KR100372348B1

KR100372348B1 - 내부기생충구제를위한곤충의니코틴효능성아세틸콜린수용체에대한길항물질및효능물질

Info

Publication number: KR100372348B1
Application number: KR1019960706908A
Authority: KR
Inventors: 멘케 노베르트; 하더 아힘; 홉킨스 테렌스
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1994-06-07
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 2003-05-12
Also published as: JP3978227B2; AU2736495A; CA2192093C; CN1100537C; JPH10500699A; BR9507926A; US5712295A; MX9606179A; DE4419814A1; DE59511073D1; ATE348604T1; CN1149827A; DK0764022T3; ES2279513T3; WO1995033453A1; AU704092B2; ZA954643B; EP0764022B1; EP0764022A1; CA2192093A1

Abstract

본 발명은 해충의 니코틴 효능성 아세틸콜린(nicotinergic acetylcholine)수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질을 내부 기생충를 구제하는 용도로 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

내부 기생충 구제를 위한 곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린 수용체에 대한 길항물질 및 효능물질

본 발명은 곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린(nicotinergic acetylcholine)수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질을 사용하여 내부 기생충을 구제하는 것에 관한 것이다.

곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린 수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질은 공지되어 있다. 여기에는 니코티닐 살충제, 특히 클로로니코티닐 살충제가 포함된다. 이러한 화합물들은 식물 해충에 대하여 활성이 탁월한 것으로 역시 공지되어 있다. 또한 이러한 화합물들은 식물 해충에 대하여 전신 활성을 가진 것으로 공지되어 있다.

PCT 출원 제 WO 93/24 002호에는 특정 1-[N-(할로-3-피리딜메틸)]-N-메틸아미노-1-알킬아미노-2-니트로에틸렌 유도체가 가축의 벼룩에 대한 전신 살충제의 용도에 적합한 것으로 기재되어 있다. 이러한 종류의 적용에서 활성 화합물은 경구 또는 비경구적 방법, 예를들어 주사에 의해 가축의 혈류에 도달되도록 투여된다. 그러면, 벼룩이 피를 빨아 먹을 때 활성 화합물이 섭취된다. 그러나 내부 기생충에 대한 이 화합물의 활성에 대해서는 언급되지 않았다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러 곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린 수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질이 내부 기생충 구제에 적합함이 밝혀졌다.

곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린 수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질은, 예를 들어, 유럽 공개 출원 제 464,830호, 제 428,941호, 제 425,978호, 제 386,565호, 제 383,091호, 제 375,907호, 제 364,844호, 제 315,826호, 제 259,738호, 제 254,859호, 제235,725호, 제 212,600호, 제 192,060호, 제 163,855호, 제 154,178호, 제 136,636호, 제 303,570호, 제 302,833호, 제 306,696호, 제 189,972호, 제 455,000호, 제 135,956호, 제 471,372호, 제 302,389호; 독일 공개 출원 제 3,639,877호, 제 3,712,307호; 일본 공개 출원 제 03-220,176호, 제 02-207,083호, 제 63-307,857호, 제 63-287,764호, 제 03-246,283호, 제 04-9371호, 제 03-279,359호, 제 03-255,072호; 미국 특허 명세서 제 5,034,524호, 제 4,948,798호, 제 4,918,086호, 제 5,039,686호, 제 5,034,404호, PCT 출원 제 WO 91/17,659호, 제 91/4,965호; 프랑스 출원 제 2,611,114호; 브라질 출원 제 88 03 621호에 발표되어 있다.

참고 문헌에는 방법, 제조법, 식 및 이런 문헌에서 설명된 정의 및 각각의 제조 및 그곳에서 설명된 화합물에 대하여 명시되어 있다.

이러한 화합물은 하기 일반식(I)로 바람직하게 나타내어질 수 있다.

상기식에서,

R은 수소, 아실, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 임의로 치환된 라디칼을 나타내고;

A는 수소, 아실, 알킬 및 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 일관능기 그룹을 나타내거나 라디칼 Z에 연결된 이관능기 그룹을 나타내며;

E는 전자 흡인 가디칼을 나타내고;

X는 라디칼 -CH= (라디칼 -CH=는 수소 원자 대신 라디칼 Z 에 연결될 수 있다)

또는 =N-을 나타내며;

Z는 알킬, -O-R-S-R 및로 구성된 그룹중에서 선택된 일관능기 그룹을 나타내거나 라디칼 A 또는 라디칼 X에 연결된 이관능기 그룹을 나타낸다.

특별히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 라디칼이 다음의 의미를 가지는 화합물이다.

R은 수소 및 아실, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된 임의로 치환된 라디칼을 나타낸다.

상기에서 언급된 아실 라디칼은 치환될 수 있는 포밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, (알킬-)-(아릴-)포스포릴이다.

상기에서 언급된 알킬 라디칼은 치환될 수 있는 C_1-10-알킬, 특히 C_1-4-알킬, 특별히 메틸, 에틸, i-프로필 및 sec- 또는 t-부틸이다.

상기에서 언급된 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐이다.

상기에서 언급된 아르알킬 라디칼은 페닐메틸 및 페네틸이다.

상기에서 언급된 헤테로아릴 라디칼은 최대 10개의 고리 원자 및 N, O 및 S, 특히 N을 헤테로 원자로서 가진 헤테로아릴이다. 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 벤즈티아졸릴이 특별히 언급될 수 있다.

상기에서 언급된 헤테로아릴알킬 라디칼은 최대 6개의 고리 원자 및 N, O 및 S, 특히 N을 헤테로 원자로서 가진 헤테로아릴메틸 및 헤테로아릴에틸이다.

예로서 언급될 수 있는 바람직한 치환체로는:

바람직하게는 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필 및 n-, i- 및 t-부틸; 바람직하게는 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시 및 n-, i- 및 t-부틸옥시; 바람직하게는 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬티오, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n- 및 i-프로필티오 및 n-, i- 및 t-부틸티오; 바람직하게는 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소원자 및 바람직하게는 1 내지 5, 특별히 1 내지 3개의 할로겐 원자(할로겐 원자는 동일하거나 상이하며 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소를 나타낸다)를 가진 할로게노알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 하이드록실; 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히 불소, 염소 및 브롬; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬 그룹당 바람직하게는 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 모노알킬- 및 디알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노, 메틸-에틸-아미노, n- 및 i-프로필아미노 및 메틸-n-부틸아미노; 카복실, 바람직하게는 2 내지 4, 특별히 2 또는3개의 탄소 원자를 가진 카발콕시, 예를 들어 카보메톡시 및 카보에톡시; 설포(-SO3H); 바람직하게는 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬설포닐, 예를 들어 메틸설포닐 및 에틸설포닐; 바람직하게는 6 또는 10개의 아릴 탄소 원자를 가진 아릴설포닐, 예를 들어 페닐설포닐, 및 클로로피리딜아미노 및 클로로피리딜메틸아미노와 같은 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노가 있다.

A는 특별히 바람직하게 수소 및 바람직하게 R에서 언급된 의미를 가지는 아실, 알킬 및 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 임의로 치환된 라디칼을 나타낸다. 또한 이관능기 그룹을 나타낸다. 언급될 수 있는 그룹으로는 1 내지 4, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지며, 상기에서 열거한 치환체로 임의로 치환된 알킬렌(알킬렌 그룹은 N, O 및 S로 구성된 계열의 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있다)을 나타낸다.

A 및 Z는 그들이 결합된 원자와 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 다른 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자 및/또는 헤테로 그룹을 포함할 수 있다. 헤테로 원자는 바람직하게는 산소, 황 또는 질소를 나타내며 헤테로 그룹은 N-알킬(N-알킬 그룹의 알킬은 바람직하게는 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진다)을 나타낸다. 언급될 수 있는 알킬 라디칼로는 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필 및 n-, i- 및 t-부틸이 있다. 헤테로사이클릭 환은 5 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6-원 환이다.

언급될 수 있는 헤테로사이클릭 환의 예로는, 임의로, 바람직하게 메틸에 의해 치환될 수 있는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 헥사메틸렌이민, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 몰폴린이 있다.

E는 전자 흡인 라디칼(특히 NO₂, CN, 할로게노알킬카보닐, 예를 들어 1,5-할로게노-C_1-4-카보닐, 특히 COCF₃이 언급될 수 있다)을 나타낸다.

X는 -CH= 또는 -N= 을 나타낸다.

Z는 임의로 치환된 알킬, -OR, -SR 또는 -NRR 라디칼을 나타내며, 여기에서 R 및 치환체는 바람직하게는 상기의 의미를 가진다.

Z는 상기에서 언급된 환 이외에, 그것이 결합된 원자 및, X를 대신하여, 라디칼과 함께 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 추가로 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자 및/또는 헤테로 그룹을 포함할 수 있다. 헤테로 원자는 바람직하게는 산소, 황 또는 질소를 나타내며, 헤테로 그룹은 N-알킬이고, N-알킬 그룹의 알킬은 바람직하게 1 내지 4, 특별히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진다. 언급될 수 있는 알킬 라디칼로는 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필 및 n-, i- 및 t-부틸이 있다. 헤테로사이클릭 환은 5 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6-원 환이다.

언급될 수 있는 헤테로사이클릭 환의 예에는 피롤리돈, 피페리딘, 피페라진, 헥사메틸렌이민, 몰폴린 및 N-메틸피페라진이 있다.

본 발명에 의해 매우 특별히 바람직하게 사용될 수 있는 화합물은 하기 일반식(II) 및 (III)의 화합물이다:

상기식에서,

n은 1 또는 2인 숫자를 나타내며,

Subst는 상기에서 언급된 치환체 중의 하나, 특별히 할로겐, 매우 특별히 염소를 나타내고,

A. Z. X 및 E는 상기에서 언급된 의미를 가진다.

특별히 다음의 화합물들을 언급할 수 있다:

활성 화합물은 온혈 종에 대하여 유리한 독성을 가졌지만, 인간 및 동물 사육 및 양축 육종, 생산 양축, 육종 동물, 동물원 동물, 실험실 동물, 시험 동물 및 애완 동물에서 발견되는 병원성 내부 기생충의 구제에 적합하다. 이러한 맥락에서, 이것은 해충의 모든 또는 개별 변태 단계 및 저항성이 있거나 보통으로 민감한 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부 기생충를 구제함으로서 질병, 사망 및 생산력(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 계란, 꿀 등의 생산력) 저하, 경우에 따라 인간에의 감염을 감소시켜, 활성 화합물을 사용하여 보다 경제적이고 간단하게 동물을 사육하고자 함이다. 병원성 내부 기생충에는 세스토데스(Cestodes), 트레마토데스(Trematodes) 및 네마토데스(Nematodes)가 포함되며, 특히 다음의 것들이 포함된다:

슈도필리데아(Pseudophyllidea) 목, 예를 들어 디필로보트리움 아종(Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 아종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 아종(Schistocephalus spp.), 리굴라 아종(Ligula spp.), 보트리디움 아종 (Bothridium spp.), 디플로고노포루스 아종(Diplogonoporus spp.);

사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 아종(Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 아종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라(Paranoplocephala spp.), 모니에지아 아종(Moniezia spp.), 티사노솜사 아종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 아종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 아종(Avitellina spp.), 스틸레시아 아종(Stilesia spp.), 시토타에니아 아종(Cittotaenia spp.). 안히라 아종(Anhyra spp.), 베르티엘라 아종(Bertiella spp.), 타에니아 아종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 아종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 아종(Hydatigera spp.), 다바이네아 아종(Davainea spp.), 라일리에티나 아종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 아종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 아종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 아종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 아종(Diorchis spp.), 디필리디움 아종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 아종(Joyeuxiella spp.). 디플로필리디움 아종(Diplopylidium spp.);

모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 시로닥틸루스 아종(Cyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 아종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 아종(Polystoma spp.);

디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 아종(Diplostomum spp.). 포스토디플로스토뭄 아종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 아종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 아종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 아종(Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 아종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 아종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 아종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 아종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 아종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 아종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 아종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 아종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 아종(Fasciola spp.), 파시올리데스 아종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 아종(Fasciolopsis spp.). 사이클로코엘룸 아종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 아종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 아종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 아종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 아종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 아종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 아종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 아종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 아종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 아종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 아종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 아종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 아종(Dicrocoelium spp.), 콜리리클롬 아종(Collyriclum spp.). 나노피에투스 아종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 아종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 아종(Clonorchis spp.), 메토르키스 아종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 아종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 아종(Metagonismus spp.);

에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 아종(Trichuris spp.), 카필라리아 아종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 아종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 아종(Trichinella spp.);

랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 아종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 아종(Strongyloides spp.);

스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 아종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 아종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 아종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 아종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 아종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 아종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 아종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 아종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 아종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 아종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 아종(Chabertia spp.), 스테파누루스 아종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 아종(Ancylostoma spp.), 운시나리아아종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 아종(Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 아종(Globocephalus spp.), 신가무스 아종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 아종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 아종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 아종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 아종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 아종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 아종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 아종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 아종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 아종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 아종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 아종(Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 아종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 아종(Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 아종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 아종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 아종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 아종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 아종(Trichostrongylus spp.), 하에몬쿠스 아종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 아종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 아종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 아종(Cooperia spp.), 네마토디루스 아종(Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 아종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 아종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 아종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 아종(Ollulanus spp.);

옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 아종(Oxyuns spp.), 엔테로비우스 아종(Enterobius spp.). 파살루루스 아종(Passalurus spp.), 시파시아 아종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 아종(Aspiculuris spp.). 헤테라키스아종(Heterakis spp.);

아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 아종(Ascaris spp.), 복사스카리스 아종(Toxascaris spp.), 톡소카라 아종(Toxocara spp.), 파라스카리스 아종(Parascaris spp.), 아니사키스 아종(Anisakis spp.), 아스카리디아 아종(Ascaridia spp.);

스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 아종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 아종(Physaloptera spp.), 텔라지아 아종(Thelazia spp.), 곤길로네마 아종(Gongylonema spp.). 하브로네마 아종(Habronema spp.), 파라브로네마 아종(Parabronema spp.), 드라쉬아 아종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 아종(Dracunculus spp.);

필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 아종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 아종(Parafilaria spp.), 세타리아 아종(Setaria spp.), 로아 아종(Loa spp.), 디로필라리아 아종(Dirofilaria spp.). 리토모소이데스 아종(Litomosoides spp.), 브루기아 아종(Brugia spp.), 우케레리아 아종(Wuchereria spp.), 온코세르카 아종(Onchocerca spp.);

지간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 아종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 아종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 아종(Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 아종(Prosthenorchis spp.).

생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류가 포함된다.

연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.

애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.

활성 화합물을 예방 및 치료적으로 모두 투여할 수 있다.

활성 화합물은 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 주변 환경을 처리함으로써, 또는 스트립, 플레이트, 밴드, 목걸이(collar), 귀 표식(ear mark), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물 함유 성형품 형태로 투여된다.

활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 분말, 좌약, 정제, 캡슐제, 페이스트, 드링크제, 입제, 물약, 볼리(boli), 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구내 투여한다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무, 목욕, 수세, 또는 붓기 및 점적, 및 산포의 형태로 수행한다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 의 형태로 또는 식입에 의해 수행한다.

적합한 제제들은 다음과 같다:

주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부 상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 및 점적 제제, 및 젤과 같은 용액제 ;

경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제 ; 반-고형 제제 ;

활성 화합물이 크림 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내에 혼입된 제제 ;

분말, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 입제, 펠렛, 정제, 볼리 또는 캅셀제와 같은 고형 제제 ; 에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품.

주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.

주사 용액은 활성 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 경우에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과한 후 뽑아낸다.

용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 탄화수소, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 알코올, N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.

경우에 따라, 활성 화합물을 또한 주사에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물오일 또는 합성오일에 용해시킬 수도 있다.

가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 이의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르가 있다.

방부제로는 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.

경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.

피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무법으로 적용시키거나, 첨적(침지, 목욕 또는 수세)으로 적용된다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.

제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알코올 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.

젤은 피부상에 도포하거나 솔질하거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 크림과 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조된다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.

분기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타낸다.

붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 항산화제, 광 안정화제 및 접착제와 같은 또다른 보조제들을 첨가한다.

용매로는 물, 알카놀, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알코올, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족 알코올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물오일 또는 합성오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 및 2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1, 3-디옥솔란이 언급될 수 있다.

착색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해 또는 현탁 상태일 수 있는 모든 착색제들이다.

흡수 촉진제의 예로는 DMSO, 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌글리콜 펠라르고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알코올이다.

항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.

광 안정화제의 예는 벤조페논 계열의 물질 또는 노반티솔 산이다.

접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.

유제를 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여할 수 있다.

유제는 유중수형이거나 수중유형이다.

유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유제 및, 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.

소수성 상 (오일) 의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유및 피마자유와 같은 천연 식물오일, 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C_8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물과 같은 합성 트리글리세리드, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C₈-C₁₀-지방산의 모노-및 디글리세리드.

에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 쇄 길이 C₁₆-C₁₈의 포화 지방 알코올과의 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C₁₂-C₁₈의 포화 지방 알코올의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 프린(preen) 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등.

이소트리데실 알코올, 2-옥틸-도데칸올, 세틸스테아릴 알코올 및 올레일 알코올과 같은 지방 알코올.

올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산.

친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알코올 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.

유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르; 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴 ;

음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민 염; 양이온성 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드가 언급될 수 있다.

또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카, 또는 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.

현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 물질을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 부형제 액체중에 현탁시켜 제조된다.

부형제 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.

습윤제(분산매)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.

언급할 수 있는 또다른 보조제는 상기에 추가 명시된 것이다.

반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.

고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.

부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질들은 그 자체로서 적당하다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 실리카, 점토, 침전 또는 콜로이드성 이산화 실리콘 및 인산염이 있다.

유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.

보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.

또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 또한 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.

본 제제에 있어서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부 기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-6-페닐 이미다졸티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 프란지콴텔, 피란텔, 페반텔이 있다.

즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.

투여하기 전에 희석시키는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 % 의 농도로 함유한다.

일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 활성 화합물을 1 일에 체중 1kg 당 약 1 내지 약 100 mg 의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.

다음의 실시예들에서 사용되는 활성 화합물은 이미다클로프리드 = 1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-N-니트로-이미다졸리딘이민이다.

실시예 1

SC(현탁 농축물) 제제:

368g 이미다클로프리드

35 g 유화제의 블록 공중합체

에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드

12 g 디톨릴 에테르 설포네이트/포름알데히드 축합물(유화제)

3.5 g 수용성 폴리 비닐 알콜

58.0 g NH₄Cl

116.0 g 우레아

1.2 g (37% 세기의 수성 염산)

4.6 g 잔탄(Xanthan) 검

560.5 g 증류수

실시예 2

WP(분산성 분말) 제제:

25.0 g 의 이미다클로프리드

1.0 g 의 소디움 디이소부틸나프탈렌설포네이트

10.0 g 의 칼슘 n-도데실벤젠술폰산

12.0 g 의 고분산 실리카 함유 알킬아릴폴리글리콜 에테르

3.0 g 의 디톨릴 에테르 설포네이트/포름알데히드 축합물(유화제)

2.0 g 의 Baysilon-E^R(Bayer AG 에서 만든 실리콘 함유 소포제)

2.0 g 의 미분산 이산화 규소

45.0 g 의 카올린

실시예 3

SL(수용성 농축물) 제제:

18.3 g 의 이미다클로프리드

2.5 g 의 알킬아릴폴리글리콜 에테르를 기본으로 한 중성 유화제

3.5 g 의 소디움 디이소옥틸설포숙시네이트

38.4 g 의 디메틸 설폭사이드

37.5 g 의 2-프로판올

실시예 4

SL(수용성 농축물) 제제:

185 g 의 이미다클로프리드

5.0 g 의 소디움 디이소옥틸설포숙시네이트 및

76.5 g 의 디메틸 설폭사이드를

44.4 중량%의 Marlon AT 50(알킬벤젠설폰산의 트리에탄올아민 염, Huls AG사 제조)

11.1 중량%의 Marlon A350(알킬벤젠설폰산의 나트륨 염, Huls AG사 제조)

3.0 중량%의 올레인산 및 디에탄올아민의 축합 생성물(Huls AG사 제조) 및

41.5 중량%의 폴리에틸렌 글리콜의 조성을 가지는 100 g의 샴푸 제제에 가한다.

실시예 5

2.0 g 의 이미다클로프리드

10.0 g 의 디메틸 설폭사이드

35.0 g 의 2-프로판올

53.0 g 의 아세톤으로 구성된 분무 제제.

실시예 A

생체내 선충류 시험

양에의 하에몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus) 시험

하에몬쿠스 콘토르투스에 실험적으로 감염된 양을 기생충의 발증전 기간이 경과한 후 처리하였다. 젤라틴 캡슐속에 순수한 활성 화합물이 들어있는 형태로 활성 화합물을 경구 적용하였다.

유효도는 처리 전후의 배설물과 함께 배설되는 유충의 알 수를 정량적으로 계수함으로서 판정하였다.

처리 후, 알의 배설이 완전히 멈춘 경우 이는 유충이 더 이상 자라지 않거나 더 이상 알을 생산하지 못할 정도로 손상을 입은 것을 의미한다(유효 용량).

시험 활성 화합물과 유효 용량은 아래의 표에서 알 수 있다.

실시예 B

쥐에의 하메노레피스 나나(Hymenoiepis nana) 시험

편절(proglottid)에서 취한 감염 알로 실험적으로 경구 감염시켰다. 발증전 기간이 경과한 후 처리하였다(4회, 4일 연속, 경구적). 7일 후, 내장 속의 두절(scolices)의 수를 측정하였다. 유효도는 다음의 식을 사용하여 계산하였다:

활성 화합물 : 이미다클로프리드, 유효도 : 25 mg/kg을 경구적으로 투약했을 때 100%.

Claims

하기 일반식(I)로 표시되는 곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린(nicotinergic acetylcholine) 수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질을 인간을 제외한 동물에게 적용하는 것을 특징으로 하는 내부 기생충의 구제 방법.

상기 식에서,

R은 수소, 아실, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 임의로 치환된 라디칼을 나타내고,

A는 수소, 아실, 알킬 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택된 일관능기 그룹을 나타내거나 라디칼 Z에 연결된 이관능기 그룹을 나타내며,

E는 전자 흡인 라디칼을 나타내고,

X는 라디칼 -CH= (라디칼 -CH=는 수소 원자 대신 라디칼 Z에 연결될 수 있다) 또는 =N-을 나타내며,

Z는 알킬, -O-R, -S-R 및로 구성된 그룹 중에서 선택된 일관능기 그룹을 나타내거나 라디칼 A 또는 라디칼 X에 연결된 이관능기 그룹을 나타낸다.
제 1 항의 일반식(I)로 표시되는 곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린 수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질을 함유함을 특징으로 하는 내부 기생충 구제제 조성물.
제 1 항의 일반식(I)로 표시되는 곤충의 니코틴 효능성 아세틸콜린 수용체에 대한 길항물질 또는 효능물질을 증량제, 계면활성제, 또는 증량제 및 계면활성제와 혼합시킴을 특징으로 하는 내부 기생충 구제제 조성물의 제조방법.