SK284436B6 - Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex - Google Patents
Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex Download PDFInfo
- Publication number
- SK284436B6 SK284436B6 SK1773-2000A SK17732000A SK284436B6 SK 284436 B6 SK284436 B6 SK 284436B6 SK 17732000 A SK17732000 A SK 17732000A SK 284436 B6 SK284436 B6 SK 284436B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- complex
- platinum
- formula
- tumor
- day
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 66
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 10
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 10
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical group C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 71
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 49
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 28
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 12
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 12
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 12
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 11
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- MYOWIRHLTDRVEW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCCC1 MYOWIRHLTDRVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Komplex platiny všeobecného vzorca (I). Opisuje sa aj spôsob prípravy komplexu všeobecného vzorca (I) spočívajúci v oxidácii komplexu dvojmocnej platiny všeobecného vzorca (II) peroxidom vodíka a v prípadnej substitúcii hydroxylových skupín získaného produktu karboxylátovými skupinami pôsobením acylačného činidla. Uvedené komplexy sa môžu použiť samotné alebo v rámci farmaceutických kompozícií pri terapii nádorových ochorení.ŕ
Description
Vynález sa týka nového komplexu platiny, ktorý je použiteľný v lekárskej praxi na terapiu nádorových ochorení. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy uvedeného komplexu, použitia tohto komplexu ako liečiva a farmaceutickej kompozície, ktorá tento komplex platiny obsahuje ako účinnú zložku.
Doterajší stav techniky
Komplexy platiny vo funkcii cytostatických činidiel sa zaviedli do lekárskej praxe koncom sedemdesiatich rokov tohto storočia. Prvým liečebným prípravkom na báze komplexov platiny bola czs-platina (ciy-diamindichloroplatnatý komplex). V priebehu ďalšieho vývoja týchto komplexov sa syntetizovali a odskúšali desiatky komplexov platiny, z ktorých sa v rámci onkológie najviac presadila karboplatina (cŕj-diamin-( 1,1 -cyklobutánkarboxylátjplatnatý komplex). Obidva tieto prípravky musia byť aplikované parenterálne a nie sú vhodné na orálne podanie. Publikácia J. Med. Chem. (1995), 38 (16), 3016-24 opisuje platinové komplexy s koordinačným číslom platiny 6 s trans,trans,trans geometriou, ktoré obsahujú atóm halogénu, hydroxylové alebo karboxylové skupiny a aminoskupiny. Rozdiel medzi týmito komplexmi a komplexmi uvedenými vo vynáleze spočíva v tom, že komplexy uvedené vo vynáleze majú cis,trans,cis geometriu. Dokument EP-A-0 503 830 opisuje komplexy platiny v oxidačnom čísle IV, ktoré majú trans,trans,trans, geometriu a obsahujú cyklohexylamínovú skupinu. Komplexy cis,cis,trans sa pripravujú vo veľmi špecifických podmienkach v obmedzenom rozsahu, napríklad iba pomocou dlhotrvajúcej acetylácie uskutočňovanej pod vplyvom svetelného žiarenia. Na druhej strane, komplexy trans,trans,trans sa dajú získať pri zvyčajných podmienkach acetylácie. Na orálne podanie sa ukázali ako vhodné komplexy štvormocnej platiny opísané v patentoch EP-0 328 274 a EP-0 423 707. Tieto komplexy štvormocnej platiny majú cis,trans,cis geometriu a obsahujú okrem štyroch halogénových alebo karboxylátových ligandov dve zásadité asymetrické skupiny, z ktorých jedna j e amín a druhá substituovaný alkyl- alebo cykloalkylamín.
V súčasnosti sú stále hľadané komplexy platiny, ktoré by mali oproti doteraz známym komplexom platiny vyššiu protinádorovú účinnosť.
Teraz sa v rámci vynálezu podarilo nájsť nové komplexy platiny, ktoré majú vyššiu protinádorovú účinnosť ako doteraz známe komplexy platiny. Tieto nové komplexy tvoria podstatu vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je komplex platiny všeobecného vzorca (T)
v ktorom
X znamená atóm halogénu,
B nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo karboxylátovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, a
A znamená skupinu -NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
Ďaľším predmetom vynálezu je inklúzny komplex uvedeného komplexu platiny v oxidačnom čísle IV všeobecného vzorca (I)
kde
X znamená atóm halogénu,
B nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo karboxylátovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, a
A znamená skupinu -NE12-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 uhlíkových atómov.
Výhodnými komplexmi platiny podľa vynálezu sú komplexy všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená adamantylamínovú skupinu a X a B majú skôr uvedené významy, a ich inklúzne komplexy s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným skôr uvedeným spôsobom.
Výhodnými komplexmi platiny podľa vynálezu sú také komplexy platiny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená 3,5-dimetyladamantylamínovú skupinu a X a B majú skôr uvedené významy, a ich inklúzne komplexy s βalebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným skôr uvedeným spôsobom.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy komplexu platiny všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa komplex dvojmocnej platiny všeobecného vzorca (II)
v ktorom X a A majú významy uvedené skôr, oxiduje peroxidom vodíka na atóme platiny, pričom vzniká dihydroxo-komplex platiny, ktorého hydroxylové skupiny sa prípadne substituujú karboxylátovými skupinami pôsobením acylačného činidla.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy inklúzneho komplexu platiny všeobecného vzorca (I) s β- alebo y-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zmieša roztok komplexu platiny všeobecného vzorca (I) v organickom rozpúšťadle a vodný roztok β- alebo γ-cyklodextrínu prípadne substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až
SK 284436 Β6 uhlíkových atómov, potom sa zo získaného roztoku odparia rozpúšťadlá.
Predmetom vynálezu je tiež komplex platiny všeobecného vzorca (I) alebo jeho inklúzny komplex s β- alebo γ-cyklodextrínom na použitie ako liečivo.
Predmetom vynálezu je nakoniec farmaceutická kompozícia na terapiu nádorových ochorení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden komplex platiny všeobecného vzorca (I) alebo jeho inklúzny komplex s βalebo γ-dextrínom, prípadne substituovaným skôr uvedeným spôsobom, vo funkcii účinnej zložky a aspoň jednu pomocnú farmaceutickú látku.
Komplexy platiny podľa vynálezu sú novými chemickými zlúčeninami, lebo tieto zlúčeniny neboli doteraz nikde v rámci doterajšieho stavu techniky špecificky opísané ani charakterizované ich vlastnosti a ani tu nebol opísaný spôsob ich prípravy. Použitie týchto zlúčenín ako účinných látok v rámci terapie protinádorových ochorení je tiež nové a vykazuje vynálezcovskú činnosť, lebo z doterajšieho stavu techniky nebolo možné zrejmým spôsobom odvodiť, že použitie primárneho tricyklickoamínového Ugandu v komplexoch štvormocnej platiny povedie k výraznému zvýšeniu protinádorovej účinnosti zlúčenín podľa vynálezu.
Hlavnými výhodami komplexov platiny podľa vynálezu oproti doteraz známym komplexom platiny a najmä proti komplexom platiny opísaným v uvedených patentoch EP-0 328 274 a EP-0 423 707 sú nielen vyššia účinnosť pri orálnom podaní a nízka toxicita, ale predovšetkým širšie spektrum protinádorového účinku.
V nasledujúcej častí opisu bude vynález bližšie opísaný pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne určený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava af-bis(acetato)-b-( 1 -adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (táto zlúčenina je ďalej označovaná ako zlúčenina „LA-12“) [(OC-6-43)-bis(acetato)( 1 -adamantánaminjammindichloroplatina IV]
6,25 g (13,3mmólu) b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu [(OC-6-43)-(l-adamantánamm)ammindichlorodihydroxoplatina IV] sa mieša pri laboratórnej teplote s prebytkom acetanhydridu (50,2 ml, 532mmólov), pričom zo získaného roztoku sa postupne vylučuje zrazenina. Po skončení tvorby zrazeniny sa táto zrazenina oddelí filtráciou a premyje malým množstvom acetanhydridu a éteru. Po vysušení vo vákuovej sušiarni sa získa 4,28 g af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu vo výťažku 58,2 % (teoretický výťažok vztiahnutý na hmotnosť východiskového komplexu platiny). Identita získaného produktu sa potvrdila pomocou 'H- a 13C-nukleámomagnetickorezonančného spektra a infračerveného spektra a čistota sa stanovila pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie.
Elementárna analýza produktu pre CuH^CLNýCtíPt:
C1 (%) 12,81 12,84
C (%) H (%) N (%)
30,24
30,44
4,99
5,07
4,75
4,74 af-bis(acetato)-b-( 1 -amino-3,5-dimetyladaman nájdené vypočítané
Príklad 2
Príprava tánj-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (táto zlúčenina je ďalej označovaná ako zlúčenina „LA-15“) [(OC-6
-43)-bis(aeetato)-(l-amino-3,5-dimetyladamantán)ammindichloroplatina IV]
0,96 g (1,93 mmólu) b-(l-amino-3,5-dimetyladamantán)-c-ammin-de-dichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu [(OC-6-43)-(l-amino-3,5-dimetyladamantán)-ammindichloroplatina IV] sa za laboratórnej teploty a za miešania pridá k prebytku acetanhydridu (8 ml, 84,7 mmólu). Po rozpustení suspenzie sa k reakčnej zmesi pridá 10 ml éteru a reakčná zmes sa ďalej mieša až do okamihu, keď dôjde k skončeniu tvorby zrazeniny. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 0,72 g af-bis(acetato)-b-(l-amino-3,5-dimetyladamantán)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu vo výťažku 64,3 % (teoretický výťažok vztiahnutý na hmotnosť východiskového komplexu platiny). Identita získaného produktu sa potvrdila pomocou ’H- a 13C-nukleámomagnetickorezonančného spektra a infračerveného spektra a čistota sa stanovila pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie.
Elementárna analýza produktu pre C16H3oCl2N204Pt: N (%) C1 (%) 4,75 12,31
4,83 12,22
C(%)
32,88
33,11
H (%)
5,21
5,21 nájdené vypočítané
Príklad 2a
Príprava b-( 1 -adamantylamin)-c-ammin-de-dichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu (táto zlúčenina je ďalej označovaná ako LA-11)
8,01 g (18,44 mmólu) czs-(l-adamantylamin)-amrnindichloroplatnatého komplexu sa suspenduje v 120 ml vody za laboratórnej teploty. K získanej suspenzii sa pridá v nadstechiometrickom množstve 20 ml 30 % (hmota.) vodného roztoku peroxidu vodíka, potom sa reakčná zmes zohreje na teplotu 80 °C a následne sa po jednej hodine ochladí na teplotu okolia. Pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje vodou a čiastočne predsuší, potom sa extrahuje a premyje celkom 150 ml dimetylformamidu. Zvyšky dimetylformarnidu sa odstránia premytím éterom. Po vysušení vo vákuovej sušiarni sa získa 6,45 g produktu, to znamená 74,6 % teoretického množstva, vztiahnuté na vstupný platnatý komplex. Identita produktu sa potvrdila IR spektrálnou analýzou a čistota sa stanovila vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou.
Elementárna analýza získaného produktu: (pre C10H22Cl2N2O2Pt)
| C(%) | H(%) | N (%) | Cl (%) | |
| nájdené | 25,75 | 4,76 | 5,94 | 15,10 |
| vypočítané | 25,65 | 4,74 | 5,98 | 15,14 |
Príklad 3
Príprava inklúzneho komplexu zlúčeniny LA-12 s hydroxypropy]-f!-cyldodextrínom (táto zlúčenina je ďalej označovaná ako „inklúzna lieková forma LA-12“)
Zlúčenina LA-12 sa rozpustí v acetóne a dosiahne sa výsledná koncentrácia 20 g/1. Na získanie roztoku sa pridá hydroxypropyl^-cyklodextrín (164 g/1), K roztoku LA-12 a cyklodextrínu v acetóne sa potom pridáva pufrovaná vodná fáza 100 mM Hepes, pH 7,3 za stáleho miešania pri laboratórnej teplote. Objemový pomer acetón : vodná fáza sa rovná 1:10. Nerozpustený cyklodextrín sa rýchlo rozpúšťa po prvom prídavku vodnej fázy (do 10 % celkového objemu vodnej fázy). Acetón aj voda sa potom z roztoku inklúzneho komplexu odstránia lyofílizáciou.
Antineoplastická aktivita látok podľa tejto prihlášky vynálezu sa zisťovala hodnotením látok tejto skupiny v pokusoch „in vivo“ na zvieratách s experimentálnymi nádormi, ako je myšacia leukémia L1210 vascitickej (IP-L1210) a solídnej forme (SC-L1210), udržiavaná na my šiach DBA2, lymfosarkóm Gardnerov v solídnej a ascitickej forme (LsG), udržiavaný na myšiach C3H, solídna (STE) a ascitická forma Ehrlichovho nádoru (ATE) udržiavané na myšiach NMRI, nádor MC2111 (fransplantabilný adenokarcinóm mliečnej žľazy), udržiavaný na myšiach DBA1, metastázujúci melanokarcinóm B16 v solídnej a ascitickej forme (SC-B16, IP-B16) udržiavaný na myšiach C57B16 a Lewisov metastázujúci pľúcny karcinóm (LL) udržiavaný na myšiach C57B16, a to metódou podľa V. Jelínka (Neoplasma 12,469 (1965); ibid. 7, 146 (1960)).
Na hodnotenie času prežitia a výpočet optimálnej dávky sa okrem bodových odhadov hodnotených Študentovým t-testom použil Coxov proporcionálny rizikový model a postup podľa Cartera (Carter W. H. et al.: Cancer Res. 42, 2963 (1982)). Krivky účinnosti, konštruované podľa tohto výpočtového postupu umožňujú výpočet optimálnych dávok a predstavu o dávkach toxických. Tento postup umožňuje nielen hodnotenie účinnosti monoterapie, ale tiež vyhodnotenie toxicity a tiež vplyvu zložiek kombinovanej terapie. Preto sa v niektorých príkladoch závislosti medzi dávkou a účinkom namodelovali a hodnotili aj týmto spôsobom.
Liečením na potreby tejto prihlášky sa rozumie inhibícia charakteristických znakov a príznakov ochorení biologických objektov nesúcich nádory, najmä inhibícia rastu nádoru a inhibícia skrátenia času prežívania biologického objektu. Nádorový rast sa môže pozorovať klinicky, alebo v pokusoch „in vivo“, to znamená na experimentálnych zvieratách. Stanovenie nádorového rastu sa môže uskutočňovať vážením nádorovej hmoty alebo meraním rozmeru nádoru.
Takýto priaznivý terapeutický účinok látok podľa vynálezu na samice myší kmeňa C3H sa preukázal znížením hmotnosti nádoru na zvieratách so solídnou formou Gardnerovho lymfosarkómu (SC-LsG), s STE, SC-B16, SC-LL a MC-2111, a to pri orálnom podaní látok tejto chemickej skupiny. Preukázalo sa štatisticky významné (p<0,05), alebo vysoko významné (p<0,01) zníženie priemernej hmotnosti nádorov v porovnaní s neliečenou kontrolou.
Látky podľa vynálezu predlžujú tiež čas prežitia vhodných biologických objektov, napríklad myší s nádormi IP-L1210, MC2111, SC-L1210, IP-LsG aATE, marginálne tiež IP-B16 a IP-LsG, a to pri orálnom podaní; pretože tieto použité testovacie systémy majú letálnu povahu, protinádorový účinok látok je dokumentovaný porovnaním prežitia liečených zvierat (prežívajú dlhšie) s neliečenými kontrolnými zvieratami. V týchto typických pokusoch (pozri príklady) bolo obvykle desať zvierat v skupine a liečené skupiny prežívali štatisticky významne dlhšie ako kontrolné skupiny neliečené.
Opisované látky môžu byť vo vhodnej aplikačnej forme podané vhodným biologickým objektom, najmä cicavcom, na využitie ich protinádorových účinkov konvenčnými spôsobmi podania, a to samotné, alebo výhodne ako aktívna zložka s akýmkoľvek vyhovujúcim netoxickým farmaceutickým nosičom, rozpustené alebo suspendované, napríklad vo vode, pufri, fyziologickom roztoku, roztoku metylcelulózy, polyetylénglykole, polypropylénglykole a podobne. Vhodné je najmä orálne podanie. Podaná dávka závisí od typu nádoru, ktorého liečenie je požadované, od typu biologického objektu, ktorý je liečený a jeho hmotnosti, alebo od telesného povrchu, od lokalizácie nádoru, jeho morfologického typu, od frekvencie podávania a podobne; z uskutočnených biologických testov vyplýva, že napríklad pri orálnom podaní je pri IP-L1210 účinná jednorazová dávka LA-12 už 10 mg/kg p.o. (30 mg/m2), zatiaľ čo LA-2 (pozri ďalej) je v tejto dávke neúčinná. Pri intermitentnom podaní (1., 4. a 9. deň) typickej látky LA-12 u myší DBA2 s leukémiou L1210 je optimálna dávka LA-12 22,9 mg/kg p.o. x 3 (68,7 mg/m2 x 3) a pri kontinuálnom podaní (1. - 9. deň) látky LA-12 u myší DBA2 s leukémiou L1210 je optimálna dávka 9,6 mg/kg p.o. x 9 (to znamená 28,8 mg/m2 x 9).
Toxicita látok je nízka, LD50 u myší NMRI je možné hľadať nad 600 mg/kg p.o.
Je zrejmé, že využiteľné terapeutické účinky je možné očakávať v dávkach celkom netoxických pre cicavčí organizmus. Z uskutočnených biologických testov je možné odhadnúť jednorazovú orálnu dávku pre človeka na 30 mg/m2, ktorú je možné očakávať ako tolerovateľnú a účinnú.
V nasledujúcich testoch demonštrujúcich protinádorovú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sú ako porovnávacie látky patriace do doterajšieho stavu techniky použité jednak af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitý komplex [(OC-6-43)-bis(acetato)-ammin-dichloro(cyklohexylaminjplatina IV] (JM216, Johnson Matthcy Technology Centre, Reafing, Berkshire, Veľká Británia, Kelland a kol., 1993), ktorý je ďalej označovaný ako zlúčenina LA-2, ajednak cw-diammin-dichloroplatnatý komplex, ktorý tvorí účinnú látku prípravku Platidiam 10.
Príklad 4
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12) u myší po jednorazovom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitým komplexom (A=cyklohexylamín, látka JM216 - Johnson Matthey Technology Centre, Reading, Berkshire, U.K., Kelland a kol. 1993, LA-2) a c«-diammin-dichloroplatnatým komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLATIDIAM 10 inj. sicc.).
Stopäťdesiat samíc myší DBA2 vážiacich asi 18 g sa rozdelilo do štrnástich skupín, jednej kontrolnej (21 zvierat) a trinástich pokusných skupín po 9-10 zvieratách. Všetkým zvieratám sa intraperitoneálne inokulovala smrteľná dávka ascitickej tekutiny z leukémie L1210. Pokusné skupiny sa liečili látkami LA-12 a LA-2 vo vodnej suspenzii pripravenej ad hoc bezprostredne pred aplikáciou. Suspenzia obsahovala látky v takom množstve, že pokusné zvieratá dostali dávku 160, 80, 40, 20 a 10 mg/kg v objeme 0,2 - 0,4 ml, a to jeden deň po inokulácii nádoru. Platidiam sa aplikoval podkožné vo forme izotonického vodného roztoku pripraveného rozpustením lyofilizovaného prípravku vodou pre inj. ad hoc bezprostredne pred aplikáciou. Zvieratá sa ponechali na sledovanie času prežitia. Závislosť hodnoty času prežitia od dávky sa hodnotila v porovnaní s neaplikovanou kontrolou. Čas ako biologická odpoveď sa hodnotil v prípade bodových odhadov testom zhody dvoch priemerov (Študentov t-test) za predpokladu logaritmickonormálneho rozloženia hodnôt časových, a za predpokladu rôznych neznámych rozptylov (Roth a kol. 1962). Z jednotlivých hodnôt času prežitia sa počítal geometrický priemer. Rozdiely priemerných hodnôt, pri ktorých hodnota testovaného kritéria prekročila kritickú hodnotu pre hladinu významnosti 5 % sa označili ako štatisticky významné.
Pozorovalo sa, že zvieratá liečené LA-12 mali v dávkovej skupine 10 mg/kg p.o. štatisticky významne (t-test, p<0,05), vyššiu priemernú hodnotu času prežitia o 55 % v porovnaní s neliečenou kontrolou. Platidiam 10, v dávke 5 mg/kg s. c. predĺžil priemernú hodnotu času prežitia o 32 % oproti kontrole, tento bodový odhad sa však nelíši štatisticky významne od kontrolnej skupiny. Pri LA-2 účinok nebol preukázaný.
SK 284436 Β6
Výsledky zahŕňa nasledujúca tabuľka:
Tabuľka 1
Protinádorová účinnosť látok LA-2 a LA-12 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s leukémiou L1210
Myši DBA2, samice 16,6 - 19,1 g. Transplantácia nádoru i.p., inokulum 10δ nádorových buniek. Začiatok terapie L deň po transplantácii (lx p.o., Platidiam lxs.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty času prežitia, medze spoľahlivosti geometrického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemerného času prežitia v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg) | n (i) | Geom. priemer (dni) | Medze spoľahlivosti (dni) | Prežitie (% kontroly) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 21 | 12,7 | (10,0;16,l) | 100 | |
| Platidiam | 10 | 10 | 6,1 | (5,5;6,8) | 48 | |
| 5 | 10 | 16,7 | (9,4;29,6) | >132 | ž) | |
| 2,5 | 10 | 14,2 | (8,6;23,3) | 112 | ||
| LA-2 | 160 | 10 | 8,0 | (5,2:12,2) | 63 | |
| 80 | 10 | 10,7 | (6,6:17,4) | 85 | ||
| 40 | 10 | 10,3 | (6,3:16,7) | 81 | ||
| 20 | 10 | 11,9 | (6,9;20,4) | 94 | ||
| 10 | 10 | 12,5 | (7,2;21,7) | 99 | ||
| LA-12 | 160 | 10 | 9,3 | (5,8:14,9) | 73 | |
| 80 | 10 | 9,5 | (5,8:15,6) | 75 | ||
| 40 | 10 | 12,3 | (7,8;19,4) | 97 | ||
| 20 | 10 | 13,3 | (8,2:21,6) | 105 | ||
| 10 | 9 | 19,6 | (14,6;26,3) | 155 | 1) |
n počet zvierat v skupine '' štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a=0,05, 1 zviera prežívajúce 94. deň usmrtené bez nádoru
Príklad 5
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12) u myší po intermitentnom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitým komplexom (A=cyklohexylamín, látka JM216, LA-2 -Kelland a kol., 1993) a czs-diammin-dichloroplatnatýrn komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
V analogickom pokuse na zvieratách s leukémiou L1210 sa látka I (A=adamantylamín, LA-12) podala opakovane v troch denných dávkach, a to 1., 4. a 9. deň po inokulácii spolu s LA-2 p.o. a Platidiamom s.c. v rovnakom režime.
Pozorovalo sa, že zvieratá liečené LA-12 mali v dávkovej skupine 4 mg/kg/deň p.o. x 3 štatisticky významne (t-test, p<0,05) vyššiu priemernú hodnotu času prežitia (147 %) v porovnaní s neliečenou kontrolou, zatiaľ čo látka LA-2 vykázala rovnaký efekt (148 %) až v dvojnásobnej dávke, to znamená v dávke 8 mg/kg/deň p.o. x 3. Optimálna dávka LA-12 vypočítaná postupom podľa Cartera bola len 4,55 mg/kg/deň p.o. x 3, zatiaľ čo optimálna dávka LA-2 bola 10,96 mg/kg/deň p.o. x 3, to znamená viac ako dvojnásobná. Typická zlúčenina tejto prihlášky je teda viac ako dvakrát účinnejšia ako typická látka skôr uvedených patentov v jej optimálnom terapeutickom režime. Výsledky zahŕňa nasledujúca tabuľka:
Tabuľka 2
Protinádorová účinnosť látok LA-2 a LA-12 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s leukémiou L1210
Myši DBA2, samice 19,8 - 21,2 g. Transplantácia nádoru i.p., inokulum 106 nádorových buniek. Začiatok terapie 1. deň po transplantácii (3x p.o., Platidiam 3x s.c. L, 5. a 9. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty času prežitia, medze spoľahlivosti geometrického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemerného času prežitia v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (j) | Geom. priemer (dni) | Medze spoľahlivosti (dni) | Prežitie (% kontroly) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | 15,7 | (11,6;21,1) | 100 | |
| Platidiam | 4 | 10 | 16,6 | (14,8;18,6) | 106 | |
| 2 | 10 | 26,3 | (24,5:28,2) | 168 | i) | |
| 1 | 10 | 28,0 | (22,0:35,6) | 178 | i) | |
| LA-2 | 8 | 10 | 23,2 | (16,8:32,0) | >148 | 1)4) |
| 4 | 10 | 18,5 | (14,7:23,2) | 118 | ||
| 2 | 10 | 20,2 | (12,4;32,8) | >129 | 4) | |
| LA-12 | 8 | 10 | 18,5 | (13,5:25,3) | 118 | |
| 4 | 10 | 23,0 | (19,8:26,5) | 147 | 1) | |
| 2 | 10 | 19,0 | (12,7;28,4) | >121 | 4) |
n počet zvierat v skupine.
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a 9 0,05, 0,01,3) 0,001,1 zviera prežívajúce
50. deň.
Príklad 6
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12) u myší s leukémiou L1210 po kontinuálnom a internú tentnom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitým komplexom (A=cyklohexylamín, látka JM216, LA-2 - Kelland akol., 1993) a cw-diammindichloroplatnatým komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLATIDÍAM 10 inj. sicc.)
V pokuse na zvieratách s leukémiou L1210 analogicky usporiadanom ako v príkladoch 4 a 5 sa látka I (A=adamantylamín, LA-12) podala opakovane jednak v deviatich denných dávkach, a to 1. - 9. deň po inokulácii, jednak intermitentne L, 4. a 9. deň spolu s LA-2 p.o. tak, aby kumulatívne dávky sa zhodovali v obidvoch režimoch. Platidiam sa podal podkožné.
LA-12 zvýšila hodnotu času prežitia v porovnaní s kontrolnou skupinou štatisticky významne v dávke 6 mg/kg p.o. x 9, a to o 130 % a je hodnotená ako protinádorovo účinná podobne ako Platidiam v dávkach 8 a 4 mg/kg s. c. x 1. LA-2 nezvýšila hodnotu času prežitia, v porovnaní s kontrolnou skupinou, štatisticky významne v žiadnej dávkovej skupine a nie je hodnotená ako protinádorovo účinná.
V intermitentnom režime (L, 5. a 9. deň po inokulácii) sa nepreukázal efekt pomocou bodových odhadov pri žiadnej z testovaných látok.
Hodnotenie závislosti účinku od dávky LA-12 ukazuje, že pri rovnakej kumulatívnej dávke je lepší kontinuálny terapeutický režim.
Výsledky uvádza nasledujúca tabuľka:
Tabuľka 3
Protinádorová účinnosť látok LA-2 a LA-12 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s leukémiou L1210 Porovnanie kontinuálneho terapeutického režimu s režimom intermitentným
Myši DBA2, samice 19,3 - 21,4 g. Inokulácia nádoru i.p., inokulum 106 nádorových buniek. Začiatok terapie 1. deň po inokulácii (9 x p.o. 1.-9., alebo 3x L, 5. a 9. deň, Platidiam lx s.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty času prežitia, medze spoľahlivosti geometrického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemerného času prežitia v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (i) | Geom. priemer (dni) | Medze spoľahlivosti (dni) | Prežitie (% kontroly) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 12 | 11,6 | (7,7; 17,4) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 23,7 | (20,1 ;27,9) | 204 | ž) |
| 4 | 10 | 20,2 | (15,0;27,2) | 174 | 0 | |
| 2 | 10 | 17,9 | (12,1;26,5) | 155 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 11,5 | (7,7;17,1) | 99 | 1.-9. deň |
| 6 | 10 | 20,0 | (11,2;35,9) | 173 | ||
| 3 | 10 | 18,7 | (10,l;34,7) | 162 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 13,6 | (9,0;20,8) | 118 | 1. - 9. deň |
| 6 | 10 | 26,6 | (12,7;55,8) | 230 | 1) | |
| 3 | 10 | 11,1 | (6,5;19,0) | 96 | ||
| LA-2 | 36 | 10 | 15,1 | (7,5;30,l) | 130 | L, 5. a 9. deň |
| 18 | 10 | 18,6 | (10,8;32,0) | 160 | ||
| 9 | 10 | 11,4 | (6,7;19,5) | 99 | ||
| LA-12 | 36 | 10 | 15,9 | (7,6;32,9) | 137 | L, 5. a 9. deň |
| 18 | 10 | 18,3 | (9,5;35,4) | 158 | ||
| 9 | 10 | 13,3 | (8,1;21,7) | 115 |
n počet zvierat v skupine.
Štatisticky významný rozdiel priemerov oproti kontrole na hladine významnosti a 0,05,2) 0,01,3) 0,001.
Príklad 7
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(aceto)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12), inklúzne liekové formy LA-12 a af-bis(acetato)-b-(l-amino-3,5-dimetyladamantán)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=l-amino-3,5-dimetyladamantán, LA-15) u myší s leukémiou L1210 po kontinuálnom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylaminjplatičitým komplexom (A=cyklohexylamin, látka JM216, LA-2 - Kelland akol., 1993) aczs-diammindichloroplatnatým komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLATIDIAM 10 inj. sicc.).
V pokuse na zvieratách s leukémiou L1210 analogicky usporiadanom ako v príkladoch 4, 5 a 6 sa látka LA-12, jej nová lieková forma a látka LA-15 podali opakovane v deviatich denných dávkach, a to 1. - 9. deň po inokulácii, spolu s LA-2 p.o. v rovnakom režime. Platidiam sa podal podkožné.
LA-12, jej inklúzna lieková forma a LA-15 zvýšili v použitých dávkach a terapeutickom režime hodnotu času prežitia v porovnaní s kontrolnou skupinou, štatisticky vysoko významne, a to až o 130 % a sú hodnotené ako protinádorovo účinné, podobne ako Platidiam v dávke 4 mg/kg s.c. x 1 (123 %) a LA-2 v dávke 3 mg/kg/deň p.o. x 9 (114 %).
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka 4
Protinádorová účinnosť látok LA-2, LA-12, nové liekové formy LA-12 a LA-15 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. U zvierat s leukémiou L1210.
Kontinuálny terapeutický režim
Myši DBA2, samice 18,0 -19,7 g. Inokulácia nádoru i.p., inokulum 1,2.106 nádorových buniek. Začiatok terapie 1. deň po inokulácii (9 x p.o. 1. - 9. deň, Platidiam lx s.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty času prežitia, medze spoľahlivosti geometrického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemerného času prežitia v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (j) | Geom. priemer (dni) | Medze spoľahlivosti (dni) | Prežitie (% kontroly) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | 22,5 | (19,6;25,9) | 100 | |
| Platidiam | 4 | 10 | 50,2 | (27,9;90,2) | >223 *> | 5/104’ |
| LA-2 | 12 | 10 | 24,4 | (16,8;35,3) | 108 | |
| 6 | 10 | 30,8 | (18,9;50,l) | 137 | O | |
| 3 | 10 | 48,1 | (41,4;56,0) | 214 | 3) | |
| LA-12 | 12 | 10 | 47,2 | (43,6;51,2) | 210 | 3) |
| 6 | 10 | 38,8 | (29,7;50,8) | 172 | TJ------- | |
| 3 | 10 | 44,6 | (37,3;53,3) | 198 | 3) | |
| LA-12,lieková forma | 12 | 10 | 51,1 | (48,4;53,9) | 227 | 3) |
| 6 | 10 | 46,4 | (39,1;55,1) | 206 | 3) | |
| 3 | 10 | 40,0 | (31,7;50,4) | 177 | T)------- | |
| LA-15 | 12 | 10 | 29,3 | (18,1;47,6) | 130 | |
| 6 | 10 | 48,8 | (41,9;56,9) | 217 | 3) | |
| 3 | 10 | 40,5 | (30,0;54,8) | 180 | i) |
n počet zvierat v skupine
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a 0 0,05,2) 0,01,3) 0,001, 4) LTS - Long Term Survivors (počet prežívajúcich zvierat v skupine).
Príklad 8
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12) u myší s Gardnerovým lymfosarkómom po jednorázovom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitým komplexom (A=cyklohexylamín, látka JM216 - Kelland a kol. 1993, LA-2) a cw-diammindi-chloroplatnatým komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLATIDIAM 10 inj. síce.)
Dvesto samíc myší C3H s hmotnosťou asi 25 g sa rozdelilo do desiatich skupín, jednej kontrolnej a deviatich pokusných skupín po 20 zvieratách. Všetkým zvieratám sa podkožné natransplantovala smrteľná dávka nádorového homogenátu z Gardnerovho lymfosarkómu. Pokusné skupiny sa liečili látkami LA-12 a LA-2 vo vodnej suspenzii pripravenej ad hoc bezprostredne pred aplikáciou. Suspenzia obsahovala látky v takom množstve, že pokusné zvieratá dostali dávku 32, 8 a 2 mg/kg v objeme 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávke 8, 4 a 2 mg/kg s.c. v objeme 0,2 až 0,4 ml, a to piaty deň po inokulácii nádoru. Štrnásty deň po inokulácii sa polovica zvierat z každej dávkovej skupiny usmrtila v éterovej narkóze a nádory sa vypitvali. Vážením sa stanovila hmotnosť nádoru u každého zvieraťa. Zostávajúce zvieratá sa nechali na sledovanie času prežitia.
Pozorovalo sa, že zvieratá liečené látkou LA-12 mali v dávke 32 mg/kg p.o. štatisticky významne (t-test, p<0,05) nižšiu priemernú hodnotu hmotnosti nádoru (77 %) v porovnaní s neliečenou kontrolou (100 %). Pri látke LA-2, opísanej v skorších patentoch, účinok nebol preukázaný. Výsledky zahŕňa nasledujúca tabuľka:
Tabuľka 5
Protinádorová účinnosť látok LA-2 a LA-12 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat so solídnou formou Gardnerovho lymfosarkómu
Myši C3H, samice 20,7 - 28,3 g. Transplantácia nádoru s.c., 0,2 ml nádorového homogenátu. Začiatok terapie 5. deň po transplantácii (lx p.o., Platidiam lx s.c. 5. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty hmotnosti nádoru, medze spoľahlivosti aritmetického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemernej hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (i) | Aritm. priemer (g) | Medze spoľahlivosti (g) | Hmotnosť nádoru (%) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | 6,24 | (5,13;7,35) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 1,64 | (0,92;2,36) | 26 | 3) |
| 4 | 10 | 3,68 | (3,06;4,30) | 59 | 3) | |
| 2 | 10 | 5,19 | (4,31;6,06) | 83 | ||
| LA-2 | 32 | 10 | 6,44 | (5,61;7,28) | 103 | |
| 8 | 10 | 6,19 | (5,52;6,87) | 99 | ||
| 2 | 10 | 5,61 | (4,67;6,55) | 90 | ||
| LA-12 | 32 | 10 | 4,80 | (4,26;5,34) | 77 | i) |
| 8 | 10 | 5,46 | (4,43 ;6,49) | 88 | ||
| 2 | 10 | 5,02 | (4,28;5,75) | 80 |
n počet zvierat v skupine.
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a= 0,05,2) 0,01, 3> 0,001.
SK 284436 Β6
Príklad 9
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12) u myší s adenokarcinómom mliečnej žľazy MC2111 po opakovanom kontinuálnom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitým komplexom (A=cyklohexylamín, látka JM216 - Kelland akol. 1993, LA-2) a ds-diammin-dichloroplatnatým komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLATIDIAM 10 inj. síce.).
Stotridsať samíc myší DBA1 s hmotnosťou asi 20 g sa rozdelilo do dvanástich skupín, jednej kontrolnej a jedenástich pokusných skupín po 10 zvieratách. Všetkým zvieratám sa podkožné inokulovala smrteľná dávka nádorového homogenátu. Pokusné skupiny sa liečili látkami LA-2, LA-12 a LA-15 vo vodnej suspenzii pripravenej ad hoc bezprostredne pred aplikáciou. Suspenzia obsahovala látky v takom množstve, že pokusné zvieratá dostali dávku 12, 6 a 3 mg/kg/deň p.o. x 9 v objeme 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávke 8 a 4 mg/kg s.c. v objeme 0,2 a 0,4 ml, a to piaty deň po inokulácii nádoru.
Zvieratá z kontrolnej skupiny a z každej dávkovej skupiny sa 14. deň po inokulácii vážia a nádory sa merajú. Polovica zvierat z kontrolnej skupiny sa usmrtila v éterovej narkóze a nádory sa vypitvali. Závislosť hodnoty hmotnosti nádorov od rozmerov sa hodnotí regresnou analýzou. Z regresnej funkcie sa stanovila hmotnosť nádoru u každého zvieraťa. Hmotnosť nádoru je hodnotená v prípade bodových odhadov testom zhody dvoch priemerov (Študentov t-test) za predpokladu normálneho rozloženia hodnôt hmotnostných, a za predpokladu rôznych neznámych rozptylov.
Z jednotlivých hodnôt hmotnosti nádoru sa počíta aritmetický priemer. Rozdiely priemerných hodnôt, pri ktorých hodnota testovaného kritéria prekročí kritickú hodnotu pre hladinu významnosti 5 %, sa označia ako štatisticky významné.
Závislosť hodnoty času prežitia od dávky sa hodnotí v porovnaní s neaplikovanou kontrolou. Čas sa hodnotí analogicky ako pri leukémiách a ascitických nádoroch, a to v prípade bodových odhadov testom zhody dvoch priemerov (Študentov t-test) za predpokladu logaritmicko normálneho rozloženia hodnôt časových, a za predpokladu rôznych neznámych rozptylov (Roth Z., Josífko M., Malý V., Trčka V.: Štatistické metódy v experimentálni medicíne, str. 278. SZN, Praha 1962). Z jednotlivých hodnôt času prežitia sa počíta geometrický priemer. Rozdiely priemerných hodnôt, pri ktorých hodnota testovaného kritéria prekračuje kritickú hodnotu pre hladinu významnosti 5 %, sa označia ako štatisticky významné.
Pozorovalo sa, že zvieratá liečené látkou LA-12, mali v dávke 3 mg/kg/deň p.o. x 9 štatisticky významne (t-test, p<0,05) nižšiu priemernú hodnotu hmotnosti nádoru (86 %). Taktiež mali štatisticky významne (t-test, p<0,05) vyššiu priemernú hodnotu prežitia (128 %) v porovnaní s neliečenou kontrolou (100 %). Ostatné hodnotené látky (okrem Platidiamu) v bodových odhadoch nemali prežitie štatisticky významne odlišné od kontrolnej skupiny.
Látka LA-12 rovnako ako Platidiam sa hodnotila ako protinádorovo účinná. Pri látke LA-2, opísanej v predchádzajúcich patentoch, účinok nebol preukázaný. Výsledky zahŕňajú nasledujúce tabuľky:
Tabuľka 6-1
Protinádorová účinnosť látok LA-2, LA-12 a LA-15 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat so solídnou formou adenokarcinómu mliečnej žľazy MC2111
Kontinuálny terapeutický režim
Myši DBA1, samice 20,4 - 21,8 g. Inokulácia nádoru s.c. 0,2 ml nádorového homogenátu, riedenie 1:1. Začiatok terapie 5. deň po inokulácii (9x p.o., 5. - 13. deň, Platidiam lx 5. deň s.c.). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty času prežitia, medze spoľahlivosti geometrického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemerného času prežitia v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (i) | Geom. priemer (dni) | Medze spoľahlivosti (dni) | Prežitie (% kontroly) | Pozn. LTS |
| Kontrola | 0 | 10 | 21,6 | (19,4;24,2) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 35,1 | (25,3;48,7) | >162 21 | 1/10 |
| 4 | 10 | 34,3 | (23,0;51,3) | >158 ” | 1/10 | |
| LA-2 | 12 | 10 | 21,7 | (17,9;26,3) | 100 | |
| 6 | 10 | 24,9 | (19,8;32,9) | 115 | ||
| 3 | 10 | 24,5 | (21,0;28,5) | 113 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 25,1 | (21,9;28,8) | 116 | |
| 6 | 10 | 25,3 | (20,0;32,0) | 117 | ||
| 3 | 10 | 27,7 | (24,8;30,9) | 128 2> | ||
| LA-15 | 12 | 9 | 25,5 | (20,7;31,4) | 118 | |
| 6 | 10 | 27,6 | (21,8;35,0) | 127 | ||
| 3 | 10 | 25,4 | (21,7;29,7) | 117 |
n počet zvierat v skupine
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a 0,05, 0,01, LTS - Long Term Survivors;
počet zvierat usmrtených 120. deň.
Tabuľka 6-2
Protinádorová účinnosť látok LA-2, LA-12 aLA-15 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s prípravkom Platidiam inj. u zvierat so solídnou formou adenokarcinómu mliečnej žľazy MC2111
Kontinuálny terapeutický režim
Myši DBA1, samice 20,4 - 21,8 g. Inokulácia nádoru s.c. 0,2 ml nádorového homogenátu, riedenie 1:1. Začiatok terapie 5. deň po inokulácii (9x p.o., 5. - 13. deň, Platidian lx 5. deň s.c.). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty hmotnosti nádoru, medze spoľahlivostí aritmetického priemeru pre P=l-oc=0,95 a relatívne hodnoty priemernej hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (i) | Aritm. priemer (g) | Medze spoľahlivosti (g) | Hmotnosť nádoru (%) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | 4,65 | (4,34;4,96) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 9 | 3,20 | (2,90;3,49) | “óP | |
| 4 | 9 | 3,53 | (3,01 ;4,05) | 7P5 | ||
| LA-2 | 12 | 8 | 3,59 | (2,94;4,24) | 77 2) | |
| 6 | 10 | 3,86 | (3,11;4,61) | 83 | ||
| 3 | 10 | 4,00 | (3,68;4,32) | ~8(P | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 4,05 | (3,82;4,28) | ~8p | |
| 6 | 10 | 3,73 | (3,25;4,21) | 802) | ||
| 3 | 10 | 4,02 | (3,63;4,41) | PP | ||
| LA-15 | 12 | 9 | 3,74 | (3,28;4,21) | lô25 | |
| 6 | 10 | 3,95 | (3,50;4,40) | IP5 | ||
| 3 | 10 | 4,19 | (3,91;4,47) | 90 υ |
n počet zvierat v skupine
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a -1 0,05, 21 0,01,3) 0,001.
Príklad 10
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12) u myší s ascitickým Ehrlichovým nádorom pri opakovanom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitým komplexom (A=cyklohexylamín, látka JM216 - Kelland akol. 1993, LA-2) a cM-diammindichloroplatnatým komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLAT1DIAM 10 inj. sicc.)
Dvesto samíc myši ICR vážiacich asi 24 g sa rozdelilo do desiatich skupín, jednej kontrolnej a deviatich pokusných skupín po 20 zvieratách. Všetkým zvieratám sa intraperitoneálne inokulovala smrteľná dávka ascitickej tekutiny z ATB. Pokusné skupiny sa liečili látkami LA-12 a LA-2 vo vodnej suspenzii pripravenej ad hoc bezprostredne pred aplikáciou. Suspenzia obsahovala látky v takom množstve, že pokusné zvieratá dostali dávku 12, 6 a 3 mg/kg x 9 v objeme 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávke 8,4 a 2 mg/kg s.c. v objeme 0,2 až 0,4 ml, a to prvý deň po inokulácii nádoru. Desiaty deň sa polovica zvierat z každej dávkovej skupiny usmrtila v éterovej narkóze, ascity sa po laparotómii vypustili a z rozdielu hmotnosti pred vypustením apo vypustení ascitu sa stanovila hmotnosť nádoru u každého zvieraťa. Zostávajúce zvieratá sa ponechali na sledovanie času prežitia.
Pozorovalo sa, že liečené zvieratá mali nižšiu priemernú hodnotu hmotností nádoru v porovnaní s neliečenou kontrolou (tabuľka 7-1). Priemerná hodnota času prežitia bola však štatisticky vysoko významne vyššia (p<0,01) v porovnaní s neliečenou kontrolou len pri látke LA-12 a u Platidiamu, nie pri látke LA-2 (tabuľka 7-2).
Tabuľka 7-1
Protinádorová účinnosť látok LA-2 a LA-12 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s ascitíckou formou Ehrlichovho nádoru (ATE)
Kontinuálny terapeutický režim
Myši ICR, samice 23,7 - 25,4 g. Inokulácia nádoru i.p., inokulum 0,2 ml ascitu. Začiatok terapie 1. deň po inokulácii (9x p.o.
1.-9. deň, Platidiam lx s.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty hmotnosti nádoru, medze spoľahlivosti aritmetického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemernej hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | N (i) | Aritm. priemer (g) | Medze spoľahlivosti (g) | Hmotnosť nádoru (%) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 8 | 2,65 | (1,74;3,56) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 2,16 | (l,10;3,22) | 82 | |
| 4 | 10 | 2,68 | (1,81;3,55) | 101 | ||
| 2 | 7 | 3,06 | (2,13;3,98) | 115 | ||
| LA-2 | 12 | 9 | 2,10 | (1,37;2,83) | 79 | |
| 6 | 7 | 2,13 | (l,20;3,05) | 80 | ||
| 3 | 6 | 3,17 | (2,35;3,99) | 119 | ||
| LA-12 | 12 | 8 | 2,23 | (l,43;3,02) | 84 | |
| 6 | 9 | 2,66 | (2,00;3,31) | 100 | ||
| 3 | 9 | 2,76 | (1,86;3,65) | 104 |
n počet zvierat v skupine, pitva 10. deň.
Tabuľka 7-2
Protinádorová účinnosť látok LA-2 a LA-12 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s ascitickou formou Ehrlichovho nádoru (ATE)
Kontinuálny terapeutický režim
Myši ICR, samice 23,7 - 25,4 g. Inokulácia nádoru i.p., inokulum 0,2 ml ascitu. Začiatok terapie 1. deň po inokulácii (9x p.o. 1.-9. deň, Platidiam lx s.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty času prežitia, medze spoľahlivosti geometrického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemerného času prežitia v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (rng/kg'deň) | n (i) | Geom. priemer (dni) | Medze spoľahlivosti (dní) | Prežitie (% kontroly) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | 11,4 | (7,4;17,6) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 21,0 | (16,2;27,1) | 184 | 0 |
| 4 | 10 | 21,8 | (19,5;24,3) | 190 | 2) | |
| 2 | 10 | 13,8 | (8,7:21,6) | 120 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 12,6 | (8,4:18,9) | 110 | |
| 6 | 10 | 17,9 | (12,1;26,4) | 156 | ||
| 3 | 10 | 18,4 | (11,5;29,6) | 161 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 15,5 | (9,3;25,8) | 135 | |
| 6 | 10 | 25,1 | (22,7;:27,7) | 219 | 2) | |
| 3 | 10 | 18,0 | (12,i6;25,7) | 157 |
n počet zvierat v skupine.
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a 0 0,05,2) 0,01.
Príklad 11
Ilustrácia protinádorovej aktivity af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I, A=adamantylamín, LA-12), inklúzne liekové formy LA-12 aaf-bis(acetato)-b-(l-amino-3,5-dimetyladamantán)-c-ammin-de-di-chloroplatičitého komplexu (látka I, A=l-amino-3,5-dimetyladamantán, LA-15) u myší s ATE po kontinuálnom a intermitentnom orálnom podaní a porovnanie s af-bis(acetato)-b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylaminjplatičitým komplexom (A=cyklohexylamín, látka JM216, LA-2 - Kelland akol., 1993) a cis-diammindichloroplatnatým komplexom (NSC 119875, účinná zložka prípravku PLATIDIAM 10 inj. sicc.).
V pokuse na zvieratách s ATE analogicky usporiadanom ako v príklade 10 bola látka LA-12, jej inklúzna lieková forma a látka LA-15 podané opakovane v deviatich denných dávkach, a to 1. - 9. deň po inokulácii, spolu s LA-2 p.o. v rovnakom režime. Platidiam sa podal podkožné. Po skončení aplikácie sa desiaty deň po inokulácii polovica zvierat z každej skupiny usmrtí v éterovej narkóze. Ascitická tekutina sa vypustí po laparotómii a hmotnosť nádoru sa stanoví z rozdielu hmotnosti mŕtveho zvieraťa pred vypustením a po vypustení ascitu. V ascitickej tekutine jednotlivých zvierat sa stanoví ascitokrit na mikrohematokritovej centrifúge v heparinizovaných kapilárach 75 mm dlhých. Z percent ascítokritu a hmotnosti nádoru sa vypočíta „totálny ascitokrit“, zodpovedajúci hmotnosti buniek v ascitickej tekutine. Zostávajúce zvieratá sa ponechajú na sledovanie času prežitia. U týchto zvierat sa čas prežitia denne zaznamenáva. Závislosť hodnoty času prežitia od dávky sa hodnotí v porovnaní s neaplikovanou kontrolou. Čas ako biologická odpoveď sa hodnotí v prípade bodových odhadov testom zhody dvoch priemerov (Študentov t-test). Z jednotlivých hodnôt času prežitia sa počíta geometrický priemer, z jednotlivých hodnôt hmotnosti nádoru a z hodnôt totálnych ascitokritov aritmetický priemer. Rozdiel medzi priemermi sa hodnotí testom zhody dvoch priemerov (Študentov t-test) za predpokladu normálneho pravdepodobného rozdelenia hodnôt hmotnostných a hodnôt totálneho ascítokritu a logaritmicko normálneho rozloženia hodnôt časových, a za predpokladu rôznych neznámych rozptylov. Rozdiely priemerných hodnôt, pri ktorých hodnota testového kritéria prekročila kritickú hodnotu pre hladinu významnosti 5 %, alebo 1 %, sa označia ako štatisticky významné, alebo vysoko štatisticky významné.
Optimálna dávka sa z hodnôt času prežitia zvierat vypočíta pomocou Coxovho proporcionálneho rizikového modelu (Carter akol. 1982). Na odhad základnej a modifikovanej funkcie prežitia z experimentálnych dát sa použili parametre Weibullovho rozdelenia a logaritmická transformácia vstupných dát.
Inklúzna lieková forma látky LA-12 zvýšila hodnotu času prežitia v porovnaní s kontrolnou skupinou štatisticky významne a je hodnotená ako protinádorovo účinná podobne ako Platidiam v dávkach 8 a 4 mg/kg s.c. x 1. LA-2, LA-12 a LA-15 nezvýšili hodnotu času prežitia v porovnaní s kontrolnou skupinou štatisticky významne (tabuľka 8-1).
Pozorovalo sa, že liečené zvieratá malí nižšiu priemernú hodnotu hmotnosti nádoru v porovnaní s neliečenou kontrolou (tabuľka 8-2), ale len štatisticky nevýznamné.
Priemerná hodnota hmotnosti bunkovej frakcie nádoru (totálny ascitokrit) bola štatisticky významne nižšia len pri látke LA-15 v dávke 6 mg/kg/deň p.o. x 9 (tabuľka 8-3), čo je dokladom protinádorovej účinnosti tejto látky.
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách:
SK 284436 Β6
Tabuľka 8-1
Protinádorová účinnosť látok LA-2, LA-12, inklúzne liekové formy LA-12 aLA-15 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s ascitickou formou Ehrlichovho nádoru (ATE)
Kontinuálny terapeutický režim
Myši ICR, samice 30,1 - 33,7 g. Inokulácia nádoru i.p., inokulum 5.10e v 0,2 ml ascitu. Začiatok terapie 1. deň po inokulácii (9x p.o. 1. - 9. deň, Platidiam lx s.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty času prežitia, medze spoľahlivosti geometrického priemeru pre P= 1 -<x=0,95 a relatívne hodnoty priemerného času prežitia v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (i) | Geom. priemer (dni) | Medze spoľahlivosti (dni) | Prežitie (% kontroly) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | 8,9 | (6,6; 12,0) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 18,5 | (13,6;25,1) | 208 | 3) |
| 4 | 10 | 17,5 | (15,0;20,5) | 197 | 3) | |
| 2 | 10 | 11,4 | (7,9; 16,3) | 128 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 9,9 | (6,4; 15,4) | 111 | |
| 6 | 10 | 13,2 | (8,7;20,0) | 148 | ||
| 3 | 10 | 10,1 | (6,2; 16,3) | 114 | ||
| LA-12 š. | 12 | 10 | 11,9 | (7,l;20,l) | 134 | |
| 6 | 10 | 13,6 | (8,6;21,4) | 153 | ||
| 3 | 10 | 12,7 | (8,4; 19,4) | 143 | ||
| LA-12, lieková forma | 12 | 10 | 14,4 | (10,3;20,0) | 162 | 1) |
| 6 | 10 | 16,3 | (12,3;21,5) | 183 | 3) | |
| 3 | 10 | 12,2 | (8,1;18,5) | 131 | ||
| LA-15 | 12 | 10 | 8,6 | (5,7;12,9) | 97 | |
| 6 | 10 | 9,6 | (6,1;15,0) | 108 | ||
| 3 | 10 | 8,8 | (5,8; 13,4) | 99 |
n počet zvierat v skupine
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a 0,05,2) 0,01,3) 0,001.
Tabuľka 8-2
Protinádorová účinnosť látok LA-2, LA-12, inklúzne liekové formy LA-12 aLA-15 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s ascitickou formou Ehrlichovho nádoru (ATE)
Kontinuálny terapeutický režim
Myši ICR, samice 30,1 - 33,7 g. Inokulácia nádoru i.p., inokulum 5.106 v 0,2 ml ascitu. Začiatok terapie 1. deň po inokulácii (9x p.o. 1.-9. deň, Platidiam lx s.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty hmotnosti nádoru, medze spoľahlivosti aritmetického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty priemernej hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (i) | Aritm. priemer (g) | Medze spoľahlivosti (g) | Hmotnosť nádoru (%) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 6 | 3,93 | (1,54;6,32) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 8 | 2,36 | (l,08;3,64) | 60 | |
| 4 | 6 | 3,53 | (1,93;3,13) | 90 | ||
| 2 | 7 | 2,83 | (1,14;4,52) | 72 | ||
| LA-2 | 12 | 8 | 2,74 | (1,73;3,75) | 70 | |
| 6 | 5 | 2,32 | (0,84;3,80) | 59 | ||
| 3 | 7 | 3,53 | (2,15;4,91) | 90 | ||
| LA-12 | 12 | 5 | 1,86 | (0,27;3,45) | 47 | |
| 6 | 6 | 3,07 | (1,92;4,21) | 78 | ||
| 3 | 5 | 4,32 | (3,24;5,40) | 110 | ||
| LA-12,lieková forma | 12 | 7 | 4,03 | (l,30;6,76) | 102 | |
| 6 | 7 | 4,13 | (2,21 ;6,05) | 105 | ||
| 3 | 7 | 3,93 | (2,24;5,62) | 100 | ||
| LA-15 | 12 | 3 | 3,77 | (l,53;6,01) | 96 | |
| 6 | 6 | 2,08 | (l,00;3,16) | 53 | ||
| 3 | 7 | 3,51 | (2,12;4,91 | 89 |
n počet zvierat v skupine, pitva 10. deň
Tabuľka 8-3
Protinádorová účinnosť látok LA-2, LA-12, inklúzne liekové formy LA-12 aLA-15 v porovnaní s prípravkom Platidiam inj. u zvierat s ascitickou formou Ehrlichovho nádoru (ATE)
Kontinuálny terapeutický režim
Myši ICR, samice 30,1 - 33,7 g. Inokulácia nádoru i.p., inokulum 5.106 v 0,2 ml ascitu. Začiatok terapie 1. deň po inokulácii (9x p.o. 1.-9. deň, Platidiam lx s.c. 1. deň). Tabuľka uvádza priemerné hodnoty totálneho ascitokritu 3), medze spoľahlivosti aritmetického priemeru pre P=l-a=0,95 a relatívne hodnoty totálneho ascitokritu v % kontroly v závislosti od dávok látok.
| Látka | Dávka (mg/kg/deň) | n (i) | Aritm. priemer (g) | Medze spoľahlivosti (g) | Totálny ascitokrit3J (%) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 6 | 0,68 | (0,59;0,78) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 5 | 0,68 | (0,62;0,75) | 100 | |
| 4 | 6 | 0,80 | (0,54;l,00) | 116 | ||
| 2 | 7 | 0,79 | (0,39;l,18) | 115 | ||
| LA-2 | 12 | 8 | 0,65 | (0,49;0,82) | 95 | |
| 6 | 5 | 0,69 | (0,34:1,03) | 100 | ||
| 3 | 6 | 0,74 | (0,64;0,83) | 108 | ||
| LA-12 | 12 | 5 | 0,44 | (0,19;0,69) | 64 | |
| 6 | 6 | 0,68 | (0,46;0,89) | 99 | ||
| 3 | 5 | 0,68 | (0,31; 1,06) | 100 | ||
| LA-12,lieková forma | 12 | 7 | 0,80 | (0,46;l,15) | 117 | |
| 6 | 7 | 0,60 | (0,40;0,81) | 88 | ||
| 3 | 7 | 0,93 | (0,24;0,62 | 99 | ||
| LA-15 | 12 | 3 | 0,82 | (0,14; 1,78) | 120 | |
| 6 | 6 | 0,40 | (0,19;0,61) | 59 2) | ||
| 3 | 7 | 0,84 | (0,71 ;0,97) | 123 ” |
n počet zvierat v skupine, pitva 10. deň
Štatisticky významný rozdiel priemeru oproti kontrole na hladine významnosti a 1J 0,05 2} 0,02 3) Totálny ascitokrit - hmotnosť bunkovej frakcie nádoru.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Komplex platiny v oxidačnom čísle (IV) všeobecného vzorca (Γ)
B v ktorom
X znamená atóm halogénu,
B nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo karboxylátovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, a
A znamená skupinu -NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
2. Inklúzny komplex uvedeného komplexu platiny v oxidačnom čísle IV všeobecného vzorca (I)
B kde
X znamená atóm halogénu,
B nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo karboxylátovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, a
A znamená skupinu -NH2-R, kde R je tricyklická uhľovodíková skupina obsahujúca 10 až 14 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne na tricyklickom zvyšku substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 uhlíkových atómov.
3. Komplex platiny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená adamantylamínovú skupinu a X a B majú významy uvedené v nároku 1.
4. Komplex platiny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená 3,5-dimetyladamantylamínovú skupinu a X a B majú významy uvedené v nároku 1.
5. Spôsob prípravy komplexu platiny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa komplex dvojmocnej platiny všeobecného vzorca (II) v ktorom X a A majú významy uvedené v nároku 1, oxiduje peroxidom vodíka na atóme platiny, pričom vzniká dihydroxoplatičitý komplex, ktorého hydroxylové skupiny sa pripadne substituujú karboxylátovými skupinami pôsobením acylačného činidla.
6. Spôsob prípravy inklúzneho komplexu komplexu platiny všeobecného vzorca (I) s β- alebo γ-cyklodextrínom prípadne substituovaným hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 uhlíkových atómov podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša roztok komplexu platiny všeobecného vzorca (I) v organickom rozpúšťadle a vodný roztok β- alebo γ-cyklodextrínu prípadne substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 uhlíkových atómov, potom, sa zo získaného roztoku odparia rozpúšťadlá.
7. Komplex platiny všeobecného vzorca (I), alebo jeho inklúzny komplex s β- alebo γ-cyklodextrínom, podľa nároku 1 alebo 2, na použitie ako liečivo.
8. Farmaceutická kompozícia na terapiu nádorových ochorení, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden komplex platiny všeobecného vzorca (I) alebo jeho inklúzny komplex s β- alebo γ-dextrínom podľa nároku 1 alebo 2 vo funkcii účinnej zložky a aspoň jednu pomocnú farmaceutickú látku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| PCT/CZ1999/000015 WO1999061451A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17732000A3 SK17732000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| SK284436B6 true SK284436B6 (sk) | 2005-04-01 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1773-2000A SK284436B6 (sk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (sk) |
| EP (1) | EP1082330B1 (sk) |
| JP (1) | JP3575686B2 (sk) |
| CN (1) | CN1124279C (sk) |
| AU (1) | AU741380B2 (sk) |
| BG (1) | BG64599B1 (sk) |
| BR (1) | BR9910669B1 (sk) |
| CA (1) | CA2332054C (sk) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (sk) |
| DE (1) | DE69901177T2 (sk) |
| ES (1) | ES2175968T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (sk) |
| HU (1) | HU224716B1 (sk) |
| IL (1) | IL139529A (sk) |
| MX (1) | MXPA00011621A (sk) |
| NO (1) | NO328930B1 (sk) |
| PL (1) | PL191132B1 (sk) |
| PT (1) | PT1082330E (sk) |
| RS (1) | RS49738B (sk) |
| RU (1) | RU2200164C2 (sk) |
| SI (1) | SI1082330T1 (sk) |
| SK (1) | SK284436B6 (sk) |
| UA (1) | UA56315C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2004235A3 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| RS20050714A (sr) * | 2003-03-31 | 2008-04-04 | Pliva-Lachema A.S., | Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje |
| US20080146555A1 (en) | 2004-06-18 | 2008-06-19 | Gpc Biotech, Inc | Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof |
| JP2008506463A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ゲーペーツェー ビオテック アーゲー | 可変投与量パッケージシステム |
| CZ2004945A3 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| JP2008519859A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | ユニバーシティー オブ サウス フロリダ | 標的化した薬物送達のための白金錯体 |
| JP5106098B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2012-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| US20130303500A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-11-14 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| US10017532B2 (en) | 2014-09-03 | 2018-07-10 | Vuab Pharma A.S. | Platinum (IV) complex with increased anti-tumor efficacy |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| US20220289781A1 (en) * | 2019-09-05 | 2022-09-15 | Vuab Pharma A.S. | New platinum iv complexes with substantially increased antitumor efficacy |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0328274B1 (en) * | 1988-02-02 | 1994-10-19 | Johnson Matthey, Inc., | Pt (IV) complexes |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/uk unknown
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284436B6 (sk) | Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| Pucci et al. | Improving the bioactivity of Zn (II)-curcumin based complexes | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| Ghebreyessus et al. | Ruthenium (II)-arene complexes with naphthalimide-tagged N, O-and N, N-chelating ligands: Synthesis and biological evaluation | |
| KR20170016933A (ko) | 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 | |
| Trávnı́ček et al. | Mixed ligand complexes of platinum (II) and palladium (II) with cytokinin-derived compounds Bohemine and Olomoucine: X-ray structure of [Pt (BohH+-N7) Cl3]· 9/5H2O {Boh= 6-(benzylamino)-2-[(3-(hydroxypropyl)-amino]-9-isopropylpurine, Bohemine} | |
| Kumar et al. | Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity | |
| AU741381B2 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| Shaili et al. | Platinum (IV)-azido monocarboxylato complexes are photocytotoxic under irradiation with visible light | |
| CZ303417B6 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| AU597932B2 (en) | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N') platinum complexes | |
| Alatrash | Redox active lipophilic ruthenium complexes as potential anti-cancer drugs | |
| Chiyumba | Photodynamic Anticancer and Antimicrobial Activities of π-Extended BODIPY Dyes and Cationic Mitochondria-Targeted Porphyrins | |
| KR101560263B1 (ko) | 신규 ４핵 아렌-루테늄 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환의 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
| PT103613B (pt) | Complexos polimericos de dibutilestanho e aril- hidroximato com actividade anti-tumoral | |
| David Lopez | Biological Studies of Dirhodium (II, II) Compounds and Their Applications as Photochemothreapeutic Agents | |
| JPS5828278B2 (ja) | 白金−ジオキソピリミジン錯体混合物の製造法 | |
| Lane | SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, AND TOXICITY STUDIES OF DIRHODIUM AND DIIRIDIUM METAL-METAL BONDED ANTICANCER COMPOUNDS | |
| Kriechbaum et al. | Synthesis and Characterization of Silver (I) and Gold (I) Complexes Bearing a Pyrido-annelated N-Heterocyclic Carbene: A Rare Example of a Cocrystal Containing Two Different Gold (I) Complexes | |
| MCFARLAND | SPECIAL ISSUE RESEARCH ARTICLE | |
| CZ25875U1 (cs) | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| CZ305411B6 (cs) | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140524 |