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CN104672129B - 一种脲类化合物的制备方法 - Google Patents

一种脲类化合物的制备方法 Download PDF

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CN104672129B
CN104672129B CN201410685347.4A CN201410685347A CN104672129B CN 104672129 B CN104672129 B CN 104672129B CN 201410685347 A CN201410685347 A CN 201410685347A CN 104672129 B CN104672129 B CN 104672129B
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    • C07D213/81—Amides; Imides

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Abstract

本发明涉及一种脲类化合物的制备方法，属于制药技术领域；具体涉及索拉非尼的制备方法，所述方法包括将4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺固体与溶剂、水形成混合液，搅拌后除去水层，再与4‑氯‑3‑三氟甲基‑苯异氰酸酯反应，制得目标产物索拉非尼。所述方法通过将反应物与水混合，能够除去碱，避免杂质的产生，从而得到高纯度的产物；且操作简单，易于控制；适于工业化生产。

Description

一种脲类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种脲类化合物的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
索拉非尼(Sorafenib)，化学名为：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，其结构如下式(I)所示；是一种多靶点抗肿瘤药物，具有双重的抗肿瘤作用，可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长，是一种多激酶抑制剂；已经被批准以其对甲苯磺酸盐形式用于治疗肾细胞癌和肝细胞癌等疾病：
在US7235576，WO2009111061等现有技术中，索拉非尼的制备主要通过使用4-氨基苯酚和N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在碱存在下在有机溶剂中与4-胺基苯酚反应，得到中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，然后经过与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯或者4-氯-3-三氟甲基苯胺的活化物反应获得。在这些方法中，或者需要较长反应时间才能反应完全；或者使用强碱然后与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应易生成一种对称的脲类杂质，难以除去，影响产物的纯度和收率；或者使用4-氯-3-三氟甲基苯胺反应，需要使用N,N'-羰基二咪唑(CDI)先活化，然而N,N'-羰基二咪唑遇水易分解而影响反应，对生产环境要求高；而使用其它活化剂然后再反应获得终产物，增加了反应步骤，提高了生产成本。另外，在专利申请CN102311384中，采用将中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺成盐然后再游离然后再进行后续反应获得终产物的方法，这种方法增加了反应步骤，操作繁琐，不利于工业化生产。因此，尽管现有技术中公开了多种方法能够获得索拉非尼，但为适于工业化生产，仍然需要研究开发其制备方法，以能够简单安全地操作，高收率低成本获得高纯度、符合要求的产品。
发明内容
发明概述
本发明一方面提供了一种能够工业化生产的制备索拉非尼的方法，所述方法通过将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体与水混合，经过处理，然后再与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，能够避免杂质(A)的大量产生，可以高收率高纯度地获得产物索拉非尼。
本发明另一方面提供了一种制备4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体的方法，所述方法通过将4-氨基苯酚与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在碱存在下反应，然后与水混合，析出固体，得到固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；可以简便地高收率地获得固体产物。
发明详述
发明人经过研究发现，在使用N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚在强碱存在下反应，易使所得产物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺中含有少部分碱，而这少部分碱的存在易使4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯在反应过程中生成一种对称的脲类杂质，其结构如下式(A)所示，难以从索拉非尼中除去，影响目标产物索拉非尼的质量和收率；而将化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体与水混合，经过处理，然后再与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，能够避免杂质(A)的大量产生，可以高收率高纯度地获得产物索拉非尼；
一方面，本发明提供了一种能够避免杂质A产生、获得高纯度的索拉非尼，并且操作方便简单，收率高，成本低，适于工业化生产的制备索拉非尼的方法。
一种制备索拉非尼的方法包括：将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体与溶解溶剂、水形成混合液，所得含水混合液在一定温度下搅拌一段时间，然后去除水层，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液；混合液与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，然后制备得到索拉非尼。
所述溶解溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丁酮，或其组合。在一些实施方式中，所述溶解溶剂为乙酸异丙酯。
所述溶解溶剂的用量为：以4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的质量计算，每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺使用溶解溶剂3mL-30mL。在一些实施方式中，所述溶解溶剂的用量为每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺使用溶解溶剂5mL-25mL；在一些实施方式中，所述溶解溶剂的用量为每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺使用溶解溶剂5mL-20mL；在一些实施方式中，所述溶解溶剂的用量为每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺使用溶解溶剂8mL-15mL。
所述水的用量为：以4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的质量计算，每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺用水0.5mL-10mL。在一些实施方式中，所述水的用量为：以4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的质量计算，每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺用水1mL-5mL；在一些实施方式中，所述水的用量为：以4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的质量计算，每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺用水1mL-3mL。
所述含水混合液的搅拌温度为40℃-100℃。在一些实施方式中，所述温度为40℃至溶剂的沸点温度；在一些实施方式中，所述温度为40℃-90℃；在一些实施方式中，所述温度为50℃-70℃；在一些实施方式中，所述温度为50℃-60℃。
所述含水混合液的搅拌时间为0.05小时-1小时。在一些实施方式中，所述搅拌时间为0.25小时；在一些实施方式中，所述搅拌时间为0.5小时。
4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯的投料摩尔比为1:1-1:1.5；在一些实施方式中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯的投料摩尔比为1:1.01-1:1.2；在一些实施方式中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯的投料摩尔比为1:1.05-1:1.2。
4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，可以分批加入4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯。在一些实施方式中，采用向混合液中滴加4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯的溶解溶剂的溶液的方式加入4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯。
在一些实施方式中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯的反应温度为40℃至溶剂回流温度；在一些实施方式中，反应温度为50℃-90℃；在一些实施方式中，反应温度为60℃-80℃。
4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，反应完毕后，控制反应体系的温度，搅拌析晶；所述温度为-10℃-30℃。在一些实施方式中，所述温度为15℃-25℃；在一些实施方式中，所述温度为0℃-10℃；在一些实施方式中，所述温度为-5℃-5℃；在一些实施方式中，所述温度为0℃。所述搅拌析晶的时间为1小时-6小时；在一些实施方式中，所述搅拌析晶的时间为3小时-5小时。
在一些实施方式中，去除水层后得到的4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液可用活性炭脱色，然后再与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应。
在一些实施方式中，一种制备索拉非尼的方法包括：将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体与乙酸异丙酯、水形成混合液，所得含水混合液在50℃-80℃搅拌一段时间，然后去除水层，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的乙酸异丙酯混合液，然后与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，制备得到索拉非尼。
在一些实施方式中，一种制备索拉非尼的方法包括：将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体与乙酸异丙酯、水形成混合液，所得含水混合液在50℃-80℃搅拌0.05小时-1小时，然后去除水层，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的乙酸异丙酯混合液，将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的乙酸异丙酯混合液控温为60℃-80℃，然后与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，反应完毕后降温至-5℃-5℃，搅拌析晶3小时-4小时；制备得到索拉非尼。
另一方面，本发明还提供了一种制备固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的方法，包括：4-氨基苯酚与第一种碱在反应溶剂中反应，得到含第一种碱的混合液，然后含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在第二种碱存在下反应，然后将反应液与水混合，析出固体，得到固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。制备得到的固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺可以用于制备索拉非尼。
在一些实施方式中，含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在第二种碱存在下反应，反应完毕后，除去部分溶剂，然后与水混合，析出固体，得到固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。
所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，或其组合。在一些实施方式中，第一种碱为氢氧化钠。在一些实施方式中，第二种碱为碳酸钾。
所述4-氨基苯酚与第一种碱的投料摩尔比为1:1-1:1.3；在一些实施方式中，4-氨基苯酚与第一种碱的投料摩尔比为1:1.01-1:1.2.
所述N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与第二种碱的投料摩尔比为1:0.1-1:1；在一些实施方式中，N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与第二种碱的投料摩尔比为1:0.2-1:0.7。
所述N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚的投料摩尔比为1:1-1:1.5；在一些实施方式中，N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚的投料摩尔比为1:1.02-1:1.2。
所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，或者N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方式中，所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
所述4-氨基苯酚与第一种碱反应的反应温度为-5℃-45℃；在一些实施方式中，4-氨基苯酚与第一种碱反应的反应温度为15℃-30℃。
所述4-氨基苯酚与第一种碱反应的反应时间为0.1小时-2小时；在一些实施方式中，4-氨基苯酚与第一种碱反应的反应时间为0.5小时-1.5小时。
所述含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的反应温度为50℃-100℃；在一些实施方式中，含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的反应温度为70℃-90℃。
所述含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的反应时间为2小时-10小时；在一些实施方式中，所述含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的反应时间为5小时-7小时。
所述含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在第二种碱存在下反应，然后与水混合，析出固体，所述水的用量为，以N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的质量计算，每一克N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺用水1mL-20mL；在一些实施方式中，所述水的用量为，以N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的质量计算，每一克N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺用水3mL-10mL。
在一些实施方式中，含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在第二种碱存在下反应，反应完毕后，除去部分溶剂，然后与水混合，所述除去部分溶剂为以使反应混合液不析出固体为限；在一些实施方式中，除去大约10％-80％的溶剂；在一些实施方式中，除去大约40％-70％的溶剂；在一些实施方式中，除去大约50％-70％的溶剂。
所述析出固体包括降温搅拌。在一些实施方式中，降温至-10℃-10℃；在一些实施方式中，降温至-5℃-5℃。在一些实施方式中，搅拌1小时-8小时；在一些实施方式中，搅拌3小时-6小时。
在一些实施方式中，一种制备固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的方法包括：4-氨基苯酚与氢氧化钠在N,N-二甲基乙酰胺中反应，得到混合液，然后混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在碳酸钾存在下反应，除去部分溶剂，然后与水混合，降温至0℃，搅拌3小时-6小时，析出固体，除去溶剂，得到固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。
本发明的方法制备得到的固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺可以用于制备索拉非尼。在一些实施方式中，4-氨基苯酚与第一种碱在反应溶剂中反应，得到含第一种碱的混合液，然后含第一种碱的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在第二种碱存在下反应，然后与水混合，析出固体，除去溶剂，得到固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；然后将所得的固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与溶解溶剂、水形成混合液，所得含水混合液在一定温度下搅拌一段时间，去除水层，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液；然后混合液与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，制备得到索拉非尼。在一些实施方式中，4-氨基苯酚与氢氧化钠在N,N-二甲基乙酰胺中反应，得到含氢氧化钠的混合液，混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在碳酸钾存在下反应，然后除去部分溶剂，与水混合，降温至0℃，搅拌3小时-6小时，除去溶剂，得到固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；所得固体与乙酸异丙酯、水形成混合液，所得含水混合液在50℃-70℃搅拌0.05小时-1小时，然后去除水层，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的乙酸异丙酯混合液，将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的乙酸异丙酯混合液控温为60℃-80℃，然后与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯反应，反应完毕后降温至-5℃-5℃，搅拌析晶3小时-4小时；制备得到索拉非尼。
本发明所制备方法，通过将反应液与水混合，简单地即可高收率地获得4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体而无需过多繁琐的操作后处理；通过将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固体溶于溶解溶剂，然后与水混合，除去水层后再与其它原料反应，避免了产生杂质A，能够获得杂质少、纯度高的产品，成本低，操作连续、简单，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例I-1所得产物的HPLC(高效液相色谱)图，各吸收峰出峰时间和百分含量标示于图中；
图2是实施例I-3所得产物的HPLC图，各吸收峰出峰时间和百分含量标示于图中；
图3是实施例II-3所得产物的HPLC图，各吸收峰出峰时间和百分率标示于图中，部分百分含量低于0.1％的峰未标出。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，μL表示微升，nm表示纳米，μm表示微米，mm表示毫米，min表示分钟。
实施例I-1：制备4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
氮气保护下，在反应器中加入4-氨基苯酚47.01g，N,N-二甲基乙酰胺400mL，室温搅拌加入氢氧化钠20.80g，控温30℃，反应1小时；加入碳酸钾27.60g，N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺68.40g，升温至85℃，搅拌反应5小时-6小时；然后减压蒸馏除去大约260mL的N,N-二甲基乙酰胺，加入水200mL，冷却至0℃，搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗涤，所得固体在60℃干燥8小时-12小时，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺89.61g；HPLC：99.43％。
实施例I-2：制备4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
氮气保护下，在反应器中加入4-氨基苯酚23.5g，N,N-二甲基乙酰胺200mL，室温搅拌加入氢氧化钠10.50g，控温20℃-25℃，反应1小时；加入碳酸钾13.50g，N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺34.50g，升温至85℃，搅拌反应5小时-6小时；然后减压蒸馏除去大约140mL的N,N-二甲基乙酰胺，加入水80mL，冷却至0℃，搅拌5小时，过滤，滤饼用水洗涤，所得固体在60℃干燥12小时，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺44.78g；HPLC：99.48％。
实施例I-3：制备索拉非尼
反应器中加入实施例1所得固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺25.00g，200mL乙酸异丙酯；搅拌，升温至60℃；加入水40mL，搅拌0.5小时后分液，去掉水相；有机相控温60℃，滴加4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯26.10g与40mL乙酸异丙酯的混合溶液，加毕降温至0℃-5℃，保温搅拌4小时后过滤，所得固体60℃真空干燥8小时-12小时，得到索拉非尼44.40g，HPLC：99.91％；滤液和固体产物中都未检出杂质A。
实施例I-4：制备索拉非尼
反应器中加入实施例2所得固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺25.00g，250mL乙酸乙酯；搅拌，升温至60℃；加入水40mL，搅拌10分钟后分液，去掉水相；有机相加入5％的活性炭1.5g，加热至70℃，搅拌1小时，过滤；滤液控温70℃，1小时内滴加4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯26.50g与50mL乙酸异丙酯的混合溶液，加毕，降温至0℃-5℃，保温搅拌4小时后过滤，所得固体60℃真空干燥10小时-12小时，得到索拉非尼44.32g，HPLC：99.93％；滤液和固体产物中都未检出杂质A。
实施例I-5：制备索拉非尼
氮气保护下，在反应器中加入4-氨基苯酚25.10g，N,N-二甲基乙酰胺250mL，室温搅拌溶解后加入氢氧化钠10.50g，25℃反应1小时；加入碳酸钾15.00g，N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺34.20g，升温至85℃-90℃，搅拌反应6小时-7小时；减压蒸馏，除去N,N-二甲基乙酰胺150mL，加入水150mL，冷却至0℃，搅拌5小时，过滤，水洗涤，所得固体与400mL乙酸异丙酯混合；升温至60℃；加入75mL水，搅拌0.5小时后分液，去掉水相；有机相加热升温至70℃，1.5小时内滴加含46.14g的4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯的乙酸异丙酯溶液55mL，加毕，降温至0℃-5℃；保温搅拌4小时后过滤，所得固体60℃真空干燥8小时-12小时，得到索拉非尼79.11g，HPLC：99.42％，滤液和固体产物中都未检出杂质A。
对照实施例：
实施例II-1
氮气保护下，在反应器中加入4-氨基苯酚3.27g，N,N-二甲基乙酰胺50mL，室温搅拌；加入叔丁醇钾3.70g，控温25℃，反应2小时；加入碳酸钾2.48g，N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺4.65g，升温至85℃，搅拌反应4小时-5小时；降温至20℃，加入水250mL，冷却至0℃，搅拌12小时，过滤，固体用水洗涤，所得固体在50℃干燥8小时-10小时，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺4.40g；HPLC：98.99％。
实施例II-2
反应器中加入实施例I-1所得固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺2.50g，25mL乙酸异丙酯；室温搅拌，升温至75℃；搅拌0.5小时，滴加4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯2.51g与70mL乙酸异丙酯的混合溶液，滴完后缓慢降温至室温，搅拌反应2小时，然后降温至5℃，搅拌2小时-3小时，过滤，得到土黄色固体4.37，HPLC：98.09％，杂质A：1.66％。
实施例II-3
反应器中加入实施例I-1所得固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺65.00g，600mL乙酸异丙酯；搅拌，升温至75℃，2小时内滴加4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯65.10g与190mL乙酸异丙酯的混合溶液，加毕，降温至室温搅拌2小时，再降温至0℃-5℃搅拌2小时；过滤，所得固体60℃真空干燥10小时-12小时，得到索拉非尼130.07g，HPLC：75.72％；杂质A：10.60％。
实施例II-4
实施例II-2所得土黄色产物0.50g，加入乙醇和水各3mL，加热至78℃，搅拌3小时，降温至5℃，过滤，得到固体0.38g，HPLC：98.41％，杂质A：1.35％。
实施例II-5
实施例II-2所得土黄色产物0.50g，加入乙酸乙酯5mL，加热至80℃，搅拌4小时，降温至5℃，过滤，得到固体0.37g，HPLC：98.54％，杂质A：1.07％。
实施例III-1：实施例I-1—实施例I-5的HPLC检测
检测方法和条件：
流动相：A相：缓冲盐/乙腈＝95/5；B相：乙腈；
缓冲盐：取无水磷酸氢二钾1.74g加入1000mL水中，磷酸调节PH＝6，混匀，过0.2μm滤膜，脱气即得；
色谱柱型号：Agilent Zorbax XDB C18，4.6×150mm,5μm；流速：1.0mL/min；进样量：1μL；柱温：25℃；积分过程中，对背景峰和溶剂峰不积分；
实施例I-1—实施例I-2:停止时间：30min；后运行：5min；检测波长：230nm；梯度洗脱表：
时间(min) A相(％) B相(％)
0 100 0
4 100 0
14 70 30
19 70 30
28 38 62
30 38 62
此检测方法中，在HPLC图谱中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺吸收峰在大约15.7min出现。
实施例I-3—实施例I-5:检测波长：260nm；停止时间：28min；后运行：5min；梯度洗脱表：
时间(min) A相(％) B相(％)
0 76 24
10 47 53
25 19 81
28 19 81
此检测方法中，在HPLC图谱中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺吸收峰在大约4.4min出现，索拉非尼吸收峰在大约15.3min出现，杂质(A)的吸收峰在大约9.0min出现。
实施例III-2：实施例II-1——实施例II-5的HPLC检测方法
流动相：A相：缓冲盐；B相：乙腈；
缓冲盐：取无水磷酸氢二钾1.74g加入1000mL水中，磷酸调节PH＝7.5，混匀，过0.2μm滤膜，脱气即得；
色谱柱型号：Agilent Zorbax Bonus C18，4.6×150mm,5μm；流速：1.0mL/min；检测波长：260nm；柱温：25℃；进样量：1μL；停止时间：30min；后运行：5min；积分过程中，对背景峰和溶剂峰不积分；梯度洗脱表：
时间(min) A相(％) B相(％)
0 65 35
25 15 85
30 15 85
此检测方法中，HPLC图谱中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺吸收峰在大约3.8min出现，索拉非尼吸收峰在大约18.7min出现，杂质(A)吸收峰在大约11.1min出现。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (1)

1.一种索拉非尼的制备方法，包括：
4-氨基苯酚与氢氧化钠在N,N-二甲基乙酰胺中反应，得到含氢氧化钠的混合液，然后含氢氧化钠的混合液与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺在碳酸钾存在下在70℃-90℃反应，然后与水混合，析出固体，得到固体化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与溶解溶剂、水形成混合液，所得含水混合液在50℃-70℃搅拌0.05小时-1小时，然后去除水层，得到化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶剂混合液；
然后混合液与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯在50℃-90℃反应，反应完毕后，控制反应体系的温度为-10℃-30℃，搅拌析晶1小时-6小时，得到索拉非尼；
其中，所述溶解溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丁酮，或其组合，每1克4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，溶解溶剂的用量为5mL-20mL，水的用量为1mL-5mL；化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基-苯异氰酸酯的投料摩尔比为1:1-1:1.5；所述4-氨基苯酚与氢氧化钠的投料摩尔比为1:1.01-1:1.2；N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与碳酸钾的投料摩尔比为1:0.2-1:0.7。
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