SK159997A3

SK159997A3 - Endoparasiticidal agents

Info

Publication number: SK159997A3
Application number: SK1599-97A
Authority: SK
Inventors: Norbert Mencke; Achim Harder; Peter Jeschke; Barbara Helpap
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-20
Publication date: 1998-07-08
Also published as: CN1191489A; US6159932A; CZ382597A3; WO1996038165A3; DE19520275A1; NO316608B1; NZ309073A; AU703048B2; CZ287290B6; PL184848B1; PT828506E; TW469133B; PL323595A1; ZA964473B; MX9709245A; HU224961B1; JP4104653B2; TR199701484T1; SK283884B6; BR9608961A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových zmesí avermektínov, 22,23-dihydroavermektínov Βί (ivermektíny) a milbemycínov z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu, kvôli zvýšeniu endoparaziticidneho účinku endoparaziticídnych prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Gastrointestinálne infekcie nematódmi u psov sú vo väčšine prípadov spôsobené druhmi troch čeľadí nematódov Ascarididae, Ancylostomatidae a Trichuridae. U mačiek sú svetovo rozšírené najmä čeľade nematódov Ascarididae a Ancylostomatidae. Po prebehnutí rôznych vývojových štádií v rôznych tkanivách hostiteľského zvieraťa dochádza k patentnej infekcii gastrointestinálneho traktu. Počas prepatencie a patencie infekcie spôsobujú parazitné červy značné problémy špeciálne u mladých vzrastlých psov, mačiek a tiež u ľudí. Terapia alebo profýlaktické ošetrenie je teda nutne potrebné ako na liečenie už chorého zvieraťa, tak tiež na udržanie zdravia ešte neinfikovaných zvierat.

Ochrana pred infekciou u psov a mačiek je teda veľmi významná ako profylaxia proti ľudským infekciám, najmä u detí.

Rad nematicídnych substancií sa už používa ako antihelmintiká pri chove zvierat. Aby sa dosiahla efektívna ochrana, používajú sa okrem čistých zlúčenín tiež kombinácie viacerých substancií.

Avšak účinnosť týchto známych kombinácií, najmä pri nižších dávkach, nie je proti parazitom vždy úplne uspokojivá.

Okrem už uvažovaných gastrointestinálnych helmintóznych ochorení u psov a mačiek sa vyskytujú ďalšie závažné parazitózy, napríklad fi'iariózy, ktoré sú veľmi hostiteľský špecifické.

Parazit Dirofilaria immitis, Filaria, vyskytujúca sa v častiach severnej a Južnej Ameriky, Afrike, Ázii alebo tiež Austrálii, spôsobuje značnú kardiovaskulárnu dirofilariózu. Ťažké patofyziologické zmeny vo vnútri kardiovaskulárneho systému, vyskytujúce sa počas infekcie Dirofilaria immitis u psov a mačiek, môžu spôsobovať dramatický priebeh chorôb u psov a mačiek.

Zo známych, antihelminticky aktívnych zlúčenín má iba málo eficienciu ako profylaktikum proti Dirofilaria immitis.

Antihelmintiká, ako je napríklad dietylkarbamazín (DEC), sú síce účinné, musia sa však denne aplikovať počas prenosu (komár) pôvodcu. Zavedením antihelmintika ivermektín/milbemycín z triedy makrocyklických laktónov sa dá znížiť profylaktické ošetrenie psov a mačiek iba na mesačnú dávku.

Síce existujú endoparaziticídne prostriedky s vysokou eficienciou proti gastrointestinálnym nematódom a iné prostriedky proti Dirofilaria immitis pre psov a mačky, avšak doteraz nemala žiadna zo známych zlúčenín také široké spektrum účinku, aby sa použila ako terapeutikum ako proti všetkým gastrointestinálnym nematódom, tak tiež ako profýlaktikum proti Dirofilaria immitis.

Z tohto dôvodu sa používajú rôzne kombinácie účinných látok, ktoré vykazujú lepší účinok a k tomu majú znížené vedľajšie účinky a toxicitu pre hostiteľa.

Vo väčšine prípadov sa vykonáva mesačné profylaktické ošetrenie Dirofilaria immitis s avermektínom, ako je napríklad ivermektín, z ďiedy makrocyklických laktónov v kombinácii s antihelmintikom, ako je pyrantel alebo benzimidazolom, ako je napríklad albendazol (pozri W. C. Campbell, Ann. Rev. Microbiol. 45 (1991), str. 445 až 474, J. N. Clark a kol.,. Am. J. Vet. Res. 53 (4), str. 517 až 520).

Ako príklad je možné uviesť kombináciu, pozostávajúcu zo 6,0 pg/kg ivermektínu a 5,0 pg/kg pyrantel-pamoátu. Zatiaľ čo táto kombinácia zaručuje ošetrenie a kontrolu Ascaridov (T. canis a T. leonina) a hákovitých červov (A. canis a U. stenocephala), nie je použiteľná voči bičíkovitým červom (T. vulpis). Tiež Milbemycín vykazuje pri 500 mg/kg značne slabý účinok proti hákovitému červovi Unicaria stenocephala, gastrointestinálnemu nematódu, ktorý spôsobuje ťažkú parazitémiu u mladých psov (pozri D. D. Bowman a kol., Am. J. Vet. Res. 51 (1990), str. 487, R. Grieve a kol., J. Am. Vet. Assoc. 194 (1989), str. 1815).

Okrem toho bol ivermektín úspešne testovaný v humánnej medicíne ako prostriedok proti filarijným infekciám a proti rôznym gastrointestinálnym infekciám nematódmi. Ale tiež tieto štúdie ukázali, že ivermektín napriek vysokému dávkovaniu mnoho po sebe nasledujúcich dni nemá žiaden účinok u pacientov, infikovaných hákovitými a bičíkovitými červami (pozri Ottesen a Campbell, J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, str. 195-203).

Tieto poznatky ukazujú, že avermektíny, 22,23-dihydroavermektíny B! (ivermektíny) a milbemycíny z triedy makrocyklických laktónov doteraz nemôžu pôsobiť ako jednotlivo, tak tiež v kombinácii s antihelmintikom súčasne pri nízkom dávkovaní proti oblým, hákovitým a bičíkovitým červom v gastrointestinálnom trakte psov a mačiek.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka endoparaziticídneho prostriedku, ktorý obsahuje aspoň jeden avermektín, 22,23-dihydroavermektín B1 (ivermektíny) alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu.

Prostriedok podľa predloženého vynálezu, ktorý obsahuje kombináciu aspoň jedného avermektínu, 22,23-dihydroavermektínu B1 (ivermektínu) alebo milbemycinu z triedy makrocyklických laktónov s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, majú neočakávaný synergický efekt.

Tento synergický efekt zostane v endoparaziticídnom prostriedku podľa predloženého vynálezu, vyvolaný kombináciou aspoň jedného avermektínu, 22,23dihydroavermektínu B1 (ivermektínu) alebo milbemycinu z triedy makrocyklických laktónov s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, zachovaný tiež za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu.

Avermektíny sa izolujú z mikroorganizmu Streptomyces avermitilis ako mikrobiálne metabolity (US 4 310 519) a môžu sa vyskytovať ako zmes, pozostávajúca z ôsmich komponentov Ai_a’A_1b, A2a, A2b, Bi_a. Bit>, B_2a a Ebb (I. Putter a kol., Experentia 37 (1981), str. 963, Birkhäuser Verlag (Švajčiarsko)). Okrem toho sa vyskytujú tiež syntetické deriváty, najmä 22,23-dihydroavermektín Bi (ivermektín), interresse (US 4 199 569). Milbemycín B-41 D je možné rovnako fermentatívne izolovať zo Streptomyces hygroskopicus (pozri „Milbemycin Discovery and Development,, I. Junya a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. lab. 45 (1993), str. 1 - 98, JP 8 378 549, GB 1 390 336).

Použitie avermektínov, 22,23-dihydroavermektínov Bt (ivermektíny) a milbemycínov z triedy makrocyklických laktónov ako endoparaziticídov je už dlhú dobu známe a je predmetom rôznych patentových prihlášok a odborných článkov (napríklad biologické účinky v „Ivermectin and Abamectin,,, W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; „Avermectins and mylbemycins Part II,„ G. Davies a kol., Chem. Soc. Rev. 20 (1991), str. 271 - 339, chemické modifikácie v: G. Lukacs a kol., (Eds.), Springer - Verlag, New York, (1990), kap. 3, Cydectin^(tm)(Moxidectin a deriváty), G. T. Carter a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), str. 402 až 404, EP 423 445-A1). Použitie doramektínu (Pfizer) ako endoparaziticídu je rovnako známe (pozri „Doramectin - a potent novel endectozide,,, A. C. Goudie a kol., Vet. Parasitol. 49 (1993), str. 5 až 15).

Ďalej sú kombinácie avermektínov, 22,23-dihydroavermektínov Bi (ivermektíny) alebo milbemycínov s určitými triedami antihelmintik, ako sú napríklad benzimidazoly, salicylamidy, levamisol, pyrantel alebo paraziquantel, predmetmi rôznych patentových prihlášok (napríklad GB 2 252 730, GE 2 224 933, GB 2 213 722 a EP-OS 59 074).

Cyklický depsipeptid PF 1022 A a jeho účinok proti endoparazitom je známy z EP-OS 382 173 a EP-OS 503 538 (Totalsynthese von PF 1022 A: JP 05 229 997, Makoto Ohyama a kol., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, str. 1193 až 1194, Makio Kobaishi a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, str. 67 až 75, Stephen J. Nelson a kol., J. Antibiotics 47, (11) 1994, str. 1322 až 1327).

Ďalšie cyklické depsipeptidy a ich endoparaziticídne účinky sú predmetmi nasledujúcich patentových prihlášok: cyklooktadepsipeptidy: WO 93/19053, EP 0

634 408 Α1 Α1. WO 94/19334, WO 95/07272, EP 626 375, EP 626 376, cyklohexadepsipeptidy: DE-OS 4 342 907, WO 93/25543, DE-prihlášky P 4 437

198.5 a P 4 440 193.0, ako i cyklotetradepsipeptidy, EP-OS 664 297.

Paraziquantel, totiž 2-(cyklohexylkarbonyl)-1,23,3,6,7,11 b-hexahydro-4Hpyrazino[2,1-a]izochinolín-4-ón a jeho účinok proti endoparazitom je známy z DE-P 2 362 539.

Epsiprantel, totiž 2-(cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino [2,1-a]-[2]benzazepín-4(1H)-ónu a jeho účinky proti endoparazitom sú známe z EPOS 134 a EP-OS 185 012.

Použitie paraziquantelu a epsiprantelu na zvýšenie endoparaziticídneho účinku cyklických depsipeptidov, pozostávajúcich z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, sú predmetom zverejnenej patentovej prihlášky EP-OS 662 326.

Predmetom predloženého vynálezu teda sú endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden avermektín, 22,23-dihydroavermektín B1 (ivermektín) alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej použitie avermektinov, 22,23dihydroavermektinov B1 (ivermektíny) alebo milbemycínov z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu, na výrobu endoparaziticídnych prostriedkov.

Ako príklady je možné uviesť ako kombinačných partnerov zo skupiny mikrobiálnych metabolitov avermektíny a ich deriváty. U týchto zlúčenín sa jedná o látkovú zmes makrolidných laktónov všeobecného vzorca I

v ktorom majú R¹ až R⁴ významy uvedené v nasledujúcej tabuľke 1 a X môže znamenať jednoduchú alebo dvojitú väzbu medzi polohou C22 a C23 (-C22R¹-XC23R²-).

V prípade dvojitej väzby sa v polohách C₂₂ a C₂₃ nenachádzajú žiadni substituenti (R¹, R²).

Tabuľka 1

makrocyklický laktón	-C.nR^X-C^R²-	R³	R^J
Avermectin A_la	-CH=CH-	-sec-Bu	-Me
Avermectin Aj_b	-CK=CH-	-iso-Pr	-M e
Avermectin A_2a	-CH,-CHOH-	-sec-Bu	-Me
Avermectin A_2b	-CH,-CHOH-	-iso-Pr	-Me
Avermectin B_la	-CH=CH-	-sec-Bu	-H
Avermectin B_íb	-CH=CH-	-iso-Pr	-H
Avermectin B_2a	-CH--CHOH-	-sec-Bu	-H
Avermectin B_2b	-ch₂-choh-	-iso-Pr	-H
22,23-Dihydroavermectin B_la	-ch,-ch₂-	-sec-Bu	-H
22,23-Dihydroavermectin B_]b	-ch₂-ch₂-	-iso-Pr	-H
Doramectin	-CH=CH-	-Chx	-H

22,23-dihydroavermektín Bi znamená ivermektín Bi, sec-Bu znamená sekundárnu butylovú skupinu, izo-Pro znamená izopropylovú skupinu,

Chx znamená cyklohexylovú skupinu a

- Me znamená metylovú skupinu.

Avermektíny a 22,23-dihydroavermektíny Β» (ivermektíny) všeobecného vzorca I sa používajú spravidla ako zmesi. Obzvlášť zaujímavý je pritom produkt abamektín, ktorý v podstate obsahuje avermektíny Bi a ich hydrogenačné produkty

22,23-dihydroavermektíny Bi (ivermektíny).

Indexom „b,, označené zlúčeniny makrocyklických laktónov, ktoré majú v polohe C25 izopropylový zvyšok, sa nemusia nutne oddeľovať od indexom „a„ označovaných zlúčenín, ktoré majú v polohe C25 sek.-butylovú skupinu, izoluje sa zásadne zmes oboch substancií, poostávajúca z >80 % sek.-butylderivátu (B_1a) a <20 % izopropylderivátu (B_1b), ktorá sa môže podľa predloženého vynálezu použiť. Pritom sa môžu u stereoizomérov nachádzať substituenti v poiohe C₁₃ a C₂₃ ako v apolohe, tak tiež νβ-polohe na kruhovom systéme, to znamená nad alebo pod rovinou molekuly. V každom prípade sú podľa predloženého vynálezu zohľadnené všetky stereoizoméry.

Milbemycíny majú rovnakú makrolidnú štruktúru ako avermektíny alebo 22,23dihydroavermektíny Bi (ivermektíny), nenesú ale žiadnych substituentov v polohe 13 (to znamená, že chýba fragment disacharidu oleandrózy) (R⁵ = vodík).

Ako príklad je možné ako milbemycíny z triedy makrocyklických laktónov uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca II

(Π) v ktorom majú R¹ až R⁵ významy uvedené v nasledujúcej tabuľke 2. Tabuľka 2

Makrocyklický laktón	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵
Milbemycin B4! D	-H	-H	-izo-Pr	LT i Á	-H
Nemadectin	-H	-OH	Me Me	-H	-H
Moxidectin	-H	=N-O-Me	Me Me	-H	-H

izo-Pr znamená izopropylovú skupinu

Z kombinačných partnerov zlúčenín vzorcov I a II sú podľa predloženého vynálezu obzvlášť zaujímavé nasledujúce makrocyklické laktóny:

avermektín B_1a/B_1bl

22,23-dihydroavermektín B_1a/Bi_b (prípadne ivermektín B_1a/B_1b), doramektín moxidektín.

Ako výhodní kombinační partneri s vyššie uvedenými makrocyklickými laktónmi vzorca I a II je možné uviesť podľa predloženého vynálezu cyklické depsipeptidy s 24 atómami v kruhu.

K depsipeptidom s 24 atómami v kruhu sa počítajú zlúčeniny všeobecného vzorca III

v ktorom

R¹ znamená prípadne substituovanú benzylovú skupinu, pričom ako substituentov je možné uviesť vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, najmä fluóru, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, najmä metoxyskupinu alebo terc.butoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, obzvlášť dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu, N-morfolinylovú skupinu, Npyrolidinylovú skupinu alebo N-piperidinylovú skupinu,

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, najmä fluóru, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu alebo terc.butoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, najmä dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu, N-morfolinylovú skupinu, Npyrolidinylovú skupinu alebo N-piperidinylovú skupinu, pričom

a) v prípade, že R¹ znamená benzylovú skupinu, potom

R² znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo alkenyloxyskupinu, najmä allyloxyskupinu a

b) v prípade, že R¹ znamená metylovú skupinu, potom

R² znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, najmä dimetylaminoskupinu alebo N-morfolinylovú skupinu.

V zmysle predloženého vynálezu sa môžu použiť všetky zlúčeniny »· všeobecného vzorca III, ktoré sa môžu vyskytovať v opticky aktívnych stereoizomérnych formách alebo ako racemické zmesi. Výhodne sa však podľa predloženého vynálezu používajú opticky aktívne, stereoizomérne formy zlúčenín • všeobecného vzorca III. Obzvlášť výhodne sa používajú cyklické depsipeptidy, ktoré sú zložené z L-konfigurovaných aminokyselín a D-konfigurovaných hydroxykarboxylových kyselín.

Ako príklad je možné uviesť ako cyklický depsipeptid z EP-OS 382 173 a EPOS 503 538 známu zlúčeninu PF 1022A vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená benzylovú skupinu a R² znamená vodíkový atóm

Okrem toho je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny, známe zWO 93/19053 a EP-A1 0 634 408.

Obzvlášť je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny známe z WO 93/19053 a EP-A1 0 634 408, nasledujúceho vzorca Illb, v ktorom R¹ znamená R³substituovanú benzylovú skupinu:

R, (IHb) v ktorom

R² a R³ znamenajú N-morfolinylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu.

Ďalej je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny, známe z WO 94/19334.

Obzvlášť je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny, známe z WO 94/19334 nasledujúceho vzorca lllc, v ktorom znamená R¹ benzylovú skupinu:

pričom

R² znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo terc.-butoxyskupinu.

Konečne je možné ako depsipeptidy menovať zlúčeniny, známe zWO 95/07272.

Najmä je možné ako depsipeptidy menovať zlúčeniny známe z WO 95/07272, nasledujúceho vzorca llld, v ktorom znamená R¹ metylovú skupinu:

(ind) pričom

R² znamená metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu alebo N-morfolinylovú skupinu.

Vo väčšine výhodných zložení endoparaziticídnych prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa ako kombinační partneri podľa predloženého vynálezu navzájom kombinujú 22,23-dihydroavermektíny B_1a/Bib (ivermektíny Bi_a/B_1b) všeobecného vzorca la z triedy makrocyklických laktónov

HO

Me

..Me

da) v ktorom

R⁵ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s cyklickým depsipeptidom PF 1022A vzorca Hla

(Illa) prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu, v synergicky pôsobiacich pomeroch.

V ďalšom špeciálne výhodnom zložení endoparaziticídnych prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa ako kombinační partneri podľa predloženého vynálezu vzájomne kombinujú 22,23-dihydroavermektiny Bi_a/Bi_b (ivermektíny Bi_a/Bib) všeobecného vzorca la z triedy makrocyklických laktónov

v ktorom

R⁵ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s cyklickým depsipeptidom vzorca lllb

v ktorom

R² a R³ znamenajú N-morfolinylovú skupinu, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu, v synergicky pôsobiacich pomeroch.

Podľa predloženého vynálezu sa môžu zlúčeniny vzorca I, II a III tiež kombinovať s dvoma alebo viacerými uvedenými účinnými látkami, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu.

Endoparaziticídna účinnosť kombinácií účinných látok podľa predloženého vynálezu je podstatne vyššia ako by bolo možné očakávať z účinkov jednotlivých komponentov. Použitím týchto kombinácií je preto možné redukovať aplikované množstvá jednotlivých komponentov. Ich použitie teda prináša ekonomické a ekologické výhody.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú vhodné pri dobrej toxicite pre teplokrvných na hubenie endoparazitov, ktorí sa vyskytujú u ľudí a pri chove a pestovaní zvierat, ako sú chovné zvieratá, úžitkové zvieratá, zvieratá v zoologických záhradách, laboratórne a pokusné zvieratá a zvieratá chované pre potechu. Sú pritom účinné proti všetkým alebo jednotlivým vývojovým štádiám škodcov, ako i proti rezistentným a normálne citlivým druhom. Hubením patogénnych endoparazitov sa majú potlačiť ochorenia, prípady úmrtia a zníženie výkonu (napríklad pri produkcii mäsa, mlieka, vlny, kože, vajec, medu a podobne), takže použitím účinných látok je umožnené hospodárnejšie a jednoduchšie využitie zvierat.

K patogénnym endoparazitom sa rátajú Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, najmä:

Z triedy Pseudophylidea napríklad: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..

Z triedy Cyclophyllidea napríklad: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa snp., Thysaniezia spp., Avitellina spp.,. Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Railiietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidium spp..

Z podtriedy Monogenea napríklad: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..

Z podtriedy Digenea napríklad: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima s^p., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoeium spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp..

Z triedy Enoplida napríklad: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp.

Z triedy Rhabditia napríklad: Micronema spp. a Strongyloides spp..

Z triedy Strongylida napríklad: Strongylus spp., ^Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp.

Z triedy Oxyurida napríklad: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp.

Z triedy Ascaridia napríklad: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp.,

Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp.

Z triedy Spirurida napríklad: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..

Z triedy Filariida napríklad: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp..

Z triedy Gigantorhynchida napríklad: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp..

K chovným a úžitkovým zvieratám patria cicavce, ako sú napríklad kravy, kone, ovce, prasce, kozy, ťavy, vodné byvoly, osly, králiky, daniele, soby a kožušinové zvieratá, ako sú norky, činčily a mývaly, ďalej vtáky, ako sú napríklad kurence, husi, morky a kačice, sladkovodné a morské ryby ako sú napríklad pstruhy, kapre a úhory a tiež plazy a hmyz, napríklad včely a priadka morušová.

K laboratórnym a pokusným zvieratám patria myši, krysy, morčence, škrečky, psy a mačky.

K zvieratám, chovaným pre potechu, patria psy a mačky.

Aplikácia účinných látok sa môže vykonávať ako profylaktický, tak tiež terapeuticky.

Aplikácia účinných látok sa vykonáva priamo alebo vo forme vhodných prípravkov enterálne, parenterálne, dermálne, nasálne, spracovaním okolia alebo pomocou tvarových telies, obsahujúcich účinnú látku, ako sú napríklad prúžky, doštičky, pásy, obojky, ušné známky, pásy na končatiny a značkovacie zariadenia.

Enterálna aplikácia účinnej látky sa vykonáva napríklad orálne vo forme práškov, tabletiek, kapsúl, pást, nápojov, granulátov, orálne aplikovateľných roztokov, suspenzií alebo emulzii, boli, medikovaného krmiva alebo pitnej vody. Dermálna aplikácia sa vykonáva napríklad formou máčania (dippen), postrekovania (sprej) alebo polievania (pour-on a spot-on). Parenterálna aplikácia sa vykonáva formou injekcií (intramuskulárne, subkutánne, intravenózne, intraperitoneálne) alebo implantátmi.

Ako vhodné prípravky je možné uviesť:

Roztoky, ako sú injekčné roztoky, orálne roztoky, koncentráty pre orálnu aplikáciu po zriedení, roztoky na použitie na kožu alebo v telesných dutinách, polievacie prípravky a želé.

Emulzie a suspenzie na orálnu alebo dermálnu aplikáciu, ako i pre injekcie, polopevné prípravky.

Prípravky, u ktorých je účinná látka zabudovaná v masťovom základe alebo v emulznom základe olej vo vode alebo voda v oleji.

Pevné prípravky, ako sú prášky, premixy alebo koncentráty, granuláty, pelety, tabletky, boli, kapsule, aerosóly a inhaláty, tvarované telesá s obsahom účinnej látky.

Injekčné roztoky sa aplikujú intravenózne, intramuskulárne a subkutánne.

Injekčné roztoky sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridajú sa eventuálne prísady, ako sú látky sprostredkujúce rozpúšťanie, kyseliny, bázy, pufrovacie soli, antioxidanty a konzervačné prostriedky. Získané roztoky sa potom sterilné filtrujú a plnia.

Ako rozpúšťadlá je možné uviesť fyziologicky prijateľné rozpúšťadlá, ako je napríklad voda, alkoholy, ako je etylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylénglykol a ďalej polyetylénglykoly, N-metyl-pyrolidón a ich zmesi.

Účinné látky sa môžu prípadne tiež rozpustiť vo fyziologicky prijateľných rastlinných alebo syntetických olejoch, ktoré sú pre injekcie vhodné.

Ako prostriedky uľahčujúce rozpúšťanie je možné uviesť rozpúšťadlá, ktoré podporujú rozpúšťanie účinnej látky v hlavnom rozpúšťadle alebo bránia jej vyzrážaniu. Ako príklady možno uviesť polyvinylpyrolidón, polyoxyetylovaný ricínový olej a polyoxyetylovaný sorbitanester.

Konzervačné činidlá sú napríklad benzylalkohol, trichlórbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoovej a n-butylalkohol.

Orálne roztoky sa používajú priamo. Koncentráty sa orálne aplikujú po predchádzajúcom nariedení na požadovanú koncentráciu. Orálne roztoky a koncentráty sa vyrábajú rovnako ako je popísané u injekčných roztokov, môže sa však vypustiť sterilná práca.

Roztoky pre aplikáciu na kožu sa nakvapkávajú, natierajú, vtierajú, nastrekujú, alebo rozprašujú. Tieto roztoky sa vyrobia rovnako, ako je popísané u injekčných roztokov.

Pri výrobe môže byf výhodné pridávanie zahusťovacieho činidla. Ako zahusťovacie činidlá je možné uviesť anorganické zahusťovacie činidlá, ako sú bentonity, koloidná kyselina kremičitá alebo monostearát hlinitý, alebo organické zahusťovacie činidlá, ako sú deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a ich kopolyméry, akryláty a metakryláty.

Gety sa nanášajú alebo natierajú na kožu alebo sa vnášajú do telesných dutín. Tieto gély sa vyrobia tak, že sa pripravia roztoky postupom popísaným u injekčných roztokov a zmiešajú sa s takým množstvom zahusťovacieho činidla, že vznikne číra hmota s masti podobnou konzistenciou. Ako zahusťovacie činidlá sa používajú činidlá, ktoré sú uvedené vyššie.

Prostriedky na nalievanie sa nalejú alebo nastriekajú na ohraničené oblasti kože, pričom účinná látka prenikne kožou a systemicky pôsobí.

Prostriedky na nalievanie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí, suspenduje alebo emulguje vo vhodnom pre kožu prijateľnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Prípadne sa môžu pridať ďalšie pomocné látky, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, antioxidanty, ochranné prostriedky voči svetlu a látky sprostredkujúce priľnavosť.

Ako rozpúšťadlá je možné uviesť vodu, alkanoly, glykoly, polyetyiénglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, ako je napríklad benzylalkoho' fenyletylalkohol alebo fenoxyetylalkohol, estery, ako je napríklad etylester kyseliny octovej, butylester kyseliny octovej a benzylester kyseliny benzoovej, étery, ako sú napríklad alkylénglykolalkylétery, ako dipropylénglykolmonometyléter a dietylénglykolmonobutyléter, ketóny, ako je napríklad acetón a metyletylketón, aromatické a/alebo alifatické uhľovodíky, rastlinné alebo syntetické oleje, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a 2,2-dimetyl-4-oxy-metylén1,3-dioxolan.

Farbivá sú všetky farbivá, prípustné na použitie na zvieratách, ktoré sa dajú rozpustiť alebo suspendovať.

Ako resorpciu podporujúce látky je možné uviesť napríklad dimetylsulfoxid, oleje, ako je izopropylmyristát a dipropylénglykolpelargonát, silikónové oleje, estery mastných kyselín, triglyceridy a mastné alkoholy.

Antioxidanty sú siričitany alebo meta-hydrogénsiričitany, ako je metahydrogénsiričitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo tokoferol.

Ako látku chrániacu voči svetlu možno napríklad uviesť kyselinu novantisolovú.

Látky sprostredkujúce priľnavosť sú napríklad deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, prírodné polyméry, ako sú algináty alebo želatína.

Emulzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo akc injekcie.

Emulzie sú buď typu voda v oleji alebo typu olej vo vode.

Uvedené emulzie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí buď v hydrofóbnej alebo v hydrofilnej fáze a táto sa homogenizuje s pomocou vhodných emulgátorov a prípadne ďalších pomocných látok, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné látky voči svetlu a viskozitu zvyšujúce látky, s rozpúšťadlom druhej fázy.

Ako hydrofóbne fázy (oleje) je možné menovať parafínové oleje, silikónové oleje, prírodné rastlinné oleje, ako je napríklad sezamový olej, mandľový olej a ricínový olej, syntetické glyceridy, ako je biglycerid kyseliny kaprylovej a kaprí n ovej, zmesi triglyceridov s rastlinnými mastnými kyselinami s dĺžkou reťazca s 8 až 12 uhlíkovými atómami alebo inými špeciálne zvolenými prírodnými mastnými kyselinami, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených alebo nenasýtených, eventuálne tiež hydroxylové skupiny obsahujúcich mastných kyselín alebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín s 8 až 10 uhlíkovými atómami.

Ďalej možno menovať estery mastných kyselín, ako je napríklad etylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurínovej, dipropylénglykolpelargonát, estery rozvetvených mastných kyselín so strednou dĺžkou reťazca s nasýtenými mastnými alkoholmi so 16 až 18 uhlíkovými atómami, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprínovej s nasýtenými mastnými alkoholmi s dĺžkou reťazca 12 až 18 uhlíkových atómov, oleylester kyseliny olejovej, decylester kyseliny olejovej, etyloleát, etylester kyseliny mliečnej, voskovité estery mastných kyselín, ako je umelý tuk mastnej žľazy kačíc, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipovej, zmesi uvedených esterov a podobne.

Tiež je možné uviesť mastné alkoholy, ako je izotridecylalkohol, 2oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol a mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová alebo jej zmesi.

Ako hydrofilnú fázu možno uviesť:

vodu a alkoholy, ako je napríklad propylénglykol, glycerol, sorbitol a ich zmesi.

Ako emulgátory sa používajú:

neiónogénne tenzidy, napríklad polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyetylstearát alebo alkylfenolpolyglykoléter, amfolytické tenzidy, ako je napríklad di-Na-N-lauryl-beta-iminodipropionát alebo lecitín, aniónaktívne tenzidy, ako je napríklad Na-laurylsulfát, étersulfáty mastných alkoholov alebo monoetanolamínová soľ esterov kyseliny mono/dialkylpolyglykoléterortofosforečnej, katiónaktívne tenzidy, ako je napríklad cetyltrimetylamóniumchlorid.

Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť viskozitu zvyšujúce a emulziu stabilizujúce látky, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, metylcelulóza a iné deriváty celulózy a škrobu, poiyakryláty, algináty, želatína, arabská guma, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry z metylvinyléteru a anhydridu kyseliny maleinovej, polyetylénglykoly, vosky, koloidná kyselina kremičitá alebo zmesi uvedených látok.

Suspenzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie. Vyrobia sa tak, že sa účinná látka suspenduje v nosnej kvapaline, prípadne za prídavku ďalších pomocných látok, ako sú zmáčadlá, farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné činidlá voči pôsobeniu svetla a podobne.

Ako nosné kvapaliny je možno použiť všetky homogénne rozpúšťadlá a zmesi rozpúšťadiel.

Ako zmáčadlá (dispergačné činidlá) je možné menovať už vyššie uvedené tenzidy.

Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť látky už vyššie uvedené.

Polopevné prípravky sa môžu aplikovať orálne alebo dermálne. Odlišujú sa od vyššie popísaných suspenzií a emulzií iba svojou vyššou viskozitou.

Na výrobu pevných prípravkov sa účinná látka zmieša s vhodným nosičom, prípadne za prídavku pomocných látok a prevedie sa na požadovanú formu.

Ako nosiče je možné uviesť všetky fyziologicky prijateľné pevné inertné látky. Ako také slúžia anorganické a organické látky. Anorganické látky sú napríklad chlorid sodný, uhličitany, ako je uhličitan vápenatý, hydrogénuhličitan, oxid hlinitý, kyselina kremičitá, ílové zeminy, zrážaný alebo koloidný oxid kremičitý alebo fosforečnany.

Organické látky sú napríklad cukor, celulóza, živiny a krmivá, ako je sušené mlieko, živočíšna múčka a obilná múka alebo šrot, alebo škrob.

Pomocné látky sú konzervačné činidlá, antioxidanty, farbivá a podobne, ktoré už boli vyššie menované.

Ďalšími pomocnými látkami sú mazivá, ako je napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec a bentonit, rozpadanie podporujúce látky, ako sú škroby alebo priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón, spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo lineárny polyvinylpyrolidón, ako i suché spojivá, ako je mikrokryštalická celulóza.

Účinné látky sa môžu v prípravkoch vyskytovať tiež v zmesi so synergistami alebo s inými účinnými látkami, pôsobiacimi proti patogénnym endoparazitom. Takéto účinné látky sú napríklad L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazotiazol, benzimidazolkarbamát alebo pyrantel.

Prípravky vhodné na aplikáciu obsahujú účinnú látku v koncentráciách 10 ppm až 20 % hmotnostných, výhodne 0,1 až 10 % hmotnostných.

Prípravky, ktoré sa pred použitím riedia, obsahujú účinnú látku v koncentrácii 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 5 až 50 % hmotnostných.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné na dosiahnutie účinných výsledkov používať asi 10 až 100 mg zmesi účinnej látky na jeden kilogram telesnej hmotnosti za deň, výhodne 10 až 50 mg zmesi účinných látok.

V endoparaziticidnych prostriedkoch podľa predlo ženého vynálezu sa v prípade použitia u psov, chovaných pre potechu, udržiava všeobecne pomer makrocyklických laktónov k depsipeptidom 1 : 500 až 1000, výhodne 1 : 500 až 850 a celkom obzvlášť výhodne 1 : 500.

Ďalej sa v endoparaziticidnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu v prípade použitia u mačiek, chovaných pre potechu, udržiava všeobecne pomer makrocyklických laktónov k depsipeptidom 1 :150 až 500, výhodne 1 :150 až 350 a celkom obzvlášť výhodne 1 :150 až 200.

Konečne sa v endoparaziticidnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu v prípade použitia u úžitkových zvierat udržiava všeobecne pomer makrocyklických laktónov k depsipeptidom 1 : 20 až 400, výhodne 1 : 20 až 250 a celkom obzvlášť výhodne 1 : 20 až 50.

V zmysle predloženého vynálezu môžu endopa. aziticídne prostriedky obsahovať okrem aspoň jedného makrocyklického laktónu a depsipeptidu tiež paraziquantel alebo epsiprantel. V týchto prípadoch sa všeobecne v tejto kombinácii podľa predloženého vynálezu použije hmotnostný pomer makrocyklického laktónu k paraziquantelu alebo epsiprantelu, ktorý zodpovedá pomeru s depsipeptidom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad A

Test na nematódy in vivo

Nematospiroides dubius u myší

Myši sa experimentálne infikujú nematódmi druhu Nematospiroides dubius. Kvôli infekcii sa myšiam aplikuje orálne 60 filariformných 'sriev Nematospiroides dubius.

Po uplynutí prepatentnej doby sa 12. deň po infekcii aplikujú zvieratám orálne suspendované účinné látky.

Stanovenie účinnosti:

Selekcia myší sa vykonáva 20. deň po infekcii. Vyčíslenie adultných parazitov v duodéme sa vykonáva pomocou kompresória. Úspech ošetrenia v spracovanej skupine sa udáva v pomere k neošetrenej kontrolnej skupine.

V nasledujúcich tabuľkách A a B je uvedený účinok kombinácie proti Nematospiroides dubius u myší.

Tabuľka A

Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu Bi_a/Bi_b proti Nematospiroides dubius u myší po orálnej aplikácii

Účinná látka a množstvo	(mg/kg)	redukcia (%)
PF 1022 Ä		50,0	0
Ivermeciin B_la/B_lb		OJ	0
PF 1022 A + Ivermeciin B,_a/B_Jb		50,0 OJ	100
PF 1022 A		25,0	0
PF1022 A -t Ivermectin B_la/B_Ib		25,0 OJ	>80

Tabuľka B

Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu B_1a/B_1b za prítomnosti paraziquantelu proti Nematospiroides dubius u myší po orálnej aplikácii

Účinná látka a množstvo (mg/kg)	redukcia (%)
PF 1022 A Ivermectin B_la/E,_b ~ Praziauantei	50,0 0,1 10,0	100
PF 1022 A + Ivermeciin B_la/B_lb + Praziquantel	50,0 OJ 5,0	100
PF 1022 A + Ivermectin B_la/B_lb + Praziquantel	50,0 0,1 1,0	o o
PF1022 A + Ivermectin B_la/B_lb + Praziquantel	25,0 OJ 10,0	> 80
PF 1022 A + Ivermectin B_la/B_lb + Praziquantel	25,0 OJ 5,0	> 80
PF 1022 A Ivermectin B\|_a/B_lb + Praziquantel	. 25,0 OJ 1,0	> SO

Príklad A

Test na nematódy in vivo

Heterakis spumosa u myší

Myši sa experimentálne infikujú nematódmi druhu Heterakis spumosa. Kvôli infekcii sa myšiam aplikuje orálne 90 embryonálnych vajíčok Heterakis spumosa.

Po prebehnutí prepatentnej doby sa 46. deň po infekcii aplikujú zvieratám orálne suspendované účinné látky.

Stanovenie účinnosti:

Selekcia myší sa vykonáva 54. deň po infekcii. Vyčíslenie adultných parazitov vcolone a caecume sa vykonáva mikroskopicky. Úspech ošetrenia v spracovanej skupine sa udáva v pomere k neošetrenej kontrolnej skupine.

V nasledujúcich tabuľkách C a D je uvedený účinok kombinácie proti Heterakis spumosa u myší.

Tabuľka C

Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu Bi_a/Bi_b proti Heterakis spumosa u myší po orálnej aplikácii

Účinná látka a množstvo (mg/kg)	redukcia (%)
PF 1022 A	50,0	0
Ivermectin B,_a/B_lb	0.1	< 50
PF i 022 A -r Ivermectin B_]a/B_lb	50,0 0,1	100
PF 1022 A	25,0	0
PF1022 A + Ivermectin B,_a/B_lb	25,0 o.i	100
PF 1022 A	10,0	0
PF1022 A + Ivermectin B_la/B_lb	10,0 0.1	> 80
PF 1022 A	5.0	0
PF 1022 A + Ivermectin B,_azB,_b	5,0 0.1	> 80

Tabuľka D

Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu Bi_a/Bib za prítomnosti paraziquantelu proti Heterakis spumosa u myší po orálnej aplikácii

Účinná látka a množstvo (mg/kg)	redukcia (%)
PF 1022 A Ivermectin B_la/B_lb + Praziquantei	50,0 OJ 10,0	100
PF1022 A -h Ivermecrin B_la/B_lb * Praziquantei	50,0 0,1 5,0	100
PF 1022 A + Ivermectin B_Ja/B_lb -ŕ Praziquantei	50,0 0,1 1,0	100
PF1022 A + Ivermectin B_la/B_lb + Praziquantei	25,0 OJ 10,0	100
PF1022 A Ivermectin B_la/B_lbPraziquantei	25,0 0,1 5,0	100
PF1022 A + Ivermectin B,./B,_b ~ Praziquantei	25.0 0,1 1.0	100

Príklad C

Test na nematódy in vivo

Ancylostoma caninum u psov

Šteňatá beaglov sa experimentálne infikujú červami druhu Ancylostoma caninum. Kvôli infekcii sa psom aplikujú orálne A. caninum ako 250 [_3-lariev.

Po prebehnutí preparačnej doby (alebo pri dôkaze účinnosti lariev počas preparačnej doby) sa aplikujú účinné látky ako čisté účinné látky v želatínových kapsulách orálne.

Účinnosť sa stanovuje pomocou dvoch metód:

1. Vyčíslenie z trusu odobratých vajíčok červov pred a po aplikácii

2. Percentuálna účinnosť v kritickom teste podľa vzorca:

odchádzaj, červy po aplikácii % účinnosti =------------------------------- x100 odchádzaj, červy po aplikácii a zvyšné červy

V nasledujúcej tabuľke E je uvedený účinok kombinácie proti Ancylostoma caninum u psov.

Tabuľka E

Účinná látka a množstvo (mg/kg)	redukcia (%)
PF i002 A	1.0	100
0,5	0
Ivermectin B_la/B_íb	0,01	100
0,001	0
PF 1022 A -	0..5
Ivermectin	0,001	>S0

η>ν

Claims

Endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden avermektín, 22,23dihydroavermektín B1 (ivermektíny) alebo milbemycín z triedy makrocyklických v laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu.