A (en) Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
HU198009B (en) Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles
JP3727359B2 (ja) Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−およびＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の金属錯体の製造方法
EP0545983B1 (en) Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation
EP0730616B1 (en) Process for preparing polyazamacrocycles
PL156483B1 (en) Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives
IE54599B1 (en) 2-amino-1-(1,3-dioxolan-4yl)-ethanol compounds, their preparation and use
HU179219B (en) Process for preparing new phenyl-amino-imidazoline derivatives substituted with a halogen atom or alkyl group
JPS6136270A (ja) ２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法
US5539105A (en) Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation
JP2649535B2 (ja) エポキシ化合物、その製造法及びそれを含有する硬化性組成物
WO1992012973A1 (fr) Derive de chromane
JPH11286490A (ja) 大多環式ポリアミドの製造方法
JPS58194857A (ja) 尿素誘導体およびその製法