UA56315C2 - Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA56315C2 UA56315C2 UA2000116684A UA00116684A UA56315C2 UA 56315 C2 UA56315 C2 UA 56315C2 UA 2000116684 A UA2000116684 A UA 2000116684A UA 00116684 A UA00116684 A UA 00116684A UA 56315 C2 UA56315 C2 UA 56315C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- complex
- platinum
- formula
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 73
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 66
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 60
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 35
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 28
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical group NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 101100479620 Arabidopsis thaliana OVA2 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 101150045848 Tmbim6 gene Proteins 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 101100423701 Arabidopsis thaliana OVA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001150538 Iria Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002813 epsilometer test Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000002323 scanning near-field ellipsometric microscopy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описано платиновий комплекс загальної формули (І) EMBED ISISServer (I), де Χ являє собою атом галогену, В незалежно один від одного являють собою атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і А являє собою групу -NH2-R, де R є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, а також комплекс включення вищезгаданого платинового комплексу з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільними групами, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю. Описано також спосіб одержання комплексу формули (І) на основі окиснення комплексу двовалентної платини формули (II) перекисом водню та необов'язкового заміщення гідроксильних груп в отриманому продукті карбоксилатними групами під дією агента ацилювання. Описані комплекси можуть бути застосовані як такі або у складі фармацевтичних композицій для лікування онкологічних захворювань.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нового платинового комплексу, який застосовують у медичній практиці для лікування 2 онкологічних захворювань. У винаході також описано спосіб одержання вищезгаданого комплексу, застосування комплексу як медикаменту, та фармацевтичні композиції, що містять цей платиновий комплекс як активну речовину.
Платинові комплекси, що діють як цитостатики, були запроваджено медичну практику наприкінці сімдесятих років цього сторіччя. Першим фармацевтичним продуктом на основі платинових комплексів був цисплатин 70 (цис-діаміно-дихлорплатиновий(Ії) комплекс). Під час подальших розробок вищезгаданих комплексів було синтезовано й випробувано десятки платинових комплексів; серед них карбоплатин став речовиною, яка набула найбільшого значення в онкології. Однак обидві зазначені сполуки вводять лише парентерально, і жодна з них не є придатною для перорального введення. У публікації У.МЕО.СНЕМ (1995), 38 (16), 3016-24 описано гексакоординатні повністю транс-платинові комплекси, які несуть галогенові, гідроксильні або карбоксилатні 19 групи та аміногрупи. Різниця між цими комплексами та комплексами згідно з винаходом полягає у тому, що комплекси згідно з винаходом мають цис, транс, цис геометрію. Патент ЕР-А-О 503 830 стосується платинових (ІМ) комплексів, що мають транс, транс, транс геометрію і несуть циклогексиламінну групу. Комплекси цис, цис, транс фактично одержують в особливих умовах у дуже обмеженій кількості, наприклад, лише за допомогою довготривалого ацетилювання, яке відбувається під дією випромінювання світла. Або ж комплекси транс, транс, транс одержують у звичайних умовах ацетилювання. Якщо йдеться про пероральне введення, то придатними виявили себе деякі комплекси чотиривалентної платини, описані в ЕР 328 274 та 423707. Ці комплекси чотиривалентної платини мають цис, транс, цис геометрію і містять, крім чотирьох галогенових або карбоксилатних лігандів, дві основні асиметричні групи, одна з яких є аміном, а друга є заміщеним алкіл- або циклоалкіламіном. с 29 У даний час все ще тривають пошуки платинових комплексів, які виявляють вищу протипухлинну Го) ефективність порівняно з відомими платиновими комплексами.
Завдяки даному винаходові було виявлено деякі нові платинові комплекси, які мають вищу протипухлинну ефективність порівняно з платиновими комплексами існуючого рівня техніки. Ці нові комплекси представляють рівень техніки даного винаходу. о
Згідно з першим аспектом винаходу, пропонується платиновий комплекс формули (І) «- в со » че | их Ф ра ьо ою кК| 7х
В () «
Де З 70 Х являє собою атом галогену, В являють собою, незалежно один від одного, атом галогену, гідроксильну с групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і
Із» А являє собою групу -МН 5-К, де К є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю.
Згідно з другим аспектом винаходу, пропонується комплекс включення платинового комплексу зі ступенем і-й окиснення ІМ формули (22) В о ке ра Хх шу р, се сл А | х
В (І)
Де
ГФ) Х являє собою атом галогену,
В являють собою, незалежно один від одного, атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що о містить від 1 до б атомів вуглецю, і
А являє собою групу -МН 5-К, де К є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів 60 вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю, з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю.
Особливо вигідними платиновими комплексами даного винаходу є комплекси формули (І), де А являє собою бо адамантиламіногрупу, і Х та В мають вищевказане значення, а також їхні комплекси включення з бета- або гаммациклодекстрином який може бути необов'язково заміщений, як описано вище.
Іншими вигідними платиновими комплексами даного винаходу є комплекси формули (І), де А являє собою
З,5-диметиладамантиламіногрупу і Х та В мають вищевказане значення, а також їхні комплекси включення з бета- або гаммациклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений, як описано вище.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання платинового комплексу формули (І), який характеризується тим, що комплекс двовалентної платини формули (ІЇ)
М й-8КЖ х то ра о
Х де Х та А мають вищевказані значення, окиснюється на атомі платини перекисом водню при утворенні дигідроксо-комплексу платини (ІМ) і, необов'язково, т5 гідроксигрупи вищезгаданого комплексу заміщено карбоксилатними групами під дією агента ацилювання.
Винахід також забезпечує спосіб одержання комплексу включення платинового комплексу формули (І) з бета- або гаммациклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільною групою, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, вищезгаданий процес характеризується змішуванням розчину платинового комплексу формули (І) в органічному розчиннику з водним розчином бета- або гаммациклодекстрину, який необов'язково заміщують гідроксіалкільними групами, що містять від 1 до б атомів вуглецю, і на наступному етапі розчинники випарюють з отриманого розчину.
Ще одним аспектом винаходу є платиновий комплекс поданої вище формули (І) або його комплекс включення з бета- або гаммациклодекстрином для застосування як медикаменту.
Останній аспект винаходу забезпечує фармацевтичну композицію для лікування онкологічних захворювань, сч яка характеризується тим, що містить як активну речовину принаймні один платиновий комплекс вищезазначеної (3 формули (І) або його комплекс включення з бета- або гаммациклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений, як вказано вище, і принаймні один фармацевтичний ексципієнт.
Платинові комплекси даного винаходу є новими хімічними сполуками, оскільки донині у жодному документі існуючого рівня техніки не було ні спеціально описано жодну з цих сполук, ні охарактеризовано їх властивості, й 3о ні описано спосіб їх одержання. Застосування цих сполук як активних речовин у лікуванні онкологічних -- захворювань так само є новим і містить ознаки винаходу, оскільки з існуючого рівня техніки неможливо було однозначно зробити висновок, що присутність первинного трициклічного змінного ліганда у чотиривалентних со платинових комплексах має вести до суттєвого підвищення протипухлинної активності нових сполук даного (Се) винаходу.
Основними перевагами платинових комплексів даного винаходу порівняно з уже відомими платиновими ю комплексами, а саме - порівняно з платиновими комплексами, описаними у патентах ЕР 328274 та ЕР 423707, є не лише їхня вища ефективність при пероральному введенні та нижча токсичність, але й ширший спектр їхньої протипухлинної активності. « дю У наступній частині, винахід більш детально описано за допомогою прикладів конкретних варіантів втілення. з
Слід розуміти, що ці приклади мають лише ілюстративне призначення і жодним чином не обмежують обсягу с винаходу, який визначається не ними, а формулою. :з» Приклад 1
Синтез аї-рів (ацетато)-6-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (далі - під назвою "ІА-12"3 (ОС-6-43)-рів(ацетато)(1-адамантанамін) аміндихлорплатина (ІМ)) сл 15 Перемішували 6,25г (13,3 ммоль) бБ-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлор-аї-дигідроксоплатинового (ІМ) комплексу ((ОС-6-43)-14 -адамантанамін) аміндихлордигідроксоплатини (ІМ)| при кімнатній температурі з (о) надлишковою кількістю оцтового ангідриду (50,2мл, 532 ммоль). При цьому з первісного розчину безперервно с осаджується тверда речовина. По завершенні осадження тверду речовину відфільтровують і промивають її невеликою кількістю оцтового ангідриду та ефіру. Після висушування у вакуумній сушарці отримують 4,28г -о 70 (58,296) названого продукту. сп Ідентичність отриманого продукту підтверджувалася 1Н та 13С спектром ядерного магнітного резонансу та інфрачервоним спектром, а його чистоту визначали шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності.
Елементний аналіз продукту на С1/НовСіо»М»Од РЕ: 29 с (96) Н (96) М (963 СІ (96)
ГФ) виявлено 30,24 4,75 4,99 12,81 розраховано 30,44 4,74 5,07 12,84 іме)
Приклад 2 60 Синтез аї-рів(ацетато)-6-(1-аміно-3,5-диметиладамантан)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (далі - під назвою "ГА-15"7) КОС-6-43)-рів(ацетато)(1-аміно-3,5-диметиладамантан)аміндихлорплатина (ІМ))
Перемішували 0,96бг (1,93 ммоль) вБ-(1-аміно-3,5-диметиладамантан)-с-амін-де-дихлор-аї-дигідроксоплатинового (М) комплексу
КОС-6-43)-(1-аміно-3,5-диметиладамантан)аміндихлордигідроксоплатини (ІМ)| при кімнатній температурі з бо надлишковою кількістю оцтового ангідриду (мл, 84,7 ммоль). Після розчинення до реакційної суміші додавали 1О0мл ефіру. Продовжували перемішувати до припинення утворення осаду. Відфільтровували осаджену тверду речовину, промивали ефіром і висушували у вакуумній сушарці. На виході отримували 0,72г (64,395) названого продукту.
Ідентичність отриманого продукту підтверджувалася 1Н та 13С спектром ядерного магнітного резонансу та інфрачервоним спектром, а його чистоту визначали шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності.
Елементний аналіз продукту на Сі16НзоСі»М»Од РЕ:
С (96) Н (96). М (96). СІ (96) виявлено 32,8 521 4,75 12,31 70 розраховано 33,11 5,21 4,83 12,22
Приклад 2а
Синтез Щ(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлор-аї-дигідроксоплатинового (ІМ) комплексу (далі - під назвою
ГА-11)
Суспендували 8,01г (18,44 моль) цис-(1-адамантиламін)-амін-дихлорплатинового (Ії) комплексу у 120мл води т при кімнатній температурі. До суспензії додавали стехіометричну надлишкову кількість (2О0мл) 3095 (маса/маса) водного розчину перекису водню, реакційну суміш нагрівали при 807С протягом однієї години, а потім охолоджували до кімнатної температури. Відокремлювали тверду речовину шляхом фільтрування, промивали водою і частково висушували. Екстрагували і промивали продукт диметилформамідом у загальній кількості 150мл. Залишки диметилформаміду видаляли шляхом промивання ефіром. Після висушування у вакуумній сушарці на виході отримували 6,45г, тобто, 74,695 від теоретичної кількості (по відношенню до вихідного платинового (Ії) комплексу).
Ідентичність продукту підтверджувалася інфрачервоним спектральним аналізом, а чистоту визначали шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності.
Елементний аналіз отриманого продукту на С19Но»Сі»М»Оо РЕ о
С (96) Н (96). М (96). СІ (96) виявлено 25,5 4,76 5,4 1510 розраховано 25,65 4,74 5,98 15,14 ою
Приклад З «-
Синтез комплексу включення сполуки ГА-12 гідроксипропіл-бета-диклодекстрином (далі - під назвою "лікарська форма включення І А-12") і)
Сполуку ГА-12 розчиняли в ацетоні для отримання остаточної концентрації 20г/л. До отриманого розчину «со додавали гідроксипропіл-бета-циклодекстрин (16б4г/л). До цієї суміші, перемішуючи, поволі додавали буферну
Зо водну фазу 100мМ Нерез з рН 7,3 при кімнатній температурі до кінцевого співвідношення об'ємів ацетону та Щео, водної фази 1:10. Нерозчинений циклодекстрин швидко розчиняється навіть після першого додавання водної фази (до 1095 від загального об'єму водної фази). Нарешті, з розчину комплексу включення шляхом ліофілізації видаляли ацетон та воду. «
Відбір сполук даного винаходу на здатність протистояти новоутворенням здійснювали шляхом випробування цих сполук в експериментах іп мімо на тваринах з експериментальними пухлинами, такими, як лейкемія мишей в) с 1210 в асцетичній формі (ОР-І1210) або у твердій формі ( 5С-11210), яку вирощували на мишах ОВА2, "» лімфосаркома Гарднера у твердій та асцетичній формі (50), яку вирощували на мишах СЗН, пухлина Ерліха у " твердій (ЗТЕ) та асцетичній формі (АТЕ), яку вирощували на мишах ММКІ, пухлина МС2111 (трансплантабельна аденокарцинома молочної залози), яку вирощували на мишах ОВАТ1, метастатична меланокарцинома В16 у твердій та асцетичній формі (ЗС-В16, ІР-В16), яку вирощували на мишах С57В16, та метастатична легенева 1 карцинома Льюїса (І), яку вирощували на мишах С57В816, тобто способом, описаним у роботі М. Оеїпек б (Меоріазта 12,469 (1965), іріа. 7,146 (1960)).
Визначали тривалість життя і розраховували оптимальну дозу, крім точкових оцінок, визначених за і допомогою іЇ-теста Стьюдента, моделі пропорційного ризику Кокса та процедури Картера (Сапег МУ.Н. еї аї. -щ 20 Сапсег Кев. 42,2963 (1982)). Криві активності, накреслені згідно з цією процедурою розрахунку, дозволяють розрахувати оптимальну дозу і визначити токсичні дози. Ця процедура дозволяє визначити не лише ефект при сл монотерапії, але також і загальну токсичність та вплив компонентів на комбіновану терапію. Отже, залежність між дозою та активністю моделювали і визначали у деяких прикладах також цим способом.
З точки зору даного винаходу термін "терапія" означає стримування виявлення характерних ознак та го симптомів хвороби у біологічних об'єктів, які мають пухлини, а саме - стримування росту пухлин і стримування
ГФ! зниження часу життя біологічного об'єкта. Ріст пухлини можна спостерігати як клінічно, так і в експериментах іп мімо, тобто на піддослідних тваринах. Визначення росту пухлин здійснюють шляхом зважування тканини о пухлини або вимірювання розміру пухлини.
Такий сприятливий терапевтичний ефект сполук даного винаходу на самиць мишей породи СЗН 60 підтверджувався зниженням маси пухлин у тварин з твердою формою лімфосаркоми Гарднера (ЗС-І 50), ЗІЕ,
ЗС-816, 5С-ЇЇ та МО-2111, а саме - при пероральному введенні сполук цієї групи хімічних речовин. Було продемонстровано статистично значуще (р « 0,05) або навіть більш значне (р « 0,01) зниження середньої маси пухлин порівняно з контрольною, тобто нелікованою групою.
Так само сполуки даного винаходу подовжують тривалість життя відповідних біологічних об'єктів, наприклад, бо мишей з пухлинами ІР-І 1210, МС211, 5С-1 1210, ІР-І 80 та АТЕ, значно меншою мірою - також об'єктів з ІР-В16 та ЕР-І5б, а саме - при пероральному введенні. Оскільки характер застосованих випробувальних систем є летальним, протипухлинна дія сполук згідно з винаходом може бути задокументована шляхом порівняння часу життя лікованих тварин (які живуть довше) з нелікованими контрольними тваринами. У типових експериментах (див. Приклади) одна експериментальна група, як правило, складалася з десяти тварин, і ліковані групи жили
Статистичне значно довше, ніж контрольні, тобто неліковані групи.
Для застосування їхньої протипухлинної дії описані сполуки можна вводити відповідним біологічним об'єктам, а саме - ссавцям, у прийнятній для цього формі і звичними шляхами введення, їх можна вводити окремо або, краще, як активні речовини разом з будь-яким придатним нетоксичним фармацевтичним носієм, розчиненими або суспендованими, наприклад, у воді, буфері, фізіологічному соляному розчині, у розчині 7/0 Метилцелюлози, поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю і т. ін. Найбільшу перевагу віддають пероральному введенню. Оптимальна доза залежить від типу пухлини, до якої має застосовуватися лікування, від типу біологічного об'єкта, який піддають лікуванню, від його маси та/або площі поверхні тіла, від розміщення пухлини, від її морфологічного типу, від режиму дозування і т.ін. Проведені біологічні випробування свідчать, що, наприклад, ефективна одноразова доза ГА-12 для перорального приймання становить лише 1Омг/кг 75. (ЗОмг/м 2) для ІР-І 1210, при якій І А-2 (див. нижче) не виявляє ніякого впливу. При переривчастому введенні (1-й, 4-й та 9-й дні) типової дози І А-12 оптимальна доза для мишей ОВА?2 з лейкемією 1 1210 становить 22,У9мг/кг перорально х З (68,7мг/м? х 3), а при щоденному введенні (з 1-го по 9-й дні) оптимальна доза для тих самих мишей становить 9,бмг/кг перорально х 9 (28,8мг/м2 х 9).
Токсичність сполук згідно з винаходом є низькою; було виявлено, що значення 050 для мишей ММКІ становить понад бООмг/кг перорально
Зрозуміло, що корисного терапевтичного ефекту можна очікувати при дозах, які є абсолютно нетоксичними для організмів ссавців. Згідно з проведеними біологічними випробуваннями очікується, що гранично допустима й ефективна одноразова доза для перорального введення людині має бути на рівні 30 мг/м.
В описаних нижче випробуваннях, які демонструють протипухлинну дію сполук даного винаходу, за еталон с 29 брали такі вже відомі сполуки: аї-Біз(ацетато)-б-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламін)платиновий (ІМ) комплекс ге)
МКОС-6-43)-рів(ацетато)аміндихлор(циклогексиламін)уплатини (ІМ)) (М216, Уойпзоп Майпеу Тесппоіоду Сепіге,
Кеайпо, ВегКепіге, Сгеаї Вгійаійп, Кейапа ей аїЇ, 1993) який нижче названо як сполуку ГА-2, і цис-діамін-дихлорплатиновий (Ії) комплекс, який є активною речовиною медикаменту Ріайадіат 10.
Приклад 4 о
Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) «- комплексу (сполуки (І). А-1-адамантиламіну. "ГА-12") у мишей після одноразового перорального введення і порівняння з аї-різ(ацетато)-р-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламін)уплатиновим (ІМ) комплексом (сполука (1). Ше
А-циклогексиламін. код УМ216 - Уоппзоп Маййеу Тесппоіоду Сепіге. "ГА-2") та з цис-діамін-дихлорплатиновим «о (ІЇ) комплексом (МЗС 119875. активною речовиною медикаменту РІ АТІПІАМ 10 іп).вісс.)
Сто п'ятдесят самиць мишей породи ОВА2 з приблизною масою 18г розділяли на чотирнадцять груп: одна юю еталонна група (21 тварина) та тринадцять експериментальних груп (9 - 10 тварин). Усім тваринам внутрішньочеревинно прищеплювали летальну дозу асцетичної рідини з 11210 лейкемії. Десять з експериментальних груп лікували сполуками ГА-12 та ГА-2 у водних суспензіях, спеціально приготовлених « безпосередньо перед застосуванням. Суспензії містили таку кількість відповідної сполуки, щоб експериментальні тварини через один день після прищеплення пухлини отримували дози 160, 80, 40, 20 та 1Омг/кг відпов., в З с об'ємах 0,2 - О4мл. РІГАТІСІАМ вводили трьом групам підшкірно у формі ізотонічного водного розчину, з» одержаного шляхом розчинення ліофілізованого порошку у воді для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. За тваринами спостерігали для визначення тривалості їхнього життя. Залежність значення тривалості життя від введеної дози визначали у порівнянні з еталонною групою. Одиничні оціночні моменти часу як біологічну відповідь визначали за допомогою перевірки еквівалентності двох середніх значень (і-тест і-й Стьюдента), припускаючи логарифмічний/нормальний характер розподілу часових координат і можливе
Ге») невідоме розсіювання (Коїй аї аі!., 1962). Середнє геометричне значення розраховували з одиничного значення тривалості життя. Ці середні значення критеріїв випробування, різниця між якими перевищувала критичне о значення при рівні значущості 595, оцінювали як статистичне значущі. -шо 70 Спостерігали, що тварини, яких лікували ГА-12, мали статистичне значуще (Ї-тест, р «0,05) вище середнє значення тривалості життя у групі з дозуванням 1Омг/кг перорально, а саме - на 5595 порівняно з нелакованою сл контрольною групою. Ріайдіат при дозуванні 5мг/кг підшкірно збільшував середнє значення тривалості життя на 3290 порівняно з контролем, однак ця різниця у значеннях не була статистично значущою порівняно з контрольною групою. Ніякого ефекту не було доведено при І А-2. 52 Результати наведено у нижчеподаній таблиці:
ГФ) Таблиця 1
Протипухлинна дія сполук І А-2 та ГГ А-12 порівняно з РІ АТІПІАМ іп). для тварин з лейкемією 11210 іме) й - й й . 6 .
Самиці мишей ОВА2, 16,6 - 19,1г. Трансплантація пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 10 клітин пухлини. Терапію розпочинали на 1-й день після трансплантації (1 х перорально, Ріаїдіат 1 х підшкірно, 1-й 60 день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення тривалості життя, довірчі інтервали середнього геометричного для Р - 1 - од - 0,95 та відносні значення середньої тривалості життя як відсоток від значень для контрольної групи. бо Таблиця 1 кють о! 00000012 боби) 1000000 нити нт я НН нн: и волого 1 бетяю 11111 ев вав 160 о 161801 вата 11140 660 паяя 10008 вюлю1в6 1 виБю) |7т5|1 680 пяти і 10100380 ває 00000600 1) Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о; - 0,05 2) Одну тварину, яка вижила на 94 день, знищили без пухлини
Приклад 5
Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (сполука (І). А-1-адамантиламін, "ГА-12") у мишей після переривчастого перорального введення і порівняння з аї-різ(ацетато)-б-амін-са-дихлор-е-(цикпогексиламін)уплатиновим (ІМ) комплексом (сполука (І) А - с циклогексиламін, код УМ216 "ГА-2" - КеПапа еї аї., 1993, та з цис-діамін-дихпорплатиновимі(Ії) комплексом Го) (МЗС 119875, активною речовиною медикаменту РІ АТІПІАМ 10 іп).вісс.)
У подібному експерименті на тваринах з лейкемією 11210 сполуку (І) (А - адамантиламін, ГА-12) кількаразово вводили трьома денними дозами, а саме - на 1-й, 4-й та 9-й дні після прищеплення разом з І А-2 перорально та Ріайаіат підшкірно у такому самому режимі. о
Спостерігали, що тварини, яких лікували ГА-12, мали статистичне значуще (і-тест, р « 0,05) вище середнє -(пе значення тривалості життя у групі з дозуванням 4мг/кг/день перорально х З (148965) порівняно з нелікованою контрольною групою. Сполука ГА-2 виявляла однаковий ефект (148905) лише у подвійній дозі, тобто, у дозі о
Змг/кг/день перорально х 3. Оптимальна доза ІА-12, як розраховано за Картером, становила лише Ге) 4,55мг/кг/день перорально х 3, тоді як оптимальна доза І А-2 становила 10,9бмг/кг/день перорально х 3, тобто більше ніж вдвічі. Таким чином, характерна сполука даного винаходу є більш ніж вдвічі ефективнішою за типову о сполуку з наведених вище патентів при оптимальному терапевтичному режимі.
Результати наведено у нижчеподаній таблиці:
Таблиця 2 «
Протипухлинна дія сполук Г А-2 та А-12 порівняно з РІ АТІПІАМ у тварин з лейкемією 11210 З 70 Самиці мишей ОВА2, 19,8 - 21,2г. Трансплантація пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 10 9 клітин с пухлини. Терапію розпочинали на 1-й день після трансплантації (3 х перорально, Ріаїйдіат З х підшкірно 1-й, "з 5-1 та 9-й дні).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення тривалості життя, довірчі інтервали середнього геометричного для Р - 1 - од - 0,95 та відносні значення середньої тривалості життя як відсоток сл 15 від значень для контрольної групи.
Ф о ють 100000000010601000в.001 фія) 10000010 с в рвк01пакв 10000801 й о а 18101500 бзвову 00008 ю
Й
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості с; - 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001 4) Одна тварина, яка вижила на 50-й день
Приклад 6 65 Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (сполука (І), А-1-адамантиламін. "ГА-12") у мишей з лейкемією 11210 після щоденного та переривчастого перорального введення і порівняння Кк! аг-рів(ацетато)-б-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламіннуплатиновим (ІМ) комплексом (сполука (|), А - циклогексиламін, код 9УМ216, "І А-2" - Кеїапа еї аїЇ., 1993) та з цис-діамін-дихлорплатиновим (Ії) комплексом (МЗС 119875, активною речовиною медикаменту РІ АТІПІАМ 10 іп).вісс.)
В експерименті на тваринах з лейкемією 11210, який підготовляли аналогічно Прикладам 4 та 5, сполуку (І) (А - адамантиламін, ГА-12) кількаразово вводили дев'ятьма денними дозами, а саме - на 1-й - 9-й дні після прищеплення, а також переривчасте на 1-й, 4-й та 9-й дні разом з І А-2 перорально таким чином, що сукупна доза була однаковою в обох режимах. Ріайдіат вводили підшкірно. 70 Сполука ГА-12 збільшувала значення статистично значущої тривалості життя порівняно з контрольною групою при дозі бмг/кг/ перорально х 9, а саме - на 130905, і її було визначено як ефективну проти пухлин, як і
Ріайаїйат у дозах 8 та 4мг/кг підшкірно х 1. Сполука І А-2 не збільшувала статистично значущу тривалість життя порівняно з контрольною групою у жодній з груп, а отже, її було визначено як неефективну проти пухлин.
У переривчастому режимі (1-й, 5-й та 9-й дні після прищеплення) ніякого ефекту не підтверджувалося за 7/5 Допомогою точкових оцінок.
Визначення залежності доза/ефект І А-12 показує, що щоденний терапевтичний режим є більш сприятливим, ніж така сама сукупна доза.
Результати наведено у нижчеподаній таблиці:
Таблиця З
Протипухлинна дія сполук ГА-2 та ГГ А-12 порівняно з РІ АТІПІАМ іп). у тварин з лейкемією 11210: порівняння щоденного терапевтичного режиму з переривчастим режимом.
Самиці мишей ОВА2, 19,3 - 21,4г. Прищеплення пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 10 9 клітин пухлини. Терапію розпочинали на 1-й день після прищеплення (9 х перорально 1-й-9-й і З х 1-й, 5-й та 9-й дні відпов., Ріайаіат 1 х підшкірно, 1-й день). Га
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення тривалості життя, довірчі інтервали середнього геометричного для Р - 1 - у - 0,95 та відносні значення середньої тривалості життя як відсоток о від значень для контрольної групи. ю зо
Контольі 000126 бий 16 М
Ріабаат! 8110) 23 0 бос) | 2 | со 1 1роя4ю,2о» 0 сво) || 51 пил ДЕ ЕТ Ех Я НЕ БЕ И ПОН ПОЕТИ НАННЯ що зв що | ла лом 1 Фліт) 18977111 свині ю п С ЕЛ ТИ ПЕЧЕ УНП ПОЛЕ Х СТИ НО 48 юрлви пом ста | ла ло 360 бооє | в 777777 тейдні, « в рю в палввя 110120 40 18 ю ми овелею | 61111111 не с сф 186 101лви 0 (Бо) 01300100 тбейдні . рові лов повізаю || ово я рю мя витає в ла | 36 ло) ве 0 (теза | 137 | тбейдні п ЕС ЕТ ВЕ СЕ ЕЕ УЗ НЕТ ЗИ ПОЛЯ ПОЇ й яю вався м 11 о п - кількість тварин у групі (95)
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о - 1) 0,05, - 2) 0,01, 3) 0,001 сл Приклад 7
Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (сполука (І). А - 1-адамантиламін, "ГА-12"), лікарської форми включення А-12, та а-Біз(ацетато)-б-(1-аміно-3,5-диметиладамантан)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (сполука (І). А - 1-аміно-3,5-диметиладамантан. "І А-15") у мишей з лейкемією 11210 після щоденного перорального введення і і) порівняння з аї-рБіз(ацетато)-б-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламін)платиновим (ІМ) комплексом (сполука (|). А - ко циклогексиламін. код М216. "| А-2" - КейПапа еї аї., 1993) та з цис-діамін-дихлорплатиновим (ІІ) комплексом (МЗС 119875, активною речовиною медикаменту РІ АТІОСІАМ. 10 іп).вісс.) 60 В експерименті з тваринами з лейкемією 11210, який підготовляли аналогічно Прикладам 4, 5 та 6, сполуку
І А-12, її нову лікарську форму та сполуку І А-15 вводили кількаразово дев'ятьма денними дозами, а саме - на 1-й-9-й дні після прищеплення, разом з І А-2 перорально у такому самому режимі. Ріайаіат вводили підшкірно.
Сполука І А-12, її лікарська форма включення та І А-15 значною мірою статистично збільшували значення тривалості життя порівняно з контрольною групою у застосовуваних дозах, а саме - на 13090, і їх визначали як 65 ефективні проти пухлин, так само, як Ріайаіат у дозах 4мг/кг підшкірно х 1 (123905) та ГА-2 у дозі Змг/кг/день перорально х 9 (11495).
Результати наведено у нижчеподаній таблиці:
Таблиця 4
Протипухлинна дія сполук І А-2, ГА-12, нової лікарської форми ГА-12 та ГА-15 порівняно з РІ АТІПІАМ іпі. у тварин з лейкемією І 1210: щоденний терапевтичний режим.
Самиці мишей ОВАЗ, 18,0 - 19,7г. Прищеплення пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 1,2 х 105 клітин пухлини. Терапію розпочинали на 1-й день після прищеплення (9 х перорально 1-й-9-й дні, Ріайдіат 1 х підшкірно, 1-й день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення тривалості життя, довірчі інтервали 70 середнього геометричного для Р - 1 - о, -0,95 та відносні значення середньої тривалості життя як відсоток від значень для контрольної групи. ююштроль! 0000000100226 00 пеєве 011 решето 40001002 0 тео 0000002» во а 1121101 | пев) | ов 660 пвявму 0000 рови | шжвоу|001м1 3 п х РИ НИ ИН ЕТ НЕННЯ ПУЕ НИ НЕТ НЕТ вро звв | белюву 001?) ни о о ЕТ с НЕТУ ШЕ ЕН ПОН ПОЕТ пляаяю 0042000000вмо 0 мвдовву 000023 ема 00011 сч 6 06ява0 вел 0000165 о рою | юю 10013 ав 190000в0 вату 00001 06 рюзвв | аву 0013 13001 | соду | 36100102) ю
Й півня п - кількість тварин у групі со
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о; - 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001 і 4) І Т5 - І опу Тегт Зигмімогг (кількість тварин у групі, що вижили) юю
Приклад 8
Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (сполука (І). А - 1-адамантиламін. "ГА-12") у мишей з лімфосаркомою Гарднера після одноразового « перорального введення і порівняння з аї-рБіз(ацетато)-б-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламін)платиновим (ІМ) комплексом (сполука (І), А - циклогексиламін. код ОМ216, "|А-2" - КейМПапа сеї. аїЇ, 1993) та з - с цис-діамін-дихлорплатиновим (ІІ) комплексом (МЗС 119875. активною речовиною медикаменту РІ АТІОІАМ 10 а іп).вісс.) "» Двісті самиць мишей породи СЗН масою приблизно 25г розбивали на десять груп, тобто одну контрольну та дев'ять експериментальних, кожна з яких складалася з 20 тварин.
Усім тваринам підшкірно трансплантували летальну дозу гомогенату пухлин лімфосаркоми Гарднера. 1 Експериментальні групи лікували сполуками ГА-12 та ГА-2 у водній суспензії, спеціально приготовленими б безпосередньо перед застосуванням. Суспензії містили таку кількість відповідної сполуки, щоб експериментальні тварини на п'ятий день після прищеплення пухлини отримали дози 32,8 та 2мг/кг відпов., в об'ємах 0,2 - 0,4мл; (95) РІАТІПІАМ застосовували один раз у дозі 8, 4 та 2мг/кг підшкірно. Половину тварин у кожній групі вбивали на ши 20 14-й день після прищеплення під ефірним наркозом і пухлини видаляли з тіла хірургічним шляхом. Масу пухлини у кожної з тварин визначали шляхом зважування. Другу половину тварин залишали для відстежування сл тривалості життя.
Спостерігали, що, тварини, яких лікували І А-12, мали статистично значно нижчу (Іі-тест, р « 0,05) середню масу пухлини (77905) при дозуванні З2мг/кг перорально порівняно з контрольною групою (10095). Жодного ефекту не спостерігали при ГА-2 існуючого рівня техніки.
Результати наведено у нижчеподаній таблиці: о Таблиця 5 іме) Протипухлинний ефект сполук ГА-2 та ГА-12 порівняно з РІ АТІСІАМ іпїі. у тварин з твердою формою лімфосаркоми Гарднера. 60 Самиці мишей СЗН, 20,7 - 28,3г. Трансплантація пухлини підшкірно, О0,2мл гомогенату пухлин. Терапію розпочинали на 5-й день після трансплантації (1 х перорально, Ріайдіат 1 х підшкірно, 5-й день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середнє значення маси пухлини, довірчі інтервали середнього арифметичного для Р - 1 - у - 0,95 та відносні значення середньої маси пухлини як відсоток від значень для контрольної групи. б5
Таблиця 5 зентолю 0000000100бх0изтаю лю
Бвшет. 80000015 ехо 00000265) я ю1вяввовяу| во 001 зквоюі вв а 17738000 вда вет 5 всю вме о ввхвеу 7711 лю веівелекю 180 то пла 13а ор яво | ово вва вав) вв 2 ово» | ов вої й й с. й
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о - 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001
Приклад 9
Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ)
Комплексу (сполука (І). А - 1-адамантиламін. "ГА-12") у мишей з аденокарциномою молочної залози МС2111 після кількаразового щоденного перорального введення і порівняння З аг-рів(ацетато)-б-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламін)уплатиновим (ІМ)комплексом (сполука (), А ж циклогексиламін, код 9УМ216, "І А-2" - Кеїапа еї аїЇ., 1993) та з цис-діамін-дихлорплатиновим (Ії) комплексом (МЗС 119875, активною речовиною медикаменту РІ АТІОСІАМ. 10 іп).вісс.) сч
Сто тридцять самиць мишей породи ОВА1 масою приблизно 20г розбивали на дванадцять груп, тобто одну контрольну та одинадцять експериментальних, кожна з яких складалася з 10 тварин. Летальну дозу гомогенату (8) пухлини прищеплювали підшкірно усім тваринам. Експериментальні групи лікували сполуками І А-2, ГА-12 та
ГА-15 у водній суспензії, спеціально приготовленими безпосередньо перед застосуванням. Суспензії містили таку кількість відповідної сполуки, щоб експериментальні тварини отримували дози 12, 6 та Змг/кг/удень ю зо перорально х 9 відпов., в об'ємах 0,2 - 0,4 мл; РІГ АТІСІАМ застосовували один раз у дозі 8 та 4мг/кг підшкірно в об'ємі 0,2 та О4мл, на п'ятий день після прищеплення. «-
Тварин з контрольної групи та з кожної експериментальної групи зважували і вимірювали розмір пухлин на со 14-й день після прищеплення. Половину тварин з контрольної групи умертвляли під ефірним наркозом і пухлини видаляли з тіла хірургічним шляхом. Залежність маси пухлини від її розміру визначали шляхом регресивного ісе) аналізу. Масу пухлини у кожної тварини визначали за цією функцією регресії. Масу пухлин у разі точкових ю оцінок визначали шляхом перевірки еквівалентності двох середніх значень (ІЇ-т-ест Стьюдента), припускаючи нормальний характер розподілу значення маси і можливе невідоме розсіювання. Середнє арифметичне розраховували з одиничного значення маси пухлини. Різницю середніх значень, при якій значення критерію випробування перевищувало критичне значення з рівнем значущості 595, оцінювали як статистично значущу. « 20 Визначали залежність тривалості життя від застосованої дози порівняно з нелікованим контролем. Час - с визначали так само, як при лейкемії та асцетичних пухлинах, а саме - у разі оціночних моментів часу шляхом перевірки еквівалентності двох середніх значень (і-т-ест Стьюдента), припускаючи логарифмічний/нормальний :з» характер розподілу часових координат та можливе невідоме розсіювання (Коїй 2., до5їКо М., Маїу М., Теска М.: еайвіске тейду м ехрегітепіаІпі тедісіпеї 52М Ргадце 1962, р. 278). Середнє геометричне значення розраховували за одиничним значенням тривалості життя. Ці середні значення критеріїв випробування, різниця с між якими перевищувала критичне значення з рівнем значущості 595, оцінювали як статистично значущі.
Спостерігали, що тварини, яких лікували ГА-12, мали статистично значно нижчу (Іі-тест, р « 0,05) середню ме) масу пухлини (8695) при дозуванні Змг/кг/день перорально х 9. Крім того, вони мали статистично значно вище со (Етест, р «х 0,05) середнє значення тривалості життя (12895) порівняно з нелікованою контрольною групою (10095). Інші випробувані речовини (за винятком Ріайдіат) не мали статистично значущої різниці у точкових - оцінках тривалості життя порівняно з контрольною групою. с Сполуку ГА-12, так само, як Ріайдіат, визначали як ефективну проти пухлин. При ГА-2 існуючого рівня техніки ніякого ефекту не спостерігали.
Результати наведено у нижчеподаній таблиці:
Таблиця 6-1.
Протипухлинна дія сполук І А-2, І А-12 та І А-15 порівняно з РІ АТІСІАМ іп). у тварин з твердою формою (Ф) аденокарциноми молочної залози МС2111; щоденний терапевтичний режим. ко Самиці мишей ОВАТ, 20,4 - 21,8г. Прищеплення пухлини після підшкірного, О0,2мл гомогенату пухлин, розведення 1:1. Терапію розпочинали на 5-й день після прищеплення (9 х перорально, 5-й-13-й дні, Ріанаіат 1 во х підшкірно, 5-й день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середнє значення тривалості життя, довірчі інтервали середнього геометричного для Р - 1 - у - 0,95 та відносні значення середньої тривалості життя як відсоток від значень для контрольної групи. й
Сполука |Доза (мг/кг/день) пі) | Сер. геом. (дні) Дов. інтерв. (дні) Життя (95 від контр.) Прим. І Т5 зютолі 1900; 5 | беж» | 101
Баюат 80000000 бвааю 00000000 теогрло ярма 1 зов ма ло! а | 9061 пав лю
ПИ ПИ ТИН ЕС НЯ НАУ НО ПЕС ША
ПИ ПЕНЯ ЕТ УНН СУС НО ПЕХ ЕН ха» 500000 фіявву 11000006
ПИ ПОС ЕТ Є ЕНН НО УЗЕТНИ НО ПЕХх ЛІННЯ ю 00 біяюву 0000115 пав 90805500 фот 10000008
ПИ СИНЯ ЕР ЕС НОГУ ЕН НО ПЕРЛІВ
1 вя кю 1010 я
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о; - 1) 0,05, 2) 0,01
ЇТ5 - Гопд Тегт Зигмімоге; кількість тварин, вбитих на 120-й день
Таблиця 6-2
Протипухлинна дія сполук ГА-2, ГА-12 та ГА-15 порівняно з РІ АТІПІАМ іп)., у тварин з твердою формою аденокарциноми молочної залози МС2111: щоденний терапевтичний режим.
Самиці мишей ОВАТ, 20,4 - 21,8г. Прищеплення пухлини після підшкірного, О0,2мл гомогенату пухлин, розведення 1:1. Терапію розпочинали на 5-й день після прищеплення (9 х перорально, 5-й-13-й день, Ріайаіат 1 с ов Х підшкірно, 5-й день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення маси пухлини, довірчі інтервали і) середнього арифметичного для Р - 1 - у - 0,95 та відносні значення середньої маси пухлини як відсоток від значень для контрольної групи.
ІС) зо -- жоштроль 00101 465 0 йажяєє ол 11 со
Ріайааті 80009320 | (еозмюу016е 3) 14191353 бюбяою 761777 о з АФ 121815 бекаю по ю 16001861 битяєу 1881 18 рюрясо 0 бевяаз вв
Але 11201040 о (ваяаю 1 8 « 16001 зиз 0 бовягу во 801402 | безяаму 00186 яв с плль 112 19) зла бовягу 1 во . 16 рю зв воля Б о воля | ветаяту во 11 з 1
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о - 1) 0,05,
Ме, 2) 0,01 2) ЇТ5 - Гопд Тегт Зигмімоге; кількість тварин, вбитих на 120-й день
Приклад 10 - Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) сп комплексу (сполука (І), А - 1-адамантиламін. "СА-12") у мишей з асцетичною пухлиною Ерліха після кількаразового перорального введення і порівняння з авз-різ(ацетато)-б-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламін) платиновим (ІМ) комплексом (сполука (І), А - циклогексиламін. код )М216, "ГА-12" - КеПапа еї аї., 1993) та з дв цис-діамін-дихлорплатиновим (Ії) комплексом (МЗС 119875, активною речовиною медикаменту РІГАТІСІАМ 10 іп).вісс.)
Ф) Двісті самиць мишей породи ІСК масою приблизно 24г розбивали на десять груп, тобто одну контрольну та ка дев'ять експериментальних, кожна з яких складалася з 20 тварин. Летальну дозу асцетичної рідини з АТЕ прищеплювали внутрішньочеревинно усім тваринам. Експериментальні групи лікували сполуками ГІ А-12 та ГА-2 во У водній суспензії, спеціально приготовленими безпосередньо перед застосуванням. Суспензії містили таку кількість відповідної сполуки, щоб експериментальні тварини отримували дози 12, 6 та Змг/кг/день перорально х 9 відпов., в об'ємах 0,2 - О4мл; РІ АТІПІАМ застосовували один раз у дозі 8, 4 та 2мг/кг підшкірне в об'ємі 0,2 та О,4мл, на перший день після прищеплення. Половину тварин у кожній групі умертвляли на 10-й день після прищеплення під ефірним наркозом, асцити висмоктували після лапаротомії, і масу пухлини у кожної з тварин 65 визначали за різницею маси до та після висмоктування асциту. Решту тварин залишали для відстежування тривалості життя.
Спостерігали, що тварини, піддані лікуванню, мали нижчу середню масу пухлин порівняно з нелікованими контрольними тваринами (Таблиця 7-1). Однак збільшення середньої тривалості життя було статистично значно вищим (р«0,01) порівняно з нелікованими контрольними тваринами лише при ГА-12 та Ріайаіат, але не при І А-2 (Таблиця 7-2).
Таблиця 7-1
Протипухлинна дія сполук ГА-2 та І А-12 порівняно з РІ АТІПІАМ іп). У тварин з асцетичною формою пухлини
Ерліха (АТЕ); щоденний терапевтичний режим.
Самиці мишей ІСК, 23,7 - 25,4г. Прищеплення пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 0,2мл асциту. 7/0 Терапію розпочинали на 1-й день після прищеплення (9 х перорально, 1-й-9-й дні, Ріайаіат 1 х підшкірно, 1-й день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення маси пухлини, довірчі інтервали середнього арифметичного для Р - 1 - у - 0,95 та відносні значення середньої маси пухлин як відсоток від значень для контрольної групи.
Вот 00000080 плзв лю
Решет| 80000020) 2м600 лоза» 089 яю» бю! лм вовк 17795118 20 озкаюу. 009001 вм влюзою лю 6 озваюу. 090 сч 19008023 пазом 61816 оббозму. лю о 1816 свв. ля о
Таблиця 7-2 -
Протипухлинна дія сполук ГА-2 та І А-12 порівняно з РІ АТІОСІАМ іп). у тварин з асцетичною формою пухлини с
Ерліха (АТЕ); щоденний терапевтичний режим.
Самиці мишей ІСК, 23,7 - 25,4г. Прищеплення пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 0,2мл асциту. (Се) з Терапію розпочинали на 1-й день після прищеплення (9 х перорально, 1-й-9-й дні, Ріайдіат 1 х підшкірно 1-й ою день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення тривалості життя, довірчі інтервали середнього геометричного для Р - 1 - од - 0,95 та відносні значення середньої тривалості життя як відсоток від значень для контрольної групи. « з З - г» зетолю 00000004 бат | лю 10
Рашет 80000000 свому 0000084 в 0 ю1в | сек | лю 0002) сл яю зв бле тої
АФ 112 01о1лав|овжлвю пло 1
Ф 6люте 1 пав 16
ГХ) воля роптвве ри аю кла | лав 1 дов) 5111 во ви роблю в 2 с 178 юр во 1 пає) |в | 1 25 Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о - 1) 0,05,
ГФ) 2) 0,01 7 Приклад 11
Ілюстрація протипухлинної активності аї-різ(ацетато)-5-(1-адамантиламін)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (сполука (І), А - 1-адамантиламін. "ГА-12"), лікарської форми включення А-12, та бо аг-рів(ацетато)-6-(1-аміно-3,5-диметиладамантан)-с-амін-де-дихлорплатинового (ІМ) комплексу (сполука (І). А - 1-аміно-3,5-диметиладамантан, "/А-15") у мишей з АТЕ після щоденного та переривчастого перорального введення і порівняння з аї-різ(ацетато)-р-амін-са-дихлор-е-(циклогексиламін)уплатиновим (ІМ) комплексом (сполука (І), А - циклогексиламін, код УМ216, "| А-2" - КеїЇапа еї аї., 1993) та з цис-діамін-дихлорплатиновим (ІЇ) комплексом (МЗС 119875, активною речовиною медикаменту РІ АТІПІАМ 10 іп).вісс.) бо В експерименті з тваринами з АТЕ, який підготовляли аналогічно Прикладові 10, сполуку І А-12, її лікарську форму включення та сполуку ГА-15 вводили кількаразово дев'ятьма денними дозами, а саме - на 1-й-9-й дні після прищеплення, разом з І А-2 перорально у такому самому режимі. Ріайаіат вводили підшкірно.
По завершенню застосування половину тварин у кожній групі умертвляли на 10-й день після прищеплення під ефірним наркозом, асцити висмоктували після лапаротомії, і масу пухлин у кожної з тварин визначали за різницею маси до та після висмоктування асциту. Асцитокрит в асцетичній рідині окремих тварин визначали на мікрогематокритній центрифузі у гепаринізованих капілярних трубках довжиною по 75мММ. Значення "загального асцитокриту" відповідно до маси клітин в асцетичній рідині визначали за відсотком асцитокриту та масою пухлини. Решту тварин залишали для відстежування тривалості життя. У цих тварин тривалість життя 70 відстежували на денній основі.
Залежність значення тривалості життя від застосованої дози визначали порівняно з еталонною групою.
Одиничні оціночні моменти часу як біологічну відповідь визначали шляхом перевірки еквівалентності двох середніх значень (І-тест Стьюдента).
Середнє геометричне розраховували за одиничним значенням тривалості життя, середнє арифметичне /5 розраховували за одиничним значенням маси пухлини та загального асцитокриту. Різницю між середніми значеннями визначали шляхом перевірки еквівалентності двох середніх значень (Ї-тест Стьюдента), припускаючи можливість нормального розподілу значення маси так само, як значення загального асцитокриту та логарифмічний/нормальний розподіл часових координат, при цьому припускаючи можливе невідоме розсіювання. Цю різницю середніх значень, значення критеріїв випробування яких перевищувало критичне 2о значення на 595 та рівень значущості 195 оцінювали як статистично значущі і такі, що мають високе статистичне значення, відповідно.
Оптимальну дозу розраховували за значенням тривалості життя згідно з моделями пропорційного ризику
Кокса (Сапег еї аїЇ,, 1982). Для визначення основної та зміненої функції виживання на основі експериментальних даних застосовували параметри розподілу Вейнбулла та логарифмічної трансформації сч ВВідних даних.
Лікарська форма включення ГА-12 забезпечувала статистично значуще збільшення тривалості життя і) порівняно з контрольною групою, і її визначали як ефективну проти пухлин так само, як Ріайадіат у дозах 8 та 4мг/кг підшкірно х 1. Сполуки ГА-2, ГА-12 та ГА-15 не забезпечували статистичне значущого збільшення тривалості життя порівняно з контрольною групою (Таблиця 8-1). ю зо Спостерігали, що піддані лікуванню тварини виявляли нижче середнє значення маси пухлини порівняно з нелікованою контрольною групою (Таблиця 8-2), але ця різниця не є статистично значущою. -
Середнє значення маси клітин пухлини (загального асцитокриту) статистично було значно нижчим лише у су разі сполуки ГА-15 у дозі бмг/кгідень перорально х 9 (Таблиця 8-3), що є свідченням протипухлинної дії вищезгаданої сполуки. ісе)
Отримані результати зведено у поданих нижче таблицях: Таблиця 8-1. ю
Протипухлинна дія сполук ГА-2, ГА-12, лікарської форми включення ГГ А-12 та І А-15 порівняно з РІ АТІСОІАМ іп). у тварин з асцетичною формою пухлини Ерліха (АТЕ). Щоденний терапевтичний режим.
Самиці мишей ІСЕ, 30,1 - 33,7г. Прищеплення пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 5,10 6 клітин « пухлини у О,2мл асциту. Терапію розпочинали на 1-й день після прищеплення (9 х перорально 1-й-9-й дні, 70 Ріайаїат 1 х підшкірно, 1-й день). 8 с У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення тривалості життя, довірчі інтервали ц середнього геометричного для Р - 1 - у - 0,95 та відносні значення середньої тривалості життя як відсоток ,» від значень для контрольної групи. сл зютолю 31000000000000ве000 вела лю 10
Ф Башет 11180000 пзвови) 0000000 285 с 115 пвоюв 1003 ою нин и А І их хе с НО НОЯ йща111717117959188 вав с 160юза 1 влою ме | 1 всю ому валеу м 11 кла 1711120 ме 1 блю 1 їм вові 0вею вв 11 о вола вила 111 пАо,ліюформа, 120016 л4я 1 повіою 11162 з воював) 1 вв волає 1111 5 ща 001110200001 вв вла) 60 6060в60 вла ов 5 3 ю1вя1ввз 10 б5
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о; - 1) 0,05,
2) 0,01, 3) 0,001
Таблиця 8-2
Протипухлинна дія сполук ГГ А-2, І А-12, лікарської форми включення І А-12 та І А-15 порівняно з РІ АТІСІАМ и п). у тварин з асцетичною формою пухлини Ерліха (АТЕ). Щоденний терапевтичний режим.
Самиці мишей ІСК, 30,1 - 33,7г. Прищеплення пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 5,10 9 клітин пухлини іп О0,2мл асциту. Терапію розпочинали на 1й день після прищеплення (9 х перорально 1-й-9-й дні,
Ріайаїат 1 х підшкірно, 1-й день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення маси пухлини, довірчі інтервали 70 середнього арифметичного для Р - 1 - о - 0,95 та відносні значення середньої маси пухлини як відсоток від значень, для контрольної групи. жхтроль 171111011016 393 вже) ово
Рейбат 17711818 286 | повз! вв пеззму 7110 2071 плям |.11111т 11111728 2м | пляжу 00 16115128 | овизю | 77777115 нн и ЕІ ЕН ЕК я ЕР иа 17112058 болзмю ат 16161 зюї | пехяюю|1111тв в ява вже о сч
ПА, ліюформа, 12171) 403 | пвзовиєю | 77771110 о втра егвою| 77711171 ов нн ЕЕ ИН ЕІ ЕЕ ВУСТ По ПЕР кла 131 зи | пвеою 661 позу в8 ві зо 80716 еихаюю |в її -
Фо
Таблиця 8-3 ее,
Протипухлинна дія сполук ГГ А-2, І А-12, лікарської форми включення І А-12 та І А-15 порівняно з РІ АТІСІАМ ою іп). у тварин з асцетичною Формою пухлини Ерліха (АТЕ). Щоденний терапевтичний режим.
Самиці мишей ІСЕ, 30,1 - 33,7г. Прищеплення пухлини внутрішньочеревинно, інокулят з 5 - 10 5 клітин пухлини у О,2мл асциту. Терапію розпочинали на 1-й день після прищеплення (9 х перорально 1-й-9-й дні, «
Ріайаїат 1 х підшкірно, 1-й день).
У таблиці подано, по відношенню до відповідних доз, середні значення маси пухлини, довірчі інтервали - с середнього арифметичного для Р - 1 - у - 0,95 та відносні значення середньої маси пухлини як відсоток від а значень для контрольної групи. и? з с нт 00000000006)0ояв бас ашет | 85. ов вхо 11110001000000100- (22) нн и а С о ПУЕ ПОВЕ с тома озиму 11111111 - АФ 172 18|оєв | баног 61111 п и З А ЕЕ ПО НЕТ сп нн и С ах г І попе шт хи и Р І У ПОЕТ по УНІ нн и и ЕІ о ЕЕ о ЕЕ нн и и З А ЕЕ НЕ ПОВЕ
Ф. пла ліюформа 12 07)бво 1 меию 11111111 нн и и ЕІ в ВЕУ те По ЕІ з вто | ожеєу 77777777 мив 1711218ова ом 1111111111о 70 нини и а С Ес ВЕК ТИ По СУТІ пил т о ОО ПО ПОЛЯ ПО НН 871 ов | олово! 1 б5
Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості о; - 1) 0,05,
2) 0,01 3) Загальний асцитокрит - маса клітин пухлини
Claims (8)
1. Платиновий комплекс зі ступенем окиснення ІМ формули (І) Б (),
МА. | х пен Рі тр АТО Б де Х являє собою атом галогену, В незалежно один від одного являють собою атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і А являє собою групу -МН 2-К, де К є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю.
2. Комплекс включення платинового комплексу зі ступенем окиснення ІМ формули (І) в (),
МА. их сч я Рі о АТО В ів) де Х являє собою атом галогену, В незалежно один від одного являють собою атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до б атомів вуглецю, А являє собою групу МН 25-К, де К є - трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково со заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю, з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільними іш групами, що мають від 1 до б атомів вуглецю. юю
3. Комплекс за п. 1 загальної формули (І), де А являє собою адамантиламіногрупу, і Х та В мають значення, вказані у п. 1.
4. Комплекс за п. 1 загальної формули (І), де А являє собою 3,5-диметиладамантиламіногрупу, і Х та В « мають значення, вказані у п. 1.
5. Спосіб одержання платинового комплексу формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що комплекс й с двовалентної платини формули (ІІ) м МАН Х М, І» с ПІ Рі -т Сл-я 5, А (о) де Х та А мають значення, вказані у п. 17, окиснюють на атомі платини перекисом водню при утворенні сю платинового (ІМ) дигідроксокомплексу і, необов'язково, гідроксигрупи вищезгаданого комплексу заміщують карбоксилатними групами під дією агента ацилювання.
- б. Спосіб одержання комплексу включення платинового комплексу формули (І) з бета- або сл гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю за п. 2, який відрізняється тим, що змішують розчин платинового комплексу формули (І) в органічному розчиннику з водним розчином бета- або гамма-циклодекстрину, який необов'язково заміщують гідроксіалкільними групами, що містять від 1 до б атомів вуглецю, після чого здійснюють випарювання розчинників з отриманого розчину. ГФ)
7. Платиновий комплекс формули (І) або його комплекс включення з бета- або гамма-циклодекстрином за п. 1 7 або 2 для застосування як медикаменту.
8. Фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань, яка відрізняється тим, що містить принаймні один платиновий комплекс формули (І) або його комплекс включення з бета- або бо гамма-циклодекстрином за п. 1 або 2 як активну речовину в ефективній кількості та принаймні один фармацевтичний ексципієнт. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 65 науки України.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| PCT/CZ1999/000015 WO1999061451A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56315C2 true UA56315C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116684A UA56315C2 (uk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (uk) |
| EP (1) | EP1082330B1 (uk) |
| JP (1) | JP3575686B2 (uk) |
| CN (1) | CN1124279C (uk) |
| AU (1) | AU741380B2 (uk) |
| BG (1) | BG64599B1 (uk) |
| BR (1) | BR9910669B1 (uk) |
| CA (1) | CA2332054C (uk) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (uk) |
| DE (1) | DE69901177T2 (uk) |
| ES (1) | ES2175968T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (uk) |
| HU (1) | HU224716B1 (uk) |
| IL (1) | IL139529A (uk) |
| MX (1) | MXPA00011621A (uk) |
| NO (1) | NO328930B1 (uk) |
| PL (1) | PL191132B1 (uk) |
| PT (1) | PT1082330E (uk) |
| RS (1) | RS49738B (uk) |
| RU (1) | RU2200164C2 (uk) |
| SI (1) | SI1082330T1 (uk) |
| SK (1) | SK284436B6 (uk) |
| UA (1) | UA56315C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2004235A3 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| RS20050714A (sr) * | 2003-03-31 | 2008-04-04 | Pliva-Lachema A.S., | Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje |
| US20080146555A1 (en) | 2004-06-18 | 2008-06-19 | Gpc Biotech, Inc | Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof |
| JP2008506463A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ゲーペーツェー ビオテック アーゲー | 可変投与量パッケージシステム |
| CZ2004945A3 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| JP2008519859A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | ユニバーシティー オブ サウス フロリダ | 標的化した薬物送達のための白金錯体 |
| JP5106098B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2012-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| US20130303500A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-11-14 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| US10017532B2 (en) | 2014-09-03 | 2018-07-10 | Vuab Pharma A.S. | Platinum (IV) complex with increased anti-tumor efficacy |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| US20220289781A1 (en) * | 2019-09-05 | 2022-09-15 | Vuab Pharma A.S. | New platinum iv complexes with substantially increased antitumor efficacy |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0328274B1 (en) * | 1988-02-02 | 1994-10-19 | Johnson Matthey, Inc., | Pt (IV) complexes |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/uk unknown
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA56315C2 (uk) | Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція | |
| AR016133A1 (es) | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria | |
| CZ118894A3 (en) | Pharmaceutical preparation exhibiting activity against hiv and process for preparing thereof | |
| WO2020042996A1 (zh) | 奥沙利铂偶联前药、其制备方法及用途 | |
| CN1118347A (zh) | 苯并五员杂环、其制法和作为药物和诊断药的用途 | |
| RU2011152369A (ru) | Производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила | |
| CN105523955B (zh) | 化合物及其在制备药物中的用途 | |
| AU775633B2 (en) | Use of cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives | |
| CN109432436A (zh) | 基于柱芳烃的多肽缀合物、其制备方法及其应用 | |
| FR2973378A1 (fr) | Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels | |
| JP6710435B2 (ja) | ジピリンホウ素錯体及びこれを含有する医薬 | |
| JP2004502696A (ja) | 癌治療用のルテニウム（ｉｉ）化合物 | |
| CN101932592A (zh) | 抗肿瘤化合物 | |
| JPH05501103A (ja) | ビス―アシルオキシメチル誘導体 | |
| JP2000247978A (ja) | 金属ポルフィリン錯体及びそれを含有してなる医薬組成物 | |
| JPS59190998A (ja) | 新規ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフインアミド類及びその腫瘍阻止組成物 | |
| JP7071777B2 (ja) | 上皮癌治療薬 | |
| CN86105154A (zh) | 偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法 | |
| JP7584803B2 (ja) | 抗微生物剤 | |
| CA2968483A1 (fr) | Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine | |
| Cheptea et al. | New Derivatives of 5-Nitro-Indazole with Potential Antitumor Activity | |
| AU2024200852A1 (en) | Near-infrared emitting porphyrin compound and preparation method and use thereof | |
| JPS645597B2 (uk) | ||
| BR102019013424A2 (pt) | Derivados do n-sulfonilindol em formulações pesticidas contra insetos | |
| JPS636554B2 (uk) |