BR112019009977A2 - compostos depsipeptídicos anti-helmínticos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção fornece compostos depsipeptídicos cíclicos de fórmula (i), em que a configuração estereoquímica de pelo menos um átomo de carbono comportando os grupos cy 1 , cy 2 , r 1 , r 2 , r 3 , r 4 , r a e r b é invertida em comparação com o depsipeptídeo cíclico de ocorrência natural pf1022a. a invenção também fornece composições compreendendo os compostos que são eficazes contra parasitas que prejudicam animais. os compostos e composições podem ser utilizados para combater parasitas em mamíferos e aves. a invenção também fornece um método melhorado para erradicar, controlar e prevenir a infestação de parasitas em aves e mamíferos.
Description
COMPOSTOS DEPSIPEPTÍDICOS ANTI-HELMÍNTICOS
CAMPO DE INVENÇÃO [001] A presente invenção é dirigida a novos compostos anti-helmínticos depsipeptideos com excelente atividade contra endoparasitas e ectoparasitas. A invenção também é dirigida a composições que compreendem os compostos e métodos e utilizações dos compostos para a erradicar, controlar e prevenir uma infestação e / ou infecção por parasitas em animais. Os compostos da invenção podem ser administrados a animais, em particular, mamíferos, peixes e pássaros para prevenir ou tratar infecções parasitárias.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [002] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório US N° 62/423,182, depositado em 16 de novembro de 2016, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Os animais, tais como mamíferos e aves, são muitas vezes sensíveis as infestações por parasita. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como pulgas e carrapatos. Animais e seres humanos também sofrem de infecções por endoparasitas incluindo, por exemplo, a helmintíase que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasitas descritos como nemátodos ou lombrigas. Estes parasitas causam severas perdas econômicas em porcos, ovelhas, cavalos e gado, bem como afetam animais de companhia (por exemplo, cães e gatos) e aves. Outros parasitas incluem os que ocorrem no trato gastrointestinal
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2/510 de animals e seres humanos incluem Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius e parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos, tais como filaria worms e os estágios extra-intestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella.
[004] Um tipo de endoparasita que prejudica seriamente mamíferos é Dirofilaria immitis, também conhecido como dirofilariose. Outros endoparasitas filarióides incluem Dirofilaria repens e Dirofilaria honkongensis, que também pode infectar os seres humanos. Os hospedeiros mais comuns são cães e gatos, mas outros mamíferos como furões e guaxinins também pode estar infectado. Vermes do coração passam por várias fases da vida antes que se tornem adultos e infectam a artéria pulmonar do mamífero hospedeiro. Os vermes exigem o mosquito como hospedeiro intermediário para completar seu ciclo de vida. O período entre a infecção inicial queo o cão é mordido por um mosquito e a maturação dos vermes em adultos que vivem no coração e artérias pulmonsãos é de seis a sete meses em cães e é conhecido como o período pré-paciente. Larvas L3 migram durante a alimentação de sangue do mosquito para a ponta de partes da boca do mosquito (lábio), deixa o mosquito e são depositadas sobre a pele do cão onde eles então migram através da picada de feridas no hospedeiro. Mais L3 larvas mudam para larvas de quarto estágio (L4s) em tecidos subcutâneos canino dentro de 1-3 dias após a infecção. Em seguida, elas migram para os músculos do peito e do abdômen, e 45 a 60 dias após a
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3/510 infecção, mudam para o quinto estágio (L5, adultos imaturos) . Entre 75 e 120 dias após a infecção, estes vermes imaturos, em seguida, entram na circulação sanguínea e são transportados através do coração para residir na artéria pulmonar. Cerca de sete meses após a infecção, os adultos Dirofilaria immitis atingir a maturidade e sexualmente reproduzir nas artérias pulmonsãos e ventrículo direito. Os machos adultos são cerca de 15 centímetros de comprimento, e as fêmeas são cerca de 25 centímetros de comprimento e sua expectativa de vida normal como adultos é calculado em cerca de 5 anos.
[005] Dirofilariose é uma doença grave e com risco de vida. A dirofilariose canina é evitável e tratamento profilático é uma prioridade em áreas endêmicas dirofilariose. Tratamento de infecção verme do coração maduro com um adulticida (por exemplo melarsomine dicloridrato) é dispendioso e pode causar sérios efeitos colaterais adversos, assim, a prevenção por administração mensal de drogas que interrompem o desenvolvimento da larva é amplamente usada. O objetivo das terapias preventivas dirofilariose comercializado em cães é impedir o desenvolvimento do parasita para vermes adultos, interrompendo o ciclo de vida pós-infecção Dirofilaria immitis.
[006] As lactonas macrocíclicas (MLs, por exemplo, ivermectina, eprinomectina, milbemicina oxima, moxidectina e selamectina) são os agentes de quimioprofilaxia mais comumente utilizados e são administradas em intervalos mensais ou de seis meses. Estes fármacos têm sido eficazes
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4/510 contra a larvas infectantes de Dirofilaria immitis de terteira fase (L3) depositadas pelo mosquito, bem como amadurecimento de larvas de quarto estágio (L4). Queo administrados mensal, MLs matam larvas L3 e L4 adquirida dentro dos 30 dias anteriores, e, assim, prevenem a doença causada por vermes adultos. MLs também pode ser usado mensalmente em cães infectados para suprimir a reprodução de vermes adultos e remover microfilária, reduzindo, assim, a transmissão e causeo gradualmente o atrito de vermes adultos (Vet. Parasitol.2005 outubro 24133 (2-3) 197-206).
[007] Nos últimos anos, um aumento do número de casos de falta de eficácia (LOE) foram relatados, em que os cães desenvolvem infecções dirofilariose maduros apesar de receber doses profilática mensais de lactonas macrociclicas drogas. Por exemplo, Atkins et al., (Vet. Parasitol.206 (2014) 106- 113) relataram recentemente que um número cada vez maior de casos de cães que testaram positivo antigénio verme do coração ao receber medicação preventiva verme do coração o que sugere que algumas populações de Dirofilaria immitis têm resistência desenvolvida selecionai para preventivos dirofilariose (American Heartworm Society, 2010. Heartworm resistência preventiva, é possível, vol. 37. Boletim da American Heartworm Society, pp. 5.). Assim, existe uma necessidade contínua de desenvolver novos agentes anti-helmínticos com atividade melhorada contra Dirofilaria immitis e outros endoparasitas.
[008] Existem vários parasiticidas no estado da técnica para o tratamento de infecções de endoparasitas em animais. Além das lactonas macrociclicas, com
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5/510 depsipeptídeos cícíclicos com atividade antiparasitica são conhecidos. PF1022A, um ciclooctadepeptideo de 24 membros isolado a partir do fungo Mycelia sterilia por Sasaki et al. (Ver J. Antibiotics 45: 692-697 (1992)), foi encontrado por exibirem ampla atividade anti-helmintica contra uma variedade de endoparasitas in vivo com baixa toxicidade. A estrutura de PF1022A é mostrada abaixo com a configuração estereoquimica absoluta dos átomos de carbono quirais indicados:
[009] Estes compostos são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos 5,514, 773; 5, 747, 448; 5,646,244; 5.874.530; entre outros, os quais são aqui incorporados por referência. Emodepsideo é um análogo semi-sintético do PF1022A contendo um grupo morfolina na posição para do anel aril nos grupos fenil lactato. Emodepsideo é um antihelmintico potente usado em combinação com o praziquantel
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6/510 no produto Profender® para o tratamento de vermes parasitas em gatos e cães. No entanto, a atividade anti-parasitária da PF1022A e emodepsideo não é satisfatório para ο tratamento de certos parasitas, especialmente, para o controle de Dirofilaria immitis em mamíferos para evitar o estabelecimento da doença de verme do coração. Assim, existe uma necessidade no estado da técnica para agentes antiparasitários mais eficazes para o tratamento e proteção de animais, por exemplo, mamíferos, peixes e aves contra parasitas, em especial, os parasitas internos incluindo nemátodos e vermes filariais como o verme do coração.
[0010] É expressamente notado que a citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente não é uma admissão de que tal documento está disponível como estado da técnica à presente invenção. Quaisquer pedidos anteriores, e todos os documentos aqui citados ou durante o seu processamento (aplicação a documentos citados) e todos os documentos citados ou referenciados no pedido de documentos citados, e todos os documentos citados ou referidos no presente texto ( aqui documentos citados e todos os documentos citado ou referenciado em documentos aqui citados, em conjunto com instruções de qualquer fabricante, as descrições, as especificações do produto, e bulas de produto de todos os produtos aqui ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporadas por referência mencionados, e pode ser empregados na prática da invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0011] A invenção proporciona novos e inventivos
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7/510 compostos de depsipeptideo cícíclicos com atividade antihelmintico superior. Os compostos da invenção são depsipeptideos cícíclicos de 24 membros que estão relacionados com o composto de ocorrência natural PF1022A, em que a configuração estereoquímica de pelo menos um dos centros quirais é invertido em comparação com o correspondente centro quiral do composto de ocorrência natural-PF1022A. Além disso, nos compostos da invenção pelo menos um dos anéis de fenil das porções fenil de lactato e / ou pelo menos por um dos grupos 2-metilpropil do composto que ocorre naturalmente de N-metil porções de leucina de PF1022A são substituídos com certos substituintes. A invenção proporciona também composições compreendendo os novos compostos depsipeptideos, métodos e utilizações compreendendo os compostos de depsipeptideo para o tratamento e prevenção de infecção e / ou a infestação parasitária de animais, utilizeo os compostos.
[0012] Em uma concretização, a presente invenção proporciona compostos cícíclicos depsipeptideo de fórmula (I) mostrada abaixo:
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(D [0013] ou um seu sal veterinariamente aceitável, em que Cy1, Cy2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, R', R, R' e R são tal como definido abaixo, e, em que a configuração estereoquimica de pelo menos um dos átomos de carbono que possuem os grupos -CfR-Cy1, -CfR-Cy2, R1, R2, R3, R4, Ra e Rb tem uma configuração estereoquimica que é invertida em comparação com a configuração estereoquimica do átomo de carbono correspondente no produto natural PF1022A. Por exemplo, em PF1022A, os átomos de carbono que levam os grupos -ClYPh das porções fenil lactato tem a configuração (R) . Nos compostos de fórmula (I) da invenção, em que os átomos de carbono que levam os grupos -ClYCy1 e/ou -ClYCy2 têm a configuração estereoquimica invertida, que teria a configuração (S).
[0014] A invenção também fornece composições veterinárias que incorporam os compostos da invenção, ou os
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9/510
| seus sais, | em combinação | com um veículo | ou diluente | |
| farmaceuticamente aceitável | • | |||
| [0015] | Em outra | concretização | r | a invenção |
| proporciona | uma forma de sal dos | compostos novos | ||
| depsipeptideo | da invenção. | |||
| [0016] | Os compostos | e composições | da | invenção que |
| compreendem | os compostos | são altamente | eficazes para o |
tratamento e profilaxia de parasitas internos em mamíferos, peixes e aves, e em particular, gatos, cães, cavalos, galinhas, porcos, carneiros e gado, com o objective de libertar estes hospedeiros de todos os endoparasitas comumente encontradas pelos mamíferos, peixes e aves.
[0017] Em uma concretização, os compostos e composições da invenção são altamente eficazes contra os endoparasitas, tais como filariae (por exemplo, verme do coração), ancilstomídeos, Trichuris e lombrigas do trato digestivo dos animais e dos seres humanos. Em certas concretizações, os compostos e composições da invenção são eficazes contra a Dirofilaria immitis (verme do coração) isolados que são menos sensíveis ao tratamento com lactonas macrocíclicas. Em outra concretização, os novos e inventivos depsipeptídeos da invenção são eficazes para o tratamento e prevenção de infecções de animais com nemátodos que são menos sensíveis ao tratamento com os agentes ativos de lactona macrociclíca comercialmente disponíveis ou conhecidos.
[0018] Em certas concretizações, a invenção proporciona composições que compreendem uma combinação de um novo depsipeptideo da invenção em combinação com pelo
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10/510 menos um segundo agente ativo, o que possivelmente também amplia o escopo de proteção dos animais contra endoparasitas e ectoparasitas.
[0019] A presente invenção é também dirigida a métodos para o tratamento e prevenção de uma infecção parasitária ou infestação num animal, compreendendo administrar pelo menos um dos compostos de fórmula (I) da invenção ao animal. Também estão incluídos na presente invenção são as utilizações dos compostos para o tratamento e / ou prevenção de uma infecção parasitária e / ou a infestação em animais e ao uso dos compostos na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção e/ou infestação parasitica em um animal.
[0020] É um objetivo da invenção consistir em não incluir no escopo da invenção qualquer produto previamente conhecido, processo de fabricação do produto, ou método de utilização do produto, de tal modo que os requerentes reservam-se o direito para este invenção e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto, processo ou método anteriormente conhecido.
[0021] É de notar que nesta divulgação e, particularmente, nas reivindicações e / ou nos parágrafos, termos tais como compreende, Compreendido, compreendendo e semelhantes, podem ter o significado que lhe é atribuído na lei de Patentes dos Estados Unidos; por exemplo, eles podem significar inclui, incluído, incluindo, e semelhantes; e que os termos tais como consistindo essencialmente em e consiste essencialmente de têm o significado que lhes é atribuído na lei de
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Patentes dos Estados Unidos; por exemplo, eles permitem a elementos não explicitamente recitados, mas excluem elementos que se encontram na técnica anterior ou que afectam uma característica básica ou novo da invenção.
[0022] Estas e outras concretizações são reveladas ou são óbvias, e englobadas pela seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0023] A presente invenção proporciona compostos depsipeptideo cícíclicos novos e inventivos de fórmula (I) que possuem atividade parasiticida contra endoparasitas, e também contra ectoparasitas em certas concretizações, ou seus sais veterinariamente destes, e composições compreendendo os compostos ou seus sais, para o tratamento ou prevenção de infecções e/ou infestações parasitárias em um animal. São também proporcionados métodos para o tratamento ou prevenção de infestações e/ou infecção parasitárias em animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de depsipeptideo da presente invenção, ou um seu sal, para o animal.
[0024] O novo e inventivo depsipeptideo cíclico de fórmula (I) aqui descritos e os seus sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis são particularmente eficazes para o controlo de endoparasitas. Endoparasitas incluem, mas não estão limitadas a, nematoides (tais como ascarídeos, ancilstomídeos e tricurídeos,) e vermes filariais como Dirofilaria immitis (verme do coração). Em certas concretizações, os novos depsipeptídeos cícíclicos da invenção foram encontrados a ter significativamente
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12/510 maior eficácia contra endoparasitas em comparação com depsipeptideos ciciclicos conhecidos, incluindo PF1022A e emodepepsideo. Além disso, descobriu-se que os novos depsipeptideos ciciclicos da invenção são significativamente mais resistentes à modificação metabólica no corpo dos animais, de modo que eles mantêm a uma maior concentração no corpo do animal hospedeiro e um nivel mais elevado de atividade contra parasitas internos por um longo periodo de tempo.
[0025] Em uma concretização, os depsipeptideos ciciclicos da invenção foram encontrados para ser altamente eficaz contra vermes filariais como Dirofilaria immitis (microfilária e estágios larvais), incluindo isolados do parasita que sejam resistentes a lactonas macrociclicas. Em outras concretizações, os compostos da invenção são eficazes contra os endoparasitas que não são eficazmente controlados por os depsipeptideos ciciclicos conhecidos, tais como PF1022A e emodepsideo.
[0026] Em outra concretização, verificou-se que certas depsipeptideos ciciclicos da invenção tem atividade contra ectoparasitas, tais como pulgas e carrapatos. Assim, em certas concretizações, os depsipeptideos ciciclicos podem ter atividade endectocidas contra ambos os parasitas internos e externos.
[0027] A invenção inclui, pelo menos, as seguintes características:
(A) Em uma concretização, a invenção proporciona novos compostos ciciclicos depsipeptideo de fórmula (I), ou
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13/510 seus sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, que são ativos contra endoparasitas e em alguns casos também ativos contra ectoparasitas;
(B) composições veterinárias que compreendem uma quantidade eficaz como parasiticida dos compostos depsipept ideo cícíclicos de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, em combinação com um transportador farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável ou diluente;
(C) composições veterinárias que compreendem uma quantidade eficaz como parasiticida dos compostos cícíclicos depsipeptideo da invenção, ou seus sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, em combinação com um mais outros agentes ativos e um transportador farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável ou diluente;
(D) métodos para o tratamento de uma infestação parasitária e/ou infecção em ou sobre um animal são fornecidos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de depsipeptídeo cícíclico de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, opcionalmente com um ou mais agentes ativos adicionais, ao animal em necessidade do mesmo;
(E) métodos para a prevenção de uma infestação parasitária e/ou infecção de um animal, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de depsipeptídeo cícíclico de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis,
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14/510 opcionalmente com um ou mais agentes ativos adicionais, ao animal em necessidade do mesmo;
(F) a utilização dos compostos depsipeptideo cícíclicos de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, para o tratamento ou prevenção de uma infecção parasitária e / ou de uma infestação parasitica num animal;
(G) Utilização de compostos cícíclicos depsipeptideo de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, no fabrico de um medicamento veterinio para o tratamento ou prevenção de uma infecção parasitária e / ou a infestação de um animal; e (H) os processos para a preparação dos compostos de fórmula (I).
Definições [0028] Os termos aqui utilizados terão os seus significados habituais no estado da técnica, a menos que especificado. As porções orgânicas mencionados nas definições das variáveis da fórmula depsipeptideo cícíclico (I) são como o termo halogêno, ou seja, os termos coletivos para listagens individuais do grupo individual membrosflúor, cloro, bromo e iodo, em relação ao halogêneo. O prefixo Cn-Cm indica em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.
[0029] O termo 'alquil refere-se a ramificados primários, os hidrocarbonetos saturados de cadeia linear, secundário ou tertiário, incluindo aqueles que têm 1 a 12 átomos. Em algumas concretizações, os grupos alquil incluem Ci-Cio, Ci-Cs, Ci-Ce, C1-C4 ou C1-C3 grupos alquil. Exemplos
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15/510 de Ci-Cio alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2metilpropil, 1, 1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1, 1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil,
2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1, 2,2trimetilpropil, 1-etil-l-metilpropil, l-etil-2-metilpropil, heptil, octil, 2-etilhexil, nonil e decil e os seus isómeros. C 1 -C 4 alquil significa, por exemplo metil,
| etil, propil, | 1-metiletil, | butil, | 1-metilpropil, | 2- |
| metilpropil ou | 1,1-dimetiletil. | |||
| [0030] | Os grupos alqu | il cící | clicos, podem | ser |
| referidos como | cicloalquil e | incluem | aqueles com 3 | a 10 |
átomos de carbono, tendo anéis únicos ou múltiplos fundidos. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquil incluem adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil, ciclooctil e semelhantes.
[0031] Os grupos carbocícíclicos são grupos cícíclicos compostos exclusivamente por carbono. Os grupos carbocícíclicos incluem ambos os anéis aromáticos, tais como fenil e anéis não aromáticos, tais ciclohexil e incluem aqueles com 3 a 14 átomos de carbono, tendo anéis únicos ou múltiplos fundidos.
[0032] Os grupos alquil e cicloalquil e carbocíclicos aqui descritos pode ser não substituído ou substituído com um ou mais radicais selecionados a partir
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16/510 do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, hidroxil, carboxil, acil, acilxi, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcóxi, arilxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamoil, éster, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfina, tioter, tioer, haleto de ido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ido fosfico, fosfato, fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a atividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegido ou protegido conforme necessário, como conhecido pelos peritos na arte, por exemplo, quanto ensinado em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Terteira Edição, 1999, aqui incorporada por referência.
[0033] O termo 'alquenil refere-se a cadeias de carbono linesãos e ramificadas que têm ligação dupla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em algumas concretizações, os grupos alquenil podem incluir grupos alquenil C2 -C12. Em outras concretizações, inclui grupos alquenil C2-C10, C2-C8, C2-C6 or C2-C4. Em uma concretização de alquenil, o número de ligações duplas é 1-3; em outra concretização de alquenil, o número de ligações duplas é um. Outras gamas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção alquenil sobre a molécula. Grupos alquenilC2-C10 pode incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil,
2-butenil, 3-butenil, 1-metil-l-propenil, 2-metil-l
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17/510 propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-lbutenil, 2-metil-l-butenil, 3-metil-l-butenil, l-metil-2butenil, 2- metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, l-metil-3butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil2-propenil, 1, 2-dimetil-l-propenil, 1,2-dimetil-2propenil, 1-etil-l-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-metil-lpentenil, 2-metil-l-pentenil, 3-metil-l-pentenil, 4-metil-
1- pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2- pentenil, 3metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil,
2- metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3butenil, 1,2-dimetil-l-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-l-butenil, 1,3-dimetil-2butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3dimetil-l-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2, 3-dimetil-3butenil, 3,3-dimetil-l-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1etil-l-butenil, 1-etil-2-butenil, l-etil-3- butenil, 2etil-l-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2trimetil-2-propenil, 1-etil-l-metil-2-propenil, l-etil-2metil-l-propenil e 1-etil-2-metil-2-propenil.
[0034] Cicloalquenil refere-se a grupos monovalentes alquenil ciciclicos de 4 a 10 átomos de carbono, de preferência, 5 a 8 átomos de carbono, tendo anéis únicos ou múltiplos fundidos que fundidos anéis podem ou não podem ser cicloalquenil, desde que o ponto de ligação é para um anel de cicloalquenil átomo. Exemplos de
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18/510 grupos cicloalquenil incluem, a título de exemplo, ciclopenten-4-il, ciclo-octeno-5-il e semelhantes. Os grupos alquenil e cicloalquenil podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, como descrito acima para alquil.
[0035] Alquinil refere-se a cadeias de carbono linesãos e ramificadas que têm ligação tripla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em uma concretização de alquinil, o número de ligações triplas é 1-3; em outra concretização de alquinil, o número de ligações triplas é um. Em algumas concretizações, os grupos alquinil incluem entre 2 e 12 átomos de carbono. Em outras concretizações, os grupos alquinil podem incluir grupos alquinil C2-C10, C2Cs, C2-C6 ou C2-C4. Outras faixas de ligações triplas carbono-carbono e números de carbono estão também contempladas, dependendo da localização na porção da alquenil na molécula. Por exemplo, o termo C2-C10 alquinil, tal como aqui utilizado refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado de átomos de carbono com 2 a 10 e contendo pelo menos uma tripla ligação, tais etinil, prop-l-in-l-yl, prop-2-in-l-il, 1-n-ond-in-l-il, 1n-ond-3-il-no, l-n-ond-em-4- il, n-ond-2-in-l-il, n-pent-1in-l-il, n-pent-l-in-3-il, n-pent-l-in-4-il, n-pent-l-in-5il, n-pent-2-in-l-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il,
3- metilbut-l-il-em-3, 3-metilbut-l-il-em-4, n-hex-l-in-1il, n-hex-l-in-3-il, n-hex l-a-4-il, n-hex-l-in-5-il, nhex-l-in-6-il, n-hex-2-in-l-il, n-hex-2- em-4-il, n-hex-2in-5-il, n-hex-2-in-6-il, n-hex-3-in-l-il, n-hex-3-in- 2il, 3-metilpent-l-in-l-il, 3-metilpent-l-in-3-il, 3
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19/510 metilpent-l-in-4-il, 3-metilpent-l-a-5- il, 4-metilpent-1in-l-il, 4-metilpent-2-in-4-il ou 4-metilpent-2-in-5-il e semelhantes .
[0036] O termo 'haloalquil refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogêneo. Por exemplo, C1-C4 haloalquil inclui, mas não está limitado a, clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2 -fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2cloro-2-fluoroetil, 2-cloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dicloro2-fluoroetil, 2,2,2 -tricloroetil, pentafluoroetil, 2fluoro-2-metilpropil e similsãos.
[0037] O termo fluoroalquil como aqui utilizado refere-se a um alquil no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído com átomos de flúor, por exemplo, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil,
2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2,2tetrafluoroetil, 2-fluor-2-metilpropil ou pentafluoroetil.
[0038] O termo halogenoalquenil refere-se a um grupo alquenil, tal como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogêneo.
[0039] O termo halogenoalquinil refere-se a um grupo alquinil, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogêneo.
[0040] Alcóxi refere-se a alquil-O-, em que alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos alquenilxi, alquinilxi, haloalcoxi, haloalquenilxi,
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20/510 haloalquinilxi, cicloalcoxi, cicloalquenilxi, halocicloalcoxi, e halocicloalqueniloxi referem-se aos grupos alquenil-O-, alquinil-O-, haloalquil-O-, halogenoalquenil-O-, haloalquinil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, halogenocicloalquil-O-, e halocicloalquenil-O-, respectivamente, em que o alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil , haloalquinil, cicloalquil, cicloalquenil, halocicloalquil, e halocicloalquenil são como definidos acima. Exemplos de ClC6 alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butoxi, OCR (CH3)-C2H5, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentoxi, 1-met ilbutoxi, 2-met ilbutoxi,
3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2trimetilpropoxi, 1-etil-l-metilpropoxi, 1-etil- 2metilpropoxi e semelhantes.
[0041] Aril refere-se a um grupo carbociclico aromico monovalente de desde 6 a 14 átomos de carbono possuindo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Os grupos aril incluem, mas não estão limitados a fenil, bifenil e naftil. Em algumas concretizações inclui aril tetra-hidronaftil, indanil e fenilciclopropil. Os grupos aril podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil, alquenil,
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21/510 alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, halocicloalquil, halocicloalquenil, alcoxi, alquenilxi, alquinilxi, haloalcoxi, haloalquenilxi, haloalquinilxi, cicloalcoxi, cicloalquenilxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalkyltio, alquilsulfinil, alquenilsulfinil, alquinil- sulfinil, haloalquilsulfinil, haloalquenilsulfinil, haloalquinilsulfinil, alquilsulfonil, alquenilsulfonil, alquinilsulfonil, halogenoalquilsulfonil, haloalquenilsulfonil, haloalquinilsulfonil, -SF5, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenil) -amino, di (alquinil) amino, ou trialquilsilil. [0042] O termo aralquil refere-se a um grupo aril que está ligado ao composto psãontal através de uma ponte de alquileno di-radical, (-CH2-)n, onde n é 1-12 e em que aril é como definido acima. [0043] Heteroaril refere-se a um grupo aromático monovalente de desde 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, tendo um ou mais oxigênio, nitrogênio, e heteroátomos de enxofre dentro do anel, de preferência 1 a 4 heteroátomos, ou 1 a 3 heteroátomos. Em uma concretização, o termo heteroaril inclui de 5 membros e heteroaril de 6 membros. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. Tais grupos heteroaril podem ter um ico anel (por exemplo, piridil ou furil) ou múltiplos anéis condensados, desde que o ponto de ligação é através de um
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22/510 átomo de anel de heteroaril. Exemplos de heteroarils incluem piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirrolil, indolil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinnil, furanil, tiofenil, furil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil benzofuranil, benzotiofenil, imidazopiridil, imidazopirimidil ou pirrolopirimidil. Os anéis heteroaril podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais tal como descrito para aril acima.
[0044] Heterociclil, heterocícíclico ou heterociclo refere-se a grupos completamente saturado ou, grupos cícíclicos insaturados, por exemplo, 3 a 7 monocícíclico, 7-11 biccíclico membros, ou sistemas de anel tricíclico membros de 10 a 15, que têm uma ou mais oxigênio, enxofre ou nitrogênio no anel, de preferência a numeração de 1 a 4 ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O grupo heterocícíclico pode estar ligado a qualquer heteroomo ou orno de carbono do anel ou sistema de anel e pode ser insubstituído ou substituído por um ou mais radicais tal como descrito para os grupos aril acima.
[0045] Os grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, aziridinil, azetidinil, oxetanil, pirrolidinil, pirrolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, furil, tetra-hidrofuril,
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23/510 tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetra-hidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, sulfdxido de tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienil, triazolil, triazinil, e outros semelhantes.
[0046] Os grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzotienil, quinuclidinil, quinolinil, tetrahydroisoquinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, cumarinil, benzopiranil, cinolinil, quinoxalinil, indazolil, pirrolopiridil, furopiridinil (tal como furo [2,3-c] piridinil, furo [3,2-b] piridinil] ou furo [2,3-b] piridinil), di-hidroisoindolil, di-hidroquinazolinil (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinil), tetrahidroquinolinil e semelhantes.
[0047] O termo alquiltio refere-se a alquil-S-, onde 'alquil' é como definido acima. Em algumas concretizações, o componente alquil do grupo alquiltio incluem grupos alquil Ci-Cio, Ci-Cs, Ci-Ce C1-C4 or C1-C3. Por exemplo, C1-C4 alquiltio incluem, mas não estão limitados a metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1metilpropiltio, 2-metilpropiltio ou 1,1-dimetiletiltio.
[0048] Da mesma forma, os termos haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio referem-se a grupos da-S-haloalquil, -S-cicloalquil, e-S-halocicloalquil,
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24/510 respectivamente, onde os termos haloalquil, cicloalquil e halocicloalquil são como definidos acima.
[0049] O termo alquilsulfinil refere-se ao grupo alquil-S (=0) Onde 'alquil' é como definido acima, em algumas concretizações, o componente alquil em grupos alquilsulfinil incluem C 1 -C 12 , C 1 -C 10 , C1-C8 , ClC6 , C 1 —C 4 ou C1-C3 grupos alquil. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, -SO-CH 3 , -SO-C 2 H 5 , npropilsulfinil, 1-metiletilsulfinil, n-butilsulfinil, 1metilpropilsulfinil, 2-metilpropilsulfinil, 1,1dimetiletilsulfinil, n-pentilsulfinil, 1metilbutilsulfinil, 2-metilbutilsulfinil, 3metilbutilsulfinil, 1,1-dimetilpropilsulfinil, 1, 2dimetilpropilsulfinil, 2,2-dimetilpropilsulfinil, 1etilpropilsulfinil, n-hexilsulfinil, 1-metilpentilsulfinil, 2-metilpentilsulfinil, 3-metilpentilsulfinil, 4metilpentilsulfinil, 1,1-dimetilbutilsulfinil, 1,2dimetilbutilsulfinil, 1,3- dimetilbutilsulfinil, 2,2dimetilbutilsulfinil, 2,3-dimetilbutilsulfinil, 3,3dimetilbutilsulfinil, 1-etilbutilsulfinil, 2etilbutilsulfinil, 1,1,2-trimetilpropilsulfi nil, 1,2,2trimetilpropilsulfinil, 1-etil-l-metilpropilsulfinil ou 1eti1-2-metilpropilsulfinil.
[0050] Da mesma forma, os termos alquenilsulfinil, alquinilsulfinil, haloalquilsulfinil, haloalquenilsulfinil, e haloalquinilsulfinil referem-se aos grupos alquenil-S (=0)-, alquinil-S(=0)-, e haloalquil-S (= o)-, halogenoalquenil-S (= O)-, e haloalquinil-S (= O)-, onde os
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25/510 termos alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil e haloalquinil são tão definido acima.
[0051] O termo alquilsulfonil refere-se ao grupo alquil-S (= O) 2 em que o termo 'alquil é como definido acima. Em algumas concretizações, o componente alquil em grupos alquilsulfonil incluem C 1 -C 12 , C 1 -C 10 , C1-C8 , C1-C6 ou C 1 -C 4 grupos alquil. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -SO2CH3, -SO2-C2H5, npropilsulfonil, -SO2CH(CH3)2, n-butilsulfonil, 1metilpropilsulfonil, 2- metilpropilsulfonil, -SO2-C(CH3)3, n-pentilsulfonil, 1-metilbutilsulfonil, 2metilbutilsulfonil, 3-metilbutilsulfonil, 1,1dimetilpropilsulfonil, 1,2-dimetilpropilsulfonil, 2,2dimetilpropilsulfonil, 1-etilpropilsulfonil , nhexilsulfonil, 1-metilpentilsulfonil, 2metilpentilsulfonil, 3-metilpentilsulfonil, 4metilpentilsulfonil, 1,1-dimetilbutilsulfonil, 1,2dimetilbutilsulfonil, 1,3-dimetilbutilsulfonil, 2,2dimetilbutilsulfonil, 2,3-dimetilbutilsulfonil , 3,3dimetilbutilsulfonil, 1-etilbutilsulfonil, 2etilbutilsulfonil, 1,1,2-trimetilpropilsulfonil, 1,2,2trimetilpropilsulfonil, 1-etil-l-metilpropilsulfonil ou 1etil-2-metilpropilsulfonil e semelhantes.
[0052] Os termos alquenilfulfonil, alquinilsulfonil, haloalquilsulfonil, haloalquenilsulfonil, e haloalquinilsulfonil referem-se a grupos alquenil-S(=0)2-, alquinil-S (= O) 2 -, e haloalquil-S (=0)2-, halogenoalquenil-S (=o)2-, e haloalquinil-S(=o)2 -, onde os termos alquenil,
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26/510 alquinil, haloalquil, haloalquenil halogenoalquinil sao como definidos acima.
[0053] Os termos alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquenil) amino, e di (alquinil) amino refere-se aos grupos -NH (alquil), -N (alquil) 2 , -NH (alquenil), -NH (alquinil), -N (alquenil) 2 e -N (alquinil) 2 , onde os termos alquil, alquenil e alquinil s como definidos acima. Em algumas concretizações, o componente alquil em alquilamino ou dialquilamino incluem grupos alquil C1-C12, C1-C10, Ci-Cs, CiCe ou C1-C4. Compostos da Invenção:
[0054] Os compostos da invenção são compostos de depsipeptideo ciciclico 24-membros, que têm uma potente atividade contra endoparasitas, tais como nemátodos e vermes filariais (microfilária e estágios larvais) e também em alguns casos contra ectoparasitas, tais como pulgas e carrapatos. Em uma concretização a invenção fornece compostos depsipeptideo ciciclicos de fórmula:
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ou um seu sal veterinariamente aceitável, em que:
Cy1 e Cy2 são independentemente aril, carbocíclico, heteroaril ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, em que cada cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente ainda substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi,
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28/510 alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2~, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, or the group -CH2C (O) NHCH2CF3; ou R5 e R6 juntos com o átomo(s) ao qual eles estão ligados formam um grupo Cs-Ce cíclico;
R', R'', R''' e R'''' são cada independentemente hidrogênio ou Ci-Csalquil;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, Ci-Csalquil ou Ci-Cshaloalquil; e (a) R1 é Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R2, R3 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (b) R2 é Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
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R1, R3 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (c) R3 é Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R1, R2 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (d) R4 é Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R1, R2 e R3 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (e) R1 e R2 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R3 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (f) R1 e R3 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 36/517
30/510 heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R2 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (g) R1 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R2 e R3 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (h) R2 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R1 e R3 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (i) R2 e R3 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 37/517
31/510 haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R1 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (j) R3 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R1 e R2 são cada independentemente Ci-Cs alquil; ou (k) R1, R2 e R3 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a
| partir do | grupo consistindo de | aril, heteroaril, |
| heterociclil, | halogênio, hidróxi, | alcóxi, haloalcóxi, |
| alquiltio, | haloalquiltio, | alquilsulfinil, |
| haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, | haloalquilsulfonil, | |
| alcoxialcóxi, | oxo, ciano, amino, alquilamino e | |
| dialquilamino | ; e | |
| R4 é Ci-C | 8 alquil; ou |
(1) R2, R3 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e
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32/510 dialquilamino; e
R1 é Ci-Cs alquil; ou (m) R1, R3 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e
R2 é Ci-Cs alquil; ou (n) R1, R2 e R4 são cada independentemente Ci-Cs alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino e alquilamino,
| dialquilamino; e | |||
| R3 é | Ci-Cs alquil; | ou | |
| (o) | R1, R2, R3 e | R4 | sao cada independentemente Ci-Cs |
| alquil | substituído | por | um ou mais substituintes |
selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; e em que a configuração estereoquímica dos átomos de
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 39/517
33/510 carbono que possuem os grupos -CfR-Cy1, -CH2-Cy2, R1, R2, R3, R4, Ra e Rb é seleccionado a partir das Tabelas 1 a 5 seguintes com referência à configuração estereoquímica dos átomos de carbono correspondentes no PF1022A de ocorrência natural.
Tabela 1
| Entrada | -CH2-Cyx | -CH2-Cy2 | Rx | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 1 | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | natural | natural |
| 2 | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | natural |
| 3 | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | natural |
| 4 | natural | natural | natural | natural | natural | natural | natural | natural |
| 5 | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 6 | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 7 | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 8 | natural | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 9 | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 10 | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 11 | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 12 | natural | natural | natural | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 13 | invertido | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido |
| 14 | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido |
| 15 | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido |
| 16 | natural | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido |
Tabela 2
| Entrada | —ch2— Cy1 | —ch2— Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 1 | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | natural |
| 2 | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 3 | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 4 | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 5 | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 6 | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 7 | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 8 | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 9 | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 10 | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 11 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 12 | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
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34/510
| Entrada | —ch2— Cy1 | —ch2— Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 13 | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 14 | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 15 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
| 16 | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 17 | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 18 | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 19 | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural |
| 20 | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 21 | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 22 | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 23 | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 24 | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 25 | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural |
| 26 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 27 | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 28 | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 29 | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 30 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 31 | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 32 | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 33 | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 34 | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 35 | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 36 | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 37 | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 38 | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
| 39 | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 40 | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 41 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
| 42 | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 43 | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 44 | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 45 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 46 | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido |
| 47 | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 48 | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 49 | natural | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
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35/510
| Entrada | —ch2— Cy1 | —ch2— Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 50 | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 51 | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 52 | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 53 | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 54 | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 55 | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
| 56 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 57 | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 58 | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 59 | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 60 | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
Tabela 3
| Entrada | -CH2CYX | -ch2cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 1 | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | natural |
| 2 | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 3 | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 4 | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 5 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 6 | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 7 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 8 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 9 | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 10 | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 11 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 12 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
| 13 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 14 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 15 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
| 16 | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 17 | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 18 | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 19 | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural |
| 20 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 21 | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 22 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 23 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 24 | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 25 | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural |
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36/510
| 26 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 27 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 28 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 29 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 30 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 31 | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 32 | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 33 | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 34 | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 35 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 36 | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 37 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 38 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
| 39 | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 40 | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 41 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
| 42 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 43 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 44 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 45 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 46 | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido |
| 47 | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 48 | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 49 | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
| 50 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 51 | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 52 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 53 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 54 | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 55 | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
| 56 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 57 | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 58 | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 59 | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 60 | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
Tabela 4
| Entrada | —ch2— Cy1 | -CH2-Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 1 | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | natural |
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37/510
| Entrada | —ch2— Cy1 | -CH2-Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 2 | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 3 | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 4 | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 5 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 6 | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 7 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 8 | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 9 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 10 | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 11 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 12 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
| 13 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 14 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 15 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
| 16 | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 17 | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 18 | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 19 | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural |
| 20 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 21 | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 22 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 23 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 24 | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 25 | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural |
| 26 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 27 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 28 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 29 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 30 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 31 | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 32 | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 33 | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 34 | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 35 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 36 | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 37 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 38 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
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| Entrada | —ch2— Cy1 | -CH2-Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 39 | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 40 | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 41 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
| 42 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 43 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 44 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 45 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 46 | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido |
| 47 | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 48 | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 49 | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
| 50 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 51 | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 52 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 53 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 54 | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 55 | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
| 56 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 57 | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 58 | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 59 | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 60 | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
Tabela 5
| Entrada | —CH2—Cy1 | —CH2—Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 1 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | natural |
| 2 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 3 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 4 | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 5 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural |
| 6 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 7 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural |
| 8 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 9 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 10 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural |
| 11 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural |
| 12 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
| 13 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural |
| 14 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural |
| 15 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural |
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39/510
| Entrada | —CH2—Cy1 | —CH2—Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 16 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural |
| 17 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 18 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 19 | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | natural |
| 20 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural |
| 21 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 22 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural |
| 23 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 24 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 25 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural |
| 26 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural |
| 27 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 28 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural |
| 29 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural |
| 30 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural |
| 31 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | natural | invertido |
| 32 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 33 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 34 | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 35 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido |
| 36 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 37 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido |
| 38 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
| 39 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 40 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido |
| 41 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido |
| 42 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 43 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido |
| 44 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido |
| 45 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido |
| 46 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido |
| 47 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 48 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 49 | invertido | invertido | natural | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
| 50 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido |
| 51 | invertido | invertido | natural | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 52 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido |
| 53 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 54 | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 55 | invertido | invertido | invertido | natural | natural | invertido | invertido | invertido |
| 56 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido |
| 57 | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
| 58 | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido | invertido |
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| Entrada | —CH2—Cy1 | —CH2—Cy2 | R1 | R2 | R3 | R4 | Ra | Rb |
| 59 | invertido | invertido | invertido | invertido | natural | invertido | invertido | invertido |
| 60 | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido | invertido |
0055] Em uma concretização, Ra e Rb sao cada um, metil ou trifluorometil. Em outra concretização, um de Ra e Rb podem ser metil ou trifluorometil e o outro de entre Ra um e R b podem ser hidrogênio. Em outra concretização, ambos os Ra e Rb podem ser hidrogênio. Em outra concretização, Ra e Rb são ambos metil. Em ainda outra concretização, Ra e Rb s metil e a configuração estereoquimica do átomo de carbono suporteo eles corresponde à configuração estereoquimica de PF1022A. Em outra concretização, Ra e Rb são metil e a configuração estereoquimica do átomo de carbono que suporta deles está invertido em comparação com as posições correspondentes do PF1022A.
[0056] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos em que pelo menos um dos átomos de carbono que levam -CfRCy1 ou -CtRCy2 são invertidos em comparação com a configuração estereoquimica de PF1022A. Em outra concretização, a configuração estereoquimica dos dois átomos de carbono tendo -CfRCy1 ou -CtRCy2 está invertida em comparação com PF1022A. Em outra concretização, a invenção proporciona compostos em que os átomos de carbono portadores de -CtRCy1 ou -CtRCy2 está invertido em comparação com a configuração estereoquimica de PF1022A e os átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 possuem a estereoquimica configuração natural relativo ao PF1022A. Em outra concretização, a configuração estereoquimica de ambos os átomos de carbono portadores de -CfRCy1 ou -CtRCy2
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41/510 está invertida em comparação com PF1022A e os átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 possuem a estereoquímica de configuração natural relativo ao PF1022A.
[0057] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos em que os átomos de carbono portadores de -CfRCy1 ou -CfRCy2 está invertido em comparação com PF1022A e a configuração estereoquímica de um dos átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 também é invertida. Em outra concretização, a invenção proporciona compostos em que os átomos de carbono portadores de -CH2Cyl ou -CH2Cy2 está invertido em comparação com PF1022A e a configuração estereoquímica de dois dos carbonos suporta Rl, R2, R3 e R4 também é invertida. Em outra concretização, a invenção proporciona compostos em que os átomos de carbono portadores de -CH2Cyl ou -CH2Cy2 está invertido em comparação com PF1022A e a configuração estereoquímica de três dos carbonos portadores de Rl, R2, R3 e R4 também é invertida. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos em que os átomos de carbono portadores de -CH2Cyl ou -CH2Cy2 está invertido em comparação com PF1022A e a configuração estereoquímica de todos os quatro dos carbonos suporta Rl, R2, R3 e R4 também é invertida.
[0058] Em outra concretização, a configuração estereoquímica de ambos os átomos de carbono portadores de -CH2Cyl ou -CH2Cy2 são os mesmos que os correspondentes átomos de carbono de PF1022A e a configuração estereoquímica de um dos átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 está invertida em relação ao PF1022A. Em
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42/510 outra concretização, a configuração estereoquimica de ambos os átomos de carbono portadores de -CH2Cyl ou -CH2Cy2 são os mesmos que os correspondentes átomos de carbono de PF1022A e a configuração estereoquimica dos dois átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 está invertida em relação ao PF1022A. Em ainda outra concretização, a configuração estereoquimica de ambos os átomos de carbono portadores de -CH2Cyl ou -CH2Cy2 são os mesmos que os correspondentes átomos de carbono de PF1022A e a configuração estereoquimica de três átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 está invertida em relação ao PF1022A. Em ainda outra concretização, a configuração estereoquimica de ambos os átomos de carbono portadores de -CtRCy1 ou -CtRCy2 são os mesmos que os correspondentes átomos de carbono de PF1022A e a configuração estereoquimica de um de todos os quatro átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 são invertidas em relação ao PF1022A.
[0059] Em outra concretização, a configuração estereoquimica de pelo menos um dos átomos de carbono portadores de Ra e Rb são invertidas em comparação com os átomos de carbono correspondentes de PF1022A. Em outra concretização, a configuração estereoquimica de ambos os átomos de carbono portadores de Ra e Rb são invertidas em comparação com os átomos de carbono correspondentes em PF1022A.
[0060] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos em que pelo menos um dos átomos de carbono que levam -CfRCy1 ou -CtRCy2 e pelo menos um dos
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43/510 átomos de carbono portadores de Ra e Rb são são invertidas em comparação com PF1022A e a configuração estereoquimica dos carbonos portadores de Rl, R2, R3 e R4 estão na mesma configuração estereoquimica como os átomos de carbono correspondentes em PF1022A. Em outra concretização, pelo menos um dos átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 e pelo menos um dos átomos de carbono portadores de Ra e Rb são são invertidas em comparação com PF1022A e a configuração estereoquimica do rolamento carbonos Cy1 e Cy2 estão na mesma configuração estereoquimica como os átomos de carbono correspondentes em PF1022A. Em outra concretização, pelo menos um dos átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 e pelo menos um dos átomos de carbono que suporta Ra e Rb e pelo menos um dos átomos de carbono que levam Cy1 e Cy2 são são invertidas em comparação com PF1022A.
Grupos Cy1 e Cy2 [0061] Em várias concretizações da invenção, os grupos Cy1 e Cy2 nos compostos de fórmula (I) com a configuração estereoquimica descrito nas Tabelas 1 a 5 acima são adicionalmente descritos abaixo. Faz-se observar que tipo de grupos descritos para Cy1 e Cy2 pode ser incluído em qualquer um dos compostos que têm a configuração estereoquimica definido nas Tabelas 1 a 5. Em uma concretização, Cy1 e Cy2 em cada um dos compostos de fórmula (I) com a configuração estereoquimica descrito nas Tabelas 1-5 acima são independentemente fenil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi,
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44/510 haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -Sheteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, , em que R5 e R6 são como definidos acima para a fórmula (I).
[0062] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 nos compostos de fórmula (I) são, independentemente, fenil, heteroaril ou heterociclil opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -Sheteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda
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45/510 opcionalmente substituído com um, independentemente ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, em que R5 e R6 são como definidos acima para a fórmula (I).
[0063] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 em cada um dos compostos de fórmula (I) são independentemente grupos aril bicícíclico ou heteroaril de 6-12 membros, eventualmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi , alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -0heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -Sheterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é facultativamente ainda independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, em que R5 e R6
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46/510 sao como definidos acima para a fórmula (I).
[0064]
Em outra concretização, Cy1 e Cy2 sao independentemente grupos heterocícíclicos bicíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil , alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, , cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril , heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -Sheterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, em que R5 e R6 são como definidos acima para a fórmula (I).
[0065] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciclopropil, bifenileno, fluoreno, antraceno, acenafteno, fenantreno ou indanil opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, hidróxi, alcóxi
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47/510 , haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -Sheteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, em que R5 e R6 são como definido acima para a fórmula (I).
[0066] Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirrolil, indolil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, furanil, tiofenil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil, benzofuranil, di-hidrobenzofuranil, benzotiofenil, imidazopiridil, imidazopyrimidil ou pyrrolopyrimidil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,
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R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -Sheterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente subst ituted com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, em que R5 e R6 são como definidos acima para a fórmula (I).
[0067] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, pirrolidinil, pirrolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, furil, tetra-hidrofuranil, tienil , oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetra-hidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienil, triazolil ou triazinil opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino,
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49/510 alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(0)-, R5S(O)2, R5C (0)-, R5R6NC (0)-, R5R6NC (0) NR5-, R5OC (0)-, R5C(0)0-, R5C(O)NR6-, -ON, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil , aril, heteroaril, -O-heteroaril, -Sheteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogêneo, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(0)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, R50C(0)-, R5C(0)0-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, em que R5 e R6 são como definidos acima para a fórmula (I).
[0068] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, indolil, isoindolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benz [d] isoxazolil, benzotriazolil, benzodioxolil, benzotienil, quinuclidinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil , cromonil, coumarinil, cinolinil, indazolil, pirrolopiridil, ftalazinil, 1,2,3benzotriazinil, 1,2,4-benzotriazinil, furopiridinil (tal como furo [2,3-c] piridinil, furo [3,2-b ] piridinil] ou furo [2,3-b] piridinil), di-hidroisoindolil, dihidroquinazolinil (tal como 3,4-di-hidro-4-oxoquinazolinil), tetra-hidroquinolinil ou tetrahidroisoquinolinil, opcionalmente substituído com um ou
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50/510 mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogêneo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-,
R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -0heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio , tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-,
R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, CN e -NO2, em que R5 e R6 são como definido acima para a fórmula (I).
[0069] Em uma concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com heterociclil. Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, um grupo de heteroaril de 6 membros substituído com heterociclil. Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, heterociclil substituído com um grupo heterocícíclico. Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são independentemente fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil substituído com heterociclil.
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51/510 [0070] Em uma concretização, Cy1 e Cy2 são independentemente fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil substituído com morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, pirrolidino ou piperidino.
[0071] Em uma concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, um um anel heteroaril de 5membros ou de 6 membros opcionalmente substituído com halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, -SF5, amino, alquilamino ou dialquilamino.
[0072] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, um anel heteroaril de 5-membros ou de 6 membros opcionalmente substituído com alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil.
[0073] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, um anel heteroaril de 5-membros ou um de 6 membros opcionalmente substituído com C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 halogenoalquenil, C2-C4 alquinil, C2-C4 halogenoalquinil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, C1-C3 alquilamino ou C1-C3 dialquilamino.
[0074] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, um um anel heteroaril de 5membros ou de 6 membros opcionalmente substituído com metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tertbutil, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3 ou -CF2CF3.
[0075] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são,
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52/510 independentemente, fenil, um anel heteroaril de 5-membros ou de 6 membros opcionalmente substituído com flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0076] Em outra concretização, Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil, um um anel heteroaril de 5membros ou de 6 membros opcionalmente substituído com hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, OCH2CF3, -OCHFCF3, OCF2CF3, -SCH3, -SCF3, -SCH2CF3, -SCHFCF3, -SCF2CF3, -S(O)CH3, -S(O)CF3, -S(O)CH2CF3, -S(O)CHFCF3, -S(O)CF2CF3, -S(O)2CH3, S(O)2CF3, -S(O)2CH2CF3, -S(O)2CHFCF3, -S(O)2CF2CF3 ou SFs.
[0077] Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, tienil, oxazolil, isotiazolil,
1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil opcionalmente substituído com halogêneo, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino ou dialquilamino.
[0078] Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, tienil, oxazolil, isotiazolil,
1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil opcionalmente substituído com alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil ou halogenoalquinil.
[0079] Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, tienil, oxazolil, isotiazolil,
1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil opcionalmente substituído com C1-C3 alquil, Cl-
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C3 haloalquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 halogenoalquenil, C2C4 alquinil, C2-C4 halogenoalquinil, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, C1-C3 alquilamina ou C1-C3 dialquilamino.
[0080] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, um um anel heteroaril de 5membros ou de 6 membros opcionalmente substituído com metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tertbutil, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3 ou -CF2CF3.
[0081] Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, tienil, oxazolil, isotiazolil,
1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil opcionalmente substituído com flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0082] Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, fenil, tienil, oxazolil, isotiazolil,
1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil opcionalmente substituído com hidroxi, metoxi, trif luorometoxi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, -OCF2CF3, -SCH3, -SCF3, -SCH2CF3, -SCHFCF3 or -SCF2CF3, -S(O)CH3, -S(O)CF3,
S(O)CH2CF3, -S(O)CHFCF3, -S(O)CF2CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, S(O)2CH2CF3, -s(O)2CHFCF3, -S(O)2CF2CF3 ou sf5.
[0083] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, um de Rl a R8 mostrado abaixo:
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[0084] em que Y1, Υ2, Υ3, Υ4, Υ5, Υ6, Υ7, Υ8 e Υ9 são cada um independentemente C, CH ou N; e X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil , haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,
R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, - oheteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -Sheterociclil, heteroaril, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, hidroxi, alcoxi , haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 61/517
55/510 , R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, R5OC (0)-, R5C(O)O-,
R5C(O)NR6-, -ON e -NO2, em que R5 e R6 são como definidos acima para a fórmula (I).
[0085] Em uma concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, Rl a R8, em que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 e Y9 são cada um independentemente C, CH ou N; e X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, tioamido, amino, alquilamino ou dialquilamino.
[0086] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, Rl a R8, em que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 e Y9 são cada um independentemente C, CH ou N; e X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil.
Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, Rl a R8, em que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 e Y9 são cada um independentemente C, CH ou N; e X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tertbutil, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3 or CF2CF3.
[0087] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, Rl a R8, em que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 e Y9 são cada um independentemente C, CH ou N; e X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0088] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, Rl a R8, em que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 e Y9 são cada um independentemente C, CH ou N ; e X1,
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X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, OCF2CF3, metiltio, trifluorometiltio, -SCH2CF3,
SCHFCF3, -SCF2CF3 ou SF5.
[0089] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são,
em que X1, X2 e X3 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,
R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, -0heteroaril, -S-heteroaril, -O- heterociclil ou -Sheterociclil, heteroaril, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino , dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-,
R5C(O)NR6-, -CN e -NO2, onde R5 e R6 são como definidos acima para a fórmula (I).
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57/510 [0090] Em uma concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, R9 a Rll, em que X1, X2 e X3são independentemente hidrogênio, halogênio, alquilou haloalquil. Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, R9 a Rll, em que X1, X2 e X3são independentemente hidrogênio, fluor, cloro, bromo ou iodo. Em outra concretização, Cyl e Cy2 são, independentemente, R9 a Rll, em que X1, X2 e X3 são independentemente hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3 ou CF2CF3. Em ainda outra concretização, Cy1 e Cy2 são, independentemente, R9 a Rll, em que X1, X2 e X3 são independentemente hidrogênio, hidróxi, metoxi, trif luorometoxi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, -OCF2CF3, metiltio, trifluorometiltio, -SCH2CF3, -SCHFCF3, -SCF2CF3 ou SF5.
[0091] Em outra concretização, Cy1 e/ou Cy2 são, independentemente, fenil, p-morfolinofenil, p-fluorofenil, p-trifluorometoxifenil, p-trifluorometiltiofenil, p-CF3fenil, 3,4,5-trifluoro-fenil, p- tetra-hidropiranil-4-ilfenil, 2- (morfolin-4-il) piridina-5-il, 5- (morfolin-4-il) pridin-2-il, p-tiosulfonilmorpholin-4-il-fenil, p- NH 2 fenil, p— (l-Me-lH-tetrazol-5-tiolil) fenil, p-NH 2 fenil, 2,3-di-hidrobenzofurano-5-il, 4- (morfolin-4-il) cyclylhexanil, p-iodof enil, p-bromofenil, p-nitrofenil e p-tert-butilfenil.
[0092] Em outra concretização, Cy1 e Cy2 são os grupos apresentados na Tabela 6 abaixo: Tabela 6:
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| Cy1 | Cy2 |
| |---N\ /° | Ph |
| p-F-Ph | p-F-Ph |
| p-OCFg-Ph | p-OCFg-Ph |
| p-SCFg-Ph | p-SCFg-Ph |
| Ph | Ph |
| p-CFg-Ph | p-CFg-Ph |
| 3,4,5-tri-F-Ph | 3,4,5-tri-F-Ph |
| |---N\ /° | --N\ /° |
| |---y° | |y° |
| |——n?// \ | |\ |
| V--N \---/ | --N \ |
| C 7^-- | C /3 |
| N----' \' | N-----' ' |
| l/Λ | u/=\ AA/° V7\ |
| p-NH2-Ph | p-NH2-Ph |
| 1 5 Ά // 11 )N | p-I-Ph |
| •-cP |
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Ra e Rb [0093] Ra e Rb nos compostos de fórmula (I) com a configuração estereoquímica descritos nas Tabelas 1 a 5 acima podem ser, independentemente, hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. Em uma concretização, Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou metil. Em outra concretização, Ra e Rb são independentemente hidrogênio, metil, etil ou propil. Em outra concretização, Ra e Rb são independentemente hidrogênio, metil ou CF3. Em ainda outra concretização, Ra e Rb são ambos metil. Em ainda outra concretização, Ra e Rb são ambos hidrogênio.
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R' , R' ', R' ' ' e R' ' ' ' [0094] Em uma concretização, cada um de R', R'', R' ' ' e R' ' ' ' são independentemente hidrogênio ou Cl -C3 alquil. Em outra concretização, cada um de R', R'', R''' e R' ' ' ' são independentemente hidrogênio ou metil. Em outra concretização, cada um de R', R'', R''' e R'''' são independentemente hidrogênio, metil ou etil.
R1, R2, R3 e R4
Será entendido que a invenção inclui compostos em que os vários grupos Cy1 e Cy2 descritos nas concretizações anteriores com a configuração estereoquimica definida nas Tabelas 1-5 são combinadas com qualquer combinação de R1, R2, R3 e R4 descrito acima para a fórmula (I) e nas concretizações descritas abaixo.
[0095] Em uma concretização da invenção, um de R1 a R4 é um grupo C1-C8 alquil substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I) enquanto que os outros de R1 a R4 são não substituídos C1-C8 alquil.
[0096] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são C1-C8 alquil e independentemente substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I) enquanto que os outros dois de R1 a R4 são não substituídos C1-C8 alquil.
[0097] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C8 alquil e independentemente substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I), enquanto o outro de R1 a R4 são C1-C8 alquil não subistituído.
[0098] Em ainda outra concretização, todos os
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62/510 quatro de R1 a R4 são C1-C8 alquil e independentemente substituído por um ou mais dos subst ituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I).
[0099] Em outra concretização da invenção, um de R1 a R4 representa um grupo C1-C6 alquil substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I) enquanto que os outros de R1 a R4 são grupo não substituído C1-C6 alquil.
[00100] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são Cl -C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I) enquanto que os outros dois de R1 a R4 sao não substituídos C1-C6 alquil.
[00101] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I), enquanto o outro de R1 a R4 são C1-C6 alquil.
[00102] Em ainda outra concretização, todos os quatro de R1 a R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais dos subst ituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I).
[00103] Em outra concretização da invenção, um de R1 a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I) enquanto que os outros de R1 a R4 são não substituídos 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00104] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são
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C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I) enquanto que os outros dois de R1 a R4 são não substituídos dois -metilpropil ou
2,2-dimetilpropil.
[00105] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais dos substituintes para estas variáveis descritas anteriormente para a fórmula (I), enquanto o outro de R1 a R4 é não substituído dois -metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00106] Em outra concretização da invenção, um de R1 a R4 são um grupo C1-C8 alquil substituído por um ou mais grupos halogêneo, enquanto que os outros de R1 a R4 são não substituídos C1-C8 alquil.
[00107] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são C1-C8 alquil, independentemente, substituído por um ou mais grupos halogêneo, enquanto os outros dois de R1 a R4 são não substituídos C1-C8 alquil.
[00108] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C8 alquil, independentemente, substituído por um ou mais grupos halogênio, enquanto o outro de R1 a R4 representa alquil C1-C8 alquil.
[00109] Em ainda outra concretização, todos os quatro de R1 a R4 são C1-C8 alquil substituído, independentemente, um ou mais grupos halogêneo.
[00110] Em outra concretização da invenção, um de R1 a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por
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64/510 um ou mais grupos halogêneo, enquanto que os outros de R1 a R4 são não substituídos C1-C6 alquil.
[00111] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais grupos halogêneo, enquanto os outros dois de R1 a R4 são não substituídos C1-C6 alquil.
[00112] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais grupos halogênio, enquanto o outro de R1 a R4 representa alquil C1-C6 alquil.
[00113] Em ainda outra concretização, todos os quatro de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído uma ou mais halogêneos.
[00114] Em outra concretização da invenção, um de R1 a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por um ou mais grupos halogêneo, enquanto que os outros de R1 a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00115] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais grupos halogêneo, enquanto os outros dois de R1 a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00116] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais grupos halogênio, enquanto o outro de R1 a R4 é não substituído 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00117] Em outra concretização da invenção, um de RI a R4 um C1-C8 grupo alquil substituído por um ou mais átomos de flúor enquanto que os outros de R1 a R4 são nao
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65/510 substituídos C1-C8 alquil.
[00118] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são C1-C8 alquil, independentemente, substituído por um ou mais átomos de flúor, enquanto os outros dois de R1 a R4 são nao substituídos C1-C8 alquil.
[00119] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C8 alquil, independentemente, substituído por um ou mais átomos de flúor enquanto que o outro de R1 a R4 representa alquil C1-C8 alquil.
[00120] Em ainda outra concretização, todos os quatro de R1 a R4 são C1-C8 alquil substituído, independentemente, um ou mais átomos de flúor.
[00121] Em outra concretização da invenção, um de R1 a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por um ou mais átomos de flúor enquanto que os outros de R1 a R4 são nao substituídos C1-C6 alquil.
[00122] Em outra concretização, dois de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais átomos de flúor, enquanto os outros dois de R1 a R4 são nao substituídos C1-C6 alquil.
[00123] Em ainda outra concretização, três de R1 a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais átomos de flúor enquanto que o outro de Rl a R4 representa alquil C1-C6 alquil.
[00124] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído uma ou mais átomos de flúor.
[00125] Em outra concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por
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66/510 um ou mais átomos de flúor enquanto que os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00126] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais átomos de flúor, enquanto os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00127] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais átomos de flúor enquanto que o outro de Rl a R4 é não substituído 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00128] Em uma concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo CH2F, CHF2 ou CF 3; e os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00129] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são CH2F, CHF2 ou CF3; e os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00130] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são CH2F, CHF2 ou CF3; e o outro de Rl a R4 é não substituído 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00131] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são CH2F, CHF2 ou CF3.
[00132] Em uma concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo -CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou
2,2-dimetilpropil.
[00133] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são -CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e os outros dois de Rl a
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R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00134] Em ainda outra concretização, três de RI a R4 são -CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e o outro de RI a R4 é não substituído 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00135] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são -CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo. Em uma concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo -CH2CF(CH3)2; e os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00136] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são -CH2CF(CH3)2; e os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00137] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são -CH2CF(CH3)2; e o outro de Rl a R4 é não substituído 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00138] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são -CH2CF(CH3)2.
[00139] Em outra concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo -CH2CX(CH3)2 na qual X representa um grupo CH2F, CHF2 ou CF3; e os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00140] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são -CH2CX(CH3)2 na qual X representa um grupo CH2F, CHF2 ou CF3; e os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00141] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são -CH2CX(CH3)2 na qual X representa um grupo CH2F, CHF2 ou CF3; e o outro de Rl a R4 é não substituído 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
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68/510 [00142] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são -CH2CX(CH3)2 na qual X representa um grupo CH2F, CHF2 ou CF3.
[00143] Em uma concretização da invenção, um de Rl a R4 um C1-C8 grupo alquil substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto que os outros de Rl a R4 são nao substituídos C1-C8 alquil.
[00144] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são C1-C8 alquil, independentemente, substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos C1-C8 alquil.
[00145] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são C1-C8 alquil, independentemente, substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto o outro de Rl a R4 representa alquil C1-C8 alquil.
[00146] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são C1-C8 alquil um ou mais grupos aril ou heteroaril independentemente substituído.
[00147] Em outra concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto que os outros de Rl a R4 são nao substituídos C1-C6 alquil.
[00148] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos C1-C6 alquil.
[00149] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um
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69/510 ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto o outro de Rl a R4 representa alquil C1-C6 alquil.
[00150] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são C1-C6 alquil um ou mais grupos aril ou heteroaril independentemente substituído.
[00151] Em outra concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto que os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2 dimetilpropil.
[00152] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00153] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são C1-C6 alquil e independentemente substituído por um ou mais grupos aril ou heteroaril, enquanto o outro de Rl a R4 é não substituído 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00154] Em outra concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por um grupo fenil opcionalmente substituído, enquanto que os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-met ilpropil ou
2,2-dimetilpropil.
[00155] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um grupo fenil opcionalmente substituído, enquanto os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
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70/510 [00156] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um grupo fenil opcionalmente substituído, enquanto o outro de Rl a R4 é não substituído 2-met ilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00157] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um grupo fenil opcionalmente substituído.
[00158] Em outra concretização da invenção, um de Rl a R4 representa um grupo C1-C6 grupo alquil substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil, enquanto que os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-met ilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00159] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,34-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil, enquanto os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00160] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído seleccionado de
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71/510 entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil,
1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil, enquanto o outro de Rl a R4 é não substituído 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00161] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil.
[00162] Em outra concretização da invenção, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 representa o grupo G-l:
R1B R1Ü
G-l;
[00163] em que R1A, R1B, Rlc, R1D e R1E são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil ou haloalquil; e os outros de Rl a R4, se aplicável, são alquil em C1-C8 alquil.
[00164] Em uma concretização da invenção, um de Rl a R4 é G-l; e os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00165] Em outra concretização, dois de Rl a R4 são G-l; e os outros dois de Rl a R4 são nao substituídos 2
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72/510 metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00166] Em ainda outra concretização, três de Rl a R4 são G-l; e o outro de Rl a R4 é não substituído 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00167] Em ainda outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são G-l.
[00168] Em uma concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1A, R1B, Rlc, R1D e R1E são independentemente hidrogênio, flúor, C1-C3 alquil ou C1-C3 halogenoalquil e os outros de Rl a R4 são C não substituído C1-C6 alquil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1A, R1B, rig, rid e RiE são independentemente hidrogênio, flúor, C1-C3 alquil ou C1-C3 halogenoalquil e os outros de Rl a R4 são nao substituídos 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00169] Em uma concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1D e R1E são independentemente H ou halogêneo. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1D e R1E são independentemente C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é H ou halogênio. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1A é C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1A é halogênio, e R1B e R1C são independentemente C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. Em ainda outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RID e R1E são H,
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R1A é halogênio, e RIBe R1C são independentemente C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00170] Em uma concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1D e R1E são, independentemente, H ou F. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que R1D e R1E são, independentemente, metil ou trif luorometil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é H ou F. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é metil ou trif luorometil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4
| sao | G-l, em | que RIA | é F, e | RIBe | R1C sao | metil ou |
| trifluorometil | Em ainda outra | concretização, | um, dois, | |||
| três | ou todas | as quatro | de Rl a | R4 sao | G-l, em | que R1D e |
| R1E | são H, RIA | é F, R1B | e R1C são | metil | ou trifluorometil. | |
| [00171] | Em outra | concretização, | um, dois | , três ou |
todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; e o outro de Rl a R4 são 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é halogênio, e RIBe R1C são independentemente C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; e o outro de Rl a R4 são 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em ainda outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RID e R1E são H, RIA é halogênio, e RIBe R1C são independentemente C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; e o outro de Rl a R4 são 2-met ilpropil ou 2,2dimetilpropil.
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74/510 [00172] Em uma concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que um de RID e R1E é F; e os outros de Rl a R4 são 2-met ilpropil ou 2,2dimetilpropil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que um de RID e R1E é metil ou trifluorometil; e os outros de Rl a R4 são 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é F; e os outros de Rl a R4 são 2-metilpropil ou
2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é metil ou trifluorometil; e os outros de Rl a R4 são 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e os outros de Rl a R4 são 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em ainda outra concretização, um, dois, três ou todas as quatro de Rl a R4 são G-l, em que RID e R1E são H, RIA é F, RIBe R1C são metil ou trif luorometil; e os outros de Rl a R4 são 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00173] Em outra concretização, um de Rl a R4 são G1, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e os outros de Rl a R4 são 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil. Em outra concretização, dois de Rl a R4 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e os outros de Rl a R4 são 2-metilpropil ou
2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, três de Rl a R4 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e os outros de Rl a R4 são 2-metilpropil ou
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2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, todos os quatro de Rl a R4 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil. Em uma concretização, Rl é G-l, em que RIA é F, e RIBe RIG são metil ou trifluorometil; e R2, R3 e R4 são 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Noutra concretização, R2 é L-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e R2, R3 e R4 são 2-metilpropil ou
2,2-dimetilpropil. Em ainda outra concretização, R3 representa L-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trif luorometil; e Rl, R2 e R4 são 2-met ilpropil ou 2,2dimetilpropil. Em outra concretização, R4 é G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e Rl, R2 e R3 são 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00174] Em outra concretização, Rl e R3 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e R2 e R4 são 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, R2 e R4 forem G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e Rl e R3 são 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, Rl e R2são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e R3 e R4 são 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil. Em ainda outra concretização, R2 e R3 são G1, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e Rl e R4 são 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, Rl e R4 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e R2 e R3 são 2-metilpropil ou
2,2-dimetilpropil.
[00175] Em outra concretização, Rl, R2 e R3 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e
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R4 representa 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, Rl, R2 e R4 forem G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trif luorometil; e R3 representa 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. Em outra concretização, Rl, R3 e R4 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trif luorometil; e R2 é 2-met ilpropil ou 2,2dimetilpropil. Em outra concretização, R2, R3 e R4 são G-l, em que RIA é F, e RIBe R1C são metil ou trifluorometil; e Rl representa 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00176] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00177] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou naftil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, halogenoalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O), R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O -heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -Sheterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi , alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-,
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R5C(O)NR6-, -CN e -NO2;
[00178] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00179] R', R' ' , R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil;
[00180] Rl e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00181] R2 e R4 são independentemente não substituídos C1-C6 alquil; e [00182] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, ou o grupo -CH 2 C (O) NHCH 2 CF3; ou R 5 e R 6 em conjunto com o orno (s) ao qual estão ligados, formam um grupo C3 -C6 cícíclico.
[00183] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00184] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou naftil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-,
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R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -0heterociclil ou -S- heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00185] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00186] R', R' ' , R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil; e [00187] Rl e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00188] R2 e R4 são independentemente não substituídos C1-C6 alquil; e [00189] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou o grupo -CH2C(O)NHCH2CF3.
[00190] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00191] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a
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79/510 partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00192] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00193] R', R'' , R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00194] RI e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00195] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00196] R5 e R6 são independentemente hidrogênio,
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C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00197] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00198] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, R 5 R 6 NC (O) -, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C6 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC 5-C6 heteroaril, -OC 4 -C 6 heterociclil ou -SC4-C6 heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, nO 2 , SE 5 , alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00199] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00200] R', R'' , R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00201] Rl e R3 são independentemente --CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo;
[00202] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00203] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00204] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
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81/510 [00205] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, NO2, SF5, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C3-C6 cicloalquil , morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino, caracterizado por cada um C3-C6 cicloalquil, morfolino, tetra-hidropirano, tetrahidrofurano, piperidino ou pirrolidino está ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00206] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00207] R', R'' , R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00208] Rl e R3 são independentemente -CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e [00209] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00210] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00211] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ou pirrolidinil, em que cada um
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82/510 ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00212] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00213] R', R'' , R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00214] Rl e R3 são independentemente -CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e [00215] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00216] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00217] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclohexil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 89/517
83/510 amino, C1-C3 alquilamina
C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
| [00218] | Ra e Rb | podem | ser | independentemente |
| hidrogênio, | metil ou CF3; | |||
| [00219] | R', R | R ‘ ‘ ‘ | e R' | ' ' ' são cada um |
independentemente hidrogênio ou metil; e [00220] RI e R3 são independentemente -CH2CF(CH3)2;
e [00221] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00222] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de formula (I) em que:
[00223] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou naftil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, halogenoalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O), R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -0 -heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -Sheterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 90/517
84/510 haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S (0)-,
R5S(0)2, R5C (0)-, R5R6NC (0)-,
R5R6NC (0) NR5-, R50C (0)-, R5C(0)0-,
R5C(O)NR6-, -CN e -N02;
[00224] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00225] R', R' ' , R ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil;
[00226] R2 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcoxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00227] Rl e R3 são independentemente não substituídos C1-C6 alquil; e [00228] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, ou o grupo -CH 2 C (0) NHCH 2 CF3; ou R5 e R6 em conjunto com o orno (s) ao qual estão ligados, formam um C3-C6 grupo cícíclico.
[00229] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00230] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou naftil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 91/517
85/510 alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-,
R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -0heterociclil ou -S- heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00231] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00232] R', R' ' , R ‘‘‘ e Έ'' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil;
[00233] R2 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00234] Rl e R3 são independentemente não substituídos C1-C6 alquil; e [00235] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou o grupo -CH2C(O)NHCH2CF3. [00236] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 92/517
86/510 [00237] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4-C7, heterociclil ou -SC4-C7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00238] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00239] R', R'' , R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00240] R2 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00241] RI e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 93/517
87/510 [00242] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00243] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00244] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, R 5 R 6 NC (O) -, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 6 heterociclil, C5-C6 heteroaril, OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4 -C 6 heterociclil ou -SC 4 -C 6 heterociclil , em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, nO 2 , SE 5 , alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00245] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3; [00246] R', R' ' , R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00247] R2 e R4 são independentemente --CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo;
[00248] Rl e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00249] R5 e R6 são independentemente hidrogênio,
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00250] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 94/517
88/510 [00251] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, NO 2 , SF 5 , C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C3-C6 cicloalquil , morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino, caracterizado por cada um C3-C6 cicloalquil, morfolino, tetra-hidropirano, tetrahidrofurano, piperidino ou pirrolidino está ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi , alquiltio, haloalquiltio, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00252] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00253] R', R' ' , R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00254] R2 e R4 são independentemente --CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo;
[00255] Rl e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00256] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00257] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SF 5 , metil, CF3, OCF3, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ou pirrolidinil, em
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 95/517
89/510 que cada um ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
| [00258] | Ra e Rb | podem | ser | independentemente |
| hidrogênio, | metil ou CF3; | |||
| [00259] | R', R | R ‘ ‘ ‘ | e R' | ' ' ' são cada um |
independentemente hidrogênio ou metil;
[00260] R2 e R4 são independentemente --CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e [00261] RI e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00262] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 96/517
90/510 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00263] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00264] R', R'' , R ‘‘‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00265] R2 e R4 são independentemente -CH2CF(CH3)2; e [00266] RI e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00267] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00268] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O-heteroaril , -Sheteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 97/517
91/510 haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,
R5R6NC (0) NR5-, R5OC (0)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -N02;
[00269] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00270] R', R' ' , R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil; e [00271] RI e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxil, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil , alcoxialcoxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00272] R2 e R4 são independentemente não substituídos C1-C6 alquil; e [00273] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, ou o grupo -CH2C(O)NHCH2CF3; ou R5 e R6 em conjunto com o orno (s) ao qual estão ligados, formam um grupo C3-C6 cícíclico.
[00274] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00275] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 98/517
92/510
R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00276] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00277] R', R' ' , R ‘‘‘ e R'' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil;
[00278] Rl e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais de aril, heteroaril, heterociclil ou halogêneo;
[00279] R2 e R4 são independentemente não substituídos C1-C6 alquil; e [00280] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou o grupo -CH2C(O)NHCH2CF3.
[00281] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00282] Cyl e Cy2 são, independentemente, tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil ou tetrazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 99/517
93/510
C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,
R5R6NC (0) NR5-, R5OC (0)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -0-C 4 —C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alq il ou C1-C3 haloalquil;
[00283] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00284] R', R'' , R ‘‘‘ e Ή'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00285] Rl e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00286] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00287] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00288] Em outra concretização, a invenção
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 100/517
94/510 proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00289] Cyl e Cy2 são, independentemente, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil ou tetrazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, R 5 R 6 NC (O) -, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 6 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4 —C 6 heterociclil ou -SC 4 -C 6 heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, nO 2 , SF 5 , alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
| [00290] | Ra e Rb | podem | ser | independentemente |
| hidrogênio, | metil ou CF3; | |||
| [00291] | R'R' ', R' ' | ' e | R> > > | são cada um |
independentemente hidrogênio ou metil;
[00292] Rl e R3 são independentemente -CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo;
[00293] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00294] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00295] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00296] Cyl e Cy2 são, independentemente, piridinil, pirimidinil, piridazinil, ou pirazinil substituído com um
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95/510 ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, NO 2 , SF 5 , C1-C3 alquil, ClC3 haloalquil , C3-C6 cicloalquil, morfolino, tetrahidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino, caracterizado por cada um C3-C6 cicloalquil, morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00297] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00298] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00299] Rl e R3 são independentemente --CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e [00300] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00301] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00302] Cyl e Cy2 são, independentemente, piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ou pirrolidinil, em que cada um ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil,
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96/510 morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C 1 - C 3 haloalquil;
[00303] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00304] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00305] Rl e R3 são independentemente --CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo; e [00306] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00307] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina,
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C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00308] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00309] R', R'', R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00310] Rl e R3 são independentemente -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00311] R2 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00312] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00313] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-,
R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -O-heteroaril , -Sheteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio , haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SE 5 , R 5 S (O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-,
R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-,
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-CN e -NO2;
[00314] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00315] R', R'', R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil;
[00316] R2 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcoxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino;
| [00317] Rl | e R3 | sao | independentemente | nao |
| substituídos C1-C6 | a1qu i1; e |
[00318] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, ou o grupo -CH 2 C (O) NHCH 2 CF3; ou R 5 e R 6 em conjunto com o orno (s) ao qual estão ligados, formam um C3-C6 grupo cícíclico.
[00319] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00320] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, SFs, R5S(O)-, R5S(O)2-,
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R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociclil ou -S-heterociclil, em que cada cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00321] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00322] R', R'', Ry ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil;
[00323] R2 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais de aril, heteroaril, heterociclil ou halogêneo;
[00324] RI e R3 são independentemente não substituídos C1-C6 alquil; e [00325] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil ou o grupo -CH 2 C (O) NHCH 2 CF3.
[00326] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00327] Cyl e Cy2 são, independentemente, tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil ou tetrazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3
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100/510 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,
R5R6NC (0) NR5-, R5OC (0)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -0-C 4 —C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00328] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00329] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00330] R2 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00331] Rl e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00332] R5 e R6 são independentemente hidrogênio,
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00333] Em outra concretização, a invenção
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101/510 proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00334] Cyl e Cy2 são, independentemente, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil ou tetrazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, R 5 R 6 NC (O) -, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 6 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4 —C 6 heterociclil ou -SC 4 -C 6 heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, nO 2 , SF 5 , alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00335] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00336] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00337] R2 e R4 são independentemente --CH2CX(CH3)2 em que X é halogêneo;
[00338] Rl e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00339] R5 e R6 são independentemente hidrogênio,
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00340] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00341] Cyl e Cy2 são, independentemente, piridinil,
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102/510 pirimidinil, piridazinil, ou pirazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogêneo, CN, NO 2 , SF 5 , C1-C3 alquil, Cl03 haloalquil , 03-06 cicloalquil, morfolino, tetrahidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino, caracterizado por cada um 03-06 cicloalquil, morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi,
| haloalcoxi, | alquiltio, | haloalquiltio, alquilamino, |
| dialquilamino, | C1-C3 alquil | ou C1-C3 haloalquil; |
| [00342] | Ra e Rb | podem ser independentemente |
| hidrogênio, metil ou CF3; | ||
| [00343] | R', R'', R | ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um |
| independentemente hidrogênio | ou metil; | |
| [00344] | R2 e R4 sao | independentemente -CH2CX(CH3)2 |
em que X é halogêneo; e [00345] Rl e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00346] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00347] Cyl e Cy2 são, independentemente, piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SF 5 , metil, CF3, OCF3, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ou pirrolidinil, em
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103/510 que cada um ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, morfolino, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, piperidino ou pirrolidino é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3
| haloalquiltio, | amino, | C1-C3 | alquilamina, C1-C3 |
| dialquilamino, Cl- | -C3 alquil | ou C 1 | - C 3 haloalquil; |
| [00348] Ra | e Rb | podem | ser independentemente |
| hidrogênio, metil | ou CF3; | ||
| [00349] R', | R' ' , R | ‘ ‘ ‘ e | R' ' ' ' são cada um |
| independentemente | hidrogênio | ou met | il; e |
| [00350] R2 | e R4 são | independentemente --CH2CX(CH3)2 |
em que X é halogêneo; e [00351] Rl e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00352] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SE 5 , metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina,
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C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00353] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00354] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00355] R2 e R4 são independentemente -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00356] RI e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00357] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00358] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil ;
[00359] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
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| [00360] R', | R' ' , R | ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' | sao cada um |
| independentemente hidrogênio [00361] Rl e R2 são | ou metil; independentemente | C1-C6 alquil | |
| substituído por um | ou mais | halogêneo, aril, | heteroaril ou |
| heterociclil; [00362] R3 e | R4 são | independentemente | 2-metilpropil |
| ou 2,2-dimetilpropil [00363] R5 e | ; e R6 são | independentement | e hidrogênio, |
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00364] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00365] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00366] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 112/517
106/510
| [00367] R', | R' ' , R | ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' | sao cada um |
| independentemente | hidrogênio | ou metil; e | |
| [00368] R3 | e R4 são | independentemente | C1-C6 alquil |
| substituído por um ou mais | halogêneo, aril, | heteroaril ou |
heterociclil;
| [00369] | RI e R2 são, independentemente, 2- |
| metilpropil | ou 2,2-dimetilpropil; e |
| [00370] | R5 e R6 são independentemente hidrogênio, |
| C1-C3 alquil | ou C1-C3 haloalquil. |
| [00371] | Em outra concretização, a invenção |
proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00372] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil ;
[00373] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
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| [00374] R', | R' ' , R | ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' | sao cada um |
| independentemente hidrogênio [00375] R2 e R3 são | ou metil; independentemente | C1-C6 alquil | |
| substituído por um | ou mais | halogêneo, aril, | heteroaril ou |
| heterociclil; [00376] RI e | R4 são | independentemente | 2-metilpropil |
| ou 2,2-dimetilpropil [00377] R5 e | ; e R6 são | independentement | e hidrogênio, |
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00378] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00379] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, - O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00380] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
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108/510
| [00381] R', | R'', R ‘ ‘ ‘ e R | sao cada um |
| independentemente | hidrogênio ou metil; | |
| [00382] Rl | e R4 são independentemente | C1-C6 alquil |
| substituído por um ou mais halogêneo, aril, | heteroaril ou |
heterociclil;
| [00383] | R2 e R3 sao, independentemente, | 2- |
| metilpropil ou | 2,2-dimetilpropil; e | |
| [00384] | R5 e R6 sao independentemente hidrogênio, |
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00385] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00386] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00387] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00388] Rl e R2 são -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00389] R3 e R4 são independentemente 2-metilpropil
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 115/517
109/510 ou 2,2-dimetilpropil.
[00390] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00391] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00392] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R'''' sao cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00393] R3 e R4 são -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00394] Rl e R2são, independentemente, 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00395] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 116/517
110/510 piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
| [00396] | Ra | e Rb | podem ser independentemente | |
| hidrogênio, | metil | ou CF3; | ||
| [00397] | R', | R' ' , R | ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' | sao cada um |
| independentemente | hidrogênio | ou metil; e | ||
| [00398] | R2 | e R3 -CH 2 | CF (CH 3 ) 2 ; e | |
| [00399] | RI | e R4 são | independentemente | 2-metilpropil |
ou 2,2-dimetilpropil.
[00400] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SE 5 , metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 117/517
111/510 [00401] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00402] R', R'', R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00403] Rl e R4 são -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00404] R2 e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00405] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00406] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00407] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00408] R', R'', R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e
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112/510 [00409] Rl, R2 e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais halogêneo, aril, heteroaril ou heterociclil;
[00410] R4 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00411] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00412] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00413] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00414] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00415] R', R'', R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00416] Rl, R2 e R4 são independentemente C1-C6
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 119/517
113/510 alquil substituído por um ou mais halogêneo, aril, heteroaril ou heterociclil;
| [00417] | R3 | representa 2-metilpropil | ou 2,2- |
| dimetilpropil | ; e | ||
| [00418] | R5 | e R6 são independentemente | hidrogênio, |
| C1-C3 alquil | ou Cl | -C3 haloalquil. | |
| [00419] | Em | outra concretização, a | invenção |
| proporciona compostos de fórmula (I) em que: | |||
| [00420] | Cyl | e Cy2 sao, independentemente, | heteroaril |
substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil ;
[00421] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00422] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00423] Rl, R3 e R4 são independentemente C1-C6
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 120/517
114/510 alquil substituído por um ou mais halogêneo, aril, heteroaril ou heterociclil;
[00424] R2 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00425] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00426] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00427] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00428] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00429] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00430] R2, R3 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais halogêneo, aril,
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 121/517
115/510 heteroaril ou heterociclil;
[00431] Rl representa 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil; e [00432] R5 e R6 são independentemente hidrogênio,
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00433] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00434] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SF 5 , metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00435] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00436] R', R'', R ‘‘‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; [00437] Rl, R2 e R3 são -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00438] R4 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil. [00439] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 122/517
116/510 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SF 5 , metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00440] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00441] R', R'', R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00442] Rl, R2 e R4 são -CH2CF(CH3)2; e [00443] R3 representa 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00444] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 123/517
117/510 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00445] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00446] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00447] Rl, R3 e R4 são -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00448] R2 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00449] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00450] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00451] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00452] R2, R3 e R4 são -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e
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118/510 [00453] Rl representa 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00454] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00455] Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 -C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00456] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00457] R', R'', R ‘ ‘ ‘ e R'''' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00458] Rl, R2, R3 e R4 s independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais halogêneo, aril, heteroaril ou heterociclil; e [00459] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 125/517
119/510 [00460] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, heteroaril substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00461] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
| [00462] R', | R'', Ry ‘ ‘ e R'''' | sao | cada | um |
| independentemente | hidrogênio ou metil; e |
[00463] Rl, R2, R3 e R4 s cada um -CH 2 CF (CH 3 ) 2 [00464] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00465] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O)Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 126/517
120/510 , R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00466] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00467] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00468] Rl e R2 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00469] R3 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00470] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00471] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00472] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou
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121/510 piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00473] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; [00474] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; [00475] R3 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00476] RI e R2 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e
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122/510 [00477] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00478] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00479] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00480] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00481] R', R'', R ‘‘‘ e R' ' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00482] R2 e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído
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123/510 heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00483] Rl e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00484] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00485] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00486] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00487] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
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124/510 [00488] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00489] Rl e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00490] R2 e R3 são, independentemente, 2metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00491] R5 e R6 são independentemente hidrogênio,
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00492] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, Cl - C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00493] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
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125/510 [00494] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' sao cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00495] Rl e R2 são -CH 2 CF (CH 3 ) 2 ; e [00496] R3 e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00497] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C 1 - C 3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina,
| C1-C3 dialquilamino, C1-C3 [00498] Ra e Rb | alquil ou podem | C1-C3 haloalquil; ser independentemente |
| hidrogênio, metil ou CF3; [00499] R', R'', | Ry ‘ ‘ e | R' ' ' ' são cada um |
independentemente hidrogênio ou metil;
[00500] R3 e R4 são -CH2CF(CH3)2; e [00501] Rl e R2são, independentemente, 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00502] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são,
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126/510 independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C 1 - C 3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina,
| C1-C3 dialquilamino, C1-C3 [00503] Ra e Rb | alquil ou podem | C1-C3 haloalquil; ser independentemente |
| hidrogênio, metil ou CF3; [00504] R', R, | Ry ‘ ‘ e | R' ' ' ' são cada um |
independentemente hidrogênio ou metil;
[00505] R2 e R3 são -CH2CF(CH3)2; e [00506] Rl e R4 são independentemente 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00507] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais
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127/510 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C 1 - C 3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina,
| C1-C3 dialquilamino, C1-C3 | alquil ou podem | C1-C3 haloalquil; ser independentemente | |
| [00508] Ra | e Rb | ||
| hidrogênio, metil [00509] R', | ou CF 3; R' ' , | Ry ‘ ‘ e | R' ' ' ' são cada um |
| independentemente [00510] Rl [00511] R2 | hidrogênio ou meti e R4 -CH2CF(CH3)2; e R3 são, | 1; e independentemente, 2- |
metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00512] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00513] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3
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128/510 haloalquil;
[00514] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00515] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00516] Rl, R2 e R3 são independentemente C1-C6 alquil substituído por um ou mais grupos halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00517] R4 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00518] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00519] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00520] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -O-C4-C7 heterociclil ou SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente
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129/510 independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino , C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00521] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00522] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00523] Rl, R2 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril
| seleccionado de | entre o grupo consistindo | de tienil, |
| oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, | ||
| imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, | pirimidinil, | |
| pirazinil, triazin | il e tetrazinil; | |
| [00524] R3 | representa 2-metilpropil | ou 2,2- |
| dimetilpropil; e | ||
| [00525] R5 | e R6 são independentemente | hidrogênio, |
| C1-C3 alquil ou Cl | -C3 haloalquil. | |
| [00526] Em | outra concretização, | a invenção |
proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00527] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
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130/510
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00528] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00529] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00530] Rl, R3 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00531] R2 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil; e [00532] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00533] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00534] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 137/517
131/510 selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil ;
[00535] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; [00536] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00537] R2, R3 e R4 são independentemente C1-C6 alquil substituído por halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil;
[00538] Rl representa 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil; e
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132/510 [00539] R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00540] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuril, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C 1 - C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina,
| C1-C3 dialquilamino, C1-C3 [00541] Ra e Rb | alquil ou podem | C1-C3 haloalquil; ser independentemente |
| hidrogênio, metil ou CF3; [00542] R', R, | Ry ‘ ‘ e | R' ' ' ' são cada um |
independentemente hidrogênio ou metil;
[00543] Rl, R2 e R3 são -CH2CF(CH3)2; e [00544] R4 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00545] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00546] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuranil, piperidinil ou
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 139/517
133/510 pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuranil, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3
| haloalquiltio, | amino, | C1-C3 | alquilamina, | C1-C3 |
| dialquilamino, | C1-C3 alquil | ou C1-C3 | haloalquil; | |
| [00547] | Ra e Rb | podem | ser independentemente | |
| hidrogênio, metil ou CF3; | ||||
| [00548] | R', R' ', | Ry ‘ ‘ e | R' ' ' ' sao | cada um |
independentemente hidrogênio ou metil;
[00549] Rl, R2 e R4 são -CH2CF(CH3)2; e [00550] R3 representa 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
[00551] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciclohexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuranil, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrofuranil, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C 1 - C 3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
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134/510 [00552] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00553] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00554] Rl, R3 e R4 são -CH2CF(CH3)2; e [00555] R2 é 2-metilpropil ou 2,2-dimetilpropil.
[00556] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SE 5 , metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C 1 - C 3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00557] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00558] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00559] R2, R3 e R4 são -CH2CF(CH3)2; e [00560] Rl representa 2-metilpropil ou 2,2dimetilpropil.
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135/510 [00561] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:
[00562] Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, SFs, R5S(O), R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-,
R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, fenil, C3-C6 cicloalquil, C 4 -C 7, heterociclil, C5-C6 heteroaril, -OC5-C6 heteroaril, -SC5-C6 heteroaril, -OC 4 -C 7, heterociclil ou -SC 4 —C 7, heterociclil, em que cada grupo cicloalquil, heterociclil, fenil ou heteroaril é ainda opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil ;
[00563] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00564] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil;
[00565] Rl, R2, R3 e R4 s independentemente C1-C6 alquil substituído por halogênio, fenil opcionalmente substituído ou um opcionalmente substituído heteroaril seleccionado de entre o grupo consistindo de tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil,
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136/510 imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil e tetrazinil; e [00566] R5 e R6 são independentemente hidrogênio,
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[00567] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) onde: Cyl e Cy2 são, independentemente, fenil ou piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NO 2 , SE 5 , metil, CF3, OCF3, ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrof uranil , piperidinil ou pirrolidinil, em que cada ciclo-hexil, morfolinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrof uranil , piperidinil ou pirrolidinil é opcionalmente adicionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C 1 - C 3 alcoxi, C1-C3 halogenoalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C3 alquilamina, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00568] Ra e Rb podem ser independentemente hidrogênio, metil ou CF3;
[00569] R', R'', Ry ‘ ‘ e R'' ' ' são cada um independentemente hidrogênio ou metil; e [00570] Rl, R2, R3 e R4 s cada um -CH2CF(CH3)2.
[00571] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) apresentados nas Tabelas 7 a 44 abaixo, em que R', R' ' , Ry ‘ ‘ e R' ' ' ' são cada um deles independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil ; e Cy1, Cy2,
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Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 sao como mostrado nas Tabelas 7 a 44 abaixo. Nas tabelas, Me indica metil.
Tabela 7: Os compostos de fórmula (I), em que Cyl e Cy2 sao fenil não substituído e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 7-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 7-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 7-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 7-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 7-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 7-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 7-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 7-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 7-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 7-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 7-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 7-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 7-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 7-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 7-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 7-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 7-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 7-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 7-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 7-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 7-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 7-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
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| 7-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 7-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 7-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 7-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 7-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 7-35 | ch3 | ch2ch(CF3)2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 7-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 7-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 7-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 7-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 7-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 7-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 7-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 7-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 7-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 7-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 7-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 7-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 7-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 7-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 7-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CH2-iPr |
| 7-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 7-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 7-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
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| 7-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 7-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2-iPr |
Tabela 8: Compostos de fórmula (I), em que Cyl e Cy2 sao pfluorofenil e R um , R b , Rl a R4 são como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 8-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 8-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 8-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 8-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 8-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 8-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 8-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 8-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 8-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 8-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 8-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 8-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 8-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 8-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 8-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 8-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 8-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 8-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 8-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 8-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 8-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 8-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 8-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 8-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 8-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
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| 8-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 8-27 | ch3 | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr |
| 8-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-lPr | CH2-lPr |
| 8-29 | ch3 | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 8-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-lPr | CH2-lPr |
| 8-31 | ch3 | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 8-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 8-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-lPr | CH2CF2Me | CH2-lPr |
| 8-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-lPr | CH2CF3 | CH2-lPr |
| 8-35 | ch3 | ch2ch(CF3)2 | CH2-lPr | ch2ch(CF3)2 | CH2-lPr |
| 8-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-lPr | CH2CMe2F | CH2-lPr |
| 8-37 | H | CH2CMe2F | CH2-lPr | CH2CMe2F | CH2-lPr |
| 8-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-lPr | CH2CMe2F | CH2-lPr |
| 8-39 | CH2F | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr |
| 8-40 | H | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr |
| 8-41 | Et | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr | CH2-lPr |
| 8-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 8-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 8-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 8-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 8-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 8-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 8-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-p-tBuPh |
| 8-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 8-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 8-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 8-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2-lPr | CH2CMe2F | CH2CH2-iPr |
| 8-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-lPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 8-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
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| 8-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 8-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 8-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2-iPr |
Tabela 9: Os compostos de fórmula (I), em que Cyl e Cy2 são p-trifluorometilfenil e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrados na Tabela 2 .
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 9-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 9-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 9-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 9-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 9-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 9-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 9-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 9-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 9-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 9-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 9-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 9-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
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| 9-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 9-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 9-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 9-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 9-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 9-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 9-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 9-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 9-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 9-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 9-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 9-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 9-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 9-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 9-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 9-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | CH2CH (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 9-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 9-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 9-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 9-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 9-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 9-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 9-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 9-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 9-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
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143/510
| 9-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 9-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 9-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 9-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 9-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 9-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 9-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 9-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 9-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 9-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 9-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 10: Compostos de fórmula (I), em que Cyl e Cy2 sao p-trifluorometoxifenil e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 10-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 10-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 10-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 10-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 10-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 10-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 10-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 10-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 150/517
144/510
| 10-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 10-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 10-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 10-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 10-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 10-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 10-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 10-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 10-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 10-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 10-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 10-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 10-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 10-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 10-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 10-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 10-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 10-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 10-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 10-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 10-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 10-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 10-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 10-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 151/517
145/510
| 10-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 10-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 10-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 10-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 10-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 10-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 10-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 10-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 10-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 10-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 10-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 10-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 10-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 10-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 10-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 10-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 10-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 11: Compostos de fórmula (I), em que Cyl e Cy2 sao
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrados.
| # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 11-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
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146/510
| 11-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 11-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 11-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 11-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 11-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 11-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 11-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 11-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 11-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 11-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 11-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 11-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 11-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 11-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 11-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 11-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 11-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 11-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 11-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 11-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 11-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 11-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 11-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 153/517
147/510
| 11-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 11-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 11-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 11-35 | ch3 | ch2ch(CF3)2 | CH2-iPr | CH2CH (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 11-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 11-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 11-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 11-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 11-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 11-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 11-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 11-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 11-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 11-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 11-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 11-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 11-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 11-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 11-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 11-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 11-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 11-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 11-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 11-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2- | CH2CMeF2 | CH2CH2- |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 154/517
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| iPr | iPr |
Tabela 12: Compostos de fórmula (I), em que Cyl e Cy2 sao
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 12-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 12-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 12-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 12-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 12-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 12-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 12-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 12-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 12-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 12-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 12-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 12-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 12-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 12-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 12-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 12-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 12-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 155/517
149/510
| 12-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 12-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 12-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 12-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 12-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 12-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 12-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 12-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 12-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 12-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 12-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 12-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 12-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 12-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 12-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 12-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 12-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 12-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 12-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 12-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 12-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 12-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 12-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 156/517
150/510
| 12-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 12-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 12-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 12-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 12-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 12-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 12-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 12-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 13: Compostos de fórmula (I), em que Cyl e Cy2 sao
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 13-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 13-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 13-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 13-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 13-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 13-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 13-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 13-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 13-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
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151/510
| 13-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 13-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 13-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 13-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 13-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 13-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 13-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 13-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 13-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 13-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 13-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 13-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 13-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 13-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 13-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 13-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 13-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 13-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 13-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | CH2CH (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 13-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 13-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 13-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 13-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 13-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
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| 13-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 13-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 13-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 13-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 13-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 13-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 13-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 13-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 13-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 13-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 13-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 13-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 13-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 13-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 13-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 13-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 14: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 14-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 14-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
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| 14-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 14-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 14-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 14-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 14-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 14-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 14-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 14-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 14-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 14-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 14-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 14-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 14-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 14-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 14-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 14-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 14-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 14-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 14-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 14-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 14-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 14-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 14-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 14-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
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154/510
| 14-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 14-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 14-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | CH2CH (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 14-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 14-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 14-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 14-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 14-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 14-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 14-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 14-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 14-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 14-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 14-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 14-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 14-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 14-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 14-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 14-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 14-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 14-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 14-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 14-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
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Tabela 15: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao s //---CF3
N ; e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 15-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 15-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 15-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 15-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 15-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 15-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 15-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 15-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 15-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 15-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 15-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 15-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 15-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 15-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 15-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 15-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 15-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 15-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 15-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 15-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
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| 15-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 15-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 15-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 15-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 15-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 15-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 15-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 15-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 15-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 15-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 15-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 15-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 15-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 15-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 15-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 15-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 15-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 15-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 15-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 15-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 15-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 15-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 15-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2- | CH2CMe2F | CH2CH2- |
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| iPr | iPr | ||||
| 15-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 15-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 15-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 15-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 15-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 16: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 16-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 16-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 16-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 16-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 16-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 16-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 16-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 16-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 16-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 16-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 16-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 16-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 164/517
158/510
| 16-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 16-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 16-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 16-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 16-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 16-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 16-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 16-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 16-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 16-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 16-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 16-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 16-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 16-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 16-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 16-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 16-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 16-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 16-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 16-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 16-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 16-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 16-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 16-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 16-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
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159/510
| 16-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 16-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 16-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 16-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 16-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 16-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 16-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 16-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 16-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 16-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 16-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 17: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
Rb
R1 a R4 sao como mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 17-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 17-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 17-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 17-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 166/517
160/510
| 17-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 17-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 17-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 17-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 17-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 17-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 17-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 17-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 17-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 17-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 17-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 17-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 17-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 17-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 17-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 17-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 17-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 17-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 17-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 17-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 17-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 17-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 17-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 17-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 17-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 167/517
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| 17-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 17-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 17-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 17-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 17-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 17-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 17-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 17-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 17-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 17-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 17-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 17-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 17-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 17-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 17-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 17-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 17-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 17-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 17-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 18: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 168/517
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e Ra, Rb,
R1 a R4 sao como mostrados .
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 18-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 18-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 18-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 18-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 18-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 18-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 18-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 18-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 18-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 18-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 18-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 18-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 18-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 18-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 18-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 18-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 18-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 18-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 18-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 18-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 18-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 169/517
163/510
| 18-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 18-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 18-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 18-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 18-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 18-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 18-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | CH2CH (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 18-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 18-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 18-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 18-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 18-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 18-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 18-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 18-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 18-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 18-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 18-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 18-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 18-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 18-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 18-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 170/517
164/510
| 18-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 18-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 18-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 18-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 18-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
| Tabela 19: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao |
./=1 λα/
FA / \ A ν---(/ \----f Ο ; θ Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrados .
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 19-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 19-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 19-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 19-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 19-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 19-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 19-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 19-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 19-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 19-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 19-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 19-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 171/517
165/510
| 19-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 19-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 19-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 19-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 19-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 19-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 19-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 19-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 19-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 19-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 19-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 19-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 19-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 19-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 19-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 19-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | CH2CH (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 19-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 19-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 19-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 19-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 19-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 19-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 19-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 19-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 19-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 172/517
166/510
| 19-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 19-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 19-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 19-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 19-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 19-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 19-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 19-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 19-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 19-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 19-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 20: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 20-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 20-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 20-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 20-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 173/517
167/510
| 20-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 20-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 20-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 20-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 20-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 20-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 20-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 20-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 20-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 20-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 20-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 20-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 20-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 20-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 20-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 20-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 20-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 20-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 20-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 20-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 20-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 20-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 20-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 20-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 20-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 174/517
168/510
| 20-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 20-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 20-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 20-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 20-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 20-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 20-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 20-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 20-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 20-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 20-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 20-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 20-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 20-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 20-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 20-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 20-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 20-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 20-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 21: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
Rb, R1 a R4 sao como mostrados.
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 175/517
169/510
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 21-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 21-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 21-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 21-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 21-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 21-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 21-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 21-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 21-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 21-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 21-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 21-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 21-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 21-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 21-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 21-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 21-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 21-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 21-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 21-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 21-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 21-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 21-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 176/517
170/510
| 21-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 21-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 21-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 21-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 21-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 21-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 21-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 21-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 21-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 21-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 21-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 21-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 21-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 21-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 21-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 21-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 21-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 21-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 21-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 21-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 21-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 21-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 21-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 177/517
171/510
| 21-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 21-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 21-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 22: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
mostrados.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 22-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 22-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 22-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 22-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 22-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 22-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 22-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 22-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 22-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 22-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 22-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 22-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 22-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 22-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 22-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 22-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 178/517
172/510
| 22-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 22-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 22-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 22-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 22-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 22-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 22-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 22-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 22-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 22-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 22-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 22-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 22-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 22-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 22-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 22-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 22-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 22-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 22-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 22-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 22-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 22-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 22-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 179/517
173/510
| 22-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 22-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 22-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 22-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 22-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 22-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 22-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 22-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 22-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 23: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 23-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 23-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 23-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 23-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 23-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 23-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 23-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 23-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 23-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 23-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 180/517
174/510
| 23-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 23-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 23-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 23-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 23-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 23-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 23-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 23-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 23-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 23-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 23-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 23-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 23-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 23-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 23-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 23-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 23-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 23-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 23-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 23-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 23-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 23-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 23-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
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| 23-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 23-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 23-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 23-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 23-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 23-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 23-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 23-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 23-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 23-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 23-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 23-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 23-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 23-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 23-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 24: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 24-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
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| 24-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 24-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 24-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 24-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 24-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 24-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 24-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 24-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 24-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 24-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 24-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 24-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 24-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 24-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 24-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 24-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 24-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 24-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 24-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 24-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 24-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 24-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 24-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
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| 24-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 24-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 24-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 24-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 24-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 24-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 24-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 24-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 24-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 24-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 24-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 24-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 24-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 24-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 24-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 24-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 24-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 24-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 24-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 24-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 24-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 24-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 24-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 24-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2- | CH2CMeF2 | CH2CH2- |
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| IPr | iPr |
Tabela 25: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao 3,4,5-trifluorofenil; e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 25-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 25-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 25-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 25-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 25-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 25-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 25-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 25-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 25-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 25-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 25-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 25-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 25-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 25-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 25-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 25-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 25-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 25-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 25-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 25-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 25-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
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| 25-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 25-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 25-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 25-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 25-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 25-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 25-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 25-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 25-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 25-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 25-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 25-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 25-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 25-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 25-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 25-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 25-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 25-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 25-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 25-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 25-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 25-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
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| 25-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 25-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 25-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 25-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 25-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 26: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao p-aminofenil; e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 26-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 26-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 26-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 26-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 26-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 26-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 26-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 26-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 26-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 26-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 26-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 26-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 26-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 26-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 26-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
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181/510
| 26-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 26-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 26-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 26-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 26-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 26-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 26-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 26-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 26-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 26-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 26-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 26-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 26-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 26-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 26-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 26-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 26-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 26-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 26-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 26-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 26-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 2 6 — 46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 26-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 26-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-p- | CH2CMe2F | CH2-p- |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 188/517
182/510
| tBuPh | tBuPh | ||||
| 26-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 26-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 26-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 26-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 26-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 26-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 26-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 26-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 26-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 27: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao p-iodofenil; e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 27-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 27-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 27-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 27-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 27-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 27-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 27-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 27-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 27-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 27-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 27-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
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183/510
| 27-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 27-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 27-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 27-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 27-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 27-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 27-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 27-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 27-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 27-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 27-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 27-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 27-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 27-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 27-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 27-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 27-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 27-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 27-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 27-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 27-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 27-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 27-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 190/517
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| 27-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 27-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 27-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 27-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 27-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 27-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 27-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 27-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 27-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 27-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 27-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 27-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 27-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 27-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 28: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao p-bromofenil; e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 28-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 28-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 28-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 28-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 28-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 191/517
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| 28-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 28-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 28-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 28-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 28-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 28-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 28-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 28-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 28-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 28-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 28-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 28-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 28-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 28-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 28-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 28-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 28-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 28-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 28-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 28-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 28-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 28-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 28-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 28-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 28-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 192/517
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| 28-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 28-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 28-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 28-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 28-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 28-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 28-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 28-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 28-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 28-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 28-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 28-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 28-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 28-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 28-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 28-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 28-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 28-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 29: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao p-cianofenil; e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 29-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 193/517
187/510
| 29-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 29-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 29-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 29-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 29-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 29-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 29-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 29-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 29-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 29-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 29-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 29-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 29-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 29-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 29-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 29-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 29-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 29-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 29-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 29-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 29-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 29-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 29-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 194/517
188/510
| 29-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 29-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 29-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 29-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 29-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 29-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 29-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 29-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 29-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 29-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 29-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 29-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 29-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 29-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 29-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 29-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 29-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 29-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 29-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 29-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 29-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 29-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 29-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 29-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2- | CH2CMeF2 | CH2CH2- |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 195/517
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| iPr | iPr |
Tabela 30: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
e fenil nao substituído, respectivamente; e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| cr fw * | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 30-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 30-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 30-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 30-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 30-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 30-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 30-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 30-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 30-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 30-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 30-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 30-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 30-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 30-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 30-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 30-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 30-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 30-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 30-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 196/517
190/510
| 30-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 30-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 30-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 30-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 30-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 30-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 30-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 30-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 30-35 | ch3 | ch2ch(CF3)2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 30-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 30-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 30-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 30-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 30-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 30-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 30-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 30-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 30-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 30-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 30-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 30-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 30-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 30-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 197/517
191/510
| 30-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 30-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 30-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 30-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 30-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 30-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 31: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
e p-iodofenil, respectivamente;
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 31-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 31-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 31-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 31-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 31-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 31-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 31-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 31-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 31-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 31-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 31-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 198/517
192/510
| 31-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 31-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 31-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 31-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 31-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 31-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 31-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 31-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 31-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 31-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 31-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 31-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 31-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 31-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 31-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 31-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 31-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 31-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 31-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 31-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 31-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 31-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 31-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 199/517
193/510
| 31-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 31-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 31-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 31-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 31-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 31-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 31-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 31-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 31-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 31-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 31-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 31-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 31-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 31-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 32: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
fenil nao substituído, respectivamente; e Ra, Rb, R1 to R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 32-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 32-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 200/517
194/510
| 32-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 32-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 32-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 32-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 32-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 32-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 32-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 32-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 32-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 32-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 32-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 32-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 32-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 32-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 32-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 32-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 32-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 32-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 32-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 32-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 32-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 32-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 32-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 32-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 32-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 201/517
195/510
| 32-34 | ch3 | ch2cf3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 32-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 32-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 32-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 32-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 32-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 32-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 32-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 32-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 32-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 32-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 32-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 32-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 32-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 32-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 32-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 32-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 32-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 32-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 32-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 32-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 32-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 202/517
196/510
Tabela 33: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao p-nitrofenil; e Ra, Rb, R1 a R4 são como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 33-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 33-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 33-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 33-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 33-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 33-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 33-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 33-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 33-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 33-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 33-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 33-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 33-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 33-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 33-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 33-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 33-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 33-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 33-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 33-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 33-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 33-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 203/517
197/510
| 33-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 33-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 33-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 33-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 33-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 33-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 33-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 33-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 33-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 33-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 33-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 33-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 33-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 33-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 33-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 33-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 33-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 33-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 33-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 33-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 33-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 33-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 204/517
198/510
| 33-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 33-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 33-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 33-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 34: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
sao r ; e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 34-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 34-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 34-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 34-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 34-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 34-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 34-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 34-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 34-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 34-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 34-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 34-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 34-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 205/517
199/510
| 34-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 34-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 34-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 34-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 34-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 34-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 34-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 34-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 34-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 34-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 34-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 34-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 34-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 34-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 34-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 34-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 34-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 34-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 34-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 34-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 34-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 34-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 34-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 34-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 34-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-p- | CH2CMe2F | CH2-p- |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 206/517
200/510
| bifenil | bifenil | ||||
| 34-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 34-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 34-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 34-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 34-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 34-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 34-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 34-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 34-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 34-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 35: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
sao F · θ Rq Rt>, ri a r4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 35-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 35-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 35-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 35-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 35-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 207/517
201/510
| 35-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 35-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 35-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 35-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 35-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 35-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 35-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 35-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 35-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 35-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 35-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 35-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 35-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 35-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 35-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 35-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 35-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 35-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 35-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 35-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 35-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 35-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 35-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 35-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 35-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 208/517
202/510
| 35-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 35-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 35-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 35-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 35-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 35-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 35-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 35-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 35-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 35-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 35-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 35-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 35-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 35-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 35-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 35-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 35-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 35-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 36: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 209/517
203/510
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 36-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 36-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 36-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 36-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 36-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 36-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 36-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 36-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 36-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 36-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 36-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 36-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 36-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 36-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 36-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 36-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 36-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 36-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 36-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 36-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 36-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 36-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 36-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 210/517
204/510
| 36-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 36-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 36-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 36-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 36-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 36-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 36-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 36-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 36-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 36-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 36-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 36-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 36-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 36-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 3 6-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 36-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 36-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 36-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 36-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 36-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 36-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 36-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 36-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 211/517
205/510
| 36-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 36-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 36-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 37: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 37-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 37-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 37-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 37-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 37-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 37-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 37-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 37-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 37-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 37-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 37-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 37-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 37-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 37-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 37-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 37-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 212/517
206/510
| 37-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 37-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 37-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 37-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 37-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 37-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 37-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 37-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 37-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 37-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 37-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 37-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 37-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 37-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 37-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 37-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 37-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 37-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 37-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 37-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 37-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 37-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 37-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 213/517
207/510
| 37-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 37-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 37-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 37-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 37-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 37-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 37-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 37-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 37-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 38: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 38-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 38-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 38-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 38-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 38-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 38-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 38-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 38-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 38-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 214/517
208/510
| 38-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 38-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 38-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 38-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 38-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 38-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 38-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 38-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 38-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 38-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 38-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 38-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 38-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 38-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 38-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 38-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 38-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 38-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 38-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 38-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 38-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 38-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 38-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 38-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 215/517
209/510
| 38-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 38-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 38-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 38-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 38-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 38-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 38-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 38-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 38-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 38-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 38-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 38-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 38-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 38-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 38-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 38-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 39: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 39-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 39-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 216/517
210/510
| 39-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 39-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 39-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 39-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 39-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 39-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 39-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 39-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 39-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 39-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 39-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 39-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 39-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 39-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 39-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 39-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 39-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 39-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 39-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 39-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 39-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 39-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 39-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 39-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 217/517
211/510
| 39-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 39-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 39-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 39-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 39-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 39-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 39-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 39-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 39-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 39-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 39-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 39-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 39-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 39-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 39-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 39-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 39-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 39-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 39-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 39-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 39-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 39-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 39-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 218/517
212/510
Tabela 40: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
e Ra, Rb, R1 to R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 40-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 40-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 40-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 40-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 40-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 40-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 40-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 40-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 40-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 40-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 40-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 40-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 40-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 40-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 40-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 40-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 40-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 40-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 40-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 40-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 219/517
213/510
| 40-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 40-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 40-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 40-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 40-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 40-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 40-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 40-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 40-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 40-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 40-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 40-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 40-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 40-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 40-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 40-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 40-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 40-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 40-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 40-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 40-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 40-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 40-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2- | CH2CMe2F | CH2CH2- |
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214/510
| iPr | iPr | ||||
| 40-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 40-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 40-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 40-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 40-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 41: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
sao F · θ Ra; Rb, ri a r4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 41-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 41-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 41-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 41-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 41-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 41-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 41-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 41-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 41-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 41-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 41-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 41-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 221/517
215/510
| 41-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 41-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 41-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 41-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 41-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 41-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 41-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 41-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 41-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 41-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 41-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 41-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 41-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 41-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 41-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 41-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 41-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 41-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 41-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 41-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 41-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 41-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 41-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 41-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 222/517
216/510
| 41-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 41-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 41-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 41-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 41-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 41-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 41-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 41-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 41-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 41-54 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 41-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 41-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 41-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 42: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 42-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 42-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 42-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 223/517
217/510
| 42-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 42-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 42-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 42-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 42-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 42-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 42-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 42-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 42-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 42-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 42-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 42-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 42-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 42-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 42-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 42-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 42-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 42-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 42-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 42-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 42-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 42-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 42-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 42-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 42-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 224/517
218/510
| 42-36 | CH2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 42-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 42-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 42-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 42-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 42-43 | ch3 | CH2CMe2F | IPr | CH2CMe2F | IPr |
| 42-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 42-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 42-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 42-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 42-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 42-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 42-50 | H | CH2CMe2F | IPr | CH2CMe2F | IPr |
| 42-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 42-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 42-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 42-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 42-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 42-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 42-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 225/517
219/510
Tabela 43: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 sao
e Ra, Rb, R1 a R4 sao como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 43-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 43-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 43-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 43-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 43-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 43-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 43-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 43-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 43-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 43-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 43-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 43-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 43-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 43-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 43-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 43-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 43-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 43-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 226/517
220/510
| 43-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 43-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 43-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 43-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 43-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 43-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 43-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 43-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 43-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 43-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 43-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 43-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 43-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 43-39 | CH2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 43-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 43-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 43-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 43-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
| 43-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 43-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 43-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 43-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 43-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 227/517
221/510
| 43-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 43-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 43-53 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 43-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 43-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 43-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 43-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
Tabela 44: Compostos de fórmula (I), em que Cy1 e Cy2 são p-trifluorometlitiofenil; e Ra, Rb, R1 to R4 são como mostrado.
| Composto # | Ra/Rb | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 44-1 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 44-2 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-3 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-4 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 44-5 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 44-6 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 44-7 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 44-8 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 44-9 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 44-10 | ch3 | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 44-11 | ch3 | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 44-12 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-tBu |
| 44-13 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr |
| 44-14 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-15 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 228/517
222/510
| 44-16 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 44-17 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 44-18 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 44-19 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 44-20 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 44-21 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 44-22 | ch3 | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 44-23 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 44-24 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F |
| 44-25 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 44-26 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 44-27 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-28 | ch3 | CH2-tBu | CH2-tBu | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-29 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-tBu | CH2-tBu |
| 44-30 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-31 | ch3 | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2CMe2F |
| 44-32 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 44-33 | ch3 | CH2CF2Me | CH2-iPr | CH2CF2Me | CH2-iPr |
| 44-34 | ch3 | CH2CF3 | CH2-iPr | CH2CF3 | CH2-iPr |
| 44-35 | ch3 | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr | ch2ch (CF3) 2 | CH2-iPr |
| 44-36 | ch2f | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 44-37 | H | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 44-38 | Et | CH2CMe2F | CH2-iPr | CH2CMe2F | CH2-iPr |
| 44-39 | ch2f | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-40 | H | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-41 | Et | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr | CH2-iPr |
| 44-42 | H | CH2CMe2F | CH2-tBu | CH2CMe2F | CH2-tBu |
| 44-43 | ch3 | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 44-44 | ch3 | CH2CMe2F | nPr | CH2CMe2F | nPr |
| 44-45 | ch3 | CH2CMe2F | sBu | CH2CMe2F | sBu |
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| 44-46 | ch3 | CH2CMe2F | tBu | CH2CMe2F | tBu |
| 44-47 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-pbifenil | CH2CMe2F | CH2-pbifenil |
| 44-48 | ch3 | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh | CH2CMe2F | CH2-ptBuPh |
| 44-49 | ch3 | CH2CMe2F | ch3 | CH2CMe2F | ch3 |
| 44-50 | H | CH2CMe2F | iPr | CH2CMe2F | iPr |
| 44-51 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 | CH2CMe2F | CH2CH2CMe3 |
| 44-52 | ch3 | CH2CMe2F | CH2CH2iPr | CH2CMe2F | CH2CH2iPr |
| 44-53 | ch3 | CH2—p— pyridyl | CH2-iPr | CH2-ppyridyl | CH2-iPr |
| 44-54 | ch3 | CH2-ppyridyl | CH2-tBu | CH2-ppyridyl | CH2-tBu |
| 44-55 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-iPr | CH2CMeF2 | CH2-iPr |
| 44-56 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2-tBu | CH2CMeF2 | CH2-tBu |
| 44-57 | ch3 | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr | CH2CMeF2 | CH2CH2iPr |
[00572] Concretizações particulsãos dos compostos da invenção são ainda descritos nas Tabelas 45-120, em que o significado das variáveis Cy1 , Cy2 , Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como descrito para o Tabelas 7-44, respectivamente, com a excepção de que R', R, R' e R'' são cada um especificamente definidos abaixo.
| [00573] | Tabela 45 | : Compostos | de fórmula (I), | em que | |
| Cy1, | Cy2, Ra, | Rb, R1, R2, | R3 e R4 são | como mostrado na | Tabela |
| 7, e | R', R' ' | , R''' e R'' | '' são cada | metil. | |
| [00574] | Tabela 46 | : Compostos | de fórmula (I), | em que | |
| Cy1, | Cy2, Ra, | Rb, R1, R2, | R3 e R4 são | como mostrado na | Tabela |
| 8, e | R', R, | R' e R' são | cada metil. |
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224/510 [00575] Tabela 47: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
9, e R', R, R' e R são cada metil.
[00576] Tabela 48: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
10, e R', R, R' ' ' e R são cada metil.
[00577] Tabela 49: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
11, e R', R, R' e R são cada metil.
[00578] Tabela 50: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
12, e R', R, R' e R são cada metil.
[00579] Tabela 51: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
13, e R', R, R' e R são cada metil.
[00580] Tabela 52: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
14, e R', R, R' e R são cada metil.
[00581] Tabela 53: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
15, e R', R, R' e R'' são cada metil.
[00582] Tabela 54: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
16, e R', R, R' e R são cada metil.
[00583] Tabela 55: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
17, e R', R, R' e R são cada metil.
[00584] Tabela 56: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
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225/510
18, e R', R, R' e R são cada metil.
[00585] Tabela 57: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
19, e R', R, R' e R são cada metil.
[00586] Tabela 58: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
20, e R', R, R' e R são cada metil.
[00587] Tabela 59: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
21, e R', R, R' e R são cada metil.
[00588] Tabela 60: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
22, e R', R, R' e R são cada metil.
[00589] Tabela 61: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
23, e R', R, R' e R são cada metil.
[00590] Tabela 62: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
24, e R', R, R' e R são cada metil.
[00591] Tabela 63: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
25, e R', R, R' e R são cada metil.
[00592] Tabela 64: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
26, e R', R, R' e R são cada metil.
[00593] Tabela 65: Compostos de formula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
27, e R', R, R' e R são cada metil.
[00594] Tabela 66: Compostos de formula (I), em que
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226/510
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
28, e R', R, R' e R são cada metil.
[00595] Tabela 67: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
29, e R', R, R' e R são cada metil.
[00596] Tabela 68: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
30, e R', R, R' e R são cada metil.
[00597] Tabela 69: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
31, e R', R, R' e R são cada metil.
[00598] Tabela 70: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
32, e R', R, R' e R'' são cada metil.
[00599] Tabela 71: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
33, e R', R, R' e R são cada metil.
[00600] Tabela 72: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
34, e R', R, R' e R são cada metil.
[00601] Tabela 73: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
35, e R', R, R' e R são cada metil.
[00602] Tabela 74: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
36, e R', R, R' e R são cada metil.
[00603] Tabela 75: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
37, e R', R, R' e R são cada metil.
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227/510 [00604] Tabela 76: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
38, e R', R, R' e R são cada metil.
[00605] Tabela 77: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
39, e R', R, R' e R são cada metil.
[00606] Tabela 78: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
40, e R', R, R' e R são cada metil.
[00607] Tabela 79: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
41, e R', R, R' e R são cada metil.
[00608] Tabela 80: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
42, e R', R, R' e R são cada metil.
[00609] Tabela 81: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
43, e R', R, R' e R são cada metil.
[00610] Tabela 82: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
44, e R', R, R' e R são cada metil.
[00611] Tabela 83: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
7, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00612] Tabela 84: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
8, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00613] Tabela 85: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
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228/510
9, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00614] Tabela 86: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
10, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00615] Tabela 87: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
11, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00616] Tabela 88: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
12, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00617] Tabela 89: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
13, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00618] Tabela 90: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
14, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00619] Tabela 91: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
15, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00620] Tabela 92: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
16, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00621] Tabela 93: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
17, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00622] Tabela 94: Compostos de fórmula (I), em que Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
18, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00623] Tabela 95: Compostos de fórmula (I), em que
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229/510
| Cy1, Cy2, | Ra, | Rb, R1, R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | |
| 19, e R', | R, | R' e R são | cada hidrogênio. | |
| [00624] | Tabela 96: | Compostos de fórmula | (I) , | |
| Cy1, Cy2, | Ra, | Rb, R1, R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | |
| 20, e R', | R, | R' e R são | cada hidrogênio. | |
| [00625] | Tabela 97: | Compostos de fórmula | (I) , | |
| Cy1, Cy2, | Ra, | Rb, R1, R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | |
| 21, e R', | R, | R' e R são | cada hidrogênio. | |
| [00626] | Tabela 98: | Compostos de fórmula | (I) , | |
| Cy1, Cy2, | Ra, | Rb, R1, R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | |
| 22, e R', | R, | R' e R são | cada hidrogênio. | |
| [00627] | Tabela 99: | Compostos de fórmula | (I) , |
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 sao como mostrado na
| 23, | e R', | R, | R' e R' | ’’ sao | cada hidrogênio. |
| [00628] | Tabela | . 100: | Compostos de fórmula (I), | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 são como mostrado na |
| 24, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. |
| [00629] | Tabela | . 101: | Compostos de fórmula (I), | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 são como mostrado na |
| 25, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. |
| [00630] | Tabela | . 102: | Compostos de fórmula (I), | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 são como mostrado na |
| 26, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. |
| [00631] | Tabela | . 103: | Compostos de fórmula (I), | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 são como mostrado na |
| 27, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. |
| [00632] | Tabela | . 104: | Compostos de fórmula (I), | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 são como mostrado na |
| 28, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. |
Tabela em que
Tabela em que
Tabela em que
Tabela em que
Tabela em que
Tabela em que
Tabela em que
Tabela em que
Tabela em que
Tabela
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230/510 [00633] Tabela 105: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
29, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00634] Tabela 106: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
30, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00635] Tabela 107: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
31, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00636] Tabela 108: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
32, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00637] Tabela 109: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
33, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00638] Tabela 110: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
34, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00639] Tabela 111: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
35, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00640] Tabela 112: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
36, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00641] Tabela 113: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
37, e R', R, R' e R são cada hidrogênio.
[00642] Tabela 114: Compostos de fórmula (I), em que
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 são como mostrado na Tabela
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| 38, e R', R, | R' e R | sao | cada hidrogênio. | |||
| [00643] | Tabela | 115 : | Compostos de fórmula | (I) , | em | que |
| Cy1, Cy2, Ra, | Rb, R1, R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | Tabela | |||
| 39, e R', R, | R' e R | sao | cada hidrogênio. | |||
| [00644] | Tabela | 116 : | Compostos de fórmula | (I) , | em | que |
| Cy1, Cy2, Ra, | Rb, R1, 1 | R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | Tabela | ||
| 40, e R', R, | R' e R | são | cada hidrogênio. | |||
| [00645] | Tabela | 117 : | Compostos de fórmula | (I) , | em | que |
Cy1, Cy2, Ra, Rb, R1, R2, R3 e R4 sao como mostrado na Tabela
| 41, | e R', | R, | R' e R' | ’’ sao | cada hidrogênio. | |||
| [00646] | Tabela | . 118: | Compostos de fórmula | (I) , | em | que | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | Tabela | ||
| 42, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. | |||
| [00647] | Tabela | . 119: | Compostos de fórmula | (I) , | em | que | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | Tabela | ||
| 43, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. | |||
| [00648] | Tabela | . 120: | Compostos de fórmula | (I) , | em | que | ||
| Cy1, | Cy2, | Ra, | Rb, R1, | R2, R3 | e R4 sao como mostrado na | Tabela | ||
| 44, | e R', | R, | R' e R' | são | cada hidrogênio. |
[00649] Surpreendentemente, verificou-se que a substituição dos grupos alquil R1, R2, R3 e R4, os quais são grupos 2-metilpropil do depsipeptideo cíclico PF1022 parental e também em emodepsídeo, com certos grupos melhoram o in vitro estabilidade metabólica dos compostos e também podem melhorar a atividade dos compostos contra endoparasitas e ectoparasitas. Além disso, tem sido surpreendentemente descoberto que a substituição dos compostos de fórmula (I) com certos grupos Cy1 e/ou Cy2 também melhoram significativamente a estabilidade
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232/510 metabólica in vitro dos compostos da invenção em comparação com PF1022 e emodepsida. Em concretizações, os compostos de fórmula (I) com determinados substituintes irá também exibir atividade melhorada contra ectoparasitas.
[00650] Também foi surpreendentemente descoberto que a ordem espacial de substituição de Rl a R4 também tem um impacto significativo sobre a atividade dos compostos. Por exemplo, verificou-se que queo os que ocorrem naturalmente, os grupos 2-metilpropil de PF1022A e emodepsida representados por posições identificadas como Rl e R3, no composto de fórmula (I) são modificadas a atividade dos compostos é significativamente melhorada em relação a compostos onde os grupos 2-metilpropil nas posições de R2 e R4 são substituídos. Assim, é ainda mais surpreendente que os depsipeptídeos cícíclicos com configurações estereoquímicas não naturais em um ou mais dos átomos de carbono que possuem os grupos Cyl, Cy2, Ra, Rb, Rl, R2, R3 e R4 retem a atividade potente contra parasitas. Os compostos da invenção em que os grupos Cyl e/ou Cy2 e pelo menos um de Rl, R2, R3 e R4 s substituídos com determinados subst ituintes e em que pelo menos um dos átomos de carbono que possuem os grupos Cyl, Cy2, Ra, Rb, Rl, R2, R3 e R4 tem uma configuração estereoquímica que é invertido em comparação com o átomo de carbono correspondente em PF1022A foram encontrados a ter melhorado significativamente a estabilidade metabólica e igual ou melhor eficácia contra endoparasitas incluindo microfilária Dirofilaria immitis e/ou larvas L3 e L4 e / ou larvas de Haemonchus contortus.
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233/510 [00651] A influência de determinados substituintes em um ou mais de Rl, R2, R3 e R4 também é surpreendente. Assim, a substituição de um ou mais de Rl, R2, R3 e R4 com flúor foi encontrada para melhorar significativamente a atividade in vitro dos compostos de fórmula (I) sobre a motilidade de Haemonchus larvas contortus e Dirofilaria immitis microfilária em comparação com os compostos não substituídos (por exemplo, PF1022 ou análogos, onde Cyl e / ou Cy2 são substituídos fenil mas Rl a R4 são 2metilpropil) ou compostos em que os que ocorrem naturalmente, os grupos 2-metilpropil de PF1022A e emodepsida, representados pela posições identificadas como Rl e R3, no composto de fórmula (I), são substituídos com um grupo metil. Além disso, a substituição de grupos Rl e R3 com flúor tem sido encontrado para resultar no melhorou significativamente a atividade in vitro contra larvas de H. contortus e D. immitis microfilária em comparação com compostos substituídos com flúor em R2ou outras combinações. É evidente que o tipo de substituição nos grupos Rl, R2, R3 e R4 bem como que de Rl, R2, R3 e R4 são substituídos têm uma influência significativa sobre a atividade dos compostos.
[00652] Scherkenbeck et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998), 1035-1040) descreveram que a substituição dos resíduos de leucina N-metil por uma série de aminoácidos N-metilados relacionados, tais como isoleucina, valina, norvalina, alanina e fenilalanina resultou na perda quase completa de eficácia anti-helmíntico, após a
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234/510 administração oral em ovelhas. Além disso, a publicação relatou que a modificação de metade dos resíduos de leucina N-metil com um ou outro de metil ou n-propil cadeias laterais também resultaram surpreendentemente em atividade significativamente reduzida. Concluiu-se que os resíduos de (L) -N-metil leucina na PF1022A depsipeptideo cícíclico foram uma parte crítica do farmacóforo e essencial para a atividade in vivo.
[00653] Assim, é surpreendente e inesperado que a modificação dos grupos Rl a R4 no composto de fórmula (I), que correspondem aos resíduos de leucina N-metil em PF1022A ou emodepsida, resultar em uma maior in vitro de estabilidade metabólica e/ou melhoria da atividade em comparação com os compostos contendo resíduos de leucina Nmetílicos não modificados. Também é muito surpreendente e inesperado que os compostos de fórmula (I) em que os grupos alquil representados por Rl e R3 est substituídos com determinados grupos exibem significativamente melhorada eficácia contra endoparasitas em comparação com compostos que são substituídos com os mesmos grupos em R2 e R4 ou em outras combinações. Além disso, a inclusão de certos substituintes nos grupos Rl a R4 e de Cyl e Cy2 resultar na melhoria da estabilidade metabólica in vitro em comparação com compostos não substituídos. Segue-se que uma combinação apropriada de substituio na Cyl e Cy2 e Rl a R4 nos compostos de fórmula (I) resulta em significativamente melhor atividade contra endoparasitas e melhor estabilidade metabólica em animais.
[00654] Além disso, a substituição das que ocorrem
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235/510 naturalmente, os grupos 2-metilpropil de PF1022A e emodepsida, representado por posições de Rl e R3, no composto de fórmula (I), com determinados substituintes, incluindo fluoro e metil, foi encontrada para melhorar a na permeabilidade in vitro dos compostos. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que Cyl e Cy2 ou são ambos um grupo fenil ou grupos p-fluor não substituídos e R2 e R4, respectivamente, são2-metilpropilfluoro-substituído foram encontrados a ter significativamente melhorado permeabilidade em comparação com o compostos em que R2 e R4 são insubstituídos 2-metilpropil. Além disso, compostos em que Cyl e Cy2 são p-morfolino fenil e R2 e R4 são metilsubstituído 2-metilpropil foram encontrados ter melhorado significativamente em comparação com a permeabilidade emodepsida (R2 e R4 = 2-metilpropil).
[00655] As características descritas acima para os compostos de fórmula (I) são esperados para resultar em compostos com eficácia antiparasitária superior contra endoparasitas e ectoparasitas em ou em animais. Estereoisômeros e formas polimórficas [00656] Será apreciado por aqueles técnicos versados no assunto que os compostos da invenção podem existir e ser isolados como formas opticamente ativas e racêmicas. Os compostos que possuem um ou mais centros quirais, incluindo a que está em um átomo de enxofre, pode estar presente como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, é bem conhecido no estado da técnica que compostos sulfóxido podem ser oticamente ativos e podem existir como
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236/510 enantiômeros individuais, quer misturas racêmicas. Além disso, os compostos da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta em um número teórico de isômeros oticamente ativos. Queo os compostos da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isômeros óticos. A presente invenção engloba os enantiômeros ou diastereómeros de cada composto especificas, bem como misturas de diferentes enantiômeros e / ou diastereómeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades eis aqui descritas. As formas oticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, a resolução das formas racêmicas por técnicas de cristalização selectiva, por síntese a partir de precursores opticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica useo uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.
[00657] Os compostos da presente invenção podem também estar presentes em diferentes formas sólidas, tais como formas cristalinas diferentes ou sob a forma de um sólido amorfo. A presente invenção engloba formas cristalinas diferentes, bem como as formas amorfas dos compostos da invenção.
[00658] Além disso, os compostos da invenção podem existir na forma de hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequiométrica de água ou um solvente está
| associada com | a molécula | na | forma cristalina. Os | hidratos e |
| solvatos dos compostos matéria da invenção. Sais | de | fórmula (I) constituem também | ||
| [00659] | Em adiçao | ao | s compostos neutros | de fórmula |
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237/510 geral (I), as formas de sal dos compostos são também ativos contra endoparasitas. O termo sal veterinariamente aceitável é usado ao longo da especificação para descrever quaisquer sais dos compostos que sejam aceitáveis para administração em aplicações veterinárias, e que fornece o composto ativo após administração.
[00660] Em casos onde os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de ácido ou de base não tóxicos estáveis, os compostos podem estar na forma de um seu sal veterinariamente ou agricolamente aceitável. Veterinariamente sais aceitáveis incluem os derivados de bases inorgânicas ou orgânicas veterinariamente ou agricolamente aceitável e ácidos. Os sais adequados incluem os que compreendem metais alcalinos, tais como lítio, sódio ou potássio, metais alcalinoterrosos, tais como cálcio, magnésio e bário. Os sais que compreendem os metais de transição, incluindo, mas não limitados a, manganês, cobre, zinco e ferro são também apropriados. Além disso, sais que compreendem catiões de amónio (NH +4), bem como substituído cations de amónio, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio estão substituídos por grupos alquil ou aril são abrangidos pela invenção.
[00661] Os sais derivados de ácidos inorgânicos, incluindo, mas não limitados a, ácidos hidrohaleto (HCI, HBr, HF, HI), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes são particularmente adequadas. Os sais inorgânicos adequados incluem, mas não se limite a, bicarbonato e sais de carbonato. Em algumas concretizações, os exemplos de veterinariamente e os seus
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238/510 sais agricolamente aceitáveis são sais orgânicos de adição de ácido formados com ácidos orgânicos, incluindo, mas não limitados a, maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, cetoglutarato e glicerofosfato. Claro que, podem ser usados outros ácidos orgânicos aceitáveis.
[00662] Sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou de metal alcalino-terroso (por exemplo cálcio) dos compostos pode também ser feita por reação de um resíduo suficientemente ácido nos compostos com um hidróxido do metal ou metal alcalino-terroso alcalino.
[00663] Sais veterinariamente aceitáveis podem ser obtidos useo procedimentos padrão bem conhecidos na arte, por exemplo por reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um adequado ácido grupo funcional presente no composto, ou fazendo reagir um ácido adequado com um grupo funcional adequadamente básica no composto da invenção. Processos para a Preparação de Compostos de Fórmula (I):
[00664] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por processos adaptados dos descritos na Patente US N 0 5,514,773; 5,747,448; 5,874,530; 5,856,436; 6,033,879; 5,763,221; 6,329,338, 5,116,815; 6,468,966; 6,369,028; 5,777,075; e 5,646,244, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Será apreciado por técnicos versados no assunto que a preparação dos compostos do invenção tendo um ou centros
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239/510 estereoquímicos mais invertidos em comparação com o PF1022A produto natural são feitos com o processo geral descrito no Esquema 1 abaixo, excepto useo intermediários possuindo uma configuração estereoquimica quais resulta em composto que possui a configuração estereoquimica invertida no local desejado na molécula comparação. Além disso, vários métodos sintéticos para depsipeptideos ciciclicos têm sido relatados na literatura química (ver Luttenberg et al, Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757- 760; Scherkenbeck et ai, Eur J. Org Chem, 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech Biochem, 1994, 58 (6), 1193-1194; e Scherkenbeck et al, Tetrahedron, 1995, 51 (31), 8459-8470) será compreendido por técnicos versados no assunto que certos grupos funcionais nos compostos e intermediários podem ser desprotegidos ou protegidos por grupos protectores adequados, como ensinado por Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Inc., 4 th edition 2006. Outras, será evidente para os técnicos versados no assunto que os compostos e intermediários podem ser isolados por condições de trabalho se-aquosas padrão e opcionalmente purificado. Por exemplo, os compostos ou intermediários pode ser purificado por métodos cromatográficos ou cristalizado para se obter o produto desejado com pureza adequada.
[00665] Em uma concretização, os compostos de fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, Cy1 and Cy2 são como definidos acima e R', R'', R' ' ' e R' ' ' ' são metil são preparados de acordo com o processo geral descrito no Esquema 1 abaixo. Modificação da configuração
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240/510 estereoquimica de qualquer um dos átomos de carbono que levam -CH 2 Cyl , -CH 2 Cy2 , e / ou os átomos de carbono portadores de Rl, R2, R3 e R4 proporcionar os compostos da invenção.
[00666] Esquema 1
1 amide „ „ formation
Ra O
1-4
1-7
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241/510
[00667] Pl e P2 são grupos protetores de amina e de ácido carboxilico, respectivamente, comumente utilizados no estado da técnica (ver, por exemplo, Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Inc., 4a edição 2006) e Rl, R2, R3, R4, Cyl e Cy2 são como definidos acima.
[00668] Além disso, o acoplamento de aminas com ácidos carboxilicos para formar amidas são bem conhecidos no estado da técnica e reagentes padrão podem ser utilizados no acoplamento de um fragmento com uma amina desprotegida com um segundo fragmento possuindo um grupo ácido carboxilico livre (ver, por exemplo, Peptide síntese por Miklos Bodansky e Miguel Ondetti, Interscience Publishers, 1966; aminoácidos e Peptide Synthesis, 2 nd Ed por John Jones, Oxford University Press, 2002).. Os compostos podem ser preparados por síntese em fase de solução ou utilizeo síntese de fase sólida com suportes poliméricos. Por exemplo, a formação de ligações amida podem ser mediados por reagentes de activação, tais como reagentes de carbodiimida (por exemplo diciclohexyldiimide,
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242/510 diisopropildiimide e (N- (3-dimetilaminopropil) -N' etilcarbodiimida-HCl), em combinação com aditivos tais como N-hidroxibenzotriazole (HOBt) e semelhantes em adição, a formação de ligações amida na síntese pode ser realizada por utilização de reagentes de fosfónio tais como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilxi-tris (dimetilamino) - fosfio), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilxi -tripyrrolidino-fosfio), PyBrOP (bromotripirrolidino-fosfio) e similsãos. Outros reagentes eis para formar as ligações amida dos compostos do invenção são a assim chamada reagentes amínio / urónio-imonium tais como TBTU / HBTU (2- (IH-benzotriazol-l-il) -N, N, Ν', N'tetrametilaminium tetrafluoroborato / hexafluorofosfato), HATU (2- (7-Aza-lH-benzotriazol-l-il) -N, N, Ν',
N'tetrametilaminium hexafluorofosfato) e o lik e. Estes reagentes e métodos que empregam esses reagentes para a preparação de ligações amida são bem conhecidos na arte. Composições veterinárias:
[00669] Os compostos de fórmula (I) e composições compreendendo os compostos são úteis para a prevenção e tratamento de infestações de parasitas / infecções em animais. As composições da invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto do depsipeptídeo cícíclico de fórmula (I), ou um seu sal veterinariamente aceitável, em combinação com um transportador veterinariamente aceitável ou diluente e opcionalmente outros excipientes não ativos. As composições podem estar em uma variedade de formas sólidas e líquidas, que são adequados para várias formas de aplicação ou
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243/510 administração a um animal. Por exemplo, as composições veterinárias que incorporam os compostos da invenção podem estar em formulações adequadas para administração oral, administração injectável, incluindo a administração subcutânea e administração psãontérica, e a administração tópica (por exemplo, spot-on ou pour-on), por via cutânea ou a administração subdérmica. As formulações destinam-se a ser administrada a um animal, incluindo, mas não se limiteo a, mamíferos, pássaros e peixes. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a humanos, gado, ovelhas, cabras, lhamas, alpacas, porcos, cavalos, burros, cães, gatos e outros animais ou mamíferos domésticos. Exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outros animais ou aves domésticas. A utilização dos compostos de fórmula (I) para proteger os animais de companhia tais como cães e gatos de endoparasitas é particularmente útil.
[00670] Como discutido acima, as composições da invenção podem estar em uma forma adequada para utilização oral (ver, por exemplo, Patente US No. 4,564,631, o qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade), suplementos alimentsãos, trociscos, pastilhas, comprimidos mastigáveis, cápsulas duras ou moles, bolus, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulaes de dosagem oral, pós dispersáveis ou grânulos, pré-misturas, xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes adoçantes,
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244/510 agentes de amargor, agentes aromatizantes, agentes corantes
| e agentes | conservantes | a fim de | proporcionar | |
| farmaceuticamente | elegante | e preparações | de sabor | |
| agradável. | ||||
| [00671] | Os | comprimidos | podem conter o | ingrediente |
ativo em mistura com não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, excipientes que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio a lactose; de granulação e desintegração agentes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionar uma acção sustentada durante um periodo mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril pode ser empregue. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita na Patente US N 0 4.256.108.; 4.166.452; e 4265874 (todas aqui incorporadas por referência na sua totalidade) para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.
[00672] As formulações orais incluem cápsulas duras de gelatina, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. As cápsulas podem também ser
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245/510 cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes misciveis tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.
[00673] Em uma concretização, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em composições de comprimidos mastigáveis ou composições mastigáveis macios, tais como os descritos em US 2013/0203692 Al, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632, todas aqui incorporadas por referência. As composições veterinárias podem ser na forma de uma formulação mastigável suave (mastigação macia) que é um paladar agradável e aceitável para o animal. Em adição ao ingrediente ativo (s), os mastiga moles da invenção podem incluir um ou mais dos seguintes componentes: um solvente ou mistura de solventes, um ou mais enchimentos, um ou mais ligantes, um ou mais surfactantes, um ou mais humectantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais desintegrantes, um ou mais corantes, um ou mais agentes antimicrobianos, um ou mais antioxidantes, um ou mais modificadores do pH e um ou mais agentes aromatizantes.
[00674] Os solventes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, vários graus de polietileno glicol líquido (PEG), incluindo o PEG 200, PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno; propileno glicol; triglicerídeos, incluindo, mas não se limiteo a caprílico / cáprico, caprílico / cáprico / triglicerídeos linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e 812,
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246/510 caprilico / cáprico / triglicerideos succinico, propileno glicol dicaprilato / dicaprato, e semelhantes; água, solução de sorbitol, caprilato de glicerol / caprato e glicerideos poliglicolizados (GELUCIRE ® ), ou uma combinação dos mesmos.
[00675] Vários agentes de enchimento conhecidos no estado da técnica podem ser utilizados nas composições mastigáveis macios da presente invenção. Os enchimentos incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, multas de proteína de soja, espiga de milho, e farinha de glúten de milho, e outros semelhantes. Em algumas concretizações, uma combinação de dois ou mais agentes de enchimento podem ser utilizados nas composições.
[00676] Os ligantes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietileno glicóis de vários tipos, incluindo o PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e até PEG 20000, e semelhantes; copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinil (Copovidona por exemplo) tal como o produto vendido pela BASF a designação comercial Kollidon ® VA 64 e semelhantes; amido, tal como amido de batata, amido de tapioca ou amido de milho; melaço, xarope de milho, mel, xarope de bordo e açúcsãos de vários tipos; ou uma combinação de dois ou mais aglutinantes.
[00677] Os humectantes que podem ser utilizados nas
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247/510 composições incluem, mas não estão limitados a, glicerina (também referida aqui como glicerina), propileno glicol, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, e semelhantes, polietileno glicóis de vários tipos podem também ser utilizadas como agentes humectantes.
[00678] Os agentes tensioativos podem estar presentes na composição para melhorar a sua solubilidade e absorção após a ingestão. Os surfactantes estão tipicamente presentes em uma concentração de cerca de 1 a 10% (w / w), mais tipicamente cerca de 1 a cerca de 5% (w / w). Exemplos de surfactantes que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, mono-oleato de gliceril, ésteres de ácidos gordos de polioxietilenosorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano (Span ® 20), álcool polivinílico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, d - Λ tocopheryl polietilenoglicol 1000 (TPGS), lauril sulfato de sódio, co-polímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, poloxâmeros tais como LUTROL ® F87 e semelhantes), derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol, incluindo polioxil 35 óleo de rícino (Cremophor ® EL), polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH 40), polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH60); monolaurato de propilenoglicol (Lauroglicol ® ) ; ésteres de glicerideos, incluindo glicerol caprilato / caprato (CAPMUL ® MCM), glicerideos poliglicolizados (GELUCIRE ® ) , PEG 300 glicerideos caprílico / cáprico (Softigen ® 767), o PEG glicerideos 400 caprílico / cáprico (Labrasol ® ), PEG 300 glicerideos
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248/510 oleicos (Labrafil ® H-1944CS), PEG 300 glicidos linoleicos (Labrafil ® M-2125CS); estearatos de polietileno-glicol e polietileno glicol estearatos hidroxi incluindo polioxil 8 estearato (PEG 400 monoestearato), estearato de polioxil 40 (PEG 1750 monoestearato, e semelhantes.
[00679] As formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na arte da formulação. Os antioxidantes podem ser adicionados às composições da invenção para inibir a degradao dos agentes ativos. Os antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, alfatocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascrobyl, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, n-propil gaiato, BHA (hidroxianisole butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado), monotioglicerol e similar.
[00680] As composições da invenção podem também incluir um ou mais lubrificantes e / ou auxilisãos de processamento. Em alguns casos, a ajuda lubrificante / de processamento também pode comportar-se como um solvente, e, por conseguinte, há alguns dos componentes das composições da invenção pode ter uma dupla função. Lubrificantes / auxilisãos de processamento incluem, mas não estão limitados a polietileno glicóis de vários pesos moleculsãos varieo incluindo PEG 3350 (Dow Chemical) e PEG 4000, óleo de milho, óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados (Sterotex ou Lubritab) , óleo de amendoim e/ou óleo de rícino óleo.
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249/510 [00681] Muitos agentes aromatizantes podem ser utilizados nas composições da invenção para melhorar a palatabilidade das formulações veterinárias orais. Os agentes aromatizantes preferidos são aqueles que não são derivados de fontes animais. Em várias concretizações, os componentes aromatizantes derivada de fruta, carne (incluindo, mas não limitados a carne de porco, carne de vaca, frango, peixe, aves e semelhantes), de vegetais, queijo, bacon, queijo-bacon e / ou aromatizantes artificiais pode ser utilizada. Um componente aromatizante é tipicamente escolhido com base em considerações relativas ao organismo que vai ser a ingestão da mastigação macia. Por exemplo, um cavalo pode preferir um componente aromatizante maçã, enquanto um cão pode preferir um componente aromatizante de carne. Embora os componentes de aromatizantes derivados de fontes não animais são preferidos, em algumas concretizações, sabores naturais que
| contêm carne | ou | extractos | de fígado, | etc., | podem ser | |
| utilizadas, tais | como | carne | assada sabor | artificial carne | ||
| em pó, aroma | de | carne | assada e sabor da | carne enlatada, | ||
| entre outros. | ||||||
| [00682] | Em | uma | outra | concretização | da | invenção, a |
composição activa pode ser administrada por meio de uma rega, e podem ser administrados quer por via tópica ou por via oral. As formulações das poções são aqueles em que as composições que contém o líquido da invenção são administradas a boca ou na garganta do animal, ou derramada sobre a pele ou revestimento do animal.
[00683] As composições da invenção podem também
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250/510 estar na forma de emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa talvez um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um [00684] óleo mineral, por exemplo, parafina líguida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adeguados incluem fosfatidos gue ocorrem naturalmente, por exemplo, feijão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, e/ou conservantes.
[00685] Em uma concretização, a composição da invenção pode estar na forma de uma microemulsão. As microemulsões são também adeguados como o veículo de suporte líguido. As microemulsões são sistemas guaternário gue compreendem uma fase aguosa, uma fase oleosa, um tensioativo e um co-agente tensioativo. Eles são líguidos translúcidas e isotrópicas.
[00686] As microemulsões são compostas por dispersões estáveis de microgotícuias da fase aguosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgotícuias da fase oleosa na fase aguosa. O tamanho destas microgotícuias pode ser inferior a 200 nm (1000 a 100000 nm para emulsões) . A película interfacial pode ser composta por uma alternância de moléculas de superfície activa (SA) e co-tensioativos (Co-SA), gue, por abaixamento da tensão interfacial,
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251/510 permite que a microemulsão seja formada espontaneamente.
[00687] Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formado a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerideos poliglicosilados insaturados ou de triglicerideos, ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser constituída por triglicerideos; em outra concretização da fase oleosa, os triglicerideos são triglicerideos de cadeia média, por exemplo, C 8 -C 10 triglicido caprico / crico. Em uma outra concretização da fase oleosa pode representar um% v / v gama de cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10%; e cerca de 8 a cerca de 9% v / v da microemulsão.
[00688] A fase aquosa pode incluir, por exemplo água ou glicol derivados, tais como propileno glicol, éteres de glicol, glicóis de polietileno ou glicerol. Em uma concretização, o glicol pode ser propileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, dipropileno glicol monoetil éter ou as suas misturas. Geralmente, a fase aquosa irá representar uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v / v na microemulsão.
[00689] Surfactantes para a microemulsão pode incluem éter monoetílico de dietilenoglicol, éter monometílico de dipropyelene, poliglicolisado C 8 -C 10 glicerideos ou poligliceril-6 dioleato. Em adição a estes agentes tensioativos, os co-agentes tensioativos podem incluir álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.
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252/510 [00690] Alguns compostos são comuns para os três componentes discutidos acima, isto é, fase aquosa, tensioativo e co-tensioativo. No entanto, é bem dentro do nivel da aptidão do médico utilizar compostos diferentes para cada um dos componentes da mesma formulação. Em uma concretização para a quantidade de agente tensioativo / cotensioativo, o co-agente tensioativo a proporção de surfactante vai ser de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Em uma outra concretização para a quantidade de co-agente tensioativo, haverá desde cerca de 25 a cerca de 75% v / v de agente tensioativo e desde cerca de 10 a cerca de 55% v / v de co-agente tensioativo na microemulsão.
[00691] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, atachis óleo, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico, ou outros agentes de conservação conhecidos.
[00692] As suspensões aquosas podem conter o material ativo em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspens, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, alginato
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253/510 de sódio, polvinilpyrrolidone, goma de tragacanto e goma de acacia; agentes dispersantes ou molhantes incluem de ocorrência natural fosfatido, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, produtos heptadecaetilenoxicetanol, ou condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etil, ou n-propil, phidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes e / ou agentes de amargor, tal como os apresentados anteriormente.
[00693] Os pós dispersiveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água podem proporcionar o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou agentes molhantes e de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, amargor, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
[00694] Os xaropes e elixires podem ser formulados
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254/510 com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agente aromatizante (s) e/ou agente (s) de corante.
[00695] Em uma outra concretização da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Exemplos de concretizações em forma de pasta incluem, mas não estão limitados a, os descritos nas Patentes US Nos. 6787342 e 7001889 (cada uma das quais está aqui incorporada por referência) . Em adição aos compostos da invenção, a pasta pode conter adicionalmente silica pirogenada; um modificador de viscosidade; um transportador; opcionalmente, um absorvente; e opcionalmente, um corante, um estabilizador, agente tensioativo, ou conservante.
[00696] Em uma concretização da formulação, a formulação pode ser uma pasta contendo os compostos da invenção, silica coloidal pirogenada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante; e um veiculo hidrofilico que é triacetina, um monoglicerideo, um diglicerideo ou um triglicerideo.
[00697] A pasta pode também incluir um modificador de viscosidade. modificadores de viscosidade adequados incluem, mas não estão limitados a, polietileno glicóis (PEG), incluindo, mas não limitado a, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato (polissorbato 80 ou Tween 80), ou poloxeros (por exemplo, Pluronic L 81); um absorvente tal como carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, e celulose e seus
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255/510 derivados; e um corante, incluindo, mas não limitado a, óxido de ferro dióxido de titânio, ou FD & amp; C Blue # 1
Aluminum Lake.
[00698] Em algumas concretizações, as composições podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizeo os agentes adequados de dispersão ou agentes molhantes e agentes que foram mencionados acima suspensão. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução estéril injectável ou suspensão num diluente psãontericamente aceitável nãotóxico ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Também podem ser utilizados co-solventes, tais como etanol, propileno glicol, formal de glicerol ou polietilenoglicóis. Conservantes, tais como fenol ou álcool benzilico, pode ser usado.
[00699] Além disso, óleos estéreis, fixos, podem ser convencionalmente utilizados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo breo pode ser empregue incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico encontram utilização na preparação de injetáveis.
[00700] As formulações tópicas, dérmica e subdérmica podem incluir, a título de exemplo não limitativo, emulsões, cremes, pomadas, géis, pastas, pós, champôs,
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256/510 formulações pour-on, formulações spot-on. As soluções e suspensões, depressões e sprays. A aplicação tópica de um composto da invenção ou de uma composição incluindo pelo menos um composto da presente invenção entre agente (s) ativo neles contido, na forma de um spot-on, spray-on ou pour-on composição, pode permitir para a composição da invenção para ser absorvidos através da pele para atingir os níveis sistêmicos, distribuídos através das glândulas sebáceas ou sobre a superfície da pele, atingir os níveis de todo o revestimento. Quando o composto é distribuído através das glândulas sebáceas, a qual pode atuar como um reservatório, através do qual pode haver um efeito de longa duração (até vários meses) efeito. Formulações Spot-on são tipicamente aplicadas em uma região localizada, que se refere a uma zona que não é todo o animal. Em uma concretização, a localização pode situar-se entre os ombros. Em outra concretização pode ser uma faixa, por exemplo, uma faixa da cabeça à cauda do animal.
[00701] Formulações Spot-on são descritas na Patente US N 0 6.010.710, também aqui incorporada por referência. Formulações para verter podem ser vantajosamente oleosa, e geralmente compreendem um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo, se o último não é solúvel no diluente.
[00702] Os solventes orgânicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, citrato de acetiltributil, ésteres de ácidos gordos, tais como o éster dimetílico, diisobutil adipato,
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257/510 acetona, acetonitril, álcool benzílico, álcool etílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, dipropileno glicol éter de n-butil, etanol, isopropanol, metanol, éter etileno glicol monoetílico, éter etileno glicol monometílico, monometilacetamide, dipropileno glicol monometil éter, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona (por exemplo, Nmetilpirrolidona), dietileno éter monoetílico de etilenoglicol, triacetina, C 1 -C 10 ésteres de ácidos carboxílicos, tais como acetato de butil ou octil, e ftalato de dietil, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[00703] O solvente será utilizado em proporção com a concentração do composto de agente ativo e a sua solubilidade neste solvente. Ele será procurado para ter o menor volume possível. O veículo torna-se a diferença para 100%.
[00704] Um veículo ou diluente para as formulações podem incluir sulfóxido de dimetil (DMSO), derivados de glicol, tais como, por exemplo, propileno glicol, éteres de glicol, glicóis de polietileno ou glicerol. Como veículo ou diluente, menção também pode ser feito de óleos vegetais, tais como, mas não limitados a óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc .; óleos minerais, tais como, mas não limitados a, petrolato, parafina, silicone, etc . ; hidrocarbonetos alifáticos ou cícíclicos ou, alternativamente, por exemplo, (como C-cadeia média 8 a C 12 ) de triglicerídeos.
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258/510 [00705] Em outra concretização da invenção, um emoliente e / ou de espalhamento e/ou agente de formação de pelicula pode ser adicionado. Em uma concretização, o emoliente e / ou de espalhamento e/ou agente podem ser formadores de pelicula:
(A) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolímeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, polietileno-glicóis, o álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, óleos de silicone, óleos polidiorganossilxano (tal como polidimetilsilxano (PDMS) óleos), por exemplo, aqueles que contêm funcionalidades de silanol, ou um óleo, 45V2;
(B) agentes tensioativos aniônicos tais como os estearatos alcalinos, sódio, potássio ou amónio estearatos; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquil (por exemplo, lauril sulfato de sódio e sulfato de cetil de sódio); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos gordos (por exemplo os derivados de óleo de coco), (c) surfactantes catiônicos incluem sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N + R'R R 'R ' Y- na qual os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilado e Y é um anião de um ácido forte, tal como o halogeneto, sulfato e os aniões sulfonato; brometo de cetiltrimetilamónio é entre os agentes tensioativos catiônicos que podem ser utilizados, (D) sais de amina de fórmula N + HR'R R na qual
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259/510 os radicais R são radicais hidrocarbonados eventualmente hidroxilado; cloridrato de octadecilamina está entre os agentes tensioativos catiónicos gue podem ser utilizados, (E) agentes tensioativos não iónicos tais como ésteres de sorbitano, gue são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, Polissorbato 80), éteres de alguil polioxietilenados; álcoois graxos polyoxipropilados, tais como o éter polioxipropileno-estireno; estearato de polietileno glicol, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, os álcoois gordos polioxietilenados, os ácidos gordos polioxietilenados, os copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) agentes tensioativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituídos da betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.
[00706] Em uma concretização da guantidade de emoliente, o emoliente pode ser utilizado em uma proporção de cerca de 0,1 a 50% ou 0,25 a 5%, em volume. Em outra concretização, o emoliente pode ser utilizado em uma proporção de cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 20% em volume.
[00707] Em uma outra concretização da invenção, a composição pode estar na forma de soluo-para-utilização é preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos No.6,395,765, agui incorporada por referência. Em adição aos compostos da invenção, a solução pronta para utilização pode conter um inibidor de cristalização e um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos. Em algumas
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260/510 concretizações, a água pode ser incluída com o solvente orgânico.
[00708] Em várias concretizações da invenção, as composições podem incluir um inibidor de cristalização em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50% (p / v) ou cerca de 5 a cerca de 40% (p / v) com base no peso total da formulação. Em outras concretizações, a quantidade de inibidor de cristalização nas formulações da invenção pode ser de cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 15%, ou cerca de 1% a cerca de 10% (P / P). O tipo de inibidor de cristalização utilizado nas formulações da invenção não é limitado, desde que ele funciona para inibir a cristalização dos agentes ativos ou inativos da formulação. Por exemplo, em certas concretizações da invenção, um solvente ou co-solvente da formulação pode também funcionar como um inibidor de cristalização, se suficientemente inibe a formação de cristais se formem ao longo do tempo, queo a formulação é administrada.
[00709] Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados a:
(A) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool de benzil, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfido, 2-pirrolidona, Nmetilpirrolidona, o manitol, o glicerol, o sorbitol ou ésteres de polioxietileno de sorbitano; lecitina ou carboximetilcelulose de sódio; ou derivados acrílicos, tais como acrilatos ou metacrilatos ou polímeros ou copolímeros
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261/510 dos mesmos, polietilenoglicóis (PEG) ou polímeros que contêm polietilenoglicóis, tais como glicofurol e semelhantes, e outros;
(B) agentes tensioativos aniônicos, tais como os estearatos alcalinos (por exemplo sódio, potássio ou estearato de amónio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquil, os quais incluem mas não estão limitados ao sulfato de lauril de sódio e sulfato de cetil de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctil sulfosuccinato de sódio; ou ácidos gordos (por exemplo, óleo de coco);
(C) surfactantes catiônicos, tais como sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N + R'R' 'R ' 'R' Y, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e o símbolo Y representa um anião de um ácido forte, tal como halogeneto, sulfato e sulfonato aniões; brometo de cetiltrimetilamónio é um dos agentes tensioativos catiônicos que podem ser utilizados;
(D) sais de amina de fórmula N + HR'R''R em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; octadecilamina cloridrato é um dos agentes tensioativos catiônicos que podem ser utilizados;
(E) agentes tensioativos não-iônicos, tais como os ésteres polioxietilenados, opcionalmente de sorbitano, por exemplo, polissorbato 80, ou os éteres de alquil polioxietilenados; polietileno glicol estearato, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de
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262/510 poliglicerol, os álcoois gordos polioxietilenados, polioxietilenado ácidos gordos ou copolimeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;
(F) agentes tensioativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituídos da betaína;
(G) uma mistura de pelo menos dois dos compostos enumerados em (a) - (f) acima; ou (H) um solvente orgânico ou mistura de solventes que
| inibem a formaçao de | cristais ou sólido | amorfo após | a | |
| formulação é administrada. [00710] Em uma concretização | o | inibidor | de | |
| cristalizaçao, será | utilizado um | par | inibidor | de |
| cristalização. Tais | psãos incluem, | por | exemplo, | a |
combinação de um agente de formação de película de tipo polimérico e de um agente tensoativo. Estes agentes serão selecionados de entre os compostos acima mencionados como inibidor de cristalização.
[00711] Em algumas concretizações, o solvente (s) orgânico pode ter uma constante dieléctrica compreendida entre cerca de 10 e cerca de 35 ou entre cerca de 20 e cerca de 30. Em outras concretizações, o solvente orgânico pode ter uma constante dieléctrica compreendida entre cerca de 10 e cerca de 40 ou entre cerca de 20 e cerca de 30. O teor deste solvente orgânico ou mistura de solventes na composição global não é limitado e estará presente em uma quantidade suficiente para dissolver os componentes desejados a uma concentração desejada. Como discutido acima, o solvente orgânico pode também funcionar como um inibidor de cristalização na formulação.
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263/510 [00712] Em algumas concretizações, um ou mais do solvente orgânico (s) podem ter um ponto de ebulição inferior a cerca de 100 0 C, ou abaixo de cerca de 80° C. Em outras concretizações, o solvente (s) orgânico pode ter um ponto de ebulição abaixo de cerca de 300 0 C, inferior a
| cerca de 250 | 0 C, inferior | a cerca de 230 | 0 C, inferior a |
| cerca de 210 | 0 C ou abaixo | de cerca de 200 | 0 C. |
| [00713] | Em algumas | concretizações | em que há uma |
| mistura de solventes, isto | é, um solvente e | um co-solvente, | |
| os solventes | podem estar | presentes na composição em uma | |
| relação peso | / peso (P / | P) de cerca de | 1/50 a cerca de |
1/1. Tipicamente os solventes estarão em uma relação de cerca de 30/01 a cerca de 01/01, cerca de 1/20 a cerca de 1/1, ou cerca de 15/01 a cerca de 01/01 por peso. De preferência, os dois solventes estarão presentes em uma relação peso / peso de cerca de 15/01 a cerca de 02/01. Em algumas concretizações, pelo menos um dos solventes presentes pode agir como para melhorar a solubilidade do agente ativo ou como um promotor de secagem. Em concretizações particulsãos, pelo menos um dos solventes serão misciveis com água.
[00714] A formulação pode também compreender um agente anti-oxidante destina-se a inibir a oxidação no ar, este agente pode estar presente em uma proporção de cerca de 0,005 a cerca de 1% (p / v) , cerca de 0,01 a cerca de 0,1%, ou cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.
[00715] Em uma concretização do agente de formação de filme, os agentes são do tipo polimérico, que incluem, mas não estão limitados aos vários graus de
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264/510 polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, e copolimeros de acetato de vinil e de vinilpirrolidona.
[00716] Em uma concretização dos agentes tensioativos, os agentes incluem, mas não estão limitados aqueles feitos de surfactantes não-iónicos; em outra concretização os agentes ativos de superfície, o agente é uma ésteres polioxietilenados de sorbitano e em ainda uma outra concretização o agente ativo de superfície, os agentes incluem os vários graus de polissorbato, por exemplo, Polissorbato 80.
[00717] Em uma outra concretização da invenção, o agente formador de película e o agente tensio-ativo pode ser incorporado em quantidades semelhantes ou idênticos dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado noutro local.
[00718] O inibidor de cristalização inibe a formação de cristais no revestimento, e melhora a manutenção do aspecto cosmético da pele ou da pele; isto é, sem uma tendência para a colagem ou para com um aspecto pegajoso, apesar da elevada concentração de material ativo, diferentes daqueles aqui mencionados substâncias podem ser utilizadas como inibidores de cristalização da presente invenção. Em uma concretização, a eficácia do inibidor de cristalização pode ser demonstrada por um teste de acordo com o qual 0,3 ml de uma solução que compreende 10% (p / v) do agente ativo num solvente apropriado, tal como definido acima, e 10% (p / v) do composto que actua como um inibidor de cristalização são colocadas em uma lâmina de vidro a 20 0 C durante 24 horas, após o que menos de 10 cristais, de
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265/510 preferência 0 cristais, são vistas a olho nu na lâmina de vidro.
[00719] Em uma concretização os agentes antioxidantes, os agentes são os convencionais na arte e incluem, mas não estão limitados ao hidroxianisolo butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propil, tiossulfato de sódio ou uma mistura de pelo menos dois compostos com antioxidante propriedades.
[00720] Os adjuvantes de formulação discutidos acima são bem conhecidos do médico nesta técnica e podem ser obtidas comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos constituintes como acima definido; vantajosamente, o ponto de partida é a de misturar o material ativo no solvente principal e, em seguida, são adicionados os outros ingredientes ou adjuvantes.
[00721] O volume da formulação aplicada dependerá do tipo de animal e do tamanho do animal, bem como a força da formulação e a potência dos agentes ativos. Em uma concretização, uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 20 ml da formulação pode ser aplicada ao animal. Em outra concretização para o volume, o volume pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 10 ml, cerca de 0,1 a cerca de 5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml, ou cerca de 0,3 a cerca de 3 ml.
[00722] Em outra concretização da invenção, a aplicação de uma eficácia spot-on formulação de acordo com a presente invenção pode também fornecer longa duração e de
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266/510 largo espectro, queo a solução é aplicada ao mamífero ou ave. O spot-on formulações proporcionam para a administração tópica de uma solução concentrada, suspensão, emulsão ou microemulsão por aplicação intermitente de uma mancha sobre o animal, geralmente entre os dois ombros (solução de spot-on tipo).
[00723] Para formulações spot-on, o veículo pode ser um veículo líquido, tal como descrito na Patente US N 0 6426333 (aqui incorporada por referência), em que uma concretização do spot-on formulação pode compreender um solvente ou mistura de solventes incluindo, mas não limitado a, acetona, um álcool alifático, tal como metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, ciclopentanol, ciclohexanol, etileno glicol, propileno glicol e outros semelhantes; um álcool aromático tal como o fenol, cresol, naftol, álcool benzílico e semelhantes; acetonitril, butildiglicol, uma amida orgânica, tal como dimetilacetamida, dimetilformamida, monometilacetamide, 2-pirrolidona, Nmetilpirrolidona, vinilpirrolidona e semelhantes; propileno ou carbonato de etileno, dimetilsulfóxido (DMSO), um polímero de glicol ou um éter do mesmo, tal como o polietileno glicol (PEG) de vários graus, polipropileno glicóis de vários graus, dipropileno glicol éter nbutílico, éter etileno glicol monoetílico, monometílico de etileno glicol éter, éter monometílico de dipropileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, etileno glicol, ésteres de ácidos gordos de ftalato de dietil, tal como o éster dietílico de di-isobutil ou adipato, ou uma
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267/510 mistura de pelo menos dois destes solventes.
[00724] O veiculo liquido pode conter, opcionalmente, um inibidor de cristalização, incluindo, mas não limitados a, os descritos em (a) a (h) acima, ou um composto que pode actuar tanto como um solvente e um inibidor de cristalização (como definido acima), ou uma mistura destes inibidores de cristalização.
[00725] As formulações Spot-on podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos para o veiculo farmaceuticamente ou veterinário aceitável. Alternativamente, o local-de formulação pode ser preparada por encapsulamento do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico na superfície do animal. Estas formulações variarão com respeito ao peso do agente terapêutico em combinação, dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.
[00726] As formas de dosagem podem conter tipicamente desde cerca de 0,1 mg a cerca de 5 g. Em outras concretizações, a forma de dosagem pode conter cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo. Em uma concretização da forma de dosagem, a dose pode conter desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg, ou cerca de 1000 mg.
[00727] Em uma concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 10% peso / volume. Em uma outra
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268/510 concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 2% peso / volume. Em ainda uma outra concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso / volume. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% peso / volume. II. Métodos de Tratamento:
[00728] Como discutido acima, os compostos de fórmula (I) são eficazes contra os endoparasitas e pode ser usado para tratar e prevenir infecções parasitárias em ou em animais. Em uma concretização, a presente invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma infecção de endoparasitas em ou sobre um animal (por exemplo, um mamífero ou uma ave) compreendendo administrar uma quantidade endoparasiticidamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou seus sais veterinariamente aceitáveis, ou uma composição da invenção, para o animal.
[00729] Em várias concretizações da invenção, depsipeptideo de fórmula (I) podem ser incluídos na composição para administrar uma dose de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 50 mg / kg ou cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg de peso corporal do animal. Em outras concretizações, o agente ativo estará tipicamente presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,05 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 20 mg / kg. Em outras concretizações, o
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| agente ativo estará presente em uma quantidade | suficiente |
| para fornecer uma dose de cerca de 0,1 mg / kg | a cerca de |
| 10 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 | mg / kg ou |
| cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg por peso | |
| corporal do animal. [00730] Em certas concretizações da | invenção o |
composto de depsipeptídeo de fórmula (I) estará presente em uma concentração para proporcionar uma dose de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 5 mg / kg, cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 0,1 mg / kg ou cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 0,01 mg / kg. Em ainda outras concretizações, o composto de fórmula (I) estará presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 2 mg / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg por peso corporal do animal. Em ainda outras concretizações, o composto de fórmula (I) podem estar presentes em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 1 mg / kg a cerca de 200 mg / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg de peso de animal.
[00731] Os compostos de fórmula (I) podem também eficaz contra os ectoparasitas e pode ser usado para tratar e prevenir a infestação de ectoparasitas em animais. Em outra concretização, a presente invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma infestação por ectoparasitas num animal (por exemplo, um mamífero ou uma ave) compreendendo administrar uma quantidade ectoparasiticida eficaz de um composto de fórmula (I), ou seus sais veterinariamente aceitáveis, ou uma composição da invenção, para o animal.
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270/510 [00732] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para o tratamento ou prevenção de uma infecção endoparasftica e uma infestação de ectoparasitas em e sobre um animal, que compreende a administração de uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente ativo, ou seus sais veterinariamente aceitáveis, para o animal.
[00733] Em ainda outra concretização da invenção, é proporcionado um método para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitica num local, que compreende a administração ou aplicação de uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (I), ou veterinariamente sais aceitáveis, para do locus. Com respeito a aplicações de saúde animal, lócus pretende significar um habitat, terreno fértil, área, material ou ambiente no qual um parasita está crescendo ou podem crescer, excluindo dentro ou sobre um animal.
[00734] Em outra concretização, a invenção proporciona métodos e utilizações dos compostos de fórmula (I) para o controlo de pragas em plantas e colheitas ou para proteger estruturas contendo madeira.
[00735] Mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados aos seres humanos, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, bisões, veados, cabras, cavalos, lhamas, camelos, porcos, ovelhas e iaques. Em uma concretização da invenção, os mamíferos são tratados seres humanos, gatos ou cães.
[00736] Em uma concretização da invenção, os
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271/510 compostos de fórmula (I) têm sido eficácia superior contra endoparasitas, e em particular contra endoparasitas que são resistentes a agentes ativos da classe das lactonas macrociclicas. Em uma concretização, os compostos e composições da invenção são eficazes para o controlo de Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta e Trichostrongylus colubriformis em mamíferos ou aves.
[00737] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para o tratamento de uma infestação parasitica ou infecção num animal, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto antihelmíntico da invenção em combinação com uma quantidade eficaz de activadores de receptores de GABA de invertebrados, incluindo uma avermectina ou milbemicina para o animal que dele necessite. Avermectinas que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin, e selamectina compostos milbemicinas que podem ser utilizados em combinação com os compostos de a invenção incluem, mas não estão limitados a, milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os 5-oxo e 5-oxima do referido avermectinas e as milbemicinas.
[00738] Em uma concretização, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma infecção endoparasítica dos seguintes parasitas: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma,
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Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipilidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxiuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, e suas combinações.
[00739] Em uma concretização particularmente preferida da invenção, os compostos e composições da invenção são utilizados para tratar ou prevenir uma infecção por Dirofliaria immitis. Os compostos de fórmula (I) têm sido encontrados como sendo altamente eficazes contra D. immitis microfilária e larvas L4. Assim, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados para proteger animais de desenvolvimento de dirofilariose mateo os estágios imaturos de D. immitis antes que eles possam desenvolver em vermes adultos. Em uma concretização, os compostos de fórmula (I) e composições que compreendem os compostos podem ser utilizados para prevenir o desenvolvimento da doença de verme do coração, mateo estágios imaturos de D. immitis que são resistentes a lactonas macrocíclicas. Em uma outra concretização, os compostos e composições da invenção são utilizados para tratar ou prevenir uma infecção por Dirofilaria repens ou
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Dirofilaria hongkongensis.
[00740] Em uma outra concretização da invenção, ο parasita é Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus e suas combinações.
[00741] Em outra concretização para o tratamento contra ambos os endoparasitas e ectoparasitas queo combinados com agentes ectoparasiticidas, o ectoparasita é um ou mais de insecto ou aracnídeo, incluindo aqueles dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, cynotis, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes e Felicola.
[00742] Em outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é a partir dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas vsãojeiras e suas combinações. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a pulgas de gato e de cão (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. e semelhantes), carrapatos (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp., e outros semelhantes), e os ácaros (Demodex spp., Sarcoptes spp., Cynotis spp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., e outros semelhantes), mosquitos (Aedes spp., spp Culex., Anopheles spp., e outros semelhantes) e moscas (Haematobia spp., Musca spp.,
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Stomoxis spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., e assim por diante). Em ainda outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um pulgas e / ou carrapato.
[00743] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados ao gênero de carrapato Boophilus, especialmente aqueles da espécie microplus (carrapato do gado), decoloratus e annulatus; miíase, tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berna no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (greenbottle); miíase de ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como greve blowfly na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Moscas adequada, ou seja, aqueles cuja adulto constitui o parasita, tal como Haematobia irritans (mosca dos chifres); piolhos, tais como Linognathus vitulorum, etc.; e os ácaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na arte por serem prejudiciais para seres humanos e animais. Estes incluem, por exemplo, larvas dípteras migratórias.
[00744] Em uma outra concretização da invenção, os compostos e composições da invenção são adequados para o combate de parasitas, tais como insetos selecionados a partir do grupo que consiste em Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e suas combinações.
[00745] Os nematódeos fitoparasitas incluem, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditilenchus dipsaci, Globodera
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275/510 spp., Heliocotilenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratilenchus spp., Radopholus similis, Rotilenchus spp., Trichodorus spp., Tilenchorhynchus spp., Tilenchulus spp., Tilenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
[00746] Além disso, com ou sem outros agentes pesticidas adicionado à composição, a invenção também pode ser utilizada para tratar outras pragas, que incluem, mas não estão limitados a pragas:
(1) da ordem de Isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgsão e Porcellio scaber;
(2) a partir da ordem de Diplopoda, por exemplo,
Blaniulus guttulatus;
(3) a partir da ordem de Chilpoda, por exemplo
Geophilus carpophagus e Scutigera spp.;
(4) a partir da ordem de Symphyla, por exemplo
Scutigerella immaculata;
(5) a partir da ordem de Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina;
(6) a partir da ordem de Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus;
(7) da ordem de Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blatella germânica;
(8) a partir da ordem de Hymenoptera, por exemplo, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis e Vespa spp.;
(9) a partir da ordem de Siphonaptera, por exemplo,
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Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp.;
(10) a partir da ordem de Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;
(11) a partir da classe dos aracnídeos, por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., oleivora Phyllocoptruta , Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;
| (12) | a | partir | da | classe | de | Bivalva, | por | exemplo |
| Dreissena | spp. ; | |||||||
| (13) | a | partir | da | ordem | de | Diptera, | por | exemplo |
Agraphus protegido, Adoretus spp., Agelastica direccionais Agriotes spp., Amphimallon verão, punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp ., Attagenus spp., Bruchidius protegido, gafanhoto spp., Ceuthorhynchus spp., Conoderus spp Cleon pobre., Cosmopolites spp., Costelytra zealeica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermettet spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus de Cuba, e os psylloides corcunda, Heteronychus cultivador do solo, Hylamorpha
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277/510 elegante, Hylotrupes bajulus, Hyperlus porta traseira e, Hypothenemus spp., Lachnostcrna sangue-relações, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha do Melolontha, Migdol spp., Monochamus spp., Lepanto xanthographa, hololeuca nipt, Oryctes rinoceronte, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus ranhuras, Oxicetonia agradável, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes s spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Tetraneura Calleja, Rhizopertha domingo, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Smicronyx spp., Xylotrechus spp ., Zabrus spp. ;
(14) a partir da ordem de Diptera, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordilobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Oleae Dacus , Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., spp Lucilia., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit , Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxis spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp. ;
(15) a partir da classe de Gastropoda, por exemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea
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278/510 spp . ;
(16) a partir da classe dos helmintos, por exemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Lubrlcoldes Ascaris, Ascarls spp., Brugla malayl, Brugla tlmorl, Bunostomum spp., Chabertla spp., Clonorchls spp., Cooperla spp., Dlcrocoellum spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilcularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp. , Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, spp Ostertagia., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stertoralis, Strongyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelson!, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;
(17) a partir da ordem de Hemiptera, por exemplo, Anasa triste Antestiopsis spp., Blisse spp., Calocoris spp., Campilomma livid Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades diluída, pimentas Dasynus, Dichelopa bifurcada, Diconocoris Hewett, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropus se escavado, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma as praças, e Piezodorus spp ., jogeo seriatus, Pseudacysta Persea, Rhodnius spp, Sahlbergella spp
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279/510 indivíduo Scotinophora, Stephanitis nashi, Tibraca spp, Tri atoma spp.;
(18) a partir da ordem de Homoptera, por exemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis jugleicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina Mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp ., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilbatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laode striatellus Iphax, Lecanium spp., Lepidosaph.es spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, costalis Monellia, pecanis Monelliopsis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens , Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis
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280/510 aspidistrae, Pianococcus spp., pyriformis Protopulvinaria, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides TITANUS, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp. , Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza sp p., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;
| (19) | a partir | da ordem | de Isoptera, | por | exemplo, |
| Reticulitermes spp, (20) a partir | Odontotermes spp.; da ordem de Lepidoptera, | por | exemplo, | ||
| Acronicta | major, Leucomelas | aedia, Agrotis | spp., | Alabama |
argilso, Anticarsia spp., Barathra brassicae, thurberiella Sallow, Salix piniarius, Cacoecia podana Capua reticulana, bichado da fruta, Cheimatobia brumata, Chil spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias Insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., hofmannophila pseudospretella, Homona magnânima, pan Hyponomeuta , Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane peixe-leão, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mods repea, Mythimna separada, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta
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281/510 nubilalis, Spodoptera spp., gemmatalis Thermesia, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana,
Trichoplusia spp.;
(21) a partir da ordem de Orthoptera, por exemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.;
(22) a partir da ordem de Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp. ;
(23) a partir da classe de protozoários, por exemplo, Elmeria spp.
[00747] Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção pode ser aplicada contra uma única praga ou as suas combinações.
III. Misturas com outros agentes ativos [00748] Em outra concretização, as composições que compreendem os depsipeptideos ciciclicos de fórmula (I) podem também incluir outros agentes terapêuticos veterinários. Agentes farmacêuticos veterinários que possam ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na arte (ver por exemplo a prumo' Veterinária Drug Hebook, 5 th Edition, Ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary manual, 9 th
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Edition, (Janeiro 2005)) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, o ácido aminocapróico, sulfato aminopentamide hidrogênio, aminofilina / teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amónio, molybdenate amónio, amoxicilina, clavulanato de potássio, a anfotericina B com desoxicolato, anfotericina B à base de lipidos, ampicilina , amprólio, anti-ácidos (por via oral), antiveneno, apomorphione, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirante, atenolol, atipamezol, atr besilato acurium, sulfato de atropina, aurnofin, aurotioglucose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituatos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenoside, buprenorfina, buspirona, busulfano , butorfanol tartarato, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, os sais de cálcio, captopril, indanil de carbenicilina de sódio, carbimazole, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedill, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixima, clorsulon, cefoperazona de sio, cefotaxima de sio, dissódico cefotetano, cefoxitina sódio, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, de ceftiofur de sódio, ceftiofur, ceftiaxone de sódio, cefalexina, cef alosporinas, cefapirina, carvão vegetal (activado), clorambucil,
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283/510 cloranfenicol, clordiazepido , clordiazepdxido +/- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coridnica (hCG), crômio, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol de sódio, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codea, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina / actinomicina D, dalteparina de sio, danazol, dantroleno de sódio, dapsona, decoquinato, mesylat deferoxamina e, deracoxib, deslorelina de etil, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxane, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenac de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), o diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, sulfóxido de dimetil, trometamina dinoprost, difenil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato / DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato dissódico de cálcio. EDTA de cálcio, cloreto de edrofónio, enalapril / enalaprilato, enoxaparina de sio, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina / eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol,
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284/510 cipionato de estradiol, etacrínico ácido / etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolac , etomidato, agentes de eutanásia w / pentobarbital, famotidina, ácidos gordos (essencial / o mega), felbamato, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracil (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4 -MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glucocorticóides, a glucosamina / sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvin, guaifenesina, halotano, glutamer hemoglobina -200 (OXIGLOBIN®®), heparina, hidroxietilamido, hialuronato de sódio, hydrazaline, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinate imidocarb de sódio, imipramina, lactato inamrinone, insulina, interferão alfaia (recombinante humana), iodeto de (sódio / potássio), ipecacuanha (xarope), ipodato de sio, dextrano de ferro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina impenem-cilastatina , caulino / pectina, a cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, trometamina de cetorolac, lactulose, de leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina de sio, lidocaa, lincomicina, liotironina de sio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenurão, lisina, magnio, manitol, marbofloxacina,
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285/510 mecloretamina , meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerideos de cadeia média, o acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomine, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, metenamina meelato / hipurato, metimazole, metionina, metocarbamol, meto-hexital de sódio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibolerlone, oxima midazolam milbemicina, óleo mineral, a minociclina, o misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de merolone, naproxeno, narcótico (opiáceos) analgésicos agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina, a niacinamida, a nitazoxanida, nitenpiram , nitrofurantofna, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sódio, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina de sódio, omeprozole, ondansetrona, anti-diarreicos de opiáceos, orbifloxacina, oxacilina de sódio, oxazepam, oxibutynin cloreto, oximorfona, oxitretracycline, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, pancurónio brometo, sulfato de paromomicina, parozetine, penicilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V de potássio, pentazocina, pentobarbital de sódio, o pentosano polissulfato de sio, pentoxifIlina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, pheylbutazone, fenilefrina, phenypropanolamine, fenitoina de sódio, feromonas, psãontérica pho sphate, fitonadiona / vitamina
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K-l, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicanos polissulfatados, Ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, Propionibacterium acnes injecção, propofol , propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psyllium mucilóide hidrófil, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), solução salina / hiperosmótice laxante, selamectina, selegilina / Ldeprenil, sertralina, sevelamer, sevoflurano, cardo silimarina / leite, bicarbonate de sódio, sulfonate de poliestireno de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sodum, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfate, o citrato de sufentanil , sulfachlorpyridazine de sódio, sulfadiazina / trimetoprima, sulfa methoxazole / trimetoprim, sulfadimentoxine, sulfadimetoxina / ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxaline, terbinafline, sulfate de terbutalina, testosterona, tetraciclina, thiacetarsamide de sódio, tiamina, tioguanina, tiopental de sódio, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódico, tiletamina / zolazepam, tilmocsin, tiopronin, sulfate de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenamic, topiramate, tramadol, acetonide trimcinolone, trientina, trilstano, trimepraxine tartarato w / prednisolona, tripelenamina,
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287/510 tilsina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, o brometo de vecurónio, o verapamil, vinblastina sulfato, sulfato de vincristina, vitamina e / selénio, warfarina de sio, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetato de zinco / sulfato de zinco, a zonisamida e suas misturas.
[00749] Em uma concretização da invenção, compostos arilpirazole tais como fenilpirazóis podem ser incluídos nas composições veterinárias da invenção. Arilpirazoles são conhecidos na arte e são adequadas para combinação com os depsipeptídeos cícíclicos de fórmula (I) nas composições da invenção. Exemplos de tais compostos arilpirazole incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US N 0 s 6.001.384.; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6685954, 6998131 e 7759381 (todas as quais são aqui incorporadas por referência). Um agente ativo arilpirazol particularmente preferido é o fipronil.
[00750] Em outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas macrocíclicas, que actuam como um acaricida, um agente anti-helmíntico e/ou um insecticida, podem ser incluídos nas composições da invenção em combinação com os compostos de fórmula (I) . Para evitar dúvidas, o termo lactona macrocíclica como aqui usado inclui tanto os compostos de avermectina e milbemicina que ocorrem naturalmente e sintéticos ou semissintéticos.
[00751] As lactonas macrocíclicas que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, as avermectinas produzidas naturalmente
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288/510 (por exemplo, incluindo os componentes designados como A 1 A, A 1 B, A2A, A 2 b, B 1 a, b 1 b, b 2 a e b, 2 b), e compostos de milbemicina, semi-sintéticos avermectinas e milbemicinas, compostos de avermectina e os compostos de aglicona de avermectina. Os exemplos de compostos macrociciclicos de lactona que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin, selamectina, ML1694554 e milbemicinas, incluindo, mas não se limiteo a, milbemectina, milbemicina D, milbemicina 3 , milbemicina 4 , milbemicina oxima, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os 5-oxo e 5-oxima do referido avermectinas e as milbemicinas.
[00752] Os compostos de lactona macroclica s conhecidos na arte e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas na arte. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, para o trabalho Ivermectina e Abamectina, 1989, por H. MH Fischer e Mrozik, William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag., Ou de Albers-Schonberg et al. (1981), avermectinas determinação da estrutura, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, Parasitologia Veterinária, vol. 49, N 0 1, julho de 1993, 15/05 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, entre outros, a HG Davies et al. , 1986, As avermectinas e milbemicinas, Nat. Prod. Rep., 3, 87Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 295/517
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121, Mrozik H. et al. , 1983, Síntese de milbemicinas de avermectinas, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente US
No.4,134,973 e EP 0677054, ambas aqui incorporadas por referência.
[00753] A estrutura das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionados, por exemplo, através da partilha de um anel de lactona macrociciclico de 16 membros complexo. As avermectinas são produtos naturais foi descrito na Patente US No.4,310,519 e os compostos de avermectina 22,23-di-hidro são divulgados na Patente US No.4, 199,569. Refira-se ainda de Patente US Nos.4, 468,390, 5824653, EP 0007 812 Al, Especificação de Patente UK 1 390 336, EP 0 002 916, e Patente da Nova Zelândia n 0 237 086, entre outras coisas. Milbemicinas que ocorrem naturalmente encontram-se descritos na Patente US N 0 3.950.360, bem como nas várias referências citadas em The Merck Index 12 th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jersey (1996) . Latidectin é descrito na seção Denominações Comuns Internacionais para as substâncias farmacêuticas (INN), Informações de Medicamentos da OMS, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003) . Derivados semisintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711, 4978677, 4920148 e EP 0667054, todas aqui incorporadas por referência.
[00754] Em uma concretização, as composições
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290/510 veterinárias da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um de abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina 3, milbemicina 4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma combinação dos mesmos.
[00755] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição veterinária que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um de abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina ou selamectina, ou uma combinação dos mesmos. Em ainda outra concretização, as composições veterinárias da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um de ivermectina, milbemectina, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma combinação dos mesmos.
[00756] Em uma outra concretização da invenção, uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) em combinação com uma classe de insecticidas ou acaricidas conhecidos como reguladores de crescimento de insectos (RCI) são fornecidos. Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do médico e representam uma vasta gama de diferentes classes químicas. Estes compostos actuam todos por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pestes de insectos. reguladores do crescimento de insectos são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, EP 0179022 ou UK2140010, bem como a Patente US Nos.6,096,329 e 6685954 (todas aqui incorporadas por
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291/510 referência). [00757] Em uma concretização as composições da invenção podem incluir um composto que imita IGR hormona juvenil ou que modula os níveis de hormonas juvenis de insectos. Exemplos de mimetizadores da hormona juvenil incluir azadiractina, diofenolana, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahydroazadirachtin e 2-cloro-4 (2-cloro-2-metil-propil) -5- (6-iodo-3-piridilmetoxi) piridazina-3 (2H) -ona. Em outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I) em combinação com metopreno ou piriproxifeno e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[00758] Em outra concretização, as composições da invenção incluem um composto IGR que é um inibidor da síntese de quitina. inibidores da síntese de quitina incluem clorof, ciromazina, diflubenzur, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenurão, tebufenozida, tef lubenzuron, triflumoron, 1- (2,6difluorobenzoil) -3- (4--2-fluoro (trifluorometil) fenilureia, 1- (2,6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro-4(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenilureia e 1- (2,6difluorobenzoil) -3- (2- fluoro-4-trifluorometil) fenilureia.
[00759] Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir um ou mais Antinematóides incluindo, mas não limitados a, agentes ativos nos benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas e a classe de compostos organofosforados. Em algumas concretizações,
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292/510 benzimidazoles, incluindo, mas não se limiteo a, tiabendazole, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato e a sua junta, análogo O-dimetil podem ser incluídos nas composições.
[00760] Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir um imidazothiazole compostos incluindo, mas não limitados a, tetramisol, levamisol e butamisol.
[00761] Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes ativos de tetrahidropirimidina incluindo, mas não se limiteo a, pirantel, oxantel e morantel.
[00762] agentes ativos de organofosfatos apropriados incluem, mas não estão limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, e tetraclorvinfos.
[00763] Em outras concretizações, as composições podem incluir os compostos de fenotiazina antinematodal, piperazina como o composto neutro e, em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis tais como disofenol, Arsenicais tais como arsenamide, etanolaminas tais como befénio, thenium closylate, e methyridine; corantes de cianina incluindo o cloreto de pyrvinium, pamoato pyrvinium e iodeto Ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanate, suramina de sio, phthalofyne, e vários produtos naturais incluindo, mas não se limiteo a, higromicina B, Λ -santonin e ácido caínico.
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293/510 [00764] Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes antitrematodal. agentes antitrematodal adequados incluem, mas não estão limitados a, os miracils tais como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e o seu derivado 3-metil, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanate, Niridazol, nitroxinil, vários compostos bisfenol conhecidos na arte, incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido bitionol e menichlopholan; salicilanilida vários compostos incluindo tribromsalan, Oxiclozanida, clioxanide, rafoxanida, nitroxinil, brotianide, bromoxanide e closantel; triclabendazol, diamfenetide, clorsulon, hetolin e emetina.
[00765] Os compostos Anticestodal podem também ser vantajosamente utilizados nas composições do invenção, incluindo, mas não se limiteo a, sãocolina em várias formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina, paromomicina II, praziquantel e epsiprantel.
[00766] Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra os parasitas artrópodes. Agentes ativos adequados incluem, mas não estão limitados a, bromocyclen, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-et11, Carbofenotião, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxiphos, citioato, diazinon, dichlorention ,, diemthoate, Dioxatião, etião, famfur, fenitrotião, fentião, fospirate, lodofenfos, malatião, naled, fosalona, fosmete, foxim, propetanfos, Ronnel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato , permetrina,
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294/510 fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzil, dissulfureto de carbono, crotamiton, diflubenzurão, difenilamina, disulfiram, isobornil tiocianato de etil, metopreno, monosulfiram, pirenonilbutoxide, rotenona, acetato de trifenil estanho, trifenilestanho hidróxido, repelente, ftalato de dimetil, e os compostos 1 , 5a, 6,9,9a, 9b-hexa-hidro-4a (4H) -dibenzofurancarboxaldehyde (MGK-11), 2- (2-etil-hexil) -3a, 4,7,7a-tetra-hidro-4,7metano-lH -isoindole-1,3 (2H) diona (MGK-264), dipropil2,5-piridinadicarboxilato de dimetil (MGK-326) e 2(octiltio) etanol (MGK-874).
[00767] Em outra concretização, um agente antiparasitico que pode ser incluído na composição veterinária contendo um composto de fórmula (I) pode ser um peptídeo ou proteína biologicamente ativo, incluindo, mas não se limiteo a, depsipeptídeos outra do que os compostos de fórmula (I) . Estes incluem PF1022A ou seus análogos e emodepsida. Estes compostos actuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores pré-sinápticos que pertencem à família do receptor de secretina, resulteo na paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretização do depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepsida (ver Wilson et ai, Parasitology, Jan.2003, 126 (Pt 1): 79-86).
[00768] Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender um agente ativo a partir da classe de neonicotinóide parasiticidas. Os neonicotinóides ligar e inibir os receptores de acetilcolina nicotínicos específicas de insectos. Em uma concretização, o agente insecticida neonicotinóide que pode ser combinado com um
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295/510 composto de fórmula (I) em uma composição da invenção é o imidacloprid. Agentes desta classe são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos No.4,742,060 ou no documento EP 0892060 (ambas agui incorporadas por referência). Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender nitenpiram, um outro agente ativo da classe de pesticidas neonicotinde. O uso de nitenpiram para pulgas de controlo é descrito na Patente dos Estados Unidos No.5,750,548, gue é agui incorporada por referência na sua totalidade.
[00769] Em certas outras concretizações da invenção, os depsipeptideos ciciclicos de fórmula (I) podem ser combinados com as composições de acordo com a invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.
[00770] Em outra concretização, as composições da invenção podem, vantajosamente, incluir um um ou mais compostos de isoxazolina pesticidas conhecidas na arte, agentes ativos de isoxazolina são altamente eficazes contra uma variedade de ectoparasitas e combinação de um agente ativo isoxazolina com os depsipeptideos ciciclicos de fórmula (I) seria alargar o âmbito de eficácia contra estes parasitas, agentes ativos de isoxazolina particularmente úteis gue podem ser combinados com os compostos de fórmula (I) incluem afoxolaner (incluindo enantiómero substancialmente puro ativo), sarolaner, fluralaner (incluindo enantiómero ativo substancialmente puro) e lotilaner. Estes agentes ativos são descritos em US7,964,204, US 2010/0254960 Al, US2011 / 0159107, US2012 / 0309620, US2012 / 0030841, US2010 / 0069247, WO
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2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126 , US 8822466, US8383659, US8853186, US 9221835, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/0137612, US 8410153, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; O documento WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO
| 2011/157748, | US | 2011/0245274, | US | 2011/0245239, | US |
| 2012/0232026, | US | 2012/0077765 | , US | 2012/0035122, | US |
| 2011/0251247, | WO | 2011/154433, 0 | documento WO 2011/154434, | ||
| US 2012/0238517, | US 2011/0166193, | WO 2011/104088, | WO | ||
| 2011/104087, | WO | 2011/104089, | US | 2012/015946, | US |
| 2009/0143410, | WO | 2007/123855 | A2, | US 2011/0118212 | r |
US7951828 e US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 2015/0126523, WO 2010/003923, WO 2010/003877, o documento WO 2010/072602, WO 2014/134236, US 7897630, e US 7951828, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[00771] Em outra concretização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos No.5,399,582, 5.962.499, 6.221.894 e 6.399.786, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na arte, incluindo todos os estereoisômeros, tais como os descritos na literatura citada acima.
[00772] Em outra concretização, os compostos anti
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297/510 helmínticos da classe de amino acetonitril (AAD) de compostos, tais como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, no documento US 7.084.280 para Ducray et al. (Aqui incorporada por referência); Sager et ai, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54.; Kaminsky et al. , Nature vol.452, 13 de março de 2008, 176-181.
[00773] As composições da invenção podem também incluir compostos cianoetilamino aryloazol-2-il, tais como os descritos na Patente US N 0 8088801 para Soil et al. , Que é aqui incorporada por referência, e tioamida derivados destes compostos, como descrito na Patente US No. 7.964.621 para Le Hir de Fallois, que é também aqui incorporada por referência. Aryloazol-2-il cianoetilamino agentes ativos, que são sistemicamente que actuam contra os endoparasitas, podem ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula (I) em composições veterinárias do invenção.
[00774] As composições da invenção podem também incluir compostos e derivados destes compostos, incluindo paraherquamide derquantel (ver Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; E Ostlind et al, Entomologia Médico e Veterinária, 1997, 11, 407-408). A família paraherquamide de compostos é conhecida uma classe de compostos que incluem um núcleo indole spirodioxepino com atividade contra determinados parasitas (ver Tett Lett 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492) . Além disso, a família marcfortina estruturalmente afins dos compostos, tais como
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298/510 marcfortines AC, também são conhecidos e podem ser combinados com as formulações da invenção (veja-se J. Chem. Soc.- Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977) . Outras referências para os derivados paraherquamide pode ser encontrada, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 e US 2010/0197624, a Patente dos Estados Unidos 5.703.078 e Patente dos Estados Unidos 5.750.695, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[00775] Em uma outra concretização da invenção, as composições podem incluir um agente ativo de espinosina produzido pelo actinomiceto solo Saccharopolyspora spinosa (ver, por exemplo Salgado VL e faíscas TC, As espinosinas: Chemistry, Biochemistry, modo de acção, e resistência, em Comprehensive Molecular Insecto Science, vol. 6, pp. 137173, 2005) ou um agente ativo spinosoid semi-sintético. As espinosinas são tipicamente referidos como factores ou componentes A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, Μ, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W, ou Y, e qualquer um desses componentes, ou uma combinação dos mesmos, pode ser utilizado nas composições da invenção. O composto espinosina pode ser um sistema de anel 5,6,5-triciciclico, condensado com um 12membros lactona cíclica de macro, um açúcar neutro (ramnose), e um açúcar amino (forosamina). Estes e outros compostos de espinosina naturais, incluindo espinosina 21butenil produzido por Saccharopolyspora Pagona, que podem ser utilizados nas composições da invenção, podem ser produzidos por meio de fermentação por técnicas convencionais conhecidas na arte. Outros compostos de
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299/510 espinosina que podem ser utilizados nas composições da invenção são revelados na Patente dos EUA Nos.5,496,931; 5.670.364; 5.591.606; 5.571.901; 5.202.242; 5.767.253; 5.840.861; 5.670.486; 5.631.155 e 6.001.981, todas aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Os compostos de espinosina podem incluir, mas não estão limitados a, espinosina A, espinosina D, espinosade, espinetorame, ou combinações dos mesmos. Espinosade é uma combinação de espinosina A e espinosina D, e espinetorame é uma combinação de 3'-etoxi-5,6-di-hidro espinosina J e espinosina 3'-etoxi L.
[00776] Em geral, os agentes ativos adicionais (que não sejam o composto da fórmula (I) descritos acima) está incluído nas unidades de dosagem da invenção em uma quantidade de entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1000 mg. Tipicamente, o agente ativo pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 400 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional estará presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg nas composições da invenção.
[00777] A concentração do agente ativo adicional nas composições da invenção será tipicamente de cerca de 0,01% a cerca de 30% (p / p) , dependendo da potência do agente ativo. Em certas concretizações para agentes ativos muito potentes, incluindo, mas não limitado a um agente ativo de lactona macrocíclica, a concentração do agente ativo variará normalmente entre cerca de 0,01% a cerca de 10% (p
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300/510 / p) , a partir de cerca de 0,01 a cerca de 1% (p/p), a partir de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% (p / p), a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% (p / p) ou a partir de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% (p / p) . Em outras concretizações, a concentração do agente ativo variará normalmente entre cerca de 0,1% a cerca de 2% (p / p) ou cerca de 0,1% a cerca de 1% (p / p).
[00778] Em outras concretizações, o agente ativo adicional estará tipicamente presente em concentrações mais elevadas para atingir a eficácia desejada. Em algumas concretizações, o agente ativo estará presente em uma concentração de cerca de 1% a cerca de 30% (p / p) , cerca de 1% a cerca de 20% (p / p) ou cerca de 1% a cerca de 15% (p / p) . Em ainda outras concretizações, o agente ativo estará presente em uma concentração de cerca de 5% a cerca de 20% (p / p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p / p) na composição.
[00779] Em várias concretizações da invenção, um agente ativo adicional pode ser incluído na composição, para entregar uma dose de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 50 mg / kg ou cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg de peso corporal do animal. Em outras concretizações, o agente ativo estará tipicamente presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,05 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 20 mg / kg. Em outras concretizações, o agente ativo estará presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg ou cerca de 0,5 mg / kg
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301/510 a cerca de 50 mg / kg per peso corporal do animal.
[00780] Em certas concretizações da invenção em que o agente ativo adicional é um composto muito potente, tal como uma lactona macrociclica ou outros compostos potentes, o agente ativo estará presente em uma concentração para proporcionar uma dose de cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 5 mg / kg, cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 0,1 mg / kg ou cerca de 0,001 mg / kg a cerca de 0,01 mg / kg. Em ainda outras concretizações, o agente ativo está presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 2 mg / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg por peso corporal do animal. Em ainda outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 1 mg / kg a cerca de 200 mg / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg de peso do animal.
[00781] Além dos outros agentes ativos acima mencionados, combinações de dois ou mais agentes ativos podem ser utilizados com os compostos da invenção em uma composição para o tratamento de um espectro desejado de pragas e parasitas. Seria bem dentro do nível da aptidão do médico decidir que composto individual pode ser usado na formulação inventiva para tratar uma infecção particular de um insecto.
[00782] A invenção vai agora ser adicionalmente descrita por meio dos exemplos não limitativos seguintes. EXEMPLOS
Lista de abreviações:
ACN acetonitrila
AIBN azobisisobutironitrila
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| BSA | albumina sérica bovina |
| BOC | tert-butoxicarbonil |
| BOP-C1 | cloreto de Bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfinico |
| DCC | solução N, N'-Diciclohexilcarbodiimida |
| DCM | diclorometano |
| DEAD | Dietil azodicarboxilato |
| DIEA | diisopropiletilamina |
| DMF | N, W-dimetilformamida |
| DMAP | 4-(Dimetilamino)piridina |
| DMSO | dimetilsulfoxido |
| EDAC | N-(3-Dimetilaminopropil)-N'- |
etilcarbodiimida hidrocloreto
| ES | eletrovapori zação |
| EtOAc | ou EA acetato de etilaa |
| HATU | 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazol[4,5 b]piridinio 3-oxide hexafluorfosfato |
HOBt or HOBT 1-hidroxibenzotriazol
| KHMDS | hexamethyldisilazide de potássio, mais precisamente bis(trimethylsilyl)amida de potássio |
| MeOH | metanol |
| PE | éter de petroleo |
| TBAF | fluoreto de tert-butyl amônio |
| THE | tetrahidrofuran |
| TLC | cromatografia de camada fina |
| Exemplos | de preparação |
[00783] Os exemplos de preparação seguintes são exemplos não limitativos dos métodos utilizados para preparar os exemplos da invenção. O reagente de leucina 4fluoro-N-metil protegido com o grupo tert-butilxicarbonil (BOC) mostrado abaixo é usado na preparação do material de
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303/510 partida mostrado nos esquemas 1 e 2.
[00784] Este composto é preparado de acordo com procedimentos padrão de -4-fluoroleucina comercialmente disponível (Chemical Abstracts Registry N° 857026-04-1). Será apreciado que outros grupos Rl a R4 pode também ser preparados com diferentes análogos de leucina em uma maneira semelhante. Por exemplo, 3-fluoroleucine (Chemical Abstracts Registry No. 171077-98-8, ver por exemplo Kaneko et al. , Chem. Pharm Bull., 1995, 43 (5), 760-765) e 5fluoroleucine (Chemical Abstracts Registry No.159415-71-1, ver Moody et al. , Tett. Lett., 1994, 35 (30), 5485-8) também são conhecidos e podem ser utilizados para preparar compostos em que Rl a R4 são diferentemente substituído resuos de leucina flúor. Além disso, faz-se observar que os aminoácidos alternativos com diferentes cadeias laterais podem também utilizado para preparar compostos alternativos da invenção.
[00785] Como mostrado no Esquema 1 acima, a preparação dos compostos da invenção é realizada por ciclização do precursor de 1-7 após deproctection da amina terminal e grupos de ácido carboxílico. Será apreciado por pessoas peritas na arte que utilizeo o processo geral delineado no Esquema 1 uma ampla variedade de compostos da invenção podem ser preparados escolhendo o monômero apropriado materiais com os grupos desejados a partir de
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Rl, R2, R3, R4 , Cyl e Cy2 no lugar e a preparação dos dimeros de formulas gerais 1-1, 1-2, 1-3 e 1-4 por desprotecção dos grupos ácido e amino carboxilicos apropriados e formação de amida.
[00786] Exemplos de preparação 1-28 mostrados abaixo proporcionar processos para a preparação de vários compostos monômero Ml a M50 substituídos com uma ampla variedade de grupos Rl, R2, R3, R4 , Cyl e Cy2. Em muitos casos, os monômeros têm a configuração estereoquímica natural correspondente a PF1022A que permitem a preparação de um conjunto diverso de compostos de dímeros usados para a preparação dos compostos da invenção. Preparação do monômero correspondente e compostos dímero em que o átomo de carbono quiral tem a configuração estereoquímica invertida permite a preparação de compostos da invenção em que pelo menos um átomo de carbono que suporta os grupos Rl, R2, R3, R4, Cyl e Cy2 tem a configuração estereoquímica descrito nas Tabelas 1 a 5.
[00787] Os compostos de depsipeptideo cícíclicos nos exemplos são designados com referência às Tabelas 7-120 para os substituintes Cyl, Cy2, Rl, R2, R3, R4, R a e R b presentes nos compostos modificados por Tabelas 1 a 5 para descrever a configuração estereoquímica dos átomos de carbono que possuem estes grupos. Por exemplo, o composto # 10-18 / 1-3 refere-se a um depsipeptideo cícíclico de fórmula (I) com o padrão de substituição mostrado no 18 th entrada da Tabela 10 com a configuração estereoquímica do átomo de carbono portadores de grupos Cyl, Cy2, Rl, R2, R3, R4, Ra e Rb mostrado na 3a entrada da Tabela 1.
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Exemplo de Preparação 1: Preparação do monômero Ml.
[00788] Monômero Ml foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 2 abaixo.
Detalhe experimental
BnBr, Cs CO,, DMF ’ 2 3’
[00789] l-benzil-4-metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] butanodioato: A um balão de fundo redondo e 3- gargalos de 20-L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado um solução de (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -4-metoxi-4-oxobutanóico (150 g, 606,69 mmol, 1,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (5 L) , Cs 2 CO 3 (396 g, 1,22 mol, 2,00 equiv), BnBr (124
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306/510 g, 725,02 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 10 L de EA. A mistura resultante foi lavada com 3x5 L de H 2 O. A mistura resultante foi lavada com 3x5 L de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 170 g (83%) de l-benzil-4-metil (2S) -2 [ [ (tert-butoxi) carbonil] amino] butanodioato como um sólido branco. MS (ES, m / z): 338 (M + H).
DMF, 60 °C
Ag2O, CH3I, [00790] l-benzil-4-metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] butanodioato: Dentro de um balão de fundo redondo de 10 de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de l-benzil-4-metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] butanodioato (170 g, 503,90 mmol, 1,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (5 mL) , Ag2O (348 g, 3,00 equiv), CH 3 I (1433 g, 10,10 mole, 20,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 60 o C num banho de óleo. A solução resultante foi diluída com 10 L de EA. A mistura resultante foi lavado com 3x8 L de Η2Ο. A mistura resultante foi lavada com 3x8 L de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 159 g (90%) de 1benzil-4-metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil)
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307/510 amino] butanodioato de um óleo amarelo. MS (ES, m / z): 352 (M + H) .
[00791] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metoxi-4-oxobutanóico: Em um balão de fundo redondo de 10 L com 3 gargalos, foi colocada uma solução de 1- benzil-4-metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] butanodioato (159 g) em metanol (3 L) , paládio em carbono (15,9 g, 0,10 equiv) , H 2 ( gás) (suficiente). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 115 g (97%) de (2S) -2 - [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino [] -4-metoxi-4-oxobutanóico como um óleo amarelo. MS (ES, m / z): 262 (M + H).
[00792] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-hidroxi-4-metilpentanóico: Num balão de fundo redondo de 3-L de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metoxi-4-oxobutanóico (114 g) em tetrahidrofurano (4 L) , CH 3 MgBr (874 mL, 6,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a -30° C num
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308/510 banho frio. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 1,000 ml de NH4CI / Η2Ο. O valor de pH da solução foi ajustado para 3 ~ 4 com cloreto de hidrogênio / H2O. A solução resultante foi diluída com 6 L de H2O. A solução resultante foi extraída com 3x4 L de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2x5 L de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 90 g (bruto) de (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-hidroxi-4-metilpentanco como óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 262 (M + H) .
[00793] Metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino]-4-hidroxi-4-metilpentanoato: Num balão de fundo redondo de 3-L de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-hidroxi-4-metilpentanóico (90 g) em diclorometano (4 L), (diazometil) trimetilsilano (340 mL, 2,00 equiv, 2 M) . A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente num banho de gelo / sal. A mistura resultante foi lavado com 2x3 L de H2O. A mistura resultante foi lavada com 2x3 L de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 92 g (bruto) de
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309/510 metil (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] 4-hidroxi-4-metilpentanoato de um óleo amarelo. MS (ES, m /
z) : 276 (M + H) .
[00794] Metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluor-4-metilpentanoato: Num balão de fundo redondo de 3-L de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-hidroxi-4-metilpentanoato (90 g) em diclorometano (3,0 L) , DAST (106 g, 2,00 eguiv) . A solução resultante foi agitada durante 2 h a -30 o C num banho frio. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 1 L de NaHCO 3 a 0 o C. A mistura resultante foi lavada com 2x1 L de H 2 O. A mistura resultante foi lavada com 2x1 L de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 100 ~ 1: 20). Isto resultou em 15 g (16%) de metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil](Metil) amino] -4-fluor-4-metilpentanoato de um óleo amarelo. MS (ES, m / z): 278 (M + H).
M1
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310/510 [00795] Ácido (S) -2- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -4-fluor-4-metilpentanóico (Ml) : Num balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de (S) -metil 2- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -4fluoro-4-metilpentanoato (15 g) em MeOH (80 mL), LiOH (11,4 g, 5,00 eguiv) em H 2 O (150 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila. O valor das camadas de água de pH foi ajustado para 3 ~ 4 com cloreto de hidrogênio / H 2 O. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2x5 L de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 12,6 g (89%) de ácido (S) -2- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanóico, como óleo amarelo. MS (ES, m / z): 264 (M + H).
Exemplo de Preparação 2: Preparação do monômero M2.
[00796] O Monômero M2 foi preparado pelo processo mostrado no Esguema 3 abaixo.
Esguema 3
Detalhes experimentais
NaNO2, H2SO4
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311/510 [00797] Ácido (R) -2-Hidroxi-3- [4-(trifluorometil) fenil] propanóico: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos, foi colocado ácido (R)-2-amino-3-[4-( trifluorometil) fenil] propanóico (20 g, 85,77 mmol, 1,00 equiv) , ácido sulfúrico (0,5 M) (340 mL) . Isto foi seguido pela adição de uma solução de NaNCh (35,5 g, 514,49 mmol, 6,00 equiv) em água (80 mL) gota a gota com agitação a 0° C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0° C. A solução resultante foi deixada a reagir, com agitação, durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 17,5 g (87%) de (R) -2-hidroxi-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanóico como um sólido branco. MS (ES, m / z) : 233 (MH) ; 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) õ: 7,63 (d, J = 3,9 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,21-4,17 (m, 1 H), 3,09-3,03 (m, 1 H), 2,912,84 (m, 1 H).
BnBr, K CO, ’23 O
M2 [00798] Benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4(trifluorometil) fenil] propanoato (M2): Num balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos, foi colocado ácido (2R) 2-hidroxi-3- [ 4- (trifluorometil) fenil] propanóico (17,5 g, 74,73 mmol, 1,00 equiv), (bromometil) benzeno (15,3 g, 89,46 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potássio (31 g, 224,30 mmol, 3,00 equiv), N, N-dimetilformamida (100 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 0° C e deixada atingir a temperatura ambiente com agitação durante a noite. A reação foi, em seguida, temperada por meio da
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312/510 adição de 250 ml de água. A solução resultante foi extraída com 3x150 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3 x
250 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 6) para daR10,6 g (44%) de (2R) -2-hidroxi-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoato de etil como um sólido branco. 4H NMR (DMSO, 300 MHz) õ: 7.60 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.39-7.27 (m, 5 H), 5.72 (d, J=3 Hz, 1 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.40-4.33 (m, 1 H), 3.10-3.04 (m, 1 H), 2.99-2.91 (m, 1 H).
Exemplo de Preparaçao 3: Preparaçao do monômero M3.
[00799]
Monômero M3 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 4 abaixo.
Esquema 4
[00800]
Ácido (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroxi propanóico: A um balão de fundo redondo de 50 0 mL com 4 gargalos, foi colocado ácido (2R) -2-amino-3- (4fluorofenil) propanóico ( 10 g, 54,59 mmol, 1,00 equiv), ácido sulfúrico (218,6 mL, 2,00 equiv).
Isto foi seguido
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313/510 pela adição de uma solução de NaN02 (23 g, 333,33 mmol, 6,00 equiv) em água (15 mL) gota a gota com agitação a 0° C. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 5o C. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 5X40 ml de cloreto de sódio. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 12 g (bruto) de (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-propanóico como um sólido branco. MS (ES, m / z): 183 (MH).
BnBr, K CO,, ’ 2 3’
DMF [00801]
Benzil (2R)-3-(4-fluorofenil)-2hidroxipropanoato (M3): Benzil (2R) -3- (4-fluorofenil) 2-hidroxipropanoato (M3): A um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocado ácido (2R) -3- (4fluorofenil) -2-hidroxi-propanóico (7 g, 38,01 mmol, 1,00 equiv), Ν,Ν-dimetilformamida (30 mL), carbonato de potássio (16 g, 115,77 mmol , 3,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de BnBr (7,8 g, 45,61 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 30 min a 0 o C. A solução resultante foi deixada a reagir, com agitação, por mais 14 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:30) . As fracções recolhidas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em
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314/510 g (58%) de (2R) -3- (4- fluorofenil) -2-hidroxipropanoato como um sólido branco. 4H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.41-7.22 (m, 7 H), 7.09-7.03 (m, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.31-4.27 (m,
H), 2.99-2.93 (m, 1 H) , 2.88-2.81 (m, 1 H).
Exemplo de Preparação 4: Preparação do monômero M4.
[00802] Monômero M4 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 5 abaixo. Esquema 5
Detalhes experimentais
[00803] Ácido (2R) -3- (4-bromofenil) -2-hidroxipropanóico: Em um balão de fundo redondo de 2000 mL de 4 gargalos, foi colocado (2R) propanóico -2-amino-3- (4bromofenil) ( 150 g, 614,54 mmol, 1,00 equiv), ácido sulfúrico (0,5 M / L) (2500 mL) . Isto foi seguido pela adição de uma solução de NaNCb (256 g, 3,71 mol, 6,00 equiv) em água (900 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração. O sólido foi
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315/510 seco num forno sob pressão reduzida. Isto resultou em 240 g (80%) de (2R) 3- (4- bromofenil) -2-hidroxi-propanóico como um sólido branco. MS (ES, m/z) : 243 (M-H) ; 4H NMR (DMSO, 300 MHz) õ: 12.59 (br s, 1 H) , 7.51-7.44 (m, 2 H) , 7.277.14 (m, 2 H), 5.34 (br s, 1 H) , 4.16-4.12 (m, 1 H) , 2.972.91 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 1 H).
OH
BnBr, K2CO3, DMF [00804] Benzil (2R) -3- (4-bromofenil) -2hidroxipropanoato: Em um balão de fundo redondo de 2000 mL de 4 gargalos, foi colocado ácido (2R) -3- (4-bromofenil) 2-hidroxi-propanóico (60 g, 244,83 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (67,6 g, 489,11 mmol, 2,00 equiv), N, N-dimetilformamida (1,000 mL). Isto foi seguido pela adição de BnBr (50,3 g, 294,10 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 2000 ml de H 2 O. A solução resultante foi extraída com 3x500 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 3x500 ml de água e 1x500 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 62 g (76%) de (2R) -3(4-bromofenil) -2-hidroxipropanoato de metil como um sólido branco. 4H NMR (DMSO, 300 MHz) õ: 7.49 (d, J=3.9 Hz, 2 H), 741-7.34 (m, 5 H), 7.15 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 5.28-5.15(m, 2
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Η), 4.55-4.51 (m, 1 Η), 3.23-3.16 (m, 1 Η), 3.07-3.01 (m, 1 Η) .
ί TBDMSCI
Ν [00805] Benzil (2R) -3- (4-bromofenil) -2 - [(tertbutildimetilsilil) oxi] propanoato: Num balão de fundo redondo de 2 L com 4 gargalos, foi colocado (2R) -3- (4bromofenil) -2-hidroxipropanoato (60 g, 179,00 mmol, 1,00 equiv), N, N-dimetilformamida (1,000 mL), IH-imidazol (24,5 g, 359,89 mmol, 2,00 equiv). Este foi seguido da adição de TBDMSCI (32,4 g, 1,20 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 2 L de H 2 O. A solução resultante foi extraída com 3x500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 3x500 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:50) . Isto resultou em 78 g (97%) de (2R) -3- (4-bromofenil) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] propanoato como óleo amarelo. MS (ES, m/z): 449 (M+H) ; 4H NMR (DMSO, 300 MHz) õ: 7.44 (d, J=4.2 Hz, 2 H) , 7.40-7.31 (m, 5 H), 7.16 (d, J=4.0 Hz, 2 H) , 5.13(s, 2 H), 4.50-4.46
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317/510 (m, 1 Η), 3.03-2.98 (m, 1 Η), 2.86-2.79 (m, 1 Η), 0.73 (s,
Η), -0.15 (s, 3 Η), -0.25 (s, 3 Η).
[00806] Benzil (2R) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoato. Em um balão de fundo redondo de 2 L com 4 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte benzil de nitrogênio, foi colocado (2R) -3- (4-bromofenil) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] propanoato (78 g, 173,54 mmol, 1,00 equiv), X-Phos (8,27 g, 0,10 equiv) , Pd (OAc) 2 (1,95 g, 8,69 mmol, 0,05 equiv), tolueno (1500 mL), morfolina (45,3 g, 519,97 mmol, 3,00 equiv), Cs 2 CO 3 (170 g, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 90° C. Os sólidos foram filtrados para fora. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com petróleo (1: 5). Isto resultou -2 - [(tert-butildimetilsilil) fenil] propanoato como óleo (M+H); 4H NMR (CDC13, 300 MHz) (d, J=4.2 Hz, 2 H), 6.90-6.80 4.36-4.32 (m, 1 H), 3.90-3.80 3.04-2.95 (m, 1 H) , 2.89-2.82 0.15 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H) .
acetato de etila / éter de em 64 g (81%) de benzil (2R) oxi] -3- [4- (morfolin-4-il) amarelo. MS (ES, m/z):456 õ: 7.34-7.31 (m, 5 H) , 7.12 (m, 2 H), 5.20-5.10 (m, 2H) , (m, 4 H) , 3.13-3.05 (m, 4H), (m, 1 H), 0.79 (s, 9 H) , Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 324/517
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[00807] Benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4- (morfolin-4il) fenil] propanoato (M4): Em um balão de fundo redondo de 2000 mL de 4 gargalos, foi colocado (2R) -2- [ (tertbutildimetilsilil) oxi] -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoato (60 g, 131,68 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (1200 mL) . Isto foi seguido pela adio de TBAF (51,7 g, 197, 74 mmol, 1,20 equiv), em porções, a 0° C. A solução resultante foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 2000 ml de H2O. A solução resultante foi extraída com 3x500 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 3x500 ml de água e 1x500 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1:3) . Isto resultou em 42 g (93%) de Benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoato como um sólido amarelo. MS (ES, m/z): 342 (M+H) ; NMR (DMSO, 300 MHz) õ: 7.40-7.27 (m, 5H), 7.06 (d
J=8.4 Hz, 2H) , 6.82(d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.57(d, J=6.3 Hz, 1H) 5.08(s, 2H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.75-3.71(m, 4H), 3.063.03(m, 4H), 2.91-2.74(m, 2H).
Exemplo de Preparação 5: Preparação do monômero M5.
[00808] Monômero M5 foi preparado pelo processo mostrado abaixo.
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319/510
M5 [00809] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4-dimetil-pentanóico (M5) : Num balão de fundo redondo de 3.000 mL, foi colocado tetra-hidrofurano (2 L) , ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] 4, 4-dimetil-pentanóico (30 g, 122,29 mmol, 1,00 equiv), hidreto de sódio (48 g, 2,00 mol, 16,35 equiv), CH3I (348 g, 2,45 mol, 20,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 35 o C. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 2000 ml de água / gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (2 mol / L) . A solução resultante foi extraída com 3 x 2 L de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. Isto resultou em 23 g (73%) de ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] 4,4-dimetil-pentanóico como um sólido amarelo. MS (ES, m/z): 260 (M+H); 4H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 4.92-4.88 (m, 0.5H), 4.68-4.64 (m, 0.5H), 2.83-2.80 (m, 3H) , 1.91-1.64 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H), 0.96 (s, 9H). Exemplo de Preparação 6: Preparação do monômero M8.
[00810] Monômero M8 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 6 abaixo. Esquema 6
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320/510
Detalhes experimentais
[00811] Ácido (2R) -3- ( 4-tert-butilfenil) -2hidroxi-propanóico: A um balão de fundo redondo de 2000-ml com 3 gargalos, foi colocada uma solução de ácido (2R) -2amino-3- (4- tert-butilfenil) propanóico (30 g, 135,57 mmol, 1,00 equiv) em ácido sulfúrico (0,5 M) (480 mL), uma solução de NaNO2 (94 g, 1,36 mol, 10,00 equiv) em água (180 ml) . A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente num banho de gelo / sal. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 20,0 g (66%) de (2R) -3- (4-tert-butilfenil) -2-hidroxi-propanóico como um sólido branco. MS (ES, m / z): 221 (MH).
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321/510 [ 00812] (2R)-3-(4-tert-butilfenil)-2hidroxipropanoato (M8): Num balão de fundo redondo de 2000 ml de 3 gargalos, foi colocada uma solução de ácido (2R) 3(4-tert-butilfenil ) -2-hidroxipropanóico (40 g, 179,95 mmol, 1,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (1, 000 mL) , carbonato de potássio (50 g, 361,77 mmol, 2,00 equiv), BnBr (61 g, 356,66 mmol, 2,00 equiv ). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 2000 mL de EA. A mistura resultante foi lavada com 3x2000 ml de água. A mistura resultante foi lavada com 2x2000 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 50 ~ 1: 10) . Isto resultou em 42 g (75%) de Benzil (2R) -3- (4-tertbutilfenil) -2-hidroxipropanoato como óleo amarelo. 4H NMR (300 MHz, CDCls) : δ 7.40-7.27 (m, 7H) , 7.10 (d, J=8.1Hz, 2H), 5.20 (s,2H), 4.49 (t, J=5.4Hz, 1H) , 3.14-2.93 (m, 2H) , 1.31 (s, 9H) .
Exemplo de Preparação 7: Preparação do monômero M9.
[00813] Monômero M9 foi preparada pelo processo apresentado no Esquema 7 abaixo. Esquema 7 o 00
BnBr, K2CO3, DMF
NaNO2, 0.5 M H2SO4
Detalhes experimentais
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322/510 ο ο
[00814] Ácido (2R) -2-hidroxi-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propanóico: Em um balão de fundo redondo de 1000 ml de 3 gargalos, foi colocado (2R) 2amino-3- [4- (trifluorometoxi ) fenil] propanóico (10 g, 35,01 mmol, 1,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de uma solução de NaNO2 (29 g, 420,29 mmol, 12,00 equiv) em água (150 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A esta mistura adicionou-se ácido sulfúrico (0,5 M / L) (300 mL) . A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3x200 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3x200 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 11 g (bruto) de ácido (2R) -2-hidroxi-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propanóico como um óleo amarelo. MS (ES, m / z): 249 (MH).
[00815] Benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propanoato (M9): Num balão de fundo redondo de 1000 ml de 3 gargalos, foi colocado ácido (2R) 2-hidroxi-3- [4 - (trifluorometoxi) fenil] propanóico (11 g, 43,97 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (300
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323/510 mL) , carbonato de potássio (12 g, 86,82 mmol, 2,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de (bromometil) benzeno (9 g, 52,62 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0° C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 ml de água. A solução resultante foi extraída com 3x150 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com
3x200 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 7,6 g (51%) de benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propanoato como óleo amarelo. 4H NMR (DMSO, 300 MHz) õ: 7.45-7.30 (m, 7 H), 7.25-7.17 (m, 2 H), 5.70 (d, J=2 . 7 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.34-4.32 (m, 1 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.92-2.85 (m, 1 H).
Exemplo de Preparação 8: Preparação do monômero M10.
[00816] Monômero M10 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 8 abaixo. Esquema 8 .Br
Cr LÍOH, MEOH, H2O
Rr 0
K2CO3, DMF J/J Pd(0Ac)2
--------- -----------------Br O
TFA, Et3SiH, DCM
BnBr, K2CO3, DMF
ÕH
IVI tí Ο V-^21N ΓΊ 2, í-BuOH, H2O
BnBr, K2CO3, DMF
AD-mix alpha, MeSO2NH2, í-BuOH, H2O
Detalhes experimentais
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324/510
Η
[00817] 4-(5-bromopiridin-2-il) morfolina: A um balão de fundo redondo de 1 L foi colocada uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (50 g, 259,82 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (300 ml), morfolina (91 g, 1,04 mol, 4,00 equiv), carbonato de potássio (108 g, 781,42 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 120 o C. A solução resultante foi extraída com 5 x 150 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3 x 100 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. A mistura resultante foi lavada com PE: EA = 1: 5. Isto resultou em 80 g (63%) de 4(5-bromopiridin-2-il) morfolina como um sólido branco. MS (ES, m/z): 243 (M+H); 4H NMR (CDC13, 300 MHz) õ: 8.22 (s, 1 H), 7.57 (d, J=4.5Hz, 1 H), 6.54 (d, J=2.4Hz, 1 H) , 3.82 (t J=5.1 Hz, 4 H), 3.48 (t, J=5.1Hz, 4 H).
[00818] Metil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin3-il] prop-2-enoato: Em um balão de fundo redondo de 250 mL e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado um solução de 4- (5-bromopiridin-2-il) morfolina (5 g, 20,57 mmol, 1,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (120
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325/510 mL) , metil prop-2-enoato de etil (3,54 g, 41,12 mmol, 2,00 equiv ), Pd (OAc) 2 (92 mg, 0,41 mmol, 0,02 equiv) , bicarbonato de sódio (3,46 g, 41,19 mmol, 2,00 equiv), Bu 4 NCI (11,4 g, 41,02 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 dias a 100 o C. A solução resultante foi extraída com 5x150 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3 x 100 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Os sólidos foram filtrados para fora. Isto resultou em 11,5 g (56%) de metil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoato como um sólido castanho claro. MS (ES, m/z): 249 (M+H); 4H NMR (CDCls, 300 MHz) õ: 8.30 (s, 1 H), 7.72-7.58 (m, 2 H), 6.64 (d, J=4.5Hz, 1 H) , 6.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 3.84-3.80 (m, 7 H), 3.62 (t, J=4.8 Hz, 4 H).
[00819] Ácido (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin3-il] ácido prop-2-enóico: Dentro de 500 ml frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil (2E) -3 - [6(morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoato de metil (11 g, 44,31 mmol, 1,00 equiv) em metanol / H 2 O (60:60 mL), LiOH (10,6 g, 442.59 mmol, 10,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 80 o C. A solução resultante foi diluída com 150 ml de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 ~ 7 com NaHCO 3 (sab). A solução resultante foi extraída com 5x150 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x150
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326/510 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 10,4 g (bruto) de (2E) -3- [6- (morf olin-4-il) piridin-311] ácido prop-2-enóico como um sólido castanho claro. MS (ES, m / z): 245 (M + H).
N
BnBr, K2CO3, DMF
N [00820] Benzil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin3-il] prop-2-enoato: A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocada uma solução de (2E) -3- [6- (morf olin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enóico (4 g, 17,08 mmol, 1,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (70 mL), carbonato de potássio (7,1 g, 51,37 mmol, 3,00 equiv), (bromometil) benzeno (4,4 g, 25,73 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 5x150 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3x150 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. A mistura resultante foi lavada com 1x70 mL de PE. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 10 g (72%) de benzil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop2-enoato como um sólido amarelo. MS (ES, m/z) : 325 (M+H) ; 4H NMR (CDCls, 300 MHz) õ: 8.30 (s, 1 H) , 7.70-7.62 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 5 H) , 6.63 (d, J=4.5Hz, 1 H) , 6.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 5.25 (s, 2 H) , 3.82 (t, J=4.5Hz, 4 H) , 3.63-3.60 (m, 4 H) .
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327/510
AD-mix alpha, MeSO2NH2, ί-BuOH, H2O
[00821] (2R, 3S) -2, 3-di-hidroxi-3- [6- (morfolin-4il) piridin-3-il] propanoato: Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocado tert-Butanol : H2O (20:20 mL) , AD-mix-cc (8,6 g) , Este foi seguido da adição de benzil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2enoato de metil (2 g, 6,17 mmol, 1,00 equiv) e MeSO 2 NH 2 (586 g, 6,17 mol, 1,00 equiv) com agitao a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de Na2SC>3. A solução resultante foi extraída com 3x150 mL de acetato de etilaa e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 1). Isto resultou em 5,4 g (49%) de (2R, 3S) 2,3-di-hidroxi-3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoato de metil como um sólido amarelo claro. MS (ES, m / z): 359 (M + H).
OH O O
[00822] Benzil (2R)-2-hidroxi-3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoato (M10): A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de (2R,33)-2,3Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 334/517
328/510 di-hidroxi-3-[6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoato (1,5 g, 4,19 mmol, 1,00 eguiv) em diclorometano (15 mL) , ácido trifluoroacético (5 mL) , EtsSiH (10 mL) . A solução resultante foi agitada durante 3 dias a 50 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de água / gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com uma solução aguosa de bicarbonate de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x40 ml de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1:2) . Isto resultou em 2,3 g (27%) de benzil (2R) -2-hidroxi-3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoato como óleo amarelo. MS (ES, m/z) : 343 (M+H) ; 4H NMR (CDCls, 300 MHz) õ: 8.02 (s, 1 H), 7.43-7.32 (m, 6 H), 6.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H) , 5.21 (s, 2 H) , 4.52-4.46 (m, 1 H) , 3.84 (t, J=7.8Hz, 4 H), 3.48 (t, J=4.8Hz, 4 H) 3.05-3.01 (m 1H), 2.91-2.85 (m, 1H) .
Exemplo de Preparação 9: Preparação de monômero Mil.
[00823] Monômero Mil foi preparado pelo processo mostrado no Esguema 9 abaixo. Esguema 9 000
N.
NaNO,, 0.5 M H,SO„ 2’ 2 4
BnBr, K2CO3, DMF H0
Detalhes experimentais
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329/510 h2n
NaNO2, 0.5 M H2SO4
[00824] Ácido (2R) -3- (4-cianofenil) -2-hidroxipropanóico: Em um balão de fundo redondo de 50 0 mL com 3 gargalos, foi colocado ácido (2R) 2-amino-3- (4-cianofenil) propanóico (10 g, 52,58 mmol, 1,00 equiv), ácido sulfúrico 0,5 M (100 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de NaNCb (21,8 g, 315,94 mmol, 5,98 equiv) em água (20 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 2x500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura orgânica foi lavada com 2 x 500 ml de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 9 g (bruto) de ácido (2R) -3- (4-cianofenil) -2hidroxipropanõico como um líquido amarelo claro. MS (ES, m / z) : 190 (MH) . O O
BnBr, K2CO3, DMF
[00825] Benzil (2R) -3- (4-cianofenil) -2hidroxipropanoato (Mil): A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado ácido (2R) 3- (4-cianofenil) -2hidroxi-propanóico (9 g, 47,08 mmol, 1,00 equiv), N, Ndimetilformamida (150 mL). Isto foi seguido pela adição de
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330/510 carbonato de potássio (20,6 g, 149,05 mmol, 3,17 eguiv) , em porções, a 0 ° C. A esta foi adicionado BnBr (16,9 g, 98,81 mmol, 2,10 eguiv) gota a gota com agitação a 0 o C. a solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 50 mL de água e extraiu-se com 2x200 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas. A mistura combinada foi lavada com 3x150 ml de ag.NaCl e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1 / 10-1 / 5) . Isto resultou em 2,5 g (19%) de (2R) -3- (4-cianofenil) -2-hidroxipropanoato de metil como um líguido amarelo claro. 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz) õ: 7,50 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 7, 43-7,32 (m, 5 H) , 7,23 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 5.31- 5,13 (m, 2 H), 4,53-4,49 (m, 1 H), 3,21-3,15 (m, 1 H), 3,06-2,99 (m, 1 H).
Exemplo de Preparação 10: Preparação do monômero M16.
[00826] Monômero M16 foi preparado pelo processo mostrado no Esguema 10 abaixo.
Esguema 10
Detalhes experimentais
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331/510
F F
[00827] Benzil (2R) -2 - [ (tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4- (4,4-difluoropiperidin-l-il) fenil] propanoato: Num balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com urn benzil atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R) -3- (4-bromofenil) -2 - [(tertbut ildimet ilsilil ) oxi] propanoato de metil (14,53 g, 32,33 mmol, 1,00 equiv), 4, 4-dif luoropiperidina (6,2 g , 51,19 mmol, 1,20 equiv), Cs 2 CO 3 (19 g, 3,00 equiv), X-PHOS (309 mg, 0,02 equiv), tolueno (50 mL) , Pd (OAc) 2 (145 mg, 0,65 mmol, 0,02 O equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 90 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 6) . Isto resultou em 12,28 g (78%) de (2R) -2 - [(tertbut ildimet ilsilil ) oxi] -3- [4- (4,4-difluoropiperidin-lil) fenil] propanoato como óleo incolor.
[00828]
Benzil (2R) -3- [4- (4,4-difluoropiperidin l-il) fenil]-2-hidroxipropanoato (M16): Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocado (2R) -2 [(tert-butildimetilsilil)oxi]-3-[4-(4,4-difluoropiperidin
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1-11) fenil] propanoato (12,28 g, 25,08 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (30 mL) , TBAF ( 8,4 g, 32,13 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de acetato de etila. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 6,8 g (72%) de (2R) -3[4- ( 4,4-difluoropiperidin-l-il) fenil] -2hidroxipropanoato de metil como um sólido branco. MS (ES, m / z): 376 (M + H).
[00829]
Exemplo de Preparaçao 11: Preparaçao de monômero Ml 7.
[00830]
Monômero M17 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 11 abaixo.
Esquema 11
Detalhes experimentais
[00831] Benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -4,4,4-trifluorobutanoato: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada N,N-dimetilformamida (15 mL) , ácido 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -4,4,4
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333/510 trifluorobutanóico (1,5 g, 5,83 mmol, 1,00 eq), CS2CO3 (5,7 g, 17,49 mmol, 3,00 equiv), BnBr (1,1 g, 6,43 mmol, 1,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 20 mL de água, extraiu-se com 3 x 30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 1x40 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:20). Isto resultou em 1,3 g (64%) de (2S) -2 - [ [ (tertbutoxi) carbonil] amino] -4,4,4-trifluorobutanoato como um sólido branco. 4H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7.40-7.34 (m, 5H) 5.25 (s, 2H), 4.60-4.59 (m, 1H), 2.78-2.71(m, 2H), 1.45 (s, 9H) .
[00832] Benzil -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino]-4,4,4-trifluorobutanoato: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocada N, N-dimetilformamida (25 mL) , benzil -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] 4,4,4-trifluorobutanoato (3,1 g, 8,93 mmol, 1,00 equiv), Ag 2 O (5,4 g) , CH 3 I (17 g, 119,77 mmol , 13,42 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 60 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi diluído com 80 ml de água, extraído com 3 x 50 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 1x20 ml de salmoura. As camadas
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334/510 orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 2,8 g (87%) de benzil -2 - [[amino (tert-butoxi) carbonil] (metil)]
4,4,4-trifluorobutanoato de etil como óleo amarelo. 1 H RMN (300 MHz, CDC13): δ 7,38-7,35 (m, 5H), 5,26-5,20 (m, 2H), 4, 47-4, 44 (m, 1H), 2, 96-2, 89 (m, 3H), 2.79- 2,63 (m, 2H) , 1,47-1,41 (m, 9H).
Pd/C, H2,
EtOAc [00833] 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino]
-4,4,4-trifluorobutanóico (M17): acetato de etila em uma coluna de 100 ml frasco de fundo redondo, foi colocado (20 mL) , benzil - 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4, 4, 4-trifluorobutanoato de etil (3,1 g, 8,58 mmol, 1,00 equiv), paládio em carbono (300 mg), para o hidrogênio foi introduzido acima. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 2,1 g (90%) de ácido 2 - [[amino (tert-butoxi) carbonil] (metil)] -4,4,4-trifluorobutanóico como um óleo amarelo.
Exemplo de Preparação 12: Preparação do monômero M19.
[00834] Monômero M19 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 12 abaixo. Esquema 12
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Detalhes experimentais
[00835] tert-butil (2S) -2 - [(difenilmetilideno) amino] -4-metil-pent-4-enoato: A um balão de fundo redondo de 500 mL de 3 gargalos, foi colocado tert-butil-2 [(difenilmetilideno) amino] acetato (15 g, 50,78 mmol, 1,00 equiv), l-bromopropan-2-ona (8,2 g, 59,86 mmol, 1,20 equiv), tolueno (150 mL) , clorometano (65 ml). Isto foi seguido pela adição de CAS: 200132-54-3 (1,57 g, 2,59 mmol, 0,05 equiv), em porções, a -20 o C. A esta foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (28,6 g, 510,71 mmol, 10,00 O equiv) em água (30 mL) gota a gota com agitação a 20° C. A solução resultante foi agitada durante 48 h a -20° C. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi Washe por água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL x 1) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia com as seguintes condições (IntelFlash1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, CH 3 CN / H 2
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Ο (0,5% de ΝΗ 3 Η 2 0); Detector, UV a 254 nm. Isto resultou em 12,0 g (68%) de tert-butil (2S)-2 [ (difenilmetilideno) amino] -4-metil-pent-4-enoato de etil como um sólido branco. MS (ES, m/z) : 350 (M+H) ; 4HNMR (CDCls, 300 MHz) δ: 7.64-7.61 (m, 2 H), 7.45-7.28 (m, 6H),
7.19-7.16 (m, 2 H) , 4.74-4.72 (m, 2H) , 4.10-4.06 (m, 1H) ,
2.62-2.57 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H) .
[00836] Tert-butil (2S) -2-amino-4-metilpent-4enoato: A um frasco de fundo redondo 250 ml, foi colocada uma solução de tert-butil (2S) -2 - [(difenilmetilideno) amino] - 4-metilpent-4-enoato (10 g, 28,62 mmol, 1,00 equiv) em HCI2N (100 mL) . A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3x30 ml de n-hexano e a camada aquosa combinada. O valor da fase aquosa foi ajustado para pH 9 com NaHCO 3 (sat.). A solução resultante foi extraída com 4x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 4,2 g (79%) de tert-butil (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enoato como um óleo amarelo claro. MS (ES, m / z): 186 (M + H).
TFA, DCM
O
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337/510 [00837] (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enóico: A um 250 ml frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de tert-butil (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enoato (4,2 g, 22,67 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (20 mL) , ácido trifluoroacético (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 3 g (bruto) de (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enóico de um óleo castanho. MS (ES, m / z): 128 (MH).
(Boc)2O, NaOH . O
---- XM/ o H o [00838] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -4-metil-pent-4-enóico: A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocada uma solução de (2S) -2-amino- 4metilpent-4-enóico (3 g, 23,23 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (100 mL) , (Boc) 2 O (7,5 g, 34,36 mmol, 1,50 equiv), uma solução de hidróxido de sódio (3 g, 75,00 mmol, 3,00 equiv) em água (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 2x20 ml de n-hexano e a fase aquosa combinada. O valor da fase aquosa foi ajustado a pH 6-5 com HC1 (2N) . A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 3,5 g (66%) de (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] amino] -4-metil-pent-4-enóico como um óleo amarelo claro. MS (ES, m / z): 228 (MH).
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[00839] Benzil (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] amino] -4-metil-pent-4-enoato: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocada uma solução de (2S) -2 - [[ (tertbutoxi) carbonil] amino] -4-metil-pent-4-enóico (3,5 g, 15,27 mmol, 1,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (80 mL) , BnBr (3,2 g, 18,71 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potássio (6,3 g, 45,58 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de água (100 ml) . A solução resultante foi extraída com 3x40 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 4 g (82%) de (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -4-metil-pent-4-enoato como um óleo amarelo claro. MS (ES, m/z): 320 (M+H); 4H NMR (CDCls, 300 MHz) õ: 7.39-7.33 (m, 5 H), 5.23-5.12 (m, 2 H), 4.96-4.94 (m, 1 H), 4.80 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 4.47-4.46 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1 H), 2.42-2.35 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H),
1.27 (s, 9 H).
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Ag2O, AcOH, CH3I, DMF I o
[00840] Benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metil-pent-4-enoato: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocada uma solução de benzil (2S) - 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -4-metil-pent-4enoato (5,2 g, 16,28 mmol, 1,00 equiv) em N, Ndimet ilf ormamida (100 mL) , Ag 2 0 (11,2 g, 3,00 0 equiv), AcOH (1 g, 16,65 mmol, 1,00 equiv), CH3I (23 g, 162,04 mmol, 10,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi diluído com água (200 mL) e extraiu-se com 3x70 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 2x50 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 4 g (74%) de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metil-pent-4-enoato como um óleo amarelo claro. MS (ES, m/z): 334 (M+H); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) õ: 7.36 (s, 5 H), 5.23 (s, 2 H), 5.13-5.06 (m, 0.5 H), 4.83-4.73 (m, 2.5 H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.66-2.46 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.47-1.33 (m, 9 H).
DAST, MeOH
DCM
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340/510 [00841] Benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-oxopentanoato: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de benzil (2S) -2 - [[ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpent-4-enoato de etil (4 g, 12,00 mmol, 1,00 equiv) em CH 3 CN: H 2 Ο: EA (mL), RuCl 3 (124 mg, 0,05 equiv), NaIOé (10,3 g, 4,00 equiv) . A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3x60 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 3 g (75%) de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-oxopentanoato de metil como óleo castanho claro. MS (ES, m/z): 338 (M+H); 4H NMR (DMSO, 300 MHz) õ: 7.37-7.33 (m, 5 H), 5.20-5.09 (m, 2 H) , 4.82-4.59 (m, 1 H) , 2.77-2.76 (m, 3H), 2.57-2.47 (m, 2 H), 1.72-1.57 (m, 3 H), 1.41-1.30 (m, 9 H) .
[00842] Benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4-difluoropentanoate: Para um frasco de 30 mL, foi colocada uma solução de benzil (2S) -2 - [[( tert-butoxi) carbonil] (metil) amino]-4-oxopentanoato (500 mg, 1,49 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (3 mL) , metanol (0,01 mL). Isto foi seguido pela adio de DAST (1,5 mL) gota
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341/510 a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então temperada pela adição de água / gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com NaHCO 3 (sat.) . A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas a fase orgânica foi lavada com 3x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 1,8 g (42%) de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4difluoropentanoate como óleo amarelo. MS (ES, m / z): 338 (M + H) ; 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) õ: 7,37-7,33 (m, 5 H) , 5,20-5,09 (m, 2 H), 4,82-4,59 (m, 1 H), 2,77-2,76 (m, 3H), 2,57-2,47 (m, 2 H), 1,72-1,57 (m, 3 H), 1,41-1,30 (m, 9 H).
[00843] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4-difluoropentanoic (M19): A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de (2S) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4difluoropentanoate (900 mg, 2,52 mmol, 1,00 eguiv) em metanol (20 mL) , paládio sobre carbono (50 mg) . Para o hidrogênio foi introduzido acima. A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 700 mg (em bruto) de (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4difluoropentanoic como um sólido branco. MS (ES, m / z) :
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268 (Μ + Η) .
Exemplo de Preparaçao 13: Preparaçao do monômero M20.
[00844] Monômero M20 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 13 abaixo.
Esquema 13
t-Butyl bromide, BTEAC,
0o Cto rt (PhO)3PMel, DMF
O χ FaC^CFa
Zn, l2, DMF, 0o C to rt
K2CO3, CH3CN, 50°C
Fmoc-CI, NaHCO3, dioxane, H2O, rt
i) pyr, toluene, ii) Bu3SnH, AIBN
- 100° C
Pd/C, H2, EtOAc
Pd/C, H2, MeOH
NaBH3CN, THF, 0o Cto rt
TFA, DCM f^CF3
Fmoc^AyOH 1 Ο M20
Detalhes experimentais
K CO,, CH CN, 50°C 2 3’ 3 ’ t-Butyl bromide, BTEAC,
[00845] Tert-butil (2S) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -3-hidroxipropanoato: A um balão de fundo redondo de 2L, foi colocado ácido (2S) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -3-hidroxi-propanóico (50 g, 209, 01 mmol, 1,00 eq) , acetonitril (400 mL) , metaneperoxoato de potássio (180 g, 1,29 mol, 6,50 equiv), cloreto de benziltrietilazanio (47 g, 206,35 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente Em seguida,
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343/510 adicionou-se 2-bromo-2-metil-propano (250 mL, 10,20 mol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,5 L de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 1x500 ml de H 2 O. A camada orgânica foi lavada com 2x400 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 39 g (63%) de tert-butil (2S) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -3hidroxipropanoato como um sólido branco. MS (ES, m / z) :
296 (M + H) .
0 C to rt (PhO)3PMel, DMF
[00846] Tert-butil (2R) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -3-iodopropanoato: A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocada N, N-dimetilformamida (150 mL) , tertbutil (2S ) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -3hidroxipropanoato de metil (20 g, 67,72 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de iodeto de metiltriphenoxiphosphonium (43 g, 95,09 mmol, 1,30 equiv) em porções com agitação a 0° C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida a 0 ° C, com um banho de água / gelo. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 30 g de bicarbonato de sódio. A solução resultante foi diluída com 260 mL de Η2Ο. A solução resultante foi extraída com 3 x 300 mL de acetato de etila e as camadas
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344/510 orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 2 x 200 ml de hidróxido de sódio aquoso (0,05 mol / L). As camadas orgânicas foram lavadas com 1 x 200 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1:100 - 1:30). Isto resultou em 20 g (73%) de tert-butil (2R) 2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -3-iodopropanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z): 406 (M + H).
[00847] Tert-butil (2S)-2[[(benzilxi)carbonil]amino]-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4(trifluorometil) pentanoato: Num balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada N, N-dimetilformamida (50 ml), zinco (16 g, 244,61 mmol, 5,00 equiv), diiodane (1,25 g, 4,92 mmol, 0,10 equiv), a mistura foi agitada, em seguida, a reaco mistura tornou-se incolor, tert-butil (2R) 2 [[(benzilxi) carbonil] amino] -3-iodopropanoate (20 g, 49,35 mmol, 1,00 equiv) e 12 (1,25 g, 4,92 mmol, 0,10 equiv) foi adicionada a Mistura de reação. Isto foi seguido pela adição de uma solução de hexafluoro-propan-2-ona (100 ml, 3,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (50 mL) a -30 o C. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 500 ml de gelo-água. A solução resultante foi extraída com 3x200 mL
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345/510 de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 3x100 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1) : coluna, de gel de silica C18; fase móvel, CH 3 CN / H 2 O = 30%, aumenteo aCH3CN/H2O = 65% dentro de 20 min; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 17 g (77%) de tert-butil (2S) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4- (trifluorometil) pentanoato de etil como um branco sólido. MS (ES, m / z) : 446 (M + H) ; 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,52-7,3 (m, 5H) , 6,15-5,80 (br, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,52-4, 40 (m, 1H) ,
2,80-2,70 (m , 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
- 100 ° c
de tert-butil (2S) -2 - [ [(benzilxi) carbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoato: Num balao de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com um inerte atmosfera de nitrogênio, foi colocado
Tol (50 mL) , tert-butil (2S) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4- (trifluorometil) pentanoato de etil ( 12,34 g, 27,71 mmol, 1,00 equiv), fenil 2-cloro-2-oxoacetato de metil (7,4 g, 40,09 mmol, 1,45 equiv). Isto foi seguido pela adição de piridina (3 g, 37, 93 mmol, 1,40 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C durante 1 hora. Os sólidos foram filtrados para fora. A
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346/510 mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A isto foi adicionado AIBN (1,8 g, 10,96 mmol, 0,40 equiv) e o produto em bruto para hidreto de tributilestanho (14,4 g, 49,65 mmol, 1,80 equiv) e tolueno a 100 o C num banho de óleo. A solução resultante foi agitada durante lha 100 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. A solução resultante foi diluída com 100 ml de éter. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 30 g de mistura de reação KF / A12O3.the foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 100-1: 30) . O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, CH 3 CN / H 2 O = 40% aumenteo para CH 3 CN / H 2 O = 78% dentro de 20 min; Detector, UV a 254 nm. Isto resultou em 1,2 g (10%) de -2 tert-butil (2S) pentanoato de etil [[(benzilxi) carbonil] amino] -5,5,5trifluoro-4- (trifluorometil) como um sólido branco. MS (ES, m/z): 430 (M + H); 1 H RMN: (300 MHz, CDC1 3 , ppm): 7,46-7,31 (m, 5H) , 5, 46-5,30 (br, 1H), 5,15 (s, 2H) , 4,504,30 (m, 1H), 3, 40-3,20 (m, 1H) , 2,45-2, 00 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) .
cf3
O ,
Pd/C, H2, MeOH •cf3 .0. , [00849] Tert-butil (2S) -2-amino-5,5,5-trifluoro-4(trifluorometil) pentanoato: A um frasco de fundo redondo
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100 ml, foi colocado de paládio sobre carbono (400 mg), metanol (40 mL ), tert-butil (2S) -2 - [[(benzilxi) carbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoato de etil (2,1 g, 4,89 mmol, 1,00 equiv), para o hidrogênio supra foi introduzido. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,4 g (97%) de tert-butil (2S) -2-amino-5,5,5-trifluoro-4(trifluorometil) pentanoato de etil como eo incolor. MS (ES, m / z): 296 (M + H).
[00850] Tert-butil (2S) -2- [benzil (metil) amino] 5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoato: Num frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado tetrahidrofurano (40 mL) , tert-butil (2S) -2-amino-5,5,5-trifluoro-4(trif luorometil) pentanoato de etil (1,35 g, 4,57 mmol, 1,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de benzaldeido (1,17 g, 11,03 mmol, 2,50 equiv) gota a gota a 0 ° C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A isto foi adicionado NaBHsCN (820 mg, 13,23 mmol, 3,00 equiv) em porções a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado formaldeído (330 mg, 10,99 mmol, 2,50 equiv) em porções a 0 o C. A esta mistura adicionou-se NaBH 3 CN (820 mg, 13,23 mmol, 3,00 equiv) em porções a 0 o C. A solução resultante agitou-se durante a
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348/510 noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter: nhexano = 1: 1) . Este resultou em 800 mg (44%) de -2[benzil (metil) amino] -5,5-tert-butil (2S), -5-trifluoro4- (trifluorometil) pentanoato de etil como eo incolor. MS (ES, m / z): 400 (M + H).
Pd/C, H2, EtOAc
[00851] tert-butil (2S) -5,5,5-trifluoro-2(metilamino) -4- (trifluorometil) pentanoato: A um balão de fundo redondo de 50-mL, foi colocado tert-butil (2S) -2- [ benzil (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoato de etil (240 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), acetato de etila (10 mL), paládio sobre carbono (50 mg). Para ο H2 acima (gás) foi introduzido. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Isto resultou em 130 mg (70%) de 5,5,5-trifluoro-2- (metilamino) -4(trifluorometil) pentanoato de etil como um óleo incolor tert-butil (2S). MS (ES, m / z): 310 (M + H).
[00852] tert-butil (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9 ilmetoxi) carbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4
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349/510 (trifluorometil) pentanoato: A um balçao de fundo redondo de 8 mL foi colocado dioxano (2 mL) , água (1 gota), tertbutil (2S) -5,5,5-trifluoro-2- (metilamino) -4(trif luorometil) pentanoato de etil (130 mg, 0,42 mmol , 1,00 equiv), NaHCO3 (43 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv), cloroformato de 9H-fluoren-9-ilmetil (120 mg, 0,46 mmol, 1,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc: PE =1: 5). Isto resultou em 150 mg (67%) de tertbutil (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoato de metil como um óleo incolor. MS (ES, m / z): 554 (M + Na).
[00853] ácido (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4(trifluorometil) pentanóico (M20): A um balão de fundo redondo de 50 mL foi colocado diclorometano (10 mL), tertbutil (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoato de etil (150 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de ácido trif luoroacético (3 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 210 mg de (2S) -2 - [[(9Hfluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) amino] -5,5,5trifluoro-4- (trifluorometil) pentanóico como um óleo
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350/510 incolor. MS (ES, m/z): 476 (M + H) ; 1 H RMN: (300 MHz,
CDC1 3 , ppm): 7,82-7,78 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,477,30 (m, 4H), 4,82-4,30 (m, 5H), 2,90 -2,78 (m, 3H), 2,602,20 (m, 2H).
Exemplo de Preparação 14: Preparação de Monômero M21.
[00854] Monômero M21 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 14 abaixo.
Esquema 14
Cs2CO3, Toluene
Pd(OAc)2, Bu4NCI
NaHCO3, DMF
F [ O
JL J p n A c> J F
Pd(OAc)2, Bu4NCI
NaHCO3, DMF
AD-mix alpha, MeSO.NH, í-BuOH, H O / br q
C> J F
TFA, Et SIH, DCM rt, 3 days
C> J F
Detalhes experimentais
Pd (dba) , )&ntPhos
II 2 3
F rJL Á
CS CO„. toluene
3’ [00855] 4- (4-Bromo-2-fluorofenil) morfolina: A um balão de fundo redondo de 1-L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-bromo-2-fluoro-l-iodobenzeno (15 g, 49,85 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (300 mL). Pd 2 (dba) 3 (1,3 g, 1,42 mmol, 0,03 equiv) . Cs 2 CO 3 (41 g, 125, 45 mmol, 2,50 equiv) . XantPhos (2,9 g, 5,01 mmol, 0,10 equiv). morfolina (4,3 g, 49,36 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 o C. A reação foi, em seguida,
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351/510 temperada por meio da adição de 150 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:15). Isto resultou em 10,5 g (81%) de 4- (4-bromo-2-fluorofenil) morfolina como um sólido amarelo. MS (ES, m / z): 260 (M + H).
[00856] Benzil (2E) -3- [3-fluor-4- (morfolin-4-il) fenil] prop-2-enoato: Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4- (4-bromo-2-fluorofenil) morfolina (1,25 g, 4,81 mmol, 1,00 equiv). Pd (OAc) 2 (50 mg, 0,22 mmol, 0,05 equiv) . uma solução de bicarbonate de sódio (810 mg, 9,64 mmol, 2,00 equiv) em N, Ndimetilformamida (30 mL). Bu 4 NC1 (2,7 g, 9,72 mmol, 2,00 equiv) . benzil prop-2-enoato de etil (1,6 g, 9,87 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 36 h a 100 o C. A reação foi então temperada pela adição de água. A solução resultante foi extraída com 4x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x60 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de
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352/510 petróleo (1: 5) . Isto resultou em 10,5 g (80%) de benzil (2E) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] prop-2-enoato de etil como um sólido amarelo. MS (ES, m / z) : 342 (M +
AD-mix alpha, MeSO2NH2 f-BuOH, H2O
OH O
[00857] (2R, 3S) -3- [3-fluor-4- (morfolin-4-il) fenil] -2,3-dihidroxipropanoato: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de AD-mix- Λ (12,3 g) em tert-butanol / H 2 O (60:60 mL) . Isto foi seguido pela adição de benzil (2E) -3- [3-fluoro4- (morfolin-4-il) fenil] prop-2-enoato de metil (3 g, 8,79 mmol, 1,00 equiv), em porções, a 0 o C. A isto foi adicionado MeSO 2 NH 2 (1,23 g, 1,00 equiv), em porções, a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de Na2SC>3. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x60 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 1) . Isto resultou em 9,5 g (72%) de (2R, 3S) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] 2,3-dihydroxipropanoate como óleo amarelo. MS (ES, m / z) :
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376 (Μ + Η).
[00858] Benzil (2R) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] -2-hidroxipropanoato (M21): A um frasco de 40 mL, foi colocada uma solução de (2R, 3S) - 3- [3-fluoro-4(morfolin-4-il) fenil] -2,3-dihydroxipropanoate (900 mg, 2,40 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (2 mL), Et 3 SiH (4 mL) , trifluoroacético ácido (2 mL) . A solução resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de água / gelo. A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x60 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 3). Isto resultou em 4,1 g (48%) de (2R) -3[3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil como um óleo avermelhado. MS (ES, m / z) : 360 (M + H) .
Exemplo de Preparação 15: Preparação do monômero M24.
[00859] Monômero M24 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 15 abaixo. Esquema 15
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[00860] Benzil (2R) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] propanoato: Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (4fluorofenil) borico (1 g, 7,15 mmol, 1,50 equiv), dioxano (20 mL) , água (2 mL) , benzil (2R) 3- (4-bromofenil) -2 [ (tert-butildimetilsilil ) oxi] propanoato de metil (2 g, 4,45 mmol, 1,00 equiv), carbonato de sódio (1,2 g, 11,32 mmol, 2,50 equiv), Pd (PPh 3) 4 (250 mg, 0,22 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 70 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter de petróleo. Isto resultou em 2,1 g (bruto) de (2R) 2 [ (tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] propanoato de metil como um óleo incolor. 1 H RMN
| (DMSO, | 300 MHz) | õ: 7,70-7,54 (m, 4 H), 7,45 | (d, J | = 4,2 | Hz, |
| 1 H) , | 7,39-7,25 | (m, 8 H) , 7, 16 (d, J = 4,2 | Hz, 1 | H) , | 5, 14 |
| (s, 2 | H), 4,53- | 4,47 (m, 1 H), 3,06-2,86 (m, | 2 H) , | 0, 73 | (s, |
| 9 H) , | -0,13 (s, | 3H ), -0,23 (s, 3 H). |
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TBAF, THF
[00861] Benzil (2R) -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] 2-hidroxipropanoato (M24):
(2R) [ (tertbutildimetilsilil) oxi] -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] propanoato (2,1 g, 4,52 mmol, 1,00 eguiv), tetrahidrofurano (50 mL) . Isto foi seguido pela adio de TBAF (1,5 g, 5,74 mmol, 1,30 eguiv) em porções a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 40 min à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de água / gelo. A solução resultante foi extraída com 3x60 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x50 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 1,2 g (76%) de (2R) 3- [4- (4-fluorofenil) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil como um sólido branco em bruto. 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz) õ: 7,56-7,51 (m, 2 H), 7,46-7,32 (m, 7 H), 7,25-7,22 (m, 2 H), 7,17-7,11 (m, 2 H ), 5,27-5,15 (m, 2 H) , 4,534,47 (m, 1 H), 3,12-2,92 (m, 2 H).
Exemplo de Preparação 16: Preparação do monômero M25.
[00862] Monômero M25 foi preparado pelo processo mostrado no Esguema 16 abaixo. Esguema 16
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[00863] Benzil (2R) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4- (4,4-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) fenil] propanoato: A um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R) 3- (4-bromofenil) -2 - [(tertbutildimetilsilil) oxi] propanoato de metil (1,58 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv), 2- (4, 4-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 4,23 mmol, 1,20 equiv), K 3 PO 4 (1,86 g, 8,76 mmol, 2,50 equiv), Pd (dppf) 2C12 (130 mg, 0,18 mmol, 0,05 equiv), dioxano (25 mL), água (2,5 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 75 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:50). Isto resultou em 1,5 g (89%) de (2R) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4- ( 4,4-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) fenil] propanoato de etil como óleo amarelo. 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) õ: 7,407,28 (m, 7 H), 7,17 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 6,07 (t, J = 3,9
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Hz, 1 Η), 5.23- 5.13 (m,
Η), 4,44-4,40 (m, 1 Η), 3,133,08 (m, 1 Η), 2,98-2,91 (m, 1 Η), 2,47-2,42 (m, 2 Η),
2, 04-2,03 (m, 2 Η), 1,57 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) , 1,01 (s, 6
H), 0,85 (s, 9 H), -0,07 (s, 3 H), -0,15 (s, 3H).
[00864] Benzil (2R) -3- [4- (4,4-dimetilciclo-hex-len-l-il) fenil] -2-hidroxipropanoato (M25): A um balão de fundo redondo de 100 ml de 3 gargalos, foi colocado (2R) 2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4- (4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il) fenil] propanoato de etil (1,5 g, 3,13 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (25 mL) . Isto foi seguido pela adição de uma solução de TBAF (980 mg, 3,75 mmol, 1,20 equiv) em tetra-hidrofurano (5 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 12 ml de água / gelo. A solução resultante foi extraída com 3x25 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3x30 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:20) . Isto resultou em 1 g (88%) de (2R) 3- [4- (4,4-dimetilciclo-hex1-en-l-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m/z): 365 (M + H) ; 1 H RMN (DMSO, 300
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| MHz) õ: 7, | ,41-7, | 28 (m, 7 | H), 7,11 (d, | J = 4, 0 | Hz, | 2 | H) |
| 6,08-6,06 | (m, 1 | H), 5,20 | (s, 2 H ) , | 4,53-4,49 | (m, | 1 | H) |
| 3,20-3,09 | (m, 1 | H), 3,02-2 | ,98 (m, 1 H), | 2,45-2,40 | (m, | 2 | H) |
| 2,02-2,00 | (m, 2 | H ) , 1,60- | 1,52 (m, 2 H) | , 0,99 (s, | 6 H) | • | |
| Exemplo de | Preparaçao 17: | Preparação do | monômero | M2 8 . |
[00865] Monômero M28 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 17 abaixo.
Esquema 17
Detalhes experimentais
[00866] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanóico: Num frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado tetra-hidrofurano (140 ml), (2S ) -2-amino-3- (4-tert-butilfenil) propanóico (7 g, 31,63 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de carbonato de potássio (10,9 g, 78,87
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359/510 mmol, 2,50 equiv) em H 2 0 (25 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A esta foi adicionada uma soluo de Boc 2 0 (10,2 g, 46,74 mmol, 1,50 equiv) em tetra-hidrofurano (5 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com cloreto de hidrogênio (3 mol / L). A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 3x50 ml de salmoura. As camadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 14 g de (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanóico como um sólido branco. MS (ES, m / z): 322 (M + H) .
[00867] Metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanoato: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada N, N-dimetilformamida (80 mL ), (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3(4-tert-butilfenil) propanóico (10,1 g, 31,42 mmol, 1,00 equiv), Ag 2 O (14,6 g, 2,00 O equiv), CH 3 I (5,4 g, 38,04 mmol, 1,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 60 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. A solução resultante foi diluída com 200 ml de
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360/510 gelo-água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 3x50 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 11,7 g (bruto) de metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4tert-butilfenil) propanoato de metil como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 336 (M + H) .
[00868] Metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanoato de etil: Em um balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocada N, N-dimetilformamida (150 ml), metil (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanoato de metil (11,7 g, 34,88 mmol, 1,00 equiv), Ag 2 O (16 g, 3,00 equiv), CH 3 I (14,7 g, 103,56 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 60 o C. A mistura de reação foi arrefecida. A solução resultante foi diluída com 400 ml de gelo-água. A solução resultante foi extraída com 3x300 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 3x100 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 13,7 g (bruto) de metil (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanoato de metil como óleo amarelo claro.
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361/510
'N
Boc O
LiOH, MeOH, H2O
0° C to rt, 1h
Boc
M28 [00869] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanóico (M28): Em um balão de fundo redondo de 500 ml, foi colocado metanol (200 ml), metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanoato de metil (13,7 g, 39,20 mmol, 1,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de uma solução de LiOH (9,4 g, 392,48 mmol, 10,00 equiv) em H 2 O (40 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com cloreto de hidrogênio (12 mol / L) . A solução resultante foi extraída com 3x100 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. Isto resultou em 10 g (76%) de (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-tert-butilfenil) propanoico como um óleo incolor. MS (ES, m / z): 336 (EM + H); 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,33-7,27 (m, 2H), 7,177,11 (m, 2H), 4,90-4,63 (m, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 3,152,89 (m, 1H), 2,75 (d, J = 22.8Hz, 3H), 1,47-1,23 (m, 18H). Exemplo de Preparação 18: Preparação do monômero M29.
[00870] Monômero M29 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 18 abaixo. Esquema 18
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362/510
[00871] Benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4-fenilfenil) propanoato: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada N, N-dimetilformamida (20 mL) , (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4fenilfenil) propanco (3 g, 8,79 mmol, 1,00 eq), Cs 2 CO 3 (9 g, 27,62 mmol, 3,14 0 equiv), BnBr (1,6 g, 9,36 mmol, 1,06 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 4). Isto resultou em 4,5 g de benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4-fenilfenil) propanoato de metil como um sólido branco. MS (ES, m / z): 432 (M + H); 1 H NMR
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363/510 (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,59-7,11 (m, 14H), 5,23-5,19 (m,
2H), 5,05-5,04 (m, 0,5H), 4,72-4,65 (m, 0,5H), 3,15 -3,14 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[00872] Benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoato: Benzil (2S) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- (4-fenilfenil) propanoato de metil (4,5 g, 10,43 mmol, 1,00 equiv), Ag 2 0 (4,8 g), CH 3 I ( 7,4 g, 52,13 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 60 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 2,4 g (52%) de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4fenilfenil) propanoato de metil como um óleo incolor. MS (ES, m/z): 446 (M + H) ; 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) : 57.59-7.28 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 4,80-4,71 (m, 1H), 3,373,11 (m, 2H), 2,71 (s , 3H), 1,48-1,45 (m, 9H)
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364/510 [00873] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanóico (M29): A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado acetato de etila (10 mL) , benzil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoato de metil (2,4 g, 5,39 mmol, 1,00 equiv), paládio em carbono (0,4 g ), hidrogênio (g suficiente). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 1,4 g (73%) de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoico como um óleo incolor.
Exemplo de Preparaçao 19: Preparaçao do monômero M30.
[00874] Monômero M30 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 19 abaixo.
Esquema 19
80° C, 2h
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365/510 [00875] Ácido (2R) -3- (4-bromofenil) -2-hidroxipropanóico: Em um balão de fundo redondo de 5 L com 4 gargalos, foi colocado ácido sulfúrico / H 2 O (0,5 mol / L) (3,2 L), ( 2R) 2-amino-3- (4-bromofenil) propanóico (100 g, 409,69 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de NaNCb (350 g, 5,07 mol, 12,38 equiv) em H 2 O (500 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração. O sólido foi seco num forno sob pressão reduzida. Isto resultou em 146 g (73%) de (2R) 3- (4-bromof enil) -2hidroxi-propanóico como um sólido branco. MS (ES, m / z) : 243 (MH).
Pd(dppf)CI2, k3po4, dioxane/H2O 80° C, 2h [00876] Ácido (2R) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4il) fenil] -2-hidroxi-propanóico: A um balão de fundo redondo de IL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio , foi colocado dioxano (500 mL), H 2 O (50 mL) , (2R) -3- (4-bromofenil) -2-hidroxi-propanóico (30 g, 122,41 mmol, 1,00 equiv), 2- (3,6 -di-hidro-2H-piran-4-il)
4,4,5,5-tetramet11-1,3,2-dioxaborolano (40 g, 190,41 mmol, 1,60 equiv), K 3 PO 4 (65 g, 306,21 mmol , 2,50 equiv), Pd (dppf) Cl 2 (4,5 g, 6,15 mmol, 0,05 equiv) . A solução resultante foi agitada durante 2 h a 75 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi
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366/510 dissolvido em 100 ml de éter. Os sólidos foram filtrados para fora. Os sólidos foram dissolvidos em 10 mL de H 2 O e 500 mL de THF. O valor de pH da solução foi ajustado para 4-5 com ácido clorídrico (12 mol / L) . Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 28 g (92%) de (2R) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroxi-propanóico como um sólido castanho claro. MS (ES, m / z): 249 (M + H).
M30 [00877] (2R) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (M30): A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocado tolueno (300 ml), ácido (2R) 3-[ 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)fenil]-2hidroxipropanóico (9 g, 36,25 mmol, 1,00 equiv), fenilmetanol (10,3 g, 95,25 mmol, 2,50 equiv), TsOH (2 g, 11,61 mmol, 0,30 equiv), 4A-MS (5,4 g). A solução resultante foi agitada durante 40 min a 110 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 10-1: 3). Isto resultou em 24 g (98%) de (2R) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil como um sólido branco. MS (ES, m / z): 339 (M + H); 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,62-7,30 (m, 7H), 7,13 (d, J = 8,4
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Hz, 2H), 6,12-6,10 (m, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 4.52- 4, 48 (m,
1H), 4,35-4,32 (m, 2H) , 3,96-3,92 (m, 2H) , 3,16-2,95 (m,
2H), 2,67-2,49 (m, 2H).
Exemplo de Preparação 20: Preparação do monômero M33.
[00878] Monômero M33 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 20 abaixo.
Esquema 20
[00879] tert-butil (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2 - [ (difenilmetilideno) amino] propanoato: A um balão de fundo redondo de 1000-ml de 3 gargalos, foi colocado tertbutil 2- [ (difenilmetilideno) amino] acetato de etila (30 g, 101,57 mmol, 1,00 equiv), tolueno (315 mL), uma solução
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368/510 de l-bromo-4- (bromometil) -2-fluorobenzeno (54 g, 201,55 mmol, 1,98 equiv) em clorofórmio (135 ml), O-alil-N- (9antracenilmet11) cinchonidinio brometo (1,1 g, 2,09 mmol, 0,02 equiv), hidróxido de potássio (56 g, 998,04 mmol, 9,83 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 dias a 20 o C. A soluo resultante foi dilua com 1000 mL de EA. A mistura resultante foi lavada com 3x1000 ml de H 2 O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de fase reversa C18 com H 2 O / AON (09/01) . Isto resultou em 28 g (57%) de tert-butil (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2 [(difenilmetilideno) amino] propanoato de metil como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z): 482 (M + H).
[00880] tert-butil (2S) -2-amino-3- (4-bromo-3fluorofenil) propanoato: Em um balão de fundo redondo de 2 L com 3 gargalos, foi colocado tert-butil (2S) -3- (4 bromo-3-fluorofenil) -2 - [(difenilmetilideno) amino] propanoato de metil (28 g, 58,04 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (580 mL) , ácido cítrico (580 mL) . A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 1000 mL de água. A solução
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369/510 resultante foi extraída com 3x200 ml de éter e as camadas aquosas combinadas. O valor de pH da camada aquosa foi ajustado para 8 com bicarbonate de sódio e extraiu-se com 3x300 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 14,8 g (80%) de propanoato de tert-butil (2S) -2-amino-3- (4-bromo-3-fluorofenil) como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 318 (M + H) .
[00881] ácido (2S) -2-amino-3- (4-bromo-3fluorofenil) propanóico: A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocado tert-butil (2S) -2-amino-3- (4- bromo3-fluorofenil) propanoato de etil (5,9 g, 18,54 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (200 mL) , ácido trifluoroacético (21 g, 185,77 mmol, 10,02 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de fase reversa C18 com H 2 O / ACN (03/01) . Isto resultou em 5,4 g (bruto) de (2S) -2amino-3- (4-bromo-3-f luorof enil) propanóico como um sólido branco. MS (ES, m / z): 262 (M + H).
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370/510 [00882] ácido (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2hidroxi-propanóico: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos, foi colocado (2S) -2-amino-3- (4-bromo -3fluorofenil) propanóico (5,4 g, 20,60 mmol, 1,00 equiv), ácido trifluoroacético (28,3 g, 250,35 mmol, 12,15 equiv), água (180 mL) , para a anterior adicionou-se uma soluo de NaNO 2 (17,1 g , 247,83 mmol, 12,03 equiv) em água (180 ml) lentamente. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 3,1 g (57%) de (2S) -3- (4bromo-3-fluorofenil) -2-hidroxi-propanóico como um sólido amarelo claro.
[00883] ácido (2S) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4il) -3-fluorofenil] -2-hidroxi-propanóico: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S) 3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2-hidroxi-propanóico (3 g, 11,40 mmol, 1,00 equiv), 2- (3,6-di-hidro-2H piran-4-il) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,8 g, 22,85 mmol, 2,00 equiv), K 3 PO 4 (7,28 g, 34,30 mmol, 3,01 equiv) , dioxano (180 mL) , água (18 mL) , Pd (dppf) Cl 2 (1,67 g, 2,28 mmol, 0,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 80 o C. A mistura resultante foi concentrada
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371/510 sob vácuo. A mistura resultante foi diluída com 900 ml de éter. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Os sólidos foram dissolvidos em 200 mL de tetra-hidrofurano. O valor de pH da solução foi ajustado para 3-4 com ácido clorídrico. O sólido foi filtrado para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (10/01). Isto resultou em 2,63 g (87%) de (2S) -3[4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2hidroxi-propanóico como um sólido castanho. MS (ES, m / z): 265 (MH).
[00884] (2S) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) 3-fluorofenil] -2-hidroxipropanoato (M33): A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ácido (2S) -3- [4(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroxipropanóico (1 g, 3,76 mmol, 1,00 equiv), BnOH (1,1 g) , TsOH (160 mg, 0,93 mmol, 0,25 equiv), 4A-Ms (1 g), tolueno (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 110 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (1/4) . Isto resultou em 350 mg (26%) de benzil (2S) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroxipropanoato de metil como óleo castanho. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) : δ 7,37-7,29 (m, 5H) , 7,20-7,15 (m, 1H) , 6, 97-6, 92 (m, 2H) ,
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6,02 (br, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 2H), 3,92-3,885 (m, 2H), 3,33-2,90 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 2H) .
Exemplo de Preparação 21: Preparação do monômero M34.
[00885] Monômero M34 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 21 abaixo.
Esquema 21
Br
BnOH, toluene, TsOH, 4A-Ms
Pd(dppf)CI2, K3PO4. dioxane/H2O
BnOH, toluene, TsOH, 4A-Ms
Pd(dppf)CI2, K3PO4, dioxane/H2O
Detalhes experimentais
Br
O ^OH
ΌΗ
Pd(dppf)CI2, K3PO4, dioxane/H2O
Pd(dppf)CI2, K3PO4, dioxane/H2O [00886] (2S) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) -3fluorofenil] -2-hidroxi-propanóico: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado dioxano / H 2 O (20/2 mL), (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2-hidroxi-propanóico (830 mg; 3,16 mmol, 1,00 equiv), 2- (ciclo-hex-l-en-l-il) -4,4,5,5tetramet11-1,3,2-dioxaborolano (790 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv), Pd (dppf) Cl 2 (115 mg, 0,16 mmol, 0,05 equiv), K 3 PO 4 (2 g, 9,42 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 80 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 ml de
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373/510 éter. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de THF. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (12 mol / L). Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 1 g de (2S) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) -3-fluorofenil] -2hidroxi-propanóico como um sólido castanho. MS (ES, m / z) : 263 (MH).
[00887] Benzil (2S) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) 3-fluorofenil] -2-hidroxipropanoato (M34): Em um frasco de fundo redondo de 100 ml frasco, foi colocado tol (40 ml), (2S) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) -3-fluorofenil] -2hidroxi-propanóico (1 g, 3,78 mmol, 1,00 equiv), BnOH (0,8 g, 2,00 equiv ), TsOH (130 mg, 0,75 mmol, 0,20 equiv), 4AMs (0,3 g). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 110 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 20-1: 10). Isto resultou em 730 g (bruto) de benzil (2S) -3- [4- (ciclohex-l-en-l-il) -3-fluorofenil] -2-hidroxipropanoato de metil como um óleo incolor. MS (ES, m / z) : 355 (M + H) ; 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,41-7,33 (m, 5H), 7,14-7,08
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374/510 (m, 1H), 6, 88-6,83 (m, 2H) , 5,92 (m, 1H) , 5,25 (s, 2H ),
4,45-4,47 (m, 1H), 3,13-2,91 (m, 2H), 2,35 (br, 2H), 2,22 (br, 2H), 1,87-1,58 (m, 4H).
Exemplo de Preparação 22: Preparação do monômero M35.
[00888]
Monômero M35 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 22 abaixo.
Esquema 22
Detalhes experimentais
[00889] (2R) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] -3[4- (3,3-difluoropirrolidin-l-il) fenil] propanoato: Num balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com um benzil atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R) 3- (4-bromofenil) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] propanoato de metil (5 g, 11,12 mmol, 1,00 equiv), tolueno (100 mL), 3, 3-difluoropirrolidina cloridrato (4,7 g, 32,74 mmol, 3,00 equiv), X-Phos (2,1 g, 0,40 equiv), Pd (OAc) 2 (500 mg, 2,23 mmol, 0,20 equiv), Cs 2 CO 3 (14,3 g, 43,89 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi
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375/510 aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:30) . Isto resultou em 4,2 g (79%) de (2R) -2 - [ (tert-butildimetilsilil) oxi] -3- [4(3,3-difluoropirrolidin-l-il) fenil] propanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 476 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz) õ: 7,37-7,30 (m, 5 H), 7,10 (d, J = 4,4 Hz, 2 H) , 6,50 (d, J = 4,2 Hz, 2 H) , 5.20- 5,10 (m, 2 H) , 4,38-4,33 (m, 1 H), 3,66 (t, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,51 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,04-2, 98 (m, 1 H) , 2, 90-2,83 (m, 1 H) , 2,58-2, 46 (m, 2 H) , 0,79 (s, 9 H), -0,10 (s, 3 H) , -0,15 (s, 3 H) .
TBAF, THF [00890] Benzil (2R) -3- [4- (3,3-Difluoropirrolidinl-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (M35): Num balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocado (2R) -2 - [(tert-butildimetilsilil) oxi] - 3- [4- (3,3Difluoropirrolidin-l-il) fenil] propanoato de etil (4,2 g, 8,83 mmol, 1,00 eguiv), tetra-hidrofurano (80 mL). Isto foi seguido pela adio de TBAF (4,6 g, 17,59 mmol, 2,00 eguiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 ml de água / gelo. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x50 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e
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376/510 concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:15) . Isto resultou em 2,5 g (78%) de (2R) -3[4- (3,3-Difluoropirrolidin-l-il) fenil] -2hidroxipropanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m / z): 362 (M + H); 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) õ: 7,38-7,24 (m, 5 H) , 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 2 H) , 6,51 (d, J = 4,4 Hz, 2 H) , 5,54-5,52 (m, 1 H), 5,08 (s, 2H), 4,25-4,19 (m, 1 H), 3,64 (t, J = 13,5 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) , 2,90-2,74 (m, 2 H), 2,58-2,44 (m, 2 H).
Exemplo de Preparação 23: Preparação do monômero M45.
[00891] Monômero M45 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 23 abaixo. Esquema 23
Detalhes experimentais
Zn, l2, Pd(PPh3)2CI2, DMF
[00892] Metil (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoato:
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Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado de Zn (1,35 g) , N, N-dimetilformamida (100 mL) . Isto foi seguido pela adição de I 2 (188,1 mg) em vários lotes, a 50 o C em 10 min. A esta foi adicionado metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3iodopropanoate (6 g, 18,23 mmol, 1,00 equiv) em vários lotes a 0 o C em 30 min. À mistura foi adicionado 2-bromo5- (trifluorometil) piridina (3,3 g, 14,60 mmol, 0,80 equiv) em vários lotes a 0 o C. A mistura foi adicionada Pd (PPh3)2C12 (1,04 g, 1,48 mmol, 0,08 equiv) em vários lotes a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 5 h a 50 o C. A mistura de reação foi arrefecida. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi diluída com 50 mL de H 2 O. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 6x100 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 4). As fracções recolhidas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 5 g (79%) de metil (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [5(trifluorometil) piridin-2-il] propanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m/z): 349 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz) õ: 8,80 (s, 1 H), 7, 89-7, 86 (m, 1 H) , 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5, 80-5,60 (m, 1 H) , 4, 77-4, 75 (m, 1 H) , 3,73 (s, 3 H), 3,42-3,41 (m, 2 H) , 1,43 (s, 9 H) .
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[00893] (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] 3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propandico: metil para um 250-mL balão de fundo redondo, foi colocado (2R ) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [5(trifluorometil) piridin-2-il] propanoato de metil (5 g, 14,35 mmol, 1,00 equiv), metanol (60 mL), para o acima, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (1,7 g, 42,50 mmol, 2,96 equiv) em água (15 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 10 mL de H 2 O. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com ácido sulfúrico (1 mol / L). A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x100 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 4,2 g (88%) de (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] 3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanóico como um óleo amarelo. MS (ES, m / z): 335 (M + H).
[00894] Ácido (2R) -2-amino-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanóico: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil]
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379/510 amino] -3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanco (3 g, 8,97 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 mL), ácido trifluoroacético (6 mL) . A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 4 g (bruto) de (2R) -2-amino-3[5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanóico; ácido trifluoracético como um óleo castanho. MS: (ES, m / z): 235 (M + H) ; 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) õ: 8,89 (s, 1 H) , 8,228,21 (s largo 3 H), 8,19-8,18 (m, 1 H), 7,65-7,54 (m, 1 H), 4,46 (s largo, 1 H), 3,50-3,35 (m, 2 H).
O
NaNO., 1 N H, SO„ HO 2’ 2 4’ 2
[00895] Ácido (2R)-2-hidroxi-3-[5(trifluorometil)piridin-2-yl]propanoico. Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado água (76 mL) . Isto foi seguido pela adição de ácido sulfúrico (7,5 g, 76,47 mmol, 6,34 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A esta foi adicionado (2R) -2-amino-3- [5- (trifluorometil) piridin-2 -il] propanóico; ido trifluoroacico (4,2 g, 12,06 mmol, 1,00 equiv), NaNO2 (1,75 g, 25,36 mmol, 2,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 o C. A solução resultante foi extraída com 5x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x100 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 2,5 g (88%) de (2R) -2-hidroxi-3[5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanóico como um óleo
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380/510 amarelo. MS (ES, m/z): 236 (M + H).
[00896] Benzil- (2R) -2-hidroxi-3- [5(trifluorometil) piridin-2-il] propanoato (M45): A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado (2R) -2hidroxi-3 - [5- (trifluorometil) piridin-2-il] -propanóico (2 g, 8,50 mmol, 1,00 equiv), N, N-dimet ilf ormamida (100 mL), Cs 2 CO 3 (13,87 g, 42,57 mmol, 5,01 equiv) . Isto foi seguido pela adição de (bromometil) benzeno (2,89 g, 16,90 mmol, 1,99 equiv) gota a gota a 0 o C em 10 min. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H 2 O. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 6x100 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 4). As fracções recolhidas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 1,9 g (69%) de (2R) -2-hidroxi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoato de metil como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 326 (M + H) ; 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) õ: 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,10-8,07 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,387,29 (m, 5 H), 5,74-5,65 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,61-4,54 (m, 1 H) , 3,25-3,11 (m, 2 H) . Exemplo de Preparação 24:
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Preparaçao do monômero M46.
[00897] Monômero M46 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 24 abaixo.
Esquema 24
[00898] 4- (5-bromopiridin-2-il) oxano-4-carboxilato de etil: Em um balão de fundo redondo de 1000 ml de 3 gargalos, foi colocado tetra-hidrofurano (300 mL), 5-bromo-
2-fluoropiridina (13 g, 73,87 mmol, 1,00 equiv), oxano metil-4-carboxilato (17 g, 117,92 mmol, 1,60 equiv). Isto foi seguido pela adição de KHMDS (300 ml) gota a gota com
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382/510 agitação a -30 o C. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 mL de NH4CI. A solução resultante foi extraída com 3x120 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. Isto resultou em 22 g (99%) de 4- (5-bromopiridin-2-il) oxano-4carboxilato de metil como um sólido. MS (ES, m / z): 301 (M + H) .
[00899] Ácido 4- (5-bromopiridin-2-il) oxano-4carboxílico: Num balão de fundo redondo de 50 ml, foi colocado metanol (5 mL) , água (1 mL) , 4- (5-bromopyridin2-11) oxano-4-carboxilato de metil (500 mg, 1,67 mmol, 1,00 equiv), LiOH (80 mg, 3,34 mmol, 2,01 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente.
A mistura resultante foi concentrada sob vácuo.
Isto resultou em 420 mg (88%) de 4- (5-bromopiridin-2-il) ácido oxano-4-carboxílico como um sólido amarelo. MS (ES, m / z) :
287 (M + H).
[00900] 5-Bromo-2- (Oxan-4-il) piridina: A um balão de fundo redondo de 1000-ml, foi colocado DMSO (200 mL), 4(5-bromopiridin-2-il) ácido oxano-4-carboxílico (20 g, 69,90 mmol, 1,00 equiv), água (60 mL), cloreto de sódio (16
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g). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 150 o C. A solução resultante foi diluída com 500 mL de água / gelo. A solução resultante foi extraída com 3x300 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. Isto resultou em 10 g (59%) de piridina 5-bromo-2- (Oxan-4-il) como um sólido amarelo. MS (ES, m / z): 243 (M + H).
[00901] Metil- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato: A um balão de fundo redondo de 250 mL de 3 gargalos foi colocada N, N-dimetilformamida (40 mL) , Zn (26 g) , 12 (4 g), metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3iodopropanoate (10 g, 30,38 mmol, 1,00 equiv), Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 (1,6 g, 2,28 mmol, 0,08 equiv), 5-bromo-2- (Oxan-4il) piridina (17 g, 70,22 mmol , 2,31 equiv) . A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (3: 1) . Isto resultou em 4 g (36%) de metil (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [6(Oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato de metil como amarelo óleo. MS (ES, m / z) : 365 (M + H) .
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[00902] Ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanóico: A um balão de fundo redondo de 50-mL, foi água colocada (2 mL), metanol (10 mL) , LiOH (420 mg, 17,54 mmol, 3,20 equiv), cloridrato de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -
3- [6- ( Oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato de etil (2 g, 5,49 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,5 g (78%) de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [6- (Oxan-411) piridin-3-il] propanóico como um bruto sólido amarelo. MS (ES, m / z): 351 (M + H).
O [00903] Ácido (2S) -2-amino-3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanóico: A um balão de fundo redondo de 50-mL, foi colocado diclorometano (10 mL), (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] amino] -3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanco (900 mg, 2,57 mmol, 1,00 equiv), ácido trifluoroacético (3 mL) . A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 700
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385/510 mg (em bruto) de (2S) -2-amino-3- [6- (Oxan-4-il) piridin3-11] propanco. MS (ES, m / z): 251 (M + H).
h2n
NaNO_, H SO„ 2’ 2 4
[00904] Ácido (2S) -2-hidroxi-3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanóico: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada água (20 mg), ácido trifluoroacético ( 1,6 g, 14,15 mmol, 5,90 equiv), (2S) -2-amino-3- [6- (Oxan-
4-11) piridin-3-il] propanco (600 mg, 2,40 mmol, 1,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de uma solução de NaNO2 (1 g, 14,49 mmol, 6,05 equiv) em água (10 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído em DCM: MeOH (15: 1, 50 mL) . O sólido foi filtrado para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 300 mg (50%) de (2S) -2-hidroxi-3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanóico como um óleo bruto amarelo. MS (ES, m / z): 252 (M + H).
BnBr, Cs2CO3 [00905] Benzil- (2S) -2-hidroxi-3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato (M46): A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada N, N-dimetilformamida (15
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386/510 mL) , (2S) -2-hidroxi-3- [6- (Oxan-4- il) piridin-3-il] propanóico (2 g, 7,96 mmol, 1,00 eq), Cs 2 CO 3 (5 g, 15,35 mmol, 1,93 equiv), BnBr (2,6 g, 15,20 mmol, 1,91 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. Isto resultou em 2,7 g (99%) de (2S) -2-hidroxi-3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m / z): 342 (M + H); 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,50-4, 46 (m, 1H) , 4,12-4,07 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,14-2,89 (m, 3H), 1,89-1,82 ( m, 4H) .
Exemplo de Preparação 25: Preparação do monômero M47.
[00906] Monômero M47 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 25 abaixo.
Esquema 25
Detalhes experimentais
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Ο
[00907] (2R) -3- [4- (4,4-difluorociclo-l-en-l-il) fenil] -2-hidroxi-propanóico: Num balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio , foi colocado dioxano / H 2 O (88 mL), (2R) -3(4-bromofenil) -2-hidroxipropanóico ácido (4 g, 16,32 mmol, 1,00 equiv), 2- (4,4-difluorociclo-1 -en-l-il) -4,4,5,5tetramet11-1,3,2-dioxaborolano (4,0 g, 16,39 mmol, 1,00 equiv), Pd (dppf) Cl 2 (640 mg, 0,87 mmol, 0,05 eq), K 3 PO 4 (11 g, 51,82 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 80 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de éter. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Os sólidos foram dissolvidos em 50 mL de THF. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com cloreto de hidrogênio (12 mol / L). A solução resultante foi diluída com 200 mL de acetato de etila. Os sólidos foram recolhidos por filtração. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 4,5 g (98%) de (2R) -3- [4- (4,4-difluorociclo-l-en-l-il) fenil] -2hidroxi-propanóico como um óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 281 (MH) .
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[00908] Benzil- (2R) -3- [4- (4, 4-difluorociclo-1en-l-il) fenil] -2-hidroxipropanoato (M47): A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi colocado tolueno ( 200 ml), (2R) -3- [4- (4, 4-dif luorociclo-l-en-l-il) fenil] -2hidroxi-propanóico (4,5 g, 15,94 mmol, 1,00 equiv), BnOH (2,24 g , 1,30 equiv), TsOH (540 mg, 3,14 mmol, 0,20 equiv), 4A-MS (2 g) . A solução resultante foi agitada durante 4 h a 110 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura filtrada foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 20-1: 10) . Isto resultou em 5 g (84%) de (2R) -3- [4- (4,4-difluorociclo-len-l-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil como um sólido amarelo claro. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) : δ 7,627,30 (m, 7H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,89 (br, 1H) , 5,21 (s, 2H), 4,52-4,48 ( m, 1H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 4H), 2,25-2,12 (m, 2H). Exemplo de Preparação 26: Preparação do monômero M48.
[00909] Monômero M48 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 26 abaixo.
Esquema 26
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Detalhes experimentais
Br
[00910] 4- (4-Bromonaftalen-l-il) morfolina: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocada 4bromonaftalen-l-amina (5 g, 22,51 mmol, 1,00 equiv), 1bromo-2- ( 2-bromoetoxi) etano (8 g, 34,50 mmol, 1,53 equiv), N, N-dimetilformamida (100 mL), carbonato de potássio (14 g, 101,30 mmol, 4,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi arrefecida rapidamente com 200 mL de água, extraiu-se com 2x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 2x20 ml de água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 3,5 g (53%) de 4- (4bromonaftalen-l-il) morfolina como um óleo castanho. MS
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 396/517
390/510 (ES, m/z): 292 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz) õ:
8,29-8,25 (m, 2 H) , 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) , 7,64-7,59 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 4,5 Hz, 4
H), 3,11 (t, J = 4,5 Hz, 4 H).
Pd(OAc)2, Bu4NCI, NaHCO3
Ν' [00911] Benzil (2E) -3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-l-il] prop-2-enoato: Num balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4- (4-bromonaftalen-l-il) morfolina (3 g, 10,27 mmol, 1,00 equiv), benzil prop-2enoato de etil (2,0 g, 12,33 mmol, 1,20 equiv), N, Ndimetilformamida (100 mL) , Bu 4 NC1 (5,7 g, 20,51 mmol, 2,00 equiv), bicarbonate de sódio (4,3 g, 51,18 mmol, 4,98 equiv), Pd (OAc) 2 (230 mg, 1,02 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi arrefecida rapidamente com 200 mL de água, extraiu-se com 2x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 2x30 ml de água e 1x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato éter de etil / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 2,3 g (60%) de benzil (2E) -3- [4- (morfolin-4il) naftalen-l-il] prop-2-enoato de etil como um óleo
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391/510 amarelo. MS (ES, m / z): 374 (M + H).
[00912] (2R, 3S) -2,3-di-hidroxi-3- [4- (morfolin-411) naftalen-l-il] propanoato de etil: benzil num 250 ml frasco de fundo redondo, foi colocado (2E) - 3- [4(morfolin-4-il) naftalen-l-il] prop-2-enoato de etil (2,1 g, 5,62 mmol, 1,00 equiv), tert-butanol (40 mL) , água (40 mL) , metano- sulfonamida (600 mg, 6,31 mmol, 1,12 equiv), AD-mix- Λ (8 g). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 11,5 g de Na2SO3. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi diluída com 200 mL de água, extraiu-se com 2x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 2x30 ml de água e 1x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 4) . Isto resultou em 1,6 g (70%) de (2R, 3S) -2,3-di-hidroxi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-111] propanoato de metil como óleo castanho. MS (ES, m / z):
408 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz) õ: 8,34-8,31 (m, 1
H) , 8, 06-8,03 (m, 1 H) , 7,66 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 7,587,52 (m , 2 H), 7,41-7,31 (m, 5 H) , 7,13 (d, J = 4,0 Hz, 1
H), 5,84 (s largo 1H), 5,34-5,21 (m, 2 H) , 4,73 (s largo , 1 H), 4,63-4,60 (m, 1 H) , 4,00 (t, J = 4,5 Hz, 4 H) , 3,80Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 398/517
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3,66 (m, 1 Η), 3,16-3,11 (m, 4 Η).
[00913] (2R) -2-hidroxi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-l-il] propanoato de etil: benzil num 250 ml frasco de fundo redondo, foi colocado (2R, 3S) -2, 3-di-hidroxi-3[4- (morfolin-4-il) naftalen-l-il] propanoato de etil (1,6 g, 3,93 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 mL) , Et 3 SiH (1,35 g, 11,61 mmol, 2,96 equiv), ácido trifluoroacético (1,3 g, 11,50 mmol, 2,93 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 40 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x50 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x30 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 600 mg (39%) de (2R) -2hidroxi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-l-il] propanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 392 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz) õ: 8,38-8,36 (m, 1 H), 8,11-8,08 (m, 1 H), 7,58-7,52 (m, 2 H), 7,40-7,28 (m, 6H ), 7,08 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 5,24-5,14 (m, 2 H), 4,66-4,62 (m, 1 H), 4,07 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 3.69- 3,63 (m, 1 H), 3,37-3,29 (m, 1 H) , 3,19-3,10 (m, 4 H) .
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Exemplo de Preparaçao 27: Preparaçao do monômero M49.
[00914]
Monômero M49 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 27 abaixo.
Esquema 27
Detalhes experimentais
[00915] Metil (2R) -2- (tert-butoxicarbonilamino) 3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanoato: A uma mistura agitada de pó de zinco (0,7 g, 11 mmol) e iodo (0,1 g, 0,4 mmol ) em 5 mL de DMF sob atmosfera de nitrogênio e arrefecida até 0 0 C, foi adicionada gota a gota uma solução de (S) -N-tert-butoxicarbonil-beta-iodoalanine éster de metil (2,5 g, 7,6 mmol) em 10 mL de DMF e a mistura foi agitada 30 minutos. A mistura foi então tratada com 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (1,7 g, 7,6 mmol) e bis-trifenilfosfina-palio (II) cloreto (0,26 g, 0,4 mmol) e aqueceu-se 5 horas a 50 0 C. A mistura foi então arrefecida
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394/510 até à temperatura ambiente, filtrada através de um rolhão de celite, o filtrado foi diluído com 200 mL de água e extraiu-se em 200 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 100 ml de solução de LiCl a 20%, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e o resíduo purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila / heptanos a obter o composto pretendido como um óleo amarelo. Rendimento: 1,4 g, 54%. MS (Cl, m/z): 349 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 ): Λ
8,51 (s, 1H), 7,66 (m, 2H) , 5,10 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H), 3,29 (m, 1H) , 3,11 (m, 1H), 1,41 (s, 9H) ; 19 F RMN (CDC1 3 ): Λ 67,35 (s, 3F).
O
A A
O N^COOMe
H
THF/MeOH /water
O
A Ã O^N^COOH
H [00916] Ácido (2R) -2- (tert-butoxicarbonilamino) 3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanóico: A uma solução agitada de (2R) -2- (tert-butoxicarbonilamino) -3[6 - (trifluorometil) -3-piridil] propanoato de metil (1,4 g, 4,0 mmol) em 15 mL de 2: 1 de metanol: THF foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,32 g, 8,1 mmol) em 7 mL de água e a mistura foi agitada 1 h . A mistura foi diluída com 60 ml de água, acidificada a pH 2 com HCI 1 M e extraiu-se em 75 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 1,4 g (quantitativo). MS (Cl, m / z): 335 (M + H).
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[00917] Sal hidrocloreto do ácido (2R) -2-amino-3[6- (trifluorometil) -3-piridil] propanóico: para 10 mL de uma solução 4 M de HCI em dioxano foi adicionado (2R) -2(tert-butoxicarbonilamino ) -3- [6- (trifluorometil) -3piridil] propanóico (1,4 g, 4,0 mmol) e a mistura agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo seco sob alto vácuo para se obter o composto pretendido como um óleo (quantitativo). Espectrometria + 235.
F F límpido. Rendimento: 1,1 g de massa (Cl) m / z: (M + H) 'ϊ f NaNO F 2
H SO il 24 r η
JL n y water ± 0 °C to 1
H,N COOH HO^COOH [00918] Ácido (2R) -2-hidroxi-3- [6(trifluorometil) -3-piridil] propanóico: A uma mistura agitada de (2R) -2-amino-3- [6- (trifluorometil) -3piridil] propanóico sal cloridrato do ácido (1,1 g, 4,0 mmol) em 16 mL de solução 0,5 M de ácido sulfúrico (8,0 mmol), arrefecida até 0 0 C, foi adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (1,7 g, 24 mmol) em 6 mL de água e a mistura agitou-se 1 h. A mistura foi diluída com 50 mL de água e extraiu-se em 75 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto alvo como um sólido amarelo. Rendimento (0,90 g, 94%). MS (Cl, m / z) : 236 (Μ + Η) ; 1 H RMN (CDC1 3 ): Λ
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8,67 (m, 1H), 7,92 (m, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 4,61 (m, 1H) ,
3,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) ; 19 F RMN (CDC1 3 ): Λ 67,35 (s, 3F) .
HO COOH
BnBR
Cs CO 2 3
Í F ^F
M49 [00919]
Benzil (2R)
-2-hidroxi-3[6(trifluorometil) -3-piridil] propanoato (M49): A uma solução agitada uma solução de (2R) -2-hidroxi-3- [6(trifluorometil) -3 carbonato -piridil] propanóico adicionou-se ácido (0,90 g, 3,8 mmol) em 10 mL de DMF de césio (1,2 g, 3,8 mmol) e a mistura agitada 30 min. A mistura foi, em seguida, tratada com brometo de benzil (0,65 g, 3,8 mmol) e a mistura agitada durante a noite. A mistura foi diluída com 60 mL de água e extraiu-se em 75 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de solução de LiCl a 20%, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e o resíduo purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila / heptanos a obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 0,57 g, 46%. MS (Cl m / z) : 326 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 ): Λ 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,64 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,40 ( m, 3H), 7,34 (m, 2H) , 5,22, (q, J = 11,9 Hz, 2 H) , 4,52 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (d , J = 4,8 Hz, 1H); 19 F RMN (CDC1 3 ): Λ 67,87 (s, 3F).
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Exemplo de Preparação 28: Preparação do monômero M50 [00920] Monômero M50 foi preparado de acordo com o processo ilustrado no Esquema 28 abaixo:
Esquema 28
Cs2CO3, BnBr, DMF, rt, 2 h
Detalhes experimentais
[00921] Tert-butil (2S) -2 - [(difenilmetilideno) amino] -3- [4 - [(trifluorometil) sulfanil]fenil] propanoato: Em um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de
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398/510 nitrogênio, foi colocada uma solução de tert-butil-2 [ (difenilmetilideno) amino] acetato de metil (14,6 g, 49,5 mmol, 1,00 eq.) em tolueno (150 mL). A esta foi adicionado (2S, 4S, 5R) -1- (antracen-9-il-metil) -5-etenil-2 - [(R) (prop-2-en-l-ilxi) (quinolin-4-il ) metil] -1-azabiciclo [2.2.2] octan-brometo de 1-io (3 g, 4,95 mmol, 0,10 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de 1(bromometil) -4 - [ (trifluorometil) sul f anil] benzeno (. 20 g, 74 mmol, 1,5 eq) em clorofórmio (65 mL) gota a gota com agitação a -20 o C em 5 min. À mistura foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (41,6 g, 0.75mol, 15eq.) em água (80 mL) gota a gota com agitação a -20 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite a -20 o C. A solução resultante diluiu-se com 500 ml de AE. A mistura resultante foi lavada com 3x300 ml de H2O e 3x200 ml de salmoura. A fase orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10). Isto resultou em 24 g (99%) de tert-butil (2S) -2 - [(difenilmetilideno) amino] 3- [4 - [ (trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m / z): 486 (M + H).
[00922] Tert-butil (2S) -2-amino-3- [4 [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato: Em um
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399/510 balão de fundo redondo de 3000 ml de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado uma solução de (2S) -2-tert-but11 [(difenilmetilideno) amino] -3- [4 - [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato de etil (24 g, 32,8 mmol, 1,00 eg) em tetra-hidrofurano (500 mL) . Para a anterior adicionou-se uma solução de ácido cítrico (32 g, 5,00 eg.) Em água (500 ml). A solução resultante foi agitada durante h à temperatura ambiente. A solução de baixo ponto de ebulição foi removida sob vácuo. A mistura resultante foi lavada com 2x100 ml de DCM. A solução aguosa foi recolhida e o valor de pH foi ajustado para 7-8 com bicarbonate de sódio / H2O. A fase aguosa foi extraída com 2x500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secouse sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 15 g (94%) de tert-butil (2S) -2-amino-3[4 - [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato de metil como um óleo incolor. MS (ES, m / z): 322 (M + H).
TFA, DCM rt, overnight
[00923] Ácido (2S) -2-amino-3- [4 [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanóico: Em um balão de fundo redondo de 1000 ml de 3 gargalos, foi colocada uma solução de tert-butil (2S) -2 -amino-3- [4 [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato de metil (15 g, 47 mmol, 1,00 eg.) em diclorometano (100 mL), ácido
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400/510 trifluoroacético (250 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 17,2 g (bruto) de (2S) -2-amino-3- [4 - [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanóico como um sólido cinzento. MS (ES, m / z) : 266 (M + H) .
[00924] Ácido (2S) -2-hidroxi-3- [4 [(trifluorometil) sulfanil] fenil] propanóico: A um balão de fundo redondo de 1000-ml de 3 gargalos, foi colocada uma solução de (2S) -2-amino- 3- [4 - [ (trifluorometil) sul f anil] fenil] propanóico (17,2 g, em bruto) em H 2 O (360 mL) e TEA (62 g). Para a anterior adicionou-se uma soluo de NaNO2 (37,5 g) em água (360 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 10,3 g (60%) de (2S) -2hidroxi-3- [4 - [(trifluorometil) sulfanil] fenil] propanóico como um sólido branco. MS (ES, m / z): 265 (MH).
[00925] Benzil (2S) -2-hidroxi-3- [4 [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato (M50): A um balão de fundo redondo de 500 ml de 3 gargalos, foi
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401/510 colocada uma solução de ácido (2S) -2 -hidroxi-3- [4[ (trifluorometil) sulfanil] fenil] propanóico (10,3 g, 38,7 mmol, 1,00 eq.) em N, N-dimetilformamida (200 mL) , Cs2CO3 (37,8 g, 116,1 mmol, 3,00 eq.) . Isto foi seguido pela adição de BnBr (7,3 g, 42,6 mmol, 1,10 eq.) Gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 1000 mL de EA. A mistura resultante foi lavada com 3x300 ml de H 2 O e 3x300 ml de salmoura. A fase orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 20 ~ 1: 1) . Isto resultou em 8,1 g (58,8%) de (2S) -2-hidroxi-3- [4 [ (trifluorometil) sulfanil] fenil] propanoato como um sólido branco.
[00926] Exemplos de preparação 29-88 abaixo mostram como preparar vários compostos do dímero determinado de monômeros Ml a M50 descritos acima, que são usados para preparar os compostos da invenção. Exemplo de Preparação 29: Preparação do dímero Dl.
[00927] Dímero Dl foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00928] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[(tert
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402/510 butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (DI): a um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanóico (200 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv), benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoato (152 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL) . Isto foi seguido pela adição de DCC (140 mg, 0,68 mmol,
1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (83 mg, 0,68 mmol, 1,10 equiv) e HOBT (116 mg, 0,86 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções, sob agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:20). Isto resultou em 159,3 mg (35%) de (2R) 1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] - 4-metilpentanoato como
| um | sólido amarelo claro. MS | (ES, m | / z) | : 552 | (M + | H) ; | 1 H |
| RMN | (300 MHz, CDC1 3 ) : δ 7, | 52-7,47 | (m, | 2H) , | 7,36- | -7,34 | (m, |
| 3H) | , 7,26-7,24 (m, 4H), 5,32 | -5,28 | (m, 1H) , 4 | .18- | 4, 99 | (m, | |
| 2H) | , 4, 97-4,67 (m, 1H) , 3,2 | 6-3,13 | (m, | 2H) , | 2,62 | (d, | J = |
| 21, | 9 Hz, 3H), 1,60-1,14 (m, | 12H) , | 0,93 | (d, | J = | 12, 0 | Hz, |
6H) .
Exemplo de Preparação 30: Preparação do dímero D2.
[00929] Dímero D2 foi preparado por meio da reação mostrado abaixo.
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[00930] (2R) —1—(benzilxi) —1—oxo—3—[4— (trifluorometil) fenil]propan-2-il-(2S)-2 -[[(tert-butoxi) carbonil] (metil)amino]-4-fluor-4-metilpentanoato (D2) : Num balão de fundo redondo de 1000 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (2S) -2 - [[(tert- butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanóico (15 g, 56,97 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (400 mL) , benzil (2R) 2-hidroxi-3- [4- (trifluorometil ) fenil] propanoato de metil (12 g, 37,00 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de HOBT (7,5 g, 55,51 mmol, 1,20 equiv), DCC (11 g, 53,31 mmol, 1,20 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (6,8 g, 55,66 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10). Isto resultou em 21 g (65%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2-il (2S) -2 - [[(tert- butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como óleo vermelho. MS (ES, m / z): 570 (M + H).
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Exemplo de Preparaçao 31: Preparaçao do dímero D3.
[00931] Dímero D3 foi preparado pela reaçao mostrado abaixo.
DCC, HOBT
DMAP, DCM
[00932] (2R) -1-(benzilxi)-l-oxo-3-[4(trifluorometil)fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(tert-butoxi) carbonil] (metil)amino]-4,4-dimetilpentanoato (D3) : Num balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4- ácido dimetilpentanóico (4 g, 15,42 mmol, 1,00 equiv), benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoato de metil (5 g, 15,42 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (40 mL). Isto foi seguido por DCC additionof (4,1 g, 1,30 equiv), HOBT (2,7 g, 1,30 equiv) e 4dimetilaminopiridina (2,5 g, 1,30 equiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:50). Isto resultou em 6 g (69%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) -2 [[(tert -butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4dimetilpentanoato de metil como um sólido branco. MS (ES, m / z): 566 (M + H); 1 H RMN (300 MHz, DMSO): δ 7,61-7,59 (m,
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2H), 7, 45-7, 42 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 3H), 7,29 (br, 2H) , 5,41-5,35 (m , 1H), 5,13 (s, 2H), 4,90-4,85 (m, 0,5H), 4,59 (br, 0,5H), 3,32-3,15 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 3H), 1,51-1,46 (m, 2H), 1,37 (d, J = 21,0 Hz, 9H) , 0,83 (s, 9H) .
Exemplo de Preparação 32: Preparação do dimero D4.
[00933] Dimero D4 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, HOBT
DMAP, DCM
[00934] (2R) -1- (benzilxi) -3- (4-fluorofenil) -1oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (D4): a um balão de fundo redondo de 250 ml de 3 gargalos foi colocado (2R) 3- (4-f luorof enil) -2- hidroxipropanoato de metil (1,5 g, 5,47 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoico (1,5 g, 6,11 mmol, 1,10 equiv), diclorometano (80 mL). Isto foi seguido pela adição de DCC (1,2 g, 5,82 mmol, 1,10 equiv), HOBT (0,8 g, 1,10 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (0,7 g, 1,10 equiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A resultante solução foi agitada durante 13 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 1,5 g (55%) de (2R) -1(benzilxi) -3- (4-fluorofenil) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato
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406/510 como um sólido branco. MS (ES, m / z): 502 (M + H); 1 H RMN (300 MHz, DMSO): δ 7,41-7,21 (m, 7H) , 7, 09-7, 03 (m, 2H) , 5,31-5,29 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 4, 82-4, 78 (m , 0,5H), 4,58-4,54 (m, 0,5H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,521,23 (m, 12H), 0,90-0,79 (br, 6H).
Exemplo de Preparação 33: Preparação do dímero D5.
[00935] Dímero D5 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
O'Bn
DCC, HOBT
DMAP, DOM [00936] (2R) -1- (benzilxi) -3- (4-fluorofenil) -1oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro -4-metilpentanoato (D5): Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados diclorometano (60 mL) , (2S) -2 - [[(tert-butoxi ) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanóico (2,8 g, 10,63 mmol, 1,00 equiv), benzil (2R) 3- (4-fluorofenil) -2hidroxipropanoato de metil (2,9 g, 10,57 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de DCC (2,4 g, 88, 75 mmol,
1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1,4 g, 11,46 mmol,
1,10 equiv) e HOBT (1,58 g, 49,62 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções, a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 100-1: 50) . Isto
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407/510 resultou em 3,8 g (bruto) de (2R) -1- (benzilxi) -3- (4fluorofenil) -l-oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como um sólido amarelo. MS (ES, m / z): 520 (M + H).
Exemplo de Preparação 34: Preparação do dímero D6.
[00937] Dímero D6 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00938] (2R) -1- (benzilxi) -3- (4-fluorofenil) -1oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4 -dimetilpentanoato (D6) : diclorometano em uma coluna de 100 ml frasco de fundo redondo, foi colocado (20 mL), benzil (2R) 3- (4-fluorofenil) -2-hidroxipropanoato de metil (2 g, 7,29 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4-dimetil-pentanóico (2 g, 7,71 mmol, 1,06 equiv). Isto foi seguido pela adição de DCC (4,6 g, 22,29 mmol, 3,06 equiv), 4-dimetilaminopiridina (2,2 g, 18,01 mmol, 2,47 equiv) e HOBT (2,4 g, 17,76 mmol, 2,44 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 2,6 g (69%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- (4
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408/510 fluorofenil) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoato de metil como um óleo incolor. MS (ES, m/z): 416 (M + H-Boc).
Exemplo de Preparação 35: Preparação de D7 dimero.
[00939] Dimero D7 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, HOBT
DMAP, DCM
[00940] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil ) amino] -4-metilpentanoato (D7): Num balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocado (2R) 2-hidroxi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoato de etil ( 10 g, 29,29 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoico (7,9 g, 32,20 mmol, 1,10 equiv), diclorometano (180 mL ) . Isto foi seguido pela adição de DCC (6,6 g, 31,99 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (3,9 g, 31,92 mmol, 1,10 equiv) e HOBT (4,3 g, 31,82 mmol,
11,10 equiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A solução resultante agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 14 g
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409/510 (84%) de (2R) 1- (benzilxi) -3- [4- (morf olin-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato como um sólido branco. MS (ES, m/z): 569 (M + Η) ; 1H RMN (300 MHz, CDC1 3):5 7,41-7,36 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (br, 2H), 5.26- 5,23 (m, 1H), 5,19-5,11 (m, 2H), 5,08-4, 99 (m, 0,5H), 4, 77-4, 72 (m, 0,5H), 3,89 (br, 4H) , 3,16-3,03 (m, 6H ), 2,67 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,65-1,56 (m, 3H) , 1,49 (d, J = 15,9 Hz, 9H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6H) . Exemplo de Preparação 36: Preparação do dímero D8.
[00941] Dímero D8 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, HOBT
DMAP, DCM
[00942] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil ) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato (D8): Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados diclorometano (10 mL, 1,10 equiv), benzil ( 2R) 2-hidroxi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoato de metil (130 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4-metilpentanóico (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de HOBT (57 mg, 0,42 mmol, 1,10 equiv), DCC (86 mg, 0,42 mmol,
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410/510
1,10 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (51 mg, 0,42 mmol,
1,10 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 180 mg (80,5%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (morf olin-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como um sólido amarelo claro. MS (ES, m / z) : 587 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,38-7,36 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,20-6, 99 (m, 4H) , 5,27-5,18 (m, 1H), 5.18- 5,09 (m,
2H), 5, 08-4, 83 (m, 1H), 4,01 (br, 4H), 3,23 (br, 4H) , 3,153,05 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,28-1,91 ( m, 2H), 1,51-1,28 (m, 15H).
Exemplo de Preparação 37: Preparação do dímero de D9.
[00943] Dímero D9 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
D9 [00944] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S)
-2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato (D9) : Num balão de fundo redondo de 2L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado tetrahidrofurano (1,5 L) , (2S) -2 - [ [ (tert
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411/510 butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanco (50 g, 203,82 mmol, 1,00 equiv), benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (36,7 g, 203,66 mmol, 1,00 equiv), trifenilfosfano (85 g, 324, 07 mmol, 1,50 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (56,5 g, 324, 43 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 50-1: 10). Isto resultou em 82 g (99%) de (2R) 1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato como o óleo de rosa. MS (ES, m / z): 408 (M + H); 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 57.41-7.31 (m, 5H), 5,31-
5,10 (m, 3H), 5,01-4,73 (m, 1H), 2,77-2,74 (m, 3H), 1.721,65 (m, 2H), 1, 60-1,58 (m, 1H) , 1,52-1,50 (m, 3H) , 1,47 (s, 9H), 0,96-0,94 (m, 6H).
Exemplo de Preparação 38: Preparação do dímero D10.
[00945] Dímero D10 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
N
PPh3, DEAD, THF
N ,F
O
CL Jl
D10 [00946] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S)
-2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluor-4metilpentanoato (D10): Em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera
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412/510 inerte de nitrogênio, foram colocados tetra-hidrofurano (10 mL), (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4fluoro-4-metilpentanóico (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (69 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), trifenilfosfano (150 mg, 0,57 mmol, 1,50 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (99 mg, 0,57 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 100-1: 50). Isto resultou em 106 mg (66%) de (2R) 1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro -4metilpentanoato como óleo esbranquiçado. MS (ES, m / z) : 426 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,41-7,32 (m, 5H), 5,23-5,10 (m, 3H) , 5, 09-4, 82 (m, 1H) , 2, 80-2, 77 (m, 3H), 2.31- 2,06 (m, 2H), 1,54-1,27 (m, 18H).
Exemplo de Preparação 39: Preparação do dímero Dll.
[00947] Dímero Dll foi preparado pela reação mostrado abaixo.
N
PPh3, DEAD, THF
N
O
O Jl
D11 [00948] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4dimetilpentanoato (Dll): Num balão de fundo redondo de 1000 ml de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte
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413/510 de nitrogênio, foi colocada uma solução de (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4- ácido dimetilpentanóico (18 g, 69,41 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (500 mL) , benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (12,5 g, 69,37 mmol, 1,0 0 eq) , PPh 3 (22 g, 83,88 mmol, 1,20 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (14,5 g, 83,26 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente num banho de gelo / sal. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 1000 mL de EA. A mistura resultante foi lavada com 2x1000 ml de salmoura. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (1: 20
1: 10) . Isto resultou em 25,3 g (86%) de (2R) -1(benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4, 4-dimetilpentanoato de metil como óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 422 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,40-7,33 (m, 5H), 5,23-4,79 (m, 4H), 2,75 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,85-1,61 (m, 2H) , 1,59-1,52 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,95 (s, 9H).
Exemplo de Preparação 40: Preparação do dímero D12.
[00949] Dímero D12 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
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414/510
Ο
[00950] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3-fenilpropan-2il- (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4fluoro-4-metilpentanoato (D12): Num balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino ] -4fluoro-4-metilpentanóico (1,2 g, 4,56 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (100 mL), benzil (2R) -2-hidroxi-3fenilpropanoato de metil (1,17 g, 4,57 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de DCC (1,13 g, 5,48 mmol, 1,20 equiv), HOBT ( 740 mg, 5,48 mmol, 1,20 equiv) e 4dimetilaminopiridina (670 mg, 5,48 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10). Isto resultou em 1,52 g (66%) de (2R) 1- (benzilxi) -l-oxo-3-fenilpropan2-11- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] 4-fluoro-4-metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z) : 502 (M + H) .
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415/510
Exemplo de Preparação 41: Preparação do dímero D13.
[00951] Dímero D13 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, DMAP, HOBt, DCM
D13 [00952] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil ) amino] -4,4-dimetilpentanoato (D13): a um balão de fundo redondo de 250 ml de 3 gargalos, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4 , 4-dimetil-pentanóico ácido (3,8 g, 14,65 mmol, 1,00 eguiv), benzil (2R) 2-hidroxi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoato de metil (5 g, 14,65 mmol, 1,00 eguiv), diclorometano (20 ml). Isto foi seguido pela adição de DCC (3,3 g, 1,10 eg), HOBT (2 g, 1,10 eguiv), e 4dimetilaminopiridina (2,2 g, 1,10 eguiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 6,5 g (76%) de (2R) 1- (benzilxi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4,4dimetilpentanoato como um sólido branco. MS (ES, m / z) :
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583 (Μ + Η) .
Exemplo de Preparação 42: Preparação do dímero D14.
[00953] Dímero D14 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
2H-piran-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ ( t e rt-but oxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (D14): Num balao de fundo redondo 1.000 mL, foi colocado diclorometano (200 ml), (2R) -3- [4- (3, 6-di-hidro-2Hpiran-4-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (12 g, 35, 46 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [ [ (tert- butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanóico (10,6 g, 43,21 mmol, 1,22 equiv), HOBT (6 g, 44,40 mmol, 1,25 equiv), DCC (9 g, 43,62 mmol, 1,23 equiv), 4 -dimetilaminopiridina (6 g, 49,11 mmol, 1,38 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O filtrado foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5). Isto resultou em 18,0 g (90%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [4(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4
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417/510 metilpentanoato como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 566 (M + H)
Exemplo de Preparação 43: Preparação do dímero D15.
[00955] Dímero D15 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DMAP, DCM
DCC, HOBT
[00956] (2R) -1- (benzilxi) -3- (4-tert-butilfenil) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4 -metilpentanoato (D15): a um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocada uma solução de (2R) 3- (4-tert-butilfenil) -2-hidroxipropanoato de metil (5,3 g, 16,97 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (90 ml), (2S) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoico (4,2 g, 17,12 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de DCC (3,85 g, 18,66 mmol, 1,10 equiv), HOBT (2,52 g, 18,65 mmol, 1,10 equiv) e 4dimetilaminopiridina (2,28 g, 18,66 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 8) . Isto resultou em 10 g (bruto) de (2R) 1(benzilxi) -3- (4-tert-butilfenil) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4
Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 424/517
418/510 metilpentanoato como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 562 (M + Na).
Exemplo de Preparação 44: Preparação do dímero D16.
[00957] Dímero D16 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, DMAP, HOBt, DCM
D16 [00958] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (D16): benzil Num balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocado (2R) -2-hidroxi-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propanoato de etil (4,0 g, 11,75 mmol, 1,00 eq) , (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanco (2,94 g, 11,98 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 mL). Isto foi seguido pela adição de DCC (2,72 g, 13,18 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1,61 g, 13,18 mmol, 1,10 equiv) e HOBt (1,78 g, 13,17 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:30) . Isto resultou em 4,5 g (67%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [ [(tert butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato de um
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419/510 óleo amarelo. MS (ES, m / z): 568 (M + H).
Exemplo de Preparação 45: Preparação do dímero D17.
[00959] Dímero D17 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, HOBT
DMAP, DCM
[00960] (2R) -1- (benzilxi) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (D17): a um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de (2R) -2-hidroxi-3- [6- (morfolin-4-il ) piridin-3-il] propanoato de metil (1,36 g, 3,97 mmol, 1,00 equiv), (2S) 2 - [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino-4metilpentanóico (980 mg, 3,99 mmol, 1,00 O equiv) em diclorometano (40 mL). Isto foi seguido pela adição de DCC (900 mg, 4,36 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (540 mg, 4,42 mmol, 1,10 equiv) e HOBT (740 mg, 5,48 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5). Isto resultou em 1,2572 g (56%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato como um sólido
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420/510 esbranquiçado. MS (ES, m / z) : 570 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 8,01 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,59-6,56 (m, 1H) , 5,23-5,19 ( m, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 5, 05-4, 99 (m, 0,5H), 4, 78-4, 73 (m, 0,5H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,49 (br, 4H) , 3.10 2,95 (m, 2H) , 2,68 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,48 (d, J = 12,9 Hz, 9H), 0,97-0,91 (m, 6H).
Exemplo de Preparação 46: Preparação do dímero D18.
[00961] Dímero D18 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
N V
I O
DCC, HOBT
DMAP, DCM
D18 [00962] (2R) -1- (benzilxi) -3- (4-cianofenil) -1oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (D18): Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocado (2R) -3- (4cianofenil) -2-hidroxipropanoato de metil (2 g, 7,11 mmol, 1,00 equiv), (2S) - 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoico (2,3 g, 9,38 mmol, 1,30 equiv), diclorometano (40 mL). Isto foi seguido pela adição de DCC (1,6 g, 7,75 mmol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (960 mg, 7,86 mmol, 1,10 equiv) e HOBT (1,1 g, 8,14 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 17 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de
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421/510 petróleo (01:10) . Isto resultou em 3,3 g (91%) de (2R) -1(benzilxi) -3- (4-cianofenil) -l-oxopropan-2-il (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato como um sólido branco. MS (ES, m / z): 509 (M + H).
Exemplo de Preparação 47: Preparação do dimero D19.
[00963] Dimero D19 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, HOBT
DMAP, DCM
[00964] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (3,6-di-hidro2H-piran-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ ( tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (D19): Dentro de um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocado diclorometano (400 ml), (2S) -2 [[( tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanóico (20 g, 75,96 mmol, 1,00 equiv), (2R) -3[4- (3,6-di-hidro-2H- piran-4-il) fenil] -2hidroxipropanoato de metil (25,8 g, 76,24 mmol, 1,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de HOBT (12 g, 88,81 mmol, 1,15 equiv), DCC (18 g, 87,24 mmol, 1,15 equiv) e 4dimetilaminopiridina (10,7 g, 87,58 mmol, 1,15 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de
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422/510 petróleo (1: 10-1: 5) . Isto resultou em 80 g (90%) de (2R) — 1 — (benzilxi) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato de um óleo incolor. MS (ES, m / z): 584 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,37-7,16 (m, 7H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,12 (s, 1H), 5,28-5,25 (m, 1H), 5,15 -5,13 (m, 2H), 5,124,81 (m, 1H), 4,35-4,33 (m, 2H) , 3,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H),
3,18-3,14 (m, 2H), 2,68 (d , J = 12,9 Hz, 3 H), 2,53-2,49 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,06-1,85 (m, 1H), 1,48 (d, J =
16,8 Hz, 9H) , 1,39 ( s, 3H) , 1,32 (s, 3H) . Exemplo de
Preparação 48: Preparação do dímero D20.
[00965] Dímero D20 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 29 abaixo. Esquema 29
Detalhes experimentais
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[00966] 2-bromo-5- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) piridina: Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado dioxano (2 mL) , água (1 ml), 2-bromo-5iodopiridina (100 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv), 2- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -4,4,5,5- tetrametil-1,3,2dioxaborolano (104 mg, 0,50 mmol, 1,30 equiv), carbonato de potássio (120 mg, 0,86 mmol, 3,00 equiv), Pd (PPh 3 ) 4 (40 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 o C num banho de óleo. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc: PE = 1: 1) . Isto resultou em 50 mg (59%) de 2-bromo-5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridina na forma de óleo incolor. MS (ES, m / z): 240 (M + H).
2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-ol: A um balao de fundo redondo de 250 ml de 3 gargalos, foi colocado tetrahidrofurano (200 mL),
2-bromo-5- (3,6-di-hidro-2Hpiran-4-il) piridina (4 g, 16,66 mmol, 1,00 equiv). Este
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424/510 foi seguido da adição de butillítio (8,7 mL, 1,30 equiv) gota a gota com agitação a -78 o C. A isto foi adicionado BF3.et2O (2,8 mL, 1,00 equiv) a -78 o C. A mistura foi adicionada uma solução de (2R) -2 - oxirano [(benzilxi) metil] (3,6 g, 21,92 mmol, 1,30 equiv) em tetra-hidrofurano (10 ml) a -78 o C. A solução resultante foi agitada durante l,5ha-78oC. a reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 mL de NH 4 Cl (aq) . A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A camada orgânica foi lavada com 3x50 ml de salmoura. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 1) . Isto resultou em 2 g (37%) de (2R) -1 (benzilxi) -3- [5- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) piridin-2 il] propan-2- ol como um sólido amarelo. MS (ES, m / z) :
326 (M + H) .
[00968] (2R) -1- (benzilxi) -3- [5- (3,6-di-hidro2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato: Num balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio,
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425/510 foram colocados diclorometano (50 mL), (2R ) -1- (benzilxi) -3- [5- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan2-ol (1,84 g, 5,65 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4-metilpentanóico (3,4 g, 12,91 mmol, 2,50 equiv) . Isto foi seguido pela adição de 4-dimetilaminopiridina (1,4 g, 11,46 mmol, 2,00 equiv), HOBT (1,5 g, 47,11 mmol, 2,00 equiv) e DCC (2,3 g, 85,05 mmol, 2,00 equiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 1) . Isto resultou em 4,0 g de (2R) -1(benzilxi) -3- [5- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) piridin-2il] propan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como um sólido amarelo. MS (ES, m / z): 571 (M + H).
N
N [00969] (2R) -l-hidroxi-3- [5- (Oxan-4-il) piridin2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato: a um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado de Pd (OH) 2 / C (4 g) , (2R) -1- (benzilxi) -3- [5- (3,6-di-hidro-2H-piran-4il) piridin-2-il] propan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro -4-metilpentanoato (4 g,
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7,01 mmol, 1,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de acetato de etila (100 mL) . Para o hidrogênio foi introduzido acima. A solução resultante foi agitada durante 8 h à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 1). Isto resultou em 800 mg de (2R) -l-hidroxi-3- [5- (Oxan-4-il) piridin-2-il] propan-2il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4fluoro-4-metilpentanoato como um sólido castanho. MS (ES, m / z) : 483 (M + H) .
[00970] (2R) -2 - [(2S) -2- [tert-butoxicarbonil (metil) amino] -4-f luoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- (5tetra-hidropiran-4-il-2-piridil) propanóico:: Para um frasco de 8 ml, foi colocado (2R) -l-hidroxi-3- [5- (Oxan4-il) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato (20 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv), CH 3 CN (1 mL) , clorofmio (1 mL) , água (2 mL), periodato de sódio (44 mg, 0,21 mmol, 5,00 equiv), trichlororuthenium (1 mg, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. MS (ES, m / z): 497 (M + H).
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Exemplo de Preparaçao
49: Preparaçao do dímero D21.
[00971] Dímero D21 foi preparado pela reaçao mostrado abaixo.
HOBT, DCM
DCC, DMAP
[00972] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [5(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] ( metil) amino] -4metilpentanoato (D21) : a uma 50-mL balão de fundo redondo, foi colocado (2R) -2-hidroxi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il ] propanoato de etil (500 mg, 1,54 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanóico (489,9 mg, 2,00 mmol, 1,30 equiv), 4dimetilaminopiridina (206,4 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv), HOBT (230,1 mg, 1,70 mmol, 1,11 equiv), diclorometano (10 mL) . Isto foi seguido pela adição de DCC (348,5 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv) em porções a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 0-25 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5). As fracções recolhidas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 281,2 mg (33%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3[5- (trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il (2S) -2- [ [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z): 553 (M + H).
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Exemplo de Preparação 50: Preparação do dímero D22.
[00973] Dímero D22 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00974] (2R) -1- (benzilxi) -3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] -l-oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil ] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato (D22) : a uma 50-mL balão de fundo redondo, foi colocado tetra-hidrofurano (5 mL), benzil (2S) -2-hidroxi-3- [6(Oxan-4-il) piridin-3-il] propanoato de metil (900 mg, 2,64 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4- metilpentanóico (1,1 g, 4,18 mmol, 1,58 equiv), PPh3 (1,7 g, 6,48 mmol, 2,46 equiv), DEAD (1,3 g, 7,46 mmol, 2,83 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 1). Isto resultou em 1,7 g de (2R) -1- (benzilxi) -3- [6- (Oxan-4-il) piridin-3-il] -1oxopropan-2-il- (2S) -2- [ [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como um sólido branco. MS (ES, m/z): 587 (M + H); 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 8,38 (s, 1H), 7,50-7, 49 (br, 1H) , 7,37-7,31 (m, 5H) , 7,12 (br, 1H), 5,32-5,12 (m, 3H ), 4,92-4,63 (m, 1H), 4,13-4,09
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429/510 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H) , 3,17-3,16 (m, 2H) , 2,98 (br, 1H), 2,74-2,66 (m , 3H), 2,29-1,96 (m, 2H), 1,87-1,85 (4H),
1,51-1,27 (m, 15)
Exemplo de Preparaçao 51: Preparaçao do dímero D23.
[00975] Dímero D23 foi preparado pela reaçao mostrado abaixo.
HOBT, DCM
DCC, DMAP
[00976] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [5(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] ( metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (D23): a uma 50-mL balão de fundo redondo, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanóico (526 mg, 2,00 mmol, 1,30 equiv), benzil (2R) -2-hidroxi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoato de metil (500 mg, 1,54 mmol, 1,00 O equiv), diclorometano (10 mL) . Isto foi seguido pela adição de 4-dimetilaminopiridina (206,4 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv), HOBT (230,1 mg, 1,70 mmol, 1,10 equiv) e DCC (348,6 mg, 1,69 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em vários lotes a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 o C. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . As fracções recolhidas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 305
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430/510 mg (27%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [5(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2[[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato, como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 571 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 8,75 (s, 1H) , 7, 86-7, 82 (m, 1H) , 7,38-7,28 (m, 6H), 5,63 -5,58 (m, 1H) , 5,31-5,17 ( m, 2H), 5,12-4,71 (m, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,69 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,29-1,83 (m, 2H), 1,45-1,27 (m, 15H) .
Exemplo de Preparação 52: Preparação do dimero D24.
[00977] Dimero D24 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00978] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [5(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il (2S) -2 [[(tert-(2R) -1- (benzilxi) -3- (4-cianofenil) -1oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato (D24 ) : Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocado (2S) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanóico (5,2 g, 19,75 mmol, 1,00 equiv), (2R) -3(4-cianofenil) -2-hidroxipropanoato de metil (4,25 g, 15,11 mmol, 1,30 equiv), diclorometano (40 mL). Isto foi seguido pela adição de DCC (3,4 g, 16,48 mmol, 1,10 equiv), 4dimetilaminopiridina (2 g, 16,37 mmol, 1,10 equiv) e HOBt
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431/510 (2,2 g, 16,28 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 17 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (01:10). Isto resultou em 3,2 g (31%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- ( 4-cianofenil) l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como um sólido branco. MS (ES, m / z): 527 (M + H).
Exemplo de Preparação 53: Preparação do dímero D25.
[00979] Dímero D25 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, HOBt, DMAP, DCM
N
N
O
O. Jl
D25 [00980] 2- (Benzilxi) -2-oxoetil- (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] pentanoato de etil -4metil (D25) : A uma de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos balão purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de benzil 2hidroxiacetato de metil (3,5 g, 21,06 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (100 ml), (2S) -2 - [(tert-butoxi) carbonil ] (metil) amino-4-metilpentanóico (5,2 g, 21,20 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de DCC (5,21 g, 25,25 mmol, 1,20 equiv), HOBT (3,42 g, 25,31 mmol, 1,20 equiv) e
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4-dimetilaminopiridina (3,1 g, 25,37 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 20-1: 5). Isto resultou em 5,3 g (64%) de 2- (benzilxi) -2-oxoetil (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z): 394 (M + H).
Exemplo de Preparação 54: Preparação do dímero D26.
[00981] Dímero D26 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00982] (2R) -1- (benzilxi) -3- [3-fluoro-4- (Oxan4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (D26): a um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocado (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanóico (900 mg, 3,67 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 mL) , benzil (2S) -3- [3-fluoro-4- (Oxan4-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (620 mg, 1,73 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de DCC (570 mg, 2,76 mmol, 1,10 equiv), HOBT (373 mg, 2,76 mmol, 1,10 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (340 mg, 2,78 mmol, 1,10
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433/510 equiv), respectivamente, em porções, com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 1,2 g (56%) de (2R) 1- (benzilxi) -3- [3fluoro-4- (Oxan-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) - 2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES m / z): 586 (M + H).
[00983] Exemplo de Preparação 55: Preparação do dímero D27.
[00984] Dímero D27 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00985] (2R) -1- (benziloxi) -3- [4- (3,3difluoropirrolidin-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato: Num balão de fundo redondo de 250 mL com 3 gargalos, foi colocado (2R) -3- [4- (3,3difluoropirrolidin-l-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (1,5 g, 4,15 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanco (1 g, 4,08 mmol, 1,00 equiv) , diclorometano (80 mL) . Isto foi seguido pela adição de DCC (1,1 g, 5,33 mmol, 1,20 equiv), 4-dimetilaminopiridina (600 mg, 4,91 mmol, 1,20 equiv) e
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HOBT ( 700 mg, 5,18 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:15) . Isto resultou em 1,7 g (70%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (3,3 difluoropirrolidin-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato de um óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 589 (M + H) . Exemplo de Preparação 56: Preparação do dímero D28.
[00986] Dímero D28 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00987] (2R) -1- (benzilxi) -3- [3-fluoro-4- (Oxan4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato (D28): a um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino ] -4-fluoro-4met ilpentanóico ( 700 mg, 2,66 mmol, 1,00 equiv), DCM (30 mL) , benzil (2S) -3- [3-fluoro-4- (Oxan-4-il) fenil] -2hidroxipropanoato de metil (513 mg, 1,43 mmol, 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de HOBT (262 mg, 1,94 mmol,
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1,10 equiv), DCC (442 mg, 2,14 mmol, 1,10 equiv) e 4dimetilaminopiridina (290 mg, 2,37 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 850 mg (53%) de (2R) -1(benzilxi) -3- [3-fluoro-4- (Oxan-4-il) fenil] -1oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z): 604 (M + H).
Exemplo de Preparação 57: Preparação do dímero D29.
[00988] Dímero D29 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
DCC, HOBt, DMAP, DCM
D29 [00989] (2R) -1- (benziloxi) -3- (4-tert-butilfenil)
-l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanoato (D29): Num balão de fundo redondo de 1000 ml de 3 gargalos, foi colocada uma solução de ácido (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanóico (25 g, 94,95 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (1000 ml), (2R)
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-3- (4-tert-butilfenil) -2-hidroxipropanoato de metil (30 g, 96,03 mmol, 1,00 eq), DCC ( 40 g, 193,86 mmol, 2,00 equiv), HOBT (26 g, 192, 42 mmol, 2,00 equiv), 4dimetilaminopiridina (23,5 g, 192,35 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente num banho de gelo / sal. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 50 ~ 1: 10) . Isto resultou em 50 g (94%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- (4-tert-butilfenil) -l-oxopropan-211- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4fluoro-4-metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z): 558 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,35-7,27 (m, 7H), 7,12-7,09 (m, 2H) , 5,27-4,62 (m, 4H) , 3,15-3,09 (m, 2H), 2.69- 2,61 (m, 3H), 2,20-1,82 (m, 2H), 1,61-1,31 (m, 24H) .
Exemplo de Preparação 58: Preparação do dímero D30.
[00990] Dímero D30 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
cat. DMAP °Λ| í [00991] [(IR) -l-benzil-2-benzilxi-2-oxo-etil] (2S) -2- [tert-butoxicarbonil (metil) amino] -4,4- dimetilpentanoato de metil (D30): A uma solução agitada solução de N-tert-butoxicarbonil-N-metil-gama-metil-L-leucina (0,8 g,
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3,1 mmol), benzil R-2-hidroxi-3-fenilpropionato de etil (0,8 g, 3,1 mmol) e DMAP (cat.) em 8 mL de DCM arrefecida até 0 0 C, foi adicionado EDAC (1,0 g, 4,6 mmol) e a mistura agitada durante a noite deixeo-a aguecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 70 mL de DCM, lavou-se com 70 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e o resíduo purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila / heptanos para se obter o composto alvo como um sólido branco. Rendimento: 1,46 g, 95%. 1 H RMN (DMSO-d 6 ) : Λ 7,28 (m, 10H), 5,28 (m, 1H), 5,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 4,89 (m, 0,5 H), 4,63 (m, 0,5 H) , 3,17 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H) , 2,54 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 5H), 1,35 (s, 4H). Exemplo de Preparação 59: Preparação do dímero D31.
[00992] Dímero D31 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[00993] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9ilmetoxi) carbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4(trifluorometil) pentanoato (D31): Num balão de fundo redondo de 8 mL, foi colocado diclorometano (4 ml), (2S) 2- [ [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) amino]
5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanóico (200 mg,
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0,42 mmol, 1,00 equiv), benzil (2R) - 2-hidroxi-3- [4(morfolin-4-il) fenil] propanoato de metil (173 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv). Isto foi seguido pela adição de HOBT (70 mg, 0,52 mmol, 1,20 equiv), DCC (104 mg, 0,50 mmol, 1,20 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (62 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc: PE = 1: 3) .Este resultou em 177 mg (53%) de (2R) -1- (benzilxi) 3- [4- (morfolin-4-il) fenil ] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 [[(9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) amino] -5,5,5trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoato de etil como um sólido esbranquiçado. MS (ES, m / z) : 799 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,81-7,78 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 11H), 7,10-7,00 (m, 2H), 5.29- 5,26 (m, 1H) ,
5,21-5,17 (m, 2H) , 5,13-4,94 (m, 1H) , 4,60-4,50 (m, 3H) ,
4,32-4,18 (m, 1H) , 4,01 (br, 4H), 3,20-3,07 (m, 6H) , 2,70 (s, 3H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,14-1,96 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 60: Preparação do dímero D32.
[00994] Dímero D32 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
O
PPh3, DEAD, THF [00995] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S)
-2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] propanoato de etil (D32): A um balão de fundo redonda de 250 mL purgado e
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439/510 mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados tetra-hidrofurano (100 mL), ácido (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] propanóico (5 g, 24,60 mmol, 1,00 equiv), benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (4,43 g, 24,58 mmol, 1,00 eq), PPh 3 (8,4 g, 32,03 mmol, 1,30 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (5,6 g, 32,16 mmol, 1,30 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 30-1: 15). Isto resultou em 9 g (100%) de (2R) -1- (benzilxi) -1oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] propanoato de metil como um eo incolor óleo. MS (ES, m / z) : 366 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,427,32 (m, 5H), 5,24-5,12 (m, 3H), 5,03-4,69 (m, 1H), 2,832,79 (m, 3H), 1.53- 1,39 (m, 15H).
Exemplo de Preparação 61: Preparação do dímero D33.
[00996] Dímero D33 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
D33 [00997] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3metilbutanoato (D33): Num balão de fundo redond de 250- ml de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi)
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440/510 carbonil] (metil) amino] -3-metilbutanóico (2 g, 8,65 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (80 mL) , benzil (2S) -2hidroxipropanoato de metil (1,6 g, 8,88 mmol, 1,00 eq), PPh 3 (4,6 g, 17,54 mmol, 2,00 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (3 g, 17,23 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (1/9) . Isto resultou em 3,3 g (97%) de (2R) -1(benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3 -metilbutanoate como um líquido cor de rosa. MS (ES, m / z): 394 (M + H).
Exemplo de Preparação 62: Preparação do dímero D34.
[00998] Dímero D34 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
D34 [00999] 2- (Benzilxi) -2-oxoetil- (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] pentanoato (D34): A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4, 4-dimetilpentanóico ácido (1 g, 3,86 mmol, 1,00 equiv), benzil 2hidroxiacetato de metil (770 mg, 4,63 mmol, 1,20 equiv), diclorometano (25 mL). Isto foi seguido pela adição de DCC (950 mg, 4,60 mmol, 1,20 equiv), HOBt (630 mg, 4,66 mmol,
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1,20 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (570 mg, 4,67 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 9). Isto resultou em 1,15 g (73%) de 2- (benzilxi) -2-oxoetil- (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] pentanoato de etil -4,4dimetil como um óleo incolor. MS (ES, m / z) : 408 (M + H) ; 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7, 40-7,34 (m, 5H) , 5,20 (s, 2H), 5,09-4,71 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 2H), 2,81-2,79 (m , 3H), 1,93-1, 88 (m, 1H) , 1,71-1,66 (m, 1H) , 1,47 (s, 9H) , 0, 94 (s, 9H) .
Exemplo de Preparação 63: Preparação do dimero D36.
[001000] Dimero D36 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
D36 [001001] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3,3dimetilbutanoato de etil (D36) : Num de 100 mL de fundo redondo de balão purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3,3-dimetilbutanco (1,5 g, 6,11 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (40 mL), benzil (2S) 2-hidroxipropanoato de metil (1,1 g, 6,10 mmol, 1,00 eq) ,
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PPh 3 (1,92 g, 7,32 mmol, 1,20 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (1,27 g, 7,29 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 2 g (80%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3, 3dimetilbutanoato de etil como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 408 (M + H) .
Exemplo de Preparação 64: Preparação do dímero D37.
[001002] Dímero D37 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
D37 [001003] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S)
-2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] pentanoato de metil (D37): A um 100 ml 3- gargalos balão de fundo redondo purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] pentanóico (800 mg, 3,46 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (60 mL) , benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (6 23 mg, 3,46 mmol, 1,0 0 eq) , PPh 3 (1,8 g, 6,8 6 mmol, 1,99 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (1,20 g, 6,89 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à
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443/510 temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (1/9). Isto resultou em 1,05 g (77%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [amino [(tert-butoxi) carbonil] (metil)] pentanoato de etil como um líquido incolor. MS (ES, m / z): 394 (M + H).
Exemplo de Preparação 65: Preparação do dímero D38.
[001004] Dímero D38 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
PPh3, DEAD, THF
[001005] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3metilpentanoato (D38): Num balão de fundo redondo de 250 ml de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3-metilpentanóico (4 g, 16,31 mmol, 1,00 equiv), benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (3,2 g, 17,76 mmol, 1,09 equiv), tetra-hidrofurano (100 mL) , PPh 3 (5,3 g, 20,21 mmol, 1,24 equiv). Isto foi seguido pela adição de DEAD (4,1 g, 23,54 mmol, 1,44 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 4,2 g
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444/510 (63%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] metilpentanoate como óleo amarelo. MS (ES, m / z): 408 (M + H) .
Exemplo de Preparação 66: Preparação do dímero D40.
[001006] Dímero D40 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
N
DCC, HOBT
DMAP, DCM
D40
N
I O [001007] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino ] -4-fluoro-4-metilpentanoato (D40) : a um 100 ml frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanóico (1,2 g, 4,56 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 mL) , benzil (2R) 3- [4- (4fluorofenil) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (900 mg, 2,57 mmol , 1,00 equiv). Isto foi seguido pela adição de 4dimet ilaminopiridina (500 mg, 4,09 mmol, 1,10 equiv), DCC (780 mg, 3,78 mmol, 1,10 equiv) e HOBT (510 mg, 3,77 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções, a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 2 g (74%) de (2R) -1- (benzilxi)
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445/510
-3- [4- (4-fluorofenil) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 [[( tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato de um óleo incolor. MS (ES, m / z): 596 (M + H) .
Exemplo de Preparação 67: Preparação de D41 dímero.
[001008] Dímero D41 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[001009] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (4,4dimetilciclo-hex-l-en-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[( tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (D41): Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi ) carbonil] (metil) amino] -4-flr-4-metilpentanco (542 mg, 2,06 mmol, 1,00 equiv), benzil (2R) 3- [4- (4,4dimetilciclo-hex-l-en-1- il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (750 mg, 2,06 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (60 mL) . Isto foi seguido pela adição de DCC (467 mg, 2,26 mmol, 1,10 equiv), 4-dimet ilaminopiridina (276 mg, 2,26 mmol, 1,10 equiv) e HOBt (306 mg, 2,26 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções, a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:20) . Isto resultou em 850
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446/510 mg (68%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il - (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato de um óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 610 (M + H) .
Exemplo de Preparação 68: Preparação do dimero D42.
[001010] Dimero D42 foi preparado pela reação abaixo .
mostrado
[001011] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-tertbutilfenil) propanoato de etil ( D42): a uma 50-mL balão de fundo redondo, foi colocado tetra-hidrofurano (20 mL), (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4-tertbutilfenil ) propanco (1 g, 2,98 mmol, 1,00 equiv), benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (530 mg, 2,94 mmol, 1,00 eq) , PPh 3 (1 g, 3,81 mmol, 1,30 equiv). Isto foi seguido pela adição de DEAD (670 mg, 3,85 mmol, 1,30 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 1,4 g (94%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 Petição 870190077876, de 12/08/2019, pág. 453/517
447/510 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3 (4-tertbutilfenil) propanoato de metil como um óleo incolor. MS (ES, m/z): 498 (M + H).
Exemplo de Preparação 69: Preparação do dímero D43.
[001012] Dímero D43 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
D43 [001013] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4fenilfenil) propanoato (D43) : Num balão de fundo redondo, 50 mL foi colocado tetra-hidrofurano (10 mL), benzil (2S) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3- (4fenilfenil) propanoato de metil (1 g, 2,24 mmol, 1,00 equiv), benzil- (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (760 mg, 4,22 mmol, 1,88 equiv), PPh 3 (1,5 g, 5,72 mmol, 2,55 equiv). Isto foi seguido pela adição de DEAD (960 mg, 5,51 mmol, 2,46 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 5) . Isto resultou em 1,1 g (91%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il(2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -3 - (4fenilfenil) propanoato de metil como um óleo incolor. MS
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448/510 (ES, m/z): 518 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,58-7,30 (m, 14H), 5,27-5,15 (m, 3H), 4,96-4,91 (m, 1H),
3,36-3,30 (m, 1H), 3.06- 2, 82 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 3H) ,
1,55-1,52 (m, 3H), 1,46-1,22 (m, 12H).
Exemplo de Preparação 70: Preparação do dímero D44.
[001014] Dímero D44 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
F HO.
Ν'
DMAP, DCM
DCC, HOBT
Ν'
N
D44 [001015] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-l-il] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato (D44): a um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R) 2-hidroxi-3- [4- (morfolin-4- il) 1-il-naftalen] propanoato de metil (600 mg, 1,53 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-flr-4metilpentanco (600 mg, 2,28 mmol, 1,49 equiv), diclorometano (20 mL). Isto foi seguido pela adição de HOBt (410 mg, 3,03 mmol, 1,98 equiv), 4-dimetilaminopiridina (370 mg, 3,03 mmol, 1,98 equiv) e DCC (470 mg, 2,28 mmol, 1,49 equiv) repectively em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato
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449/510 de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 600 mg (61%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (morf olin-4-il) naftalen-l-il] -l-oxopropan-2-il (2S) - 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z): 637 (M + H).
Exemplo de Preparação 71: Preparação do dímero D45.
[001016] Dímero D45 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[001017] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-
1- il) -3-fluorofenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ (tert -butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (D45): Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados tetra-hidrofurano (25 mL ), benzil (2S) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) -3-fluorofenil] -
2- hidroxipropanoato de metil (710 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2- [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4-metilpentanóico (527 mg, 2,00 mmol, 1,00 eq), PPh 3 ( 790 mg, 3,01 mmol, 1,50 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (517 mg, 2,97 mmol, 1,50 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina desenvolveu-se com acetato de
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450/510 etila / PE (1/5) . Isto resultou em 710 mg (59%) de (2R) -1(benzilxi) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) -3-fluorofenil] l-oxopropan-2-il ( 2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m/z): 600 (M + H).
Exemplo de Preparação 72: Preparação do dímero D46.
[001018] Dímero D46 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[001019] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (4,4difluorociclo-l-en-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [ [ ( tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (D46): Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado diclorometano (50 mL) , (2R) -3- [4 (4,4-difluorociclo-l-en-l-il) fenil] -2-hidroxipropanoato de metil (2 g, 5,37 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4-metilpentanóico (1,42 g, 5,39 mmol, 1,10 equiv) . Isto foi seguido pela adição de HOBT (870 mg, 6,44 mmol, 1,20 equiv), em porções. A esta adicionou-se DCC (1,33 g, 6,45 mmol, 1,20 equiv), em porções. À mistura foi adicionada 4-dimetilaminopiridina ( 780 mg, 6,38 mmol, 1,20 equiv), em porções. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato
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451/510 de etila / éter de petróleo (1: 20-1: 15). Isto resultou em 3,2 g (96%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (4,4difluorociclo-l-en-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il - (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-f luoro-4metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z): 618 (M + H) ; 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,36-7,34 (m, 5H) , 7,267,25 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H) , 5,89 (br, 1H), 5,29-5,23 (m , 1H), 5.18-5,06 (m, 2H), 4,89-4,78 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,77-2,65 (m, 7H), 2,23-1,97 (m, 2H), 1.59- 1.15 (m, 17H ).
Exemplo de Preparação 73: Preparação do dímero D47.
[001020] Dimero D47 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
F HO
DCC, HOBT ocf3
DMAP, DCM
D47 ocf3 [ 001021] 2R)-1-(benzyloxy)-l-oxo-3-[4(trifluormetoxi) fenil]propan-2-il-(2S)-2-[[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino]-4-fluor-4-metilpentanoato (D47): A um balão de fundo redondo de 250 ml 3-gargalos, foi colocado (2S) -2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanóico (3,1 g, 11,77 mmol, 1,00 equiv), (2R) -2hidroxi-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propanoato (4 g, 11,75 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (120 mL) . Isto foi seguido pela adição de DCC (2,7 g, 13,09 mmol, 1,10 equiv),
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4- dimetilaminopiridina (1,6 g, 13,10 mmol, 1,10 equiv) e HOBt (1,7 g, 12,58 mmol, 1,10 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 3,5 g (51%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [ [(tert butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato de um óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 586 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,39-7,37 (m, 4H) , 7,28-7,26 (m, 1H) , 7,19-7,08 (m, 4H) , 5,30-5,27 (m, 1H) , 5.22- 5,10 (m, 2H), 5,05-4,82 (m, 1H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,66 (d, J = 22,5 Hz, 3H), 2,28-2,16 (m, 1H), 2,07-1,92 ( m, 1H), 1,51-1,33 (m, 15H) .
Exemplo de Preparação 74: Preparação do dímero D48.
[001022] Dímero D48 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -ΙΕ [ (tert-butoxi ) carbonil] (metil) amino] -4-fluor-4 metilpentanoato (D48): Num balao de fundo redondo de 250 mL
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453/510 purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado benzil (2S ) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-411) -3-fluorofenil] -2-hidroxipropanoato de metil (700 mg, 1,96 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [[ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-f luoro-4- metilpentanóico (776 mg, 2,95 mmol, 1,50 equiv), PPh 3 (1,03 g, 3,93 mmol, 2,00 equiv), tetra-hidrofurano (50 mL) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (684 mg, 3,93 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (1/4) . Isto resultou em 950 mg (80%) de (2R) -1(benzilxi) -3- [4- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) -3fluorofenil] -1-oxopropan- 2-il (2S) - 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato, como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z) : 602 (M + H) ; 1 H RMN
| (300 MHz, | CD 3 | OD) : | δ 7,36-7, | 28 (m, 5H), 7,14-7,12 (m, | 1H) , |
| 6,97-6,93 | (m, | 2H) , | 6,03 (br, | 1H), 5,33-5,31 (m, 1H), | 5, 17- |
| 5,12 (m, | 2H) , | 4,93 | -4,90 (m, | 0,5H), 4, 73-4,56 (m, 0 | , 5H) , |
| 4,34-4,23 | (m, | 2H) , | 3,88-3,83 | (m, 2H), 3,15-3,12 (m, | 2H) , |
| 2,75-2,71 | (m, | 3H) , | 2,50 (br, | 2H), 2,31-1,97 (m, 2H), | 1, 47- |
1,23 (m, 15H).
[001024] Exemplo de Preparação 75: Preparação do dímero D49 .
[001025] Dímero D49 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
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1- 11) -3-fluorofenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2- [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (D49): Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados tetra-hidrofurano (25 mL ), benzil (2S) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) -3-fluorofenil] -
2- hidroxipropanoato de metil (710 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2- [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4-metilpentanóico (527 mg, 2,00 mmol, 1,00 eq), PPh 3 (790 mg, 3,01 mmol, 1,50 equiv) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (517 mg, 2,97 mmol, 1,50 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina desenvolveu-se com acetato de etila / PE (1/5) . Isto resultou em 710 mg (59%) de (2R) -1(benzilxi) -3- [4- (ciclo-hex-l-en-l-il) -3-fluorofenil] l-oxopropan-2- 11- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato de um óleo incolor. MS (ES, m/z): 600 (M + H) ; 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7,35-7,27 (m, 5H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,87-6,82 (m, 2H), 5,91 (br, 1H), 5,30-5,06 (m , 3H), 4,94-4,65 (m,
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455/510
1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2.74- 2.68 (m, 3H), 2,22-1,96 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,69 -1,25 (m, 19H).
Exemplo de Preparação 76: Preparação do dímero D50.
[001027] Dímero D50 foi preparado pelo processo mostrado no Esquema 30 abaixo.
Esquema 30
[001028] (2S) -1- (benzilxi) -3-fluoropropan-2-ol: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocada uma solução de (2R) -2 - [(benzilxi) metil] oxirano (3 g, 18,27 mmol, 1,00 eq) em heptano (50 mL) , TBABF (15 g, 3,00 equiv), KHF 2 (3,2 g, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 130 o C. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 200 ml de água / gelo. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. Isto resultou em 3,1 g (92%) de (2S) -1- (benzilxi) -3fluoropropan-2-ol sob a forma de óleo incolor. 1 H NMR (300
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456/510
MHz, CDC1 3 ): δ 7,41- 7,29 (m, 5H) ,
4,61 (s, 2H), 4,604,51 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,13-4,00 (m , 1H), 3,643,54 (m, 2H); 19 F NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 232,19 δ
[001029] (2S) -1- (benzilxi) -3-fluoropropan-2-il(2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato: Num balão de fundo redondo de 500 mL fol colocado diclorometano (200 ml), (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanóico (14,6 g, 59,52 mmol, 1,10 equiv), (2S) -1- (benzilxi) -3-fluoropropan-2-ol (10 g, 54,29 mmol, 1,00 eq), DCC (14 g, 67, 85 mmol, 1,25 equiv), 4-dimetilaminopiridina (8 g, 65,48 mmol, 1,21 equiv) , HOBT (8,8 g, 65,13 mmol, 1,20 equiv) . A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 16 g (72%) de (2S) -1(benzilxi) -3-fluoropropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4 - metilpentanoato como óleo incolor. MS (ES, m / z): 412 (M + H).
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457/510 [001030] (2S) -1-f luoro-3-hidroxipropan-2-il- (2S) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato: A um balão de fundo redondo de 100 mL, fol colocado metanol (30 mL) , (2S) -1- (benzilxi) -3fluoropropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4- metil pentanoato (7 g, 17,01 mmol, 1,00 equiv), e paládio sobre carbono (2 g) . Para o hidrogênio mistura acima foi introduzido. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 5,3 g (97%) de (2S) -1-f luoro-3hidroxipropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato como óleo amarelo claro. MS (ES, m / z): 322 (M + H).
N
RuCI3, NalO4 · O [001031] Ácido (2S) -2 - [ [ (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oxi] -3fluoropropanoic (D50): A um balão de fundo redendo de 1000 mL - foi colocada água (100 mL), clorofórmio (150 mL), ACN (150 mL) , (2S) -1-f luoro-3-hidroxipropan-2-il (2S) -2 [[(tert- butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato (6 g, 18,67 mmol, 1,00 equiv), RuCl 3 (2,1 g), NaIO 4 (20 g). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A
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458/510 mistura resultante foi lavada com 3x60 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 4,2 g (67%) de (2S) -2 - [ [ (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oxi] -3-fluoropropanoic ácido como um óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 236 (M + H - Boc) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 ): δ 5,42 (br, 1H), 4,92-4,63 (m, 3H) , 2,85-2, 82 (m, 3H) , 1,83-1,53 (m, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 1,02-0,86 (m, 6H).
Exemplo de Preparação 77: Preparação do dimero D51.
[001032] Dimero D51 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
Ν'
DCC, HOBT
DMAP, DCM
D51 [001033] (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (3,3difluoropirrolidin-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato (D51): a um balão de fundo redondo de 250 ml de 3 gargalos, foi colocado (2R) -3- [4- (3,3Difluoropirrolidin-l-il) fenil] -2-hidroxipropanoato (1,5 g, 4,15 mmol, 1,00 equiv), (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanóico (1 g, 4,08 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (80 mL). Isto foi seguido pela adição de DCC (1,1 g, 5,33 mmol, 1,20 equiv), 4dimetilaminopiridina (600 mg, 4,91 mmol, 1,20 equiv) e HOBT
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459/510 (700 mg, 5,18 mmol, 1,20 equiv), respectivamente, em porções com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:15) . Isto resultou em 1,7 g (70%) de (2R) -1- (benzilxi) -3- [4- (3,3 difluoropirrolidin-l-il) fenil] -l-oxopropan-2-il (2S) - 2 [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato de um óleo amarelo. MS (ES, m / z) : 589 (M + H) . Exemplo de Preparação 78: Preparação do dímero D52.
[001034] Dímero de D52 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
EDAC cat. DMAP
DCM
[001035] [(1R) -l-benzil-2-benzilxi-2-oxo-etil] (2S) -2- [tert-butoxicarbonil (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoato (D52): A uma solução agitada solução de N-tertbutoxicarbonil-N-metil-gama-metil-L-leucina (0,8 g, 3,1 mmol), benzil R-2-hidroxi-3-fenilpropionato de etil (0,8 g, 3,1 mmol) e DMAP (cat.) em 8 mL de DCM arrefecida até 0 0 C, foi adicionado EDAC (1,0 g, 4,6 mmol) e a mistura agitada durante a noite deixeo-a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 70 mL de DCM, lavou-se com 70 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio,
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460/510 filtrada, concentrada e o resíduo purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila / heptanos para se obter o composto alvo como um sólido branco. Rendimento: 1,46 g, 95%. 1 H RMN (DMSO-d 6 ): Λ 7,28 (m, 10H), 5,28 (m, 1H), 5,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 4,89 (m, 0,5 H) , 4,63 (m, 0,5 H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,54 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 5H), 1,35 (s, 4H).
Exemplo de Preparação 79: Preparação do dímero D53.
[001036] Dímero D53 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
HO
O
DIAD
O O^N
I
D53 °C to r.t.
[001037] [(1R) -2-benzilxi-l-metil-2-oxo-etil] - (2S) -2- [tert-butoxicarbonil (metil) amino] -4,4- dimetilpentanoato (D53): A uma solução agitada solução de N-tertbutoxicarbonil-N-metil-gama-metil-L-leucina (0,8 g, 3,1 mmol), benzil de L-lactato (0,56 g, 3,1 mmol) e trifenilfosfina (1,0 g, 3,7 mmol) em 8 mL THE arrefecida a 0 0 C adicionou-se gota a gota uma solução de diisobut ilazodicarboxilate (0,76 g, 3,7 mmol) em 2 mL de THE e a mistura agitada durante a noite deixeo-a aguecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 100 mL de acetato de etila, lavou-se com 100 mL de água, lavouse com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e
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461/510 concentrada. O resíduo foi purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila e heptanos a obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 1,3 g (quantitativo). 1 H RMN (DMSO-d 6 ): Λ 7,36 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,90 (m, 0,5H), 4,69 (m, 0,5), 2,65 (s , 3H), 1,66 (m, 2H), 1,40 (m, 12H), 0,89 (m, 9H). Exemplo de Preparação 80: Preparação do dímero D54.
[001038] Dímero D54 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[001039] [(1R) -2-benzilxi-l - [(6-morfolino-3piridil) metil] -2-oxo-etil] - (2S) -2- [tert-butoxicarbonil (metil) amino] -4 -fluoro-4-metil-pentanoato (D54): A uma solução agitada de N-tert-butoxicarbonil-Nmetil-gama-fluoro-L-leucina (0,31 g, 1,2 mmol), benzil R-2hidroxi-3 - [2- (4-morfolino) -5-piridil] propionato de etil (0,4 g, 1,2 mmol) e DMAP (cat.) em 5 mL de DCM arrefecida até 0 0 C, foi adicionado EDAC (0,34 g, 1,8 mmol) e a mistura agitada durante a noite deixeo-a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 50 mL de DCM, lavou-se com 50 ml água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e o resíduo purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila e heptanos a obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 0,56 g, 82%. MS (Cl, m / z) : 588 (M +
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462/510
Η) .
Exemplo de Preparação 81: Preparação do dímero D55.
[001040] Dímero D55 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[001041] [(1R) -2-benzilxi-2-oxo-l - [[6(trifluorometil) -3-piridil] metil] etil] - (2S) -2- [tertbutoxi-carbonil (metil) amino] - 4-fluoro-4-metilpentanoato (D55): a uma solução agitada de N-tert-butoxicarbonil-N-metil-gama-fluoro-L-leucina (0,46 g, 1,7 mmol), benzil R-2- hidroxi-3- [2- (trifluoro-metil) -5-piridil] propanoato de metil (0,56 g, 1,7 mmol) e DMAP (cat.) em 6 mL de DCM arrefecida até 0 0 C, foi adicionado EDAC (0,51 g, 2,6 mmol) e a mistura agitada durante a noite deixeo-a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 50 mL de DCM, lavou-se com 50 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e o resíduo purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila e heptanos a obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 0,80 g, 81%. MS (Cl, m / z) : 571 (M + H) ; 1 H RMN (CDC1 3 ): Λ 8,52 (s, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 5,12 (m, 2,5H ), 4,87 (m, 0,5H), 3,26 (m, 2H) , 2,66 (m, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 1,96 (m, 1H), 1,58 (s, 2H), 1,49 (s, 4H ), 1,38 (m 9H).
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463/510
Exemplo de Preparação 82: Preparação do dímero D56.
[001042] Dímero D56 foi preparado pela reação mostrado abaixo.
[001043] [(1R) -2-benzilxi-2-oxo-l - [[6(trifluorometil) -3-piridil] metil] etil] - (2S) -2- [tertbutoxi-carbonil (metil) amino] - 4-metil-pentanoato (D56): a uma solução agitada de N-tert- butoxicarbonil-N-metilgama-fluoro-L-leucina (0,46 g, 1,7 mmol), benzil R-2hidroxi-3- [2- (trifluorometil) -5-piridil] propanoato de metil (0,56 g, 1,7 mmol) e DMAP (cat.) em 6 mL de DCM arrefecida até 0 0 C, foi adicionado EDAC (0,51 g, 2,6 mmol) e a mistura agitada durante a noite deixeo-a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 50 mL de DCM, lavou-se com 50 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e o resíduo purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila e heptanos a obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 0,80 g, 81%. MS (Cl, m / z) : 553 (M + H) . Exemplo de Preparação 83: Preparação do dímero D57.
[001044] Dímero D57 foi preparado pelo processo mostrado no abaixo.
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464/510
Esquema 31
Tf2O
THF
Detalhes experimentais
Tf o
o
[001045] (2S) (trifluorometilsulfonilxi) propanoato: A uma solução de benzil (S) -lactato (3,5 g,
17,5 mmol) e 2,6-lutidina (2,0 g, 18,4 mmol) em 100 mL de
DCM arrefecida até 0 0 C, foi adicionado anidrido tríflico mistura foi concentrada e o residure purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de etila e heptanos obter o composto pretendido como um óleo cor de rosa claro.
Rendimento: 3,8 g, 70%. 1 H RMN (CD 2 Cl 2 ) : Λ 7,38 (m, 5H), 5,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 19 F RMN (CD 2 Cl 2 ): Λ 75,70 (s, 3F).
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465/510
OH
Ο < \ ã 1
O N^COOH bh3-thf
THF [001046] tert-butil N - [(IS) -1- (hidroximet11) -3metil-butil] -N-metil-carbamato: A uma solução de N-Boc-Nmetil- (L) leucina (4,0 g, 16 mmol) em 20 mL de THF fol adicionado 18 mL de IM de complexo borano-THF em THF e a mistura agitada 30 min. A mistura foi extinta com 10 mL de metanol e concentrou-se. O resíduo foi dissolvido em 150 mL de acetato de etila, lavou-se com 100 mL de água, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para se obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 3,5 g, 93%. 1 H RMN (CD 2 Cl 2 ):
Λ 4,19 (m, 1H), 3,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,68 (s,3H) ,
1,86 (m, 1H), 1,51 (m, 1H) , 1,44 (s, 9H) , 1,39 (m,1H) ,
1,1 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,91 (s,3H).
THF
-78 °C
O
C> Jí
D57 [001047] (2R) -2 - [ (2S) -2- [tert-butoxicarbonil (metil) amino] -4-metil-pentoxi] propanoato (D57): A uma solução de tert-butil N - [ (IS) -1 - (hidroximetil) -3metil-butil] -N-metil-carbamato de metil (2,8 g, 12 mmol) em 35 mL de THF sob atmosfera de nitrogênio arrefecida a 78 0 C, foi adicionado gota a gota 7,6 mL de solução 1,6 M de butil-lítio em THF e a mistura agitada 30 min. deixeo-a
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466/510 aquecer para -20 0 C. A mistura foi de novo arrefecida a 78 0 C e tratada gota a gota com uma solução de benzil (2S) -2- (trifluorometil-sulfonilxi) propanoato de metil (3,8 g, 12 mmol) em 10 mL de THF e agitou-se durante a noite deixeo-a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 100 mL de água e extraiu-se em 100 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado em coluna de gel de silica eluindo com acetato de actate e heptanos para se obter o composto pretendido como um óleo límpido. Rendimento: 0,35 g, 7,8%. MS (Cl, m / z): 294 (M + H-Boc); 1 H RMN (CD 2 Cl 2 ): Λ 7,33 (m, 5H) , 5,16 (m, 1H) , 4,73 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 1,44 (m, 15H), 0,91 (m, 6H).
Exemplo de Preparação 84: Preparação do dímero D58.
[001048] Dímero D58 foi preparado por meio da reação é ilustrado abaixo:
PPh3, DEAD, THF, 0 °C to rt, 4 h
[001049] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4 [ (trifluorometil) sul f anil] fenil] propan-2-il (2S) -2 [ [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (Dl): Num balão de fundo redondo de 100 mL
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467/510 com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de benzil (2S) -2hidroxi- 3- [4 - [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato de metil (266 mg, 1,01 mmol, 1,20 eq.), (2S) -2 - [(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4 ácido -metilpentanoic (300 mg, 0,84 mmol, 1,00 eq.), PPh 3 (442 mg, 1,68 mmol, 2,00 eq.), tetra-hidrofurano (20 mL) . Isto foi seguido pela adição de DEAD (293 mg, 1,68 mmol, 2,00 eq.) Gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 3). Isto resultou em 395 mg (78%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4 [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propan-2-il (2S) -2 [[ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato como óleo LightYellow. MS (ES, m / z) : 602 (M + H) .
Exemplo de Preparação 85: Preparação do dímero D59 [001050] Dímero D59 foi preparado de acordo com a reação é ilustrado abaixo:
DCC, DMAP, HOBt, CH2CI2, rt, 2 h
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468/510 [001051] (S) - ((S) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- (4(trifluorometiltio) fenil) propan-2-il) 2- (tertbutoxicarbonil (metil) amino) -4-fluoro -4-metilpentanoato (D2) : Num balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado uma solução de benzil (2S) -2-hidroxi-3- - (. 500 mg, 1,4 mmol, 1,00 eq) [4 [(trifluorometil) sul f anil] fenil] propanoato de metil em diclorometano (30 mL), (2S) 2- [ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino-4-f luoro-4metilpentanóico (443 mg, 1,68 mmol, 1,20 eq.), DCC (347 mg, 1,68 mmol, 1,2 eq.), HOBT (228 mg, 1,68 mmol, 1,20 eq.), 4dimetilaminopiridina (206 mg, 1,68 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1, 3) . Isto resultou em 730 mg (86,5%) de (S) - ((S) -1- (benzilxi) -l-oxo-3(4- (trifluorometiltio) fenil) propan-2-il) 2- (tertbutoxicarbonil (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanoato como um sólido branco. MS (ES, m / z): 602 (M + H).
[001052] Exemplo de Preparação 86: Preparação de dímeros D60 e DC60 [001053] Dímeros D60 e DC60 foram preparados de acordo com o Esquema 32 abaixo: Esquema 32
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DC60
Detalhes experimentais
[001054] (2S) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il (2S)
- [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoato. A um balão de fundo redondo de 250 ml, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanóico (10 g, 40,76 mmol, 1,00 equiv), benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (7,2 g , 39,96 mmol, 1,00 equiv), e diclorometano (150 mL) . Isto foi seguido
| pela | adiçao de | DCC (10 g, | 48, 47 | mmol, 1,20 equiv), HOBt |
| (6,5 | g, 48,11 | mmo1, 1,20 | equiv) | e 4-dimetilaminopiridina |
| (5, 8 | g, 47,47 | mmo1, 1,20 | equiv) | em porções a 0 o C. A |
solução resultante foi agitada durante 8 h a 25 o C após o que os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi
| concentrado sob | vácuo e o resíduo foi | aplicado | em uma |
| coluna de gel de | silica com acetato de | etila / | éter de |
| petróleo (01:10) . | Isto resultou em 15,2 g | (92%) de | (2S) -1- |
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470/510 (benzilxi) -l-oxopropan-2-il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4- metilpentanoato de um óleo castanho. (ES, m / z): 408 [M + H] +.
D60 DC60 [001055] Ácido (2S) -2 - [ [ (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oxi] propanóico. A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado um solução de (2S) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2il (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4met ilpentanoato (10 g, 24,54 mmol, 1,00 eq) em 100 mL de acetato de etila e de paládio sobre carbono (1 g) . A esta mistura foi introduzida de gás de hidrogênio. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 o C e, em seguida, os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo resulteo em 10 g (bruto) de (2S) -2 [[(2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoil] oxi] propanóico ácido como um óleo castanho. (ES, m / z): 318 [M + H]+.
Exemplo de Preparação 87: Preparação de dímeros D61 e DA61 [001056] Dímeros D61 e DA61 foram preparados de acordo com o Esquema 33 abaixo mostrada e descrita nos detalhes experimentais. Esquema 33
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HCI/dioxane, DCM h at 25 °C, crude
Detalhes experimentais
(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il (2S) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] - 4-fluoro-4 metilpentanoato. A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-flr-4-metilpentanco (10 g, 37,98 mmol, 1,00 equiv), benzil (2R) -2-hidroxi-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propanoato de etil (12,9 g, 37,91 mmol, 1,00 eq), PPh 3 (19,9 g, 75,87 mmol, 2,00 0 equiv) e tetrahidrofurano (100 mL). Isto foi seguido pela adição de DEAD (15,3 g, 87,86 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 6 h a 25 o
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C e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (01:10) . Isto resultou em 9,1 g (41%) de (2S) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan-2-il (2S) -2 - [ [ (tert- butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato de um óleo castanho. (ES, m / z): 586 [M + H] +.
[001058] (2S) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il (2S) -4-f luoro-4metil-2- (metilamino) pentanoato de etil Num 50-mL balão de fundo redondo, foi colocada uma solução de (2S) -1(benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan-211 (2S) -2 - [[ (tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4fluoro-4-metilpentanoato (5 g, 8,54 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL) e cloreto de hidrogênio / dioxano (5 mL, 4 N). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 o C e depois concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 4,8 g (bruto) de (2S) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il (2S) -4-fluoro-4metil- 2- (metilamino) pentanoato como um eo castanho. (ES, m / z): 486 [M + H-HC1]+.
Exemplo de Preparação 88: Preparação de dímeros de D62 e DA6 2 [001059] Dímeros D62 e DA62 foram preparados de
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473/510 acordo com o Esquema 34 abaixo mostrada e descrita nos detalhes experimentais.
Esquema 34
34-1 (Boc)2O, Et,N, DCM
LiOH, THF, HpO °C, 16 h, 81%
25°C, 16 h, 93%
34-2
Detalhes experimentais
(Boc)2O, EtsN, DCM
25°C, 16 h, 93%
34-1 34-2 [001060] Etil 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato. A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocado acetato de 4-fluor-4-metil2- (metilamino ) pentanoato de etil (17 g, 88,89 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (200 mL) , Boc 2 O (77,6 g, 355,56 mmol, 4,00 equiv) e TEA (44,9 g, 443,72 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25 o C. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (20/1) . As frações recolhidas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 24 g (93%) de acetato de 2 - [[(tert-butoxi)
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474/510 carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato de urn óleo amarelo. (ES, m/z): 292 [Μ + H]+.
34-2 34-3 [001061] 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino]
-4-fluoro-4-metilpentanóico Dentro de 500 ml frasco de fundo redondo, foi colocado acetato de 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] ( metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato (20 g, 68,64 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano / H 2 O (200/50 mL) , LiOH 2 O (11,55 g, 275,26 mmol, 4,00 equiv) A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25 o C. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H 2 O. O valor de pH foi ajustado para 5-6 com ácido cítrico. A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. Isto resultou em 14,7 g (81%) de 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanóico-fluoro-4 como um óleo amarelo. (ES, m / z): 264 [M + H]+.
O
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475/510 [001062] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-YL2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoato. Em urn balão de fundo redondo de 500 mL, foi colocado 2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanóico (10,2 g, 38,74 mmol, 1,10 equiv), diclorometano ( 100 ml), (2R) -2-hidroxi-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propanoato de etil (12,0 g, 35,26 mmol, 1,00 eq), DCC (8,0 g, 38, 77 mmol, 1,10 equiv), 4dimetilaminopiridina (4,74 g, 38,80 mmol, 1,10 equiv) e HOBt (6,56 g, 48,55 mmol, 1,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25 o C. A solução resultante foi diluída com 200 mL de DCM e lavou-se com 3x80 ml de H 2 O. A mistura resultante foi seca e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi dilua com CH 3 CN (30 mL) e purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash1): A coluna, em gel de silica; fase móvel, H 2 O e CH 3 CN (0% de CH 3 CN aumenteo para 100% dentro de 25 min); Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 10,5 g (51%) de (2R) — 1 — (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan-2-YL2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4fluoro-4-metilpentanoato, como óleo amarelo claro. (ES, m / z): 586 [M + H]+.
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476/510 [001063] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il (2R) -4-f luoro-4metil-2- (metilamino) pentanoato. A uma balão de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R) -1- (benzilxi) -1-oxo3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan-2-il-2 - [[(tertbutoxi) carbonil] ( metil) amino] -4-fluoro-4metilpentanoato (2,0 g, 3,42 mmol, 1,00 equiv) e dioxano / HCI (30 mL, 4 N). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o valor de pH da solução foi ajustado para 8-9 com bicarbonate de sódio (1 mol / L). A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, concentrou-se, e secou-se num forno sob pressão reduzida. Isto resultou em 1,6 g (96%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan-2-il 4-f luoro-4-metil-2- (metilamino) pentanoato de metil como óleo amarelo. O produto em bruto (1,6 g) foi purificado por Chiral-Prep-HPLC com as seguintes condições (Shimadzu LC-20AT): Coluna, CHIRALPAK IC; fase móvel, Fase A: n-hexano, Fase B: Etanol; Detector, 220 nm. Isto resultou em 420 mg (26%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3[4- (trifluorometoxi) fenil] propan-2-il (2R) -4-f luoro-4metil -2- (metilamino) pentanoato de metil como óleo amarelo claro. (ES, m / z): 486 [M + H]+.
Exemplo de Preparação 89: Preparação de dímeros de D63 e DC63 [001064] Dímeros D63 e DC62 foram preparados de acordo com o Esquema 35 abaixo mostrada e descrita nos detalhes experimentais.
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Esquema 35:
DC63
Detalhes experimentais
D63 [001065] (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il (2R) 2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4metilpentanoat. Num balão de fundo redondo de 250 ml de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (2R) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoico (2,5 g, 10,19 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (35 mL), benzil (2S) -2-hidroxipropanoato de metil (1,67 g, 9,27 mmol, 1,00 equiv) e PPh 3 (2,92 g, 11,15 mmol, 1,20 equiv). Isto foi seguido pela adição de DEAD (1,94 g, 11,14 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 25 o C e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 40-1: 20). Isto resultou em 3,8 g (92%) de (2R) -1- (benzilxi) -l-oxopropan-2-il (2R) -2 - [[(tertbutoxi) carbonil] (metil) amino] -4- metilpentanoato como
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478/510 um óleo incolor. (ES, m / z): 408 [M + H] + .
D63 DC63 [001066] Ácido (2R) -2 - [[(2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oxi] propanoico. em uma coluna de 100 ml frasco de fundo redondo, foi colocado um solução de (2R) -1- (benzilxi) -1oxopropan-2-il (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-met ilpentanoato (3,8 g, 9,33 mmol, 1,00 eg) em acetato de etila (40 mL) . O balão foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio. Após este processo de paládio carbono (500 mg) foi adicionado à solução e o balão foi purgado com hidrogênio. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 o C. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 2,8 g (95%) de (2R) -2 - [[(2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oxi] propanoico como um incolor sólido. (ES, m / z): 318 [M + H] + .
Exemplo de Preparação 90: Preparação do Composto 44-46/1-4 [001067] Composto 44-46/1-1 foi preparado de acordo com o processo ilustrado nos Esguemas 36-38 abaixo. Os compostos são numerados de acordo com o padrão de substituição de variáveis Ra, Rb, Rl, R2, R3, R4, Cyl e Cy2 na fórmula (I), como mostrados nas Tabelas 7-44 e a configuração estereoguímica descrito nas Tabelas 1 a 5 acima. Assim, por exemplo, o Composto 44-46 / 1-4 tem o padrão de substituição do composto 44-46 da Tabela 44 e a
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479/510 configuração estereoquimica mostrada na entrada 4 do quadro
Esquema 36
Esquema 37
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480/510
Esquema 38
Pd/C, H2 (gas)
EtOAc, rt, 1 h
HCI/dioxane,DCM 0°Cto rt, 1h
44-46/1-4
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481/510
HCI/dioxane,DCM
Detalhes Experimentais
O °C to rt,1 h
[001068] cloridrato de (S) - ((R) -1- (benzilxi) -1oxo-3- (4- (trifluorometiltio) fenil) propan-2-il) -2 ((R) -2 - ((S) - 4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoilxi) N-metilpropanamido) -4-fluoro-4-metilpentanoato (TA44-46): Num balão de fundo redondo de 50 mL de 1-gargalos, foi colocada uma solução de de (S) - ( (R) -1 - ( ( (S) -1 - ( (R) — 1 — (benzilxi) -l-oxo-3- (4- (trifluorometiltio) fenil) propan-2-ilxi ) -4-flúor-4-metil-l-oxopentan-2-il) (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) -2- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -4,4-dimetilpentanoato (195 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (5 mL). Para o cloreto de hidrogênio acima foi adicionado (dioxano, 5 ml) gota a gota a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 175 mg (97%) de (S) - ( (R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- (4- (trifluorometiltio) fenil) propan-2-il) -2 (( R) -2 - ((S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoilxi) N-metilpropanamido) cloridrato de 4-fluoro-4metilpentanoato (TA44-46) como um sólido branco. MS (ES, m / z) : 715 (M + H) .
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Pd/C, H2 (gas)
EtOAc, rt,1 h
[001069] (2R) -2 - [(2S) -2 - [[(2R) -2 - [(2S) -2 [tert-butoxicarbonil (metil) amino] -4, 4-dimetil-pentanoil] oxipropanoyl] -metil -amino] -4-f luoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4- (trifluorometilsulfanil) fenil] propanóico (TC44-46): Num balão de fundo redondo de 100 mL 1-gargalos, foi colocado uma solução de TP44-46 (195 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.) em EA (20 ml), de paládio sobre carbono (50 mg, 0,10 eq.). Para a acima de H 2 (gás) foi introduzido na. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 172 mg (99%) de TC44-46 como um sólido branco. MS (ES, m / z): 725 (M + H).
[001070] [(IR) -2 - [[(IS) -1 - [(IR) -2-benzilxi-2oxo-1 - [[4- (trifluorometilsulfanil) fenil] metil] etoxi]
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483/510 carbonil-3-f luoro-3 -metil-butil ] -metil-amino] -1-metil2-oxo-etil] (2S) -2 - [ [ (2R) -2 - [ (2S) -2 - [ [ (2R) -2[(2S) -2- [tert- butoxicarbonil (metil) amino] -4,4dimetil-pentanoil] oxipropanoil] -metil-amino] -4-f luoro4-metil-pentanoil] oxi-3- [4- (trifluorometilsulfanil) fenil] propanoil] -metil- amino] -4,4-dimetil-pentanoato de etil (OP44-46) : em um balão de 100 mL de 3 gargalos de fundo redondo foi colocado em uma solução de TC44-46 (172 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.), TA44- 46 (175 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.), BOP-C1 (121 mg, 0,47 mmol, 2,00 eq.), diclorometano (20 mL). Isto foi seguido pela adição de DIEA (123 mg, 0,95 mmol, 4,00 eq.) Gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi adicionalmente purificado por Flash Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): coluna, de gel de silica C18; na fase móvel, água / CH 3 CN = 100/0 aumenteo a água / CH 3 CN = 0/100 dentro de 25 min; Detector, UV 254 & 220 nm. Isto resultou em 178 mg (53%) de OP44-46 como um sólido branco. MS (ES, m / z) : 1422 (M + H) .
[001071] Ácido (2R) -2 - [ (2S) -2 - [[(2R) -2 - [(2S)
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-2 - [ [ (2R) -2 - [ (2S) -2 - [ [ (2R) -2 - [ (2S) -2- [tertbutoxi carbonil (metil) amino] -4,4-dimetil-pentanoil] oxipropanoyl] -metil-amino] -4-fluoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4 - (trifluorometilsulfanil) fenil] propanoil] metil-amino] -4,4-dimetil-pentanoil] oxipropanoyl] -metilamino] -4-fluoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4(trifluorometilsulfanil) fenil] propanóico (OC44-46): a um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de OP44-46 (160 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq.) em EA (20 ml), de paládio sobre carbono (50 mg), para a H acima dois (gás) (suficiente) foi introduzido na. a solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 145 mg (96%) de OC44-46 como um sólido branco. MS (ES, m / z): 1332 (M + H).
[001072] Cloridrato do ácido (2R) -2 - [ (2S) -2 [ [ (2R) -2 - [ (2S) -2 - [ [ (2R) -2 - [ (2S) -2 - [ [ (2R) -2 [(2S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoil] oxipropanoyl] -metil-amino] -4-f luoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4(trifluorometilsulfanil) fenil] propanoil ] -metil-amino] 4,4-dimetil-pentanoil] oxipropanoyl] -metil-amino] -4-f luoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4
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485/510 (trifluorometilsulfanil) fenil] propanóico (OAC44 -46) : a um balão de fundo redondo de 50-mL, foi colocada uma solução de OC44-46 (145 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (8 mL) . Para o cloreto de hidrogênio acima foi adicionado (dioxano, 4 mL) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 135 mg (97%) de OAC44-46 como um sólido branco. MS (ES, m / z): 1231 (M + H).
[001073] (3S, 6R, 9S, 12R, 15S, 18R, 21S, 24R) -3,15bis (2-fluoro-2-metilpropil) -4,6,10,16,18,22- hexametil9,21 -dineopentil-12,24-bis (4- (trifluorometiltio) benzil) -1,7,13,19-tetraoxa- 4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan2,5,8,11,14,17,20, 23-octaone (44-46 configuração natural): em um balão de fundo redondo de 500 mL de 1-gargalos foi colocado em uma solução de OAC44-46 (135 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (200 mL) e BOP-C1 (112 mg, 0,44 mmol, 4,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de DIEA (84,6 mg, 0,66 mmol, 6,00 eq.) Gota a gota com agitação a 0 o C.
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486/510
A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por FlashPrep-HPLC com as seguintes condições (CombiFlash-1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, CH 3 CN / H 2 O = 50%, aumenteo a CH3CN / H2O = 85% dentro de 30 min; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 48 mg (37%) de (3S, 6R, 9S, 12R, 15S, 18R, 21S, 24R) -3,15-bis (2-fluoro-2metilpropil) -4,6,10,16 , 18,22-hexametil-9,21-dineopentil12,24-bis (4- (trifluorometiltio) benzil) -1,7,13,19tetraoxa-4,10,16,22-2,5 tetraazaciclotetracosan- , 8, 11, 14, 17,20,23-octaone (44-46 configuração natural) como um sólido branco. MS (ES, m / z) : 1213 (M + H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 , ppm): Λ 7,62-7,57 (m, 4H), 7,35-7,28 (m, 4H), 5, 80-5,33 (largo, 8H) , 3,28-2, 70 (m, 16H), 2,22-1,90 (m, 6H), 1,64-1,12 (m, 19H), 1,11-0,02 (m, 19H); [a] = 39,82 S , T = 27,2 o C, C = 0,11 g / 100 mL em MeOH.
Exemplo de Preparação 91: Preparação do Composto 44-46/1-3 [001074] Composto 44-46 / 1-3 foi preparado de acordo com o processo ilustrado nos Esquemas 39-41 abaixo. Esquema 3 9:
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Esquema 41
HCI/dioxane,DCM
O °C to rt,1 h
BOP-CI, DIEA,
CH2CI2, 4 h, 0 °C to rt
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Detalhes Experimentais
HCI/dioxane,DCM [001075]
O °C to rt,1h
Cloridrato de (S) - ( (S) -1- (benzilxi) -1 oxo-3- (4- (trifluorometiltio) fenil) propan-2-il) 2 - ((R)
-2 - ( (S) -4 , 4-dimetil-2- (metilamino) pentanoilxi) -N metilpropanamido) -4-fluoro-4-metilpentanoato de (TA44-46 / 1-3): em um balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de (S) - ((R) -1 - ( ( (S) -1 - ((S) — 1 — (benzilxi) -l-oxo-3- (4- (trifluorometiltio) fenil) propan 2-ilxi) -4-f luoro-4-metil-l-oxopentan-2-il) (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) 2- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -4,4 -dimetilpentanoate (195 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (5 mL) . Para o cloreto de cima foi adicionado hidrogênio (dioxano, 5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 175 mg (em bruto) de (S) - ( (S) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- (4(trifluorometiltio) fenil) propan-2-il) 2 - ( (R) -2 - ((S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoilxi) -Nmetilpropanamido) -4-fluoro-4-metilpentanoato de cloridrato como um sólido branco. MS (ES, m / z): 715 (M + H).
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Pd/C, H2 (gas)
EtOAc, rt,1 h
[001076]
Ácido (6S, 9R, 12S, 15S) -12- (2-fluoro-2 metilpropil) -2,2,5,9,ll-pentametil-6-neopentil-4,7,10,13tetraoxo-15- (4- (trifluorometiltio) benzil) ácido -3,8,14trioxa-5,ll-diazahexadecan-16-óico (TC44-46 / 1-3): em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, fol colocada uma solução de (S) - ((R) -1 - ( ( (S) -1 - ((S) -1(benzilxi) -l-oxo-3- (4- (trifluorometiltio) fenil) propan -2-ilxi) -4-f luoro-4-metil-l-oxopentan-2-il) (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) 2- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -4, 4-dimetilpentanoato de metil (195 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.) em EA (20 ml), de paládio sobre carbono (50 mg). Para a acima de H 2 (gás) foi introduzido na. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 170 mg (98%) de (6S, 9R, 12S, 15S) -12- (2-f luoro-2-met ilpropil)
2,2,5,9,11-pentametil-6-neopent11-4, 7,10,13-tetraoxo-15(4- (trifluorometiltio) benzil) ácido -3,8,14-trioxa-5, 11
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491/510 diazahexadecan-16-óico como um sólido branco. MS (ES, m / z): 725 (M + H).
[001077] (S) - ( (4S, 7S, 10R, 13S, 16S, 19S, 22R) 7,19-bis (2-fluoro-2-metilpropil) -8,10,14,20-tetrametil13-neopentil- 3,6,9,12,15,18,21-heptaoxo-l-fenil-4,16-bis (4- (trifluorometiltio) benzil) -2,5,11,17-tetraoxa8,14,20- triazatricosan-22-il) 2- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -4,4-dimetilpentanoato (OP44-46 / 1-3): Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com um atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (S) - ((S) -1- (benzilxi) -l-oxo-3(4- (trifluorometiltio) fenil) propan-2-il) 2 - ((R ) -2 ((S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoilxi) -Nmetilpropanamido) -4-fluoro-4-metilpentanoato de cloridrato (175 mg, 0,23 mmol, 1,00 eq) em diclorometano ( 15 mL) , (6S, 9R, 12S, 15S) -12- (2-f luoro-2-met ilpropil)
2,2,5,9,11-pentametil-6-neopentil-4, 7, 10, 13- tetraoxo-15(4- (trifluorometiltio) benzil) ácido -3,8,14-trioxa-5,11diazahexadecan-16-óico (170 mg, 0,23 mmol, 1,00 eq.), BOPC1 (120 mg; 0,46 mmol, 2,00 eq.). Para a acima, foi
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492/510 adicionada DIEA (122 mg, 0,92 mmol, 4,00 eq.) Gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por flash-HPLC preparativa (C18) com H 2 O / ACN (05/01). Isto resultou em 73 mg (22%) de (S) - ((4S, 7S, 10R, 13S, 16S, 19S, 22R) -7,19-bis (2-fluoro-2-metilpropil) -8,10, 14,20-tetrametil-13-neopentil-3,6,9,12,15,18,21heptaoxo-l-fenil-4,16-bis (4- (trifluorometiltio) benzil) 2,5,11, 17-tetraoxa-8,14,20-triazatricosan-22-il) 2- (tertbutoxicarbonil (metil) amino) -4,4-dimetilpentanoato de metil como um sólido branco. MS (ES, m / z): 1422 (M + H).
[001078] Ácido (2S) -2 - [ (2S) -2 - [[(2R) -2 - [(2S) -2 - [ [ (2S) -2 - [ (2S) -2 - [ [ (2R) -2 - [ (2S) -2- [tertbutoxicarbonil (metil) amino] -4,4-dimetil-pentanoil] oxipropanoyl] -metil-amino] -4-fluoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4 - (trifluorometilsulfanil) fenil] propanoil] metil-amino] -4,4-dimetil-pentanoil] oxipropanoyl] -metilamino] -4-fluoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4(trifluorometilsulfanil) fenil] propanóico (OC44-46 / 1-3):
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Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos, foi colocada uma solução de (S) - ((4S, 7S, 10R, 13S, 16S, 19S, 22R) -7,19-bis (2-fluoro-2-metilpropil) -8,10,14,20tetrametil-13-neopent11-3,6,9,12,15,18,21-heptaoxo-lfenil-4, 16-bis (4- (trifluorometiltio) benzil) -2,5,11,17tetraoxa-8,14,20-triazatricosan-22-il) 2- (tertbutoxicarbonil (metil) amino) - 4,4-dimetilpentanoato de metil (73 mg, 0,05 mmol, 1,00 eq.) em EA (5 ml), de paládio sobre carbono (30 mg) . Para a acima de H 2 (gás) foi introduzido na. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 60 mg (88%) de (OC44-46 / 1-3) como um sólido branco. MS (ES, m / z): 1332 (M + H) .
HCI
[001079] Cloridrato do ácido (2S) -2 - [ (2S) -2 [[(2R)
-2 - [ (2S) -2 - [ [ (2S) -2 - [ (2S) -2 - [ [ (2R) -2 [(2S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoil] oxipropanoyl] -metil-amino] -4-fluoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4(trifluorometilsulfanil) fenil] propanoil ] -metil-amino] 4,4-dimetil-pentanoil] oxipropanoil] -metil-amino] -4
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494/510 fluoro-4-metil-pentanoil] oxi-3- [4(trifluorometilsulfanil) fenil] propanóico (OAC44 -46 / 13) : a um balão de fundo redondo de 25 ml de três gargalos, foi colocada uma solução de OC44-46 / 1-3 (60 mg) em DCM (5 mL) . Para o cloreto de cima foi adicionado hidrogênio (dioxano, 5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 50 mg (em bruto) de OAC44-46 / 1-3 como um sólido branco. MS (ES, m / z) : 1231 (MH) .
r[ 44-46/1-3 [001080] (3S, 6R, 9S, 12S, 15S, 18R, 21S, 24S) -3,15bis (2-fluoro-2-metilpropil) -4,6,10,16,18,22-hexametil9,21 -dineopentil-12,24-bis (4- (trifluorometiltio) benzil) -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan2,5, 8,11,14,17,20,23-octaona (F2) : Num balão de fundo redondo de 50 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de OAC44-46 / 1-3 (50 mg) em diclorometano (50 mL), BOP-C1 (21
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495/510 mg, 2,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de DIEA (21 mg, 4,00 eq.) Gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por meio de prep-HPLC com as seguintes condições (águas-2767): Coluna, Sunfire Prep C18, 5 um, 19 * 150 mm; fase móvel, água e CH 3 CN (80% de CH 3 CN a 90% em 8 min) ; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 12,1 mg (20%) de (3S, 6R, 9S, 12S, 15S, 18R, 21S, 24S) 3,15-bis (2-fluoro-2-metilpropil) -4,6,10,16 , (4(trifluorometiltio) benzil) 18,22-hexametil-9,21-12,24-bisdineopentil -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22tetraazaciclotetracosan-2,5 , 8,11,14,17,20,23-octaone (4446 / 1-3) como um sólido branco. MS (ES, m / z): 1213 (M+
H) ; 1 H RMN (300 MHz, CDC1 3 , ppm) : Λ 7,59-7,57 (m, 4H),
7, 49-7, 46 (m, 4H) , 5, 90-4,20 (m, 8H) , 3,45-3,18 (m, 4H),
3,18-2,98 (m, 5H) , 2, 96-2,63 (m, 2H) , 2,59-2,15 (m, 5H),
2,13-1,96 (m, 6H), 1,51-1,22 (m, 20H), 1,10-0,82 (m , 18H); [a] = 28,86 S , T = 27,2 o C, C = 0,7 g / 100 mL em MeOH. Exemplo de Preparação 92: Preparação do composto 10-18/4/2 [001081] Composto 10-18 / 2-4 foi preparado de acordo com o processo ilustrado nos Esquemas 42-44 mostrados abaixo a partir de dímero de compostos DC63 e DA47. Esquema 42
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BOP-CI, DCM,
DIEA, 6 h, 25°C, 55%
Esquema 43
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Esquema 44
[001082] (IR) -1 - [ [ (2S) -1 - [ [ (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan-2-il] oxi] -4 -fluoro-4-metil-l-oxopentan-2-il] (metil) carbamoil] acetato de (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoato (TP10-18A) : a um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de (2R) -2 [[(2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4met ilpentanoil ] oxi ] propanoico ácido (2 g, 6,30 mmol, 1,00 equiv), (2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il (2S) -4-fluoro -4metil-2- (metilamino) pentanoato de cloreto de hidrogênio (3,29 g, 6,30 mmol, 1,00 equiv) e diclorometano (30 mL) . Isto foi seguido pela adição de BOP-C1 (3,22 g, 12,63 mmol, 2,00 equiv) em porções com agitação a 0 o C. A esta foi adicionado DIEA (3,26 g, 25,22 mmol, 4,00 equiv) gota a
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498/510 gota a 0 o C. a solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 o C. os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por meio de prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, RP18 X-ponte, 5um, 19 * 100 mm; fase móvel, água e CH 3 CN (50% de CH 3 CN a 100% em 15 min) ; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 3,3 g (67%) de (IR) 1 - [ [(2S) -1 - [[(2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4(trifluorometoxi) fenil] propan-2-il] oxi] -4-f luoro-4metil-l-oxopentan-2-il] (metil) carbamoil] acetato de (2R) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino ] -4metilpentanoato como óleo incolor. (ES, m / z): 785 [M + H] + .
[001083] Hidrocloreto de (1R) -1 - [ [ (2S) -1 [[(2R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan-2-il] oxi] -4 -fluoro-4-metil-l-oxopentan-2il] (metil) carbamoil] etil (2R) -4-metil-2- (metilamino) pentanoato (TA10-18A): A um balçao de fundo redondo de 100 ml foi colocada uma solução de (IR) -1 - [ [ (2S) -1 - [[(2R) — 1 — (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propan -2-il] oxi] -4-f luoro-4-metil-l-oxopentan-2-il ] -2 (metil) carbamoil] acetato de (2R) - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino ] -4-metilpentanoato ((TP10-18A), 2 g, 2,55 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (3 mL). Isto foi seguido pela adição de HCI (g) / dioxano (20 mL, 4N) gota a gota com agitação a 0 o C. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 o C e depois concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 1,7 g (93%) de (IR) -1 - [ [ (2S) -1 - [[(2R) -1(benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) -fenil ] propan
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2-11] oxi] -4-f luoro-4-metil-l-oxopentan-2-il] (metil) carbamoil] etil (2R) -4-metil-2- (metilamino) pentanoato como incolor. (ES, m/z): 685 [M + H-HC1]+.
[001084] (R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- (4(trifluorometoxi) fenil) propan-2-il (S) -4-fluoro-2 ( (6S, 9R, 12S, 15R, 18R , 21R) -12- (2-fluoro-2-metilpropil) -6,18-di-isobutil-N, 2,2,5,9,11,17,21-octametil4,7,10,13,16, (4- (trifluorometoxi) benzil) -3,8,14,20tetraoxa-5,11,17-triazadocosan-22-amido) -4-metilpentanoato (ΘΡ10-18Α) 19-hexaoxo-15: a um balão de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de (2R) -2 - [ [ (2S) -2 [(2R) -2 - [ [ (2S) -2 - [[(tert-butoxi) carbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oxi] -N-metilpropanamido] -4fluoro-4-metilpentanoil] oxi] -3- [4- (trifluorometoxi) fenil] propanóico ((TC10-18), 1,2 g , 1,73 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (30 mL), (1R) -1 - [(2S) -1 - [(2R) —1— (benzilxi) -l-oxo-3- [4- (trifluorometoxi) -fenil] propan-2-il] oxi-4-f luoro-4-metil-l-oxopentan-2-il ] (metil) carbamoiletil (2R) -4-metil-2- (metilamino) -pentanoato de HCI ( (TA10-18A), 1,49 g, 2,07 mmol, 1,20 equiv), DIEA (890 mg, 6,89 mmol, 4,00 equiv) e BOP-CI (880 mg, 3,45 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 25 o C e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, H 2 O e CH 3 CN (50% de CH 3 CN aumenteo para 100% dentro de 9 min); Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 1,3 g (55%) de (R) -1- (benzilxi) -l-oxo-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propan-2-il (S) -4-fluoro-2- ( (6S, 9R, 12S, 15R,
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18R, 21R) -12- (2-fluoro-2-metil-propil) -6,18-di-isobutilN, 2,2,5,9,11,17,21-octametil- 4,7,10,13,16,19-hexaoxo-15(4- (trifluorometoxi) benzil) -3,8,14,20-tetraoxa-5,11,17triazadocosan-22-amido) -4- metilpentanoato como um óleo incolor. (ES, m/z): 1362 [Μ + H]+.
[001085] Ácido (6S, 9R, 12S, 15R, 18R, 21R, 24S, 27R) -12,24-Bis (2-fluoro-2-metil-propil) -6,18-di-isobutil2,2,5,9,11,17 , (4- (trifluorometoxi) benzil) 21,23octametil-4,7,10,13,16,19,22,25-15,27-bis-octaoxo -
3.8.14.20.26- pentaoxa -5,11,17,23-tetraazaoctacosan-28-óico (OC10-18A): a um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de (R) -1- (benzilxi) -1-oxo 3- (4(trifluorometoxi) fenil) propan-2-il (S) -4-fluoro-2 ((6S, 9R, 12S, 15R, 18R, 21R) -12- (2-fluoro-2-metilpropil) -6,18-di-isobutil-N, 2,2,5,9,11,17,21-octametil4, 7, 10, 13,16,19-hexaoxo-15- (4- (trifluorometoxi) benzil) -
3,8,14,20-tetraoxa-5,11,17-triazadocosan-22-amido) -4- metilpentanoato ((OP10-18A), 1 g, 0,73 mmol, 1,00 equiv) em acetato de etila (20 mL) , e o balão foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio. Paládio sobre carbono (100 mg) foi adicionada e o frasco foi purgado com hidrogênio. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 o C e, em seguida, os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 660 mg (71%) de (6S, 9R, 12S, 15R, 18R, 21R, 24S, 27R) -12,24-bis (2fluoro-2-metil-propil) -6, 18-di-isobut11-2 ,
2,5,9,11,17,21,23-octamet11-4, 7, 10, 13,16, 19,22,25-octaoxo15,27-bis (4- (trifluorometoxi) benzil) -3 , ácido-
8.14.20.26- pentaoxa-5,11,17,23-tetraazaoctacosan-28-óico
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501/510 como um óleo incolor. (ES, m / z): 1272 [M + H] + .
[001086] Cloridrato do ácido (3S, 6R, 9S, 12R, 15R, 18R, 21S, 24R) -9,21-bis (2-fluoro-2-metil-propil) -3,15di-isobutil-6,8,14,18,20-pentametil -4,7,10,13,16,19,22heptaoxo-12,24-bis (4- (trifluorometoxi) benzil) 5,11,17,23-tetraoxa-2,8,14,20-tetraazapentacosan -25-óico (OAC10-18A) : a um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de (6S, 9R, 12S, 15R, 18R, 21R, 24S, 27R) -12,24-bis (2-fluoro-2-metil-propil) -6,18-diisobut11-2,2,5,9,11,17,21,23-octametil4,7,10,13,16,19,22,25- octaoxo-15,27-bis (4(trifluorometoxi) benzil) -3,8,14,20,26-pentaoxa5, 11, 17,23-tetraazaoctacosan-28-óico ((OC10-18A), 300 mg,
0,24 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (3 mL), HCI (g) / dioxano (20 mL, 4 N) . A solução resultante foi agitada durante 3 h a 0 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 270 mg (95%) de (3S, 6R, 9S, 12R, 15R, 18R, 21S, 24R) -9,21-bis (2-fluoro-2-metilpropil) -3,15-di-isobutil-6 , (4- (trifluorometoxi) benzil)
8,14,18,20-pentameti1-4,7,10,13,16,19,22-12,24-bis-heptaoxo -5,11,17,23-tetraoxa cloridrato de ácido -2,8,14,20tetraazapentacosan-25-óico como um óleo incolor. (ES, m / z): 1172 [M + H-HC1] +.
[001087] (3S, 6R, 9S, 12R, 15R, 18R, 21S, 24R) -3,15bis (2-fluoro-2-metilpropil) -4,6,10,16,18,22-hexametil9,21 bis (2-metilpropil) -12,24-bis ([[4- (trifluorometoxi) fenil] metil]) - 1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-Octona (10-18 / 2-4): A um balão de fundo redondo de 50 ml, foi colocada
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502/510 uma solução de (3S, 6R, 9S, 12R, 15R, 18R, 21S, 24R) -9,21bis (2-fluoro-2-metil-propil) -3,15-di-isobutil
6.8.14.18.20- pentame111-4,7,10,13,16,19,22-heptaoxo-12,2 4bis (4- (trifluorometoxi) benzil) -5,11,17,23 -tetraoxa-
2.8.14.20- tetraazapentacosan-25-óico cloridrato de ácido ((OAC10-18A) , 300 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (15 mL), BOP-C1 (126,7 mg, 0,50 mmol , 2,00 equiv), DIEA (128,1 mg, 0,99 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 o C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi dissolvida com 20 mL de CH3CN. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi purificado por Flash Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, H2O e CH3CN (55% de CH 3 CN aumenteo para 95% a cerca de 9 min) ; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 53,1 mg (19%) de (3S, 6R, 9S, 12R, 15R, 18R, 21S, 24R) -3,15-bis (2-fluoro-2-metilpropil) -4,6,10,16 , 18,22-hexametil-9,21-bis (2-metilpropil)
12,24-bis ([[4- (trifluorometoxi) fenil] metil])
1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan2,5,8,11,14,17,20,23-Octone como um sólido branco. (ES, m /
z) : 1153, 75 [M + H] + ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz, ppm) Λ 7,33-7,21 (m, 4H) , 7,21-7,08 (m, 4H) , 5, 70-4, 40 (m, 8H) , 3,30-2,70 (m, 16H), 2,30 -1,10 (m, 28H), 1,00-0,70 (m, 12H); [a] = - 14,6 S , T = 27,2 o C, C = 0,12 g / 100 mL em MeOH.
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Exemplo de Preparação 93: Preparação do Composto 10-18/1-15 [001088] Composto 10-18/1-15 foi preparado de acordo com os esquemas 45-47 mostrados abaixo a partir de dimero de compostos DC60 e DA61e utilizeo condições de reação e reagentes semelhantes aos apresentados acima para os Exemplos 90, 91 e 92 para preparar o precursor de ciclização OAC10-18. As reações de acoplamento de peptideos exibidos são bem conhecidas e seria evidente para um técnico versado no assunto.
Esquema 45
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504/510
Esquema 46
Esquema 47
10-18/1-15
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Detalhes experimentais para a última etapa [001089] (3S, 6S, 9S, 12S, 15S, 18S, 21S, 24S) -9,21bis (2-fluoro-2-metilpropil) -2,6,8,14,18,20-hexametil-3,15 bis (2-metilpropil) -12,24-bis ([[4- (trifluorometoxi) fenil] metil]) - 1,5,11,17,23-pentaoxa-2,8,14,20tetraazaciclopentacosan-4 , 7,10,13,16,19,22,25-Octone (1018 / 1-15): Em um balao de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (3S, 6S, 9S, 12S, 15S, 18S , 21S, 24S) -9,21-bis (2-fluoro-2-metil-propil) -3,15-di-isobutil-6,8,14,18,20pentamet11-4,7,10,13,16, 19 , 22-heptaoxo-12,24-bis (4(trifluorometoxi) benzil) de cloridrato de ácido
5, 11,17,23-tetraoxa-2,8,14,20-tetraazapentacosan-25-óico ((OAC10-18B) , 300 mg (em bruto), 0,25 mmol, 1,00 equiv) e diclorometano (30 mL). Isto foi seguido pela adição de BOPC1 (130 mg, 0,50 mmol, 2,00 equiv), em porções, a 0 o C. A esta mistura adicionou-se DIEA (99 mg, 0,75 mmol, 3,00 equiv) gota a gota com agitação a 0o C. A solução resultante foi agitada durante 6 h a 20-30 o C e, em seguida, os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de silica com acetato de etila / éter de petróleo (1: 1) . Isto resultou em 45,1 mg de ácido (3S, 6S, 9S, 12S, 15S, 18S, 21S, 24S) -9,21-bis (2-fluoro-2-metilpropil) -2,6,8,14,18,20 -hexametil-3,15bis (2-metilpropil) -12,24-bis ([[4- (trifluorometoxi) fenil] metil]) - 1,5,11,17,23-pentaoxa-2,8,14,20tetraazaciclopentacosan-4,7,10,13,16,19,22,25-Octone como um sólido branco. (ES, m / z): 1153,7 [M + H] + ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz, ppm) ô 7,27-7,24 (m, 4H), 7,12-7,10 (m,
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4H), 5,95-5,28 (m, 6H), 3,26-2,57 (m, 12H), 2,51 -2,25 (m,
8H), 1,83-1,25 (m, 26H), 0,97-0,84 (m, 12H); [a] = - 88,5
S, T = 27,2 o C, C = 0,16 g / 100 mL em MeOH.
Exemplo de Preparação 94: Preparação do Composto 10-18 / 23 [001090] Composto 10-18 / 2-3 foi preparado de acordo com os esquemas 48-50 mostrados abaixo a partir dos compostos de dimeros e DA62 DC9 e useo condições de reação e reagentes semelhantes aos apresentados acima para os Exemplos 90-92 para preparar o OAC10-18C precursor de ciclização. Esquema 48
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Esquema 49
Ο ο. Λ ,F
OP10-18C \Aocf3 \^ocf3
Pd/C, THF, H2(g) °C, 1 h, 88%
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Detalhes experimentais de última etapa [001091] (3S, 6R, 9S, 12R, 15R, 18R, 21S, 24R) -3,15bis (2-fluoro-2-metilpropil) -4,6,10,16,18,22- hexametil9,21 bis (2-metilpropil) -12,24-bis ([[4- (trifluorometoxi) fenil] metil]) - 1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22tetraazaciclotetracosan-2,5 , 8,11,14,17,20,23-Octone (1018 / 2- 3) : a um balao de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (3S, 6R, 9S, 12R, 15S, 18R, 21R , 24R) -9,21-bis (2- fluoro-2-metilpropil) -3,15-di-isobutil-6,8,14,18,20pentametil-4,7,10,13,16,19,22 -heptaoxo- 12,24-bis (4(trifluorometoxi) benzil) -5,11,17,23-tetraoxa-2,8,14,20tetraazapentacosan-25-óico cloridrato de ácido ((OAC1018C) , 600 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL), BOP-C1 (255 mg, 1,00 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (258 mg, 2,00 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 20 o C e depois concentrou-se sob vácuo. A solução concentrada resultante foi diluída com 5 mL de CH 3 CN. O produto em bruto (5 ml) foi purificado por meio de prep-HPLC com as seguintes condições (prep-HPLC-007) : coluna XBridge Prep C18 OBD Coluna, 19x220 mm, 5 um, 10 nm; fase móvel, água e CH 3 CN (60,0% de CH 3 CN até 79,0% em 6 min, manter 95,0% em 1 min, até 60,0% em 1 min, manter 60,0% em 1 min); Detector, 220nm UV. Isto resultou em 341 mg (59%) de (3S, 6R, 9S, 12R, 15R, 18R, 21S, 24R) -3,15bis (2-fluoro-2-metilpropil) -4,6,10,16 , 18,22-hexametil9,21-bis (2-metilpropil) -12,24- bis ([[4 — (trifluorometoxi) fenil] metil]) - 1,7,13,19-tetraoxa4, 10, 16,22- tetraazaciclotetracosan-2,5, 8, 11, 14, 17,20,23
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Octone como um sólido branco. (ES, m / z): 1153,7 [M + H] + ; 1 H RMN (CDC1 3 , 300 MHz, ppm) ô 7,31-7,29 (m, 4H) , 7,18-7,13 (m, 4H) , 5, 85-4, 43 (m, 8H), 3,36-2,66 (m, 16H), 2,34 -1, 94 (m, 4H) , 1,68-1,21 (m, 22H) , 1.10- 0.67 (m, 14H). [a] = - 13,3 S, T = 27,2 o C, C = 0,26 g / 100 mL em MeOH.
[001092] Além dos compostos descritos nos exemplos de preparação acima, os compostos na Tabela 121 abaixo foram preparadas e caracterizadas como demonstrado pelos dados de espectro de massa previstos para cada composto. Como notado acima, os compostos são numerados de acordo com o padrão de substituição de variáveis Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, Cy1 e Cy2 na fórmula (I) apresentados nas Tabelas 7-44 e a configuração estereoquimica descrito nas Tabelas 1 a 5 acima. Os compostos também foram caracterizados por técnicas analíticas mostrados nos exemplos XX-YY acima.
| Composto # | m/z [M+H]+ |
| 10-27/1-3 | 949 |
| 10-27/1-2 | 949 |
| 25-27/1-3 | 1057 |
| 25-27/1-1 | 1057 |
| 7-27/1-16 | 949 |
| 44-18/1-3 | 1185 |
| 10-18/1-16 | 1154 |
| 10-18/1-9 | 1154 |
| 10/18/1-12 | 1154 |
| 10-18/1-1 | 1154 |
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EXEMPLOS DE ATIVIDADE BIOLÓGICA [001093] MÉTODO A: Método de seleção para testar a atividade dos compostos contra a microfilaria de
Dirofilaria immitis.
[001094] Microfilaria de Dirofilaria immitis foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação contendo tampão e os compostos de teste em DMSO. Uma avaliação foi realizada em 72 horas para determinar a sobrevivência das microfilárias. Microfilaria expostas a DMSO sozinho serviram como controlos. Composto # 7-17 / 116, 10-18 / 1-3, 10-18 / 1-16 e 10-18 / 1-12 foram determinados como tendo CE 50 valores inferiores a 10 μΜ. Composto # 44-46 / 1-4 (configuração natural), 7-27 / 1-2, 10- 18 / 1-1 e exibiu valores médios ECso de menos de 1 μΜ.
[001095] Tendo assim descrito em detalhe as concretizações preferidas da presente invenção, é para ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não é para ser limitada a detalhes particulares estabelecidos na descrição acima de como muitas variações evidentes da mesma são possíveis sem se afastão do espírito ou escopo da presente invenção.
Claims (36)
- Reivindidações1. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico caracterizado pelo fato de ser como a formula I:(D ou seu sal veterinariamente aceitável, em que:Cy1 e Cy2 são independentemente aril, carbocíclico, heteroaril ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2_z R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, em que cada cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente ainda substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo dePetição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 211/239
- 2/26 halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -N02;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, or the group -CH2C (0) NHCH2CF2; ou R5 e R6 juntos com o átomo (s) ao qual eles estão ligados formam um grupo Cg-Cg cíclico;R' , R' ', R''' e R'''' são cada independentemente hidrogênio ou Ci-Cgalquil;Ra e Rb são independentemente hidrogênio, Ci-Cgalquil ou Ci-Cshaloalquil; e (a) R1 é Ci-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR2, R3 e R4 are cada independentemente C2-Cg alquil; ou (b) R2 é C2-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; ePetição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 212/239
- 3/26R1, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil; ou (c) R3 é Ci-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1, R2 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (d) R4 é Cg —Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1, R2 e R3 são cada independentemente Cg-Cg alquil; ou (e) R1 e R2 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil; ou (f) R1 e R3 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi,Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 213/239
- 4/26 alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR2 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil; ou (g) R1 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR2 e R3 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (h) R2 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 e R3 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (i) R2 e R3 são cada independentemente Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (j) R3 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquilPetição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 214/239
- 5/26 substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 e R2 são cada independentemente Cg-Cg alquil; ou (k) R1, R2 e R3 são cada independentemente Οχ-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR4 é Cg —Cg alquil; ou (l) R2, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 é Cg —Cg alquil; ou (m) R1, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano,Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 215/239
- 6/26 amino, alquilamino e dialquilamino; eR2 é Cg-Cg alquil; ou (n) R1, R2 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino e alquilamino, dialquilamino; eR3 é Cg —Cg alquil; ou (o) R1, R2, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eEm que os átomos de carbono ligados aos grupos -CH2-Cy2, -CH2-Cy2, R1, R2, R3, R4, Ra e Rb têm as configurações estereoquímicas em uma das entradas apresentadas nas Tabelas 1 a 5 abaixo:Tabela 1
Entrada -CIL-Cy1 -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 1 (S) (R) (5) (5) (5) (5) (R) (R) 2 (R) (S) (5) (5) (5) (5) (R) (R) 3 (S) (S) (5) (5) (5) (5) (R) (R) 4 (S) (R) (5) (5) (5) (5) (S) (R) 5 (R) (S) (5) (5) (5) (5) (S) (R) 6 (S) (S) (5) (5) (5) (5) (S) (R) 7 (R) (R) (5) (5) (5) (5) (S) (R) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 216/239 - 7/26
Entrada -CIL-Cy1 -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 8 (S) (R) (5) (5) (5) (5) (R) (S) 9 (R) (S) (5) (5) (5) (5) (R) (S) 10 (S) (S) (5) (5) (5) (5) (R) (S) 11 (R) (R) (5) (5) (5) (5) (R) (S) 12 (S) (R) (5) (5) (5) (5) (S) (S) 13 (R) (S) (5) (5) (5) (5) (S) (S) 14 (S) (S) (5) (5) (5) (5) (S) (S) 15 (R) (R) (5) (5) (5) (5) (S) (S) Tabela 2Entrada -(ll2-(y' -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 1 W (R) (R) (S) (5) (S) w W 2 (*) (R) (S) w (5) (S) (R) (R) 3 W (R) (S) (S) W (S) (R) (R) 4 (*) (R) (S) (S) (S) w (R) (R) 5 W (R) (R) (S) w (S) (R) (R) 6 (*) (R) (S) w (S) w (R) (R) 7 W (R) (R) (R) (S) (S) (R) (R) 8 (*) (R) (S) (S) w w (R) (R) 9 W (R) (S) w (R) (S) (R) (R) 10 (*) (R) (R) (S) (S) w (R) (R) 11 W (R) w w w (S) (R) (R) 12 (*) (R) (S) (R) (R) w (R) (R) 13 W (R) w (S) (R) w (R) (R) 14 (*) (R) w w (S) w (R) (R) 15 W (R) w (R) w w (R) (R) 16 (*) (R) w (S) (S) (S) (S) (R) 17 W (R) (S) w (S) (S) (S) (R) 18 (*) (R) (S) (S) w (S) (S) (R) 19 W (R) (S) (S) (S) w (S) (R) 20 (*) (R) w (S) w (S) (S) (R) 21 W (R) (S) w (S) (S) (R) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 217/239 - 8/26
Entrada -(ΊΙ,-Cyl -(II,-(y2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 22 (R) (R) (R) (R) (5) (S) (S) (R) 23 (*) (R) (S) (R) (R) (S) (S) (R) 24 (R) (R) (S) (S) (R) (R) (S) (R) 25 (*) (R) (R) (S) (S) (R) (S) (R) 26 (R) (R) (R) (R) (R) (S) (S) (R) 27 (*) (R) (S) (R) (R) (R) (S) (R) 28 (R) (R) (R) (S) (R) (R) (S) (R) 29 (*) (R) (R) (R) (S) (R) (S) (R) 30 (R) (R) (R) (R) (R) (R) (S) (R) 31 (*) (R) (R) (S) (S) (S) (R) (S) 32 (R) (R) (S) (R) (S) (S) (R) (S) 33 (*) (R) (S) (S) (R) (S) (R) (S) 34 (R) (R) (S) (S) (S) (R) (R) (S) 35 (*) (R) (R) (S) (R) (S) (R) (S) 36 (R) (R) (S) (R) (S) (R) (R) (S) 37 (*) (R) (R) (R) (S) (S) (R) (S) 38 (R) (R) (S) (R) (R) (S) (R) (S) 39 (*) (R) (S) (S) (R) (R) (R) (S) 40 (R) (R) (R) (S) (S) (R) (R) (S) 41 (*) (R) (R) (R) (R) (S) (R) (S) 42 (R) (R) (S) (R) (R) (R) (R) (S) 43 (*) (R) (R) (S) (R) (R) (R) (S) 44 (R) (R) (R) (R) (S) (R) (R) (S) 45 (*) (R) (R) (R) (R) (R) (R) (S) 46 (R) (R) (R) (S) (S) (S) (S) (S) 47 (*) (R) (S) (R) (S) (S) (S) (S) 48 (R) (R) (S) (S) (R) (S) (S) (S) 49 (*) (R) (S) (S) (S) (R) (S) (S) 50 (R) (R) (R) (S) (R) (S) (S) (S) 51 (*) (R) (S) (R) (S) (R) (S) (S) 52 (R) (R) (R) (R) (S) (S) (S) (S) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 218/239 - 9/26
Entrada -(ΊΙ,-Cyl -CIE-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 53 (R) (R) (5) (R) (R) (5) (S) (S) 54 (*) (R) (5) (S) (R) (R) (S) (S) 55 (R) (R) (R) (S) (S) (R) (S) (S) 56 (*) (R) (R) (R) (R) (S) (S) (S) 57 (R) (R) (S) (R) (R) (R) (S) (S) 58 (*) (R) (R) (S) (R) (R) (S) (S) 59 (R) (R) (R) (R) (S) (R) (S) (S) 60 (*) (R) (R) (R) (R) (R) (S) (S) Tabela 3Entrada -CH2CY1 -CH2CY2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 1 (S) (R) W (S) (S) (S) w W 2 (S) (R) (S) w (S) (S) (R) (R) 3 (S) (R) (S) (S) w (S) (R) (R) 4 (S) (R) (S) (S) (S) w (R) (R) 5 (S) (R) w (S) w (S) (R) (R) 6 (S) (R) (S) w (S) w (R) (R) 7 (S) (R) w w (S) (S) (R) (R) 8 (S) (R) (S) w w (S) (R) (R) 9 (S) (R) (S) (S) (R) w (R) (R) 10 (S) (R) w (S) (S) w (R) (R) 11 (S) (R) w w w (S) (R) (R) 12 (S) (R) (S) w (R) w (R) (R) 13 (S) (R) w (S) (R) w (R) (R) 14 (S) (R) w w (S) w (R) (R) 15 (S) (R) w w w w (R) (R) 16 (S) (R) w (S) (S) (S) (S) (R) 17 (S) (R) (S) w (S) (S) (S) (R) 18 (S) (R) (S) (S) w (S) (S) (R) 19 (S) (R) (S) (S) (S) w (S) (R) 20 (S) (R) w (S) w (S) (S) (R) 21 (S) (R) (S) w (S) (S) (R) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 219/239 - 10/26
22 (S) (R) (R) (R) (5) (S) (5) (R) 23 (S) (R) (S) (R) w (S) (S) (R) 24 (S) (R) (S) (S) (R) w (S) (R) 25 (S) (R) (R) (S) (S) w (S) (R) 26 (S) (R) (R) (R) w (S) (S) (R) 27 (S) (R) (S) (R) (R) w (S) (R) 28 (S) (R) (R) (S) (R) w (S) (R) 29 (S) (R) (R) w (S) w (S) (R) 30 (S) (R) (R) w w w (S) (R) 31 (S) (R) (R) (S) (S) (S) w (S) 32 (S) (R) (S) w (S) (S) w (S) 33 (S) (R) (S) (S) w (S) w (S) 34 (S) (R) (S) (S) (S) w w (S) 35 (S) (R) (R) (S) w (S) w (S) 36 (S) (R) (S) w (S) w w (S) 37 (S) (R) (R) w (S) (S) w (S) 38 (S) (R) (S) w w (S) w (S) 39 (S) (R) (S) (S) (R) w w (S) 40 (S) (R) (R) (S) (S) w w (S) 41 (S) (R) (R) w w (S) w (S) 42 (S) (R) (S) w (R) w w (S) 43 (S) (R) (R) (S) (R) w w (S) 44 (S) (R) (R) w (S) w w (S) 45 (S) (R) (R) w w w w (S) 46 (S) (R) (R) (S) (S) (S) (S) (S) 47 (S) (R) (S) w (S) (S) (S) (S) 48 (S) (R) (S) (S) w (S) (S) (S) 49 (S) (R) (S) (S) (S) w (S) (S) 50 (S) (R) (R) (S) w (S) (S) (S) 51 (S) (R) (S) w (S) w (S) (S) 52 (S) (R) (R) w (S) (S) (S) (S) 53 (S) (R) (S) w w (S) (S) (S) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 220/239 - 11/26
54 (S) (R) (S) (5) (R) (R) (5) (5) 55 (S) (R) (R) (S) (S) (R) (S) (S) 56 (S) (R) (R) (R) (R) (S) (S) (S) 57 (S) (R) (S) (R) (R) (R) (S) (S) 58 (S) (R) (R) (S) (R) (R) (S) (S) 59 (S) (R) (R) (R) (S) (R) (S) (S) 60 (S) (R) (R) (R) (R) (R) (S) (S) Tabela 4Entrada -CHi-Cy1 -Clb-Cv2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 1 (R) (5) (R) (S) (5) (S) w W 2 (R) (5) (S) w (5) (S) (R) (R) 3 (R) (5) (S) (S) W (S) (R) (R) 4 (R) (5) (S) (S) (S) w (R) (R) 5 (R) (5) (R) (S) w (S) (R) (R) 6 (R) (5) (S) w (S) w (R) (R) 7 (R) (5) (R) (R) (S) (S) (R) (R) 8 (R) (5) (S) (S) w w (R) (R) 9 (R) (5) (S) w w (S) (R) (R) 10 (R) (5) (R) (S) (S) w (R) (R) 11 (R) (5) (R) w w (S) (R) (R) 12 (R) (5) (S) (R) w w (R) (R) 13 (R) (5) (R) (S) w w (R) (R) 14 (R) (5) (R) w (S) w (R) (R) 15 (R) (5) (R) (R) w w (R) (R) 16 (R) (5) w (S) (S) (S) (S) (R) 17 (R) (5) (S) w (S) (S) (S) (R) 18 (R) (5) (S) (S) w (S) (S) (R) 19 (R) (5) (S) (S) (S) w (S) (R) 20 (R) (5) w (S) w (S) (S) (R) 21 (R) (5) (S) w (S) w (S) (R) 22 (R) (5) w (R) (S) (S) (S) (R) 23 (R) (5) (S) (R) w (S) (S) (R) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 221/239 - 12/26
Entrada -(11,-()1 -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 24 (R) (5) (5) ($) (R) w (S) w 25 (R) (5) (R) ($) ($) (R) (S) (R) 26 (R) (5) (R) (R) (R) (S) (S) (R) 27 (R) (5) ($) (R) (R) w (S) (R) 28 (R) (5) (R) ($) (R) w (S) (R) 29 (R) (5) (R) (R) ($) w (S) (R) 30 (R) (5) (R) (R) w w (S) (R) 31 (R) (5) (R) ($) (S) (S) w (S) 32 (R) (5) ($) (R) (S) (S) (R) (S) 33 (R) (5) ($) ($) w (S) (R) (S) 34 (R) (5) ($) ($) (S) w (R) (S) 35 (R) (5) (R) ($) w (S) (R) (S) 36 (R) (5) ($) (R) (S) w (R) (S) 37 (R) (5) (R) (R) (S) (S) (R) (S) 38 (R) (5) ($) (R) w (S) (R) (S) 39 (R) (5) ($) ($) w w (R) (S) 40 (R) (5) (R) ($) (S) w (R) (S) 41 (R) (5) (R) (R) w (S) (R) (S) 42 (R) (5) ($) (R) w w (R) (S) 43 (R) (5) (R) ($) w w (R) (S) 44 (R) (5) (R) (R) (S) w (R) (S) 45 (R) (5) (R) (R) w w (R) (S) 46 (R) (5) (R) ($) (S) (S) (S) (S) 47 (R) (5) ($) (R) (S) (S) (S) (S) 48 (R) (5) ($) ($) w (S) (S) (S) 49 (R) (5) ($) ($) (S) w (S) (S) 50 (R) (5) (R) ($) w (S) (S) (S) 51 (R) (5) ($) (R) (S) w (S) (S) 52 (R) (5) (R) (R) (S) (S) (S) (S) 53 (R) (5) ($) (R) w (S) (S) (S) 54 (R) (5) ($) ($) w (S) (S) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 222/239 - 13/26
Entrada -(11,-()1 -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 55 (R) (5) (R) (5) (5) (R) (5) (5) 56 (R) (5) (R) (R) (R) ($) (5) (5) 57 (R) (5) ($) (R) (R) (R) (5) (5) 58 (R) (5) (R) ($) (R) (R) (5) (5) 59 (R) (5) (R) (R) ($) (R) (5) (5) 60 (R) (5) (R) (R) (R) (R) (5) (5) Tabela 5Entrada -(11,-()1 -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 1 (5) (5) (R) ($) (5) (5) W W 2 (5) (5) (R) (R) (5) (5) (R) (R) 3 (5) (5) ($) ($) (R) (5) (R) (R) 4 (5) (5) ($) ($) ($) W (R) (R) 5 (5) (5) (R) ($) (R) (S) (R) (R) 6 (5) (5) ($) (R) ($) W (R) (R) 7 (5) (5) (R) (R) ($) (S) (R) (R) 8 (5) (5) ($) ($) (R) w (R) (R) 9 (5) (5) ($) (R) (R) (S) (R) (R) 10 (5) (5) (R) ($) ($) w (R) (R) 11 (5) (5) (R) (R) (R) (S) (R) (R) 12 (5) (5) ($) (R) (R) w (R) (R) 13 (5) (5) (R) ($) (R) (R) (R) (R) 14 (5) (5) (R) (R) (S) (R) (R) (R) 15 (5) (5) (R) (R) w (R) (R) (R) 16 (5) (5) (R) ($) (S) (S) (S) (R) 17 (5) (5) ($) (R) (S) (S) (S) (R) 18 (5) (5) ($) ($) w (S) (S) (R) 19 (5) (5) ($) ($) (S) w (S) (R) 20 (5) (5) (R) ($) w (S) (S) (R) 21 (5) (5) ($) (R) (S) w (S) (R) 22 (5) (5) (R) (R) (S) (S) (S) (R) 23 (5) (5) ($) (R) w (S) (S) (R) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 223/239 - 14/26
Entrada -(ΊΙ,-Cyl -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 24 (S) (S) (S) (S) w w (S) w 25 (S) (S) (R) (S) (S) (R) (S) (R) 26 (S) (S) (R) (R) w (S) (S) (R) 27 (S) (S) (S) (R) (R) w (S) (R) 28 (S) (S) (R) (S) (R) w (S) (R) 29 (S) (S) (R) (R) (S) w (S) (R) 30 (S) (S) (R) (R) w w (S) (R) 31 (S) (S) (R) (S) (S) (S) w (S) 32 (S) (S) (S) w (S) (S) w (S) 33 (S) (S) (S) (S) w (S) w (S) 34 (S) (S) (S) (S) (S) w w (S) 35 (S) (S) (R) (S) w (S) w (S) 36 (S) (S) (S) w (S) w w (S) 37 (S) (S) (R) (R) (S) (S) w (S) 38 (S) (S) (S) (R) w (S) w (S) 39 (S) (S) (S) (S) (R) w w (S) 40 (S) (S) (R) (S) (S) w w (S) 41 (S) (S) (R) w w (S) w (S) 42 (S) (S) (S) (R) (R) w w (S) 43 (S) (S) (R) (S) (R) w w (S) 44 (S) (S) (R) w (S) w w (S) 45 (S) (S) (R) (R) w w w (S) 46 (S) (S) (R) (S) (S) (S) (S) (S) 47 (S) (S) (S) w (S) (S) (S) (S) 48 (S) (S) (S) (S) w (S) (S) (S) 49 (S) (S) (S) (S) (S) w (S) (S) 50 (S) (S) (R) (S) w (S) (S) (S) 51 (S) (S) (S) w (S) w (S) (S) 52 (S) (S) (R) (R) (S) (S) (S) (S) 53 (S) (S) (S) (R) w (S) (S) (S) 54 (S) (S) (S) (S) (R) w (S) (S) Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 224/239 - 15/26
Entrada -(II2-(yl -CH2-Cy2 R1 R2 R3 R4 Ra Rb 55 (S) (S) (R) (S) (5) (R) (S) (S) 56 (S) (S) (R) (R) (R) (S) (S) (S) 57 (S) (S) (S) (R) (R) (R) (S) (S) 58 (S) (S) (R) (S) (R) (R) (S) (S) 59 (S) (S) (R) (R) (S) (R) (S) (S) 60 (S) (S) (R) (R) (R) (R) (S) (S) 2. Depsipeptídeo cíclico anti-helmintico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a configuração estereoquimica dos átomos de carbono tendo os grupos -CHg-Cy1 e -CH2-Cy2 é a configuração 1, 2 ou 3 mostrada na tabela abixo:Entrada -Clb-Cy1 -CH2-Cy2 1 (5) (R) 2 (R) (S) 3 (S) (S) a configuração estereoquimica dos átomos de carbono tendo R1, R2, R3, R4 é a (S) -configuração; e a configuração estereoquimica dos átomos de carbono tendo Ra e Rb é a (R)-configuração.3. Depsipeptídeo cíclico anti-helmintico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a configuração estereoquimica dos átomos de carbono tendo os grupos -CHg-Cy1, -CH2-Cy2, R1, R2, R3, R4 é a (S)-configuração, e a configuração estereoquimica dos átomos de carbono tendo Ra e Rb é a (R)-configuração.4. Depsipeptídeo cíclico anti-helmintico, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que (f) R1 e R3 são cada independentemente Cg-Cg alquilPetição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 225/239 - 16/26 substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR2 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (h) R2 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 e R3 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (e) R1 e R2 são cada independentemente Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR3 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (g) R1 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano,Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 226/239
- 17/26 amino, alquilamino e dialquilamino; eR2 e R3 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (i) R2 e R3 são cada independentemente Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (j) R3 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 e R2 são cada independentemente Cq-Cg alquil.5. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que (a) R1 é Cq-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR2, R3 e R4 são cada independentemente Cq-Cg alquil; ou (b) R2 é Cq-Cg alquil substituído por um ou maisPetição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 227/239
- 18/26 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil; ou (c) R3 é Ci~Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1, R2 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil; ou (d) R4 é Cg —Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1, R2 e R3 são cada independentemente Cg-Cg alquil.6. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que (k) R1, R2 e R3 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi,Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 228/239
- 19/26 alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR4 é Cg-Cg alquil; ou (l) R2, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR1 é Cg —Cg alquil; ou (m) R1, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino; eR2 é Cg-Cg alquil; ou (n) R1, R2 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcóxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino and alquilamino, dialquilamino; eR3 é Cg-Cg alquil.7. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordoPetição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 229/239
- 20/26 com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que (o) R1, R2, R3 e R4 são cada independentemente Cg-Cg alquil substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, halogênio, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alcoxialcóxi, oxo, ciano, amino, alquilamino e dialquilamino.8. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3 e R4 é Οχ-Cg alquil substituído por halogênio.9. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um de R1, R2, R3 e R4 é Cx-Cg alquil substituído por halogênio.10. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que dois de R1, R2, R3 e R4 é Cx-Cg alquil substituído por halogênio.11. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que três de R1, R2, R3 e R4 é Cx-Cg alquil substituído por halogênio.12. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada de R1, R2, R3 e R4 são Cx-Cg alquil substituído por halogênio.13. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 e R3 são Οχ—Cg alquil substituído por halogênio.14. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 e R4Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 230/239
- 21/26 são Ci-Cg alquil substituído por halogênio.15. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14, caracterizado pelo fato de que halogênio é flúor.16. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são independentemente G-l:G-l;em que R1A, R1B, Rlc, R1D e R1E são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, amino, Ci-galquilamino, Cx-ghaloalquilamino, Cx-gdialquilamino, Cx-gdihaloalquilamino, Ci-galquil, Ci-ghaloalquil, Ci-galcóxi, Ci-ghaloalcóxi, Cigalquiltio or Ci-ghaloalquiltio.17. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que:R1A, R1B, Rlc são independentemente hidrogênio, metil, trifluorometil ou flúor; eR1D e R1E são independentemente hidrogênio, metil ou flúor.18. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3 e R4 é G-l em que R1A é flúor; e R1D e R1E são hidrogênio.19. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3 e R4 é G-l em que:Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 231/239
- 22/26R1A, R1B, Rlc são independentemente metil ou flúor; e rio e pio sgo independentemente hidrogênio ou flúor.20. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3 e R4 são CH2F, CHF2 ou CF3.21. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Cy1 e Cy2 são independentemente fenil, um heteroaril de 5-membros ou 6-membros opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril, heteroaril, em que cada cicloalquil, heteroalquil, aril ou heteroaril é opcionalmente ainda substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (O) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -NO2.22. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Cy1 e Cy2 são independentemente fenil, um heteroaril de 5-membros ou um de seis-membros substituído com halogênio, -CN, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, R5R6NC(O)- e heterociclil.Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 232/239
- 23/2623. Depsipeptideo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Cy1 e Cy2 são independentemente fenil, a heteroaril de 5-membros ou um de 6-membros substituído com heterociclil, flúor, trifluorometil, trifluorometoxi, trifluorometiltio ou ciano.
- 24. Depsipeptideo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Cy1 e Cy2 são independentemente fenil, um heteroaril ou piridinil 5membros substituído com morfolinil ou tetrahidropiranil.
- 25. Depsipeptideo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Cy1 e Cy2 são independentemente fenil, tienil, oxazolil, isotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirrolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou tetrazinil independentemente opcionalmente substituído com R5R6NC(O)-, em que R5 e R6 são independentemente hidrogênio, -CH2C (0) NHCH2CF3 ou R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados juntos formam uma amina cíclica C3-Cg.
- 26. Depsipeptideo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Cy1 e Cy2 são independentemente Rl a R8:Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 233/23924/26 em que Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, Υ5, Υ6, Υ7, Υ8 e Υ9 são cada independentemente C, CH ou N; e X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2_, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-,R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cada cicloalquil, heteroalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente ainda independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, tioamido, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-,R5R6NC (0) NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN e -N02.
- 27. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3, X4, X5, X6 and X7 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcoxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, R5R6NC(O)-, R5R6NC (0) NR5-, tioamido, amino, alquilamino ou dialquilamino.
- 28. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil.
- 29. Depsipeptideo cíclico anti-helmintico, de acordoPetição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 234/23925/26 com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, CF3, CH2CF3, -CHFCF3 OU CF2CF3.
- 30. Depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 são independentemente hidrogênio, hidróxi, metoxi, trif luorometoxi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, -OCF2CF3, metiltio, trifluorometiltio, -SCH2CF3, -SCHFCF3 ou -SCF2CF3.
- 31. Composição veterinária anti-helmíntica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, em combinação com um veículo veterinariamente aceitável.
- 32. Composição veterinária anti-helmíntica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, em combinação com um segundo agente ativo parasiticida e um veículo veterinariamente aceitável.
- 33. Método para o tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária num animal caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao animal de uma quantidade parasiticidamente eficaz do depsipeptídeo cíclico anti-helmíntico conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, para o animal.Petição 870190045839, de 16/05/2019, pág. 235/23926/26
- 34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o método previne uma infecção parasitária por Dirofilaria immitis.
- 35. Uso do depsipeptideo cíclico anti-helmíntico conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção parasitária ou infestação parasitária num animal.
- 36. Uso do depsipeptideo cíclico anti-helmíntico conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um seu sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção parasitária ou uma infestação parasitária no ou sobre um animal.
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