[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK285532B6 - Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK285532B6
SK285532B6 SK988-2001A SK9882001A SK285532B6 SK 285532 B6 SK285532 B6 SK 285532B6 SK 9882001 A SK9882001 A SK 9882001A SK 285532 B6 SK285532 B6 SK 285532B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
chloro
urea
pyridyloxy
Prior art date
Application number
SK988-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9882001A3 (en
Inventor
Bernd Riedl
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Mary-Katherine Monahan
Reina Natero
Joel Renick
Robert N. Sibley
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285532(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Priority claimed from PCT/US2000/000648 external-priority patent/WO2000042012A1/en
Publication of SK9882001A3 publication Critical patent/SK9882001A3/sk
Publication of SK285532B6 publication Critical patent/SK285532B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa skupina arylmočovín, ich použitie pri liečení ochorení súvisiacich s rafkinázou a farmaceutické kompozície s ich obsahom.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález opisuje použitie arylmočovín pri ošetrení ochorení súvisiacich s raf a použitie farmaceutických prípravkov na ošetrenie tohto ochorenia.
Doterajší stav techniky
Na vzniku a progresii pevných karcinómov u ľudských subjektov sa najviac podieľa onkogén p21ras a je mutovaný v 30 % všetkých ľudských karcinómov (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682 - 9). Vo svojej normálnej, nezmutovanej forme je ras proteín skoro vo všetkých tkanivách kľúčovým prvkom kaskády signálnej transdukcie regulovanej receptormi rastového faktora (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279 - 83). Biochemický je ras guanínový nukleotid viažuci proteín a cyklizácia medzi GTP-viazanou aktivovanou formou a GDP-viazanou pokojovou formou je presne regulovaná aktivitou endogénnej GTPázy ras a ďalšími regulačnými proteínmi. V mutantoch ras pri rakovinových bunkách je aktivita endogénnej GTPázy malá, a preto proteín odovzdá konštitutívne rastové signály downstreamovým efektorom, napr. enzýmu rafkinázy, čo vedie k rakovinovému rastu buniek, ktoré prenášajú tieto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bolo zistené, že inhibícia účinku aktívnej ras inhibiciou signalizačnej dráhy rafkinázy aplikovaním deaktivovaných protilátok proti rafkináze alebo koexpresiou dominantnej negatívnej rafkinázy, alebo dominantnej negatívnej MEK, substrátu rafkinázy, vedie k reverzii transformovaných buniek na normálny rastový fenotyp (pozri: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 474 - 80; Fridman et al, J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105 - 8. Kolch et al. (Náture 1991, 349, 426 - 28) ďalej naznačuje, že inhibícia expresie raf pomocou antimediátorovej RNA blokuje proliferáciu buniek v onkogénoch pridružených k membránam. Podobným spôsobom bola inhibícia rafkinázy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidmi) korelovaná in vitro a in vivo s inhibiciou rastu rôznych ľudských nádorových typov (Klonia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668 - 75).
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi enzýmu rafkináza. Pretože enzým je downstreamový efektor p21ras, sú inhibítory účinné vo farmaceutických prípravkoch na použitie u ľudských alebo veterinárnych subjektov, kde je indikovaná inhibícia dráhy rafkinázy, napr. pri ošetrení nádorov a/alebo rakovinového rastu buniek súvisiaceho s rafkinázou. Predovšetkým účinné sú zlúčeniny pri liečení ľudských alebo zvieracích karcinómov, napr. myších karcinómov, pretože progresia týchto karcinómov je závislá od kaskády signálnej transdukcie ras proteínu, a preto je citlivá na liečenie prerušením kaskády, t. j. inhibiciou rafkinázy. Teda zlúčeniny vynálezu sú účinné pri liečení pevných nádorov, napr. karcinómov (napr. karcinómu pľúc, slinivky, štítnej žľazy, močového mechúra alebo hrubého čreva), myeloidných ochorení (napr. myeloidnej leukémie) alebo adenómu (napr. vilózneho adenómu hrubého čreva).
Preto predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecne označované ako arylmočoviny, zahrnujúce tak arylové, ako aj heteroarylové analógy, ktoré inhibujú dráhu rafkinázy. Vynález teda poskytuje zlúčeniny, ktoré inhibujú enzým rafkinázu a tiež zlúčeniny, kompozície a spôsoby liečenia rakovinového rastu buniek sprostredkovaného rafkinázou, pričom zlúčeninou podľa vynálezu je jej prijateľná soľ.
Zlúčenina podľa vynálezu je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín: 7V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Á'-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)-fenyl)močovina, Á-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A/'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, ;V-(4-chlór-3-(trifluórmctyl)fcnyl)-ŕV-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, A'-(4-chlór-3-(trifluôrmetyl)fenyl)-/V-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovinaa 7V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A'-(2-chlór-4-(2-(iV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina;
4-bróm-3 -(trifluórmetyl)fenylmočovi n: N-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, ;V-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylj-A-(4-(2-(.V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, /'/-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-V-(3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyltio)fenyl)močovina, 7V-(4-bróm-3-(trifluórmctyl)fcnyl)-N'-(2-chlór-4-(2-(V-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovinaa 7V-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-M-(3-chlór-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina; 2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenylmočovín: N-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-M-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina a /V-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-A'-(2-chlór-4-(2-(7V-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutický prijateľných solí zlúčeniny podľa vynálezu.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe odbornej verejnosti a zahrnujú bázické soli anorganických a organických kyselín, zahrnujúcich napr. chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, ortofosforečnú, metánsulfónovú, trifluórmetánsulfónovú, benzénsulfónovú, p-toluénsulfónovú, 1 -naftalén-sulfónovú, 2-naftalénsulfónovú, octovú, trifluóroctovú, jablčnú, vínnu, citrónovú, mliečnu, oxálovú, sukcínovú, fumárovú, maleínovú, benzoovú, salicylovú, fenyloctovú a fenylglykolovú kyselinu. Navyše, farmaceutický prijateľné soli zahrnujú kyslé soli anorganických báz, napr. soli obsahujúce katióny alkalických kovov (napr. Li+, Na+ alebo K'), katióny kovov alkalických zemín (napr. Mg2+, Ca2+ alebo Ba2+), amónny katión, ako aj kyslé soli organických báz zahrnujúce alifatickú a aromatickú skupinu substituovanú amoniakom a kvartérne amónne katióny, napr. vznikajúce protonizáciou alebo peralkyláciou trietylamínu, Α',/V-dietylamínu, .V,A'-dicyklohcxylamínu, lyzínu, pyridínu, Λ',/V-dimetylaminopyridínu (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-énu (DBN) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU).
Veľa uvedených zlúčenín má asymetrické atómy uhlíka a môže preto existovať v racemických a opticky aktívnych formách. Spôsoby separácie enantiomémych a diastereomémych zmesí sú dobre známe odborníkom v odbore. Predložený vynález zahrnuje akúkoľvek izolovanú racemickú alebo opticky aktívnu formu zlúčenín opísaných vzorcom (I), ktoré majú inhibičnú aktivitu proti rafkináze.
Všeobecné spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené známymi chemickými reakciami a postupmi, niektoré môžu byť pripravené z východiskových látok, ktoré sú komerčne dostupné. Predsa však, nasledujúce všeobecné spôsoby prí pravý sú uvedené a majú slúžiť ako návod pre odbornú verejnosť pri syntetizovaní týchto zlúčenín. Spôsoby prípravy sú uvedené s detailnejšími príkladmi opísanými v experimentálnej časti.
Substituované anilíny môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Podľa schémy I sú arylamíny všeobecne syntetizované redukciou nitroarylov katalyzátormi (kovmi), napr. Ni, Pd alebo Pt a H2, alebo agens transferujúcimi hydrid, ako sú napr. formiát, cyklohexadién alebo hydridoboritan (Rylander, Hydrogenation Metods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryly môžu byť tiež priamo redukované silným hydridovým zdrojom, napr. LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) alebo kovmi s nulovým nábojom, napr. Fe, Sn alebo Ca, obvykle v kyslom médiu. Existuje mnoho spôsobov syntézy nitroarylov (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
H2/ katalyzátor /(napr.Ni, Pd, Pt)
ArtJOj --------KJ------►- AiNH2 \ M(°> X (napr.Fe, Sn, Ca)
Schéma I Redukcia nitroarylov na arylamíny
Nitroaryly sú bežne pripravené elektrofilnou aromatickou nitráciou pomocou HNO3 alebo alternatívne zdrojom NO2 +. Nitroaryly môžu byť ďalej pred redukciou spracovávané. Tým nitroaryly substituované
HNO3
Ar-H -----------------►- ArNO} silnou odstupujúcou skupinou (napr. F, Cl, Br atď.) môžu podliehať substitučným reakciám pri reakcii s nukleofilmi, napr. tiolátom (znázornené na príkladoch v schéme II) alebo fenoxidom. Nitroaryly môžu tiež podliehať kopulačným reakciám Ullmanovho typu (schéma II).
Schéma II Vybraná nukleofilná aromatická substitúcia nitroarylmi
Nitroaryly môžu tiež podliehať krížovým kopulačným reakciám sprostredkovaným kovom v tranzitnom stave. Napríklad nitroarylové elektrofily, napr. nitroarylbromidy, jodidy alebo trifláty, podliehajú krížovým kopulačným reakciám s arylovými nukleofilmi sprostredkovaným paládiom, napr. s arylboritými kyselinami (Suzukiho reakcia), arylcínmi (Stilleho reakcia) alebo arylzinkami (Negishiho reakcia) na získanie biarylov (5).
ArS(OFT)2
Pd(0)
Buď nitroaryly, alebo anilíny môžu byť konvertované na zodpovedajúce arénsulfonylchloridy (7) reakciou s chlórsulfónovou kyselinou. Reakcia sulfonylchloridu so zdrojom fluoridu, napr. KF, poskytne sulfonylfluorid (8). Reakciou sulfonylfluoridu 8 s trimetylsilyltrifluórmetánom v prítomnosti zdroja fluoridu, napr. tris(dimetylamino)sulfónium-difluórtrimetylsilikonátu (TASF), vznikne zodpovedajúci trifluórmetylsulfón (9). Iným spôsobom môže byť sulfonylchlorid 7 redukovaný na aréntiol (10) napr. amalgámom zinku. Reakcia tiolu 10 s CHC1F2 za prítomnosti bázy poskytne difluórmetylmerkaptán (11), ktorý môže byť oxidovaný na sulfón (12) akýmikoľvek rôznymi oxidantmi, vrátane zmesi CrO3 a anhydridu kyseliny octovej (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568).
Schéma III Vybrané spôsoby syntézy fluórovaných arylsulfónov
Podľa schémy IV zahrnuje nesymetrická príprava močoviny reakciu arylizokyanátu (14) s arylamínom (13). Heteroarylizokyanát môže byť syntetizovaný z heteroarylamínu reakciou s fosgénom alebo s ekvivalentom fosgénu, ako je napr. trichlórmetylchlórformiát (difosgén), bis(trichlórmetyl)uhličitan (trifosgén) alebo Λ',Α''-karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát môže byť tiež odvodený od derivátu heterocyklickej karboxylovej kyseliny, napr. esteru, od halogenidu kyseliny alebo od anhydridu Curtiovým prešmykom. Tým reakcia derivátu kyseliny 16 so zdrojom azidu a následným prešmykom poskytne izokyanát. Zodpovedajúca karboxylová kyselina (17) môže byť podrobená Curtiovým prešmykom s použitím difenylfosforylazidu (DPPA) alebo podobných činidiel.
Ar’-NHj 13 | COCIj Ar’-NCO
HjN-Ar2 ^ΝΛΝ'^ H H
N,-7 DPPA
/ O \ 0
Λ Ar^OH
ie 17
Schéma IV Vybrané spôsoby prípravy nesymetrickej močoviny
Pri konečnom kroku môžu byť močoviny ďalej spracovávané spôsobmi známymi odbornej verejnosti.
Vynález tiež zahrnuje farmaceutické kompozície zahrnujúce zlúčeninu podľa vynálezu a fyziologicky prijateľný nosič.
Zlúčeniny môžu byť aplikované perorálne, miestne, parenterálne, inhaláciou alebo sprejom, alebo rektálne v dávkových jednotkách preparátu. Termín „aplikácia injekciou“ zahrnuje intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekcie, ako aj použitie infúznych techník. Jedna alebo viac zlúčenín môže byť spolu jedným alebo viac netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi, a pokiaľ je požadované, tak i s ďalšími aktívnymi zložkami.
Prípravky určené na perorálne použitie môžu byť pripravené podľa akýchkoľvek vhodných spôsobov spracovania farmaceutických prípravkov. Také prípravky môžu obsahovať jeden alebo viac agens vybraných zo skupiny pozostávajúcej z riediacich roztokov, sladidiel, ochucovadiel, farbiacich látok a konzervačných látok na získanie ľahko stráviteľných prípravkov. Tablety obsahujú aktívnu zložku v prímesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientmi, ktoré sú vhodné na prípravu tabliet. Tieto excipienty môžu byť napr. inertné riediace roztoky, napr. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulujúce agens a látky zaisťujúce rozpad tablety, napr. kukuričný škrob alebo kyselina algínová; a spojivá, napr. stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo potiahnuté známymi technikami na oneskorenie dezintegrácie a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte a tým predĺženie účinku. Napríklad môžu byť použité spomaľujúce látky, napr. glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát. Tieto zlúčeniny môžu tiež byť pripravené v tuhej, rýchlo sa uvoľňujúcej forme.
Prípravky na perorálne použitie môžu byť tuhé želatínové kapsuly, kde aktívna zložka je primiešaná s inertným pevným riediacim roztokom, napr. uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo môžu byť mäkké želatínové kapsuly, kde aktívna zložka je primiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je napr. podzemnicový olej, minerálny olej alebo olivový olej.
Môžu byť tiež používané vodné suspenzie obsahujúce aktívne zložky v prímesi s excipientmi vhodnými na pripravenie vodných suspenzií. Také excipienty sú suspendačné prostriedky, napr. karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropyl-metylcelulóza, alginát sodný, polyvinyl-pyrolidón, tragant a arabská guma; dispergátory alebo detergenty môžu byť prírodné fosfatidy, napr. Íecitín alebo kondenzačné produkty, alebo alkénoxid s mastnými kyseli nami, napr. polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napr. heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, napr. polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napr. polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viac konzervačných látok, napr. etyl alebo n-propyl-(p-hydtoxybenzoát), jednu alebo viac farbiacich látok, jednu alebo viac chuťových prísad a jedno alebo viac sladidiel, takých ako sacharóza alebo sacharín.
Dispcrgovatcľnc prášky a granuly vhodne na prípravu vodnej suspenzie pridaním vody poskytujú aktívnu zložku v prímesi s dispergátorom alebo detergentom, suspendačným prostriedkom a jedným alebo viac konzervačnými látkami. Vhodné dispergátory alebo detergenty a suspendačné prostriedky sú znázornené na uvedených príkladoch. Môžu byť tiež prítomné ďalšie excipienty, napr. sladidlá, chuťové prísady a farbiace látky.
Zlúčeniny môžu byť tiež vo forme bezvodých tekutých prípravkov, napr. ako olejovité suspenzie, ktoré môžu byť pripravené suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, napr. podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo arašidovom oleji, alebo v minerálnom oleji, napr. v parafínovom oleji. Olejovité suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, napr. včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Napr uvedené sladidlá a chuťové prísady môžu byť pridané na dosiahnutie ľahko stráviteľných perorálnych prípravkov. Tieto prípravky môžu byť chránené pridaním antioxidačného prostriedku, ako je napr. kyselina askorbová.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií typu olej vo vode. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napr. olivový olej alebo podzemnicový olej, alebo minerálny olej, napr. parafínový olej alebo ich zmesi. Vhodné emulgátory môžu byť prírodné gumovité látky, napr. arabská guma alebo tragant, prírodné fosfatidy, napr. sójové bôby, Íecitín, a estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napr, sorbitan monooleát a kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napr. polyoxyetylénsorbitanmonoolcát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové prísady.
Sirupy a liečebné nápoje môžu byť formulované so sladidlami, napr. glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Také formulácie môžu obsahovať upokojujúcu látku, konzervačnú látku a chuťovú prísadu a farbiacu látku.
Zlúčeniny môžu byť tiež aplikované vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu liečiva. Tieto prípravky môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pevný pri normálnej teplote, ale tekutý pri rektálnej teplote, a preto sa rozpustí v konečníku za uvoľnenia liečiva. Také látky zahrnujú kakaový olej a polyetylénglykoly.
Pre všetky tu uvedené používané liečebné režimy zlúčenín podľa vynálezu bude denná perorálna dávka výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávka aplikovaná injekciou zahrnujúcou intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekcie a použitie infúznych techník bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávka na rektálnu aplikáciu bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávka na miestnu aplikáciu bude výhodne od 0,l do 200 mg, ktorá bude aplikovaná jedenkrát až štyrikrát denne.
Denná dávka na inhaláciu bude výhodne od 0,01 do 10 mg/kg celkovej telesnej váhy.
Predsa však odbornej verejnosti bude jasné, že jednotlivé spôsoby podania budú závisieť od rôznych faktorov, t. j. od všetkých, ktoré sú bežne brané do úvahy, pokiaľ sa aplikujú terapeutiká. Je zrejmé, že špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich aktivitu používanej špecifickej zlúčeniny, vek pacienta, telesnú váhu pacienta, celkové zdravie pacienta, pohlavie a životosprávu pacienta, čas podania, spôsob podania a mieru exkrécie, lieky používané v kombinácii a vážnosť stavu prebiehajúcej terapie. Predsa však odbornej verejnosti bude ďalej jasné, že optimálny priebeh ošetrenia, t. j. spôsob ošetrenia a denný počet dávok zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podávanej počas stanoveného počtu dní môže byť zistený osobami kvalifikovanými v odbore použitím konvenčných testov ošetrenia.
Je zrejmé, že špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek pacienta bude závisieť od rôznych faktorov, vrátane aktivity používanej špecifickej zlúčeniny, veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia, stravovacích návykov, času a spôsobu aplikácie, miery exkrécie, kombinácie liečiv a ďalších podmienok v priebehu terapie.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť zo známych zlúčenín (alebo z východiskových látok, ktoré je možné pripraviť zo známych zlúčenín), napr. pomocou uvedených všeobecných spôsobov prípravy. Aktivita poskytnutej zlúčeniny na inhibovanie rafkinázy môže byť bežne stanovená, napr. uvedenými postupmi. Nasledujúce príklady sú tu iba na ilustráciu a nemajú nijako limitovať predložený vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky reakcie sú uskutočnené v sklenených nádobách, ktoré boli vopred vysušené plameňom alebo v sušiarni za pretlaku suchého argónu alebo suchého dusíka. Miešanie bolo uskutočnené magneticky, pokiaľ nie je uvedené inak. S príslušnými kvapalnými látkami a roztokmi sa operovalo pomocou injekčnej striekačky alebo kanylou a zavedením do reakčných nádob cez gumovú septu.
Ak nie je uvedené inak, potom termín „koncentrovanie pri zníženom tlaku“ sa vzťahuje na použitie rotačnej odparky Buchi pri zhruba 15 mm Hg. Ak nie je uvedené inak, potom termín „za vysokého vákua“ sa vzťahuje k vákuu 0,4 až 1,0 mm Hg.
Všetky teploty sú uvedené nekorigované v stupňoch Celzia (°C). Ak nie je uvedené inak, potom všetky podiely a percentuálne množstvá sú uvedené vo svojich hmotnostných podieloch a množstvách.
Technicky čisté činidlá a rozpúšťadlá boli používané bez ďalšieho čistenia. M-Cyclohexyl-ľV'-(metylpolystyrén)karbodiimid bol zakúpený u Calbiochem-Novabiochem Corp. Zakúpené boli: 3-terc-butylanilín, 5-/erc-butyl-2-metoxyanilín, 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilín, 4-chlór-3-(trifluórmetylj-anilín, 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín, 4-íerc-butyl-2-nitroanilín, 3-amino-2-naftol, etyl-4-izokyanatobenzoát, A-acetyl-4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)-anilín a 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát, a boli používané bez ďalšieho čistenia. Syntéza 3-amíno-2-metoxychinolinu (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-(3-karbamoylfenoxy)-1-nitrobenzénu (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, J959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-/erc-butylfenylizokyanátu (O. Rohr et al. DE 2 436 108) a 2-metoxy
-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (K. Inukai et al. JP 42 025 067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) bola opísaná.
Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) bola uskutočnená na sklenenej platničke pokrytej silikagélom značky Whatman®, silikagél s veľkosťou 60A F-254 s 250 gm hrúbkou. Vizualizácia bola uskutočnená jednou alebo viacerými z nasledujúcich techník: a) ultrafialovým ožiarením, b) expozíciou parám jódu, c) imerziou platne v 10 % roztoku kyseliny molybdátofosforečnej v etanole a následným zahrievaním, d) imerziou platne v roztoku sulfátu ceritého a následným zahrievaním a/alebo e) imerziou platne v kyslom etanolovom roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazínu a následným zahrievaním. Stĺpcová chromatografia (zrýchlená chromatografia („flash chromatography“)) bola uskutočnená použitím EM Science® silikagélu s 230 - 400 mesh.
Teploty topenia boli stanovené použitím prístroja Thomas-Hoover alebo prístroja Mettler FP 66 automatizovaného na stanovenie teploty topenia a tieto teploty topenia nie sú korigované. Spektrá z infračervenej spektroskopie s Fourierovou transformáciou boli získané zo spektrofotometra Mattson 4020 Galaxy Šerieš. ’H NMR spektrá boli merané spektrometrom Generál Electric GN-Omega 300 (300 MHz) so štandardom buď Me4Si (ô 0,00), alebo reziduálnym protónovaným rozpúšťadlom (CHC13 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO ô 2,49). I3C NMR spektrá boli merané spektrometrom Generál Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpúšťadlom (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) ako štandardom. Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (MS) a hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením boli získané buď ako hmotnostné spektrá s ionizáciou nárazom elektrónov (EI), alebo ako hmotnostné spektrá s ionizáciou ostreľovaním rýchlymi atómami (FAB). Hmotnostné spektrá s ionizáciou nárazmi elektrónov (EI-MS) boli získané z hmotnostného spektrometra Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčnou chemickou ionizačnou sondou Vacumetrics na vnášanie vzoriek. Iónový zdroj bol udržovaný pri teplote 250 °C. Ionizačné nárazy elektrónov boli uskutočňované s energiou elektrónu s veľkosťou 70 eV a zachytávačom toku s veľkosťou 300 μΑ. Sekundárne iónové hmotnostné spektrá s ionizáciou tekutým céziom (FAB-MS), najnovšia verzia hmotnostného spektra ostreľovaním rýchlymi atómami, boli získané zo spektrometra Kratos Concept 1-H. Hmotnostné spektrá s chemickou ionizáciou (CI-MS) boli získané zo spektrometra Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s metánom alebo amoniakom ako plynným činidlom (1 x 104 torr až 2,5 x 10'4 torr). Sonda priamej inzerčnej desorpčnej chemickej ionizácie (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) bola rampovaná 0-1,5 amps v 10 sek a podržaná pri 10 amps pokiaľ všetky stopy vzoriek nezanikli (~ 1 - 2 min.). Spektrá sa snímali od 50 - 800 amu pri 2 sek na snímku. HPLC -elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) boli získané použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartémou pumpou, meniteľným detektorom vlnovej dĺžky, stĺpcom C-18 a hmotnostným spektrometrom Finnigan LCQ s iónovou pascou a s elektrosprejovou ionizáciou. Spektrá boli snímané od 120 - 800 amu použitím meniteľného iónového času podľa počtu iónov v zdroji. Plynová chromatografia - iónovo selektívne hmotnostné spektrá (GC-MS) boli získané pomocou plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného stĺpcom HP-1 metylsilikónu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostne selektívneho detektora Hewlett Packard 5971 (ionizačná energia 70 eV). Elementárna analýza bola uskutočnená u Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všetky zlúčeniny zobrazené NMR spektrami, LRMS a buď elementárnou analýzou, alebo HRMS sú zhodné s určenou štruktúrou.
Zoznam skratiek a akronymov
AcOH kyselina octová anh bezvodý atm atmosféra
BOC rerc-butoxykarbonyl
CDI 1, ľ-karbonyldiimidazol conc koncentrovaný d deň (dni) dec degradácia
DMAC Aj.'V-dimctylacetamid
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l H)-pyrimidinón
DMF /V.N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EDCI 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
EtOAc etylacetát
EtOH etanol (100%)
Et2O dietyléter
Et3N trietylamín h hodina
HOBT I -hydroxybenzotriazol m-CPBA 3-chlórperoxybenzoová kyselina MeOH metanol pet. éter petroléter (rozmedzie varu 30-60 °C)
THF tetrahydrofurán
TFA trifluóroctová kyselina
Tf trifluórmetánsulfonyl
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Všeobecné spôsoby syntézy substituovaných anilínov
Al. Všeobecný spôsob prípravy arylamínu zahrnujúci vznik éteru, saponifikáciu esteru, Curtiov prešmyk a odstránenie chrániacej skupiny z karbamátu.
Syntéza 2-amino-3-metoxynaftalénu
OMe
Krok 1. Metyl-3-metoxy-2-naftoát
Kašovitá zmes metyl-3-hydroxy-2-naftoátu (10,1 g, 50,1 mmol) a K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 min., potom sa nechá reagovať s jódmetánom (3,43 ml, 55,1 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa nechá reagovať s vodou (200 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (2 x x 200 mi). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia (MgSO4), koncentrujú sa pri zníženom tlaku (približne 0,4 mmHg cez noc), čím sa získa metyl-3-metoxy-2-naftoát ako jantárový olej (10,30 g): 'H NMR (DMSO-d6) ô 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s. 1H).
OMe
Krok 2. 3-Metoxy-2-naftoová kyselina
Roztok mctyl-3-mctoxy-2-naftoátu (6,28 g, 29,10 mmol) a vody (10 ml) v MeOH (100 ml) pri izbovej teplote sa nechá reagovať s roztokom 1 N NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxe počas 3 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a okyslí 10 % roztokom kyseliny citrónovej. Výsledný roztok sa extrahuje s EtOAc(2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje hexánmi, potom premyje niekoľkokrát hexánmi, čím sa získa 3-metoxy-2-naftoová kyselina ako biela pevná látka (5,40 g, 92 %): ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
Krok 3. 2-(/V-(Karbobenzyloxy)amino-3-metoxynaftalén
Roztok 3-metoxy-2-naftoovej kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) v bezvodom toluéne (70 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 min., potom sa nechá reagovať s roztokom DPPA (5,12 g, 18,6 mmol) v toluéne (10 ml) zavedením do reakčnej zmesi pipetou. Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 “C počas 2 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa injekčnou striekačkou pridá benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Zmes sa potom cez noc ohreje na teplotu 80 °C. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zháša 10 % roztokom citrónovej kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 14 % EtOAc a 86 % hexány, čím sa získa 2-(/V-(karbobenzyloxy)amino-3-metoxynaflalén ako svetložltý olej (5,1 g, 100 %): ’H NMR (DMSO-dĎ) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27 - 7,44 (m, 5H), 7,72 - 7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
OMe
Krok 4. 2-Amino-3-metoxynaftalén
Kašovitá zmes 2-(JV-(karbobenzyloxy)amino-3-metoxynaftalénu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10 % Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70 ml) sa udržuje cez noc pod atm. dusíka (pomocou balónika) pri izbovej teplote. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu® a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 2-amino-3-metoxynaftalén ako svetloružový prášok (2,40 g, 85 %): ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Syntéza ω-karbamylanilínov zahrnujúca prípravu karbamylpyridínu a nukleofilnú kopuláciu s arylamínom.
Syntéza 4-(2-A'-metylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilínu
O
Krok la. Syntéza 4-chlór-A,-metyl-2-pyridínkarboxamidii Menisciho reakciou
Upozornenie: táto reakcia je veľmi nebezpečná a potenciálne explozívna. Do miešaného roztoku 4-chlórpyridínu (10,0 g) v Λ'-metylformamidc (250 ml) pri izbovej teplote sa pridá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) na vytvorenie exotermnej reakcie. Do tejto zmesi sa pridá H2O2 (30 hmotn. % v H2O, 17 ml), potom FeSO4.7H2O (0,56 g) na vytvorenie ďalšej exotermnej reakcie. Výsledná zmes sa mieša v tmavej miestnosti pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom pomaly ohrieva počas 4 hodín pri teplote 45 °C. Po skončení tvorby bubliniek sa reakcia zahrieva pri teplote 60 °C počas 16 hodín. Výsledný zakalený hnedý roztok sa zriedi s H2O (700 ml), potom 10 % roztokom NaOH (250 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 500 ml). Organické fázy sa oddelene premyjú nasýteným roztokom NaCl (3 x 150 ml), potom sa spoja, sušia (MgSO4) a filtrujú cez vrstvu silikagélu a premyjú EtOAc. Výsledný hnedý olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientom 50 % EtOAc/50 % hexánov až 80 % EtOAc/20 % hexánov). Výsledný žltý olej kryštalizuje pri teplote 0 °C po 72 hodinách za vzniku 4-chlór-/V-metyl-2-pyridinkarboxamidu (0,61 g, 5,3 %): TLC (50 % EtOAc/50 % hexán) Rf.0,50; 'H NMR (CDClj) δ 3,04 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, J = = 5,4, 2,4 Hz, IH), 7,96 (br s, IH), 8,21 (s, IH), 8,44 (d, J = = 5,1 Hz, 1 H); CI-MS m/z 171 ((M+H) +)·
O
Krok lb. Syntéza hydrochloridu 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu cez pikolínovú kyselinu
Bezvodý DMF (6,0 ml) sa pomaly pridá do SOC12 (180 ml) v rozmedzí teplôt 40° až 50 °C. Roztok sa mieša v tomto rozpätí teplôt počas 10 min., potom sa po častiach v priebehu 30 min. pridáva pikolínová kyselina (60,0 g, 487 mmol). Výsledný roztok sa zahrieva pri teplote 72 °C (intenzívne uvoľňovanie SO2) počas 16 hodín na vytvorenie precipitátu žltej pevnej látky. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi toluénom (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Pridanie toluénu a následné koncentrovanie sa uskutoční ešte dvakrát. Výsledný takmer suchý zvyšok sa filtruje a pevná látka sa premyje toluénom (2 x 200 ml) a suší za vysokého vákua počas 4 hodín, čím sa získa hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu ako žltá až oranžová pevná látka (92,0 g, 89%).
YťHCI
Krok 2. Syntéza hydrochloridu metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu
Bezvodý DMF (10,0 ml) sa pomaly pridáva do SOC12 (300 ml) pri teplote 40 - 48 °C. Roztok sa mieša v tomto teplotnom rozmedzí počas 10 min., potom v priebehu 30 minút sa pridáva pikolínová kyselina (100 g, 812 mmol). Výsledný roztok sa zahrieva pri teplote 72 °C (intenzívne uvoľňovanie SO2) počas 16 hodín za vzniku žltej pevnej látky. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi toluénom (500 mľ) a koncentruje na 200 ml. Pridanie toluénu a následné koncentrovanie sa uskutoční ešte dvakrát. Výsledný takmer suchý zvyšok sa filtruje a pevná látka sa premyje toluénom (50 ml) a suší za vysokého vákua počas 4 hodín, čím sa získa hydrochlorid 4-chlórpyridín-2
-karbonylchloridu ako biela pevná látka (27,2 g, 16 %). Táto látka sa dá stranou.
Červený filtrát sa pridá do roztoku MeOH (200 ml) v takej miere, aby sa teplota zmesi udržala pod 55 °C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 45 min., ochladí na teplotu 5 °C a nechá po kvapkách reagovať s Et2O (200 ml). Výsledná pevná látka sa filtruje, premyje s Et2O (200 ml) a suší pri zníženom tlaku pri teplote 35 °C, čím sa získa hydrochlorid metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu ako biela pevná látka (110 g, 65 %): Teplota topenia 108 - 112 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, IH); 8,08 (d, J = 2,2 Hz, IH); 8,68 (d, J = 5,5 Hz, IH); 10,68 (br s, IH); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
O
Krok 3a. Syntéza 4-chlór-V-metyl-2-pyridínkarboxamidu z metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu
Suspenzia hydrochloridu metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu (89,0 g, 428 mmol) v MeOH (75 ml) pri teplote 0 °C sa nechá reagovať s 2,0 M roztokom metylamínu v THF (1 1) v takej miere, aby sa teplota zmesi udržala pod 5 °C. Výsledná zmes sa skladuje pri teplote 3 °C počas 5 hodín, potom koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa suspenduje v EtOAc (1 1) a filtruje. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom NaCl (500 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čim sa získa 4-chlór-V-metyl-2-pyridínkarboxamid ako svetložlté kryštály (71,2 g, 97 %): Teplota topenia 41 - 43 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J = 5,1, 2,2 Hz, IH), 8,00 (d, J = 2,2, IH), 8,61 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,85 (br d, IH); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
O
Krok 3b. Syntéza 4-chlór-jV-metyl-2-pyridínkarboxamidu zo 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu
Hydrochlorid 4-chlórpyridin-2-karbonylchloridu (7,0 g, 32,95 mmol) sa po častiach pridáva do zmesi 2,0 M roztoku metylamínu v THF (100 ml) a MeOH (20 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa skladuje pri teplote 3 °C počas 4 hodín, potom koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledné takmer suché pevné látky sa suspendujú v EtOAc (100 ml) a filtrujú. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom NaCl (2 x x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-chlór-A''-metyl-2-pyridínkarboxamid ako žltá kryštalická pevná látka (4,95 g, 88 %): Teplota topenia 37 až 40 °C.
O
Krok 4. Syntéza 4-(2-(A,-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu
Roztok 4-aminofenolu (9,60 g, 88,0 mmol) v bezvodom DMF (150 ml) sa nechá reagovať s terc-butoxidom draselným (10,29 g, 91,7 mmol) a červená až hnedá zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín. Zmes sa nechá reagovať so 4-chlór-/V-metyl-2-pyridínkarboxamidom (15,0 g, 87,9 mmol) a K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol), potom sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 8 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí medzi vrstvu EtOAc (500 ml) a nasýteného roztoku NaCl (500 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje EtOAc (300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (4 x 1000 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Výsledné pevné látky sa sušia pri zníženom tlaku pri teplote 35 °C počas 3 hodín, čím sa získa 4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín ako svetlohnedá pevná látka 17,9 g, 84 %); ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB1 kvartet, J = 8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = = 5,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
A3. Všeobecný spôsob syntézy anilínov nukleofilnou aromatickou adíciou a redukciou nitroarénu. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-1,3-diónu
O
Krok 1. Syntéza5-hydroxyizoindolín-l,3-diónu
Do zmesi uhličitanu amónneho (5,28 g, 54,9 mmol) v koncentrovanej AcOH (25 ml) sa pomaly pridáva 4-hydroxyftalová kyselina (5,0 g, 27,45 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 120 °C počas 45 min., potom sa číra, svetložltá zmes zahrieva pri teplote 160 °C počas 2 hodín. Výsledná zmes sa udržuje pri teplote 160 °C a koncentruje na približne 15 ml, potom sa ochladí na izbovú teplotu a pH sa upraví na 10 IN roztokom NaOH. Táto zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa okyslí na pH 5 IN roztokom HC1. Výsledný precipitát sa spojí filtráciou a suší pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-hydroxyizoindolin-l,3-dión ako svetložltý prášok (3,24 g, 72 %): 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,00 - 7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,3Hz, 1H).
Krok 2. Syntéza5-(4-nitrofenoxy)izoindolín-l,3-diónu
Do miešanej kašovitej zmesi NaH (1,1 g, 44,9 mmol) v DMF (40 ml) pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridáva roztok 5-hydroxyizoindolín-l,3-diónu (3,2 g, 19,6 mmol) v DMF (40 ml). Svetlá žltá až zelená zmes sa státím ohreje na izbovú teplotu a mieša počas 1 hodiny, potom sa na trikrát až štyrikrát pridáva injekčnou striekačkou l-fluór-4-nitrobenzén (2,67 g, 18,7 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 70 °C cez noc, potom sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi pomaly vodou (150 ml), extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-(4-nitrofenoxy)ízoindolín-I,3-dión ako žitá pevná látka (3,3 g, 62 %): TLC (30 % EtOAc/70 % hexán) Rf = 0,28; ’H NMR (DMSO-dó) δ 7,32 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 11,43 (br s, 1 H); CI-MS m/z 285 ((M+H)+, 100 %).
Krok 3. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolín- 1,3-diónu
Roztok 5-(4-nitrofenoxy)izoindolín-l,3-diónu (0,6 g, 2,11 mmol) v koncentrovanej AcOH (12 ml) a vode (0,1 ml) sa mieša pod atm. argónu a pomaly sa pridá železo vo forme prášku (0,59 g, 55,9 mmol). Táto zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín, potom sa zriedi vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión ako nahnedlá pevná látka (0,4 g, 75 %): TLC (50 % EtOAc/50 % hexán) Rf = 0,27; ’H NMR (DMSO-dĎ) δ 5,14 (br s, 2H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 11,02 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)+, 100 %).
A4. Všeobecný spôsob syntézy pyrolylanilínov.
Syntéza 5-/erc-butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilínu
Krok 1. Syntéza l-(4-/erc-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrolu
Do miešaného roztoku 2-nitro-4-terc-butylanilínu (0,5 g, 2,57 mmol) v cyklohexáne (10 ml) sa injekčnou striekačkou pridá AcOH (0,1 ml) a acetonylacetón (0,299 g, 2,63 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 120 °C počas 72 hodín, pričom sa odstránia prchavé látky azeotropickým spôsobom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi CH2C12 (10 ml) a postupne premyje IN roztokom HC1 (15 ml) a IN roztokom NaOH (15 ml) a nasýteným roztokom NaCl (15 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná oranžová až hnedá pevná látka sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (60 g SiO2; gradient 6 % EtOAc/94 % hexán až 25 % EtOAc/75 % hexán), čím sa získa l-(4-terc-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrol ako oranžová až žltá pevná látka (0,34 g, 49 %): TLC (15 % EtOAc/85 % hexán) Rf0,67; ’H NMR (CDClj) δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M+H)+, 50 %).
Krok 2. Syntéza 5-/erc-butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilinu
Kašovitá zmes l-(4-íerc-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrolu (0,341 g, 1,25 mmol), 10 % Pd/C (0,056 g) a EtOAc (SO ml) pod atm. vodíka (balónik) sa mieša počas 72 hodín, potom sa filtruje cez vrstvu celitu®. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku, čim sa získa 5-ŕerc-butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilín ako žltkastá pevná látka (0,30 g, 99 %): TLC (10 % EtOAc/90 % hexán) Rf= 0,43;
SK 285532 Β6 *H NMR (CDClj) ô 1,28 (s, 9H), 1,87 - 1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73 - 6,96 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H).
A5. Všeobecný spôsob syntézy anilínov nukleofílnou aromatickou substitúciou anilínov.
Syntéza hydrochloridu 4-(2-(tV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilínu
Roztok 4-amino-3-metylfenolu (5,45 g, 44,25 mmol) v suchom dimetylacetamide (75 ml) sa nechá reagovať s terc-butoxidom draselným (10,86 g, 96,77 mmol) a čierna zmes sa mieša pri izbovej teplote, pokým teplota v banke nedosiahne izbovú teplotu. Zmes sa potom nechá reagovať so 4-chlór-/V-metyl-2-pyridínkarboxamidom (spôsob A2, krok 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) a zahrieva sa pri teplote 110 °C počas 8 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa vodou (75 ml). Organická vrstva sa extrahuje EtOAc (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (200 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zostávajúci čierny olej sa nechá reagovať s Et2O (50 ml) a sonikuje sa. Roztok sa potom nechá reagovať s HC1 (1 M v Et2O; 100 ml) a mieša sa pri izbovej teplote počas 5 minút. Výsledná tmavoružová pevná látka (7,04 g, 24,1 mmol) sa odstráni filtráciou z roztoku a skladuje sa pred použitím za neprístupu vzduchu pri teplote 0 °C: 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, J = 4,8 Hz, 1H).
A6. Všeobecný spôsob syntézy anilínov z hydroxyanilínov zavedením chrániacej skupiny na dusík, nukleofílnou aromatickou substitúciou a odstránením chrániacej skupiny.
Syntéza 4-(2-0V-metylkarbamoy(M-pyridyloxy)-2-chlóranilír>u
Krok 1: Syntéza 3-chlór-4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenolu
Železo (3,24 g, 58,00 mmol) sa pridá do miešaného roztoku TFA (200 ml). Do tejto kašovitej zmesi sa pridá 2-chlór-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmol) a anhydrid kyseliny trifluóroctovej (20 ml). Táto šedá kašovitá zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 6 dní. Železo sa odfiltruje z roztoku a zostávajúca látka sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná šedá pevná látka sa rozpustí vo vode (20 ml). Do tohto žltého roztoku sa pridá nasýtený roztok NaHCO3 (50 ml). Pevná látka, ktorá sa vyzráža z roztoku, sa odstráni. Filtrát sa pomaly zháša roztokom hydrogenuhličitanu sodného, pokým nie je produkt viditeľne separovaný z roztoku (na stanovenie bola zvolená práca v malej banke). Trochu tmavý žltý roztok sa extrahuje EtOAc (3 x 125 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (125 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Podľa ‘H NMR (DMSO-d6) je východiskový nitrofenol a požadovaný 3-chlór-4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenol v pomere 1:1. Surová látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
O
Krok 2. Syntéza 4-(2-(V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlórfenyl-(2,2,2-trifluór)acetamidu
Roztok surového 3-chlór-4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenolu (5,62 g, 23,46 mmol) v suchom dimetylacetamide (50 ml) sa nechá reagovať s terc-butoxidom draselným (5,16 g, 45,98 mmol) a nahnedlá zmes sa mieša pri izbovej teplote, pokým sa reakčná zmes v banke neochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa nechá reagovať so 4-chlór-A'-metyl-2-pyridínkarboxamidom (spôsob A2, krok 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) a zahrieva sa pri teplote 100 °C pod atm. argónu počas 4 dní. Čierna reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa do studenej vody (100 ml). Zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy sa koncentrujú pri zníženom tlaku. Zostávajúci hnedý olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientom 20 % EtOAc/petroléteru až 40 % EtOAc/petroléteru, čím sa získa 4-(2-(Af-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlórfenyl-(2,2,2-trifluór)acetamid ako žltá pevná látka (8,59 g,
Krok 3 Syntéza 4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilinu
Roztok surového 4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlórfenyl-(2,2,2-trifluór)acetamidu (8,59 g, 23,0 mmol) v suchom 4-dioxáne (20 ml) sa nechá reagovať s IN roztokom NaOH (20 ml). Tento hnedý roztok sa mieša počas 8 hodín. Do tohto roztoku sa pridá EtOAc (40 ml). Zelená organická vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 40 ml) a koncentruje sa, čím sa získa 4-(2-(V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín ako zelený olej, ktorý státím stuhne (2,86 g, 10,30 mmol): ‘H NMR (DMSO-d6) ô 2,77 (d, J = = 4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = = 5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, J = 4,8, 1H).
A7. Všeobecný spôsob odstránenia chrániacej skupiny z acylovaného anilínu. Syntéza 4-chlór-2-metoxy-5-(tnfluórmetyl)anilínu
OMe
Suspenzia 3-chlór-6-(V-acetyl)-4-(trifluórmetyl)anizolu (4,00 g, 14,95 15 mmol) v 6M roztoku HC1 (24 ml) sa zahrieva pri refluxe počas 1 hodiny. Výsledný roztok sa ochladí na izbovú teplotu, pričom trochu stuhne. Výsledná zmes sa zriedi vodou (20 ml), potom sa nechá reagovať so zmesou pevného NaOH a nasýteného roztoku NaHCO3, pokým nie je roztok bázický. Organická vrstva sa extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa
4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín ako hnedý olej (3,20 g, 14,2 mmol): 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8. Všeobecný spôsob syntézy u-alkoxy-u-karboxyfenylanilínov. Syntéza 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilínu.
o
Krok 1.4-(3-Metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén:
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (pripraveného z 2,5-dihydroxybenzoovej kyseliny spôsobom podľa príkladu A13, krok 1,12 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá K2CO3 (5 g) a dimetylsulfát (3,5 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a filtruje cez vrstvu celitu®. Výsledný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku, absorbuje na silikagél a čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 50 % EtOAc a 50 % hexánu, čím sa získa 4-(3-metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén ako žltý prášok (3 g): Teplota topenia 115 -118 °C.
O
Krok 2. 4-(3-Karboxy-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén:
Zmes 4-(3-metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-1 -nitrobenzénu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa zahrieva pri refluxe počas 4 hodín. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml) a vodná zmes sa okyslí IN roztokom HC1. Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-karboxy-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén (1,04 g).
O
Krok 3. 4-(3-(A'-Metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén:
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (0,50 g, 1,75 mmol) v CH2C12 (12 ml) sa po častiach pridá SOCi2 (0,64 ml, 8,77 mmol). Výsledný roztok sa zahrieva pri refluxe počas 18 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná žltá pevná látka sa rozpustí v CH2C12 (3 ml), potom sa výsledný roztok nechá po častiach reagovať s roztokom metylamínu (2,0 M v THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) (pozor! intenzívne sa uvoľňuje plyn) a mieša sa pri izbovej teplote počas 4 hodín. Výsledná zmes sa nechá reagovať s IN roztokom NaOH, potom sa extrahuje CH2C12 (25 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čim sa získa 4-(3-(A-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)-1 -nitrobenzén ako žltá pevná látka (0,50 g, 95 %).
Krok 4. 4-(3-(N-Metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilín:
Kašovitá zmes 4-(3-(Ar-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (0,78 g, 2,60 mmol) a 10 % Pd/C (0,20 g) v EtOH (55 ml) sa mieša pod 1 atm. H2 (balónik) počas 2,5 dňa, potom sa filtruje cez vrstvu celitu®. Výsledný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-(ŤV-metyikarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilín ako belavá pevná látka (0,68 g, 96 %): TLC (0,1 % Et3N/99,9 % EtOAc) Rf=0,36.
A9. Všeobecný spôsob prípravy anilínov obsahujúcich ω-alkylftalimid. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónu
O
Krok 1. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónu:
Kašovitá zmes 5-(4-nitrofenoxy)izoindolín-l,3-diónu (A3 krok 2; 1,0 g, 3,52 mmol) aNaH (0,13 g, 5,27 mmol) v DMF (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa nechá reagovať s metyljodidom (0,3 ml, 4,57 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, ochladí sa na °C a nechá sa reagovať s vodou (10 ml). Výsledné pevné látky sa spoja a sušia pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-(4-nitrofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-dión ako svetložltá pevná látka (0,87 g, 83 %): TLC (35 % EtO-Ac/65 % hexán) Rf= 0,61.
O
Krok 2. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónu:
Kašovitá zmes 5-(4-nitrofenoxy)-2-metylizoindolín-1,3-diónu (0,87 g, 2,78 mmol) a 10 % Pd/C (0,10 g) v MeOH sa mieša pod 1 atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu® a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledné žlté pevné látky sa rozpustia v EtOAc (3 ml) a filtrujú sa cez vrstvu silikagélu (60 % EtOAc/40 % hexán), čím sa získa 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-1,3-dión ako žltá pevná látka (0,67 g, 86 %): TLC (40 % EtOAc/60 % hexán) Rf = 0,27.
A10. Všeobecný spôsob syntézy u-karbamoylarylanilínov reakciou ω-alkoxykarbonylarylových prekurzorov s aminmi. Syntéza 4-(2-(A'-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyndyloxy)anilínu
Krok 1. Syntéza 4-chlór-2-(A-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyljpyridínu
Do roztoku hydrochloridu metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu (spôsob A2, krok 2; 1,01 g, 4,86 mmol) v THF (20 ml) sa po kvapkách pridá 4-(2-aminoetyl)morfolín (2,55 ml, 19,4 mmol) a výsledný roztok sa zahrieva pri refluxe počas 20 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s vodou (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje s EtOAc (50 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-chlór-2-(V-(2-
-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridín ako žltý olej (1,25 g,
%): TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf = 0,50.
Krok 2. Syntéza 4-(2-(V-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxyjanilínu.
Roztok 4-aminofenolu (0,49 g, 4,52 mmol) a Zerc-butoxidu draselného (0,53 g, 4,75 mol) v DMF (8 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín, potom sa postupne nechá reagovať so 4-chlór-2-(A-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridínom (1,22 g, 4,52 mmol) a K2CO3 (0,31 g, 2,26 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 75 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a rozdelí medzi vrstvu EtOAc (25 ml) a nasýteného roztoku NaCl (25 ml). Vodná vrstva sa znovu extrahuje s EtOAc (25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (3 x 25 ml) a koncentrujú sa sa pri zníženom tlaku. Výsledná hnedá pevná látka sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (58 g) gradientom 100 % EtOAc až 25 % MeOH/75 % EtOAc), čím sa získa 4-(2-(.V-(2-morfolin-4-ylctyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilín (1,0 g, 65 %): TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf = 0,32.
Al 1. Všeobecný spôsob redukcie nitroarénov na arylamíny. Syntéza 4-(3-karboxyfenoxy)anilínu.
Krok 2. Syntéza 4-(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzénu
Do kašovitej zmesi NaH (0,39 g, 16,1 mmol) v DMF pri teplote 0 °C sa po častiach pridá 5-hydroxyizoindolin-l-ón (2,0 g, 13,4 mmol). Výsledná kašovitá zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 45 minút, potom sa pridá 4-fluór-l-nitrobenzén a zmes sa zahrieva pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá sa po kvapkách reagovať s vodou, pokým nevznikne precipitát. Výsledná pevná látka sa spojí, čím sa získa 4-(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzén ako tmavožltá pevná látka (3,23 g, 89 %): TLC (100 % EtOAc) Rf= 0,35.
O
Krok 3. Syntéza 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilínu
Kašovitá zmes 4-(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzénu (2,12 g, 7,8 mmol) a 10 % Pd/C 20 (0,20 g) v EtOH (50 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) počas 4 hodín, potom sa filtruje cez vrstvu celitu®. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilín ako tmavožltá pevná látka: TLC (100 % EtOAc) Rf= = 0,15.
A13. Všeobecný spôsob syntézy ω-karbamoylanilínov cez amid pripravený pomocou EDC1 a redukciou nitroarénu. Syntéza 4-(3-iV-metylkarbamoylfenoxy)anilínu.
Kašovitá zmes 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (5,38 g, 20,7 mmol) a 10 % Pd/C (0,50 g) v MeOH (120 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) počas 2 dní. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu®, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku, čim sa získa 4-(3-karboxyfenoxy)anilín ako hnedá pevná látka (2,26 g, 48 %): TLC (10 % MeOH/90 % CH2CI2) Rf = 0,44 (pretiahnutá bodka).
A12. Všeobecný spôsob syntézy anilínov obsahujúcich izoindolinón. Syntéza 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilínu.
Krok 1. Syntéza 5-hydroxyizoindolin-l-ónu
Do roztoku 5-hydroxyftalimidu (19,8 g, 121 mmol) v AcOH (500 ml) sa pomaly po častiach pridáva zinok vo forme prášku (47,6 g, 729 mmol), potom sa zmes zahrieva pri reíluxe počas 40 min., za horúca filtruje a koncentruje pri zníženom tlaku. Uskutoční sa ďalšie spracovanie v rovnakom meradle a spojený olejový zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou v gradiente 60 % EtOAc/40 % hexánu až 25 % MeOH/75 % EtOAc, čím sa získa 5-hydroxyizoindolin-l-ón (3,77 g): TLC (100 % EtOAc) Rf = 0,17; HPLC ES- MS m/z 150 ((M+H)').
Krok 1. Syntéza 4-(3-etoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzénu Zmes 4-fluór-1 -nitrobenzénu (16 ml, 150 mmol), etyl-3-hydroxybenzoátu 25 g, 150 mmol) a K2CO3 (41 g, 300 mmol) v DMF (125 ml) sa zahrieva pri reíluxe cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s vodou (250 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické fázy sa postupne premyjú vodou (3 x x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 10 % EtOAc a 90 % hexánu, čím sa získa 4-(3-etoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzén ako olej (38 g).
Krok 2. Syntéza 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzénu
Do intenzívne miešanej zmesi 4-(3-etoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzénu (5,14 g, 17,9 mmol) v zmesi THF a vody (3 : 1) (75 ml) sa pridá roztok LiOH.H2O (1,50 g, 35,8 mmol) vo vode (36 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C cez noc, potom sa ochladí na izbovú teplotu, koncentruje pri zníženom tlaku a okyslí na pH = 2 IM roztokom HCI. Výsledná svetložltá pevná látka sa odstráni filtráciou a premyje hexánom, čím sa získa 4-(3-karboxyfenoxy)-1-nitrobenzén (4,40 g, 95 %).
O
Krok 3. Syntéza 4-(3-(/V-metylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzénu
Zmes 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (3,72 g, 14,4 mmol), EDCI.HC1 (3,63 g, 18,6 mmol), A'-metylmorfolínu (1,6 ml, 14,5 mmol) a metylamínu (2,0 M v THF; 8 ml, 16 mmol) v CH2C12 (45 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dní, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpusti v EtOAc (50 ml) a výsledná zmes sa extrahuje s IM roztokom HCI (50 ml). Vodná vrstva sa znovu extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (50 ml), sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-(A-metylkarbamoyl)fenoxy)-l-nítrobenzén vo forme
Krok 4. Syntéza 4-(3-(At-metylkarbamoyl)fenoxy)anilínu
Kašovitá zmes 4-(3-(jV-metylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzénu (1,89 g, 6,95 mmol) a 5 % Pd/C (0,24 g) v EtOAc (20 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu® a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 5 % MeOH a 95 % CH2C12. Výsledný olej cez noc za vákua stuhne, čím sa získa 4-(3-(Λ''-metylkarbamoyl)fenoxy)anilín ako žltá pevná látka (0,95 g, 56 %).
A14. Všeobecný spôsob syntézy ω-karbamoylanilínov cez amid pripravený pomocou EDCI a redukciou nitroarénu. Syntéza 4-3-(5-metylkarbamoyl)pyridyloxy)anilínu
O
Krok 1. Syntéza 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu
Do kašovitej zmesi NaH (0,63 g, 26,1 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá roztok metyl-5-hydroxynikotinátu (2,0 g, 13,1 mmol) v DMF (10 ml). Výsledná zmes sa pridá do roztoku 4-fluómitrobenzénu (1,4 ml, 13,1 mmol) v DMF (10 ml) a výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 70 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s MeOH (5 ml), potom s vodou (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (100 ml). Organická fáza sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % hexánu, čím sa získa 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén (0,60 g).
O
Krok 2. Syntéza 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxyanilínu
Kašovitá zmes 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu (0,60 g, 2,20 mmol) a 10 % Pd/C v MeOH/EtOAc sa mieša pod atm. H2 (balónik) počas 72 hodín. Výsledná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientom 10 % EtOAc/90 % hexánu, 30 % EtO-Ac/70 % hexánu až 50 % EtOAc/50 % hexánu), čím sa získa 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín (0,28 g,
%): ’H NMR (CDClj) δ 3,92 (s, 3H), 6,71, (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
A15. Syntéza anilínu elektrofilnou nitráciou a redukciou.
Syntéza 4-(3-metylsulfamoylfenoxy)anilínu.
Krok 1. Syntéza A-metyl-3-brómbenzénsulfónamidu
Do roztoku 3-brómbenzénsulfonylchloridu (2,5 g, 11,2 mmol) v THF (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridá metylamín (2,0 M v THF; 28 ml, 56 mmol). Výsledný roztok sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa pri izbovej teplote cez noc. Výsledná zmes sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (25 ml) a IM roztoku HCI (25 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické fázy sa postupne premyjú vodou (2 x 25 ml) a nasýteným roztokom NaCl (25 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa N-metyl-3-brómbenzénsulfónamid ako biela pevná látka (2,8 g, 99 %).
Krok 2. Syntéza 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)benzénu
Do kašovitej zmesi fenolu (1,9 g, 20 mmol), K2CO3 (6,0 g, 40 mmol) a Cul (4 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) sa pridá A'-metyl-3-brómbenzénsii)fónamid (2,5 g, 10 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri refluxe cez noc, ochladí na izbovú teplotu a rozdelí medzi vrstvu EtOAc (50 ml) a IN roztoku HCI (50 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa postupne premyjú vodou (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zostávajúci olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % hexánu, čím sa získa 4-(3-(A,-metyisulfamoyl)fenyloxy)benzén (0,30 g).
Krok 3. Syntéza 4-(3-QV-mctylsulfamoyl)fenyloxy)-1-nitrobenzénu
Do roztoku 4-(3-(A,-metylsulfamoyl)fenyloxy)benzénu (0,30 g, 1,14 mmol) v TFA (6 ml) pri teplote -10 °C sa po častiach pridáva v priebehu 5 minút NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote -10 °C počas 1 hodiny, potom sa ohreje na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (10 ml) a vody (10 ml). Organická fáza sa postupne premyje vodou (10 ml) a nasýteným roztokom NaCl (10 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-(/V-metylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzén (0,20 g). Táto látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 4. Syntéza 4-(3-(V-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilínu
Kašovitá zmes 4-(3-(Áľ-metylsuífamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzénu (0,30 g) a 10 % Pd/C (0,030 g) v EtOAc (20 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu®. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % hexánu, čím sa získa 4-(3-(/V-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilín (0,070 g).
A16. Modifikácia ω-ketónov. Syntéza hydrochloridu 4-(4-(1 -(.V-metoxy)iminoetyi jfenoxyan il ínu selného (0,34 g, 3 mmol, 0,5 ekviv.) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C ďalšie 4 hodiny, ochladí sa na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli, potom sa pomaly po kvapkách pridáva voda (približne 1 ml). Organická vrstva sa extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCI (20 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % petroléteru, čím sa získa 4-(4-(2-(7V-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilín ako číry svetlohnedý olej (0,99 g, 38 %).
A18. Syntéza esterov 2-pyridínkarboxylátu oxidáciou 2-metylpyridínov. Syntéza 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxyjanilínu.
Do kašovitej zmesi hydrochloridu 4-(4-acetylfenoxy)anilínu (pripraveného analogickým spôsobom ako v príklade A13, krok 4; 1,0 g, 3,89 mmol) v zmesi EtOH (10 ml) a pyridínu (1,0 ml) sa pridá O-metylhydroxylamínhydrochlorid (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 ekviv). Výsledný roztok sa zahrieva pri refluxe počas 30 minút, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa trituruje vodou (10 ml) a premyje vodou, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-( l-(N-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilinu ako žltá pevná látka (0,85 g): TLC (50 % EtOAc/50 % petroléter) Rf = 0,78; *H NMR (DMSO-d6) ô 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+H)+).
A17. Syntéza N-(<a-silyloxyalkyl)amidov. Syntéza 4-(4-(2-(V-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbanioyl)pyridyloxyanilínu.
Krok 1. 4-Chlór-A,-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamid
Do roztoku 4-chlór-/V-(2-hydroxyetyl)pyridín-2-karboxamidu, (pripraveného analogickým spôsobom ako v príklade A2, krok 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) v bezvodom DMF (7 ml) sa pridá triizopropylsílylchlorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 ekviv.) a imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 ekviv.). Výsledný žltý roztok sa mieša počas 3 hodín pri izbovej teplote, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu vody (10 ml) a EtOAc (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické fázy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čim sa získa 4-chlór-2-(/V-(2-triizopropylsilyloxy)etyl)pyridínkarboxamid ako oranžový olej (2,32 g, 88 %). Táto látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2. 4-(4-(2-(/V-(2-Triizopropylsi Iyloxyjetylkarbamoyl)pyridyloxyanilín
Do roztoku 4-hydroxyanilinu (0,70 g, 6,0 mmol) v bezvodom DMF (8 ml) sa naraz pridá íerc-butoxid draselný (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 ekviv.). Reakcia je exotermná. Po vychladnutí na izbovú teplotu sa pridá roztok 4-chlór-2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etyl)pyridínkarboxamidu (2,32 g, 6 mmol, 1 ekviv.) v DMF (4 ml), potom K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 ekviv.). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C cez noc. Pridá sa ďalšia časť /erc-butoxidu draOjN
Krok 1.4-(5-(2-Metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén.
Zmes 5-hydroxy-2-metylpyridínu (10,0 g, 91,6 mmol), 1-fluór-4-nitrobenzénu (9,8 ml, 91,6 mmol, 1,0 ekviv.), K2CO3 (25 g, 183 mmol, 2,0 ekviv.) v DMF (100 ml) sa zahrieva pri refluxe cez noc. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, nechá sa reagovať s vodou (200 ml) a extrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCI ((100 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(5-(2-metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén ako hnedá pevná látka (12,3 g).
O
Krok 2. Syntéza 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu.
Zmes 4-(5-(2-metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu (1,70 g, 7,39 mmol) a oxidu seleničitého (2,50 g, 22,2 mmol, 3,0 ekviv.) v pyridíne (20 ml) sa zahrieva pri refluxe počas 5 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná kašovitá zmes sa filtruje a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v MeOH (100 ml). Roztok sa nechá reagovať s koncentrovaným roztokom HCI (7 ml), potom sa zahrieva pri refluxe počas 3 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (50 ml) a IN roztoku NaOH (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCI (50 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 50 % EtOAc a 50 % hexánu, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén (0,70 g).
O
Krok 3. Syntéza4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínu.
Kašovitá zmes 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu (0,50 g) a 10 % Pd/C (0,050 g) v zmesi EtO-Ac (20 ml) a MeOH (5 ml) sa nechá pod atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje ccz vrstvu celitu® a filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 70 % EtOAc a 30 % hexánu, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín (0,40 g).
A19. Syntéza ω-sulfonylfenylanilínov.
Syntéza 4-(4-metylsulfonylfenyoxy)anilínu.
O □
Krok 1.4-(4-Metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén:
Do roztoku 4-(4-metyltiofenoxy)-l-nitrobenzénu (2,0 g, 7,7 mmol) v CH2C12 (75 ml) pri teplote 0 °C sa pomaly pridáva m-CPBA (57 - 86 %, 4,0 g) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá reagovať s IN roztokom NaOH (25 ml). Organická vrstva sa postupne premyje IN roztokom NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasýteným roztokom NaCl (25 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čim sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén ako pevná látka (2,1 g)·
Krok 2. 4-(4-Metylsulfonylfenoxy)-l-anilín: 4-(4-Metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén sa redukuje na anilín analogickým spôsobom opísaným v Al 8, krok 3.
B. Syntéza prekurzorov močoviny
Bl. Všeobecný spôsob syntézy izokyanátov z anilínov pomocou CDI. Syntéza 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu.
C. Spôsoby prípravy močovín
Cla. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza A-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl),V-(4-(2-(<V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Roztok 4-chlór-3-(trifluónnetyl)fenylizokyanátu (14,60 g, 65,90 mmol) v CH2CI2 (35 ml) sa pridá po kvapkách do suspenzie 4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu (spôsob A2, krok 4; 16,0 g, 65,77 mmol) v CH2CI2 (35 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 22 hodín. Výsledná žltá pevná látka sa odstráni filtráciou, premyje CH2C12 (2 x 30 ml) a suší sa pri zníženom tlaku (približne 1 mm Hg), čím sa získa 2V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A’'-(4-(2-(N-rnetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina ako belavá pevná látka (28,5 g, 93 %): Teplota topenia 207 - 209 °C; ’H NMR (DMSO-d6) ô 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, IH), 8,49 (d, J = = 5,5 Hz, IH), 8,77 (br d, IH), 8,99 (s, IH), 9,21 (s, IH); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
Clb. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza A''-(4-bróm-3-(trifluórmctyl)fcnyl)-.V-(4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)mo-
Krok 1. Syntéza hydrochloridu 4-bróm-3-(trifluórmetyljanilínu
Do roztoku 4-bróm-3-(trifiuórmetyl)anilínu (64 g, 267 mmol) v Et2O (500 ml) sa po kvapkách pridáva roztok HCI (1 M v Et2O; 300 ml) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Výsledný ružový až biely precipitát sa odstráni filtráciou a premyje Et2O (50 ml), čím sa získa hydrochlorid 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilínu (73 g, 98 %).
Krok 2. Syntéza 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu
Suspenzia hydrochloridu 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilínu (36,8 g, 133 mmol) v toluéne (278 ml) sa nechá po kvapkách reagovať s trichlórmetylchlórformiátom a výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe počas 18 hodín. Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s toluénom (500 ml), potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s CH2CI2 (500 ml), potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa znovu spracováva CH2C12 a koncentruje, čím sa získa žltý olej, ktorý sa skladuje pri teplote -20 °C počas 16 hodín. Získaný 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát je vo forme hnedej pevnej látky (35,1 g, 86 %): GC-MS m/z 265 (M+).
Roztok 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (spôsob Bl, krok 2; 8,0 g, 30,1 mmol) v CH2C12 (80 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku 4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxyjanilinu (spôsob A2, krok 4; 7,0 g, 28,8 mmol) v CH2C12 (40 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Výsledná žltá pevná látka sa odstráni filtráciou, premyje sa CH2C12 (2 x 50 ml) a suší pri zníženom tlaku (približne 1 mm Hg) pri teplote 40 °C, čím sa získa A'-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-(2-(Ar-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina ako svetložltá pevná látka (13,2 g, 90 %): Teplota topenia 203 - 205 °C; *H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, 25 J = 2,5 Hz, IH), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz; 1 H), 8,77 (br d, IH), 8,99 (s, IH), 9,21 (s, IH); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+).
Cle. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza Af-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-iV'-(2-metyl-4-(2-(Aľ-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny
Roztok 2-metyl-4-(2-(/V-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))anilínu (spôsob A5; 0,11 g, 0,45 mmol) v CH2C12 (1 ml) sa nechá reagovať s Et3N (0,16 ml) a 4-chlór-3-(trifluórme tyl)fenylizokyanátom (10 g, 0,45 mmol). Výsledný hnedý roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 6 dní, nechá sa reagovať s vodou (5 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje EtOAc (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSOJ a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa A'-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-<V'-(2-mctyl-4-(2-(A'-mctylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina ako hnedý olej (0,11 g, 0,22 mmol): Ή NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (app d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J = 5,2, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
Cld. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza /V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-V-^-a/n/nofenyljmočoviny
Do roztoku 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (2,27 g, 10,3 mmol) v CH2C12 (308 ml) sa pridá naraz p-fenyléndiamín (3,32 g, 30,7 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, nechá sa reagovať s CH2C12 (100 ml) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Výsledná ružová pevná látka sa rozpustí v zmesi EtOAc (110 ml) a MeOH (15 ml) a číry roztok sa premyje 0,05 N roztokom HC1. Organická vrstva sa koncentruje pri zníženom tlaku, čim sa získa nečistá N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-aminofenyl)močovma (3,3 g): TLC (100 % EtOAc) Rf = 0,72.
Cle. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny sledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná hnedá pevná látka sa trituruje roztokom EtOAc a hexánu (1 : 1), čim sa získa Af-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-V-(3-karboxyfenyl)močovina ako belavá pevná látka (1,21 g, 76 %).
C2a. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s /VLV'-karbonyldiimidazolom a pridaním druhého anilínu. Syntéza N-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-jV'-(4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do roztoku 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilinu (0,15 g) v bezvodom CH2C12 (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridá CDI (0,13 g). Výsledný roztok sa ohrieva na izbovú teplotu 1 hodinu, mieša sa pri izbovej teplote počas 16 hodín, nechá sa reagovať so 4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom (0,18 g). Výsledný žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín, nechá sa reagovať s H2O (125 ml). Výsledná vodná zmes sa extrahuje s EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje (90 % EtOAc/10 % hexán). Výsledná biela pevná látka sa spojí filtráciou a premyje sa EtOAc. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku a zostávajúci olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v gradiente 33 % EtOAc/67 % hexánu, 50 % EtOAc/50 % hexánu až 100 % EtOAc, čim sa získa V-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-M-(4-(2-(Aľ-metylkarbamoyl)-4-pyridy-oxy)fenyl)močovina ako svetlohnedá pevná látka (0,098 g, 30 %): TLC (100 % EtOAc) Rf = 0,62; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1 až 7,6 a 8,4 - 8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1 H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).
H H
C2b. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s Ä/V-karbonyldiimidazolom a pridaním druhého anilínu. Symetrické močoviny ako vedľajšie produkty pri reakcii N,V-karbonyldiimidazolu. Syntéza bis(4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do roztoku etyl-4-izokyanátobenzoátu (3,14 g, 16,4 mmol) v CH2Cl2 (30 ml) sa pridá 4-chlór-3-(trifluórmetyl)anilín (3,21 g, 16,4 mmol) a roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Výsledná kašovitá zmes sa zriedi CH2C12 (50 ml) a filtruje, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina ako biela pevná látka (5,93 g, 97 %): TLC (40 % EtOAc/60 % hexán) Rf = 0,44.
Clf. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza A-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(3 -karboxyfenyljmočoviny
Do roztoku 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (1,21 g, 5,46 mmol) v CH2C12 (8 ml) sa pridá 4-(3-karboxyfenoxyjanilín (spôsob Al 1; 0,81 g, 5,76 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa nechá reagovať s MeOH (8 ml) a mieša sa ďalšie 2 hodiny. Vý-
Do miešaného roztoku 3-amino-2-metoxychinolínu (0,14 g) v bezvodom CH2C12 (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridá CDI (0,13 g). Výsledný roztok sa ohrieva na izbovú teplotu 1 hodinu, mieša sa pri izbovej teplote počas 16 hodín. Výsledná zmes sa nechá reagovať so 4-(2-(/V-mctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom (0,18 g). Výsledný žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín, nechá sa reagovať s vodou (125 ml). Výsledná vodná zmes sa extrahuje EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje v zmesi 90 % EtOAc a 10 % hexánu. Výsledná biela pevná látka sa spojí filtráciou a premyje EtOAc, čím sa získa bis(4-(2-(V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina (0,08 1 g, 44 %): TLC (100 % EtOAc) Rf = 0,50; ’H NMR (DMSO-dĎ) δ 2,76 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 7,1 - 7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
C2c. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza Aľ-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl-JV'-(4-(l,3-dioxoizoindolin-5-yloxy)fenyl)močoviny
Do miešaného roztoku 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (0,10 g, 0,47 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) sa naraz pridá 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión (spôsob A3, krok 3; 0,12 g, 0,47 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 12 hodín, nechá sa reagovať s CH2CÍ2 (10 mi) a MeOH (5 ml). Výsledná zmes sa postupne premyje IN roztokom HC1 (15 ml) a nasýteným roztokom NaCl (15 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa pri zníženom tlaku, čím sa získa N-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl-7V-(4-(l,3-dioxoizoindolin-5-yloxy)-fcnyl)močovina ako biela pevná látka (0,2 g, 96 %): TLC (70 % EtOAc/30 % hexán) Rf = 0,50; 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 7,31 - 7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (br s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+, 100%).
C2d. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s ACV-karbonyldiimidazolom a pridaním druhého anilínu. Syntéza At-(5-(/erc-butyl)-2-(2,5-dimetylpyrolyl)fenyl)-7V'-(4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do miešaného roztoku CD1 (0,21 g, 1,30 mmol) v CH2C12 (2 ml) sa naraz pridá 5-(terc-butyl)-2-(2,5-dimetylpyro lyljanil ín (spôsob A4, krok 2; 0,30 g, 1,24 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín, potom sa naraz pridá 4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín (0,065 g, 0,267 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 36 °C ccz noc, ochladí sa na izbovú teplotu a zriedi EtOAc (5 ml). Výsledná zmes sa postupne premyje vodou (15 ml) a IN roztokom HC1 (15 ml), suší sa (MgSO4) a filtruje cez vrstvu silikagélu (50 g), čím sa získa Ň-(5-(rerc-butyl)-2-(2,5-dimetylpyrolyl)fenyl)-A-(4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina ako žltkastá pevná látka (0,033 g, 24 %): TLC (40 % EtOAc/60 % hexán) Rf = 0,24; 'H NMR (acetón-d6) ô 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87 - 7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51 - 7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J = = 5,4Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,80 (br s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M+H)+, 100 %).
C3. Kombinačný spôsob syntézy difenylmočovin s použitím trifosgénu
Jeden z anilínov, s ktorým má byť uskutočnená kopulačná reakcia, sa rozpustí v dichlóretáne (0,10 M). Tento roztok sa pridá do 8 ml banky (0,5 ml) obsahujúcej dichlór etán (1 ml). Do tejto banky sa pridá roztok bis(trichlórmetyl)uhličitanu (0,12 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 0,4 ekviv.), potom diizopropyletylamín (0,35 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Banka sa uzavrie a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 5 hodín, ohrieva sa pri izbovej teplote počas 10 hodín, potom sa pridá druhý anilín (0,10 M v dichlóretáne, 0,5 ml, 1,0 ekviv.), diizopropyletylamín (0,35 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 4 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s MeOH (0,5 ml). Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku a produkty sa čistia na HPLC s reverznou fázou.
C4. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s fosgénom a pridaním druhého anilínu. Syntéza .V-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-Aí'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-
Do miešaného roztoku fosgénu (1,9 M v toluéne; 2,07 ml 0,21 g, 1,30 mmol) v CH2C12 (20 ml) pri teplote 0 °C sa pridá bezvodý pyridín (0,32 ml), potom 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín (0,75 g). Žltý roztok sa nechá ohriať na izbovú teplotu, počas tejto doby sa vytvorí precipitát. Žltá zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa nechá reagovať s bezvodým toluénom (20 ml), potom so 4-(2-(A/-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom (pripraveným podľa spôsobu A2; 0,30 g) a výsledná suspenzia sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 20 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa zriedi vodou (100 ml), zalkalizuje nasýteným roztokom NaHCO3 (2 - 3 ml). Zalkalizovaný roztok sa extrahuje EtOAc (2 x 250 ml). Organické vrstvy sa oddelene premyjú nasýteným roztokom NaCl, spoja sa, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Výsledný ružový až hnedý zvyšok sa rozpusti v MeOH a absorbuje na silikagél (100 g). Čistením chromatografiou na stĺpci silikagélu (300 g) gradientom 1 % Et3N/33 % EtOAc/6ň % hexán, 1 % Et3N/99 % EtOAc až 1 % Et3N/20 % MeOH/79 % EtOAc, potom koncentrovaním pri zníženom tlaku pri teplote 45 °C sa získa horúci koncentrovaný roztok v EtOAc, ktorý sa premyje hexánom (10 ml) za pomalého vzniku kryštálov iV-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)7V'-(4-(2-(jV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny (0,44 g): TLC (1 % Et3N/99 % EtOAc) Rf= 0,40.
D. Interkonverzia močovín
Dl a. Konverzia ω-aminofenylmočovín na u-(aroylamino)fenylmočoviny. Syntéza ,V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-V-(4-(3-metoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)-
Do roztoku Ä44-chlór-3-((trifluórmetyl)feny])-7V'-(4-aminofenyljmočoviny (spôsob Cld; 0,050 g, 1,52 mmol), morco-metylizoftalátu (0,25 g, 1,38 mmol), HOBT.H2O (0,41 g, 3,03 mmol) a /V-metylmorfolínu (0,33 ml, 3,03 mmol) v DMF (8 ml) sa pridá EDCI.HC1 (0,29 g, 1,52 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, zriedi sa EtOAc (25 ml) a postupne sa premyje vodou (25 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (25 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa trituruje roztokom EtOAc (80 % EtO-Ac/20 % hexán), čím sa získa Aľ-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-jV-(4-(3-metoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl-močovina (0,27 g, 43 %): Teplota topenia 121 - 122 °C; TLC (80 % EtOAc/20 % hexán) Rf = 0,75.
Dlb. Konverzia ω-karboxyfenylmočovín na ω-iarylkarbamoyljfenylmočoviny. Syntéza Ar-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močoviny
H H
Do roztoku Ä/-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-V'-(4-(3-metylkarbamoyl-fenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,14 g, 0,48 mmol), 3-metylkarbamoyl-anilínu (0,080 g, 0,53 mmol), HOBT.H2O (0,14 g, 1,07 mmol) a A'-metylmorfolínu (0,5 ml, 1,07 mmol) v DMF (3 ml) pri teplote 0 °C sa pridá EDCI.HC1 (0,10 g, 0,53 mmol). Výsledná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Výsledná zmes sa nechá reagovať s vodou (10 ml) a extrahuje sa EtOAc (25 ml). Organická fáza sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná žltá pevná látka sa rozpustí v EtOAc (3 ml), filtruje sa cez vrstvu silikagélu (17 g) gradientom 70 % EtOAc/30 % hexán až 10 % MeOH/90 % EtOAc, čím sa získa 7V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-/V'-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močovina ako biela pevná látka (0,097 g, 41 %). Teplota topenia 225 - 229 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf= 0,23.
D1 c. Kombinačný spôsob konverzie ω-karboxyfenylmočovín na w-(arylkarbamoyl)fenylmočoviny. Syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-Aľ-(4-(jV-(3-(A-(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)fenyl)močoviny
H H
Zmes 7V-(4-chlór-3 -((trifluórmety 1 )fenyl)-jV'-(3-karboxyfenyljmočoviny (spôsob Clf; 0,030 g, 0,067 mmol) a N-cyclohexyl-Aľ'-(metylpolystyrén)karbodiimidu (55 mg) v 1,2-dichlóretáne (1 ml) sa nechá reagovať s roztokom 3-aminopyridínu v CH2C12 (1 M; 0,074 ml, 0,074 mmol). (V prípade nerozpustnosti alebo zakalenia sa pridáva malé množstvo DMSO). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 36 °C cez noc. Zakalená reakčná zmes sa potom nechá reagovať s THF (1 ml) a v zahrievaní sa pokračuje počas 18 hodín. Výsledná zmes sa nechá reagovať s poly(4-(izokyanátometyl)styrénom) (0,040 g) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 36 °C počas 72 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu a filtruje sa. Výsledný roztok sa filtruje cez vrstvu silikagélu (1 g). Koncentrovanie pri zníženom tlaku poskytne 7V-(4-chlór-3-((trifluórmety])fenyl)-JV'-(4-(/V-(3-(V-(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)-fenyl)močovinu (0,024 g, 59 %): TLC (70 % EtOAc/30 % hexán) Rr = = 0,12.
D2. Konverzia ω-karboalkoxyarylmočovín na ω-karbamoylarylmočoviny. Syntéza V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoyl-fenyl)karboxyaminofenyljmočoviny
H H
Do vzorky N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-V-(4-(3-karbometoxyfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,17 g, 0,34 mmol) sa pridá metylamin (2 M v THF; 1 ml, 1,7 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-A'-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina ako biela pevná látka: Teplota topenia 247 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf = 0,35.
D3. Konverzia ω-karboalkoxyarylmočovín na ω-karboxyarylmočoviny. Syntéza jV-(4-chlór-3-((triíluórmetyl)fenyl)-A'-(4-karboxyfenyl)močoviny
H H
Do kašovitej zmesi jV-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-V-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny (spôsob Cl; 5,93 g, 15,3 mmol) v MeOH (75 ml) sa pridá vodný roztok KOH (2,5 N, 10 ml, 23 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe počas 12 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi s vodou (50 ml), nechá sa reagovať s IN roztokom HCI a pH sa upraví na 2 až 3. Výsledná pevná látka sa spojí a suší pri zníženom tlaku, čím sa získa 7V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fcnyl)-A-(4-karboxyfenyl)močovina ako biela pevná látka (5,05 g, 92 %).
D4. Všeobecný spôsob konverzie ω-alkoxyesterov na u-alkylamidy. Syntéza jV-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-A-((4-(3-(5-(2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny
Krok L Syntéza Ar-(4-chlór-3-(trifluorometyl)fenyl)-A’-((4-(3-(5-karboxypyridyl)oxyfenyl)močoviny
Aí-(4-Chlór-3-(trifluónnetyl)fenyl)-V-((4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močovina sa pripraví zo 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu a 4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyljoxyanilínu (spôsob A14, krok 2) analogicky podľa spôsobu Cla. Suspenzia Ar-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-((4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močoviny (0,26 g, 0,56 mmol) v MeOH (10 ml) sa nechá reagovať s roztokom KOH (0,14 g, 2,5 mmol) vo vode (1 ml) a mieša sa pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Výsledná zmes sa upraví na pH 5 s 1 N roztokom HCI. Výsledný precipitát sa odstráni filtráciou a premyje vodou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v EtOH (10 ml) a výsledný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku. Tento postup sa opakuje 2x, čím sa získa V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fe17 nyl)-7ť'-((4-(3-(5-karboxypyridyl)oxyfenyl)močovina (0,18 g, 71 %).
Krok 2. Syntéza A'-(4-chlór-3-ítníluórmetyl)fcnyl)-.V'-ú'4-(3-(5-(2-dimetylaminoety!)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny
Zmes JV-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-((4-(3-(5-karboxypyridyl)-oxyfenyl)močoviny (0,050 g, 0,011 mmol), A'A'-dimetyletyléndiamínu (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), Ar-metylmorfolínu (0,035 g, 0,28 mmol) a EDCI.HC1 (0,032 g, 0,17 mmol) v DMF (2,5 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Výsledný roztok sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (50 ml) a vody (50 ml). Organická fáza sa premyje vodou (35 ml), suší (MgSO4) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve CH2C12 (približne 2 ml). Výsledný roztok sa nechá po kvapkách reagovať s Et2O, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-((4-(3-(5-(2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovina ako biely precipitát (0,48 g, 84 %: H NMR (DMSO-d6) ô 2,10 s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s; 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).
D5. Všeobecný spôsob odstránenia chrániacej skupiny z N-(w-silyloxyalkyl)amidov. Syntéza A'-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-/V-(4-(4-(2-(A-(2-hydroxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyljmočoviny.
Do roztoku 7V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-7V-(4-(4-(2-(7ť-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny (pripravenej analogickým spôsobom ako v príklade Cla; 0,25 g, 0,37 mmol) v bezvodom THF (2 ml) sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (1,0 M v THF; 2 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 minút, nechá sa reagovať s vodou (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje s EtO-Ac (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v gradiente 100 % hexánu až 40 % EtOAc/'60 % hexánu, čím sa získa /V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(4-(4-(2-(/V-(2-hydroxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina ako biela pevná látka (0,019 g, 10%).
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách sú syntetizované podľa uvedených detailných príkladov:
Syntéza zlúčenín podľa vynálezu (pre jednotlivé charakteristiky pozri tabuľky)
Príklad 1: 4-(3-N-Mctylkarbamoylfcnoxy)anilin sa pripraví podľa spôsobu A13. A podľa spôsobu C3 sa 3-/w-butylanilín nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom so 4-(3-/V-metylkarbamoylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 2: 4-Fluór-l-nitrobenzén a p-hydroxyacctofcnón sa nechá reagovať podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4
-(4-acetylfenoxy)-1 -nitrobenzén. 4-(4-Acetylfenoxy)-1 -nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A 13, krok 4, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)anilin. A podľa spôsobu C3 sa 3-tor-butylanilín nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom so 4-(4-acetylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 3: Podľa spôsobu C2d sa 3-íerc-butylanilin nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-A-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxyjanilinom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A8, čím sa získa močovina.
Príklad 4: 5-terc-Butyl-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-ŕerc-butyl-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-N-Metylkarbamoylfenoxy)anilín, pripravený podľa spôsobu A13, sa nechá reagovať s izokyanátom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 5: Podľa spôsobu C2d sa 5-rerc-butyl-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-Ar-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)aniíínom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A8, čím sa získa močovina.
Príklad 6: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A3. Podľa spôsobu 2d sa S-terc-butyl-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom s 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l ,3-diónom, čím sa získa močovina.
Príklad 7: 4-(l-Oxoizoindolin-5-yloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A12. A podľa spôsobu 2d sa 5-íerc-butyl-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilínom, čim sa získa močovina.
Príklad 8: 4-(3-/V-Metylkarbamoylfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A13. A podľa spôsobu C2a sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-/V-metylkarbamoylfenoxyiamlínom, čím sa získa močovina.
Príklad 9: 4-Hydroxyacetofenón sa nechá reagovať s 2-chlór-5-nitropyridínom, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridín podľa spôsobu A3, krok 2. A podľa spôsobu A8, krok 4, sa 4-(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridín redukuje na 4-(4-acetylfenoxy)-5-aminopyridín. 2-Metoxy-5-(trifluórmetyljanilín sa konvertuje na 2-metoxy-5-(trifluórmetyljfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. Izokyanát sa nechá reagovať so 4-(4-acetylfenoxy)-5-aminopyridínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 10: 4-Fluór-l-nitrobenzén a p-hydroxyacetofenón sa nechá reagovať podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzén. 4-(4-Acetylfenoxy)-l-nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A13, krok 4, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)anilín. Podľa spôsobu C3 sa 5-(trif1uórmetyl)-2-metoxybutylanilín nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom so 4-(4-acetylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 11: 4-Chlór-A,-metyl-2-pyridinkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4 použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 3-(-2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxyjanilín. A podľa spôsobu C4 sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s fosgénom, potom s
3-(-2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 12: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3 b za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4 použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C2a sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s fosgénom, potom s 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 13: 4-Chlór-77-metyl-2-pyndínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. 4-Chlór-7V-metyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C2a sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(2-(7-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 14: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C4 sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s fosgénom, potom so 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 15: Podľa spôsobu C2d sa 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-.7-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilinom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A8, čím sa získa močovina.
Príklad 16: 4-(2-(A-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilin sa pripraví podľa spôsobu A5. 5-(Trif1uórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. Izokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilínom podľa spôsobu Cic, čím sa získa močovina.
Príklad 17: 4-(2-(7V-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(jV-mctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínom podľa spôsobu Cla, čim sa získa močovina.
Príklad 18: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 5-amino-2-metylfenol nechá reagovať so 4-chlór-7V-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 3-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s 3-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilínom podľa spôsobu Cl a, čím sa získa močovina.
Príklad 19: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný
4-chlór-/V-ctyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-QV-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 5-(Trifluórmctyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórme tyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(77-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu C1 a, čím sa získa močovina.
Príklad 20: Podľa spôsobu A2, krok 4, 4-amino-2-chlórfenol sa nechá reagovať so 4-chlór-77-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(JV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(77-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 21: 4-(4-Metyltiofenoxy)-l-nitrobenzén sa oxiduje podľa spôsobu A19, krok 1, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A19, krok 2, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilín. Podľa spôsobu Cla sa 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 22: 4-(3-Karbamoylfenoxy)-l -nitrobenzén sa redukuje na 4-(3-karbamoylfenoxy)anilín podľa spôsobu A15, krok 4. A podľa spôsobu Cla sa 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-karbamoylfénoxyjanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 23: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A3. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-diónom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 24: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-,VA'-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čim sa získa 4-(2-(77,7V-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu B1.
5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(A777-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu C1 a, čím sa získa močovina.
Príklad 25: 4-(l-Oxoizoindolin-5-yloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A12. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa nechá reagovať s CDI, potom 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxyjanilínom podľa spôsobu C2d, čím sa získa močovina.
Príklad 26: 4-Hydroxyacetofenón sa nechá reagovať so 4-fluómitrobenzénom podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A13, krok 4, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxyjamlín, ktorý sa konvertuje na hydrochlorid 4-(4-(1-(7V-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilínu podľa spôsobu A16. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmctyl)-2-metoxyfenyl-izokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s hydrochloridom 4-(4-(1-(77-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilínu podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 27: 4-Chlór-Af-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať so 4-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(4-(2-(/V-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizo-kyanát sa nechá reagovať so 4-(4-(2-(A-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 28: 5-(4-Aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A9. 5-(Trífluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 29: 4-Chlór-A-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať s 3-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 3-(4-(2-(W-metylkarbamoyl)fenyltio)anilín. 5-(Trifluórmctyl)-2-mctoxyaniIm sa konvertuje na 5-(trifluórmetylj-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s 3-(4-(2-(ŤV-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom podľa spôsobu Cla, čim sa získa močovina.
Príklad 30: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s izopropylamínom podľa spôsobu A2, krok 3 b. Výsledný 4-chlór-A-izopropyl-2-pyridinkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(W-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyaniIín sa konvertuje na 5-(trifíuórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl-izokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(7V-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 31: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyioxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(triíluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmctyl)-2-mctoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyljpyridyloxyjanilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. A'-p-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfčnyl)-Ä-(4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifíkuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje podľa spôsobu D4, krok 2, so 4-(2-aminoetyljmorfolínom, čím sa získa amid.
Príklad 32: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 5-(Trifluórmctyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Tnfluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyljpyridyloxyjanilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. jV-(5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-JV'-(4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina sa saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s metylamínom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 33: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin sa pripraví podľa spôsobu A14. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyljpyridyloxyjanilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. A'-(5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-A-(4
-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina sa saponífíkuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s A/TV-dimetyletyléndiaminom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 34: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu Al I. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxy-fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa ,V-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-AÍ'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa podľa spôsobu Dl c kopuluje s 3-aminopyridínom.
Príklad 35: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu Al 1. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čim sa získa A-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-A-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa podľa spôsobu Dlc kopuluje s 7V-(4-fluórfenyl)piperazínom.
Príklad 36: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmctyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa W-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfcnyl)-/V'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje so 4-fluóranilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 37: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmctyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa A-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfcnyl)-.V'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje so 4-(dimetylamino)anilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 38: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu Al 1. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilin sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyIizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa A'-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-A-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje s 5-amino-2-metoxypyridínom podľa spôsobu Dl c.
Príklad 39: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(TrifluórmetyI)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa A-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-A-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje so 4-morfolinoanilínom podlá spôsobu Dlc.
Príklad 40: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čim sa získa Ň-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-/V'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje s N-(2-pyridyl)piperazínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 41: 4-(3-(A'-Metylkarbamoyl)fenoxyjanilín sa pripraví podľa spôsobu A13. A podľa spôsobu C3 sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)anilín konvertuje na izokyanát a nechá reagovať so 4-(3-JV-metylkarbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 42: 4-(2-V-Metylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 4-Chlór-3-(trifhiórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-A-metylkarbamyl-4-pyridyloxyjanilínom podľa spôsobu C1 a, čím sa získa močovina.
Príklad 43: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3 b za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4 za vzniku 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3(triíluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 44: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyjanilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát nechá reagovať s 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 45: 4-Chlór-jV-metyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(2-(tV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 46: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A3. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)izomdolín-l,3-diónotn, čím sa získa močovina.
Príklad 47: 4-('2-GV-Mety!karbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilín sa pripraví podľa spôsobu A5. A podľa spôsobu Cic sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 5-(4-aminofcnoxy)izoindolín-l,3-diónom, čím sa získa močovina.
Príklad 48: 4-(3-V-Metylsulfamoyl)fenyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A15. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-7V-metylsulfamoyljfenyloxyjanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 49: 4-(2-(jV-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 50: Podľa spôsobu A2, krok 4,5-amino-2-metylfenol sa nechá reagovať so 4-chlór-7ť-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 3-(2-(V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórme tyljfenylizokyanát nechá reagovať s 3-(2-(jV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 51: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-,V-etyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(V-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(V-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 52: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 4-amino-2-chlórfenol nechá reagovať so 4-chlór-A'-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilín. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl izokyanát nechá reagovať so 4-(2-(7v-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 53: 4-(4-Metyltiofenoxy)-l-nitrobenzén sa oxiduje podľa spôsobu A 19, krok 1, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A19, krok 2, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 54: 4-Brómbenzénsulfonylchlorid sa nechá reagovať s metylamínom podľa spôsobu A15, krok 1, čím sa získa N-metyl-4-brómbenzénsulfónamid. N-Metyl-4-brómbenzénsulfónamid sa kopuluje s fenolom podľa spôsobu A15, krok 2, čím sa získa 4-(4-(7V-metylsulfamoyl)fenoxyjbenzén. 4-(4-(V-Metylsulfamoyl)fenoxy)benzén sa konvertuje na 4-(4-(V-metylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén podľa spôsobu A15, krok 3. 4-(4-(V-Metylsulfamoyl)fenoxy)-1-nitrobenzén sa redukuje na 4-(4-V-mctylsulfamoyl)fenyloxy)anilín podľa spôsobu A15, krok 4. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-7V-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 55: 5-Hydroxy-2-metylpyridín sa kopuluje s 1-fluór-4-nitrobenzénom podľa spôsobu A18, krok 1, čím sa získa 4-(5-(2-metyl)pyridyloxy)-l -nitrobenzén. Metylpyridín sa oxiduje na karboxylovú kyselinu, esterifikuje podľa spôsobu A18, krok 2, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A18, krok 3, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín. Anilín sa nechá reagovať so 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 56: 5-Hydroxy-2-metylpyridín sa kopuluje s 1-fluór-4-nitrobenzénom podľa spôsobu A18, krok 1, čim sa získa 4-(5-(2-metyl)pyridyloxy)-l -nitrobenzén. Metylpyridín sa oxiduje na karboxylovú kyselinu, esterifikuje podľa spôsobu A18, krok 2, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A18, krok 3, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín. Anilín sa nechá reagovať so 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátom podľa spôsobu Cla, čím sa získa Äľ-(4-chlór-3-(trifluóirnetyl)fenyl)-Ar'-(4-(2-(metoxykarbonyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močovina.
Metylester sa nechá reagovať s metylamínom podľa spôso bu D2, čím sa získa A'-('4-chlór-3-ímfluórmt,ty])feny))-7V'-(4-(2-(A-metylkarbamoyl)-5-pyridyloxy)fcnyl)močovina.
Príklad 57: jV-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-aminofenyl)močovina sa pripraví podľa spôsobu Cld. N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-jV'-(4-aminofenyl)močovina sa kopuluje s mono-metylizoftalátom podľa spôsobu D la, čím sa získa močovina.
Príklad 58: A-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-V-(4-aminofenyl)močovina sa pripraví podľa spôsobu Cld. N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-/V-(4-aminofenyl)močovina sa kopuluje s mono-metylizoftalátom podľa spôsobu D la, čím sa získa A-(4-chlór-3-(trifluónnetyl)fenyl-V-(4-(3-metoxykarbonylfenyljkarboxyaminofenyljmočovina. A podľa spôsobu D2 sa A-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylW-(4-(3-metoxykarbonyl-fenyljkarboxyaminofenyljmočovina nechá reagovať s metylamínom, čím sa získa zodpovedajúci metylamid.
Príklad 59: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylaminom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-A'A-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(W-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(.V,.V-dímetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinom, čím sa získa močovina.
Príklad 60: 4-Hydroxyacetofenón sa nechá reagovať so 4-íluómitrobenzénom podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4-(4-acctylfenoxy)nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu 13, krok 4, čim sa získa 4-(4-acetylfenoxyjanilín, ktorý sa konvertuje na hydrochlorid 4-(4-(1-(A-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilínu podľa spôsobu A16. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-acetylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 61: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa kopuluje so 4-(2-aminoetyl)morfolínom podľa spôsobu A13, krok 3, čím sa získa 4-(3-(A'-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén. A podľa spôsobu A13 krok 4 sa 4-(3-(.V-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxy)-1-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(7V-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 62: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa kopuluje s l-(2-aminoetyl)piperidínom podľa spôsobu A13, krok 3, čím sa získa 4-(3-(A-(2-piperidyletyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén. A podľa spôsobu A13, krok 4, sa 4-(3-(.V-(2-piperidyIetyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(A-(2-piperidyletyl)karbamoyl)fcnoxy)anilm. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(AA -(2-piperidyletyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 63: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa kopuluje s tetrahydrofurfurylamínom podľa spôsobu A13, krok 3, čím sa získa 4-(3-(N-(tetrahydrofurylmetyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén. A podľa spôsobu
A13 krok 4, sa 4-(3-(A-(tetrahydrofurylmetyl)karbamoyl)fcnoxy)-l-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(A-(tetrahydrofurylmetyl)karbamoyl)fenoxy)anílín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(Aľ-(tetrahydrofurylmetyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 64: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2.4-(3-Karboxyfenoxy)-l -nitrobenzén sa podľa spôsobu A13, krok 3, kopuluje s 2-aminometyl-l-etylpyrolidínom, čím sa získa 4-(3-(V-((l-metylpyrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)-1 -nitrobenzén. A podľa spôsobu A13 krok 4, sa 4-(3-(Λ/-((1 -metylpyrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(A-((l-metylpyTolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)anilín. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórrnetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(7V-((l -metylpyrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 65: 4-Chlór-A/-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať so 4-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(4-(2-(A/-metylkarbamoyl)fenyitio)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(A-metylkarbamoy1)fenyltio)anilinom, čím sa získa močovina.
Príklad 66: 4-Chlórpyridín-2-karbonylch)orid sa nechá reagovať s izopropylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-A-izopropyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(A-izopropylkarbamoyl)-4-pyridytoxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trif1uórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(A'-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 67: A-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-iV'-(4-etoxykarbonyl fenyl jmočovina sa pripraví podľa spôsobu Cle ,V-(4-chlór-3-(trifluórmetyi)fenyl-7V-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina sa saponifikuje podľa spôsobu D3, čím sa získa ,V-(4-ch lór-3 -(tri fl uórmetyl jfenyl -V-(4-karboxyfenyl )močovina. A-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-V-(4-karboxyfenyljmočovina sa kopuluje s 3-metylkarba-moylaniiínom podľa spôsobu Dl b, čím sa získa A'-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-V-(4-(3-metylkarbamoyl-fenyl)karbamoylfenyl)močovina.
Príklad 68: 5-(4-Aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A9. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolin-l,3-diónom, čím sa získa močovina.
Príklad 69; 4-Chlór-W-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať s 3-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 3-(4-(2-(jV-metylkarbamoyl)fenyltio)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)ťenylizokyanát nechá reagovať s 3-(4-(2-(2V-metylkarbamoyl)fenyItio)anilinom, čím sa získa močovina.
Príklad 70: 4-(2-(7V-(2-Morfolm-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxyjanilín sa pripraví podľa spôsobu A10. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(7V-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxyjanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 71: 4-(3-(5 -Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin sa pripraví podľa spôsobu A14. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. A'-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-/V'-(4-(3 -(5 -metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina sa saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje so 4-(2-aminoetyl)morfolínom, čím sa získa amid.
Príklad 72: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. AL(5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-Aľ’-(4-(3-(5-metoxykarbonyl-pyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s metylamínom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 73: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. V-(5-(Triíluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-Ä/'-(4-(3-(5-metoxykarbonyl-pyridyl)oxy)fenyl)močovina sa saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s A'./V-dimctyletyléndiamínom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 74: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s 2-hydroxyetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-A'-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamidu. 4-Chlór-ÍV-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamid sa nechá reagovať s triizopropylsilylchloridom, potom so 4-aminofenolom podľa spôsobu A17 za vzniku 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmctyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(/V-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilinom, čím sa získa 7V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-7V'-(4-(4-(2-(TV-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina.
Príklad 75: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(triíluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s 3-aminopyridínom podľa spôsobu Dl c.
Príklad 76: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s N-(4-acetylfenyl)piperazínom podľa spôsobu Dl c.
Príklad 77: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxy-fenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje so 4-fluóranilínom podľa spôsobu D1 c.
Príklad 78: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxy-fenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje so 4-(dimetylamino)anilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 79: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s N-fenyletyléndiaminom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 80: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Cl f, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s 2-metoxyetylamínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 81: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s 5-amino-2-metoxypyridínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 82: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje so 4-morfolinoanilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 83: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s N-(2-pyridyl)piperazínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 84: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s 2-hydroxyetylaminom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-A/-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamidu. 4-Chlór-jV-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamid sa nechá reagovať s triizopropylsilylchloridom, potom so 4-aminofenolom podľa spôsobu A17 za vzniku 4-(4-(2-(/V-(2-triizopropylsilyíoxy)etylkarbamoyljpyridyloxyanilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(jV-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilínom, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-jV'-(4-(4-(2-(Ar-(2-triízopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyljmočovina. Z močoviny sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D5, čím sa získa <V-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-Aľ'-(4-(4-(2-(Ar-(2-hydroxy)etylkarbamoyljpyridyloxyfenyljmočovina.
Príklad 85: 4-(2-(A'-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(//-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 86: 4-(2-(jV-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. 4-Bróm-3-(trifluórmetyljanilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fcnylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(jV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 87: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 4-amino-2-chlórfenol nechá reagovať so 4-chlór-Aľ-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3
-chlóranilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 88: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-Ar-etyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(7V-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyljanilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(Aí-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 89: 4-Chlór-?/-metyl-2-pyridmkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(/V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. 4-Bróm-3-(trifluórmetyljanilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trífluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(-2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 90: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 5-amino-2-metyifenol nechá reagovať so 4-chlór-A,-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 3-(2-(Ar-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilín. 4-Bróm-(trifluórmetyl)anilŕn sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyIizokyanát nechá reagovať s 3-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilmom, čím sa získa močovina.
Príklad 91: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-Af,A-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(A,A;-dimctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(A,A'-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxyjanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 92: 4-Chlór-/V-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať so 4-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čim sa získa 4-(4-(2-(.V-metylkarbamoyl)fenyItio)anilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fcnylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluôrmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(Aľ-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 93: 4-Chlór-/V-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať s 3-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 3-(4-(2-(7V-metylkarbamoyl)fenyltio)anilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmety])fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(4-(2-fV-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 94: 4-(2-(iV-(2-Morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxyjanilín sa pripraví podľa spôsobu A10. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(triíluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(jV-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxyjanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 95: 4-(2-(A-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 4-Chlór-2-mctoxy-5-(trifluórmetyljanilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyljfenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 96: 4-(2-(A'-Mctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyljfenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilinom, čím sa získa močovina.
Príklad 97: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 4-amino-2-chlórfenol nechá reagovať so 4-chlór-.V-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilín. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(Ar-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilinom, čím sa získa močovina.
Príklad 98: 4-Chlór-jV-metyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilin sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. A podľa spôsobu Cla sa 4-chIór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(-2-(.V-metylkarbamoy])-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 99: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-A'-etyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(jV-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy) anilín. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilin sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilin sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu Bl. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-ctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinom, čím sa získa močovina.
Príklad 100: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-A''.V-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(/V,Aľ-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(;V,.V-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 101: 4-Chlór-jV-rnetyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(iV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. 2-Amino-3-metoxynaftalén sa pripraví podľa spôsobu Al. A podľa spôsobu C3 sa 2-amino-3-metoxynaftalén nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom s 3-(-2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)amlínom za vzniku močoviny.
Príklad 102: 4-(2-(Af-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 5-ŕerc-Butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyljanilín sa pripraví podľa spôsobu A4. 5-íerc-Butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilín sa nechá reagovať s CDI, potom so 4-(2-(Aí-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu C2d, čím sa získa močovina.
Príklad 103: 4-Chlór-Ar-mctyl-2-pyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. 4-Chlór-A'-metyl-2-pyrídínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C2b reakcia 3-amino-2-metoxychinolínu s CDI, potom so 4-(2-(/V-metyIkarbamoyľ)-4-pyridyloxy)anilínom poskytne bis(4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovinu.
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách sú syntetizované podľa podrobnejšie opísaných spôsobov.
Tabuľky
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 - 6 sú pripravené podľa všeobecných spôsobov a podrobnejších postupov v uvedených príkladoch. Jednotlivé charakteristiky sú uvedené v tabuľkách.
Tabuľka 1 3-terc-Butylfenylmočoviny
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
1 Vnh -OO “ 0,22 50 % EtOAc/50 % hexán 418 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13C3
2 0,58 50 % EtOAc/50 % hexán 403 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
3 0 >-ΝΗ -Ό-Ό-οΧ 133 -135 0,68 100% EtOAc 448 (M+H)+(FAB) A8 C2d
Tabuľka 2 5-/erc-Butyl-2-metoxyfenylmočoviny
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
4 -o-d -NH Me 5,93 448 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 BI Cla
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
5 JV-NH 120-122 0,67 100% EtOAc 478 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
6 0 0,40 50 % EtOAc/50 % hexán 460 (M-H)+ (HPLC ES-MS) A3 C2d
7 0,79 50 % EtOAc/50 % hexán 446 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A12 C2d
Tabuľka 3 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylmočoviny
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
8 O. Vnh -opí * 250 (dec) 460 (M+H)+ (FAB) A13 C2a
9 206 - 208 0,54 10 % MeOH/90 % CH2C12 446 (M+HriHPLC ES-MS) A3 krok 2, A8 krok 4, Bl, Cla
10 0,33 50 % EtOAc/50 % Pet éter 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
11 V-NH /=( Me //N 0,20 2 % Et3N/98 % EtOAc 461 (M+H)L (HPLC ES-MS) A2 C4
12 V —c 2 y-NH{ ”°-w 0,27 1 % Et3N/99 % EtOAc 447 (MiHr (HPLCES-MS) A2 C4
13 O V-NH -0-0 M< 0,62 100% EtOAc 461 (M+H)+ (FAB) A2 C2a
14 0. ~cy°Á3N 114-117 0,40 1 % Et3N/99 % EtOAc 447 (M+H)+ (FAB) A2 C4
15 /~NH 232 - 235 0,54 100% EtOAc 490 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
16 0 Me %-NH —C V-Ο-ζ λΝ 210-213 0,29 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 475 (M+H> (HPLC ES-MS) A5 Bl Cic
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
17 0 CÍ Y—NH M ’Me 187-188 0,17 50 % EtOAc/50 % pet éter 495 (M+H)· (HPLCES-MS) A6 BI Cla
18 —^-NHž O-C N 0,48 100% EtOAc 475 (M+H)- (HPLCES-MS) A2 krok 4, BI Cla
19 -oo“ 194-196 0,31 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
20 0 Cl y-NH Z-/ /=< Me ~~\ / °~A //N 214-216 0,25 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 495 (M+H)+(HPLC ES-MS) A2 Cla
21 Aj-°o-k 208-210 0,30 50 % EtOAc/50 % hexán 481 (M+H jt· (HPLC ES-MS) A19 C2a
22 0 >-nh2 -Q-°-Q 188-190 0,30 70 % EtOAc/50 % hexán 447 (M+HJ+ (HPLC ES-MS) A15 krok 4, Cla
23 —\ YNH o 0,50 70 % EtOAc/30 % hexán 472 (M+H> (FAB) A3 BI Cla
24 °ϊ W -O-o-O 203 - 205 0,13 100% EtOAc 479 (M+H)+(HPLC ES-MS) A2B1 Cla
25 0,09 75 % EtOAc/25 % hexán 458 (M+H)+(HPLC ES-MS) A12C2d
26 MeO 169-171 0,67 50 % EtOAc/50 % pet éter 474 (M+H)+(HPLC ES-MS) A13 krok 1, A13 krok 4, A16, BI Cla
27 o Vnh 218-219 0,40 50 % EtOAc/50 % pet éter 477 (M+H)+(HPLC ES-MS) A2 krok 3b, A2 krok 4, BI, Cla
28 -^-°-ζΎΥ3 Ay-ΝΜβ 0 212-214 0,30 40 % EtOAc/60 % hexán A9 BI Cla
29 —r 2 T“N,H S-^ Z/N 0,33 50 % EtOAc/50 % pet éter 474 (M+H)+(HPLC ES-MS) A2 krok 3b, A2krok4, BI, Cla
30 0 Vnh ~ 210-211 A2 BI Cla
SK 285532 Β6
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
31 O V-NH 210-204 0,43 10 % MeOH/CH2Cl2 A14 Bl Cla D4
32 V«H 4>°-Q “* 247 - 249 0,57 10 % MeOH/CH2Cl2 A14 Bl Cla D4
33 Vnh \=/ V-N Me 217-219 0,07 10 % MeOH/CH2Cl2 A14 Bl Cla D4
34 0 y-NH 0,11 70 % EtOAc/30 % hexán All Bl Clf Dlc
35 bC N—\ o V-N >=O “Ζ^0 Ο 0,38 70 % EtOAc/30 % hexán All Bl Clf Dlc
36 HľH=< —O~°~C/ 0,77 70 % EtOAc/30 % hexán All Bl Clf Dlc
37 Μ\_ΤΆ_ΝΗ Me >=C -<y°-o 0,58 70 % EtOAc/30 % hexán All Bl Clf Dlc
38 MeO—TNH \=/ ^=C Cy°~o 0,58 70 % EtOAc/30 % hexán All Bl Clf Dlc
39 0 N-Z^V-NH \=/ ^=c 0,17 70 % EtOAc/30 % hexán All Bl Clf Dlc
40 CeCHĎjL, ^>°-O 0,21 70 % EtOAc/30 % hexán All Bl Clf Dlc
Tabuľka 4 3-(Trifluórmetyl)-4-chlórfenylmočoviny
%A H
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
41 0. Vnh -0-0 * 163-165 0,08 50 % EtOAc/50 % pet éter 464 (M+H> (HPLC FS-MS) A13 C3
42 0. Vnh -fh-d 215 0,06 50 % EtOAc/50 % pet éter 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
43 a V-NH2 0,10 50 % EtOAc/50 % pet éter 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
44 Q X H/ 0,25 30 % EtOAc/70 % pet éter 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
45 —< y Vnh y—< M« °A / 0,31 30 % EtOAc/70 % pet éter 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
46 ΓΪ 176-179 0,23 40 % EtOAc/60 % hexán 476 (M+H)+ (FAB) A3 Cla
47 0. Me Y— NH ~ \ y °V/N 0,29 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 478 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 Cic
48 O-S&H 206 - 209 A15 Cla
49 ox Cl Vnh y-v /=< Me ~Λ Γ°Λ\ / 147-151 0,22 50 % EtOAc/50 % pet éter 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 Cla
50 —/Ä-Me V-NH \s=^ Me °Λ / 0,54 100 % EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
51 V-NH ^0“o 0 187-189 0,33 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
52 0. a V-nh ~\/“ο“ζ/Ν 219 0,18 5 %MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
53 246 - 248 0,30 50 % EtOAc/50 % hexán 485 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A19, Cla
54 -0-0¾ Mb 196 -200 0,30 70 % EtOAc/30 % hexán 502 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15 Cla
55 228 - 230 0,30 30 % EtOAc/70 % CH2C12 466 (M+H>+ (HPLC ES-MS)
56 Me 238 -245
57 221 -222 0,75 80 % EtOAc/20 % hexán 492 (M+H)+ (FAB) Cld Dla
58 c> Vnh 247 0,35 100% EtOAc Cld Dla D2
59 0 Me 198-200 0,09 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
60 MaO, 158-160 0,64 50 % EtOAc/50 % pet éter
61 ----------3 Vnh O~o_w '—D 195-197 0,39 10% MeOH/CH2Cl2 A13 Cla
62 Vnh 170-172 0,52 10%MeOH/CH2Cl2 A13 Cla
63 o. 7-NH Οχ, 168-171 0,39 10%MeOH/CH2Cl2 A13 Cla
64 cr ET Vnh 176-177 0,35 10%McOH/CH2Cl2 A13 Cla
65 o. Vnh -0-^7 * 130-133 487 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
66 ox Vnh -€>~ď>M 155 A2 Cla
67 o. Vnh * 225 - 229 0,23 100% EtOAc Cle D3 Dlb
68 ~O-°-Q~ť° O 234 - 236 0,29 40 % EtOAc/60 % hexán A9 Cla
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
69 ff Λ. —? } Vnh /=( Me H /· 0,48 50 % EtOAc/50 % pet éter 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS)
70 _3~nh v o 0,46 5 % MeOH/95 % CH2C12 564 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A10 Cla
71 0, Vnh -£W/ o 199-201 0,50 10%MeOH/CH2Cl2 A14 Cla D4
72 0v Knh 235-237 0,55 10%MeOH/CH2Cl2 A14 Cla D4
73 ok JV-NH —\ y—O—/ v N-Me ^-=7 +—N Me' 200-201 0,21 50%MeOH/CH2Cl2 A14 Cla D4
74 0. J>“NH —^OSKPMh 145-148
75 (Λ-ΝΗ \í=/ *\=:0 -<y^ 0,12 70 % EtOAc/30 % hexán 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AU Clf Dlc
76 N—\ OO “Ό'θΧΙ^ 0,18 70 % EtOAc/30 % hexán All Clf Dlc
77 F-/ V-NH ~O0_O 0,74 70 % EtOAc/30 % hexán All Clf Dlc
78 MyfyNH Me ^=0 0,58 70 % EtOAc/30 % hexán All Clf Dlc
79 _3~nh 'ľr Ó 0,47 70 % EtOAc/30 % hexán 569 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dlc
Príklad R Teplota topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
80 0,18 70 % EtOAc/30 % hexán 508 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dlc
81 MeO~^ NH 0,58 70 % EtOAc/30 % hexán 557 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dlc
82 cf Λν—/Λ-νη O 0 O 0,37 70 % EtOAc/30 % hexán 611 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dlc
83 Q O Y-N V“O 0,19 70 % EtOAc/30 % hexán All Clf Dlc
84 CT Vnh —s 'θπ 179- 183 A2 A17 Cla D5
Tabuľka 5 3-(Trifluórmetyl)-4-brómfenylmočoviny
H H
Príklad R Teplota topenia HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
85 0, '^-NH -ΟΌ· “ 186-187 0,13 50 % EtOAc/50 % pet éter 509 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
86 0 Cl y-NH Me —\ / °“w 150-152 0,31 50 % EtOAc/50 % pet éter 545 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 BI Cla
87 o Cl /—NH z—< z=\ M· 217-219 0,16 50 % EtOAc/50 % pet éter 545 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
88 ov Vnh 183-184 0,31 50 % EtOAc/50 % pet cter 525 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
Príklad R Teplota topenia HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
89 —p /-NH Me 0,21 50 % EtOAc/50 % pet éter 511 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
90 —Vnh /=/ Me °Λ / 0,28 50 % EtOAc/50 % pet éter 525 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
91 y*· 214-216 0,28 50 % EtOAc/50 % pet éter 522 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
92 O. Vnh -0-0 * 0,47 50 % EtOAc/50 % pet éter 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 3b, A2 krok 4. BI, Cla
93 -O Ynh \=( /=( Me S“W 0,46 50 % EtOAc/50 % pet éter 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 3b. A2 krok 4, BI, Cla
94 0 Vnh ++° w 'Ί’λ '-d* 145-150 0,41 5 % MeOH/95 % CH2C12 A10 BI Cla
Tabuľka 6 5-(Trifluórmetyl)-4-chlór-2-metoxyfenylmočoviny
Príklad R Teplota Topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
95 \-NH -{ΗΓ 140-144 0,29 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 BI Cla
96 o Cl y-NH 244 - 245 0,39 5 % McOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 529 (M-H)l (HPLC ES-MS) A6 A7 BI Cla
97 o Cl Vnh -&°-Ó “ 220 - 221 0,25 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 529 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 BI Cla
98 -ΛΛ Vnh X=< Me °O 0,27 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 BI Cla
99 O. Vnh dB 180-181 0,52 5 % MeOH/45 % EtOAc/50 % pet éter 509 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 BI Cla
Príklad R Teplota Topenia (°C) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
100 V-NH 162-165 A2 A7 BI Cla
Tabuľka 7 Ďalšie močoviny
Príklad R Teplota topenia (CC) HPLC (min.) TLC R TLC Systém MS [Ionizácia] Spôsob syntézy
101 Am*h h 162-165 Al A2 C3
102 0,10 50 % EtOAc/50 % hexán 442 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A4 C2d
103 χ HN NH 0 Q .č k NH-Ma___________Mb-NH 125-130 0,24 40 % EtOAc/60 % hexán 512 (M+H)+ (FAB) A2 C2b
Syntéza zlúčeniny podľa uvedených príkladov môže byť zopakovaná s podobnou úspešnosťou, pokiaľ sa nahradia genericky alebo špecificky opísané reaktanty a/alebo podmienky reakcie tohto vynálezu uvedené v opísaných príkladoch.
Z uvedenej opisnej časti možno ľahko stanoviť základné charakteristiky tohto vynálezu, a pokiaľ sa nevzdialia od základného zmyslu a rozsahu vynálezu, možno uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie na vynáleze.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    4-chlór-3-(trifIuórmetyl)fenylmočovm: V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-/V'-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, .V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-/V'-(3-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
    7V-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
    JV-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A’-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina a ,V-(4-chlór-3-(trifluórmety])feny])-V'-(2-chlór-4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina;
    4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín:
    A-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(3-(2-(/V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
    Aľ-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-(4-(2-(Ä'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, jV-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(3-(2-(Ä'-metylkarbamoyl)-4-pyridyItio)fenyl)močovina,
    V-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-/V'-(2-chlór-4-(2-(7'/-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovinaa /V-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-?V'-(3-chlór-4-(2-(W-rnetylkarbamoyl)(4-pyrídyloxy))fenyl)močovina;
  2. 2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenylmočovín: A'-(2-metoxy-4-chlór-5-('trifluórmctyl)fcnyl)-A-(4-(2-(V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, a A-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-V'-(2-chlór-4-(2-(jV-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je jej farmaceutický prijateľná soľ vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    a) bázických solí organických a anorganických kyselín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, metánsulfónovej, trifluórsulfónovej, benzénsulfónovej, p-toluénsulfónovej (tosylátová soľ), 1-naftalénsulfónovej, 2-naftalénsulfónovej, octovej, trifluóroctovej, jablčnej, vínnej, citrónovej, mliečnej, oxálovej, sukcínovej, fumarovej, maleinovej, benzoovej, salicylovej, fenyloctovej a mandľovej kyseliny; a
    b) kyslých solí organických a anorganických báz obsahujúcich katióny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkalických katiónov, katiónov alkalických zemín, amónneho katiónu, amónnych katiónov substituovaných alifatickou časťou a amónnych katiónov substituovaných aromatickou časťou.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a fyziologicky prijateľný nosič.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    A-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylj-Aí’-(4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)rnočoviny, AI-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-W-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)-fenyl)močoviny,
    Af-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-7Y'-(2-chlór-4-(2-(Ar-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
    A'-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)rnočoviny, /V-(2-mctoxy-4-chlór-5-(trifluórrnetyl)ľenyl)-A'’-(4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a A-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluónnetyl)fenyl)-jV'-(2-chlór-4-(2-(AAmetylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorou je jej farmaceutický prijateľná soľ vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    a) bázických solí organických a anorganických kyselín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, metánsulfónovej, trifluórsulfónovej, benzénsulfónovej, p-toluénsulfónovej (tosylátová soľ), 1-naftalénsulfónovej, 2-naftalénsulfónovej, octovej, trifluóroctovej, jablčnej, vínnej, citrónovej, mliečnej, oxálovej, sukcínovej, fumarovej, maleínovej, benzoovej, salicylovej, fenyloctovej a mandľovej kyseliny; a
    b) kyslých solí organických a anorganických báz obsahujúcich katióny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkalických katiónov, katiónov alkalických zemín, amónneho katiónu, amónnych katiónov substituovaných alifatickou časťou a amónnych katiónov substituovaných aromatickou časťou.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 4 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a fyziologicky prijateľný nosič.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 vybranej zo skupiny pozostávajúcej zo 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín: A-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, ^-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(3-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, A/-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-iVl-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyfenyljmočoviny, A'-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a A,-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-íV'-(2-chlór-4-(2-(Aľ-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovmy;
    4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín: A,-(4-bróm-3-(trifluórmctyl)fenyl)-A'-(3-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
    Ar-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A'-(4-(2-(A,-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
    Ar-(4-bróm-3-(tnfluórmetyl)fenyl)-Aŕ'-(3-(2-(Ar-metylkarbamoyl)-4-pyridyltio)fenyl)močoviny,
    A,-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(2-chlór-4-(2-(A-mctylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny a A'-(4-bróm-3-(trifluórmctyl)fenyl)-A''-(3-chlór-4-(2-(A'-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny;
    2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenylmočovín: A-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-7V'-(4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a Af-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(2-chlór-4-(2-(Aí-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie rakovinového rastu buniek sprostredkovaného rafkinázou.
  8. 8. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 vybranej zo skupiny pozostávajúcej z 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín: Y-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Aí'-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, ÄA(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Af'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, Aľ-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, A'-(4-chlór-3-(trifluórmctyl)fenyl)-A-(4-(2-(.'V-mctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a Aľ-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ať-(2-chlór-4-(2-(iV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny;
    4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín: Aí-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-lV'-(3-(2-(/V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
    N-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Aí'-(4-(2-(ALmetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
    ÍV-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A'-(3-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyltio)fenyl)močoviny, A'-('4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A;'-(2-chlóM -(2-( A'-mctylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny a A'-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A'''-(3-chlór-4-(2-(<V-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny;
    2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenylmočovín: Ar-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-(4-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a Ar-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-7V'-(2-chlór-4-(2-(/V-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie
    i) karcinómu pľúc, pankreasu, štítnej žľazy, močového mechúra, hrubého čreva, ii) myeloidncj leukémie alebo iii) vilózneho adenómu hrubého čreva.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 vybranej zo skupiny pozostávajúcej z 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín: N-(4-chlór-3-(triľluórmetyl)fenyl)-/V'-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyj-fenylmočoviny, ,'V-í4-chlór-3-(trifluórmetyl)fcnyl)-A-(3-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, A'-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, A'-(4-chlór-3-(’trifluórmetyl)fcnyl)-;V'-(4-(2-(;V-mctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a
    N-(4-chlór-3-( trifluórmetyl)fenyl)-Ar'-(2-chlór-4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny;
    4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylmočovín: Aľ-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-(3-(2-(Ar-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
    A'-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-(2-(A'-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
    7V-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-7y'-(3-(2-(A-metylkarbamoyl)-4-pyridyltio)fenyl)močoviny,
    A’-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-(2-chlór-4-(2-(A'-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny a
    AE(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)W-(3-cblór-4-(2-(.V-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny;
    2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenylmočovín:
    7V-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)W-(4-(2-(jV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a yV-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)W-(2-chlór-4-(2-(W-rnetylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie nádorov.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4 vybranej zo skupiny pozostávajúcej z A-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)W-(4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Af'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyj-fenyljmočoviny, Ar-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,,-(2-chlór-4-(2-(.V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, jV-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-iV'-(4-(2-(yV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, /V-(2-metoxy-4-chlór-5-(trífluórmetyl)fenyl)-7V'-(4-(2-(lV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a X-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-Aľ'-(2-chlór-4-(2-(7V-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie rakovinového rastu buniek sprostredkovaného rafkinázou.
  11. 11. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4 vybranej zo skupiny pozostávajúcej z íV-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-?/'-(4-(2-(/V-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, A'-(4-chIór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-M-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyjfenyljmočoviny, Aí-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-V-(2-chlór-4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, jV-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A,'-(4-(2-(7V-metylkarbamoyl)-4-pyridyIoxy)fenyl)močoviny, Ar-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)W-(4-(2-(.iV-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a A^2-meto.xy-4-chlór-5-ítrifhiórmetyl)fenyl)-/V'-(2-Chlór-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie
    i) karcinómu pľúc, pankreasu, štítnej žľazy, močového mechúra, hrubého čreva, ii) myeloidnej leukémie alebo iii) vilózneho adenómu hrubého čreva.
  12. 12. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4 vybranej zo skupiny pozostávajúcej z .'V-(4-chlór-3-(trifluórmctyl)fcnyl)-/V'-(4-(2-f.'V-mctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, A'-(4-chlór-3-(trifluórmetyI)fenyl)-Á,'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyjfenyljmočoviny, AA(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-M-(2-chlór-4-(2-(Al-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, A'-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-<V-(4-('2-(.-V-mctylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, Aľ-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-(2-(AL -metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a A'-(2-metoxy-4-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)-Aí'-(2-chlór-4-(2-(A'-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie nádorov.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je A'-(4-chlór-3-(trifluórmetyljfenylj-A-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyjfenyljmočovina.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku I, ktorou je jV-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-Aľ'-(4-(2-(Aí-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxyjfenyljmočovina.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje Ar-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fe nyl)-jV'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovinu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a fyziologicky prijateľný nosič.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje A'-(4-chlór-3-(trifli!Órmetyl)fenyl)-A-(4-(2-(.'V-metylkarbamoyi)-4-pyridyloxy)fenyl-močovinu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a fyziologicky prijateľný nosič.
  17. 17. Použitie ?/-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-A-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie rakovinového rastu buniek sprostredkovaného rafkinázou.
  18. 18. Použitie A'-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-An-(4-(2-(Aí-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie rakovinového rastu buniek sprostredkovaného rafkinázou.
SK988-2001A 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK285532B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22
PCT/US2000/000648 WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-01-12 φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9882001A3 SK9882001A3 (en) 2002-04-04
SK285532B6 true SK285532B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=27381740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK988-2001A SK285532B6 (sk) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
SK5096-2006A SK287419B6 (sk) 1999-01-13 2000-01-12 Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5096-2006A SK287419B6 (sk) 1999-01-13 2000-01-12 Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (sk)
KR (3) KR101091101B1 (sk)
CN (2) CN100522934C (sk)
AR (1) AR035310A1 (sk)
AT (2) ATE460398T1 (sk)
AU (1) AU2501600A (sk)
BG (1) BG65945B1 (sk)
BR (2) BRPI0017535B8 (sk)
CA (1) CA2359510C (sk)
CU (1) CU23213A3 (sk)
CY (2) CY2200149T2 (sk)
CZ (2) CZ302846B6 (sk)
DE (4) DE60044004D1 (sk)
DK (1) DK1140840T3 (sk)
DZ (1) DZ3004A1 (sk)
EE (1) EE04913B1 (sk)
EG (1) EG24407A (sk)
ES (2) ES2272203T3 (sk)
GT (2) GT200000002AA (sk)
HK (2) HK1045504B (sk)
HR (1) HRP20010580B1 (sk)
HU (2) HU230863B1 (sk)
IL (2) IL144030A0 (sk)
JO (1) JO2373B1 (sk)
LU (1) LU91280I2 (sk)
MA (1) MA26038A1 (sk)
ME (1) MEP36908A (sk)
MY (1) MY138897A (sk)
NL (1) NL300242I2 (sk)
NO (3) NO321059B1 (sk)
NZ (1) NZ556598A (sk)
PA (1) PA8489701A1 (sk)
PL (1) PL215029B1 (sk)
PT (2) PT1690853E (sk)
RS (1) RS51497B (sk)
SK (2) SK285532B6 (sk)
SV (1) SV2001000004A (sk)
TN (1) TNSN00010A1 (sk)
TR (1) TR200102020T2 (sk)
TW (1) TWI269791B (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318404C (zh) 2002-02-11 2007-05-30 拜耳制药公司 作为激酶抑制剂的芳基脲类化合物
PE20040522A1 (es) * 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
EP1730111A2 (en) * 2004-01-30 2006-12-13 MERCK PATENT GmbH Substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors
TW200530236A (en) * 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
ES2532377T3 (es) * 2004-09-29 2015-03-26 Bayer Healthcare Llc Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-[cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}N-metilpiridina-2-carboxamida
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2634084C (en) * 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
WO2008115263A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2698795C (en) * 2007-09-10 2016-04-19 Cipla Limited Process for the preparation of a raf kinase inhibitor and intermediates for use in the process
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN102216280B (zh) * 2009-01-22 2014-06-18 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
EP2531498B1 (en) * 2010-02-05 2016-07-13 Novartis AG Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
PE20140165A1 (es) * 2010-10-01 2014-02-26 Bayer Ip Gmbh Combinaciones que contienen n-(2-arilamino)arilsulfonamida
US8937088B2 (en) * 2011-01-06 2015-01-20 Astar Biotech Llc Ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN106866623A (zh) * 2014-04-08 2017-06-20 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
WO2020210481A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Nation Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
ES2153337T3 (es) * 1997-05-23 2008-11-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de la quinasa raf.
DE69826695T2 (de) * 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
AU9802198A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
JP4607318B2 (ja) * 1997-12-22 2011-01-05 バイエル コーポレイション 対称および非対称置換ジフェニル尿素を用いるｒａｆキナーゼの阻害

Also Published As

Publication number Publication date
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
PL360085A1 (en) 2004-09-06
IL144030A0 (en) 2002-04-21
GT200000002A (es) 2002-01-09
NO20013463L (no) 2001-09-12
NZ556598A (en) 2008-11-28
CN1721397A (zh) 2006-01-18
CA2359510C (en) 2007-02-13
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
JP2006328075A (ja) 2006-12-07
CN1341098A (zh) 2002-03-20
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
CN100522934C (zh) 2009-08-05
EE04913B1 (et) 2007-10-15
LU91280I9 (sk) 2019-01-02
YU49101A (sh) 2004-05-12
BG109688A (bg) 2007-05-31
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
AU2501600A (en) 2000-08-01
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
IL144030A (en) 2010-06-30
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
HU225780B1 (en) 2007-08-28
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
SV2001000004A (es) 2001-01-10
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
PT1690853E (pt) 2010-04-23
CU23213A3 (es) 2007-06-20
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
EG24407A (en) 2009-05-20
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
HK1045504B (zh) 2006-04-07
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
RS51497B (sr) 2011-04-30
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
JO2373B1 (en) 2006-12-12
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
NO20055863L (no) 2001-09-12
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
MEP36908A (en) 2011-02-10
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
NO321059B1 (no) 2006-03-06
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
NO337326B1 (no) 2016-03-07
GT200000002AA (es) 2007-06-15
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
TWI269791B (en) 2007-01-01
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
AR035310A1 (es) 2004-05-12
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
PT1140840E (pt) 2006-05-31
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
CN1219764C (zh) 2005-09-21
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
EE200100368A (et) 2003-04-15
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
BR0007487A (pt) 2003-09-23
MY138897A (en) 2009-08-28
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285532B6 (sk) Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
SPCR Rejection of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: SORAFENIB; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/06/342/001 20060719

Spc suppl protection certif: 5002-2008

Filing date: 20080710

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, TARRYTOWN, NEW YORK, US

Free format text: FORMER OWNER: BAYER CORPORATION, PITTSBURGH, PA, US

Effective date: 20110107

TE4A Change of owner's address

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, WHIPPANY, NJ, US

Effective date: 20190618

MK4A Patent expired

Expiry date: 20200112