[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SA516370384B1 - مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها - Google Patents

مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA516370384B1
SA516370384B1 SA516370384A SA516370384A SA516370384B1 SA 516370384 B1 SA516370384 B1 SA 516370384B1 SA 516370384 A SA516370384 A SA 516370384A SA 516370384 A SA516370384 A SA 516370384A SA 516370384 B1 SA516370384 B1 SA 516370384B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
alkylene
compound
halo
phenyl
Prior art date
Application number
SA516370384A
Other languages
English (en)
Inventor
بوبوفيسي-مولير جانيتا
ام. ترافينس جيريمي
زهوو دينج
زاهلير روبيرت
كاي زهينوي
دي. كونتياتيس زينون
Original Assignee
اجيوس فارماسوتيكالز، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52279361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA516370384(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by اجيوس فارماسوتيكالز، انك. filed Critical اجيوس فارماسوتيكالز، انك.
Publication of SA516370384B1 publication Critical patent/SA516370384B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركب بالصيغة I أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات hydrate منه: (I)، يستخدم في صناعة دواء لعلاج السرطان cancer وطرق لعلاج السرطان باستخدام المركب.

Description

مركبات فغّالة ‎Ladle‏ وطرق استخدامها ‎Therapeutically Active Compounds and Their Methods of use‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي بمركبات مفيدة لعلاج السرطان وعلى ‎dag‏ التحديد؛ يتعلق بمركبات تبط طفرة ‎١0111‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز ‎«(NADP+) 1 isocitrate dehydrogenase‏ سيتوسوليك ‎(Cytosolic‏ أو طفرة ‎IDH2‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز ‎isocitrate‏ ‎«(NADP+) 2 dehydrogenase 5‏ ميتوكوندريا ‎«(mitochondrial‏ وطرق استخدام تلك المركبات لعلاج سرطانات تتميز بوجود طفرة ‎IDH1‏ أو طفرة 2 . تحفز أيزوسيترات ديهيد روجنازات ‎(IDHs) Isocitrate dehydrogenases‏ إزالة الكريوكسيل المؤكسدة ‎decarboxylation‏ من أيزو سيترات ‎isocitrate‏ إلى 2- أوكسو جلوتارات ‎oxoglutarate‏ (أي ‎٠‏ 0-كيتو جلوتارات ‎aan. (ketoglutarate‏ تلك الإنزيمات إلى فئتين 10 ثانوبتين مميزتين» إحداهما تستخدم ‎NAD(+)‏ كمستقبل للإلكترون ‎electron acceptor‏ والأخرى ‎NADP(+)‏ تم تسجيل خمس أنواع من أيزو سيترات ديهيد روجنازات ‎isocitrate‏ ‎:dehydrogenases‏ ثلاثة أيزو سيترات ديهيدروجينازات تعتمد على ‎(NAD(+)‏ الموجودة على مصفوفة الميتوكوندريا ‎Mitochondrial matrix‏ ؛ واثنين أيزو سيترات ديهيدروجينازات تعتمد على ‎(NADP(+)‏ إحداهما عبارة عن ميتوكوندريا ‎mitochondrial‏ والأخرى عبارة عن العصارة الخلوية ‎cytosolic‏ في الغالب. كل إنزيم يعتمد على ‎NADP(+)‏ عبارة عن دايمير متجانس ‎.homodimer‏ ‏تكون ‎IDHI‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز ‎«(NADP+) 1 isocitrate dehydrogenase‏ سيتوسوليك ‎(cytosolic‏ معروفة أيضاً ب ‎IDPC ¢IDCD ¢IDP ¢IDH‏ أو 0100. يكون البروتين المشفر ‎protein encoded‏ بواسطة ذلك الجين ‎gene‏ هو أيزو سيترات ديهيدروجيناز 0 يعتمد على ‎NADP(+)‏ موجود في السيتويلازم ‎cytoplasm‏ وبيروكسيزومات ‎.peroxisomes‏
وتحتوي على متوالية إشارة استهداف 2015-1 بيروكسيزومية ‎peroxisomal‏ ويقترح وجود ذلك الإنزيم في البيروكسيزومات ‎peroxisomes‏ أدواراً في ‎sale)‏ توليد ‎NADPH‏ لانخفاضات داخل ‎cag ius ml‏ مثل تحويل 2 4-داينويل ‎CoAs— dienoyl‏ إلى 3- إينويل ‎«CoAs— enoyl‏ بالإضافة إلى تفاعلات بيروكسيزومية تستهلك 2- أوكسو جلوتارات ‎oxoglutarate‏ « أي إدخال ألفا- هيدروكسيل ‎alpha-hydroxylation‏ على حمض فيتانيك ‎acid‏ 00/18016. يلعب الإنزيم السيتوبلازمي ‎cytoplasmic enzyme‏ دوراً كبيراً في إنتاج ‎NADPH‏ سيتوبلازمي. يشفر جين 10111 البشري بروتين من 414 حمض أميني ‎amino acid‏ يمكن الحصول على النيوكليوتيد ‎NUCleotide‏ ومتواليات الحمض الأميني ‎amino acid sequences‏ ل ‎IDH1‏ ‏البشري كمدخلات ‎NP_005887.2 3 GenBank NM_005896.2‏ على التوالي. تم ‎Chay‏ ‏0 النيوكليوتيد ومتواليات الحمض الأمينو ل 0111| أيضاً في؛ على سبيل المثال» ‎Nekrutenko et‏ ‎al., Mol.
Biol.
Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J.
Biol.‏ ‎Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-‏ ‎The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004);‏ ;)435(2001 ‎Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al.,‏ ‎Submitted (JUN-1996) to the EMBL /GenBank/DDBJ databases; and 5‏ ‎.Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)‏ تحفز 10141 على سبيل المثال» النوع البري؛ غير المطفرة إزالة الكريوكسيل المؤكسدة ‎decarboxylation‏ من أيزو سيترات ‎isocitrate‏ إلى ©-كيتو جلوتارات ‎ketoglutarate‏ ‏بالتالي خفض ‎(NADP+) NAD+‏ إلى ‎(NADPH) NADH‏ على سبيل ‎(Jud‏ في التفاعل 0 اتتالي: ‎NADH (NADPH) + H+.‏ + 002 + ما — ‎Isocitrate + NAD+ (NADP+)‏ تم الكشف عن أن طفرات ‎mutations‏ 0111| الموجودة في خلايا السرطان ‎cancer cells‏ الناتجة تؤدي إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎gS INAPH‏ جلوتارات إلى
‎—2—(-)R‏ هيدروكسي جلوتارات ‎.(2HG) hydroxyglutarate‏ من المعتقد أن إنتاج ‎2HG‏ ‏يساهم في إنتاج وتقدم السرطان (462:739-44 ,2009 ‎.(Dang, L et al., Nature‏ تكون ‎IDH2‏ (أيزوسيترات ديهيدروجيناز 2 ‎(NADPH)‏ ميتوكوندريا) معروفة أيضاً ب ‎(DH‏ ‎<ICD-M ¢IDPM ¢IDHM ¢IDP‏ أو ‎.mMNADP-IDH‏ يكون البروتين المشفر بواسطة ذلك الجين هو المعتمدة على أيزو سيترات ديهيدروجيناز ‎NADP(+)‏ الموجود في الميتوكوندريا. وبلعب دوراً في استقلاب وسيط وإنتاج طاقة. يمكن أن يرتبط ذلك البروتين بشكل محكم أو ترتبط مع معقد الديهيدروجيناز البيروفات. يشفر جين ‎IDH2‏ البشري بروتين 452 حمض أميني. النيوكليوتيد ويمكن الحصول على متواليات الحمض الأميني ل 10112 على هيئة مدخلات ‎GenBank‏ ‎NP_002159.2 3 NM_002168.2‏ على التوالي. يتم وصف حمض النيوكليوتيد والحمض 0 الأمينى ل ‎IDH2‏ البشري أيضاً فى؛ على سبيل المثال ‎Huh et al., Submitted‏ ‎The MGC Project 4 ¢((NOV-1992) to the EMBL /GenBank/DDBJ databases‏ ‎.Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)‏ تحفز 10112 على سبيل المثال» النوع البري» غير المطفرة إزالة الكريوكسيل المؤكسدة من أيزو سيترات إلى ©-كيتو جلوتارات ‎(a-KG)‏ بالتالى خفض ‎NAD+ (NADP+)‏ إلى ‎NADH‏ ‎(NADPH) 5‏ على سبيل المثال؛ في التفاعل التالى: ‎NADH (NADPH) + H+.‏ + 002 + ما — ‎Isocitrate + NAD+ (NADP+)‏ تم الكشف عن أن طفرات 0112| الموجودة في خلايا سرطان معينة تؤدي إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على 8511ل ل ©-كيتو جلوتارات إلى #ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات (©2/1). لا يتم تشكيل ‎2HG‏ بواسطة ‎IDH2‏ من النوع البري. من المعتقد أن إنتاج ‎2HG‏ يساهم 0 في تكوين وتقدم السرطان (462:739-44 ,2009 ‎.(Dang, L et al, Nature‏ يكون تثبيط طفرة 10111 و/ أو طفرة ‎IDH2‏ ونشاطها الحديث بالتالي معالجة علاجية قوية للشرطان. ووفقاً ‎«IN‏ توجد حاجة مستمرة لمثبطات لطفرات 10141 و/ أو 10112 لها نشاط حديث ألفا هيدروكسيل. الوصف العام للاختراع
‏أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه:‎ dl ‏يتم في هذه الوثيقة وصف مركبات بالصيغة‎ ‏ال‎ : Le
SALAS
‏حيث:‎ «(1) R? ‏فج‎ ‏غير‎ dof ‏بها 6-5 ذرات أو‎ monocyclic aryl ‏تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة‎ A ‏الحلقة‎ ‏؛‎ monocyclic heteroaryl ‏متجانسة أحادية الحلقة‎ ¢ halo ‏أو ©-هالو‎ CH «N FX 5
Cl C4 « hydrogen ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ R65 (R4 ‏خا‎ (R1 alkyl ‏حيث كل جزء ألكيل‎ (CN 5 ‏؛‎ 0- C1 C4 alkyl- « 61-64 haloalkyl « alkyl - ‏يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ R6 ‏ما‎ (R3 (R1 ‏مذكور من‎
Cl C4 )N- ‏أو‎ «(C1 C4 alkyl)NH- ‏؛‎ 0- C1 C4 alkyl- :CN- «(NH2- OH 2(alkyl 0 —(alkyl C1-C6)- «(alkyl C1-C6)~ ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ R55 R2
C1-)- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-(alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-( alkylene C1-C6)- 5 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—(c2 C1 C4 alkyl)- N(R6)(R6) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 0
‎C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl‏ ‎—C(0O)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—(‏ ‎alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06(‏ )--ن ‎«Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- (( alkyl C1-C6)-C(O) 5‏ ‎alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-‏ (— ‎C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)‏ ‎C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6‏ ‎alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6‏ )-5)0(0-2- ‎C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)-( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C0-C6) 0‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl‏ (« ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو الكيلين ‎alkylene‏ موجود في ‎R55 R2‏ به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من -1ا0؛ ‎(C1 C4 alkyl)O-‏ -00211؛ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفى موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F‏ أو ‎«CO2H‏ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من أريل ‎aryl‏ ؛ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ؛ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ ‏وسيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث 0 81 و83 تجتمعان ‎Tipu‏ بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1 و2 تجتمعان ‎Lg‏ بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو
4 و85 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ¢ () عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ هي ‎phenyl Jud‏ بها استبدال ‎plas)‏ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(Ro)‏ أو ‎N(R3)C(RI)(R2)(R3)‏ هي ‎<(NHCH2CH20CH2CH20CH2CH2NH2‏ -2(-2[-2[[-4 ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6) (=) s [aminoethoxy)ethoxy]ethylJamino‏ ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3) 5‏ كلاهما لا ‎Jia‏ : ‎NHEt, NH(n-propyl), NH(n-butyl), NH(n-docecyl), NH-[(4- 0‏ ‎methoxyphenyl)methyl], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2O0CH3,‏ ‎NHCH2CH20H, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)phenyl,‏ ‎NHCH2CH2CH20H, NHCH2CH2CH2N(CH3)phenyl, NHCH2C(O)OCH3,‏ ‎NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2phenyl, NHCH(CH3)CH2CH3, or‏ ‎NHCH2CH20C(O)CH3; 5‏ ‎Lexie (i)‏ تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C=C‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ؛ ا© أو 3 فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن : ‎N(CH3)CH2C(O)NH-i—propyl, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2,‏ ‎NHCH2CH20H, NHCH2CH20CH3, NHCH2CH20SO3H, 0‏ ‎NHCH2CH2CH20CH2CH20-phenyl, NHCH2CH2CH20H,‏ ‎NHCH2CH2CH20CH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i—propyl,‏ ‎NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH?2, or‏ ‎NHCH2-phenyl;‏
‎(iil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي بيربديلالا10لا0 بها استبدال اختياري؛ فإن أي من
‎: ‏هي‎ N(R8)C(RI1)(R2)(R3) ‏أى‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6)
‎NHCH2-phenyl, NHCH2~(2,4~difluorophenyl), N(CH3)CH2CH2C(O)OH,
‎NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(0)O-t-
‎butyl, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-phenyl, NHCH2CH20H, 5
‎¢tNHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, or NHCH2CH2CH3;
‎-1 ‏بها استبدال اختياري»‎ imidazolyl ‏هي 1- إيميدازوليل‎ As CH ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (iV)
‏بيروليل الاا00/ام بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بها استبدال اختياري؛ فإن أي
‎«(NH(CH2)7CH3 ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) sl ‏من (7(0)44()45()56)ل1‎ ¢tNHCH2CH20H ‏أو‎ «(phenyl ‏فينيل‎ — chloro ‏كلورو‎ -0)-NHCH2 0
‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل ؛ فإن )1( لا تكون أي من
‎NHC(O)-[2-chloro-4- ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) si N(R7)C(R4)(R5)(R6)
‎«(NHCH2CH2CH2S02CH2CH2CI (N(CH3)2 ([((methylsulfonyl
‎«(NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI ‏كلاهما لا يمثل‎ N(RS)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏(ب)‎ 5
‎«CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3
‎~NH (NHCH2CH20H‏ سيكلو هكسيل؛ ‎~NHCH2‏ فينيل» ‎NHC(O)‏ فينيل؛
‎~NHC(O)NH 5 <NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2‏ فينيل بها
‏استبدال اختياري» 5 ‎(C)‏ عندما تكون ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 0‏ لا تكون عبارة عن ‎-NHCH2‏ فينيل أو ‎¢tNH-CH2CH3‏
‎(Vi)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ASN‏ تكون بها استبدال اختياري ‎Jul‏ غير متجانسة؛ فإن
‎«(N(CH2CH3)2 ‏كلاهما لا يمثل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏و‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6)
‎(NHCH2CH(CH3)2 « propyl Jus, ~NHCH2CH2-i‏ و 106)0(6113ل]؛
‎(Vil)‏ عندما تكون 276 هي ‎Ag CH‏ هي 2- بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ليس بها استبدال؛ فإن الحلقة المشكلة بواسطة ‎RE‏ و5حا لا تكون عبارة عن 5- ميثيل ‎—H1- methyl‏ بيرازول ‎pyrazol‏ - 3- يل الا ؛ ‎(Vii)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3) sf N(RT)C(R4)(R5)(R6) 5‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‏63ل ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3 « NHisopropyl <NHAc‏ أو ‎¢tN(CH2CH3)2‏ ‎Laie (iX)‏ تكون ‎AN a X‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ ثينيل ‎thienyl‏ ؛ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ « فإن أي من ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) si N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎NH‏ ‏10 سيكلو هكسيل ‎(C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيريدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من 003 ‎«OCH3‏ كلوروء؛ أو ‎«CFR‏ ‎(X)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AN‏ هي ‎dud‏ بها استبدال اختياري ‎R45‏ و45 تشكل فينيل بها استبدال اختياري»؛ فإن ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن 110112ل4(1- فلورو ‎Jud‏ ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(O)Cl (NHCH2CO2H «(fluorophenyl‏ ‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR «(Jus 5‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري أو نافثيل ‎naphthyl‏ ¢ ‎(Xi)‏ عندما تكون ‎X‏ هي لا ‎A‏ هي أوكسادايازول ‎oxadiazole‏ بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري»؛ فإن ‎RE‏ و45 لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري؛ ‎(Xi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ ‎N(RS)C(RI)(R2)(R3)s 0‏ كلاهما لا يمثل 110)0113(3ل؛ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R cus (N-R=N‏ هى حلقة؛ ‎(Xi)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل ‎triazolyl‏ بها استبدال ‎dimethyl-1H--3,5 «gual‏ ‎pyrazol-1-vl‏ ¢
— 0 1 — ‎(XiX)‏ عندما تكون 81 ‎R25‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» و44 5 ‎RS‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» فإن ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و ‎(XX)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: ‎N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-6- )1( 5‏ ;phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide 2-chloro—N-[4~-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (2) ¢yl]-4-(methylsulfonyl)-benzamide 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- (3) ¢ 1,2,4-triazol-3-yllthio]-acetamide 10
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol- (4) ¢ 1-yl]-1,3,5-triazine-2,4—diamine 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- (5) ¢ 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (6) 5 ¢ yllamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide
N2-cyclopropyl-6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl- (7) ¢ 1,3,5-triazine—2,4—diamine
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- (8) ¢ pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine 20
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5—(methylthio)-1H- (9) ¢ pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine
— 1 1 —
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- (10) ¢ 1H-pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine ¢ N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—-diamine (11) 1,1'-[(6—phenyl-s-triazine-2,4-diyl)diimino]bis[dodecahydro- (12) ¢[anthraquinone 5 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- (13) ¢ bis(1,1- dimethylethyl)—phenol
N-[4-[(4-aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—-chloro-3- (14) (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- ¢ triazin—-2-yl]-glycine 0 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3- fluorophenyl)-1,3,5-triazin— (15) ¢ 2—-yllamino]ethyl]- phenol 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazin- (16) ¢ 2—-yllamino]ethyl]- phenol 6—(4-aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine- (17) 5 ¢ 2,4-diamine ¢ N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine (18) 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5- (19) triazine—2,4-diyl]bis(imino— 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- ¢ dimethylethyl)-phenol 0 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- (20) ¢ propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol
— 1 2 —
N-[6-[(2,3—-dihydro-1H-inden—2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- (21) ¢ pyrimidinyl]-[3 alanine
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6-pyrimidinediamine (22) 2-[[6-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4- (23) 5 ¢ pyrimidinylJamino]-ethanol
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro-2H-pyran—4-yl)-1,3,5- (24) ¢ triazine—2,4-diamine ggg 2-chloro—4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6-(2- (25) ¢pyridinyl)—-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide 0
N-[[4-[[[4~-(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (26) ¢ yllamino]methyl]cyclohexyl]methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide [[4-[[[[[4-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (27) ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ¢ yllimino]bis—methanol 15 [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- (28) ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- ¢ triazin—2-yl]imino]bis—methanol 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic (29) ¢cacid ethyl ester 20
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6—-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- (30) ¢ diamine
— 1 3 —
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- (31) ¢ diyl]bis—acetamide
N—(2-chloro—6-methylphenyl)-5-[[4—(dimethylamino)-6—-(2- (32) ¢ pyridinyl)—1,3,5-triazin-2-ylJamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide
N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2—(2-pyridinyl)-N6—(tetrahydro- (33) 5 ¢ 2H-pyran-4-yl)-4,6-Pyrimidinediamine 6-(4-chlorophenyl)—N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (34) ¢(diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4~-dia 6-(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (35) ¢ (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine 0
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4-[3- (36) ¢ (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4- (37) ¢ (trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine
N,N"—(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea (38) 5
N-[4—chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3-[[4—-phenyl- (39) ¢ 6—(propylamino)-1,3,5-triazin-2-ylJamino]phenyl]-urea
N-[4~[[5-[[[[4-chloro-3~ (40) (trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyl]lamino]-2-methylphenyllamino]-6- 0 ¢ (4-pyridinyl)-1,3,5-triazin—-2-yl]-glycine
— 1 4-
N-[4-[[5-[[[[4-chloro-3~ (41) (trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonylJamino]-2-methylphenylJamino]-6- ¢ (5—thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine s—Triazine, 2-phenyl-4,6-bis[[6-[[4-phenyl-6-[[6-[[4-phenyl-6- (42) (trichloromethyl)-s~-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin-2- 5 ¢—[yllamino]hexyllamino 0,0'-[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro— (43) 3-oxo-3,1-propanediyl)]]bis[[-[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]- ¢[[Poly[oxy]trifluoro(trifluoromethyl)-1,2—-ethanediyl 0-[[4-[[(3—chlorophenyl)methyllamino]-6—(1H-imidazol-1-yl)-1,3,5- (44) 0 triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenylmethyl]-, (OR)- ¢ Cyclohexanepropanamide 6—(1H-imidazol-1-yl)-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine- (45) ‎2,4-diamine‏ ¢ و ‎.N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine (46) 5‏ ‏تقبط المركبات بالصيغة اقل ‎«Ib‏ 8 نت عا مل عا ‎Jf‏ واء ‎dlle <b «Illa <I «ll‏ ‏وكا 1 ¢ أو كما تم وصفها فى أي من التجسيدات فى هذه ‎didi ol)‏ طفرة 1 ‎IDH‏ أو طفرة ‎IDH2‏ . ‏أيضاً يتم في هذه الوثيقة وصف تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب بالصيغة ا قا طاء 8؛ ‎C‏ عا ‎«Id‏ عا ‎cll dg df‏ اال ‎cla‏ مالل ‎dd dlle‏ وطرق لاستخدام تلك التركيبات لعلاج سرطانات تتميز بوجود طفرة ‎IDH1‏ أو طفرة ‎ADH?2‏ ‏الوصف التفصيلي: ‏لا يكون الغرض من تفاصيل بناء ووضع المكونات الواردة أعلاه في الوصف التالي أو الموضحة ‏في الرسومات التقييد. يتم تضمين التجسيدات الأخرى والطرق المختلفة لممارسة الاختراع بشكل
واضح. كذلك؛ فإن العبارات والمصطلحات المستخدمة في هذا الطلب تكون بغرض الوصف ولا ينبغي النظر إليها على أنها مقيدة. يهدف استخدام مصطلحات 'تتضمن" ‎Jad‏ على" أو ‎Clg‏ ‏أو 'تحتوي على" 'تنطوي ‎Jo‏ وصور مختلفة منها في هذا الطلب؛ أن تشمل العناصر الواردة بعدها والمكافئات منها كما العناصر الإضافية. التعريفات يشير التعبير ‎halo gla’‏ " أو 'هالوجين ‎halogen‏ " إلى أي شق من الفلور ‎fluorine‏ ؛ الكلور ‎chlorine‏ ¢ البروم ‎bromine‏ أو ‎iodineagdl‏ . يشير التعبير " ألكيل” إلى سلسة هيدروكربون مشبعة أو غير مشبعة بالكامل التي يمكن أن تكون سلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة؛ تحتوي على العدد المشار ‎ad)‏ من ذرات ‎carbon js SI‏ 0 81005. يشير التعبير "هالو ‎haloalkyl JS‏ "إلى ألكيل يتم فيها استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎llr‏ وتتضمن أشطر ألكيل يتم فيها استبدال جميع أشطر الهيدروجين بالهالو (أي؛ فوق فلورو ‎perfluoroalkyl ASI‏ ). تشير المصطلحات "أريل ‎arylalkyl Wi‏ "أو ‎aralkyl <i‏ " إلى شطر ألكيل يتم فيه استبدال ذرة هيدروجين ألكيل ‎alkyl hydrogen‏ بمجموعة أريلا/ا81 . تتضمن أرألكيل مجموعات يتم فيها استبدال أكثر من ذرة هيدروجين واحدة 5 بمجموعة أريل. تتضمن أمثلة "أريل ألكيل"أو ‎"ASI‏ مجموعات ‎benzyl Ly‏ ¢ 2- فينيل إيثيل ‎phenylethyl‏ » 3- فينيل بروبيل ‎fluorenyl sss -9 « phenylpropyl‏ » بنزهيدريل ‎trityl sul sg » benzhydryl‏ . يشتمل التعبير "ألكيل" على "ألكنيل ‎Justis" alkenyl‏ ‎"alkynyl‏ ‏يشير التعبير "ألكيلين” إلى ألكيل ثنائي التكافؤ. على سبيل المثال». -6112-؛ ‎=CH2CH2-‏ = ‎-CH2CH2CH2 0‏ و-0112011)0113(0112-. يشير التعبير "ألكنيل" إلى سلسلة هيدروكريون مستقيمة أو متفرعة ‎straight or branched‏ ‎hydrocarbon chain‏ تحتوي على 12-2 ذرة كربون وبها واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة. تشتمل أمثلة مجموعات الألكنيل على» بدون حصر» ألليلالاالة ؛ برونينيلالا108260م ؛ 2- بيوتينيل ‎hexenyl uns -3 » butenyl‏ ومجموعات 3- أوكتنيلالا00160 . يمكن أن تكون
واحدة من ذرات الكريون810075 ‎carbon‏ ثنائية الرابطة عبارة عن نقطة اختيارية لريط مجموعة استبدال الألكنيل. يشير التعبير ‎"ASI‏ إلى سلسلة هيدروكريون مستقيمة أو متفرعة تحتوي على 12-2 53 كريون وتتميز بأن به واحدة أو أكثر من الروابط الثلاثية. تشتمل أمثلة مجموعات الألكينيل على؛ بدون حصر؛ إيثينيل ‎ethynyl‏ ؛ برويارجيل ‎propargyl‏ » و3- ‎hexynyl luna‏ . يمكن أن تكون ذرة الكريون ثلاثية الرابطة68+00105 ‎triple bond‏ عبارة عن نقطة ارتباط اختيارية لمجموعة استبدال ألكينيل. التعبير ‎alkoxy Ses‏ " يشير إلى شق -0- ألكيل. يشير التعبير "هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ " إلى ألكوكسي/07»ا8 حيث بها يتم استبدال واحد أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen 21005 0‏ بواسطة هالو وتشتمل على أجزاء ألكوكسي حيث به يتم استبدال كل ذرات الهيدروجين بواسطة هالو (على سبيل المثال؛ بير فلورو ألكوكسي/ ). ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يشير التعبير "أريلا817 " إلى نظام كامل هيدروكربون حلقي عطري ‎aromatic monocyclic‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ ؛ أو ثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ « أو ثلاثي الحلقة ‎tricyclic‏ . تكون أمثلة أجزاء الأريل هي ‎«Jad‏ نافثيل» وأنثراسينيل ‎.anthracenyl‏ ما لم 5 يحدد خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون أي ذرة بالحلقة في أريل بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. يشير التعبير "أريل أحادية الحلقة' إلى نظام هيدروكريون ‎la‏ عطري بالكامل أحادي الحلقة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال حيث لا يمكن أن تشكل حلقة ثنائية أو ثلاقية الحلقات المندمجة ‎fused bicyclic or tricyclic ring‏ يشير التعبير "كربو سيكليل ‎carbocyclyl‏ إلى نظام حلقي هيدروكربوني غير عطري؛ أحادي 0 الحلقة؛ ثنائي الحلقة؛ أو ثلاثي الحلقة. تتضمن مجموعات سيكليل كربوني أنظمة حلقية كاملة التشبع (أي؛ مجموعات سيكلو ألكيل)؛ وأنظمة حلقية مشبعة جزئياً. تشتمل مجموعات الكربوسيكليل ‎Lad‏ على أجزاء سبيرو 50120 حلقية. تشتمل أمثلة أجزاء سبيرو الحلقية على؛ بدون حصر؛ ‎bicyclo[3.1.0]hexanyl, spiro[2.2]pentanyl, spiro[3.3]heptanyl,‏ ‎spiro[2.5]octanyl, spiro[3.5]nonanyl, spiro[4.5]decanyl, and‏
ال501:0]3.6[06080. ما لم يحدد خلاف ذلك»؛ يمكن أن تكون أي ذرة بالحلقة في كربوسيكليل بها استبدال بواسطة واحدة أو ‎SET‏ من مجموعات استبدال. يتم اعتبار الأنظمة الحلقية ثنائية أو ثلاثية الحلقة التي بها تكون أريل مندمجة بكريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ وتكون نقطة الربط من النظام الحلقي بباقي الجزيء من خلال الحلقة غير العطرية عبارة عن كربوسيكليل (على سبيل ‎JURY‏ سيكلو ألكيل). تشتمل أمثلة أجزاء الكربوسيكليل هذه على؛ بدون ‎1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 4 2,3-dihydro—1H-indene ¢ yas‏ . يشتمل التعبير "سيكلو ألكيل" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة على مجموعات هيدروكربون مبعة حلقية؛ ثنائية الحلقة؛ ثلاثية الحلقة؛ أو عديدة الحلقات بها 3 إلى 12 ذرة كربون. يمكن أن تكون أي ذرة بالحلقة بها استبدال (على ‎daw‏ المثال؛ بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال). 0 تشتمل أمثلة أجزاء سيكلو ألكيل على؛ بدون حصرء سيكلو ‎«cyclopropyl‏ سيكلو هكسيل ‎Jie «cyclohexyl‏ سيكلو هكسيل ‎methylcyclohexyl‏ » أدامانتيل ‎adamantyl‏ « ونوربيورنيل ‎norbornyl‏ . ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يشير التعبير "أريل غير متجانسة" إلى نظام ‎ila‏ عطري بالكامل به 5- 8 ذرات أحادية الحلقة» 12-8 ذرة ثنائية الحلقة» أو 14-11 ذرة ثلاثية الحلقة به 3-1 ذرات 5 غير متجانسة إذا كان أحادي الحلقة؛ 6-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثنائي الحلقة؛ أو 9-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثلاثي الحلقة؛ الذرات غير المتجانسة المذكورة المنتقاة من ‎eNO‏ أو 5 (أو الصور المؤكسدة مثل 0-+11-»؛ ‎S(O)‏ و5)0(2). يشير التعبير "أريل غير متجانسة أحادية الحلقة" إلى نظام حلقي عطري بالكامل أحادي الحلقة به 3-1 ذرات غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال حيث لا يمكن أن تشكل حلقة 0 ثائية أو ثلاثية الحلقات المندمجة. يشير التعبير "'سيكليل غير متجانسة" إلى نظام حلقي غير ‎che‏ 10-3 ذرات أحادي الحلقة؛ 12-8 ذرة ثنائي الحلقة؛ أو 14-11 ذرة ثلاثي الحلقة به 3-1 ذرات غير متجانسة إذا كان أحادي الحلقة؛ 6-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثنائي الحلقة؛ أو 9-1 ذرات غير متجانسة إذا كان ثلاثي الحلقة؛ الذرات غير المتجانسة المنتقاة من ‎(NO‏ أو 5 (أو الصور المؤكسدة مثل
0-+ل-, ‎S(O)‏ و5)0(2). يمكن أن تكون الذرة غير المتجانسة اختيارياً عبارة عن نقطة الربط بمجموعة استبدال السيكليل غير المتجانسة ‎heterocyclyl‏ تشتمل أمثلة السيكليل غير المتجانسة ‎lo‏ بدون حصر »؛ تتراهيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ؛ تتراهيدرو ‎dul‏ ‎tetrahydropyranyl‏ » بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ ؛ مورفولينو ‎morpholino‏ ؛ بيرولينيل ‎pyrrolinyl 5‏ » بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ ؛ وبيروليدينيل الا017ا0/010. تشتمل مجموعات السيكليل غير المتجانسة على أنظمة حلقية مشبعة بالكامل» وأنظمة حلقية مشبعة جزثئياً. تعتبر الأنظمة الحلقية ثنائية الحلقة وثلاثية الحلقة التي تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة وكلاً من الحلقات العطرية وغير العطرية عبارة عن مجموعات السيكليل غير المتجانسة أو الأريل غير المتجانسة. يتم اعتبار الأنظمة الحلقية ثنائية أو ثلاثية الحلقة التي بها ‎dof‏ أو أريل 0 غير متجانسة تكون مندمجة بكربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة وتكون نقطة الربط من النظام الحلقي بباقي الجزيء من خلال حلقة عطرية عبارة عن مجموعات أريل أو أريل غير متجانسة؛ على التوالي. يتم اعتبار الأنظمة الحلقية ثنائية أو ثلاثية الحلقة التي بها تكون أريل أو أريل غير متجانسة مندمجة بكريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة وتكون نقطة الربط من النظام الحلقي بباقي الجزيء من خلال الحلقة غير العطرية عبارة عن مجموعات كريوسيكليل ‎lo)‏ سبيل المثال؛ سيكلو ألكيل) أو سيكليل غير متجانسة؛ على التوالي. تكون مجموعات أريل» أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل (بما في ذلك سيكلو ألكيل)؛ وسيكليل غير متجانسة؛ سواء منفردة أو ‎sha‏ من مجموعة (على سبيل المثال» جزءِ من الأريل من مجموعة أرالكيل)؛ بها استبدال اختياري عند واحد أو أكثر من ذرات قابلة للاستبدال باستخدام؛ ما لم يحدد خلاف ذلك بصورة ‎«(gal‏ مجموعات استبدال بشكل مستقل منتقاة من: 64 ‎halo, C=N, C1‏ ‎alkyl, =O, ORb, ORb’, SRb, SRb’, (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb), (C1 C4 0‏ ‎alkyl) N(Rb)(Rb*), N(Rb)(Rb), N(Rb)(Rb*), O (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb),‏ ‎(C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb’), (C1 C4 alkyl) © (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb),‏ © ‎(C1 C4 alkyl) © (C1 C4 alkyl) N(Rb)(Rb’), C(O) N(Rb)(Rb), (C1 C4‏ ‎alkyl) C(O) N(Rb)(Rb), (C1 C4 alkyl) C(O) N(Rb)(Rb’), ORb’, Rb’,‏ ‎C(0)(C1 C4 alkyl), C(O)Rb’, C(O)N(Rb’)(Rb), N(Rb)C(O)(Rb), 5‏
— 9 1 — ‎—5,('N(Rb)C(O)(Rb’), N(Rb)SO2(Rb), SO2N(Rb)(Rb), N(Rb)SO2(Rb‏ ‎(SO2N(Rb)(RD)‏ حيث تكون أي مجموعة استبدال ألكيل بها استبدال اختيارياً باستخدام واحد أو أكثر من ‎OH, 0 (C1 C4 alkyl), halo, NH2, NH(C1 C4 alkyl), or N(C1‏ ‎«C4 alkyl)2‏ كل ‎Rb‏ تكون ‎slate‏ يبشكل مستقل من هيدروجين» و ‎-C4- alkyl‏ 1 0؛ أو
تكون كل اثنين ‎Rbs‏ هي مأخوذة بالترافق مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ترتبط بها لتكوين 4- إلى 8- ذرات سيكليل غير متجانسة اختيارياً تتضمن ذرة غير متجانسة إضافية منتقاة من نيتروجين ال ‎«S sulfur Cu pS‏ و اوكسجين 0 ؛و تكون كل ‎Rb”‏ منتقاة بشكل مستقل من 063-07 كربو سيكليل ‎carbocyclyl‏ ؛ ‎dol «dud‏ غير
0 متجانسة؛ وسيكليل غير متجانسة؛ حيث واحد أو أكثر من مواضع قابلة للاستبدال مناسبة على الفينيل» سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أريل غير متجانسة أو مجموعة استبدال حلقية غير متجانسة مذكورة اختيارياً بها استبدال اختياري باستخدام واحد أو أكثر من -(61-64 ‎«(alkyl‏ -(61-64 ‎fluoroalkyl C1-C4)-O- ) alkyl C1-C4)-O- «OH- ) fluoroalkyl‏ )؛ هالو - ‎alkyl C1-C4)NH- 2‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2.
تكون مجموعات سيكليل غير متجانسة»؛ سواء منفردة أو كجزءِ من مجموعة؛ بها استبدال اختياري على واحد أو أكثر من أي ذرة نيتروجين قابلة للاستبدال باستخدام أوكسو ‎0X0‏ ؛ ‎C1-C4~‏ ‎alkyl‏ » أو فلورو ‎alkyl 61-64 - fluoro‏ بها استبدال. يشير التعبير "بها استبدال" إلى استبدال ذرة الهيدروجين ‎hydrogen atom‏ بواسطة مجموعة أخرى .
0 يشتمل التعبير 'مائع جسم ‎bodily fluid‏ ' على واحدة أو ‎JET‏ من مائع جنيني يحي بجنين ‎amniotic fluid surrounding a fetus‏ « مائع مختلط ‎aqueous humour‏ ؛ الدم ‎blood‏ ‏(على سبيل المثال؛ بلازما الدم ‎(blood plasma‏ مصل الدم ‎serum‏ ¢ السائل التخاعي ‎Cerebrospinal fluid‏ ؛ المادة الشمعية ‎cerumen‏ ؛ كيموس ‎chyme‏ ؛ سائل كوير ‎Cowper's fluid‏ « قذف الأنثتى ‎female ejaculate‏ « سائل خلالى ‎interstitial fluid‏ «
— 0 2 — ليمف ‎lymph‏ ؛ لبن الثدي ‎breast milk‏ ؛ مخاط ‎Je) mucus‏ سبيل المثال؛ رشح الأنف ‎nasal drainage‏ أو البلغم ‎(phlegm‏ سائل جنبي ‎pleural fluid‏ ؛ القيح ‎pus‏ ؛ اللعابية ‎saliva‏ الزهم ‎sebum‏ ؛ السائل المنوي ‎semen‏ ؛ المصل ‎serum‏ ؛ والعرق ‎sweat‏ ؛ الدموع ‎tears‏ البول ‎urine‏ » وإفراز مهبلي ‎vaginal secretion‏ » أو القيء ‎vomit‏ ‏5 على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشتمل التعبيرات ‎"inhibit aid‏ أو ‎prevent aig‏ على ‎DIS‏ من التثبيط والمنع الكامل والجزئي. يمكن أن يقوم المثبط بشكل كامل أو جزئي بتثبيط الهدف المقرر. يشير التعبير ‎fa‏ إلى خفض» كبت» ‎(Cala)‏ تقليل؛ ‎(Bled‏ أو تثبيت تطوير أو تقدم مرض/ اضطراب (على سبيل ‎(Jil‏ سرطان ‎cancer‏ )؛ تقليل شدة مرض ‎lessen the severity of‏ ‎the disease 0‏ / اضطراب ‎disorder‏ (على سبيل المثال» سرطان) أو تحسين ‎sale)‏ ‏المرتبطة بالمرض/ الاضطراب (على سبيل المثال؛ سرطان). كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح مقدار مركب فعال لعلاج اضطراب؛ أو ‎load‏ فعال ‎Ladle‏ ‏إلى مقدار المركب الفعال» عند الإعطاء بجرعة منفردة أو متعددة لخاضع؛ في علاج خلية؛ أو في مداواة؛ تخفيف»؛ تسكين أو تلطيف خاضع يعاني من اضطراب أكثر من ذلك المتوقع في ‎Ala‏ عدم 1 وجود تلك المعالجة. كما هو مستخدم هنا » يشير التعبير ‎ald‏ إلى تضمين الحيوانات من البشر وغير البشر . تتضمن أمثلة الخاضعون من البشر مريض بشري (يشار له ‎(Gane‏ يعاني من اضطراب؛ أي؛ اضطراب موصوف في هذا الطلب أو خاضع عادي. يتضمن التعبير "حيوانات بخلاف البشر" وفقاً لإحدى سمات الاختراع على جميع الفقاريات؛ أي؛ الرئيسيات من غير البشر (مثل الدجاج ؛ 0 البرمائيات؛ الزواحف) والثدييات؛ ‎Jie‏ الرئيسيات من غير البشرء الحيوانات المنزلية و/ أو المفيدة في الزراعة؛ أي؛ الضأن» الكلاب؛ الهرة؛ ‎GLY‏ الخنازير» الخ. المركبات :
— 2 1 — ‏منه:‎ hydrate ‏أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات‎ of ‏يتم تقديم مركب بالصيغة‎ <I JUL EE
SAA KE
‏حيث:‎ «(1) R? ‏فج‎ ‏تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛‎ A ‏الحلقة‎ ‏أو ©-هالو؛‎ CH «N ‏هي‎ X
Cl «alkyl 01-64 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏كا‎ RT 5 (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - (NH2- (OH- ‏استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ Lie ‏يكون بكل‎ R65 ‏3>؛ حخاء‎ ‏)2؛‎ alkyl C1-C4)N- ‏أو‎ «( alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN —( alkyl C1-C6)- ¢( alkyl 01-606(- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ RS 3 2 ©1-(- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2 0
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)- 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—( alkylene C1-C4)- «(N(R6)(R6) 5 alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkyl 0
—C(0O)—( alkylene CO-C6)- ) alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6) 5
C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06( «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q-( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- 0 ‏و45 يكون به استبدال اختياري‎ R2 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو الكيلين‎ alkyl ‏أي جزء الكيل‎ ‏-11ا002؛ أو هالو؛‎ «(alkyl 61-64(0- ‏باستخدام واحدة أو أكثر من -011؛‎ - «CF3 (CH20H- ‏و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام‎ R2 ‏أي جزء ميثيل طرفي موجود في‎ «CO2H ‏أو‎ «CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ RT7 5 ‏أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها‎ cdl ‏تكون منتقاة من‎ © ‏استبدال اختياري؛ حيث‎ ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎RG 5 R4‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 41 و2 تجتمعان سوياً ‎Ja‏ اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو
‎R55 R4‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎(I) 5‏ عندما تكون ‎X‏ هي لاا و/ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي 2 112001120 01120112001120 ال -2)-2]-2]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎([NH(n—-docecyl), NH-[(4- methoxyphenyl)methyl 0‏ 1011201120110 الا ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H « phenyl NHCH2CH20C(O)‏ ‎phenyl NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3 « phenyl‏ « ‎(NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏ ‎Lexie (if) 5‏ تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C-Cl‏ هي فينيل ‎lg phenyl‏ استبدال اختياري باستخدام ‎CI (F‏ أو 5026113؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أى ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ ‏لا تكون عبارة عن ‎“N(CH3)CH2C(O)NH-i‏ بروييل» ‎«(NHCH2CH20CH3 (NHCH2CH20H (NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2‏ ‎phenyl -NHCH2CH2CH20OCH2CH20O (NHCH2CH20SO3H‏ « ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3 (NHCH2CH2CH20H 0‏ ‎«NHCH2CH2NHC(O)OCH3 «Jug » -NH-i ¢<N(CH2CH3)2‏ ‎(NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3‏ أى ‎phenyl -NHCH2‏ ¢ ‎(iil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي بيربديل بها استبدال ‎aa)‏ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎phenyl -NHCH2‏ «
«(N(CH3)CH2CH2C(O)OH «(Jus ‏فلورو‎ gla -4 «2)-NHCH2 -NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2CH2C(O)OH «NHCH2CH20OH « phenyl -NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2 «sis ¢tNHCH2CH2CH3 ‏أو‎ (NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH?2 ‏هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها‎ Ay CH ‏هي‎ X ‏(#ل) عندما تكون‎ 5
استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎tNHCH2CH20OH‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من
-4- ‏هي (1010)0-[2- كلورو‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏أو‎ N(RT)C(R4)(R5)(R6) 0 «(NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2CI (N(CH3)2 ‏(ميثيل سلفونيل)ا‎ (NHCH2CH2SO2CH2CH2CI 4 (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI ‏كلاهما لا يمثل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏(ب)‎ ‎«CH2=NHC(0O)C(CH3) ‏لال-2لان.‎ 0)0(0 (NHC(O)C(CH3)3
« phenyl NHC(O) « phenyl -NHCH2 « NH-cyclohexyl (NHCH2CH20H 5 phenyl -NHC(O)NH 5 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2 ‏فإن‎ (NHC(CH3)3 ‏هي‎ N(RT)C(R4)(R5)(R6) ‏تكون‎ Lexie (C) 5 ‏بها استبدال اختياري»‎ tNH-CH2CH3 ‏أو‎ phenyl ~-NHCH2 ‏لا تكون عبارة عن‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏غير متجانسة؛ فإن‎ Jul ‏تكون بها استبدال اختياري‎ ASN ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (Vi)
‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5 N(R7)C(R4)(R5)(R6) 0‏ كلاهما لا يمثتل ‎«N(CH2CH3)2‏ ‎¢NHC(O)CH3 3 c(NHCH2CH(CH3)2 « propyl -NHCH2CH2-i‏ ‎(Vii)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 2- بيريدينيل ليس بها استبدال؛ فإن الحلقة المشكلة بواسطة ‎RY‏ و45 لا تكون عبارة عن 5- ميثيل -111- بيرازول -3- يل؛
— 5 2 — ‎Lexie (viii)‏ تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‎NH (NHAc (NHCH3‏ أيزو بروييل» ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3‏ أو ‎«N(CH2CH3)2‏ ‎(IX) 5‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ ثينيل؛ أو بيريدينيل» فإن أي من
‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل ‎«C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيريدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎ETI «OCH3 «OCF3‏ أو ‎CFR‏ ‎(X)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري و44 و45 تشكل فينيل بها
‏0 استبدال اختياري» فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن 4(10110112- فلورو فينيل)» ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(O)CI (NHCH2CO2H‏ فينيل)؛ أو ‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن ‎dud‏ ‏بها استبدال اختياري أو نافثيل؛ ‎(i)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ANN‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيربدينيل بها استبدال
‏5 1 اختياري 13 فإن ‎R5 R4‏ لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري ‎(Xi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5‏ كلاهما لا يمثل ‎(NHC(CH3)3‏ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R Cua «(N-R=N‏ هي حلقة؛ ‎(xiii)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل -111- بيرازول -
‏20 1-يل؛ ‎(xX)‏ عندما تكون ‎R25 R1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» و44 5 ‎RS‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» فإن ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و
— 2 6 — ‏لا يتم اختيار المركب من المجموعة:‎ (XX)
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide, 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide, 5 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4-(cyclopropylamino)-6—(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 0 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)—-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine, 15
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5—(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- 0 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
1,1'-[(6-phenyl-s-triazine-2,4—-diyl)diimino]bis[dodecahydro- anthraquinone], 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4-aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4-chloro-3- 5 (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6—(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, (4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 5 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N-[6-[(2,3-dihydro—-1H-inden—2-yl)amino]-2—(2-pyridinyl)-4- 0 pyrimidinyl]-f alanine,
— 2 8 —
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6-pyrimidinediamine, (23) 2-[[6—(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4- pyrimidinyllamino]-ethanol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2,4-diamine, 5 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4-amino-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4—[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 15 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- 0 diyl]bis—acetamide,
N—(2-chloro—6-methylphenyl)-5-[[4-(dimethylamino)-6-(2-pyridinyl)- 1,3,5-triazin-2-yllamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide,
N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2—(2-pyridinyl)-N6-(tetrahydro-2H- pyran—4-yl)—4,6-Pyrimidinediamine, 6-(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- 5 (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4~-diamine, 6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4—-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine, 10
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4—(trifluoromethoxy)phenyl]- 1,3,5-Triazine-2,4—-diamine,
N,N"~(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4~diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea,
N-[4—chloro—-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3—[[4-phenyl-6- (propylamino)-1,3,5-triazin-2~-ylJaminoJphenyl]-urea, 5
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenyllamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-glycine,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenylJamino]-6-(5-thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine, s—Triazine, 2—-phenyl-4,6-bis[[6—[[4-phenyl-6-[[6—-[[4-phenyl-6—- 0 (trichloromethyl)-s-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin—-2- ylJlamino]hexyllamino]-,
— 0 3 — ‎a,o'=[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-‏ ‎oxo-3,1-propanediyl)]]bis[o—[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]-‏ ‎Poly[oxy][trifluoro(trifluoromethyl)-1,2-ethanediyl]],‏ ‎a—[[4-[[(3—chlorophenyl)methylJamino]-6-(1H-imidazol-1-yl)-1,3,5-‏ ‎triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenyllmethyl]-, (aR)- 5‏ ‎Cyclohexanepropanamide,‏ ‎6—(1H-imidazol-1-yl)~-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine-2,4~-‏ ‎diamine,‏ ‏و ‎N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine. 0‏ يتم تقديم مركب بالصيغة ا أو ملح مقبول صيدلائياً أو هيدرات منه: ‎SL AA KE‏ فج ‎R?‏ )1(« حيث: الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ ‎X‏ هى ‎CH «(N‏ أو ©-هالو؛ 1خ ‎R65 «R4 R3‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 01-64 ‎Cl «alkyl‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎(CN‏ حيث أي جزء الكيل ‎alkyl‏ ب ‎«R3 (R1‏ ‎R65 (R4‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«CN- (NH2- (OH-‏ - ‎alkyl O-C1-C4‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ) أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛
-) alkyl 01-606(- ) alkyl 01-606(- ‏و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ 2 ©1-(- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)- 5 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 0
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl —C(0O)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q—( alkylene CO-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-C(O) 5 —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)-( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C0-C6) 0 «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏-1ا002؛ أو هالو؛‎ ¢( alkyl 61-64(0- ‏واحدة أو أكثر من -011؛‎
— 3 2 — أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - «CO2H ‏أو‎ «CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و ‏© تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها ‏5 استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS; R4 10‏ تجتمعان سوياً ‎Ja‏ اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‏حيث: ‎(i)‏ عندما تكون 1 هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎4-]]2-12-)2- ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏أو‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6)
N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏و(ب)‎ [aminoethoxy)ethoxylethyllamino 5 ‎NHEt, NH(n-propyl), NH(n-butyl), Jie ‏كلاهما لا‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3); ‎«NHCH2CH2CHO ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH20CH3 ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H «us NHCH2CH20C(0) ‏فينيل»‎ NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3 ‏فينيل»‎ 20 ‎tNHCH2CH20C(O)CH3 ‏أو‎ «NHCH(CH3)CH2CH3
‎(i)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ا0-© ‎Ay‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎CIF‏ أو ‎«SO2CH3‏ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أر ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن أ-0113(01120)0(1011)١-‏ بروبيل» ‎«(NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2‏ ‎«NHCH2CH20SO03H (NHCH2CH20CH3 (NHCH2CH20H‏ ‎~-NHCH2CH2CH20CH2CH20 5‏ فينيل» ‎(NHCH2CH2CH20H‏
‎~NH=i (N(CH2CH3)2 «CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3‏ بروبيل؛ ‎(NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3‏ أو ‎~NHCH2‏ فينيل؛ ‎(iil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي بيربديل بها استبدال ‎aa)‏ فإن أي من
‎~NHCH2 ‏فينيل»‎ -NHCH2 ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) si N(R7)C(R4)(R5)(R6) 0 «(NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH ‏داي فلورو فينيل)‎ -4 (2) ‏بيوتيل؛‎ “NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(O)OCH2CH3 «(NHCH2CH20H ‏فينيل‎ -NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2 ¢(NHCH2CH2CH3 ‏أو‎ ¢(NHCH2CH2N(CH3)2 «(NHCH2CH2NH?2
‎Lexie (iV) 15‏ تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري»؛ 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢tNHCH2CH20H‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من
‎-4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) I N(R7)C(R4)(R5)(R6) 0 ‏كلاهما لا يمثل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏و‎ N(R7)C(RA)(R5)(RE) ‏(ميثيل سلفونيل)]» (ب)‎ «CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 ‏فينيل؛‎ NHC(O) ‏فينيل»‎ -NHCH2 « NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H ‏فينيل بها‎ ~NHC(O)NH 5 <NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2
— 3 4 — ‏فإن‎ (NHC(CH3)3 ‏هي‎ N(RT)C(R4)(R5)(R6) ‏عندما تكون‎ (C) 5 ‏استبدال اختياري»‎ ¢NH-CH2CH3 ‏فينيل أو‎ ~NHCH2 ‏لا تكون عبارة عن‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏تكون بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة؛ فإن‎ ASN ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (Vi) (N(CH2CH3)2 Jia ‏كلاهما لا‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ys N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‘NHC(O)CH3 3 (NHCH2CH(CH3)2 ‏بروبيل»‎ -NHCH2CH2-i 5 ‏لا يتم اختيار المركب من المجموعة:‎ (Vii)
N2-[2-[2-(2—aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine, 10
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(3- nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- 5 trifluoromethoxy-phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(4-t-butyl- phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(2-thienyl)- 1,3,5-triazine-2,4—diamine, 20
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide,
— 3 5 — 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 5 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester, 10
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxylethyl]-N4—cyclopropyl-6-(2,4,6- trimethylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-(4— 5 methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- chlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide, 20
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
— 3 6 —
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5—(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- 5 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine—-2,4—-diyl)diimino]bis[dodecahydro- anthraquinone], 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4— diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- 0 bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3- fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—-aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine, 20
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine,
— 3 7 — 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol, 5
N-[6-[(2,3-dihydro-1H-inden—-2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- pyrimidinyl]-f alanine,
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6—pyrimidinediamine, 2-[[6-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4-pyrimidinylJamino]- ethanol, 10
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]methyljcyclohexyllmethyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol,
— 8 3 — ‎5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid‏ ‎ethyl ester,‏ ‎N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diamine,‏ ‏5 و ‎N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diyl]bis—acetamide.‏ ‏يتم تقديم مركب بالصيغة ا أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ‎Le‏ : ل ‎SAA KE‏ فج ‎R?‏ )1(« حيث:
0 الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن ‎dof‏ أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ هى ‎«CH JN‏ ‎(RI‏ خا ‎R65 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» ‎Cl «alkyl C1-C4‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎(CN‏ حيث أي جزء الكيل ‎alkyl‏ ب ‎«R3 (R1‏ ‎R65 (R4‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«CN- (NH2- (OH-‏ -
‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-0604 5‏ ( أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎RS 3 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-606 ‎alkyl C1-C6)- ¢( alkyl‏ (— ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ أو ‎alkynyl‏ (« -(-1© ‎C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6‏ ‎«N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene‏ alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)- 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- «( 5
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl —C(0O)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene CO-C6) 0 «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 ‎alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2-( alkylene C6 5‏ )-5)0(0-2- ‎C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06(‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl‏ (« ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أوالكيلين ‎alkylene‏ موجود في 42 و45 يكون به استبدال اختياري 0 باستخدام واحدة أو أكثر من -011؛ -61-64(0 ‎alkyl‏ )؛ -1ا002؛ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎R8 4 RT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و
— 0 4 — © تكون منتقاة من أريل؛ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1+ و2 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RY‏ و85 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث: 0 () عندما تكون ‎X‏ هي لا وه/ هي ‎did‏ بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي -2)-2-12]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎«NHCH2CH2CHO ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏ ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH20CH3 5‏ ‎NHCH2CH20C(0)‏ فينيل ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H‏ فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيل؛ ‎(NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏ ‎Lexie (i)‏ تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C=C‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ؛ ا© أو 0 5026113؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أر ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎«NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2 «Jug» ~N(CH3)CH2C(O)NH-i‏ ‎«NHCH2CH20S03H (NHCH2CH20OCH3 (NHCH2CH20H‏ ‎-NHCH2CH2CH20CH2CH20‏ فينيل ‎«NHCH2CH2CH20H‏
‏أ-االا- بروبيل؛‎ (N(CH2CH3)2 «CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3 ‏أو‎ (NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3 ‏فينيل؛‎ ~NHCH2 ‏فإن أي من‎ aa) ‏هي بيربديل بها استبدال‎ Ag CH ‏هي‎ X ‏عندما تكون‎ (iil) -1110112 ‏فينيل»‎ -NHCH2 ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) I N(R7)C(R4)(R5)(R6) 5
«(NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH ‏داي فلورو فينيل)‎ -4 (2) ‏بيوتيل؛‎ “NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(O)OCH2CH3 «(NHCH2CH20H ‏فينيل‎ -NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2 ¢tNHCH2CH2CH3 ‏أو‎ ¢(NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH?2
‎(iV) 10‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢tNHCH2CH20H‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من
‎-4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) I N(R7)C(R4)(R5)(R6) 5 ‏كلاهما لا يمثل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏و‎ N(R7)C(RA)(R5)(RE) ‏(ميثيل سلفونيل)]» (ب)‎ «CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 ‏فينيل؛‎ NHC(O) ‏فينيل»‎ -NHCH2 « NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H ‏فينيل بها‎ ~NHC(O)NH 5 <NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2
‏20 ااستبدال ‎(C) 5 «(glial‏ عندما تكون ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎-NHCH2‏ فينيل أو ‎¢tNH-CH2CH3‏ ‎(Vi)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ASN‏ تكون بها استبدال اختياري ‎dul‏ غير متجانسة؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ و ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمثل ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‏-1161126112ل1- بروبيل» ‎¢NHC(O)CH3 5 (NHCH2CH(CH3)2‏
‏لا يتم اختيار المركب من المجموعة:‎ (Vii)
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- methoxyphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 5
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(3- nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopentyl-6—-(4— 0 trifluoromethoxy-phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(4-t-butyl- phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(2-thienyl)- 1,3,5-triazine—-2,4—diamine, 15
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide, 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide,
N2-[2-[2—-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6—-(4- 0 methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine,
— 4 3 — 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 5 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxylethyl]-N4—cyclopropyl-6-(2,4,6- trimethylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine, 10
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- chlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 20
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine—-2,4—-diyl)diimino]bis[dodecahydro- anthraquinone], 5 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 10 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4-aminopyridin-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- 5 diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 20 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N-[6-[(2,3-dihydro-1H-inden—-2-yl)amino]-2-(2-pyridinyl)-4- pyrimidinyl]—palanine,
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6—pyrimidinediamine, 2-[[6-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4-pyrimidinylJamino]- ethanol, 5
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4~[[[4~-(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 5 ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- 0 diamine, ‏و‎
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyl]bis—acetamide. ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة | أو ملح مقبول صيد لانياً أو هيدرات منه:‎
SALA KE
‏حيث:‎ «(1) + R8 ‏عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛‎ OSA ‏الحلقة‎ 5 «CH 4 N ‏هي‎ X
Cl «alkyl 01-604 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏ذخا‎ (RI (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - (NH2- (OH- ‏استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ Lie ‏يكون بكل‎ R65 ‏3>؛ حخاء‎ ‏)2؛‎ alkyl C1-C4)N- ‏أو‎ «( alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- ‏لا‎ 0 —( alkyl C1-C6)- ¢( alkyl 01-606(- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ RS 3 2 ©1-(- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-( alkylene C1-C6)- 5 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 0
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl —C(0O)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)-( alkylene C1-C6)- (( alkyl C1-C6)-C(O) 5 —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)-( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C0-C6) 0 «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏أو هالو؛‎ «CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH- ‏واحدة أو أكثر من‎ - «CF3 (CH20H- ‏و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام‎ R2 ‏أي جزء ميثيل طرفي موجود في‎ 5 «CO2H ‏أو‎ «CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ RT ‏أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها‎ cdl ‏تكون منتقاة من‎ © ‏استبدال اختياري؛ حيث‎ ‏بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو‎ Tipu ‏و83 تجتمعان‎ 81 0 ‏و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو‎ R4 ‏بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير‎ Lg ‏و2 تجتمعان‎ 1 ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو‎
‎R55 R4‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎(I) 5‏ عندما تكون ‎X‏ هي لاا و/ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من
‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي 2 112001120 01120112001120 ال -2)-2]-2]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏
‎([NH(n—-docecyl), NH-[(4- methoxyphenyl)methyl 0‏ 1011201120110 الا ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H «us NHCH2CH20C(0)‏ فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيل؛ ‎(NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏
‎(ii) 15‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎Ay C=C‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ؛ ا© أو ‎«SO2CH3‏ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أر ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎«Jug» -N(CH3)CH2C(O)NH-i‏ 0112(311)01120113(2) (0113) ان لا ‎«NHCH2CH20SO3H (NHCH2CH20OCH3 (NHCH2CH20H‏ ‎-NHCH2CH2CH2OCH2CH20‏ فينيل» ‎«NHCH2CH2CH20H‏
‎“NH-i (N(CH2CH3)2 (CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3 20‏ بروييل؛ ‎(NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3‏ أو ‎~-NHCH?2‏ فينيل؛ ‎(iil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي بيربديل بها استبدال ‎aa)‏ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎-NHCH2‏ فينيل» ‎~NHCH2‏
)2( 4- داي فلورو فينيل) ‎«(NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH‏ ‎~NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(O)OCH2CH3‏ بيوتيل؛ ‎-NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2‏ فينيل ‎«(NHCH2CH20H‏ ‎¢(NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH?2‏ أو ‎¢tNHCH2CH2CH3‏ ‏5 (#ل) عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ay CH‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها
استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢tNHCH2CH20H‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل؛ فإن )1( لا تكون أي من
-4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) I N(R7)C(R4)(R5)(R6) 0 (NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2CI (N(CH3)2 ‏سلفونيل)]‎ ine) «(NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI ‏كلاهما لا يمثل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6) ‏(ب)‎ ‎«CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3
‎~NHCH2 « NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H 5‏ فينيل» ‎NHC(O)‏ فينيل؛ ‎~NHC(O)NH 5 <NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2‏ فينيل بها استبدال اختياري؛ 5 ‎Lexie (C)‏ تكون ‎(NHC(CH3)3 N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎-NHCH2‏ فينيل أو ‎¢tNH-CH2CH3‏ ‎(Vi)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ASN‏ تكون بها استبدال اختياري ‎Jul‏ غير متجانسة؛ فإن
‎Lads N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6) 0‏ لا يش ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‎~NHCH2CH2-i‏ بروبيل» ‎¢tNHC(O)CH3 5 (NHCH2CH(CH3)2‏ ‎(vil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎Ag CH‏ هي 2- بيربدينيل ليس بها استبدال» فإن الحلقة المشكلة بواسطة 4+ا ‎R55‏ لا تكون عبارة عن 5- ميثيل -111- بيرازول -3- يل؛
— 0 5 — ‎Lexie (viii)‏ تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‎NH (NHAc (NHCH3‏ أيزو بروييل» ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3‏ أو ‎«N(CH2CH3)2‏ ‎(IX) 5‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ ثينيل؛ أو بيريدينيل» فإن أي من
‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل ‎«C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيريدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎ETI «OCH3 «OCF3‏ أو ‎CFR‏ ‎(X)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AN‏ هي فينيل بها استبدال اختياري و44 و45 تشكل فينيل بها
‏0 استبدال اختياري» فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن 4(10110112- فلورو فينيل)» ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(O)CI (NHCH2CO2H‏ فينيل)؛ أو ‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن ‎dud‏ ‏بها استبدال اختياري أو نافثيل؛ ‎(i)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎ANN‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيربدينيل بها استبدال
‏5 1 اختياري 13 فإن ‎R5 R4‏ لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري ‎(Xi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5‏ كلاهما لا يمثل ‎(NHC(CH3)3‏ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R Cua «(N-R=N‏ هي حلقة؛ ‎(xiii)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل -111- بيرازول -
‏20 1-يل؛ ‎(xX)‏ عندما تكون ‎R25 R1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» و44 5 ‎RS‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال» فإن ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و
— 5 1 — ‏لا يتم اختيار المركب من المجموعة:‎ (XX)
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide, 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide, 5 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine, 2-[[1-[4-(cyclopropylamino)-6—(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 0 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)—-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine, 15
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5—(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- 0 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
— 5 2- 1.1 ‏-010/ا01100100[015]0006081(ا/5-11382106-2,4-017- الا6-0080)]-‎ anthraquinone], 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)]bis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4-aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4-chloro-3- 5 (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3~ fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6—(4- fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4—-aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4— hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine- 5 2,4—diyl]bis(imino- 3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N-[6-[(2,3-dihydro—-1H-inden—2-yl)amino]-2—(2-pyridinyl)-4- 0 pyrimidinyl]-f alanine,
N4-cyclopentyl-2-phenyl-N6—(phenylmethyl)-4,6—pyrimidinediamine,
2-[[6-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-2-phenyl-4-pyrimidinylJamino]- ethanol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6-(2- 5 pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyljcyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4—[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid 5 ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyllbis—acetamide, 20
N—(2-chloro—6-methylphenyl)-5-[[4-(dimethylamino)-6-(2-pyridinyl)- 1,3,5-triazin-2-yllamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide,
N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2—(2-pyridinyl)-N6-(tetrahydro-2H- pyran—4-yl)—4,6-Pyrimidinediamine, 6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4~-diamine, 6-(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- 5 (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4—-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4—(trifluoromethoxy)phenyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine, 0
N,N"~(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4~diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea,
N-[4—chloro—-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3—[[4-phenyl-6- (propylamino)-1,3,5-triazin-2-ylJamino]phenyl]-urea,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenyllamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-glycine, 5
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro—-3—(trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyllamino]-2- methylphenylJamino]-6-(5-thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine, s—Triazine, 2—-phenyl-4,6-bis[[6—[[4-phenyl-6-[[6—-[[4-phenyl-6- (trichloromethyl)-s-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin—-2- yllaminolhexyllamino]-, 0
— 5 5 — ‎a,o'=[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-‏ ‎oxo-3,1-propanediyl)]]bis[o—[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]-‏ ‎Poly[oxy([trifluoro(trifluoromethyl)—1,2-ethanediyl]],‏ ‎a~[[4-[[(3—chlorophenyl)methyllamino]-6-(1H-imidazol-1-y)-1,3,5-‏ ‎triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenyllmethyl]-, (aR)- 5‏ ‎Cyclohexanepropanamide,‏ ‎6—(1H-imidazol-1-yl)~-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine-2,4~-‏ ‎diamine,‏ ‏و ‎N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine. 0‏ يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎da‏ أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: ‎«LEE‏ ‎SLA ASE‏ ‎(la) R’ R®‏ حيث: الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ ‎R65 (R4 (R3 (RI‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من ‎Cl «alkyl 01-604 «(pag ma‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl 5‏ ؛ ‎«(CN‏ حيث أي جز الكيل ‎(R3 (R1 alkyl‏ ‎R65 (R4‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«CN- (NH2- (OH-‏ - ‎alkyl O-C1-C4‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ) أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎RS 3 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-606 ‎alkyl C1-C6)- ¢( alkyl‏ (— ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ أو ‎alkynyl‏ (« -(-1©
C1-C6)- «( alkyl 01-06(-0-) alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)- 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-N(R6)-S(O)1-2—( - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—( alkylene C1-C4)- «N(R6)(R6) 5 alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl CO-C6)-O-C(O)—( alkylene alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkyl 0 —C(0O)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)-
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-C(O)N(R6) 5
C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06( «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl ‏حيث:‎ «Q—( alkylene CO-C6)-C(O)-( alkylene CO-C6)- 0 ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏-1ا002؛ أو هالو؛‎ ¢( alkyl 61-64(0- ‏واحدة أو أكثر من -011؛‎ - «CF3 (CH20H- ‏و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام‎ R2 ‏أي جزء ميثيل طرفي موجود في‎ ‏أو 027 ؛‎ «CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ Ry RT 25
— 7 5 — © تكون منتقاة من أريل؛ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1+ و2 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير
متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RY‏ و85 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛
‎Le )( 0‏ تكون ‎A‏ هي ‎did‏ بها استبدال اختياري؛ فإن (أ) لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي -2)-2-12]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏ ‎«NHCH2CH2CHO ([NH(n-docecyl), NH-[(4— methoxyphenyl)methyl‏
‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH20CH3 5‏ ‎NHCH2CH20C(0)‏ فينيل ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H‏ فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيل؛ ‎«NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏ ‎(i)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AGN‏ تكون بها استبدال اختياري بيريديل» فإن )1( لا تكون أي من
‎-4- ‏كلورو‎ -2]-NHC(O) ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏أو‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6) 0 ‏كلاهما لا يمتل‎ N(RS8)C(R1)(R2)(R3) s N(RT)C(R4)(R5)(R6) ‏(ميثيل سلفونيل)]» (ب)‎ «CH2=NHC(0O)C(CH3) ‏لال-2لان.‎ 0)0(0 (NHC(O)C(CH3)3 «Jind NHC(O) «Jud -NHCH2 ‏؛‎ NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H
— 8 5 — ‎~NHC(O)NH 5 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2‏ فينيل بها استبدال اختياري» 5 ‎(C)‏ عندما تكون ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎~NHCH2‏ فينيل أو ‎¢NH-CH2CH3‏ ‎(iil)‏ عندما تكون ‎X‏ هي ‎AN‏ تكون بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة؛ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 3 N(R7)C(R4)(R5)(R6) 5‏ كلاهما لا يمتل ‎«N(CH2CH3)2‏ ‎(NHCH2CH(CH3)2 «Jug» ~“NHCH2CH2-i‏ و ‎tNHC(O)CH3‏ و ‎(iv)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: ‎N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-phenyl-1,3,5-‏ ‎triazine-2,4—-diamine,‏ ‎N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopentyl-6—-(4— 0‏ ‎methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine,‏ ‎N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—(3-‏ ‎nitrophenyl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine,‏ ‎N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4-‏ ‎fluorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 15‏ ‎N2-[2-[2-(2—-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4-‏ ‎trifluoromethoxy-phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,‏ ‎N2-[2-[2~(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6-(4-t-butyl-‏ ‎phenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,‏ ‎N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopentyl-6—-(2-thienyl)- 0‏ ‎1,3,5-triazine-2,4—diamine,‏
— 5 9 —
N—(2—aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)amino]-6- phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide, 2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~ (methylsulfonyl)-benzamide,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4-cyclopropyl-6-(4- 5 methoxyphenyl)-1,3,5~triazine-2,4-diamine, 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide,
N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1- yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 0 2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxylethyl]-N4-cyclopropyl-6-(2,4,6- trimethylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2~-aminoethoxy)ethoxylethyl]-N4~-cyclopropyl-6-phenyl-1,3,5- 5 triazine-2,4—-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- methylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-N4—cyclopropyl-6-(4- chlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 20
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,
— 6 0 —
N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5- triazine-2,4—-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H- 5 pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine-2,4~diyl)diimino]bis[dodecahydro- 0 anthraquinone], 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenylJamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- 5 triazin—2-yl]-glycine, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- yllamino]ethyl]- phenol, 0 6-(4—-aminopyridin—-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine,
— 6 1 —
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine—- 2,4~diyl]bis(imino-3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diyl)bis(imino-3,1- 5 propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide, 0
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin—2- ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4—-amino—6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—-methanol, 5 [[4-[[[[[4—[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester, 20
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine, and
-2 6 — ‎N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diyl]bis—acetamide.‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎da‏ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ أو هيدرات منه: ‎LAA KE‏ ‎(la) R’ R®‏ حيث: الحلقة ‎OSA‏ عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛
Cl «alkyl 01-604 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏ذخا‎ (RI (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - (NH2- (OH- ‏استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ Lie ‏يكون بكل‎ R65 ‏3>؛ حخاء‎ ‏)2؛‎ alkyl C1-C4)N- ‏أو‎ «( alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- CN -) alkyl 01-06(- ) alkyl 01-606(- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ R54R2 0 ©1-(- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)- 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q-( alkyl CO-C6)-N(R6)-S(O)1-2-( 5 - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkyl 00-06(-0-0)0(-) alkylene 0
— 6 3 — alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl —C(0O)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene C0-C6)- «( alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)-( alkylene CO-C6)- 5
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06( «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- «( alkyl 0 ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: ‏أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام ‏واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ ‏أي جزء ميثيل طرفى موجود فى ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F 5‏ أو ‎«CO2H‏ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و ‏© تكون منتقاة من ‎cdl‏ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها ‏استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‏20 84 و86 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير ‏متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو
‎R55 R4‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎(I) 5‏ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال ‎plas)‏ فإن (أ) لا تكون أي من
‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NHCH2CH20OCH2CH20CH2CH2NH2‏ أو -2)-2]-2]]-4 ‎[aminoethoxy)ethoxy]ethyllamino‏ و(ب) ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎Lad<N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎NHEt, NH(n—propyl), NH(n-butyl), Jiu‏
‎([NH(n—-docecyl), NH-[(4- methoxyphenyl)methyl 0‏ 1011201120110 الا ‎«CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH20H (NHCH2CH2OCH3‏ ‎NHCH2CH2CH2N(CH3) (NHCH2CH2CH20H «us NHCH2CH20C(0)‏ فينيل» ‎NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 (NHCH2C(O)OCH3‏ فينيلء ‎(NHCH(CH3)CH2CH3‏ أو ‎tNHCH2CH20C(O)CH3‏
‎Laie (il) 15‏ تكون ‎A‏ بها استبدال اختياري بيربديل» فإن )1( لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي (1010)0-[2- كلورو -4- (ميقيل سلفونيل)ل ‎«(NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2CI (N(CH3)2‏ ‎(NHCH2CH2SO2CH2CH2CI 4 (NHCH2CH20CH2CH2SO2CH2CH2CI‏ (ب) ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ كلاهما لا يمثل
‎«CH2=NHC(0O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 0‏ ‎NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H‏ ؛ ‎-NHCH2‏ فينيل» ‎NHC(O)‏ فينيل» ‎~NHC(O)NH 3 (NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2‏ فينيل بها استبدال اختياري» 5 ‎(C)‏ عندما تكون ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن 10110112- فينيل أو ‎¢tNH-CH2CH3‏
— 5 6 — ‎Lexie (il)‏ تكون ‎A‏ بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمثل ‎«Jug “NHCH2CH2-i (N(CH2CH3)2‏ ‎tNHC(O)CH3 5 (NHCH2CH(CH3)2‏ ‎(iV)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3) sf N(RT)C(R4)(R5)(R6) 5‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏
‎NH (NHAc (NHCH3‏ أيزو بروييل» ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3‏ أو ‎«N(CH2CH3)2‏ ‎(V)‏ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال اختياري؛ ثينيل؛ أو بيربدينيل» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل
‎«G(O)NHCH2R 0‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيريدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎ETI «OCH3 «OCF3‏ أو ‎CFR‏ ‎(Vi)‏ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال اختياري ‎RS 3 R45‏ تشكل فينيل بها استبدال اختياري؛ فإن ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎—4)NHCH2‏ فلورو فينيل)؛ ‎CH2SCH2)(CO2H)NHCH (NHCH2C(O)Cl (NHCH2CO2H‏ فينيل)؛ أو
‎NHCH2C(O)NHC(O)NHR 5‏ أو ‎(NHR(S)NHCH2C(O)NHC‏ حيث ‎R‏ عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري أو نافثيل؛ ‎(Vil)‏ عندما تكون ‎A‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيربدينيل بها استبدال اختياري؛ فإن ‎R4‏ و45 لا تشكل فينيل بها استبدال اختياري؛ ‎(Vii)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال» فإنه (أ) ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏
‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)s 0‏ كلاهما لا يمثل 010)0113(3؛ و(ب) ‎A‏ لا تكون بها استبدال باستخدام ‎R Cua «(N-R=N‏ هي حلقة؛ ‎(iX)‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل ‎-١11-‏ بيرازول - 1- يل؛
— 6 6 — ‎(X)‏ عندما تكون ‎R25 RT‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ و4 و85 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ فإن ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ ‎(Xi)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: ‎N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-[(2,3-dihydro-]1H-inden-2-yl)amino]-6- 5‏ ‎phenyl-1,3,5-triazin—2-ylJamino]methyl]-benzamide,‏ ‎2~chloro-N-[4~(cyclopropylamino)-6-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4~‏ ‎(methylsulfonyl)-benzamide,‏ ‎2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-3-yl]thio]-acetamide, 10‏ ‎N2-cyclopropyl-N4-ethyl-6-[3-[(phenylmethyljthio]-1H-1,2,4-triazol-1-‏ ‎yl]-1,3,5-triazine-2,4—-diamine,‏ ‎2-[[1-[4—(cyclopropylamino)-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-3-yl]thio]- acetic acid methyl ester,‏ ‎N-[[4~[[[4~-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 5‏ ‎ylJamino]methyl]cyclohexyl] methyl]-4-fluoro—benzenesulfonamide,‏ ‎N2-cyclopropyl-6—(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-N4-phenyl-1,3,5-‏ ‎triazine-2,4—-diamine,‏ ‎N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 20‏ ‎N2,N4-dicyclohexyl-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylthio)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,‏
N2,N4-dicyclohexyl-6-[5-(methylthio)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H- pyrazol-1-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N2,N4-dicyclohexyl-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, 1,1'-[(6-phenyl-s-triazine—-2,4—-diyl)diimino]bis[dodecahydro- anthraquinone], 5 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4- diyl)bis(iminomethylene)lbis[2,6- bis(1,1- dimethylethyl)—phenol,
N-[4-[(4—aminobutyl)amino]-6-[5-[[[[4—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyl] amino]-2-methylphenyl]-1,3,5- triazin—2-yl]-glycine, 10 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(3-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 4-[2-[[4-[(5—aminopentyl)amino]-6-(4-fluorophenyl)-1,3,5-triazin-2- ylJamino]ethyl]- phenol, 6-(4-aminopyridin-3-yl)-N2-benzyl-N4-(tert-butyl)-1,3,5-triazine-2,4- 5 diamine,
N2,N4-bis(cyclohexylmethyl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diamine, 4,4'-[[6-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1,3,5-triazine—- 2,4~diyl]bis(imino-3,1-propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol, 20 4,4'-[(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4—diyl)bis(imino-3,1- propanediyl)]bis[2,6-bis(1,1- dimethylethyl)-phenol,
N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine- 2.4—diamine, 2-chloro—-4-(methylsulfonyl)-N-[4-[(phenylmethyl)amino]-6—(2- pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-benzamide,
N-[[4-[[[4-(cyclopropylamino)-6—(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2—- 5 ylJamino]methyl]cyclohexyllmethyl]-4—-fluoro—benzenesulfonamide, [[4-[[[[[4-amino—-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- ylJlamino]methoxy]methylJamino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- yllimino]bis—methanol, [[4-[[[[[4-[bis(hydroxymethyl)amino]-6—(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- 0 ylJamino]methoxy]methyl](hydroxymethyl)amino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5- triazin—2-yl]imino]bis—methanol, 5-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]- 2H-tetrazole-2-acetic acid ethyl ester,
N2,N2,N4,N4-tetraethyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,3,5-triazine-2,4—- 5 diamine,
N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4- diyl]bis—acetamide,
N—(2-chloro—6-methylphenyl)-5-[[4-(dimethylamino)-6-(2-pyridinyl)- 1,3,5-triazin-2-yllamino]-1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide, 20 6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4~-diamine,
6—(4-chlorophenyl)-N2-[4-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N4-[3- (dimethylamino)propyl]- 1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-(4-chlorophenyl)-N4—-[3- (diethylamino)propyl]-1,3,5-Triazine-2,4-diamine,
N2,N4-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4~(trifluoromethoxy)phenyl]- 5 1,3,5-Triazine-2,4—-diamine,
N,N"~(6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4~diyl)bis[N'-(2-chloroethyl)-Urea,
N-[4—chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-methyl-3-[[4-phenyl-6- (propylamino)-1,3,5-triazin-2-ylJamino]phenyl]-urea,
N-[4-[[5-[[[[4—chloro-3—(trifluoromethyl)phenyllamino]carbonyllamino]-2- 0 methylphenyllamino]-6-(4-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-glycine,
N-[4-[[5-[[[[4—-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]lamino]carbonylJamino]-2- methylphenylJamino]-6-(5-thiazolyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-L-Valine, s—Triazine, 2—-phenyl-4,6-bis[[6—[[4-phenyl-6-[[6—-[[4-phenyl-6- (trichloromethyl)-s~-triazin—2-ylJamino]hexylJamino]-s-triazin-2- 5 ylJlamino]hexyllamino]-, a,a'=[(6—-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3- oxo-3,1-propanediyl)]]bis[o—[tetrafluoro(trifluoromethyl)ethoxy]-
Poly[oxy][trifluoro(trifluoromethyl)-1,2-ethanediyl]], a—[[4-[[(3—chlorophenyl)methyl]amino]-6-(1H-imidazol-1-yl)-1,3,5- 0 triazin—2-ylJamino]-N-[[4~(trifluoromethyl)phenylmethyl]-, (aR)-
Cyclohexanepropanamide,
‎N,N'-[6-[4-(acetylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-1,3,5-triazine-2,4-‏ ‎diyl]bis—acetamide,‏ ‎6—(1H-imidazol-1-yl)~-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine-2,4~-‏ ‎diamine, and‏ ‎N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine. 5‏ في بعض التجسيدات؛ ‎RT‏ و44 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» -0113؛ - ‎«CN 3 «C(CH3)20H- (CH(CH3)OH- «CH20H- «CH2CH3‏ أو 1 و3 يجتمعان سوباً لتشكيل -0؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)0.
0 في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ يجتمعان ‎Lau‏ لتشكيل كريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالوء على سبيل المثال» فلورئء 01-64 ‎C4 haloalkyl « alkyl‏ 1ن ‎C1 C4‏ ‎(CN- « alkoxy‏ <0؛ ‎«OH-‏ و-0)0(01-04 ‎alkyl‏ . في بعض التجسيدات» ‎R25 R1‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري
باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎calla‏ على سبيل المثال؛ 4,4 « 01-64 ابوااق ‎«OH- (O= (CN- 1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl‏ أريل» أريل غير متجانسة -50201-04 ‎C(0)- « alkyl 00201-04- « alkyl‏ أريل» و- ‎alkyl C(O)C1-C4‏ . في بعض التجسيدات 41 و42 يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة»؛ يكون أي ‎ie‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎dof‏ أو أريل غير متجانسة؛
0 حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎(CN- » 01 C4 alkoxy « 01 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 «lla‏ و011-. في بعض التجسيدات ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام فينيل؛ بيريدينيل أو ‎oo pyrimidinyl disse sm‏ حيث
تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-604 « ila‏ 1ن ‎.—OH (CN-‏ في بعض التجسيدات؛ ‎RS 5 RA‏ يجتمعان سوباً لتشكيل كريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالوء على سبيل المثال» فلورئء 01-04 ‎C1 C4 haloalkyl ¢ alkyl‏ ؛ ‎C1 C4‏ ‎(O= (CN- « alkoxy‏ -011؛ و-0)0(01-04 ‎alkyl‏ . في بعض التجسيدات»؛ ‎R55 R4‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالوء على سبيل المثال؛ 4,4 « 01-64 ابوااق ‎«OH- (O= (CN- 1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl‏ 0 أربل» ‎dol‏ غير متجانسة -50201-04 ‎C(0)- « alkyl 00201-04- « alkyl‏ أريل» و- ‎alkyl C(0)C1-C4‏ . في بعض التجسيدات 41 ‎R25‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة»؛ يكون أي ‎ie‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎dof‏ أو أريل غير متجانسة؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎(CN- » 01 C4 alkoxy « 01 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 «lla‏ و011-. في بعض التجسيدات ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة؛ يكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام فينيل؛ بيريدينيل أو ببربميدينيل» حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالو 01-64 ‎«CN- 1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl « alkyl‏ و ‎.—OH‏ ‏في بعض التجسيدات»؛ ‎R2‏ و45ا يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎«(alkyl C1-C6)=‏ - ‎alkenyl 2-06(- «CO2H-( alkyl 01-06(- «C(O)-NH2-( alkyl C1-C6) 0‏ أو ‎alkylene CO-C6)~- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl‏ (— ‎alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)‏ (« ‎alkyl C1-C6)-C(O)-( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-‏ )؛ و- ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(0)—( alkylene 00-06(‏ حيث © تكون بها استبدال
اختياري باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 01-604 ‎alkyl‏ ؛
‎«<CN- « alkyl 0)0(-01-04- .0- C1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl‏ وهالو.
‏في بعض التجسيدات» ‎RS 5 R2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎(alkyl C1-Cd)=‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎«gla‏ على سبيل المثال» فلورو أو -1ا0؛ -(60-04 ‎alkylene‏ )-
‎C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-N(R6)—( alkylene CO-C2)- «( alkyl C1-C4)-O 5 —C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C2)- C(O)-NH2—( alkyl ‏حيث © تكون بها استبدال اختياري‎ «Q—( alkylene CO-C2)-O- 4 «( alkyl C1-C6)
‏باستخدام ما يصل إلى 3 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎Cl C4 «alkyl C1-C4‏ ‎C4 alkoxy « haloalkyl‏ 01 -0؛ -01-04-(0)0 ‎«alkyl‏ -ل0؛ وهالو. في إحدى
‏0 سمات تلك التجسيدات» © تكون منتقاة من بيريدينيل» تتراهيدرو فيورانيل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بروبيل» فينيل» بيرازوليل» مورفولينيل وأوكسيتانيل» حيث © تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 01-604 ‎C1 C4 haloalkyl ¢ alkyl‏ + <0؛ فلورو؛ كلورو؛ ويرومو. في سمة أخرى من تلك التجسيدات؛ © تكون منتقاة من بيريدينيل؛ تتراهيدرو فيورانيل» سيكلو بيوتيل» سيكلو بروبيل» فينيل» بيرازوليل» مورفولينيل و أوكسيتائيل
‎oxetanyl 5‏ ؛ حيث © تكون بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎CH3-‏ و-0. في بعض التجسيدات؛ 41 ‎R25‏ يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو ‎Jug»‏ الا020100100 ؛ سيكلو ‎cyclobutyl iigu‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ¢ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ؛ تتراهيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ « تتراهيدرو ‎tetrahydropyranyl (ily‏ « أوكسيتائيل
‎oxetanyl 0‏ ؛ ‎sb‏ سيكلو ]2.2.1[ هبتانيل» أوكسو باي سيكلو ]3.1.0[ هكسانيل؛ أزبتيدينيل» تكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 01-604 ‎C1 C4 alkoxy « alkyl‏ « 03-06 سيكلىو ‎«OH- ¢ alkyl‏ - ‎«C(O)CH3‏ 5,51 ¢ وكلورو. في بعض التجسيدات؛ ‎RS 5 RA‏ يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل» سيكلو
‏5 بنتيل» سيكلو هكسيل؛ تتراهيدرو فيورانيل» تتراهيدرو بيرانيل» أوكسيتانيل» باي سيكلو [2.2.1]
هبتانيل؛ أوكسو باي سيكلو [3.1.0] هكسانيل؛ أو أزبتيدينيل» تكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من 01-604 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎alkoxy‏ « 03-06 سيكلو ‎alkyl‏ ¢ -1ا0؛ -0)0(0113؛ فلورو؛ وكلورو. في بعض التجسيدات؛ 44 و45 يجتمعان سوياً لتشكيل فينيل؛ بيرازوليل» إيميدازوليل؛ بيروليدينيل؛ أوكسازوليل» أيزوكسازوليل» بيريدينيل» بيريميدينيل» بيرازينيل» ترايازينيل» ثيازوليل؛ ثيادايازوليل أو أيزو ثيازوليل» تكون أي منها بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى 2 مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالئء ‎Cl C4 ¢ C1 C4 haloalkyl « alkyl C1-C4 (CN‏ ‎C3-C6 « alkoxy‏ سيكلو ‎alkyl‏ « فينيل» ‎(OH-‏ -0)0(0113؛ حيث يكون بأي جزء الكيل ‎alkyl‏ ؛ سيكلو ‎alkyl‏ ؛ أو ‎Jud‏ استبدال اختياري باستخدام فلورو؛ كلورو» ‎(NH2= (OH=‏ أو - يي ‎cN‏ ب ‎.CN 0‏ في بعض التجسيدات تكون ‎C3-C6‏ سيكلو ‎alkyl‏ هي ٍ : ل + أو م في بعض التجسيدات؛ ‎RO 5 (R4 43 (RT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين؛ ‎«(CN ¢ alkyl 0-01-04- ¢ C1 C4 haloalkyl ¢ alkyl 01-04‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 (R4 (R3 (RT‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎C1-C4)N- ‏أو‎ ¢( alkyl ‏-7الا(61-04‎ ( alkyl 0-01-64- ‏حلا‎ (NH2- ‏حلا‎ 5
C1-C6)- ‏)؛‎ alkyl 01-606(- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ RS 3 ‏)2؛ و2+ا‎ alkyl «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2—( alkyl —C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- ‏حيث: أي جزءٍ‎ «(alkyl C1-C6)-C(O)( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6) ‏20 الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود ‎R28‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من -1ا0؛ ‎alkyl C1-C4)O-‏ (( -11ا002؛ أو هالو؛ و
أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F‏ أو ل602؛ أو 41 ‎R33‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل ‎¢C(=0)‏ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع 8,3 الكربون التي ترتبط بها لتشكيل ‎¢C(=0)‏ أو ‎R1‏ ‏5 و82 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ أو ‎R55 Ra‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ حيث؛ عندما تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال ‎(laa)‏ 2- بيروليل» أو 1- إيميدازوليل» فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(RO)‏ لا تكون مثل ‎(N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ ولا يكون المركب عبارة عن 2-(1؛ 2- داي برومو إيثيل)-4- ‎Jud‏ -6-(1» ]43322 4« 5؛ 5؛ 6« 6» 6- تراي ديكا فلورو هكسيل 0 -1ء 3 5-ترايازين. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري ذات 6 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ذات 6-5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ذات 5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل أحادية الحلقة أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات بها استبدال» حيث تكون بها استبدال بما يصل إلى اثنين من مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎C1-C4- « C1 C4 haloalkyl- ¢ alkyl C1-C4- « Jl‏ هيدروكسي ‎alkyl C1-C4)S(0)2NH- ) alkyl C1-C4)-NH-S(0)2- « alkyl‏ (« - ‎«OH- ¢( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)-S(0)2- CN‏ - ‎C1-)C(O)-N- ( alkyl C1-C4)C(O)NH- (C(O)NH2~- (NH2- (CN- (OCF3 0‏ ‎«(alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C4‏ أزبتيدينيل؛ فينيل» وسيكلو ‎das‏ بها استبدال اختياري باستخدام 011. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل أحادية الحلقة أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات بها استبدال؛ حيث تكون بها استبدال بما يصل إلى اثنين من مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من فلورو؛ كلوروء 0)3؛ ‎(OH- (CF2 5‏ -06113؛ ‎«OCF3-‏ -لا0؛ ‎.NH2-‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏
هي أريل أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة بها استبدال ذات 6-5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة بها استبدال ذات 5 ذرات. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحلقة ‎A‏ من فينيل» بيرازوليل» أوكسازوليل؛ أيزوكسازوليل» بيربدينيل» بيريميدينيل» بيرازينيل» وثيازوليل» حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى مجموعتي استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالو -01-604 ‎«alkyl‏ - ‎C1 C4 haloalkyl‏ « -01-04 هيدروكسي ‎alkyl C1-C4)-NH-S(0)2~ « alkyl‏ (« - ‎C1 C4 alkoxy ) alkyl 01-04(-5)0(2- «CN- (( alkyl C1-C4)S(O)2NH‏ « - ‎C1-)C(O)NH- (C(O)NH2- (NH2- (CN- (OCF3- (OH- (( alkyl C1-C4)NH‏ ‎alkyl C1-C4)C(0)-N- (( alkyl C4 0‏ )2؛ وسيكلو بروبيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎.OH‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحلقة ‎A‏ من فينيل؛ بيرازوليل» إيميدازوليل؛ بيروليدينيل؛ أوكسازوليل» أيزوكسازوليل» بيربدينيل» بيربميدينيل» بيرازبنيل» ترايازبنيل» ثيازوليل» ثيادايازوليل وأيزو ثيازوليل» حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال اختياري باستخدام ما يصل إلى مجموعتي 5 استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎C1-C4- ¢ 01 C4 haloalkyl- « alkyl 01-04- ¢ dla‏ هيدروكسي ‎«(alkyl C1-C4)S(0)2NH- «( alkyl ©1-64(-1011-5)0(2- « alkyl‏ - ‎«OH- ¢( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)-S(0)2- CN‏ - ‎NH2-, «CN‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري 0 باستخدام ‎C4 haloalkyl- « C1 C4 haloalkyl « alkyl C1-C4- «sla‏ 0-01 «— ‎¢NH2- 3 «CN- OH‏ 1ج ‎R65 <(R4 «R3‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎alkyl C1-C4‏ ؛ و2 وكا كل منهما عبارة عن بشكل مستقل ‎alkylene CO-C6)-‏ (— ©؛ أو ‎R25 RI‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو 4 و5
— 6 7 — تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎dof‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري. فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هى ‎dol‏ غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري باستخدام ‎C4 haloalkyl- « C1 C4 haloalkyl- « alkyl 01-04- «sla‏ 0-01 - ‎(R1 ¢NH2-4.CN- OH 5‏ ذخا ‎R65 «R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و01-04 ‎alkyl‏ ؛ 5 ‎JSR53R2‏ منهما عبارة عن بشكل مستقل -(00-06 ‎alkylene‏ )- ©؛ ‎R25 R14‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R55 RA‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري أو أريل غير 0 متجانسة بها استبدال اختياري. ‎x2 R®‏ ] ‎N‏ ب في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎RY Cua « ١‏ تكون منتقاة من هيدروجين» ‎C4 haloalkyl— 5 « sla‏ 1© ؛ كل ‎Xa‏ بشكل مستقل عبارة عن لا أو -6 898 بشرط أنه عندما تكون واحدة من ‎(Na Xa‏ فإن الاثنين الاخرتين ‎Xa‏ كل منهما عبارة عن ‎Ra 3 ¢«C-R9a‏ تكون منتقاة من هيدروجين» ‎C1 C4 haloalkyl— 4 « sla‏ . ‎YY Re‏ ‎N > N‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ¢ حيث ‎RO‏ تكون ‎slate‏ ‏من هيدروجين؛ ‎olla‏ ¢ و - ‎Cl 4 haloalkyl-‏ . فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة
— 7 7- ‎R®‏ ‏568 \ ‎N‏ “ا عن: ‎RO Cus « ١‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء و- ‎Cl C4‏ ‎N R®‏ :0 لب ‎haloalkyl‏ . فى بعض التجسيدات»؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: « حيث ‎RO‏ ‏تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl 5‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هى بيريدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدين -2- يل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl—‏ « على سبيل ‎CHF2- (Jil‏ ‎R®‏ ‏© ‏لب ‎.CF3;‏ فى بعض التجسيدات»؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎RO Cua « I‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ‎olla‏ ¢ و - ‎haloalkyl-‏ 4 01 . فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ ‏فج ‏© ‎N‏ ‎R® 7‏ عبارة عن: | ¢ حيث كل ‎RO‏ منتقاة يبشكل مستقل من هيدروجين» ‎olla‏ ¢ و - ‎Cl C4 haloalkyl-‏ . فى ‎an‏ التجسيدات؛ 9 هى كلورو أو فلورو. فى ‎an‏ ‏التجسيدات» ‎RO‏ هى ‎CHF2-‏ أو 073. فى بعض التجسيدات» ‎CF3 a RO‏ أو كلورو. فى بعض التجسيداتء ‎RO‏ هى ‎.CF3‏
— 8 7 — ‎RSP‏ ‏ايم ‎AL‏ فج فى بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎I‏ « حيث ‎ROb‏ تكون منتقاة من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C4—‏ ؛ وحيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ هالوء و- ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . ‎R® Ro‏ ‎J‏ ‎N‏ ‎J‏ ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « حيث ‎ROb‏ تكون منتقاة من هيدروجين و-01-04 ‎c alkyl‏ وحيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ‎«sla‏ و- ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . ‎R?‏ ‏\— ‎NTR‏ ‏فى بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎I‏ « حيث ‎ROb‏ تكون منتقاة من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C4—‏ ؛ وحيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ هالوء و- ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ .
— 9 7- ‎R® R®‏ ا ‎J‏ ‏1 ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين ؛ ‎olla‏ ¢ و - ‎Cl1C4 haloalkyl-‏ . فى ‎a‏ التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هى بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو ‎C1 C4 haloalkyl-‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛» تكون الحلقة ‎A‏ هي ‎—H1‏ بيرازول -1- يل بها استبدال باستخدام - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ « على سبيل المثال» ‎.CF3 3 CHF2-‏ فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ ‎R® R®‏ ‎J {‏ 1 ‎Ble‏ عن: ! ؛ حيث ‎RY‏ تكون منتقاة من هيدروجين؛ ‎sla‏ و- 04 ‎Cl‏ ‎haloalkyl‏ . فى يعض التجسيدات؛ ‎R9‏ هى كلورو أو فلورو. فى يعض التجسيدات؛ ‎R9‏ هى ‎CHF2-‏ أو ‎.CF3‏ فى بعض التجسيدات؛ ‎RY‏ هى ‎CF3‏ أو كلورو. فى بعض التجسيدات؛ ‎RO‏ ‏0 هي ‎.CF3‏ ‏فج ‏ا ‎N‏ ‏227 ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ .
— 0 8 — ‎R?‏ ‎J‏ ‏ب ‎١‏ ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . ‎R® R®‏ ‎NY N‏ فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . ‎R®‏ ‏(— ‎NY N‏ ‎(VaVAVAV,‏ ‏5 فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: ‎١‏ » حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . ‎R®‏ ‏/ ‏7 ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ .
— 1 8 — 9ج ‎J‏ ‎Re‏ ب ‎١‏ ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « حيث ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء و-ا7اا08ا8 ‎C1 C4‏ . ‎R® R®‏ ‎N‏ 0 ‎hd‏ ‏فى بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن: | « ‎RO cua‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء ‎C1 C4 haloalkyl— g‏ . في بعض التجسيدات؛» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال باستخدام هالوء على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال باستخدام ‎C1C4 haloalkyl-‏ « على سبيل ‎.CF3, CHF2- (Jia‏ فى ‎a‏ ‏التجسيدات»؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl 0‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام ‎C1C4 haloalkyl-‏ « على سبيل ‎.CF3, CHF2- (Jia‏ فى ‎a‏ ‏التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎٠ haloalkyl‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة م هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام ‎C1C4 haloalkyl-‏ « على سبيل ‎.CF3, CHF2- (Jia‏ فى ‎a‏ ‏التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو؛
على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ¢ على سبيل المثال؛ -1172© و073. في بعض التجسيدات» ‎RA 83 (RT‏ و6 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎alkyl C1-C4‏ ؛ و2 وكا كل منهما عبارة عن بشكل مستقل ‎alkylene CO-C6)-‏ (— ©. في بعض التجسيدات؛ ‎RT‏ و44 كل منهما عبارة عن هيدروجين. في بعض التجسيدات؛ ‎R3‏
Ble ‏في بعض التجسيدات؛ 43 و46 كل منهما‎ . alkyl 01-04 ‏منهما عبارة عن‎ SRO ‏أريل غير متجانسة؛‎ (Jol ‏في بعض التجسيدات»؛ © تكون منتقاة من‎ . C1 C4 haloalkyl ‏عن‎ ‎Q ‏كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛‎ ‏تكون بها استبدال اختياري كريوسيكليل. في بعض التجسيدات؛ © تكون بها استبدال اختياري‎ 0 سيكلو بروييل. في بعض التجسيدات؛ © تكون عبارة عن سيكلو بروييل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات»؛ 42ا ‎RSH‏ كل منهما عبارة عن بشكل مستقل سيكلو بروييل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات؛ ‎ISRA HR]‏ منهما عبارة عن هيدروجين» 43 و46 كل منهما عبارة عن ‎R25 (CH3-‏ و5حا كل منهما عبارة عن سيكلو بروبيل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات؛ ‎R2‏ هي ‎alkylene CO-C6)-‏ )- سيكلو بروبيل ‎R55‏ هي ‎cdl -) alkylene CO-C6)~‏ على سبيل المثال؛ فينيل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ 42 هي سيكلو بروييل ‎RS‏ هي ‎Jas‏ بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها 0 استبدال باستخدام -ا/0ا08108 ‎C1 C4‏ « على سبيل المثال» ‎-CF3 5 CHF2-‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل ‎(Jal‏ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض 5 التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏
‎٠ haloalkyl‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة م هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام -الال08108 ‎C1 C4‏ ؛ على سبيل ‎(Jud‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl 5‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ¢ على سبيل المثال؛ -1172© و073. في بعض التجسيدات»؛ ‎R3‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و01-04) ‎alkyl‏ ؛ ‎R25 R1‏ يجتمعان سوياً لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ 5 ‎R55 RA‏ يجتمعان سويباً لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ يجتمعان سوباً لتشكيل سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RT‏ يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎RA‏ و45 يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎RA‏ و45 يجتمعان سوباً ‎dat 5‏ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ 1] و2 يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من ‎«lla‏ على سبيل المثال؛ فلورو؛ و44 ‎R55‏ يجتمعان سوياً لتشكيل سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من هالو؛ على سبيل المثال؛ فلورو. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RI‏ يجتمعان سوياً لتشكيل باي سيكلو ]3.1.0[ ‏0 هكسانيل؛ ‎R55 R45‏ يجتمعان سوباً لتشكيل ‎(sb‏ سيكلو [3.1.0] هكسانيل. في بعض ‎F ‏حت‎ ‎> ‏و45 مجتمعين سوباً لتشكيل:‎ RA 5 (Lig ‏مجتمعين‎ R25 RT ‏التجسيدات»‎ ‎7 F F 0, QO
R55 R4 5 ‏أو 3 . في بعض التجسيدات؛ 41 و42 مجتمعين سوباً؛‎ »
— 8 4 —
F
F ag! "9 نما مجتمعين سوباً لتشكيل: أو م ‎٠‏ في بعض التجسيدات»؛ ‎RI‏ ا اتا ل ض ‎R2‏ مجتمعين سوياء 5 ‎RA‏ و45ا مجتمعين ‎Lge‏ لتشكيل: ‎٠‏ في بعض لكر التجسيدات؛ 81 ‎R25‏ مجتمعين سوياً؛ ‎R45‏ و45 مجتمعين سوياً لتشكيل: 2 : في بعض التجسيدات؛ 41 ‎R25‏ مجتمعين سوياً؛ ‎R55 R45‏ مجتمعين سوياً لتشكيل: 23 ؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو هالو؛ على سبيل المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RI‏ مجتمعين سوياًء و4 و5
F saa ‏يجتمعان سوياً‎ R25 RT ‏مجتمعين سوياً لتشكيل: * . في بعض التجسيدات؛‎ ‏لتشكيل سيكلو بيوتيل» سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر‎ ‏حيث تكون بها استبدال اختياري‎ dud ‏منأريل أحادي الحلقة بها 6 ذرات؛ على سبيل المثال؛‎ ‏و45 يجتمعان سوياً لتشكيل‎ RA 5 ‏باستخدام هالو؛ على سبيل المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو؛‎ 0 سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل؛ كل منها بها استبدال بواسطة واحدة أو ‎Jolie JST‏ أحادي الحلقة بها 6 ذرات؛ على سبيل المثال؛ ‎Cua (did‏ تكون بها استبدال اختياري باستخدام هالو؛ على سبيل المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو. في بعض التجسيدات»؛ ‎RI‏ و42 أو 4م و5 ‎ID ‘‏ يجتمعان سوياً لتشكيل: * ؛» حيث تكون الحلقة © عبارة عن فينيل؛
— 5 8 — بيريديل؛ أو بيريميدينيل» حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو ‎ella‏ على سبيل المثال فلورو؛ كلورو؛ أو برومو. في بعض التجسيدات؛ ‎RI‏ و42 أو ‎RE‏ و45 يجتمعان سوياً لتشكيل: ‎i‏ » حيث تكون الحلقة © عبارة عن فينيل؛ ‎(buy‏ أو بيريميدينيل؛ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو هالو على سبيل المثال فلورو» كلورو» أو برومو. في بعض التجسيدات؛ ‎R25 RI‏ أو ‎RE‏ و45 يجتمعان سوباً لتشكيل: نر ‎i‏ ؛ حيث تكون الحلقة © عبارة عن ‎(iid‏ بيريديل؛ أو بيريميدينيل؛ حيث
تكون بها استبدال اختياري باستخدام سيانو أو هالو على سبيل المثال ‎pels‏ كلورو؛ أو برومو. في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربدينيل بها استبدال باستخدام
هالوء على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال باستخدام ‎C1C4 haloalkyl-‏ « على سبيل ‎.CF3, CHF2- (Jia‏ فى ‎a‏ ‏التجسيدات»؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات» تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها
5 ااستبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl‏ ؛ على سبيل ‎.CF3 3 CHF2- (Jud‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيربميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ . فى ‎a‏ التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هى بيريميدينيل بها استبدال باستخدام هالوء على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام ‎C1C4 haloalkyl-‏ « على سبيل ‎.CF3, CHF2- (Jia‏ فى ‎a‏
0 التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl C4‏
‎haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل المثال؛ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ¢ على سبيل المثال؛ -1172© و073. في بعض التجسيدات؛ ‎RE (R3 (RT‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين؛
‎«(CN-y alkyl 01-04 5‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 «R4 43 (R1‏ يكون ‎JS:‏ منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(OH-‏ -2بالا -ل01؛ -0-061-04 ‎alkyl‏ ‏؛ ‎RS 3 R25‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من -(01-606 ‎(alkyl‏ و-(00-06 6 )-0. في بعض التجسيدات»؛ ‎(RT‏ 43ا؛ 4حاء؛ 5 ‎RG‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 01-04 ‎alkyl‏ ؛ 5 ‎<CN-‏ و2حا و5ةا كل منهما عبارة عن بشكل مستقل
‎.Q—( alkylene CO-C6)-, (alkyl 01-06(- 0‏ في بعض التجسيدات ‎(R4 (R3 (Rl‏ ‎RO‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 01-04 ‎R2¢CN-; c alkyl‏ هي - ‎alkyl 01-06(‏ )؛ ‎R55‏ هي -(0-06 ‎alkylene‏ )-9؛ حيث © تكون بها استبدال اختياري كريوسيكليل. في بعض التجسيدات» © هي كريوسيكليل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات؛ © تكون سيكلو بروبيل.
‏5 في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو - ‎Cl‏ ‎C4 haloalkyl‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدينيل بها استبدال باستخدام - ‎C1 C4 haloalkyl‏ « على سبيل ‎.CF3 3 1172- (Jbl‏ في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو ‎Cl C4 haloalkyl-‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام ‎ella‏ على سبيل المثال؛
‏0 كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازينيل بها استبدال باستخدام - ‎Cl‏ ‎«C4 haloalkyl‏ على سبيل المثال» ‎CHF2-‏ و0]3. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ ‏هي بيريميدينيل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو ‎C1 04 haloalkyl-‏ . في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام هالو؛ على سبيل ‎(JE‏ كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريميدينيل بها استبدال باستخدام - ‎Cl‏
‎C4 haloalkyl 5‏ « على سبيل ‎(JU‏ -01172 و073. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة م
هي بيرازوليل بها استبدال اختياري باستخدام هالو أو ‎C1 04 haloalkyl-‏ . في بعض التجسيدات»؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام هالو على سبيل المثال» كلورو أو فلورو. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بيرازوليل بها استبدال باستخدام - ‎Cl C4‏ ‎haloalkyl‏ ¢ على سبيل المثال» ‎.CF3 3 CHF2-‏ في بعض التجسيدات» ‎RO 5 (R3 (RIT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و-01) ‎alkyl C4‏ ¢ حيث كل ‎gia‏ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(RT‏ 3؛ و6» يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام حلا -2بالال حلا -0-061-064 ‎C1-)NH- ¢ alkyl‏ ‎alkyl C4‏ ) أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎R2‏ هي -(60-06 ‎«Q-( alkylene‏ و4 ‎R55‏ ‏مجتمعين سوياً تشكل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري 0 أو بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة. في بعض التجسيدات؛ ‎RA‏ و45 مجتمعين سوباً تشكل كربوسيكليل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الكربوسيكليل من سيكلو ‎Jay‏ وسيكلو هكسيل بها استبدال اختياري باستخدام -011 -61-04(0 ‎«CO2H~- ) alkyl‏ أو هالو. في بعض التجسيدات؛ ‎R55 RA‏ مجتمعين سوياً تشكل سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري بها استبدال اختياري باستخدام ‎«(alkyl C1-C4)O~ (OH-‏ -1ا002؛ أو 5 هالو. في بعض التجسيدات» ‎RS 5 RA‏ مجتمعين سوياً تشكل تتراهيدرو فيوران بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ ‎RO 5 43 (RI‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎alkyl C1-C4‏ حيث كل ‎gia‏ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 3 (RT‏ يكون ‎lee JS‏ استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام حلا ‎R2 ¢ alkyl 0-01-64- (CN- (NH2-‏ هي -(00-06 ‎alkylene‏ )-0؛ ‎RS‏ هي 01-04 ‎alkyl‏ . في بعض التجسيدات»؛ ‎(RT‏ ‏0 83 و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» 61-64 الايال8 ؛ أو كريوسيكليل؛ حيث أي ‎alkyl‏ أو كريوسيكليل ‎on‏ من ‎R65 (R3 RT‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام حلا ‎alkyl 502-01-04- « alkyl 0-061-04- «CN- (NH2-‏ « - 2 0)؛ -0-812؛ 002512 - أو ‎—C(O)R12‏ حيث ‎R12‏ هي مورفولينو؛ بيبريدينيل؛ فينيل» بيربديل» أو بيربميدينيل. في بعض التجسيدات؛ ‎(R3 (RT‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين و01-04 ‎alkyl‏ حيث كل جزء الكيل ‎alkyl‏ مذكور من
— 8 8 — ‎R65 (R3 (RI‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«(NH2- OH-‏ - ‎R12 Cua O-R12-« alkyl 0O-C1-C4- «CN‏ هى ‎(Jad‏ بيربديل؛ أو بيريميدينيل؛ ‎R2‏ ‏هي ‎R5, ¢«Q—( alkylene CO-C6)-‏ هي ‎alkyl C1-C4‏ . فى يعض التجسيدات؛ ‎R7‏ هى . فى يعض التجسيدات؛ ف هى . فى يعض التجسيدات؛ كلا من 7 و88 ‎HA‏ ‏فى بعض التجسيدات؛ الحلقة ‎(R2 (RT (A‏ ككل ‎(R6 (RS (R4‏ /غاء ‎R8‏ تكون منتقاة من أي من التجسيدات السابقة. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 8 أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: ‎x2 __R®‏ ‎a‏ ‎YY‏ ‎N‏ 0 5 1ج ‎Rsk b NN‏ ‎SAA KE‏ ‎RY R8‏ (ب)ء حيث: ‎aX 0‏ لا ‎J CH‏ ©-هالو؛ ‎Xa‏ هى لا أو ‎«C-R9a‏ بشرط أنه عندما تكون واحدة من ‎Xa‏ هى ‎oN‏ فإن الاثنين الاخرتين ‎Xa‏ ‏كل منهما ‎ple‏ عن ‎tC-R9a‏ ‎RS‏ هى هالوء ‎C1 C4 haloalkyl- ¢ alkyl C1-C4-‏ ؛ ‎C1-C4-‏ هيدروكسى ‎alkyl‏ ؛ - ‎C1-)-S(0)2- «CN- (( alkyl C1-C4)S(O)2NH- ¢( alkyl C1-C4)-NH-5(O)2‏ ‎«OH- 2) alkyl C1-C4)N- ‏ي‎ alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C4 5
C1-)C(O)-N- «( alkyl C1-C4)C(O)NH- (C(O)NH2- (NH2- ‏لان‎ «OCF3- ‏أريل؛ وسيكلو بروبيل بها‎ ¢( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C4 ¢OH ‏استبدال اختياري باستخدام‎
— 8 9 —
C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4- ¢ sla ‏منتقاة بشكل مستقل من هيدروجين»‎ R9a ‏كل‎ ‎C1-C4)S(0)2NH- ) alkyl C1-C4)-NH-S(0)2- « alkyl ‏هيدروكسي‎ C1-C4- « «( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)-S(O)2- «CN- ( alkyl - «C(O)NH2- (NH2- (CN- «OCF3- (OH- 2) alkyl C1-C4)N- —( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C1-C4)C(O)-N- «( alkyl C1-C4)C(O)NH 5 (OH ‏وسيكلو بروبيل بها استبدال اختياري باستخدام‎ «dof ‏)؛‎ alkyl C1-C6)-0
Cl «alkyl 01-604 «(pag ma ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من‎ R65 (R4 (R3 (RI (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - (NH2- (OH- ‏استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ Lie ‏يكون بكل‎ R65 ‏3>؛ حخاء‎ ‏)2؛‎ alkyl C1-C4)N- ‏أو‎ «( alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- ‏لا‎ 0 —( alkyl C1-C6)- ¢( alkyl 01-606(- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ RS 3 2 ©1-(- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
C1-)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C6 «( alkyl C6 ‏و-‎ «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «Q—( alkylene CO-C6)- 5 ‏)-؛ حيث:‎ alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-Co6) ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏أو هالو؛‎ «CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH- ‏واحدة أو أكثر من‎ - «CF3 (CH20H- ‏و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام‎ R2 ‏أي جزء ميثيل طرفي موجود في‎ «CO2H ‏أو‎ «CN «C(0)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F 0 ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ RT ‏أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها‎ cdl ‏تكون منتقاة من‎ © ‏استبدال اختياري؛ حيث‎
— 0 9 — ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو 44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بها 6-5 ذرات؛ أو ‎dol‏ ‏غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري ذات 6-5 ذرات؛ حيث لا يتم اختيار المركب من المجموعة: )1( 4» 6- بيريميدين داي أمين؛ 2-(6- ميثيل -2- بيريدينيل)-4لاء ‎-N6‏ داي بروييل —¢ )2( 4 6- بيريميدين داي أمين» ‎-N4‏ إيقيل -2-(6- ‎Jie‏ -2- بيريدينيل)-6ل1- بروييل _ ¢ )3( 4» 6- بيريميدين داي ‎«N4 ¢ Cal‏ 4 -داي إيثيل -2-(6- ميثيل -2- بيريدينيل)- ‎-N6‏ بروبيل —¢ )4( ]2 4- باي بيربميدين]-2"ء 4 6-تراي أمين» 2[1-6- (داي ميثيل أمينو) [— ‎-N4 (N4 (N2' (N2' 15‏ تترا ميثيل -؛ أو )5( ]2 4- باي بيربميدين]-2"ء 4 6-تراي أمين» 2[1-6- (داي ميثيل أمينو) [— لل لل ‎«N4‏ 4 - تترا ميثيل فوسفات. في بعض التجسيدات؛ ‎X‏ هي ‎N‏ و44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎«Ib‏ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ أو هيدرات منه:
— 9 1 — 9 of ‏لام‎
ل لل ‎oF‏ ‏ل ل ا
‎(Ib) R’ R®‏ حيث: ‎(RI‏ خا ‎R65 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» ‎Cl «alkyl C1-C4‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏قا ‎R65 (R4‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ -
‎alkyl O-C1-C4- «CN 5‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ( أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎RS 3 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-606 ‎alkyl C1-C6)- ¢( alkyl‏ (— ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene‏ )-9؛ حيث: 0 أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفى موجود فى ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ 49 تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء 4 ‎C4 haloalkyl-‏ 1© ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎RG 5 R4‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
— 2 9 — ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R55 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ 3 حيث: -١ل16)0( ‏هي‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) sl N(RT)C(R4)(R5)(R6) ‏لا تكون أي من‎ (i)
N(CH3)2 ‏كلورو -4-(ميثيل سلفونيل)] أو‎ -2[ ‏كلاهما لا يمثل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) ‏و‎ N(R7)C(R4)(R5)(R6) (ii) «CH2=NHC(O)C(CH3) «CH2=NHC(O)CH (NHC(O)C(CH3)3 ‎-NHCH2 « NH-CYCLOHEXYL (NHCH2CH20H 0‏ فينيل» ‎NHC(O)‏ فينيل؛ ‎~NHC(O)NH 5 <NHC(O)CH3 (NHC(O)OCH3 (NHC(O)(CH2)5NH2‏ فينيل بها استبدال اختياري؛ و ‎(iil)‏ عندما تكون ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ هي ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن 80116112- فينيل أو ‎tNH-CH2CH3‏ و ‏5 حيث لا يكون المركب عبارة عن: )1( 2- كلورو -ل1-[4-(سيكلو ‎dug‏ أمينو)-6-(2- بيريدينيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل]-4- (ميثيل سلفونيل)- بنزاميد؛ )2( 4[1-1-[[41-(سيكلو بروبيل أمينو)-6-(2- بيربدينيل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل] أمينو] ميثيل] سيكلو هكسيل] ميثيل]-4- فلورو - بنزين سلفوناميد؛ ‏0 (2)3- كلورو -4- (ميثيل سلفونيل)-1-[4- [(فينيل ميثيل) أمينوا-6-(2- بيربدينيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل]- بنزاميد؛ أو
— 3 9 — )4( 1-[[4-[[41-(سيكلو بروبيل أمينو)-6-(2- بيريدينيل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل] ‎[sisal‏ ‎[ine‏ سيكلو هكسيل] ميثيل]-4- فلورو - بنزين سلفوناميد. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎da‏ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ أو هيدرات منه: مل ل أل اله ‎SZ‏ ‏تج كي كي ‎R® "N”‏ ‎«(l9) H H 5‏ حيث: الحلقة ‎A‏ هى تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ 3 و46 كل منهما عبارة عن هيدروجين؛ 1+ و44 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من 01-604 ‎C1 C4 haloalkyl 3 alkyl‏ ؛ و 0 2 و45 كل منهما عبارة عن ‎«(alkyl C1-C6)-‏ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري؛ أو 4 و45 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل ‎Dalal‏ الحلقة بها استبدال اختياري؛ حيث: () تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ‎die‏ -11)- بيرازول -1- يل؛
-4 9 — ‎(i)‏ عندما تكون ‎RT‏ و2» تجتمعان ‎Lg‏ بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ و4 و85 تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ فإن ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و ‎(ii)‏ لا يتم اختيار المركب من المجموعة: )1( 6-(11- إيميدازول -1- يل)-12» 4ل1- بيس (1- ميثيل إيثيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين» أو )2( 2 ؛ ‎—N4‏ بيس (1- ميثيل بروييل)-6- ‎Jad‏ -1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎C‏ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ أو هيدرات منه: 0 ١
LN
مه مر ل قم كلم ‎R® °N x”‏ ‎R®‏ -- (©) حيث: ‎aX 0‏ لا ‎J CH‏ ©-هالو؛ كل ‎Xb‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎(N-R9b‏ 0؛ ‎«C—H «8S‏ أو ©0-89؛ بشرط أن واحدة على الأقل من ‎Xb‏ هى ‎<C-ROC‏ وعندما تكون واحدة من ‎Xb‏ هى لا-6© أو 0-89 وتكون الأخرى عبارة عن 6-496 فإن ‎Ladies (Na Xe‏ تكون واحدة من ‎Xb‏ هي 1-8905 0؛ أو 5؛ فإن ‎Xc‏ هى ؛ ‎ROb 1 5‏ هى هيدروجين أو ‎alkyl C1 -C4-‏ ¢ ‎ROc‏ هى هال ‎C1-C4- « C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4-‏ هيدروكسى ‎alkyl‏ ؛ ‎«CN- ) alkyl C1-C4)S(O)2NH- ) alkyl C1-C4)-NH-S(O)2-‏ -5)0(2- ‎alkyl C1-C4)N- «( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl C1-C4)‏ (2« - ‎C(0)—— ¢( alkyl C1-C4)C(O)NH- «C(O)NH2- (NH2- .CN- OCF3- OH‏
— 5 9 — ‎alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C1-C4)N‏ (¢ أربل؛ وسيكلو ‎Jug‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎¢OH‏ ‎R65 (R4 (R3 (RI‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من ‎Cl «alkyl 01-604 «(pag ma‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‎(R4 453 5‏ و46 يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ -
‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN‏ )ء أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎RS 3 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-606 ‎alkyl C1-C6)- ¢( alkyl‏ (— ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏
‎(Q-( alkylene 0‏ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفى موجود فى ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛
‎RT7 5‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
‏20 41 و2 تجتمعان سوياً ‎Ja‏ اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو
— 6 9 — ‎R55 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بها 6-5 ذرات؛ أو ‎dol‏ ‏غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث:
‎Lie (I) 5‏ تكون ‎X‏ هي 011 و هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏أو ‎N(R8)C(RI)(R2)(R3)‏ هي ‎(NH(CH2)7CH3‏ 110112ل1-(0- كلورو - فينيل)؛ أو ‎tNHCH2CH20H‏ و ‎(ii)‏ عندما تكون ‎XC 3 X‏ كل منهما عبارة ‎(Ne‏ فإن أي من ‎N(RT)C(RA)(R5)(RO)‏ أو
‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 0‏ لا تكون عبارة عن ‎(NHCH3 (N(CH3)2‏ أو ‎N(CH2CH3)2‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎Jd‏ أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: ‎R®‏ ‏\ ‏/ 1 ‎A‏ ‎Ao KE‏ ‎R® °N Nn” N™ "RS‏ ‎(Id) RT R®‏ حيث: ‎R65 «(R4 (R3 (R1‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» ‎Cl «alkyl C1-C4‏ ‎alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏5 43 ماء ‎R65‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«(NH2- OH-‏ - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN‏ )ء أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎RS 3 2‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-606 ‎alkyl C1-C6)- ¢( alkyl‏ (— ‎C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏
— 7 9 — ‎CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene‏ ‎alkylene‏ )-9؛ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F‏ أو 0020؛ ‎R 3 RT‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ ‎a R9‏ هالو أو ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ؛ و © تكون منتقاة من أربل»؛ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها 0 استبدال اختياري؛ ‎Cua‏ ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎RE 5 RY‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)0؛ ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو 5 84 و85 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري 3 حيث لا يكون المركب عبارة عن: ‎(N2 (1)‏ 2ل 4ل18-تري ميثيل -6-[3- (تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل]- 1 3؛ 5-ترايازين -2 4- داي أمين أو
— 8 9 — ‎-N4 (2)‏ إيثيل ‎(N2-‏ 112-داي ميثيل -31-6- )65( فلورو ميثيل ‎~H1=‏ بيرازول -1- يل]- ]3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. مركب بالصيغة ‎de‏ أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ أو هيدرات منه: 9ج ‎a‏ ‎X‏ ‎RS R* by = N ee‏ ‎KE‏ لح ل ا ‎(le) R’ R®‏ حيث ‎R65 R4 R3 R15‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين» ‎Cl calkyl C1-C4‏ (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - (NH2- (OH- ‏استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ Lie ‏يكون بكل‎ R65 ‏3>؛ حخاء‎ ‏)2؛‎ alkyl ‏)ء أو -لا(61-04‎ alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN —( alkyl C1-C6)- ¢( alkyl 01-606(- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ RS 3 2
C0-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2 0
CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene ‏)-9؛ حيث:‎ alkylene ‏يكون به استبدال اختياري باستخدام‎ R55 42 ‏موجود في‎ alkylene ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ ea ‏أي‎ ‏أو هالو؛‎ «CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH- ‏واحدة أو أكثر من‎ أي جزءِ ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F‏ أو 027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء 4 ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ؛ و
— 9 9 — © تكون منتقاة من أربل»؛ أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎RE 5 RY‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)0؛ 1+ و2 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS 5 RY‏ تجتمعان ‎Lge‏ بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري. مركب بالصيغة ‎Jf‏ أو ملح مقبول صيد لانياً أو هيدرات منه:
RO
RS R* dy = N ee
SA KE
‏8ج - (1ا)؛ حيث‎ 10
Cl «alkyl 01-604 «(pag ma ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من‎ R65 (R4 (R3 (RI (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - (NH2- (OH- ‏استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ Lie ‏يكون بكل‎ R65 ‏3>؛ حخاء‎ ‏)2؛‎ alkyl ‏)ء أو -لا(61-04‎ alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN -) alkyl C1-C6)~ «( alkyl C1-C6)~ ‏و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ 42 5
C0-C6)- «Q—( alkylene 00-06(- CO2H—( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
CO-C6)-C(O)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene ‏)-9؛ حيث:‎ alkylene
أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفى موجود فى ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎(CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F‏ أو 6027 ؛ ‎RT7 5‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ¢ ‎RO‏ تكون منتقاة من هيدروجين» هالوء 4 ‎C1 C4 haloalkyl-‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ حيث ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 0 44 و6 تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)0؛ ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎R55 4‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري. 1 يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ال أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ار : ‎of}‏ ‎R3‏ اما 6ج ‎oI) R’ RS‏ حيث: الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛
‎(RI‏ ذخا ‎R65 <R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 01-604 ‎Cl «alkyl‏ ‎«CN 4 ¢ alkyl 0-01-04- ¢ C4 haloalkyl‏ حيث كل جزء الكيل ‎alkyl‏ مذكور من 41 3>؛ حخاء ‎R65‏ يكون بكل ‎Lie‏ استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl O-C1-C4~ «CN‏ )ء أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R53R2 5‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(01-606 ‎alkyl C1-C6)- ) alkyl‏ (— ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2‏ أو ‎alkynyl‏ (« -(-1©
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)-N(R6)—( alkylene C6 «N(R6)(R6)—( alkylene C1-C6)- ‏)ف‎ alkylene CO-C6)-N(R6)—( alkylene alkylene C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( alkylene C1-C6)- 5)0(1-2--) alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0-C6)-N(R6)-S(O)1-2—-( 0 - «Q—( alkylene C1-C6)-S(0)1-2-N(R6)—( alkylene C1-C4)- (N(R6)(R6) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C0-C6) —-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)
C0-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene C1-C6)-C(O)N(R6)- »
C1-C6)- «( alkyl C1-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene
C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkyl C0O-C6)-O-C(O)—( alkylene 5 alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O-( alkylene C1-C6)- ) alkyl —C(0O)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene CO-C6)-C(O)—( ‏)--ن‎ alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene C1-C6)-O—( alkylene 00-06( «Q-( alkylene CO-C6)-O-C(O)—( alkylene C1-C6)- ) alkyl C1-C6)-C(O) —( alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- 0
C1-)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «Q-( alkylene CO-C6)-C(O)N(R6)
C0-)- «Q-( alkylene CO-C6)-N(R6)C(O)—( alkylene C1-C6)- «( alkyl C6 -5)0(0-2-) alkylene CO-C6)- «( alkyl C1-C6)-S(O)0-2—( alkylene C6
C1-C6)-N(R6)-C(0)-N(R6)—( alkylene C1-C6)- «Q—( alkylene 00-06(
‎alkyl ©1-06(-0)0(-) alkylene 00-06(- «Q—( alkylene 00-06(- «( alkyl‏ (« ‎«Q—( alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)-‏ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي ‎gia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ -
¢«CO2H ‏أو‎ «CN «C(O)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- (CH2F ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ RT ‏أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها‎ cdl ‏تكون منتقاة من‎ © ‏استبدال اختياري؛ حيث‎
0 81 و43 تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS 5 RY‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير
5 متجانسة بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري 3 حيث: ‎Lae (i)‏ تكون ‎A‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎Cl (F‏ أو 5026113؛ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن
«(NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2 ‏بروبيل»‎ ~N(CH3)CH2C(O)NH-i 0 «NHCH2CH20SO03H (NHCH2CH2OCH3 (NHCH2CH20H «NHCH2CH2CH20H ‏فينيل‎ ~-NHCH2CH2CH20OCH2CH20
‎«Jug ~NH-i (N(CH2CH3)2 (CH3(OH)NHCH2CH (NHCH2CH2CH20CH3‏ ‎(NHCH2CH2NH2 (NHCH2CH2NHC(O)CH3 (NHCH2CH2NHC(O)OCH3‏ أو ‎~NHCH?2‏ فينيل؛ ‎(ii)‏ عندما تكون ‎A‏ هي بيريديل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(RO)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3) 5‏ هي 0110112- فينيل» ‎2)-NHCH2‏ 4- داي فلورو فينيل)؛ ‎«NHCH2CH2C(O)OH (N(CH3)CH2CH2C(O)OH‏ ‎~NHCH2CH2C(0)O-t (NHCH2CH2C(0)OCH2CH3‏ بيوتيل؛ ‎~NHCH2CH2 (NHCH2CH2C(O)NH2‏ فينيل» ‎«(NHCH2CH20H‏ ‎(NHCH2CH2N(CH3)2 (NHCH2CH2NH2‏ أو ‎¢tNHCH2CH2CH3‏ ‎(ii)) 0‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- إيميدازوليل بها استبدال اختياري» 1- بيروليل بها استبدال اختياري أو 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري» فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(RO)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎—0)-NHCH2 (NH(CH2)7CH3‏ كلورو - فينيل)؛ أو ‎¢tNHCH2CH20H‏ ‎(iV)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 2- بيربدينيل ليس بها استبدال» فإن الحلقة المشكلة بواسطة ‎RY‏ و45 لا تكون عبارة عن 5- ميثيل -11)- بيرازول -3- يل؛ و ‎(V)‏ عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎(N(CH3)2‏ ‎NH (NHAC (NHCH3‏ أيزو ‎NHCH2CH2SO3H (NHCH2CH3 «ug‏ أو ‎«(N(CH2CH3)2‏ ‎(Vi) 20‏ تكون الحلقة ‎A‏ ليست ترايازوليل بها استبدال اختياري» 3 5-داي ميثيل ‎~H1=-‏ بيرازول - 1- يل؛ ‎(vil)‏ عندما تكون ‎R1‏ و42 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ و44 و45 تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل سيكلو هكسيل ليس به استبدال؛ ‎OB‏ ‎A‏ لا تكون 1- بيرازوليل بها استبدال ثنائي أو فينيل ليس بها استبدال؛ و
‎(viii)‏ اختيار المركب من المجموعة: )1( 6-(11- إيميدازول -1- يل)-812؛ 4ل1- بيس (1- ميثيل إيثيل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين» أو )2( 2 ؛ ‎—N4‏ بيس (1- ميثيل بروييل)-6- ‎Jad‏ -1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ‎de‏ أو ملح مقبول صيد لائياً أو هيدرات منه: > ‎Rn‏ ‎Le‏ ل » ‎NY Nig N” "R®‏ ‎(Ic) R’ RS‏ حيث:
Cl «alkyl 01-604 ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء‎ R65 <R4 ‏ذخا‎ (RI (R1 ‏مذكور من‎ alkyl ‏حيث كل جزءٍ الكيل‎ «CN ‏؛‎ alkyl 0-01-04- « C4 haloalkyl - (NH2- (OH- ‏استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام‎ Lie ‏يكون بكل‎ R65 ‏3>؛ حخاء‎ 0 لا -0-01-04 ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ كل ‎RO‏ منتقاة بشكل مستقل من هال ‎C1-C4- « C1 C4 haloalkyl- « alkyl C1-C4-‏ هيدروكسي ‎alkyl C1-C4)S(0)2NH- ) alkyl C1-C4)-NH-S(0)2~ « alkyl‏ (« - ‎C1-)N- ¢( alkyl C1-C4)NH- « C1 C4 alkoxy «( alkyl 01-04(-5)0(2- «CN‏ ‎«OCF3- «OH- 3) alkyl C4‏ لان ‎C1-C4)C(O)NH- «C(O)NH2- «(NH2-‏ «( alkyl C1-C6)-O—( alkylene C1-C6)- 2) alkyl C1-C4)C(O)-N- (alkyl 5 ‘OH ‏وسيكلو بروبيل بها استبدال اختياري باستخدام‎ «of ‏هي 1 إلى 3؛‎ ١ -) alkyl 01-06(- ) alkyl 01-606(- ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من:‎ RS 3 2 ©1-(- «( alkynyl ‏أو‎ alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl C1-C6)- «C(O)-NH2
1-(-0)0(1)46(-) alkylene 00-06(- ) alkyl C1-C6)-O—( alkylene C6 «( alkyl C6 ‏و-‎ ¢( alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)- ‏)-؛ حيث:‎ alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-Co6)
أي جزء الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفى موجود فى ‎R2‏ و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎«CN «C(O)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F‏ أو ‎«CO2H‏ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و
0 © تكون منتقاة من كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ ‎Cus‏ ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R4‏ و46 تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرةٍ الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 1 و2» تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل بها استبدال اختياري؛ أو ‎RS 5 RY‏ تجتمعان سوباً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري؛
5 حيث:
‎(i)‏ لا تكون أي من ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎(NHCH2CH20OCH2CH20CH2CH2NH?2‏ أو -2)-2]-12]-4
‎« [aminoethoxy)ethoxy]ethylJamino
‎NHEt, NH(n— ‏كلاهما لا يمتل‎ N(R8)C(R1)(R2)(R3) y N(R7)C(R4)(R5)(R6) (ii)
‎«[propyl), NH(n-butyl), NH(n-docecyl), NH-[(4- methoxyphenyl)methyl 0 «NHCH2CH20H (NHCH2CH20OCH3 (NHCH2CH2CHO
«NHCH2CH2CH20H ‏فينيلء‎ NHCH2CH20C(0O) «CH3(OH)NHCH2CH «(NHCH2C(O)OCH3 «Jud NHCH2CH2CH2N(CH3) ‏أو‎ (NHCH(CH3)CH2CH3 ‏فينيل»‎ NHCH2 (NHCH2C(O)OCH2CH3 ‏و‎ tNHCH2CH20C(O)CH3
‎(iii) 5‏ لا تكون أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(RO)‏ أو ‎N(RB)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎NH‏ سيكلو هكسيل ‎«C(O)NHCH2R‏ حيث ‎R‏ هي فينيل أو بيربدينيل حيث تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«OCH3 «OCF3‏ كلوروء؛ أو ‎.CF3‏ ‏يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة ااا أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ل تم بد كي ل
‎R’ R®‏ (ا)» حيث: الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات غير متجانسة؛ الحلقة 8 تكون عبارة عن أريل أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقة؛ 1 و43 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 01-64 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎alkyl O-C1-C4- » haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏3>؛ حخاء ‎R65‏ يكون بكل ‎Lie‏ استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(NH2- (OH-‏ - ‎alkyl O-C1-C4- «CN 5‏ « -7الا(61-04 ‎alkyl‏ ) أو -لا(61-04 ‎alkyl‏ )2؛ ‎R2‏ تكون منتقاة من: -(01-606 ‎C1-C6)- «C(O)-NH2-( alkyl C1-C6)- ) alkyl‏ ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ‎C1-)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl‏ ‎CO0-C6)- «( alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C6‏
‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene‏ (« و-(00-06 ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene‏ )-؛ حيث: أي جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛ أي جزء ميثيل طرفي موجود في ‎R2‏ يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ -
«CO2H ‏أو‎ «CN «C(O)CF3 «C(O)CH3 «CH2CI- «CH2F ‏؛ و‎ alkyl C1-C6 5 ‏و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ RT ‏أربل غير متجانسة»؛ كريوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها‎ cdl ‏تكون منتقاة من‎ © ‏استبدال اختياري؛ حيث‎
0 81 و43 تجتمعان سوباً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 RI‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث عندما تكون ‎A‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري؛ فإن 6 لا تكون فينيل بها استبدال اختياري.
5 في بعض التجسيدات؛ © تكون بها استبدال باستخدام 1 أو 2 مجموعات استبدال منتقاة من هالو ‎«O= (CN- ©1 C4 alkoxy « C1 C4 haloalkyl « alkyl C1-C4‏ -011؛ أريل» أريل غير متجانسة -50201-04 ‎C(0)- « alkyl CO2C1-C4- « alkyl‏ أريل؛ و- ‎alkyl C(O)C1-C4‏ . يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 18 أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه:
‎b xd 1 | 0 7 N re‏ ب ول ‎(R‏ ‎AAA KE‏ ‎olla) R’ R®‏ حيث: الحلقة ‎A‏ هى أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ ‎Xd‏ © أى ‎tN‏ ‏كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من هالئء ‎Cl « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 (CN‏ ‎C4 alkoxy 5‏ « 03-06 سيكلو ‎alkyl‏ ؛ ‎(Jud‏ -011؛ -0)0(0113؛ حيث يكون بأي جزء الكيل ‎alkyl‏ ¢ سيكلو ‎alkyl‏ ؛ أو ‎Jus‏ استبدال اختياري باستخدام فلورو» كلورو» -011؛ - ‎«—CN 4 (NH2‏ م هي 1 إلى 2 1 و43 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 01-64 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎alkyl 0-01-04- « haloalkyl 10‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جز الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏3ا؛ ‎R65 (R4‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«(NH2- OH-‏ - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- «CN‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎R2‏ تكون منتقاة من: ‎C1-C6)- «C(O)-NH2~( alkyl C1-C6)~ ) alkyl C1-C6)—‏ ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ‎C1-)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene 00-06(- «( alkyl C6 5‏ (« ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-‏ (¢ و- ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-Co6)‏ )-؛ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛
أي ‎sia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎(CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F‏ أو 6027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ ‎Cua‏ ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث عندما تكون ‎A‏ هي أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري؛ فإن © ليست . يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 0ااا؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: / : | 2 ‎(R®),—C yy‏ ‎SAA,‏ ‎R’ R®‏ (0ااا)؛ حيث: الحلقة ‎A‏ هى أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ ‎RT‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ 5 كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من مان ‎Cl « C1 C4 haloalkyl ¢ alkyl 01-04 (CN‏ ‎C3-C6 « C4 alkoxy‏ سيكلو ‎(OH- (Jud « alkyl‏ -0)0(0113؛ حيث يكون بأي ‎ga‏ ‏الكيل ‎alkyl‏ ¢ سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أو فينيل استبدال اختياري باستخدام فلورو» ‎(OH= (5 )5lS‏ - ‎(NH2‏ أو ‎«—CN‏
0 هي 1 إلى 2؛ و ‎G‏ هي كربوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة؛ حيث ‎A‏ ليست أوكسادايازول بها استبدال باستخدام بيريدينيل بها استبدال اختياري. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة 16 أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: ‎Ke‏ ل .م ‎R —_—‏ م جح حير كير كبرد لح ‎(llc) R’ R® 5‏ حيث: الحلقة ‎A‏ هى أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ 1 و43 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجينء 01-64 ‎Cl C4 «alkyl‏ ‎alkyl O-C1-C4- » haloalkyl‏ ؛ ‎«CN‏ حيث كل جزءٍ الكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(R1‏ ‏3ا؛ ‎R65 (R4‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎«(NH2- OH-‏ - ‎alkyl C1-C4)NH- « alkyl 0-01-04- «CN 0‏ (« أو ‎alkyl C1-C4)N-‏ )2؛ ‎R2‏ تكون منتقاة من: ‎C1-C6)- «C(O)-NH2~( alkyl C1-C6)~ ) alkyl C1-C6)—‏ ‎alkenyl C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ‎C1-)-O—( alkylene C1-C6)- «( alkynyl‏ ‎alkyl C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene CO-C6)- «( alkyl C6‏ (« ‎alkyl C1-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6)- «Q—( alkylene CO-C6)-‏ (¢ و- ‎alkylene CO-C6)-C(O)—( alkylene CO-C6) 5‏ )-؛ حيث: أي ‎ea‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎alkylene‏ موجود في 42 يكون به استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎«CO2H- 1 alkyl C1-C4)O- «OH-‏ أو هالو؛
أي ‎sia‏ ميثيل طرفي موجود في 42 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CF3 (CH20H-‏ - ‎(CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F‏ أو 6027 ؛ ‎RT‏ و48 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛ و © تكون منتقاة من ‎cdl‏ أريل غير متجانسة؛ كربوسيكليل وسيكليل غير متجانسة؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ ‎Cua‏ ‎R35 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو ‎R25 1‏ تجتمعان سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من هالئء ‎Cl « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 (CN‏ ‎C3-C6 « C4 alkoxy 0‏ سيكلو ‎(OH- (Jud « alkyl‏ -0)0(0113؛ حيث يكون بأي ‎er‏ ‏الكيل ‎alkyl‏ ¢ سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أو فينيل استبدال اختياري باستخدام فلورو» ‎(OH= (5 )5lS‏ - ‎(NH2‏ أو ‎+CN‏ و ‎ap‏ إلى 2. يتم أيضاً تقديم مركب بالصيغة اا أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات منه: 5 ل ‎SONNY‏ ‎(1d) RY RS 15‏ حيث: الحلقة ‎A‏ هى أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال ذات 6-5 ذرات؛ ‎RT‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين 5 ‎alkyl C1-C6‏ ؛
كل ‎Rb‏ منتقاة بشكل مستقل من هالئء ‎Cl « C1 C4 haloalkyl « alkyl 01-04 (CN‏ ‎C3-C6 « C4 alkoxy‏ سيكلو ‎alkyl‏ « فينيل» ‎(OH-‏ -0)0(0113؛ حيث يكون بأي ‎ey‏ ‏الكيل ‎alkyl‏ ¢ سيكلو ‎alkyl‏ ¢ أو فينيل استبدال اختياري باستخدام فلورو» ‎(OH= (5 )5lS‏ - ‎(NH2‏ أو ‎«CN‏ ‎2p 5‏ 1 إلى 2؛و ‎G‏ هي كريوسيكليل بها استبدال اختياري أو سيكليل غير متجانسة. تشتمل التجسيدات الإضافية المقدمة فى هذه الوثيقة على توليفات من واحد أو أكثر من التجسيدات الخاصة المذكورة أعلاه. في تجسيد آخرء يتم اختيار المركب من أي من المركبات المذكورة في الجدول 1 أدناه. 0 الجدول 1. المركبات النموذجية "م عر ‎F‏ ا 2 1 لاا ل ين ا ‎F E Chiral‏ ‎NF‏ ‏2 0 ‎CH,‏ 2 ال مرك رسي ع ‎NF‏ ‎LN‏ ‏3 ‎CH, N SN‏ ‎CH,‏ الا ‎H‏ ‎١ ~‏ £0 ‎CH,‏
= ~ "oF ‏و‎ ‏لا‎ 4
CH, ‏الا‎ ‎H.CJ 3 ١ ‏ا ا‎ CH,
H cH,
CH,
F E Chiral ‏بوي‎ ‏لاه‎ ‎5 ‎H.C 0 0 3 ' Ny 4 0 : Chiral 1
CHy ‏الا‎ GH
Att
H H
Cr ‏بوي‎ ‏لا‎ ‎7 ‎. ‏يخطرحح‎ ‎8 ‏ب(‎ ‎: OCH, Chiral "
CH, NSN CH,
Ay ‏ا‎ ‎H H
F
F
١١ F ‏لاه‎ ‎aS ‎H ‎N NZ ae
= ~
F E Chiral [rf
ZN mo, JL 3 2 CH,
JF N Np
OH Chiral ‏ذ‎ 11 ‏ا‎ NSN GH, ‏رخ‎ A No NE AV,
H H
P= ‏بي‎ ‏لا‎ ‎12 ‎HC ١ 4 ‏هاه‎ OF
H " on
Ps
NF
‏لا‎ ‏الل‎ on
H.C 2 3 3 ‏يرح كير كلم‎ ‏مكلا ابلا‎
H.C "UF
NF
‏لا‎ ‎14 ‏ل‎ ‎2 CH
N N N 3 vo H ‏وى‎ ‎CH, ‎F E Chiral 260:1 2 15
SP
1 2 CH, vw NY
7 3
OH Chiral 16
CH, N“SN CH,
TN Ny . 8 8
H H 7-7
CH, Chiral
H.C ‏سل‎ ‏اد و‎
TON YN CH, 17 = (
Fo N= H,C® CH, 3
F \ 7
CH, Chiral
A " nN
H.C N
H
‏ثم‎ ON ‏يدم‎ 18 =N 1 ‏م‎ N= HC CH,
F iv ‏“أ‎ ‎F F Chiral (rr
ZN 1 9
SDN CH, 2 N NN x CFs Chiral ‏لا‎ ‎20 ‏لي‎ 1 CH,
SN
N N= °N
Ardy i xy CFs Chiral ‏لا‎ ‎21 ‎CH, N% N a N 2 A N ad
H H x CFs Chiral _N 22
CH, ‏كل‎ NCH or ‏اك‎ 09
H H
F EF Chiral 1
CH, ‏كل‎ 1 ‏ار كبا‎ FN
H H x CFs Chiral _N 24
CH, ‏كل‎ N oo N 2 A N Re
H © ‏ل‎ ‏ا‎ ‎CFs ‎LN ‎25 ‎CH, ‏كل‎ N CH, a N Ay A N 0
H 8 ‏ا‎ ‎F F Chiral 6:1
ZN 26
CH NSN gH, oN N A ‏ل‎ N “0
H H
LF
NF
>a { 27
CH, N“SN CH, ‏م‎ N A > N 0
H H
CF,
‏ع‎ ‎or ‎ZN ‎1 28 ‏الا نت‎ CH, ‏وض‎ ‎H H
F
F F Chiral ‏بو‎ ‎ZN 29 ‏ا‎ 0 ‏يني‎ AO
H H
F E Chiral rT
ZN 30
CH, N SN
Hy
H H
NNN
F AN F
‏»نا آرا لات‎ 31 ‏حلم‎
F x 1 F
CN 1 N 1 CH 71١ ١
H.C CHN ZN CH, 32
F o CHa ‏2و‎ CF, Chiral
N gH 0 CH,
TY
2 CF, Chiral
SN
34 oH, ‏نه الكت‎ RY
CN NNN CH
TL
3 aN ‏لا‎ CH, 35
OH
2 CF, x N 36 “0 NTN
Ade LY
H H
XN CF, Chiral ! ‏مر‎ ‎37 ‎CH, ‏لا- ك1‎ CH
I éN oN Son,
H H
72 CF, x N 38
CH, N°N
An, Lo
R
H H
"UF = | F ‏لاا‎ 39
CH, ‏كل‎ NCH a
H H
He NNN
Ey
CN NN H, 40 2 ‏ا‎ ‏به‎ ‎2 05 ~N
F F 41 ‏“ريب‎ ‏مضل‎ ‎H H ‏2و‎ CF, Chiral ‏ل‎ ‎CH, ‏ال‎ ‎3 I 42 ae NH
H 0 01 ‏وان حر‎ Chiral ‏ور‎ ‎CH, ‏كل‎ N 43 oN SN
H :
Gye ‏و17 حر‎ ‏ا‎ ‎N ‎CH, N% NCH
TONIC,
H H x Cl Chiral
ZN
0 :
CCH 2 2 ‏يجن لل‎
= ~
N Cl Chiral ‏لا‎ ‏ا ك1 ولاج‎ 46 ‏مطل‎ on
CH, ‏2و‎ CF, Chiral =_N 3 47 ‏ا‎ Jy CH, x < OH oN N NY x CFs Chiral 2 48
Te 2 CH, CH, 2 A N. oN N NY CH, x CF,
F
HC LF AN
49
NZ ‏"لا‎ NHC CH
I 3 3
SA KK
OH
H H Chiral ‏د‎ _N_ _N ‏م رياب‎
F N__N Hy 50
F
2 ‏جه‎ ‎Chiral ‏تاب‎ ‏لاه‎ 5 1
CH, NSN CH,
Ay "H NN
"oF 216
ZN 52
F NZ N
AOL LL Co
H H
LF
‏بتو‎ ‏لا‎ 53
F cd
SQ IH Dene
H H
1" rf
ZN 54
F NZ N
AOL LIL Ow
H H
"EF 01
ZN 55
F, NN 0
OL A LO
H H CH,
TF r F ‏لاه‎ 56
E NZ N Q
-8=
HAA Lo
H H 3
SN Chiral
Te JN CH, ‏ب ا ال‎ 2 CF, Chiral
N
CH, NN ‏لبر‎ ‎TS ‎H H
TF
١ ١ ‏لا‎ 59
F NZ N 0
XL JS ‏ارا ل‎
H H 0
H,C
F E Chiral
NF
>
GH, NPN Jo Yi oy
H H
<> Chiral
LN
61
Te IN CH,
TN ‏مم رضت‎ 2 CF, Chiral 0
J 63
CH, 117 ‏طلسي‎ ‎H,C oo Ao. CH,
Cl Chiral 1 64 2 JN CH, ‏مح رضت رضي‎
Cl Chiral
AY 0 CH,
TY RY
Chiral f° JN CH, oN NTN
Na Chiral {ro IN CH, vy in
N= ‏كلا‎ 0 “CS
N ; \ 70
ON : oe
N A A N
H H
NX Cl oN'e We].
N A ‏ا‎ ‎H H
XN NH, 0 1 I 73
NNN TK
‏ب‎ NH, _ 74
JIL
<> CF; 0 7 87 ‏ب‎ ‎NPN 76
SUA KC
H H j 9 N 77 ‏ليلس‎ 7
H H
OCH, ] 78 ‏يم‎ N
Sy V4
H H
> CF; (x py 79
JL
2 NN on 7 OH
N= N oy AV
H H
Nn CF; (x ‏اه‎ 7 ‏ا رض‎
OH
OH hd ! 7
~CF3 oy >
H Ho | P
CFs
Sy >
RS
~CF3
A ING 0
H H
; OH j
Pag
NOVY
C3
NN N 81 77 ‏م ا‎
H H
<> Cl
GF
‏خخ‎ 5
NJ
‏ار‎ ‏ل‎ ‏ا‎ ‎5 ‏ل‎ N 0 ‏ال الل لك‎
H H ‏د‎ ‎GF ‎: NAN 91
PCL LO
H H
© =
Le َ ‏رض‎ NV
XX
> ‏»ع‎ 8
Le 7 ‏جلا‎ ‎ِ ‎J 95
TY
‏يلحي‎ INT x CF, ‏لا‎ N ‏ارال الل الراذ‎
H H
~C ‏لاه‎ ‎100 ‎CFs ‏2708لا‎ =
Fc SNAG,
H H
~ ‏لا‎ ‎101 ‎CFs NON CFs
ANAS ASA
H H
CFs
GF
A 102
F F
XJ, KI OK
H H
~C 0" 103
CF; ‏كي‎ N CFs ‏ل‎ NNN
H H
~C! ‏لاه‎ ‎104 ‎CF; NN CF,
NEN NN
H H
FF
IAN nm e F Fe 105 a. oS
NNN
H H
LL : 106 1 > NZ N E
F ‏املد‎ ‎H H
CF,
F N°
Pe 107
QL
F NON CF,
H H
1 108
NSN F
F Ae A
H H meee cl 1 ‏ا‎ ‎: NN 109
F
F ‏نالع‎ ‎H H ~C oN 110
NZ N
BRS NE
H H
CFs 0 ‏وض‎ 111
F F
SCL N Ay EN nN Oxf
H H
CF, vy i 112
F AA F
H H
~C 0 ‏مض‎ 113
F F
HX OSE
H H
‏6و‎ ‏فضا‎ ‏يلا‎ ‎114 ‎A JON
F N ~~ _F
=: _N
CF, 115
NZ NSN xr > ‏ل‎ F
H H
CF
EN 3 1
Ie 2 116
DLO
> ENN F
H H
CFs oN ‏ذخ‎ 117 ‏ل لل لل‎
NZ 0 ١" ‏ا‎ ‎CFs ‎0 ‏ببس‎ 118
F.
XJ AAA
H H
CF,
CN 8" 119
Je) wy CF;
F NN
H H cl 0 6
F
F 0 ‏ب‎ 120
ENN F
H H
CF3 7 § 1 121 1 ‏بل‎ N A A= N ~~
H H
CFs 1 E 122 1 5 ‏يرك لز‎
F
F N LAT
H H
CFs
F ZN
: 2 123 [ \ F
F ‏حك‎ F
H H
"F ‏ع< ص‎ ‏اا‎ ‎FS Cr 1 124 0,0 OL ‏خا اذب‎
H H N
TF
‏وله‎ ‎| ZN
E Cr 1 125 © OL ‏اذ‎ F
H H
EF. F 0 / N . 1 . 126
N“ °N
NN of
N N N
H H
XN Cl
SCL TC Non 2
F NN >
H H
F. F ae
N NN 5 1 128
FE NSN F
OL ‏“جر ل‎
N N N
H H
Cl 4 ‏ل‎ 129
F F
XA LORE
H H
Ne Cl ‏ا‎ ‎130 ‎CF; ‏كل‎ N CF,
H H
<> Cl © 131 ‏يم‎ N
TAT
H H
RF
~
S.__N
F F 132 dud
NC Ny
CF3 0 133 ‏له جح‎ 2
SCL Oy
H H
XN Cl 9 134
NTN ‏ل‎ CF,
N NPN ‏ل‎ ‎CN H H
NN CF; & ‏ا‎ 135
N N
A pow Lo
H H
N Cl 1) 136
GF ‏لحكلا‎ CF
ENN NP
H H
‏م‎ ‎1327 ‎F NN ZN
SI Lg
H H
CF
EN 3 1 1 De fF 138 ‏مر مهت‎ ‏با‎ ‎H H ©
A 139
F
Be J Aa AO 140
D0 ‏سر‎ ‎F NNN
H H
CF;
LS
1 141
CF; ‏كي‎ N CF
PNP NS NN
H H
XN Cl 0 142 ‏كل ع‎ N CF
AAS ANA
H H
7 : CF; oF 01 A F 143
F pay
H H
Cl ~~
Cr
F be F 144 ‏لالت‎ LT
H H
F
‏و‎ ‏لا‎ ‎145 ‎F NTN F
F F
LL
H H be 146
F NSN F
HAMA JOKE
H H
Cl
OX
R 5 F 147 “0,0
N A ‏ل‎ N
H H
RF
~
S.__N 1 148
F ‏"لا‎ ١ 2 ‏يل ل الما‎
H H
XN CF
‏لا‎ ‎3 ‏رس‎ F 149
F F
J
H H
SN CF3
F NTN Jo Ya 150
HAA,
H H
CFs 151
NY NSN FE
‏اا لد لال"‎
H H
CFs ‏ب‎ ‎7 NZ N Jo 152
COLA,
H H
NH;
Ay - 153
F N A
H H
CFs 0 1
F 154
NSN
—0 Jol
H H SN
F
N
Y 155
F NN F
XA NAL
H H
Cl i
De so
CFs NSN CF ‏ل‎ ‎H H
XN Cl + 1 15 ] N N
NN )
F F H H F F
XN CF;
CF; 2 2 00 i 158
VAS
> NSN
H H
~~ ‏لام‎ ‎1 1 Fr 159 ‏مرجب‎ ‎3 NSN
H H
0 ; De F 160
Ly (OF
NNN
H H
=e
CF
Sa
E be F 161
Re SW
N N N
H H
~CF3 nN ‏لا‎ 162
NZ H H
XN CF;
F 1 | ‏لاه‎ ‏ذل ل‎ i 163 ‏مار ار از بل‎
N N N
H H
TF
‏بترا‎ ‏لا‎ E . 164 ‏اا‎ ‏ب‎ CN
H H
_~_NH;
F 165
N”N F
Jes Ne;
CFs 166
F, NN OMe
SQ ‏مور‎ ‎H H
Cr ‏لا‎ ‎1607 ‏يز" ل‎ ZN ‏«ل/ لي‎
H H
TF
(YF ‏لاه‎ ‎16 ‎NY NSN Fe ve LCL
H H
CFs 0 » 2 ‏جل‎ ِ 169 > ‏مر‎ ٍ
H H
FaC 0
YL ‏م‎ ‎F N“=N F pe Sas
H H
TF
NF OF
LN
CFs 171 ‏ص‎ ‎> ‏ل‎ ‎H H ~ CFs
CF; ZN
Ol. NSN 172 3
LL ‏يا‎ ‎H H
CF; a
JY 173
ALA, Me,
CF, 8 0 174
NT NN F
+, JAA
H H
TF
(TF ‏لا‎ ‎8 175 jolla
NC NNN
CF3
Ch .
F 176 gov eves
NSN
H H
CF, / /
CF N’
LL 177 0 ‏ل‎ ‏ا‎ NTCF, ‏اماي ذ‎
Ie 0 178
QI
~ F > ‏طرخ‎ ‎H H
CFs 3 rf Vv 179
OC Cx
NNN > CN
H H
XN Cl ١ ‏ار‎ ‎180 ‎CF; > N CFs
H H
XN CF; ‏لاه‎ ‎CN ‎N= ‏ب‎ 181 3 ‏يل لل‎
H H
> CF3
E NZ N Joa 182
HAS,
H H
FF
‏ب‎ ‎Ne 8 . 1 1 183 “OO
NN
H H
‏و0 ب‎ &
Ay Jos 184
OA AA,
H H
CF, 1 bY 185
E NSN AON
AOL
F
NAN
SUN
: > 186 gon suey
NNN
H H
FF
<< ‏لاه‎ ‏ح‎ 1 187
F ‏"لا‎ ١ 2 ‏الي‎ ‎H H “CFs ‏ب‎ ‎i ‏بل‎ 188 ‏“را ال لزأ‎ ‏يرح ير لم‎
H H
“CFs i JA 189
LL NTN SN
LICL
H H NC
FF
(TF _N
CF, E 190
NZ NSN
Re Ws:
H H
‏ع‎ ‎NF ‎| ‏لاه‎ ‎=a i 1 2 1
NN
HALL, ‏لبر‎ ‎H H
NX CF,
CFs 2
F 192
QL, OF ‏كن كذ‎ ١
H H
‏ب‎ CF; nm 193
N= N aE
H H
N CF
CY
‏لاه‎ ‏لع‎ FF 194 oo oS
NSN
H H
©
F F ‏لاه‎ ‎| F
F pes
H H
XN Cl
A
196
CFs N SN CF;
H H
015
CF oN
LL 1 197 ‏يم يم‎ SN 2 ‏الل‎ 77
N N N
H H
3 ‏نو‎ ‏لا‎ ‎198 ‏قل‎ ‏بلي‎ NNN
FF
‏و‎ ‏وو‎ 199 ‏يم‎ °N
CA,
H H
XN Cl i 9 200 0 ‏ل‎ ‎> 2
NNN
CFs / ‏ل‎ ‎NC 0 201 ‏ا ال ال‎ ‏لا‎ NT NT CF,
H H mes <> ‏و0‎ ‎| ‏لا‎ ‎F ‎NZ | NZ N Jo)
SANA 202
H H
NX CF,
LN
A 203
SS er,
H H
> CF;
Ne
R 204
F ‏لإ‎ SN ZN
OL, 8
F
6 205 ‏“نينت‎ ‏يبب‎ ‎H H
J 206
LAA oy
H H
‏و0‎ ‎CN { oN ‏يم‎ N An CF 201
J XC
> N ‏م‎ N
H H
TF
TF
‏لاه‎ ‎jos 208
NZ °N
COLA
H H
F
7
ST x UN 1 Y . 209 ‏لم‎ SN a LT
H H
CFs 210
So 0 Cn
N ‏َم‎ N > CN
H H
TF xX
A
<7 i 211 ‏يم‎ NN F ‏ال ل‎
H H
PZ Cl &
R F 212
F NZ N F
TL OF
H H
, XN CF;
CN ZN
2 ‏وض‎ F 213 3 ‏الل ال‎
N N N
H H
7 CF;
SN
NEN 214
H H
~ OC ‏ب‎ ‎N N N Sn 215
Ne 2 ‏ا‎ ‎H H
FE
OF
=a 4 216
A
F F
Xn CF3 0 217 ‏الها م‎ CF;
Sl as I
H H
FF
<> ‏لاه‎ ‏ح‎ EF 218
OO
NN
H H
0 ‏لا‎ ‎rh 219
NZ N N
‏ني لجنا‎
H H
FF
‏لاه‎ ‎220 ‎Ny NIN F ‏يضم‎ 0 Cr
H H
FE
=a
CFs ZN
J § 221
QC
> ١ ١! ‏بل‎ ‎F ‎iP ‎NF ‏لا‎ ‎222 ‎F NN ‏لا‎ ‏م‎ N Ay A N +
H H
CF; 0 : Y F 223 ‏“جمد‎ ‎NN ‎H H
F z= F x N : 1 224 ‏للملا"‎ ‎SN ‎H H
RF he: 0 225
R N oN Br
ROSE Bf
NG
0
Nx
NX ‏ير كير‎ 226 ‏علا‎
JK Aner,
H H
TF
NT OF
1 ‏م‎ 227 ‏ا‎ ‏ا‎ ‏.لا‎ ‏"م‎ ‏بوي‎ ‏حث‎ >a F 228
NZ N F
NSN XCF
H H
CFs 1 ‏ب‎ ‎“Oo p > 229 ‏الل‎ © ‏ملم‎ ‎TF ‏و"‎ ‎_N A 230
F NN
AAA
‏6ع‎ ‏ب‎ ‎221 ‏يم > كي‎ °N
SALLE on
F F H H
CFs
CFs ZN 232 " 0 ‏ل‎ ‎2 ‏م حمل‎ CF,
H H
7 CF;
A 233
Ae
H H
XN CF; 0 ‏يم‎ °N ١ 7 234 ‏ل‎ A A N
H H
CF,
Ch 1 235
١ ١ ‏لاه‎ ‎1 236 2,5)
AAA
"19 C Fs ‏لاا لا‎
J VF 237
F
HAL Jo!
H H
‏"م‎ ‎Gr ‏لاه‎ ‏"م‎ 2356
OWN ‏الل‎ ‎H H
TF
‏ا‎ ١ 2” ‏و‎ 239
F NZN N=
HX ‏ل‎ Ln 0) ‏خا‎ <> ‏ا‎ ‏.م‎ 240 ‏ل ل لم‎ 7
CFs ‏ب‎ ‏ب‎ 241 ‏لم‎ AA Ao
H H 7
+ ‏وا‎ ‎5 ‏يم‎ N CN
AQ 0 ‏مور‎ 242
H H
TF
‏جح < الح‎ 7 ‏يم‎ ‎© ‎NZ N XX 2473
LJ LO
H H
XN CF; 1 0
NN
‏ل"‎ 244 _Q yb
OH
YC
E N Y N
QE
7 N SN N
N H H
2 CF, 0 ‏لطر لم‎ -.
H
XN CF;
F 1 | ‏لاه‎ ‎5 ‏ب‎ 247
CN
ALK
H H
‏ب‎ CF; 0 ‏يخ‎ 248 ‏ملح ررض‎
H OH
NH:
FEN
R Lx F 249 ‏“بمب‎ ‎ENN ‎H H
XN CF, 1 F | ‏لاه‎ ‎A Ay 250 ‏ال ل‎ en
H H
N CF
(YY ‏لاه‎ ‎F NAN F 251
F F
‏لني‎ ‎H H _~._OCF;
SON
FS FF 252
Oy ‏صر‎ ‎NSN ‎H H
> 05 1 3 | ‏لض‎ ‎5 ‏ب‎ 253 > AAA
H H
RF
0 ‏لا‎ ‎Ay 254
AA or
Br _~_CF3 i. 7 255 ‏الها‎ ‎NS ‎H H " F
NE
‏لاه لا‎ 1 256
F NSN F
F F
‏الا لي‎
H H
CFs
N
0 7 F
J ‏ح م‎ 277 ‏البلا‎ ‏نا طن مع‎
H H
XX nm ‏ب"‎ Foe 258 ou ‏مر‎ ‏ب‎ ‎H H
‏ع‎ ‏ا‎ ١ ‏لاه‎ ‎259 ‏يم لم‎ ZN ‏ال‎ Ie © 1 ‏ل‎ 260
NN F
0 Of
H H
EN CF; x 261
F NTN AON ‏وه‎ ‎SCLC Lg
H H
2 CF, 0 262 ‏يم‎ N
H H CN
PF
0 ‏لاا‎ ‎263 ‎E ‏يم‎ °N 0 ‏إل ينات‎
١0 ‏لاه‎ ‎264 ‎F NTN ho ~
ALAA
H H
72 : Cl i d 265
NS
H H
_~_CFs oF 4
R “5% 266
OL
NSN
H H
XN CF;
N SN 267
JAA
H H CN
0 ah ‏لام لا‎ 1 268
IE
‏يلي‎ CNTY
<> CN ‏ا‎ ‎269 ‏لل‎ ‏لي‎ NTN
N CF
‏ض‎ ‏لاه‎ ‎5 F 270 00,0
NS
H H
= Cl x UN
A 271 ne A A Aen
H H
[>
TL 7 ‏لبر‎ 27
NN
NSN
_~_CF3 oF 1 i J 273
F ‏يم‎ °N N ‏من‎ ‎H H _~.CF3 x i x 274
F NZ N No
O
H H
‏و‎ ‎N—N ‎5 F 275
F NZ N F
Lr OF
H H
XN F
Ld
F
R F 276
F NSN F
LC OF
H H
‏واي‎ ‎0 ‎F NY F 277
F F nL TF
H H
2 Sn ‏يس‎ ‎278 ‏ا‎ ‏بل‎ Av 01 “0 0 279 ‏لل‎ ‏بلي‎ NNN
Wa =a ~N 280
N“ °N
XA =
H H
F
[OT FF ‏لاه‎ ‎281 ‎١ ‎H H <> 0
F
LL. N XN Or 282
NNN
H H
F
F
De x UN : Y 1 283
F ‏يا كلا‎ F
A
TO
H H
‏ب‎ CF, ١ 284
A
‏يلض‎ INS
XN NH, ١ 285 ‏نر‎ ‏يلي‎ NNT 2 CF; = 286
N= N 0
ASA
H H
EES
1" ‏لخ صرح‎ ‏لا‎ ‎: 287 ‏ا‎ ‎> OH
NNN TOX
NN CF,
N NY 0 288
SOW NY >
HO H H
CF eo ‏ا‎ ‎F ‏لاا لا‎
J 289
A AK
H H
XN Cl oN
OH HO 290
CCD
NNN
H H
CFs 0
A 5 291
F /
HS N
H H H
F
3 292 ‏لل‎ ‏بلي‎ NNN
‏ع‎ ‏بج‎ ‎i "9 293
F NZ N F
TL OF
H H
<> OMe oN 294 ‏نا‎ ‏ا‎ NNT
Nn CF3 0 295 ‏يلي‎ oe
OCF; 3 296
LL ‏اخ كه‎ JON
NSN
H H
N—NH ‏:قغعيبة”‎ * ‏ب‎ ‎H H
CF eo YY
F. ‏لاا لا‎ 5 09 298
ASA
H H
EES
LF
‏نوي‎ ‏رب لا بل"‎ F 2 9 9 0 ‏اط‎ ‏نو‎ ١ XN 4 300
Lo: ‏بلي‎ NNT o~ x UN = 2 F 301
F F
LL
H H
Cl
Th : NV - 302 goss ve,
NS
H H
2 CF3 0 ‏يض‎ 1 303 ‏ساس طيلس‎
H H
‏م‎ ‏ب‎ ‎R F 304
OO
NSN
H H
= N 1 ( : 305 ‏“ميت‎ ‏يرح كيم يم‎
H H
7 ‏و0‎ ‎0 ‎306 ‎N“ °N 0
ALIAS
H H
~~ CONH,
N
307
XX
‏يلي‎ NTN
F
‏يطبم‎ ‏لاا !لا‎ : Y . 308
F ‏ا‎ F
OIL
> OH
LH
R F 309
LL. NON Tr
NN
H H
<< COOMe oN 310
Th ‏بلي‎ NNN
I A
E NSN 5 311
F F
‏اللي‎ ‎H H 1 N \ wy 312
PE
EY
TF
‏لاه‎ F 2 313
SW AL ‏لل‎ ‎H H
Cl 2 : ‏لاا‎ ‎5 ‏ب‎ F 314 ‏“بيب‎ ‎NSN ‎H H
OL
Si
Be F 315 a ) F ‏لكل‎ ‎H H
NN CF, 0 "7 ‏ني وض‎ 316 ْ ٍ | ١
NSN N
H H \
HN—( 2 . . 317
F N“N F
Lo
H H
FC EN
©
R F 318 gevsve,
NNN
H H
‏يري‎ ‎x ‏لاا‎ ‏لع‎ FF 319 oo oS
NN N
H H
CN
320 ٍ ‏لي‎ NTN
NS
: ‏ل‎ i 321
F NSN F
TL OF
H H
0 F
Tr 322 ‏لل‎ ‏لي‎ Uv
FaC Ng
SZ
323 ‏ا‎ ‏بل‎ NNT
No ‏يلا‎ ‎i ‏“جرفي‎ ‏ب‎ ‎H H ‏ماج‎ ‏ح‎ De 2 ‏يض‎ 325 3 SN
H " ‏بم‎ ‎CFs ‎py 326 {A On
H H
N OH
Bu 327 [88 ‏بل‎ NNN ‏م‎ ‎S__N ‎5 F ‏مرجي‎ li
NSN
H H
0 7
F 329
F NSN F
TL. JOY Ir
H H
N=
H ?
R N F 330
F N N F
TL pes Yr
H H
‏و05 حر‎ 0
A 331 ‏لم‎ AAA 9
H H
H N—~
NL
5 Y F 332 gone vey
N A ‏ل‎ N
H H
N=( 5 N 2 333 5 F 01, CF
N A A N
H H
N—NH 5 F ‏ام مات‎
N A A N
H
‏ب‎ ‏ب‎ ‎OF ‏ب‎ ‎335 ‏اا‎ CF
ANAS
H H
‏مطح‎ ‏إ‎ _N
NG 336
LC
> ‏ا‎ ‎H H
F
OS
_N
NG 337
NZ NTN
‏زر‎ ‎Ar, ‎H H
F
NAN oN
NC - 338 ‏اذك‎ NN JON
LAL
H H
LF
NSE
_N 339
CFs ‏الكل‎ 5 ‏هل الك‎ NN
H H
N
‏بكب‎ ‎N ‎CFs 5 Fo 340 ‏لبت‎ CS 4 NN
H H
F
F
‏مكب‎ ‎| ‏لاه‎ ‎2 $ 341
NZ NSN E
ALOK
H H
TF
N
‏جب‎ ‎2 342 ‏يرح يي "م‎ - ‏كنا لل‎
H H fF
N oR ‏ع‎ 343 ‏تبه‎ ‏مال الي‎ 7" ‏يكب"‎ ‎| 2 244
CFs NON ‏كا‎ ‎ESPNS NPN
H H
N 5 ‏ب‎ ‎_N ‎345 ‎CF; NZ ‏د“‎ 5 ‏الب‎ Ay AA
H H
FF
‏ا‎ ١ ‏لاه‎ ‎36 ‎CFs ‏كي‎ N CFs ‏ا ب‎ IA
H H
FF
AN
_N
NC 347
NZ NTN
« Aer,
H H
FE
XX
_N
NC 348 0 ‏رلا‎ ‎> ‏محر‎ CE,
H H
CF, / / \ 349 «05 7 20044
H H oe
CF, rs
V 350
NX NN F
‏زيل ارال"‎ OF
NF oN > 351
GBP! ‏ا‎ NT CF,
H H
"F
NF oN > 352
QS: 4 ‏ا‎ ‎H H
RF ie
N
CFs 1 353
Ne Wet > ENN F
H H
TF
‏بوي‎ ‏لاه‎ ‎254 ‏ل إل‎ 5 va ‏رض‎ va
‏ب‎ CF;
F. 1 | ‏لا‎ ‎A Ay . 355 > | ‏مار ل بار‎
N N N
H H
CF,
CF (oN
LL 356 0 J ‏كيرا يرصح‎ NT CE,
H H
7
ON
357 0). De Of
NS
H H
TF
‏ع < صرح‎ 2 N F 358
N N N
XL fF
N N N
H H
260
TF
‏ص‎ N
N= ‏لم‎ SN z : 359 ty
H H
261
‏نف‎ ‏واد أ<‎ ‏ابرض‎ “* 0 ‏ب‎ F
H H
CFs 1 F | ‏لاه‎ ‎5 ‏وس‎ in 361 ‏ال‎ ‎NAA ‎H H
FF
[TF ‏لا‎ ‎NC 362
WLLL ‏ما‎ ‎SALE va
CF, / § 1 363 05 ‏رض‎ CFs
PL N A ‏سل‎ N ra vd
H H
~CF3
NEY ‏يحضي‎ 364
HAE
H H
Cl
FF
(TF ‏لا‎ ‎CFs 365 ‏باينا‎ ‎NN ps
‏"م‎ ‏رص‎ ‏لاا<<‎ ‎> 366
FR NSN F
F F
J ‏الل‎ ‎H H ‏ع‎ ‎or ‎i Y : 36 ‏“يبن‎ ‎F NSN
H H
TF
SR
‏لا‎ ‎1 De Fe 368
Jol oe
F NAN
H H
3 3 ‏كرصن‎ ‏لا‎ ‎1 De Fe 369 ‏مج‎ ‎F ‏مكيل‎ ‎H H ‏"م‎ ‏ردص‎ ‏لاا‎ ‏ب"‎ FE 370 a0 oS
NNN
H H
TF
NF
‏لا‎ ‎_ = } 371 ot A ‏لطا" ها‎ CR,
H H
F
TF
<> =a "2 ‏يز م‎ F 3/2 ‏الال‎ fF
N N N
H H
"F © ‏لاض‎ ‎NC De Fe 373
OL OS
AA
H H
PF
1 > 1 374 goss uey
NNN
H H
‏"م‎ ‏بج‎ ‏لاا !ا‎ 1 375 <> NTN FE jo JU ‏ين‎ ‎H H
UF
NE
‏لاا ل‎ 1 376 x NN
HA, XL OK
H H mee ‏"م‎ ‏كرح‎ ‎| _N
NC 377 " | ‏!ا ا‎ > ‏ل‎ ‎H H " F
Oh _N
NC 5 Fo 378 rh = ‏مضي‎ ‎H H —
SN
1 379
QI
NS 2
NNN YY
CF, 0
CF
0 1 " 380 ‏نابر من‎ ‏ا ا مع‎
H H
CF,
CN (WN 0 py 381
JL OE
H H
CF,
F
‏امو ضرت‎
JK
H H
TF
NF
‏الل ا‎ 383 ‏ال ل‎ ‏لفطل جر‎
H H
NC
TF
X
~ 384
N'NZ NSN F
ALLOK
H H
CF or
Ten > Fe 385
QL
> N SN N
H H
CF,
N° 9 386
CFs N ‏ل‎ CF,
ANN NN
H H
"F 00 ‏لا‎ ‎CFs De 387
NZ | ‏ا‎ SN
SoA
H NTN
RF
‏مم‎ ‎5 ‏ل‎ N
CF3 1 388
F
NZ NSN F
2) BO Waa
H H
05 i
CFs 2
Y F 389 sees > N A on N
H H
CF,
XX
OY
CFs 2 2 ‏وس‎ F 390 3 ‏الل يلال‎
H H
CF
EN 3
Or
Ie 2 391 ‏مضت‎ ‎> N PR ‏لي‎ N F
H H
CFs i 392
NC) h ‏يض‎ 8 2 ‏ل‎ ‎H H
CF, 0 393 ‏يم‎ N“ °N
F
A ESO
CF oH
R Y NC 394 ‏لم ] د‎ SN | ~N
NNN =
H H
CFs
NAN : 395 ‏مني‎ ‎H H
TF
= ‏لا‎ ‎1 Cr 397
Joel's!
FaC ‏يخ ل‎ Non
TF
Xx ‏لا‎ ‎7 Gr 398
JoeB e!
NC ‏ل يخ‎ Fou
CFs
OY
TI 399
F F
‏رام لج الى لتم‎
H H
CF, / ,
CF, ‏ل‎ ‎400 ‎LICH ‎> ‏ل‎ ‎H H
‏"م‎ ‏كح‎ ‎ِ ‏لاه‎ ‎NC . 401 ‏ير يم يم‎ ‏لل ا ال ال‎
N N N
H H
3 +
N NN 5 ‏ب"‎ 1 Fe 402 oor oS
NNN
H H
F
‏ب"‎ ‎N ‏ب‎ 5 1 403
R NSN F
‏ال ا‎ oF
N N N
H H
RF ye ‏لام‎ ‎1 404
CF; N SN CF,
AAA
H H
XN CF;
F 1 3 | ‏لا‎ ‎ٍِ A 1 405 ‏مار ل ال"‎
N N N
H H
YC be 406
F F
HX, ‏لال‎ ds
H H
RF
6
CF 4 - 407 3 ‏ات‎ ‎> =
NNN
F
‏خرص‎ F ~_N oF De Foe 408
NTN ao ‏مر‎ ‏لي‎ NTN
H H
F
NAN
UN
De 409 3 ‏وس‎ 2
F F
‏تايل‎ ‎H H "F on ‏لا‎ ‎De 410
FR NTN F
AAO
H H
F
NF
‏لاا لا‎
I 411
R NPN F
F F pees
H H
F
‏,جم‎ ‏لا ل‎ 1 412
NN
XAOS
H H
CF3 1 : 413 1 5 NZ N -
F ‏املد‎ ‎H H ‏"م‎ ‎TF ‎~N ‎414 ‎“hs ‏بل‎ NN "F [TF ~N 415 ‏يم‎ A ‏ب لحل لم‎
H H
‏و5 حر‎
SON
416 : NTN
H H
_~_CF3
SUN
‏ل‎ 417 ١ ‏لمحيل‎ ‎H H 72 Cl x UN
F 418 ‏للا‎ ‏حل 0و‎
H H
‏"م‎ ‏بو‎ ‏لاه‎ ‎419 ‎[nn ‎> Iv _~_CF3
SON
420
N=“ N
H H
NOT
Y' ; F 421
F NSN F
108 S80)
H H
‎Cl‏ 2 ‎oN‏ ‏422 ‎IBS‏ ‎N PN N “CF,‏ ومع ‎HN-N‏ ‎F‏ 58 * حرمت ‎N A A‏ ‎H‏ ‎HNN‏ ‎F‏ 5 مرجي ل 2 ‎N‏ ‎H H‏ يتم أيضاً في هذه الوثيقة تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من 2 _ ‎—NH, oN 2 Ke‏ كج التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة تشتمل على تفاعل ‎R®‏ مع ‎R®‏ . ‎R‏ ‏و8 ¥ 8 في ‎an‏ التجسيدات 3 تشتمل الطرق السابقة على الخطوة ) 1 ( تفاعل مع ‎NH,‏ للحصول على ‎Rie ( ) Rip‏ ) ( 4 2 2 ‎ROI—NH, NNR ) NNR‏ ‎H‏ ¢ والخطوة )2( تفاعل ‎H‏ مع ‎R‏ .في ‎Cl‏ ‏الل ‎“Pe‏ ‏ع 2 التجسيدات الأخرى»؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة (1) تفاعل 0* 017" 67 مع 82
‎cl cl‏ ‎NSN Rip NSN 8‏ ‎A ke PG‏ ا اا ا هدك للحصول على 3 ل ؛ الخطوة )2( تفاعل أ ل مع ‎R‏ به ‎N ~ N‏ 8 به ‎N ~ N‏ 2 2 ‎NNR NNR ©‏ للحصول على 0 ؛ والخطوة )3( تفاعل 0 4ج ‎RSS—NH,‏ ‏6ج ‏مح ‎١‏ ‏يتم أيضاً تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من التجسيدات الموصوفة ‎١ /‏ مج ‎R,‏ ‎Y A ro N A Nl‏ 7 في هذه الوثيقة تشتمل على تفاعل ‎H‏ مع ‎NH‏ . يتم أيضاً تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من التجسيدات الموصوفة ‎cl‏ ‏ل لي ‎R 2‏ ‎RS NN NR Co‏ © في هذه الوثيقة تشتمل على تفاعل ‎H H‏ مع ‎٠‏ في بعض ‎cl‏ ‎RA EN Rig‏ ‎N XK Ry‏ ل ‎A‏ و ‎ROO—NH,‏ ‏التجسيدات»؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة (1) تفاعل * | ل مع ‎R®‏ ‎cl cl‏ ب برض فج بع برض فج ايل ‎I‏ ار ‎Re RG‏ ار ار ‎RG‏ ‏وير كير يرو وير كيرح يرو للحصول على ‎THT‏ 8# " ؛ والخطوة ‎TH Phew‏ 8# "مع ‎B(OH‏ ‎(a) (OH), 10‏ يتم أيضاً تضمين طرق لتحضير مركبات بالصيغة | أو مركب من أي من التجسيدات الموصوفة فى هذه الوثيقة تشتمل على تفاعل
‎RY 1‏ 5 1ج ‎RZ | _NH R‏ ول ل دم ‎Ye‏ . ‎H‏ مع ‎RP‏ . في التجسيدات الأخرى»؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة © ,,
(1) تحويل 02لا ‎INT‏ مع ‎OR‏ 500 تحت ظروف قاعدية للحصول على
> > واكم ؛ الخطوة (2) ال مع ‎POCI3 (PCI5‏ للحصول على
ل ِ ا ‎a Ae‏ ؛ الخطوة )3( تفاعل ‎oa‏ مع ا للحصول على ‎Rig ‘ ’ Rig‏ ِ 4 ‎P 2‏ 2 = ‎i ROI—NH, NNR NNR‏
‎H 5‏ ¢ والخطوة )4( ‎H Je la‏ مع ‎٠‏ في التجسيدات الأخرى؛ تشتمل الطرق السابقة على الخطوة )1( تحويل ‎NH‏ . مع ‎O‏ 0 1 ‎okt‏ 07 تحت ظروف قاعدية للحصول على ‎Ho “Aon‏ ؛ الخطوة (2) تفاعل واكم مع ‎(PCI5‏ 00013 للحصول على ‎“Ae‏ ¢ الخطوة )3( تفاعل
‎R, :‏ 8 2 ‎SN‏ لإ ‎R2 Ri~URs‏ ‎cl AN N 2 Rs Y PES‏ ‎Cl cl‏ مع ‎NH‏ للحصول على ‎H‏ ¢ والخطوة )4( تفاعل ‎R4 N SN Rip‏ ‎ANKE‏ بن ‎RS—NH,‏ ‎H‏ مع ‎RE‏ . فى التجسيدات الأخرى؛ تشتمل الطرق السابقة على © 0 ‎HNO NH, _‏ الخطوة ) 1 ( تحويل 0 0 مع تحت ظروف قاعدية للحصول على ِ ا ِ ا مخمض ‎Po‏ ‎H‏ © ؛ الخطوة (2) تفاعل ‎(PCI5 oH‏ 00013 للحصول على ‎SN N SN‏ 1 بي ‎oP 5‏ ¢ الخطوة )3( ‎a deli‏ مع ‎NH‏ للحصول على ب ‎N ~N‏ ب ‎N ~N‏ 4ج وم | ‎R2‏ كس مالسو كس مالسو ان عد ‎i‏ ‎i‏ ؛ والخطوة (4) ‎Helis‏ مع 0 8 .في التجسيدات الأخرى؛ تشتمل الطريقة على خطوة ‎Jeli‏ © مع ‎ofc ©8116‏ ‎NON NNN‏ ‎H HH‏ تحت ظروف قاعدية للحصول على ‎H H‏
حيث تكون الحلقة © هي حلقة كربوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة. في التجسيدات الأخرى؛ ‎NSN‏ ‏2 ‏تشتمل الطريقة على خطوة 1) تفاعل © ‎"NT‏ 07 مع ‎NHz‏ ل على ‎on on‏ م 3 1 ‎Y N A a N A a‏ 3 2 كس ار م ‎H H‏ 3 حيث تكون الحلقة ‎B‏ هى حلقة أريل أو ‎Jl‏ غير متجانسة . فى التجسيدات الأخرى؛ تشتمل الطريقة على خطوة تفاعل ‎J.‏ مع ‎ii‏ )©( 3 2( ‎BRS Je)‏ ‎H H H‏ تحت ظروف قاعدية للحصول على ‎H H‏ 3 حيث تكون الحلقة ‎B‏ هى ‎dl dala‏ أو ‎dl‏ غير متجانسة؛ وتكون الحلقة ‎G‏ هى حلقة كريوسيكليل أو سيكليل غير متجانسة. في التجسيدات الأخرى» تشتمل الطريقة على خطوة تفاعل ‎LL SPO.‏ ‎NN ENN‏ ‎H H‏ مع الحلقة ‎H H 1 Lan a A‏ . يمكن أن تحتوي المركبات وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع على واحد أو أكثر من المراكز غير المتماثلة وبالتالي تظهر على هيئة مركبات راسيمية؛ خلائط راسيمية؛ خلائط سكاليمية؛ وخلائط
مزدوجة ‎(aula‏ بالإضافة إلى متشاكلات منفردة أو أيزومرات فراغية مستقلة حيث تكون خالية إلى حدٍ كبير من المتشاكل أو المتجاسم المحتمر ‎AY)‏ يشير التعبير "خالي إلى حدٍ كبير من متجاسمات أخرى ‎LST‏ هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى مستحضر مخصب في مركب به كيميائية فراغية منتقاة عند واحد أو أكثر من الكيميائية الفراغية المنتقاة عند واحد أو أكثر من المراكز الفراغية المنتقاة بواسطة على الأقل حوالي 60 65 70 715 80 385 90
95« 196 297 298؛ أو 799 يشير التعبير 'مخصب" إلى أن النسبة المئوية المطلوية من مستحضر هي مركب له كيميائية فراغية منتقاة عند واحد أو أكثر من المراكز الفراغية المنتقاة. تكون طرق الحصول على أو تخليق متشاكل أو متجاسم مستقل لمركب معين معروفة في المجال ‎(Sag‏ تطبيقها حسب الملائمة على المركبات النهائية أو على المادة البادئة أو المركبات الوسيطة.
0 في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ا ‎db da‏ 8 © عل قل عل ‎If‏ وا ال اال 8 طاااء ااا أو ‎did‏ مخصّبب للبنية أو التركيبات البنائية التي لها كيميائية فراغية منتقاة عند واحدة أو ‎ST‏ من ذرات الكربون. على سبيل المثال» يكون المركب مخصب في المتجاسم الخاص بواسطة على ‎JN‏ حوالي 60 265 70ت 75 380 85 90 95 96ت ‎JOT‏ ‏8)؛ أو 799
5 يمكن أن تشتمل المركبات بالصيغة ا قا ‎«CB «lb‏ عل مل عا آل وا لل الل ‎lla‏ طلالء ©ااا» أو !|1 أيضاً على واحد أو أكثر من استبدالات مناظرة. على سبيل المثال» يمكن أن تكون ‎١١‏ في أي صورة مناظرة؛ تتضمن ‎2H (IH‏ (0 أو ديوتيريوم)» ‎T) BH‏ أو تريتيوم)؛ يمكن أن تكون © في أي صورة مناظرة؛ تتضمن ‎¢12C ¢11C‏ ©13؛ و©14؛ ‎N‏ يمكن أن تكون في أي صورة مناظرة» تتضمن ‎¢15N 5 14N ¢I3N‏ © يمكن أن تكون في أي صورة مناظرة؛ تتضمن
0 ©150,؛ 1805160 ‎F‏ يمكن أن تكون في أي صورة مناظرة؛ تتضمن 187؛ وما شابه ذلك. على سبيل ‎(JB‏ يكون المركب مخصب في صور مناظرة معينة من ‎(NC H‏ © و/ أو ‎F‏ ‏بواسطة على ‎JN‏ حوالي 60 265 70ت 75 380 85 90 95 96ت ‎JOT‏ ‏8)؛ أو 799
ما لم يشار إلى خلاف ذلك عند تسمية أو تصوير مركب تم الكشف عنه بواسطة بنية بدون تخصيص الكيميائية الفراغية وبه واحد أو أكثر من ‎Shall‏ الكيرالية» يكون من المفهوم أنه يتم عرض كل المتجاسمات المتاحة من المركب. يمكن تمثيل المركبات وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع أيضاً في صور صنوية متعددة؛ في تلك الحالات؛ تشتمل ‎(gaa)‏ سمات الاختراع بشكل واضح على كل الصور الصنوية من المركبات
الموصوفة في هذه الوثيقة؛ حتى بالرغم من إمكانية عرض صور صنوية منفردة ‎(lo)‏ سبيل المتال» يمكن أن تؤدي ألكلة نظام حلقي ألكيل إلى ألكلة عند مواقع متعددة؛ تشتمل إحدى سمات الاختراع بشكل واضح على كل منتجات التفاعل هذه؛ ومركبات كيتو- إينول صنوية). يتم تضمين كل تلك الصور الأيزومرية من تلك المركبات بشكل واضح في هذه الوثيقة.
0 وقد يكون من المناسب أو المفضل تحضيرء تنقية؛ و/أو معالجة ملح مناظر لمركب نشط مثل؛ ملح مقبول صيدلانياً. ويتم مناقشة أمثلة للأملاح المقبولة صيدلانياً في ,1977 ‎Berge et al.,‏
‎"Pharmaceutically Acceptable Salts." J.
Pharm.
Sci.
Vol. 66,‏ الصفحة
‏1-19 ‏على سبيل المثال؛ إذا كان المركب أنيوني؛ أو به مجموعة وظيفية يمكن أن تكون أنيونية (مثل؛ -
‎COOH 5‏ يمكن أن تكون 000©--)؛ فعندئذ ‎(Say‏ تشكيل ملح بكاتيون مناسب. وتشتمل أمثلة الكاتيونات غير العضوية المناسبة على سبيل ‎(Jil‏ لا الحصر؛ على أيونات معدنية قلوية ‎Jie‏ ‎Na+‏ و+كاء وكاتيونات أقلاء أرضية ‎(Mg2+ 5 Ca2+ (ia‏ وكاتيونات أخرى ‎Jie‏ +13. وتشتمل أمثلة الكاتيونات العضوية المناسبة على سبيل المثال؛ لا الحصر؛ على أيون أمونيوم (أي؛ ‎(NH4+‏ وأيونات أمونيوم بها استبدال ‎NH2R2+, NHR3+, NR4+ (fie)‏ ,+13]4ل). وتكون
‏0 أمثلة بعض أيونات الأمونيوم المناسبة التي يوجد بها استبدال في تلك المشتقة من: إيثيل أمين؛ وداي إيثيل أمين؛ وداي سيكلو هكسيل أمين» وتراي إيثيل أمين؛ وبيوتيل أمين؛ وإيثيلين داي أمين؛ وإيثانول أمين؛ وداي إيثانول أمين» وببرازين؛ وبنزيل أمين؛ وفينيل بنزيل ‎Opal‏ وكولين» وميجلومين» وتروميثامين؛ وبالإضافة إلى أحماض ‎Jie gal‏ ليسين وأرجنين. ويتمثل أيون الأمونيوم ‎ell‏ الشائع في ‎N(CH3)4+‏
وإذا كان المركب كاتيوني؛ أو به مجموعة وظيفية يمكن أن تكون كاتيونية (مثل» ‎NH2=‏ يمكن أن تكون -+80/13)؛ فعندئذ يمكن تشكيل الملح باستخدام أنيون مناسب. وتشتمل أمثلة الأنيونات غير العضوية المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على تلك المشتقة من الأحماض غير العضوية التالية: هيدروكلوربك؛ وهيدروبروميك»؛ وهيدرويوربك»؛ وكبريتيك؛ وكبريتوز؛ ونيتريك؛ ونيتروز» وفوسفوريك؛ وفوسفوروز .
وتشتمل أمثلة الأنيونات العضوية المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على تلك المشتقة من الأحماض العضوية التالية: 2- أسيتوكسي بنزوبك؛ أسيتيك؛ أسكوربيك؛ أسبارتيك؛ بنزوبك؛ كامفور سلفونيك؛ سينناميك؛ سيتربك؛ إديتيك؛ إيثان ‎(gla‏ سلفونيك؛ إيثان سلفونيك؛ فيوماريك؛ جلوكوهيبتانويك» جلوكونيك؛ جلوتاميك؛ جليكوليك؛ هيدروكسي مالييك؛ هيدروكسي نافثالين
0 كربوكسيليك؛ إيزثيونيك؛ لاكتيك؛ لاكتوبيونيك؛ لاوربك؛ مالييك؛ ماليك؛ ميثان سلفونيك» موكيك؛ ‎eld]‏ أوكساليك؛ بالميتيك؛ بامويك؛ بانتوثينيك؛ فينيل أسيتيك؛ فينيل سلفونيك؛ بروبيونيك؛ بيروقيك؛ ساليكيليك» ستياريك» سكسينيك؛ سلفانيليك؛ ترتاريك؛ تولوين سلفونيك؛ وقاليريك. تكون الميسيلات من كل مركب من الجدول 1 مضمنة بوضوح هنا. تشتمل أمثلة الأنيونات العضوية البوليمرية المناسبة؛ بدون حصر؛ على تلك المشتقة من الأحماض البوليمرية التالية: حمض
5 تائنيك؛ كربوكسي ميثيل سيلولوز. تشتمل المركبات المقدمة في هذه الوثيقة بالتالي على المركبات نفسها؛ بالإضافة ‎(ladle‏ الهيدرات وعقاقيرها الأولية؛ متى كان ممكناً. يمكن أن تكون المركبات المقدمة في هذه الوثيقة معدلة ومحولة إلى عقاقير أولية عن طريق إلحاق المجموعات الوظيفية الملائمة لتعزيز الخواص الحيوية المنتقاة؛ على سبيل المثال؛ استهداف نسيج معين. تكون تلك التعديلات (أي؛ عقاقير أولية) معروفة في
0 المجال وتشتمل تلك التي تزيد من الاختراق الحيوي في غرفة حيوية محددة (على سبيل المثال؛ الدم؛ نظام ليمفاوي؛ نظام عصبي مركزي)؛ زيادة توافر حيوي عبر الفم؛ زيادة قابلية ذويان للسماح بالإعطاء بالحقن؛ استبدال الاستقلاب واستبدال معدل الإفراز. تشتمل أمثلة العقاقير الأولية على الإسترات (على سبيل المثال؛ فوسفات؛ أحماض أمينية (على سبيل المثال؛ فالين) إسترات)؛ كريامات ومشتقات مقبولة صيدلانياً ‎(gal‏ حيث؛ أثناء الإعطاء إلى خاضع؛ تكون قادرة على
5 توفير مركبات نشطة. يتم تضمين فوسفات كالسيوم وفوسفات صوديوم من كل مركب في الجدول
1 متى أمكن تطبيقه؛ بوضوح هنا. تم تضمين إسترات الأحماض الأمينية (على سبيل المثال؛
قالين) لكل مركب في الجدول 1؛ متى أمكن تطبيقه؛ بوضوح هنا.
تركيبات وطرق الإعطاء
يمكن صياغة المركبات المستخدمة في الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة بالترافق مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً أو مادة مساعدة في التركيبات المقبولة صيدلانياً قبل إعطاؤها إلى خاضع. في
تجسيد آخرء تشتمل تلك التركيبات المقبولة صيدلانياً أيضاً على العوامل العلاجية الإضافية في
الكميات الفعّالة لتحقيق تعديل مرض أو أعراض مرض؛ بما في ذلك تلك الموصوفة في هذه
الوثيقة.
يشير التعبير 'مادة مقبولة صيدلانياً أو مساعدة” إلى مادة حاملة أو مادة مساعدة يمكن أن يتم
0 إعطاؤها إلى خاضع؛ مع المركب وفقاً لإحدى سمات الاختراع؛ والذي لا يدمر الفعالية الدوائية لها وتكون غير سامة عند إعطاؤها بجرعات كافية لتوصيل مقدار علاجي من المركب. يمكن أن يتم استخدام المواد الحاملة المقبولة ‎LV ara‏ تتضمن المواد المساعدة المقبولة صيدلانياً والمواد الناقلة المقبولة صيدلانياً والتي يمكن أن يتم استخدامها في التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع؛ لكنها لا تقتصر علىء المبادلات الأيونية؛ الألوميناء ستيارات الألومنيوم؛
5 الليسيتين؛ أنظمة توصيل العقار ذات الاستحلاب الذاتي ‎(SEDDS)‏ مثل سوكسينات ‎—d-0‏ ‏توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول 1000( مواد خافضة للتوتر السطحي المستخدمة في صور الجرعات الصيدلية ‎Jie‏ مركبات تويين ‎(Tweens)‏ أو كتل توصيل بوليمرية مماثلة أخرى؛ بروتينات المصل؛ ‎Jie‏ زلال مصل بشري؛ مواد منظمة ‎Jie‏ مركبات فوسفات؛ ‎(Grads‏ حمض سوربيك» سوربات البوتاسيوم» خلائط جليسيريد جزئية من الأحماض الدهنية النباتية المشبعة؛
0 الماء؛ الأملاح أو الشوارد الكهريائية؛ ‎Jie‏ سلفات بروتامين؛ داي صوديوم فوسفات هيدروجين» بوتاسيوم فوسفات هيدروجين» صوديوم كلوريد؛ أملاخ الزنك؛ السيليكا الغروية؛ ترايسيليكات ماجنسيوم؛ بولي فنيل بيروليدون؛ مواد أساسها السليولوز؛ بولي إيثيلين جليكول» صوديوم كريوكسي ميثيل سليولوز؛ مركبات بولي أكريلات؛ ‎cp gad‏ بوليمرات كتلية من بولي إيثيلين- بولي أوكسي بروبيلين؛ بولي إيثيلين جليكول ودهن صوفي. يمكن كذلك أن يتم بشكل مفضل استخدام مركبات
سيكلوديكسترين ‎a die‏ 8-؛ ولا- سيكلو ديكسترين؛ أو مشتقات معدلة كيميائياً مثل هيدروكسي ألكيل سيكلو ديكسترين» تتضمن مركبات 2- و3-هيدروكسي بروييل -]-سيكلو ديكسترين» أو يمكن كذلك أن يتم بشكل مميز استخدام مشتقات قابلة للذويان أخرى لتعزيز توصيل مركبات الصيغ الموصوفة في هذا الطلب.
يمكن أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع عبر ‎cdl)‏ عن طريق الحقن غير المعوي؛ بواسطة رش الاستنشاق» ‎rage‏ عن طريق ‎canal‏ عن طريق الأنف؛ عن طريق الشدق؛ مهبلياً أو من خلال خزان مغروس؛ بشكل مفضل بواسطة الإعطاء عبر الفم أو الإعطاء بالحقن. يمكن أن تحتوي التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع على أي مواد حاملة مقبولة صيدلانياً غير سمية تقليدية؛ أو مواد مساعدة أو مواد ناقلة. في بعض الحالات؛
0 يمكن أن يتم ضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة بأحماض مقبولة صيدلانياً؛ قواعد أو مواد منظمة لتعزيز ثبات المركب المصاغ أو صورة توصيله. يتضمن التعبير عن طريق الحقن غير المعوي كما هو مستخدم هنا تحت الجلد؛ ‎Jabs‏ الجلّد؛ داخل الوريد؛ داخل العضل؛ داخل المفاصل؛ داخل الشرايين» داخل الزَلِيلِي؛ داخل القص؛ داخل الغمد؛ داخل الآفة والحقن داخل الجمجمة أو تقنيات التسريب.
5 يمكن أن تكون التركيبات الصيدلية في صورة مستحضر قابل للحقن معقم؛ على سبيل المثال» في صورة معلق مائي قابل للحقن معقم أو معلق زيتي. يمكن أن تتم صياغة هذا المعلق وفقاً للتقنيات المعروفة في المجال باستخدام عوامل تشتيت مناسبة أو ترطيب مناسبة ‎Jie)‏ على سبيل المثال؛ ‎usd‏ 80) وعوامل تعليق. يمكن كذلك أن يكون المستحضر القابل للحقن المعقم عبارة عن محلول أو معلق قابل للحقن معقم في مادة مخففة مقبولة صيدلانياً غير سامة أو مذيب؛ على سبيل
0 المثال؛ في صورة محلول في 1 3-بيوتاندايول. من بين المواد الناقلة والمذيبات المقبولة التي يمكن استخدامها المانيتول؛ ‎colall‏ محلول ‎Ringer‏ (رينجرز) ومحلول كلوريد صوديوم متساوي التوتر. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم بشكل تقليدي استخدام زيوت ثابتة؛ معقمة في صورة مذيب أو وسط تعليق. لهذا الغرض؛ يمكن أن يتم استخدام أي زبت ثابت ملطف يتضمن الجليسيريدات الأحادية أو الثنائية التخليقية. تعد الأحماض الدهنية؛ مثل حمض الأولييك ومشتقاته من الجليسيريد مفيدة
5 في تحضير المواد القابلة للحقن؛ كما في صورة زيوت مقبولة صيدلانياً طبيعية؛ ‎Jie‏ زيت الزيتون
أو زيت الخروع؛ خاصة في صور معالجة بالبولي أوكسي إيثيل منها. يمكن كذلك أن تحتوي هذه المحاليل أو المعلقات الزيتية على مادة مخففة أو مادة مشتتة من الكحول طويلة السلسلة؛ أو كربوكسي ميثيل سليولوز أو عوامل تشتيت مماثلة يتم بشكل شائع استخدامها في صياغة صور الجرعات المقبولة ‎Jie WY ara‏ المستحلبات و/أو المعلقات. يمكن كذلك أن يتم استخدام المواد الخافضة للتوتر السطحي المستخدمة بشكل شائع ‎AY)‏ مثل مركبات التويين أو السبان و/أو
عوامل الاستحلاب المماثلة الأخرى أو معززات الإتاحة الحيوية التي يتم استخدامها بشكل شائع في تصنيع مادة صلبة مقبولة صيدلانياً؛. سائل» أو صور جرعات أخرى لأغراض الصياغة. يمكن أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع عبر الفم في أي صورة جرعات مقبولة تتضمن؛ لكنها لا تتحصر في الكبسولات؛ الأقراص» المستحلبات والمعلقات
0 المائية؛ المشتتات والمحاليل. في ‎Alla‏ الأقراص المخصصة للاستخدام عبر ‎ail)‏ تتضمن المواد الحاملة التي يمكن استخدامها بشكل شائع اللاكتوز ونشا الذرة. يتم كذلك إضافة عوامل تزليق؛ ‎ie‏ ‏ستيارات ماجنسيوم؛ كالمعتاد. للإعطاء عبر الفم في صورة كبسولة؛ تتضمن المواد المخففة المفيدة اللاكتوز ونشا الذرة المجفف. عندما يتم إعطاء المعلقات و/أو المستحلبات المائية عبر الفم؛ يمكن أن يتم تعليق أو إذابة المكون الفعال في طور زيتي يتم مزجه مع عوامل الاستحلاب و/أو التعليق.
5 عند الرغبة؛ يمكن أن تتم إضافة عوامل تحلية و/أو إكساب نكهة و/أو تلوين. يمكن ‎SIX‏ أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع في صورة تحاميل للإعطاء عبر المستقيم. يمكن أن يتم تحضير هذه التركيبات بواسطة خلط مركب ‎ly‏ لإحدى سمات الاختراع بسواغ غير مهيج مناسب صلب في درجة حرارة الغرفة لكنه يتخذ الصورة السائلة في درجة حرارة المستقيم وبالتالي يذوب في المستقيم ليطلق المكونات الفعالة. تتضمن تلك المواد؛
‎Led 20‏ لا تقتصر على؛ زبدة ‎SIN‏ شمع النحل ومركبات بولي إيثيلين جليكول. يعد الإعطاء الموضعي للتركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع في هذا الطلب مفيداً ‎Lovie‏ تتضمن المعالجة ‎dist pall‏ مناطق أو أعضاء يمكن الوصول إليها بسهولة بواسطة الاستخدام الموضعي. للاستخدام الموضعي على الجلد؛ ينبغي أن تتم صياغة التركيبة الصيدلية مع مرهم مناسب يحتوي على المكونات الفعالة المعلقة أو الذائبة في مادة حاملة. تتضمن مواد جاملة
‏5 للإعطاء الموضعي للمركبات وفقاً لإحدى سمات الاختراع في هذا الطلب؛ لكنها لا تقتصر على؛
زيت معدني؛ بترول ‎eile‏ بترول أبيض؛ بروبيلين جليكول» مركب بولي أوكسي إيثيلين بولي أوكسي بروبيلين» شمع استحلاب والماء. بشكل بديل؛ يمكن أن تتم صياغة التركيبة الصيدلية بغسول مناسب أو كريم يحتوي على المركب النشط المعلق أو الذائب في مادة حاملة مع عوامل الاستحلاب المناسبة. تتضمن المواد الحاملة المناسبة؛ لكنها لا تقتصر على؛ زبت معدني؛ مونو ستيارات سوربيتان؛ بولي سوربات 60؛ ‎gad‏ إسترات السيتيل» كحول سيتيأريل» 2- أوكتيل دوديكانول» كحول بنزيل والماء. يمكن كذلك أن يتم الاستخدام الموضعي للتركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع على المسار المعوي الأدنى بواسطة صيغة تحميلة مستقيم أو في صيغة مناسبة لحقنة شرجية. يتم كذلك تضمين الضمادات الموضعية - عبر الجلد في إحدى سمات الاختراع.
0 يمكن أن يتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع في هذا الطلب بواسطة أيروسول أنفي أو بالاستنشاق. يتم تحضير التركيبات المذكورة وفقاً للتقنيات المعروفة جيداً في المجال من الصيغة الصيدلية ويمكن أن يتم تحضيرها في صورة محاليل في محلول ملحي؛ يستخدم بنزيل كحول أو مود حافظة مناسبة أخرى؛ معززات امتصاص لتعزيز الإتاحة الحيوية؛ مركبات الفلوروكربون؛ و/أو عوامل الإذابة الأخرى أو عوامل التشتيت المعروفة في المجال.
5 عندما تشتمل التركيبات وفقاً لإحدى سمات الاختراع على توليفة من مركب له الصيغ الموصوفة في هذا الطلب وواحدة أو ‎JST‏ العوامل العلاجية أو الوقائية الإضافية؛ كل من المركب وينبغي أن يوجد العامل الإضافي بمستويات جرعات تتراوح بين حوالي 1 إلى 100 ‎of‏ وبشكل مفضل أكثر بين حوالي 5 إلى 95 7 من الجرعات التي يتم إعطاؤها بشكل طبيعي في نظام علاجي أحادي. يمكن أن يتم إعطاء العوامل الإضافية بشكل منفضل؛ كجزءٍ من نطام جرعات متعدد؛ من
0 المركبات وفقاً لإحدى سمات الاختراع في هذا الطلب. بشكل بديل؛ يمكن أن تمثل هذه العوامل جزءاً من صورة ‎deja‏ أحادية مخلوطة مع المركبات وفقاً لإحدى سمات الاختراع في تركيبة منفردة. يمكن أن يتم إعطاء المركبات الموصوفة في هذا الطلب؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الحقن؛ داخل ‎cays‏ داخل الشريان؛ 85 الجلد؛ داخل العشاء البريتوني؛ داخل العضل؛ أو تحت الجلد؛ أو عبر الفم؛ عبر الشدق؛ عبر الأنف؛ عبر المخاط موضيياً؛ في مستحضر متعلق بالعين؛ أو بواسطة
5 الاستنشاق»؛ بجرعات تتراوح من حوالي 0.5 إلى حوالي 100 مجم/كجم من وزن الجسم؛ بشكل
بديل جرعات تتراوح بين 1 مجم و1000 مجم/الجرعة؛ من كل 4 إلى 120 ساعة؛ أو وفقاً لمتطلبات العقار المحدد. تتناول الطرق الواردة في هذا الطلب إعطاء مقدار فعال من مركب أو تركيبة مركب لتحقيق التأثير المرغوب أو الواقع. عادة؛ سيتم إعطاء التركيبات الصيدلية وفقاً لإحدى سمات الاختراع بما يتراوح من حوالي 1 إلى حوالي 6 مرات كل يوم أو بشكل بديل» في
صورة تسريب مستمر. يمكن أن يتم استخدام هذا الإعطاء في صورة علاج مزمن أو حاد. سيختلف مقدار المكون الفعال الذي يمكن مزجه مع المواد الحاملة للحصول على صورة جرعة منفردة حسب العائل الذي تتم معالجته والأسلوب المحدد للإعطاء. سيتضمن مستحضر تقليدي ما يتراوح من حوالي 5 7 إلى حوالي 95 7# مركب نشط (وزن/وزن). بشكل بديل؛ تحتوي هذه المستحضرات على ما يتراوح من حوالي 20 7 إلى حوالي 80 7 من المركب النشط.
0 يمكن أن يكون من المطلوب جرعات أقل أو أعلى مما هو وارد أعلاه. ستعتمد الجرعات المحددة وأنظمة المعالجة لأي خاضع محدد على مجموعة مختلفة من العوامل؛ التي تتضمن فعالية المركب المحدد المستخدم؛ العمرء وب الجسم؛ حالة الصحة العامة؛ ‎«sil‏ النظام الغذائي؛ زمن الإعطاء 6 معدل الإفراز» توليفة العقار» حدة المرض ومساره؛ الحالة أو الأعراض؛ نزعة الخاضع للإصابة بالمرض» الحالة أو الأعراض؛ ورؤية الطبيب المعالج.
5 ويتحسن ‎Als‏ الخاضع؛ يمكن أن يتم إعطاء جرعة مداومة من ‎(She‏ تركيبة أو توليفة وفقاً لإحدى سمات الاختراع» عند الضرورة. بالتالي» يمكن أن يتم تقليل» جرعات الإعطاء وتكرارهاء أو كليهماء كدالة ‎(ale SU‏ إلى مستوى يتم الحفاظ عنده على الحالة المحسنة عندما يتم تخفيف الأعراض إلى المستوى المرغوب. يمكن للخاضعين؛ مع ذلك؛ تتطلب المعالجة المتقطعة على أساس طويل الأمد أي انتكاس لأعراض المرض.
تشتمل التركيبات الصيدلانية الموصوفة ‎sel‏ على مركب بالصيغة عقا ‎«lb‏ 48 )4 عل ‎dd‏ ‎If dle‏ وا ال اال واااء ‎lb‏ عاااء أو !ا أو يمكن أن يشتمل مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أيضاً على عامل علاجي ‎AT‏ مفيد لعلاج السرطان. طرق الاستخدام
يتم تقديم طريقة لتثبيط نشاط طفرة 10111 تشتمل على ملامسة خاضع بحاجة لها مع مركب (بما في ذلك مركبات الصنوية و/ أو نظائر بنيوية) بالصيغة اء ‎«CB db da‏ عل مل ‎dg df de‏ ‎dE i‏ 8اااء طاااء 6اااء أو ااا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في أحد التجسيدات؛ يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من 0111!
حيث تؤدي طفرة 10111 إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎SS INAPH‏ جلوتارات إلى +ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات في خاضع. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة 10141 طفرة ‎.R132X‏ في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يتم اختيار طفرة 1321 من ‎R1328 «R132V 4132 (R132C (R132H‏ و41326. في ‎daw‏ أخرى»؛ تكون طفرة عبارة عن ‎R132H‏ أو ‎.R132C‏ في سمة أخرى ‎lad‏ تكون طفرة ‎R132X‏ عبارة
0 عن ‎R132H‏ ‏يتم أيضاً تقديم طرق لعلاج سرطان تتميز بوجود ألليل ‎Sida‏ من 10111 تشتمل على خطوة إعطاء خاضع بحاجة لها (أ) مركب بالصيغة ا قل ‎lb‏ 8 © عل قل عل آل ول ال اال اال ماااء ‎lic‏ أو ‎dllld‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو (ب) تركيبة صيدلانية تشتمل على (أ) ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
5 في أحد التجسيدات؛ يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من 100111 حيث تؤدي طفرة 1 إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ »-كيتو جلوتارات إلى ‎SR‏ ‏)-2- هيدروكسي جلوتارات في مريض. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ تكون طفرة ‎IDHT‏ عبارة عن طفرة ‎.R132X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يتم اختيار طفرة ‎RI32X‏ من ‎RI32H‏ ‎.R132G 3 R1328 (R132V (R132L (R132C‏ في سمة ‎«gal‏ تكون طفرة ‎R132X‏
عبارة عن ‎SIRI32H‏ ©8132. يمكن تحليل سرطان عن طريق تتالي عينات خلية لتحديد وجود والطبيعة الخاصة ل (على سبيل المثال؛ الحمض الأميني المتغير الموجود عند) طفرة عند حمض أميني 132 من ‎ADHT‏ ‏بدون التقيّد بنظرية؛ يعتقد مقدمي الطلب بأن ألليلات الطفرة من 10111 حيث تؤدي طفرة ‎IDHI‏ ‏إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ ©-كيتو جلوتارات إلى +؟ا(-)-2-
5 هيدروكسي جلوتارات؛ وبالتحديد تطفيرات 13211» ل ‎(DHT‏ تميز مجموعة ثانوية من كل أنواع
السرطانات؛ بغض النظر عن طبيعتها الخلوية وموقعها في الجسم. بالتالي؛ تكون مركبات وطرق ذلك الاختراع مفيدة لعلاج أي نوع من السرطان يتميز بوجود ألليل طفرة من ‎١0111‏ لإضفاء ذلك النشاط وبالتحديد طفرة ‎IDH1 R132H‏ أو ‎.R132C‏ ‏في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يتم مراقبة فعالية معالجة السرطان عن طريق قياس مستويات 216 في الخاضع. يتم قياس المستويات النمطية ل ‎2HG‏ قبل المعالجة؛ حيث يتم الإشارة إلى مستوع مرتفع لاستخدام المركب ‎dually‏ ا ‎dc «C 8 «Ib da‏ قل ‎de‏ آل ول ال اال ‎dlla‏ ‎dlc (lib‏ أو ااا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج السرطان. بمجرد تحقيق المستويات المرتفعة؛ يتم تحديد مستوى 216 أثناء سير و/ أو بعد توقف المعالجة لتحقيق الفعالية. في تجسيدات معينة؛ يتم تحديد مستوى 2116 فقط أثناء سير و/ أو بعد 0 توقف المعالجة. يكون انخفاض مستويات ‎2HG‏ أثناء سير المعالجة وبعد المعالجة ‎Sb‏ على الفعالية. بالمثل؛ تحديد أن مستويات 2116 لا تكون مرتفعة أثناء سير أو بعد المعالجة يكون دليلاً أيضاً على الفعالية. ‎(baad‏ سوف يتم استخدام قياسات 2116 هذه بالترافق مع التحديدات المعروفة جيداً الأخرى لفعالية معالجة السرطان؛ مثل الانخفاض في عدد ‎aang‏ الأورام و/ أو الجروح المرتبطة بالسرطان الأخرى؛ التحسين في الصحة العامة للخاضع, والاستبدالات في المرمزات 5 الحيوية الأخرى التي ترتبط بفعالية معالجة السرطان. يمكن كشف ‎2HG‏ في عينة بواسطة ‎LC/MS‏ يتم خلط العينة 80: 20 مع ميثانول؛ وفصلها بالطرد المركزي عند 3:000 لفة بالدقيقة لمدة 20 دقيقة عند 4 “م. ‎(Say‏ تجميع المادة الطافية الناتجة وتخزينها عند -80 "م قبل ‎MSLC-MS‏ لتقييم مستويات 2- هيدروكسي جلوتارات. يمكن استخدام مجموعة متنوعة من طرق فصل بكروماتوجراف سائل ‎(LC)‏ مختلفة. يمكن تجميع 0 كل طريقة بواسطة تأيين بالرش الكهربي السلبي ‎(ESI)‏ -3.0 كيلوفولط) بمقاييس طيف كتلي ثلاثية-رباعية الأقطاب تعمل في نظام مراقبة تفاعل متعدد ‎(MRM)‏ بمتغيرات ‎MS‏ محسنة على محاليل قياسية أيضية منصهرة. يمكن فصل النواتج الأيضية بواسطة كروماتوجراف الطور العكسي باستخدام 10 مللي مولار تراي بيوتيل - أمين على هيئة عامل إقران أيون في الطور المتحرك المائي؛ وفقاً لمتغير بطريقة مسجلة مسبقاً (-153 ,1147 ‎Luo et al.
J Chromatogr A‏ 5 2007 ,64). تسمح إحدى الطرق بخفض نواتج أيض ‎=tB 150 «0 = t :TCA‏ 5 195
8؛ ‎J] =t‏ 795 8؛ ‎=t‏ 8 70 8 حيث 8 تشير إلى طور متحرك عضوي 2 100 ‎A‏ ميثانول . تكون طريقة أخرى مخصصة ل 2- هيدروكسي جلوتارات تعمل على هيئة تدرج خطي سريع من 0 -795 8 (المحاليل المنظمة المحددة أعلاه) على مدار 5 دقائق. يمكن استخدام ‎Synergi‏ ‎Hydro-RP‏ 100 مم ‎X‏ 2 مم؛ 2.1 ميكرو ‎jie‏ حجم جسيم ‎(Phenomonex)‏ على هيئة
العمود؛ كما تم وصفه أعلاه. يمكن تحديد كمية نواتج الأيض عن طريق مقارنة مساحات القمة مع ‎ule‏ ناتج أيض نقية عند تركيز معروف. يمكن تنفيذ دراسات فيض ناتج أيض من ©13- جلوتامين كما تم وصفه؛ على سبيل المثال؛ في ,26 ‎Munger et al.
Nat Biotechnol‏ 68 ,1179-86. في أحد التجسيدات يتم تقييم 2116 مباشرة.
0 في تجسيد ‎AT‏ يتم تقييم مشتق من 2116 مشكل في عملية لتنفيذ الطريقة التحليلية. على سبيل المثال يمكن أن يكون ذلك المشتق عبارة عن مشتق مشكل في تحليل ‎MS‏ يمكن أن تشتمل المشتقات على فائض ملح؛ على سبيل ‎(Jal‏ فائض ‎(Na‏ متغير هيدرة؛ أو متغير هيدرجة حيث يكون أيضاً عبارة عن فائض ملح؛ على سبيل المثال؛ فائض ‎(Na‏ على سبيل المثال؛ كما تم تشكيله فى تحليل ‎MS‏
5 في تجسيد ‎AT‏ يتم تقييم مشتق أيضي من 2116. تشتمل الأمثلة على أنواع تكوّن أو ترتفع؛ أو تنخفض» كنتيجة لوجود ‎Jie (2HG‏ جلوتارات أو جلوتامات سوف ترتبط ب 2116 على سبيل ‎R-2HG (Jt‏ تشتمل مشتقات ‎2HG‏ نموذجية على مشتقات منزوعة الهيدرات مثل المركبات المقدمة أدناه أو فائض ملح منها:
0 0 0 107 ‏ت<‎ HO a HO 0 0 0 : gs } } ‏الى‎ 20
في أحد التجسيدات يكون السرطان عبارة عن ورم حيث على الأقل 30 40« 50 60« 70 80 أو 790 من ‎WA‏ الورم التي تحمل طفرة 0111 وبالتحديد طفرة ‎IDHI R132H‏ أو 1326»؛ فى وقت التشخيص أو المعالجة. تكون طفرات 41323 10111 معروفة بالظهور في أنواع معينة من السرطانات كما تمت الإشارة إليه فى الجدول 2؛ أدناه. الجدول 2 طفرات ‎IDH‏ المرتبطة بسرطانات معينة نوع السرطان طفرة ‎IDH1‏ نوع الورم
R132X ‏خلية‎ AD HT1080 R132C ‏السركوما الليفية‎ ‏السركوما الليفية‎ (AML)
سرطان البروستاتا ‎R132H‏ ورم أولي سرطان الدم الليمفاوي الحاد ‎R1 32C‏ ورم أولي ‎(ALL)‏ ‏تم تعريف تطفيرات ‎R132H‏ 0111| في ورم أرومي دبقي» ابيضاض الدم النقوي الحاد؛ السركوماء الورم الجلدي؛ سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة؛ سرطانة الأوعية الصفراوية؛ السركوما الغضروفية؛ متلازمات خلل النسج النقوي ‎(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي ‎(MPN)‏ سرطان القولون» وورم ليمفى أرومي ‎ley elie‏ غير ‎(NHL) Hodgkin‏ وفقاً لذلك؛ في أحد التجسيدات؛ يتم في هذه الوثيقة وصف الطرق المستخدمة لعلاج ورم دبقي (ورم أرومي دبقي)؛ ابيضاض الدم النقوي ‎calall‏ السركوماء الورم الجلدي»؛ سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎(NSCLC)‏ سرطانة الأوعية الصفراوية؛ السركوما الغضروفية؛ متلازمات خلل النسج النقوي ‎(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي ‎(MPN)‏ سرطان القولون؛ أو ورم ليمفي أرومي مناعي وعائي غير ‎(NHL) Hodgkin‏ في مريض. 0 في تجسيد ‎GAT‏ يتم في هذه الوثيقة وصف الطرق المستخدمة لعلاج ورم دبقي (ورم أرومي ديقي)؛ ‎alan‏ الدم النقوي الحادء السركوما 6 الورم الجلدي 6 سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎(NSCLC)‏ سرطانة الأوعية الصفراوية (على سبيل المثال» سرطانة الأوعية الصفراوية داخل الكبد ‎¢((IHCC)‏ السركوما الغضروفية؛ متلازمات خلل النسج النقوي ‎(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي ‎«(MPN)‏ سرطان البروستاتاء سرطان الدم المزمن الوحيدي النقوي (611/11)؛ سرطانات 5 الدم الليمفاوية الحادة 8 ‎«(B=ALL)‏ سرطانات الدم الليمفاوية الحادة 8 ‎¢(B=ALL)‏ السركوما النخاعية؛ المايلوما المتعددة؛ سرطان القولون الليمفاوي؛ أو ورم ليمفي أرومي ‎elie‏ وعائي غير ‎(NHL) Hodgkin‏ في مريض.
في تجسيد آخرء يكون الورم الخبيث الدموي المتقدم الذي سيتم علاجه هو سرطان الغدة الليمفاوية
(على سبيل المثال» سرطان الغدة الليمفاوية غير ‎(NHL) Hodgkin‏ مثل سرطان الغدة الليمفاوية
بالخلية 8 (على سبيل المثال» سرطان الغدة الليمفاوية 801167 سرطان الدم الليمفاوي المزمن/
سرطان الغدة الليمفاوية الليمفاوي الصغير (1ا511/0)؛ سرطان الغدة الليمفاوية بالخلية 8 الكبير المنتشر؛ سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي؛ سرطان الغدد الليمفاوية بالخلية المناعية الكبيرة؛
سرطان الغدد الليمفاوية الأولي الليمفاوي 8؛ وسرطان الغدد الليمفاوية بعباءة الخلية) وسرطان الغدة
الليمفاوية بالخلية ‎Jo) T‏ سبيل المثال؛ الفطار الفطراني» سرطان الغدد الليمفاوية بالخلية الكبيرة
الكشمية؛ وسرطان الغدد الليمفاوية البادئة الليمفاوية 1).
وفقاً لذلك في أحد التجسيدات؛ يكون السرطان هو سرطان منتقى من أي من أنواع السرطان
0 المدرجة في الجدول 2؛ وتكون طفرة ‎IDH R132X‏ هي واحدة أو أكثر من طفرات 0111 47 المدرجة في الجدول 2 لذلك النوع الخاص من السرطان. يمكن أن تشتمل طرق المعالجة الموصوفة في هذه الوثيقة بشكل إضافي على خطوات تقييم مختلفة قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ا ‎da‏ مل 8 ‎«C‏ عل ‎de dd‏ آل وا ‎dl‏ ‏ااا 8ااا 0اااء 6اااء أو ‎HIND‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه
5 الوثيقة. في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏ ‎df de dd‏ وا ‎dl‏ ااا واااء 0اااء ‎llc‏ أو ‎Id‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تقييم نمو؛ حجم» ‎lial (hg‏ مرحلة و/ أو نمط ظاهري آخر من السرطان.
0 في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ا ‎de «CB lb dla‏ ‎df de dd‏ وا ‎dl‏ ااا واااء 0اااء ‎llc‏ أو ‎Id‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة ‎Load‏ على خطوة تقييم النمط الظاهري 0141 للسرطان. يمكن تحقيق ذلك بواسطة الطرق العادية في المجال؛ مثل تتالي ‎(DNA‏ التحليل المناعي؛ و/ أو تقييم وجود؛ توزيع أو ‎2HG (sie‏
في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏ داء عا ‎df‏ وا ‎dll dl‏ واااء طاااء 6اااء أو !ا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تحديد مستوى 2116 في الخاضع. يمكن تحقيق ذلك بواسطة التحليل الطيفي؛ على سبيل المثال؛ تحليل بأساس رئنين مغناطيسي؛
على سبيل المثال؛ قياس ‎MRI‏ و/ أو ‎(MRS‏ تحليل عينة من مائع جسم؛ مثل تحليل مصل أو سائل الحبل الشوكي» أو عن طريق تحليل مادة جراحية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة مطياف كتلي. يتم ‎Lad‏ تقديم طريقة لتثبيط نشاط طفرة 10112 تشتمل على ملامسة خاضع بحاجة لها ‎with‏ ‏مركب بالصيغة اء قل ‎«Ib‏ 8 6 عل فل عل آل وا لل الل ‎lila‏ طالل عاال ‎did Sf‏ مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في أحد التجسيدات؛
0 يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من ‎IDH2‏ حيث تؤدي طفرة 110112 إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ ©-كيتو جلوتارات إلى +ا(-)-2- هيدروكسي جلوتارات في خاضع. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة 10112 تطفير ‎RI40X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 4140 هي تطفير ‎R140Q‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 4140| هي تطفير ‎RI4OW‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛
5 يكون التطفير ‎RI40X‏ هي تطفير ا8140. في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة ‎IDH2‏ تطفير ‎.R172X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎RIT2X‏ هو تطفير ‎.R172K‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎RIT2X‏ هو تطفير ‎RIT2G‏ ‏يتم أيضاً تقديم طرق لعلاج سرطان تتميز بوجود ألليل طفرة من ‎IDH2‏ تشتمل على خطوة إعطاء خاضع بحاجة لها (أ) مركب بالصيغة ا قل ‎lb‏ 8 © عل قل عل آل ول ال اال اال
0 ١«(اااء‏ عاااء أو !اا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو (ب) تركيبة صيدلانية تشتمل على (أ) ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. في أحد التجسيدات؛ يتميز السرطان الذي سيتم علاجه بالليل طفرة من ‎Cua IDH2‏ تؤدي طفرة ‎IDH2‏ إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ »-كيتو جلوتارات إلى ‎SJR‏ ‏)-2- هيدروكسي جلوتارات في مريض. في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة ‎IDH2‏
5 تتطفير ‎.R140X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 1406» هي تطفير ©140ي.
في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 4140 هي تطفير ‎RIAOW‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون التطفير 4140| هي تطفير ا140»). في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون لطفرة 10112 تطفير ‎.R1T2X‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎RIT2X‏ هو تطفير ‎.R1T72K‏ في سمة أخرى من ذلك التجسيد؛ يكون تطفير ‎R172X‏ هو تطفير ‎RI72G‏ ‏5 يمكن تحليل سرطان عن طريق تتالي عينات خلية لتحديد وجود والطبيعة الخاصة ل (على سبيل
‎(Jal‏ الحمض الأميني المتغير الموجود عند) طفرة عند حمض أميني 140 و/ أو 172 من ‎DH2‏ ‏بدون التقيّد بنظرية؛ يعتقد مقدمي الطلب بأن ألليلات الطفرة من ‎IDH2‏ حيث تؤدي طفرة ‎IDH2‏ ‏إلى قدرة جديدة للإنزيم لتحفيز انخفاض يعتمد على ‎INAPH‏ ©-كيتو جلوتارات إلى +؟ا(-)-2-
‏0 هيدروكسي جلوتارات؛ وبالتحديد ‎R140Q‏ و/ أو تطفيرات ‎RIT2K‏ من 10112 تميز مجموعة ثانوية من كل أنواع السرطانات؛ بغض النظر عن طبيعتها الخلوية وموقعها في الجسم. بالتالي؛ تكون مركبات وطرق ‎Wy‏ لإحدى سمات ذلك الاختراع مفيدة لعلاج أي نوع من السرطان يتميز بوجود ألليل طفرة من 10112 لإضفاء ذلك النشاط وبالتحديد تطفير ‎R140Q‏ 0112| و/ أو ‎R172K‏
‏15 في إحدى سمات ذلك التجسيد؛ يتم مراقبة فعالية معالجة السرطان عن طريق قياس مستويات 6 على النحو الموصوف في هذه الوثيقة. في أحد التجسيدات يكون السرطان هو ورم ‎Cua‏ على الأقل 30 40« 50؛ 60« 70 80 أو 0 من خلايا الورم التي تحمل تطفير 10112 وبالتحديد تطفير ‎(R140W 0112 R140Q‏ أو ‎R140L‏ و/ أو ‎R172K‏ أو 1726 في وقت التشخيص أو المعالجة.
‏0 في تجسيد ‎«AT‏ تقدم إحدى سمات الاختراع طريقة لعلاج سرطان منتقى من ورم أرومي دبقي (ورم دبقي)؛ متلازمة خلل التنسج النقوي ‎«(MDS)‏ أورام التكاثر النقوي ‎(MPN)‏ ابيضاض ‎pall‏ النقوي الحاد ‎((AML)‏ السركوماء الورم الجلدي» سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة؛ السركوما الغضروفية؛ سرطانة الأوعية الصفراوية أو سرطان الغدة الليمفاوية المناعي الوعائي في مريض بواسطة إعطاء المريض مركب بالصيغة اء قا ‎cb‏ 8 ي عا كل عل آل وا لل الل ‎dla‏ طاااء ‎lle‏ أو
0 في كمية فعّالة لعلاج السرطان. في تجسيد أكثر تحديداً يكون السرطان الذي سيتم معالجته هو ورم دبقي؛ متلازمة خلل التنسج النقوي (1005)؛ أورام التكاثر النقوي ‎(MPN)‏ ابيضاض الدم النقوي الحاد ‎(AML)‏ الورم الجلدي؛ السركوما الغضروفية؛ أو سرطان الغدة الليمفاوية غير 07 مناعي وعائي ‎(NHL)‏ ‏5 تكون ‎2HG‏ معروفة بالتراكم في الاضطراب الأيضي الطبيعي 2- هيدروكسي جلوتاريك حمض يوريا. يحدث ذلك المرض عن طريق النقص في الإنزيم 2- هيدروكسي جلوتارات ديهيدروجيناز حيث تحول ‎2HG‏ إلى ‎Struys, E.
A. et al.
Am J Hum Genet 76, ) a-KG‏ )2005( 358-60( يعاني المرضى المصابون ب 2- هيدروكسي جلوتارات ديهيدروجيناز من نقص تراكم 2116 في المخ كما تم تقييمه بواسطة تحليل ‎(CSF 3 MRI‏ تطوير اعتلال ‎slay‏ ‏0 الدماغ؛ وله خطر زائد من تطوير أورام المخ ) ‎Aghili, M., Zahedi, F. 8 Rafiee, J‏ ‎Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G.‏ ‎F.
Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A.‏ ‎Dutra—Filho, C.
S.
J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)‏ & .1)). علاوة على ذلك؛ تؤدي مستويات ‎2HG‏ المرتفعة بالمخ إلى مستويات ‎ROS‏ زائدة ) ‎Kolker, S. et al.‏ ‎Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al.
Eur J Neurosci 17 5‏ )2003( 2017-22( يساهم بشكل قوي في خطر زائد للسرطان. يمكن أن تساهم قابلية ‎2HG‏ ‏للعمل على هيئة مستقبل ‎NMDA‏ مقابل في ذلك التأثير ( ل ‎Kolker, 5. et al.
Eur‏ ‎(Neurosci 16, 21-8 (2002)‏ يمكن أن تكون ‎Ladd 2HG‏ سامة للخلايا بواسطة تثبيط تنافسي للجلوتامات و/ أو ‎aKG‏ باستخدام إنزيمات. وتشتمل على نواقل حيث تسمح باستخدام 0 جلوتامات نيتروجين لأمينو وتخليق حيوي لحمض نووي؛ وبروليل هيدروكسيلازات تعتمد على ‎Jie 6‏ تلك التي تنظم مستويات 4/1 ألفا. بالتالي؛ وفقاً لتجسيد آخرء تقدم إحدى سمات الاختراع طريقة لعلاج 2- هيدروكسي جلوتاريك ‎(bys (aes‏ بالتحديد ل2-1- هيدروكسي جلوتاريك حمض ‎(Lys‏ في مريض بواسطة إعطاء المريض مركب بالصيغة اء قا ‎B «lb‏ © عا قل عل ‎«If‏ وا ال الل قاااء طاااء ‎clic‏ أو ‎ld 5‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة.
يتم أيضاً تقديم طرق لعلاج مرض منتقى من متلازمة ‎Maffucci‏ ومرض ‎Ollier‏ تتميز بوجود ألليل طفرة من 10111 تشتمل على خطوة إعطاء خاضع بحاجة لها (أ) مركب بالصيغة ا قا ‎db‏ ‎lc «CB‏ مل عل ‎«If‏ وا ال اال ‎dllla‏ طاااء ‎clic‏ أو ااا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات هناء أو ملح مقبول ‎cate Liana‏ أو (ب) تركيبة صيدلانية تشتمل على (أ) ‎sales‏
حاملة مقبولة صيدلانياً. يمكن أن تشتمل طرق المعالجة الموصوفة في هذه الوثيقة بشكل إضافي على خطوات تقييم مختلفة قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ا قا ‎db‏ 8 © عل مل عل آل وا ‎dl‏ ‎il‏ 8اااء ‎lic lib‏ أو !ا أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة.
0 في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة ا ‎de «CB lb dla‏ ‎«If dle Id‏ وا ال ااا ‎dllla‏ طاااء عااا» أو ‎Hd‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تقييم نمو؛ حجم» ‎lial (hg‏ مرحلة و/ أو نمط ظاهري آخر من السرطان. في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏
‎If de dd 5‏ وا ال اال ‎dllla‏ طاااء عااا» أو ‎Hd‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تقييم النمط الظاهري ل ‎IDH2‏ ‏للسرطان. يمكن تحقيق ذلك بواسطة الطرق العادية في المجال؛ مثل تتالي ‎(DNA‏ التحليل المناعي؛ و/ أو تقييم وجود؛ توزيع أو ‎2HG (sie‏ في أحد التجسيدات؛ قبل و/ أو بعد المعالجة باستخدام مركب بالصيغة اء قا طاء ‎de «CB‏
‏20 كل ‎de‏ آاء وا ال ‎dil‏ واااء (اااء عاااء أو ‎Hd‏ أو مركب موصوف في أي من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تحديد مستوى 2116 في الخاضع. يمكن تحقيق ذلك بواسطة التحليل الطيفي؛ على سبيل المثال؛ تحليل بأساس رئين مغناطيسي؛ على سبيل المثال» قياس ‎MRI‏ و/ أو ‎MRS‏ تحليل عينة من مائع جسم؛ مثل تحليل مصل أو سائل الحبل الشوكي» أو عن طريق تحليل مادة جراحية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة مطياف كتلي.
العلاجات المجمعة في بعض التجسيدات؛ تشتمل الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة على الخطوة الإضافية لإعطاء مشترك لخاضع بحاجة لها علاج ثاني على سبيل ‎(Jal‏ عامل علاجي للسرطان إضافي أو معالجة سرطان إضافية. تشتمل العوامل العلاجية للسرطان الإضافية النموذجية على سبيل المثال» على علاج كيميائي»؛ علاج مستهدف؛ علاجات بجسم ‎alias‏ علاج ‎(elie‏ وعلاج هورموني. تشتمل معالجات السرطان الإضافية؛ على سبيل المثال على: جراحة؛ وعلاج بالإشعاع. يتم تقديم أمثلة كل تلك المعالجات أدناه. يشير التعبير ‎ollie]‏ مشترك" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة بالنسبة لعوامل علاجية للسرطان إضافية إلى أن العامل العلاجي للسرطان الإضافي يمكن إعطاؤه الترافق مع مركب وفقاً لإحدى 0 سمات ذلك الاختراع كجزء من صورة جرعة منفردة ‎Jie)‏ تركيبة لإحدى سمات ذلك الاختراع تشتمل على مركب من إحدى سمات الاختراع وعامل علاجي ثاني كما تم وصفه أعلاه) أو في صورة منفصلة»؛ صور جرعة متعددة. على نحو بديل؛ يمكن إعطاء العامل العلاجي للسرطان الإضافي قبل على التوالي مع؛ أو بعد إعطاء مركب من إحدى سمات ذلك الاختراع. في تلك المعالجة بعلاج ‎pane‏ يتم إعطاء ‎SIS‏ من المركبات وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع والعامل (العوامل) 5 العلاجي الثاني بواسطة الطرق التقليدية. لا يستثني إعطاء تركيبة وفقاً لإحدى سمات ذلك الاختراع؛ تشتمل على ‎AS‏ من مركب من إحدى سمات الاختراع وعامل علاجي ثاني؛ إلى خاضع الإعطاء المنفصل لنفس العامل العلاجي؛ أي عامل علاجي ثاني ‎AT‏ أو أي مركب من إحدى سمات ذلك الاختراع إلى الخاضع المذكور في نفس الوقت أثناء سياق المعالجة. يشير التعبير "'إعطاء مشترك" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة بالنسبة لمعالجة سرطان إضافية إلى أن معالجة السرطان 0 الإضافية يمكن أن تحدث قبل؛ على التوالي ‎cae‏ بالتزامن مع أو بعد إعطاء مركب من إحدى سمات ذلك الاختراع. في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل علاج كيميائي. تشتمل أمثلة العوامل العلاجية الكيميائية المستخدمة في علاج سرطان؛ على سبيل ‎(Jad)‏ على مضادات الأيض (على سبيل المثال» حمض فوليك؛ بورين؛ ومشتقات بيربميدين)» عامل ألكلة 5 (على سبيل المثال؛ نيتروجين خردل» نيتروزو يوريات؛ بلاتينيوم؛ ألكيل سلفونات؛ هيدرازينات؛
ترايازينات» أزيريدينات» سم مغزلي» عوامل سامة ‎dal‏ مثبطات توبو أيزوميراز وغيرها)؛ وعوامل ‎dallas‏ بالهيبوميثيل (على سبيل ‎(JE‏ ديكيتابين (5-آزا- ديوكسي سيتيدين)؛ زببولارين؛ أيزو ثيو ‎lil‏ أزا سيتيدين (5- آزاسيتيدين)؛ 5- فلورو -2'- ديوكسي سيتيدين؛ 5؛ 6- داي هيدرو - 5- آزاسيتيدين وغيرها). تشتمل العوامل النموذجية على أكلاروبيسين؛ أكتينوميسين؛ أليتريتينوين»
ألتريتامين؛ أمينويتيرين» حمض أمينو لوقولينيك؛ أمروبيسين» أمساكرين؛ أنجريليد» أرسينيك ترايوكسيد؛ أسباراجيناز» أتراسينتان؛ بيلوتيكان؛ بيكساروتين؛ بنداموستين؛ بليوميسين؛ بروتيزوميب؛ بوسلفان؛ كامبتوثيكين؛ كابيكتابين؛ كاربوبلاتين؛ كاريوكون؛ كارموفور؛ كارموستين»؛ سيلوكسيب؛ كلورامبوسيل؛ كلورميثين؛ سيبلاتين» كلادريبين» كلوفارابين؛ كريسانتاسباز؛ سيكلو فوسفاميد؛ سيتارابين؛ داكاريازين؛ داكتينوميسين» داونوروبيسين» ديكيتابين؛ ديميكولكين؛ دوسيتاكسيل؛
0 دوكسوروبيسين؛ إيفابروكسيرال؛ إليسكلومول؛ إلساميتروسين؛ إنوسيتابين؛ إبيروبيسين؛ إستراموستين؛ إتوجلوسيد؛ إيتويوسيد؛ فلوكسوريدين؛ فلودارابين؛ فلورو يوراسيل ‎(SFU)‏ فوتيموستين؛ جيمسيتابين؛ غرسات جلياديل؛ هيدروكسي كرياميد؛ هيدروكسي يورياء إداروبيسين؛ لفوسفاميد؛ إربنوتيكان؛ إروفولقين؛ لكسابيلون؛ لاروتاكسيل؛ ليوكوفورين؛ ليبوزومية دوكسوروييسين؛ داونوروبيسين ليبوزومية؛ لونيدامين؛ لوموستين؛ لوكانثون» ماننوسلفان؛ ماسويروكول؛ ميلفالان» ميركابتويورين»
5 ميسناء ميثوتريكسات؛ ميثيل أمينو لوقولينات؛ ميتويرونيتول؛ ميتوجوانزون؛ ميتوتان؛ ميتوميسين؛ ميتوكسانترون» نيدابلاتين» نيموستين» أوبليميرسين» أوماكيتاكسين» أورتاتكسيل؛ أوكساليبلاتين» باكليتاكسيل؛ بيجاسبارجاز؛ بيميتريكسيد؛ بينتوستاتين؛ بيراروبيسين؛ بيكسانترون؛ بليكاميسين؛ بورفيمير صوديوم» بريدنيموستين؛ بروكاريازين؛ رالتيترركسيد؛ رانيموستين» روبيتيكان؛ ساباكتيابين؛ سيموستين» سيتيماجين كارادينوفيك؛ ستراتابلاتين» سترببتوزوسين» تالابورفين» تيجافور - أوراسيل؛
0 تيمويورفين» تيموزولوميد؛ تينيبوسيد؛ تيسيتاكسيل؛ تيستولاكتون» تترانيترات؛ ثيوتيباء تيازوفورين» تيوجوانين؛ تيبيفارنيب»؛ تويوتيكان» ترابكتيدين» ترايازيكون» تراي إيثيلين ميلامين؛ ترايبلاتين؛ تربتينوين» تريوسولفان؛ تروفوسفاميد؛ أوراموستين؛ فالروبيسين؛ فيرتيبورفين؛ قينبلاستين» ‎«(ian Suk‏ فينديسين» قيتفلونين» قينوربلبين» فوربنوستات؛ زوروبيسين» وعوامل مسكنة خلوية أو سامة للخلية أخرى الموصوفة في هذه الوثيقة.
بما أن بعض العقاقير تعمل بشكل أفضل سوياً عنها وهي مستقلة؛ يتم إعطاء اثنين أو أكثر من العقاقير في نفس الوقت في الغالب. في الغالب؛ يتم استخدام اثنين أو أكثر من عوامل العلاج الكيميائي على هيئة علاج كيميائي مجمعة. في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل تباين. تشتمل عوامل التباين هذه على ربتينويدات (مثل حمض ألل-ترانس-ربتينويك ‎((ATRA)‏ حمض 9-سيس ريتينويك» حمض 13-سيس- ريتينويك (0148-13) و4- هيدروكسي - فينريتين أميد (-4 ‎¢(HPR‏ أرسينيك تراي أكسيد؛ مثبطات هيستون دي أسيتيلاز 10/8605 ‎Jie)‏ آزاسيتيدين ‎(Vidaza)‏ وبيوتيراتات ‎le)‏ سبيل المثال» صوديوم فينيل بيوتيرات))؛ مركبات قطبية هجينة (مثل هكسا ميثيلين بيس أسيتاميد ‎¢((HMBA))‏ فيتامين ‎¢D‏ وسيتوكينات (مثل عوامل تحفيز لمستعمرة 0 تتضمن ‎«(GM-CSF 3 G-CSF‏ وإنترفيرونات). في بعض التجسيدات يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل علاجي استهدافي. يشكل العلاج الاستهدافي استخدام للعوامل النوعية تجاه البروتينات غير المنظمة للخلايا السرطانية. تعد عقاقير العلاج الاستهدافي ذات الجزئ الصغير عبارة عن مثبطات بشكل عام للمجالات الإنزيمية على البروتينات المطفرة؛ التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط أو بشكل آخر 5 الحرجة داخل الخلية السرطانية. تعد الأمثلة البارزة في مثبطات تيروزين كيناز مثل الأكسيتينيب؛ بوسوتينيب» سيديرانيب؛ دازاتينيب» أرلوتينيب»؛ إيماتينيب؛ جيفيتاينيب؛ لاباتينيب؛ ليستايوريتينيب؛ نيلوتينيب؛ سيماكسانيب؛ سورافينيب»؛ سونيتينيب؛ وفانديتانيب؛ وكذلك مثبطات كيناز تعتمد على السيكلين ‎Jie‏ ألفوسيديب وسيلسيسليب. يعد العلاج بالجسم المضاد أحادي النسيلة ‎Ble‏ عن استراتيجية أخرى والتي يكون فيها العامل العلاجي عبارة عن جسم مضاد يرتبط نوعياً ببروتين على 0 سطح ‎WIA‏ السرطان. تتضمن الأمثلة جسم مضاد ل 115]42/إجسم مضاد ‎NEU‏ تراستوزوماب ‎(Herceptin®)‏ المستخدم ‎Bale‏ في سرطان الثدي؛ والجسم المضاد ل ‎CD20‏ ربتوكسيماب وتوسيتوموماب المستخدم ‎Bale‏ في مجموعة مختلفة من الأمراض الخبيثة بالخلية 8. تتضمن الأجسام المضادة التمثيلية الأخرى ستوكسيماب؛ بانيتوموماب؛ تراستوزوماب؛ أليمتوزوماب؛ بيفاسيزوماب؛ إدريكولوماب؛ وجيمتوزوماب. تتضمن بروتينات الاندماج التمثيلية أفليبرسبت وثنائي 5 فيتيتوكس الدينيلوكين. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتم استخدام العلاج الاستهدافي في توليفة
مع مركب موصوف في هذا الطلب؛ على سبيل المثال؛ ببيجوانيد ‎Jie‏ ميتافورمين أو فينوفوومين؛ ويفضل فينوفورمين. يمكن كذلك أن ينطوي العلاج الاستهدافي على استخدام ببتيدات صغيرة في صورة "وسائل استضافة” ‎All‏ يمكن أن ترتبط بمستقبلات سطح الخلية أو تؤثر على الكتلة خارج الخلية المحيطة بالورم. تقتل تدريجياً النوكليدات المُشِعة التي ترتبط بهذه الببتيدات (أي؛ ‎(RGDs‏ خلايا السرطان إن تحلل النوكليد بالقرب من الخلية. يتضمن مثال هذا العلاج ‎BEXXAR®‏ ‏في بعض التجسيدات يكون العامل العلادجي للسرطان ‎J‏ لإضافي عبارة عن عامل علاجي مناعي . لحث نظام مناعي خاص بالخاضع لمواجهة الورم. تشتمل طرق معاصرة لتوليد استجابة مناعية 0 ضد الأورام على علاج مناعي ‎BCG‏ داخل الوربد لسرطان المثانة السطحية؛ واستخدام إنترفيرونات وسيتوكينات أخرى لحث استجابة مناعية في سرطانة خلية كلوية وخاضعين بالورم الجلدي. يمكن اعتبار نقل خلية جذية مكونة للدم خيفية يشكل علاج مناعي؛ بما أن الخلايا المناعية للمانح سوف تهاجم في الغالب الورم في تأثير طعم مقابل الورم. في بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام 5 العوامل العلاجية في توليفة مع مركب أو تركيبة موصوفة في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ يكون العامل العلاجي للسرطان الإضافي عبارة عن عامل علاجي هورموني. يمكن أن يتم تثبيط نمو بعض السرطانات بواسطة توفير أو إعاقة هرمونات معينة. تتضمن الأمثلة الشائعة من الأورام الحساسة للهرمونات أنواع معينة من سرطانات الثدي والبروستاتا. تعد ‎Bale‏ إزالة الإستروجين أو التستوستيرون أو إعاقتهما معالجة إضافية هامة. في 0 سرطانات معينة؛ يمكن أن يعد إعطاء المساعدات الهرمونية؛ ‎Jie‏ هرمونات البروجستيرون مفيد علاجياً. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتم استخدام العلاج الهرموني في توليفة مع مركب موصوف فى هذا الطلب . تشتمل المواد العلاجية الإضافية المتاحة الأخرى على إيماتينيب؛ علاج جين لقاحات خلية ببتيدية وشجيرية؛ سموم كلورو مخلقة؛ وعقاقير مرمزة إشعاعياً وأجسام مضادة.
الأمثلة ملاحظات التجرية العامة في الأمثلة التالية؛ تم شراء المواد الكاشفة (المواد الكيميائية) من مصادر تجارية (مثل ‎Alfa‏ ‎«(Shanghai Chemical Reagent Company 4 TCI «Sigma Aldrich «Acros‏ واستخدامها دون تثقية إضافية. تم الحصول على أطياف الرنين المغناطيسي النووي ‎(NMR)‏ على
‎(Brucker, Switzerland) AMX-400 NMR‏ وردت الإزاحات الكيميائية في أجزاء من المليون (جزءِ من المليون» 8( أسفل المجال من تترا ميثيل سيلان. تم الحصول على أطياف الكتلة من خلال التأين بالرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ من جهاز قياس الطيف ‎Waters LCT TOF ll‏ من ‎(Waters, USA)‏ و ‎Shimadzu LCMS-2020 Mass Spectrometer‏
‎(Shimadzu, Japan) 0‏ تم تشغيل تفاعلات الموجات الدقيقة على جهاز 2.5 ‎Initiator‏ ‎Microwave Synthesizer‏ من ‎.(Biotage, Sweden)‏ بالنسبة للمركبات النموذجية التي تم الكشف عنها في ذلك القطاع؛ يشير وصف متجاسم (على سبيل ‎(Jbl‏ متجاسم (8) أو (5)) إلى تحضير ذلك المركب بحيث يكون المركب مخصب عند المركز الفراغي المعين بواسطة على الأقل حوالي 90 5و 96/¢ 7و 96 أو 299 تم
‏5 توليد الاسم الكيميائي لكل مركب نموذجي موصوف أدناه بواسطة برنامج ‎.ChemDraw‏ ‏قائمة الاختصارات: اختصارات عامة
‎20 oo high-performance ‏كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة‎ HPLC liquid chromatography ‏الطيف‎
ل ‎I‏ ‎IL‏ ‏ب م سسا سكا لحم سس ‎es‏ ‏المذيبات ‎Solvents‏ والكواشف ‎Reagents‏ ‎DAST‏ داي إيثيل أمينو كبريت تراي فلورويد ‎ly‏ 2
‎NaHCO3‏ بيكريونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ‎NaHMDS‏ صوديوم هكسا ميثيل داي سيليل أميد ‎sodium‏ ‎hexamethyldisilylamide‏
‎LIHMDS‏ ليثيوم هكسا ميثيل داي سيليل أميد ‎lithium‏ ‎hexamethyldisilylamide‏ ‏ليثيوم هيدريد ألومينيوم ‎lithium aluminum hydride‏ ‎NaBH4‏ بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ ليثيوم داي أيزو بروبيل أميد ‎lithium diisopropylamide‏ ‎Et3N‏ تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‎DMAP‏ 4-(داي ميثيل أمينو) بيريدين ‎4~(dimethylamino)pyridine‏ ‎DIPEA‏ لاء لا١- ‎gh‏ أيزو بروييل ‎(Li)‏ أمين ‎N,N-‏ ‎diisopropylethylamine‏ ‎Xphos‏ 2- داي سيكلو هكسيل فوسفينو-2؛ 4 6- تراي أيزو بروبيل باي فينيل ‎2-dicyclohexylphosphino-2,4,6—‏ ‎triisopropylbiphenyl‏ ‎BINAP‏ 2 - بيس (داي فينيل فوسفانيل)-1 1 ”-باي نافثيل ‎2,2’-bis(diphenylphosphanyl)-1,1°-binaphthyl‏ ‎dppf‏ 1 - بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين -'1,1 ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ ‎TBTU‏ 2-(11)-بنزو ترايازول -1- يل)-1؛ 1» 3 155-3 ميثيل يورونيوم تترا فلورو بورات
‎2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-‏ ‎my‏ ‎Jil -1 EDCI‏ -3-(3-داي ميثيل أمينو ‎(Jug‏ كربو داي إيميد ‎etre]‏ ‎Dppf‏ 1 - بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين 1,17 ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ ‎HATU‏ 0-(7- آزا بنزو ترايازول -1- يل)حلال لال ‎NN"‏ تترا - ميثيل يورونيوم ‎O (7 azabenzotriazol 1 yl) N,N,N',N' tetra‏ ‎methyluronium‏ ‎BINAP‏ 2 - بيس (داي فينيل فوسفانيل)-1» 1 ”-باي نافيل 2,27 ‎EE 7‏ تحضير المركبات الوسيطة تحضير 1- فينيل سيكلو برويان أمين ‎phenylcyclopropanamine‏ . ‎EtMgBr or‏ ال ‎em Nw‏ 0
‎Jib‏ ماغنسيوم بروميد ‎Ak 146 «Je 48.5( Ethylmagnesium bromide‏ مول) تمت إضافة بالتقطير على مدار 30 4283 إلى محلول من بنزو نيتريل ‎benzonitrile‏ )5 جم؛ 48 ‎Ale‏ مول؛ 3 مكافئ) وتيتانيوم تترا أيزو برويانولات ‎titanium tetraisopropanolate‏ )21.5 ‎Me 73 a‏ مول؛ 1.5 مكافئ) في ‎THF‏ جاف )140 ‎(Jo‏ عند -70 “م. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة؛ يلي ذلك الإضافة بالتقطير لبورون تراي فلوريد إيثرات ‎(Ake 121 «Je 15) boron trifluorideetherate‏ مول؛ 2.5 مكافئ) على مدار 15 دقيقة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ أخرى 1.5 ساعة يلي ذلك إضافة 1 ع 10 مائي و120. تم صب الخليط الناتج في 710 ‎NaOH‏ مائي؛ والاستخلاص باستخدام ‎E20‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير ‎Sle‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية 0 بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام ‎NH3.H20/PE/EtOAC‏ (4: 1: 70.1( للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 134.1 (M+H)+‏ تحضير 2- أمينو -2- ميثيل برويان نيتريل ‎KCN, NH3H,0‏ ليون 0 ‎NH,CI CN‏ > إلى خليط من ‎NHACH‏ )4.9 جم؛ 92.3 مللي ‎(Use‏ وأسيتون ‎«Ja 7) acetone‏ 92.3 مللي مول) في أمونيوم هيدروكسيد ‎«Je 40) ammonium hydroxide‏ 230.7 مللي مول) تمت إضافة ‎‘a> 5) KCN‏ 76.9 مللى مول) عند درجة حرارة الغرفة تم تقليب خليط ‎Je Lal)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎X 2) DCM‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير ‎Sle‏ والتركيز للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية بدون أي تنقية 0 إضافية. تحضير 2- أمينو برويان نيتريل ‎aminopropanenitrile‏ ‎KON.NHgHO oN‏ -_ ‎A NH,CI A,‏
إلى خليط من ‎NHACI‏ )981 مجم؛ 18.5 ‎Ak‏ مول)؛ أسيتالدهيد ‎«Js 1) acetaldehyde‏
8 1 مللي مول) في أمونيوم هيدروكسيد )3 مل) تمت إضافة ‎KCN‏ ) 1 جم؛ 4 5 1 مللي مول)
عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 يوم. تم استخلاص
الخليط باستخدام ‎X 2) DCM‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛
5 والتجفيف فوق 1182504 غير ‎Ske‏ والتركيز للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. تحضير داي سيكلو بروييل ميثان أمين ‎dicyclopropylmethanamine‏ ‎HO.‏ ‎i NH,OH N LiAH, Hz‏ ‎THF 7 \/‏ 7 7 بلس بيريدين
الخطوة 1. تحضير ‎gla‏ سيكلو بروبيل ميثانون أوكزيم. إلى خليط من داي سيكلو بروبيل ميثانون 0 (500 مجم؛ 4.5 مللي مول) في بيربدين (5 مل) تمت إضافة هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد
‎hydroxylamine hydrochloride‏ )469 مجم 6.75 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل
‏عند 100 "م ‎sad‏ 4 ساعات والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة يلى ذلك إضافة ‎EtOAC‏ تم غسل
‏الخليط الناتج باستخدام 1 ‎HOI‏ مائي ويراين» والتجفيف فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز
‏تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية 5 بدون أي تنقية إضافية.
‎HO. ‎N
‏ملي
‎LC-MS: m/z 124.1 (M-H)-
‏الخطوة 2. تحضير داي سيكلو بروييل ميثان أمين ‎.dicyclopropylmethanamine‏ إلى
‏محلول ‎Shae‏ من داي سيكلو بروبيل ميثانون ‎dicyclopropylmethanoneoxime‏ أوكزيم )550 0 مجم 4.4 مللي مول) في ‎(Je 5( THF‏ تمت إضافة 14النا )200 مجم؛ 5.3 مللي مول). ثم
‏تم تقليب الخليط عند 80 “م ‎sad‏ 6 ساعات والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم إخماد الخليط
‏بواسطة 1 ع مائي من ‎NaOH‏ حتى انطلاق غاز ويعد ذلك الترشيح. تم استخلاص ناتج الترشيح
باستخدام ‎ETOAC‏ تم تجفيف الطبقات العضوبة المجمعة فوق 182504 غير ‎Sle‏ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. ‎NH,‏ ‎LC-MS: m/z 112.1 (M+H)+. 5‏ تحضير ‎bicyclo[3.1.0]Jhexan-3—-amine‏ ‎ZnEt, Ho‏ ‎DPPA CHa; Pd/C‏ ‎we, crn CbzH pod oo‏ الخطوة 1: تحضير بنزيل سيكلو بنت-3- إينيل كريامات ‎benzyl cyclopent-3—‏ ‎.enylcarbamate‏ إلى محلول من حمض سيكلو بنت-3- إين كريوكسيليك ‎cyclopent-3-‏ ‎enecarboxylic acid 0‏ (5 جم 44.6 ‎A‏ مول» 1 مكافئ) 5 ‎Ale 49 «an 13.5) DPPA‏ مول» 1.1 مكافئ) في تولوين ‎toluene‏ )80 مل) تمت إضافة ‎«Je 7.4) Et3N‏ 53.5 مللي ‎«se‏ 1.2 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقليب الخليط عند الإرجاع لمدة 2 ساعة خلال تلك الفترة انطلقت كمية كبيرة من النيتروجين. بعد إضافة 80011 (7 مل؛ 66.9 ‎Ae‏ مول؛ 1.5 مكافئ)؛ تم تقليب الخليط الناتج عند 100 "م طوال الليل والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. بعد الإخماد باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎brine (ply‏ ؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي باستخدام 0/106 (5: 1) على هيئة مادة تصفية للحصول على المنتج المطلوب. ‎CbzHN‏ ‎LC-MS: m/z 218.0 (M+H)+. 0‏ الخطوة 2: تحضير بنزيل باي سيكلو ]3.1.0[ هكسان -3- يل كريامات ‎benzyl‏ ‏©5107010]3.1.0[0©80-3-7108108031. إلى محلول من بنزيل سيكلو بنت-3- إينيل
كريامات 0100601-3-60//68:0800816/ا0 ‎benzyl‏ )1 جم؛ 4.6 ‎A‏ مول؛ 1 مكافئ) في ‎DCM‏ غير مائية عند 0 “م تحت جو من نيتروجين تمت إضافة 2012 )9.7 ‎«Je‏ 9.7 مللى مول» 2.1 مكافئ)؛ يلي ذلك الإضافة بالتقطير ل ‎CH2I2‏ )0.78 مل؛ 9.7 ‎«dso Me‏ 2.1 مكافئ). تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 4 ساعات. تم إخماد خليط
التفاعل الناتج باستخدام براين والاستخلاص باستخدام ‎DOM‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 4 غير مائي؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام ‎PE/EtOAC‏ (5: 1) على هيئة ‎sale‏ تصفية للحصول على المنتج المطلوب.
ٍ 6214© ‎LC-MS: m/z 232.1 (M+H)+.‏ 0 الخطوة 3: تحضير باي سيكلو ]3.1.0[ هكسان -3- أمين ‎bicyclo[3.1.0]hexan-3-‏ ‏6. إلى محلول من بنزيل باي سيكلو [3.1.0] هكسان -3- يل كريامات (2 جم) في ‎MeOH‏ )20 مل) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من نيتروجين تمت إضافة ‎C/Pd‏ )0.2 جم) في جزء واحد. ثم تم تقليب الخليط الناتج تحت باللون هيدروجين طوال الليل. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم 5 استخدامه ‎Bilis‏ في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. , لاو ‎LC-MS: m/z 98.1 (M+H)+‏ تحضير ‎2-(1,1-difluoroethyl)pyridin—4-amine‏
‎١‏ ‎Cl ~n-© Cl Cl‏ ‎H TBTU N MgBrMe | EN DAST‏ 3 ‎DCM‏ م ‎NZ NOH DIPEA DMF NPN Ngo THF‏ ‎fo 0‏ 0 ‎NH‏ ,> 0 2 ‎BocNH, EN TFA | x‏ 1 > ‎DCM NE‏ ب ‎NCTE Pd(OAc),‏ ‎X-phos,Cs,CO3 P F‏ ‎N F‏ ‎F‏ ‏الخطوة 1: تحضير 4- كلورو -ل١-‏ ميثوكسى -لا- ميثيل بيكوليناميد ‎4-chloro-N-‏ ‎.methoxy—N-methylpicolinamide‏ إلى محلول من حمض 4- كلورو بيكولينيك ‎chloropicolinic‏ )10 جم؛ 63.5 ‎A‏ مول) في ‎(Je 150) DMF‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ ‎(a> 30.6) 5‏ 95.2 مللي مول)ء؛ ‎«N‏ 0-داي ميثيل هيدروكسيل أمين ‎dimethylhydroxylamine‏ )9.3 جم؛ 95.2 ‎As‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ )24.6 جم؛ 190.4 مللي مول) عند 0 "م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Ale NHACH‏ مشبع والاستخلاص باستخدام 10/86. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 04 ‎Na 2S‏ والتركيز . تم تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي 0 للحصول على المنتج المطلوب. ‎Cl‏ ‎oy‏ ‏ل ‏0 ‎LC-MS: m/z 201.0 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير 1-(4- كلورو بيريدين -2- يل) إيثانون ‎1-(4-chloropyridin—2—‏ ‏8006 (الا. إلى محلول من 4- كلورو -ل١-‏ ميثوكسي -ل١-‏ ميثيل بيكوليناميد )11.25 جم؛ 56.08 ‎Me‏ مول) في ‎(Je 50) THF‏ عند 0 "م تمت إضافة ‎«de 28.04) MeMgBr‏ 2 ملي مول). ثم تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل والإخماد باستخدام ‎JS NH4CH‏ مشبع. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 0/6]. تم تجفيف الطبقة العضوية
فوق 1182504 غير مائي والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي للحصول على المنتج المطلوب. ‎Cl‏ ‏9 ‎NZ‏ ‏0 ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 68.52), J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),‏ ‎(d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).LC-MS: m/z 156.0 (M+H)+. 5‏ 7.40 الخطوة 3: 4- كلورو -2-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين ‎4-chloro—2—(1,1-‏ ‏1006 (الا0111000©1. إلى محلول من 1-(4- كلورو بيريدين -2- يل) إيثانون -4)-1 ‎(Ale 40.5 «aa 6.3) chloropyridin—-2-yl)ethanone‏ مول) في ‎(Je 30) DCM‏ تمت إضافة ‎FEN 65 2) DAST‏ 405 مللي مول) عند 0 م ثم تم تقليب الخليط عند درجة حرارة 0 الغرفة طوال الليل والإخماد باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام /00. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 182504 غير ‎Ale‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي للحصول على المنتج المطلوب . ‎Cl‏ ‎(le‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3):68.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),‏ ‎(d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 3H).LC-MS: m/z 178.0 5‏ 7.31 ‎(M+H)+.‏ ‏الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل (2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) كريامات ‎tert-butyl (2—-(1,1-difluoroethyl)pyridin—4-yl)carbamate‏ إلى محلول من 4- كلورو -2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين )6.0 جم؛ 33.8 مللي ‎(Use‏ في دايوكسان ‎(Je 20) dioxane 20‏ تمت إضافة ‎can 4.74)BocNH2‏ 40.5 مللي ‎X-phos (Js‏ )1.14 جم؛ 1.7 مللي مول)؛ ‎‘p> 16.5) CsCO3‏ 50.7 مللي مول) ‎‘p> 1 .32) Pd(OAc)2‏ 2.7 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقليب الخليط عند 80 م طوال الليل وثم التبريد
إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎Sle 01146١‏ مشبع والاستخلاص باستخدام ‎ETOAC‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 182504 غير ‎Ale‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضى للحصول على المنتج المطلوب . >
PN oy
Nig << ‎LC-MS: m/z 259.1(M+H)+ 5‏ الخطوة 5: تحضير ¢1)=2 1- داي فلورو إيثيل) بيربدين -4- أمين -1,1)-2 ©07/01010-4-206(ا/011001081. تم تبريد محلول من تيرت- بيوتيل (2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ‎Guam‏ -4- يل) كريامات ‎tert-butyl (2—(1,1-difluoroethyl)pyridin—4-—‏ ‎yl)carbamate‏ )7.97 جم 30.86 مللي مول) في ‎(Je 30) DCM‏ تحت حمام ثلج-ماء. ثم تمت إضافة ‎(Je 10) TFA‏ بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ‏ساعات والمراقبة بواسطة ‎TLC‏ بمجرد اكتمال التفاعل؛ تم تخفيف الخليط بالماء وتعديل ‎T<pH‏ ‏بواسطة 81811003 مائية مشبعة. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎DCM‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎NH, ‎x ‎-|( 5
LC-MS: m/z 159.1 (M+H)+. of1-(4-aminopyridin—2-yl)cyclopropanecarbonitrile ‏تحضير‎
‎hii Ne‏ ‎oo ©‏ ب 0 ‎SL = Fa‏ دا ‎Bi, Pa LN Bron‏ 3 و ل ‎Pdgbs, 8 Pp‏ ملاصسية ‎Ll‏ م ‎To LHD‏ تبي ‎Foy etd BNA CdS gia Se‏ تولوين ا ‎i 100‏ ‎Mal‏ ‎EH HOLATHE HNL eo)‏ ‎ri 0 i‏ ‎{gM‏ ‏الخطوة 1: تحضير 1-(4- برومو ‎Gam‏ -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل -4)-1 ‎.bromopyridin—2-yl)cyclopropanecarbonitrile‏ تمت إضافة ‎LIHMDS‏ )1 مولار في تولوين ‎toluene‏ « 17.6 مل؛ 17.6 مللي مول؛ 3.1 مكافئ) بالتقطير إلى خليط بارد (-5 أم) من 4- برومو -2- فلورو بيريدين ‎«aa 1( 4-bromo-2-fluoropyridine‏ 5.7 مللي مول)؛ سيكلويان كريو نيتريل ‎Ae 17 «Je 1.25) cyclopanecarbonitrile‏ مول؛ 3 مكافئ) و4أنجستروم ‎(MS‏ تولوين (20 مل). تم ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة 16 ساعة. بعد ذلك تم صبه في الماء؛ تم ترشيح الخليط. تم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام ‎(H20 5 EtOAC‏ والاستخلاص باستخدام 10/6. تم غسل الطور العضوي بالماء 0 ودباين» والتجفيف فوق 182504 غير ‎«Sle‏ والتركيز. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام ‎PE/EtOAC‏ (9: 1) على هيئة ‎sole‏ تصفية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Ns‏ ‎Br Z‏ ‎SN‏ ‎LC-MS: m/z 223.0 (M+H)+.‏ 5 الخطوة 2: تحضير ‎of] -(4-(diphenylmethyleneamino)pyridin—2-yl)‏ ‎.cyclopropanecarbonitrile‏ ‏إلى خليط من 1-(4- برومو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل -4)-1 ‎«pa 0.45) bromopyridin—2-yl)cyclopropanecarbonitrile‏ 2.1 مللي ‎BINAP (Je‏ )0.04 جم» 0.063 مللي ‎Pd2(dba)3 «(Jse‏ )0.019 جم» 0.021 مللي مول) 5 ‎NaOtBu‏
‎aa 0.282)‏ 2.94 مللي مول) في تولوين )6 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من نيتروجين تمت إضافة داي فينيل ميثان إيمين (0.45 ‎lle 2.51 con‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند الإرجاع لمدة 2 ساعة وثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتم تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على المنتج المطلوب. ‎Ne .‏ ‎CC‏ ‏0 ‎LC-MS: m/z 324.1 (M+H)+.‏ الخطوة 3: تحضير 1-(4- أمينو بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل. تم تقليب خليط من 1-(4-(داي فينيل ميثيلين أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل (0.48 جم؛ 0 1.49 مللي ‎THF (Je‏ )10 مل) ‎HC‏ مائي (2 ع؛ 2.0 ‎(do‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. ثم تم تقسيم الخليط بين 10/86 )15 ‎(de‏ والماء )15 مل). تم استخلاص الطور المائي باستخدام 10/86 )2 ‎X‏ 25 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير ‎le‏ والتركيز . تم تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على المنتج المطلوب. جلا ا 5 1 لاه ‎LC-MS: m/z 160.1 (M+H)+.‏ المثال 1. تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة ‎D‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدين -2- يل بها استبدال أو فينيل. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 1؛ المذكور أدناه.
المخطط + ‎AR‏ © ال ‎Na PE‏ ‎ak PL, POUL‏ شد ا ل 0 ل ] ال سب 1 وا اا للقي مت قي ‎PLAC { mes Eres HY Sil. adn‏ 1 ‎i F‏ بذ ل الح ‎Kalil‏ ا ا تمي 3 ‎RO OF NT‏ ‎be‏ 2 1 3 ‎BY 2 RE‏ تج 0 | 82 ‎PEt‏ ‎LN‏ حا 0 ] 1 8 أ ‎i Ay ee pe Ko Sh 0 oi‏ ‎oh 8 JENN 8 po 0 = 8 0‏ 8 : لي 1 ‎i" LE‏ ‎A 4 H‏ م ‎D galt‏ 4 الخطوة 1: تحضير ‎trifluomethyl pyridine 2 carboxylic acid methyl ester‏ 6 )2(. إلى محلول من 2- كلورو -6- تراي فلورو ميثيل — بيريدين ‎2~chloro-6-trifluoromethyl—‏ ‎pyridine‏ )2 جم» 11.1 ‎Ae‏ مول»؛ 1.0 مكافئ) في ‎(de 20) MeOH‏ تمت إضافة ‎PA(OAC)2 5‏ )124 مجم 0.05 مكافئ) و1م00 )600 مجم؛ 0.1 مكافئ) تحت جو من نيتروجين. ثم تمت إضافة ا131 (2.3 مل؛ 1.5 مكافئ) إلى المحلول البرتقالي الناتج. ثم تم تقليب محلول التفاعل تحت جو من أول أكسيد الكربون ‎carbon monoxide‏ )40 رطل لكل بوصة مريعة) عند 60 "م لمدة 22 ساعة. بمجرد اكتمال التفاعل؛ تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح في تفريغ عالي . تم تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على 10 المنة لمنتج المطلو با ‎F‏ © ‎NF‏ ‏مر ! 02-7 ‎(d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 ) J = 8 Hz,‏ 8.32 ة ‎IHNMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎1H), 8.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).LC-MS: m/z 206 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير ‎trifluomethylpyridin 2 yl) 1,3,5 triazine 2,4 dione‏ 6( 6
إلى محلول من محضر حديثاً 118081 من ‎Na‏ )3.84 جم؛ 0.16 مول» 3 مكافئ) في إيثانول ‎(Je 500( ethanol‏ تمت إضافة ميثيل 6- تراي فلورو ميثيل بيكولينات 6 ‎methyl‏ ‎«an 33) trifluoromethylpicolinate‏ 0.16 مول؛ 3 مكافئ) وبيوريت ‎biuret‏ )5.3 جم 2 مول). تم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع ‎sad‏ 1 ساعة وبعد ذلك التركيز. تم صب المادة المتبقية في الماء والمعالجة باستخدام 1811003 مائي مشبع لتعديل ‎pH‏ إلى 7. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح والتجفيف تحت الهواء للحصول على المركب المطلوب. ‎TF‏ ‎NF‏
LN
HNN
مخض ‎H‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 10.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.4 Hz,‏ ‎1H), 8.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H).LC-MS: m/z 259‏ ‎(M+H)+. 0‏ الخطوة 3: تحضير ‎of 2,4 dichloro 6 (6 trifluomethyl—pyridin 2 yl) 1,3,5 triazine‏ إلى محلول من 6-(6- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2 ‎HI)‏ ‏3)- دايون )3.37 جم» 0.013 مول) في ‎(Ue 48) POCI3‏ تمت إضافة ‎PCIS‏ )23 جم 5 0.1 مول). تم تقليب الخليط عند 100 “م لمدة 2 ساعة ‎dang‏ ذلك التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في 10/6 ويعد ذلك الغسل باستخدام كمية ‎dle‏ مشبعة من ‎NAHCO3‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 182504 غير مائي وبعد ذلك التركيز للحصول على المنتج المطلوب. ‎LF‏ ‎Oh‏ لاا 5 ane
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (t, J - 9‏ ‎Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H).LC-MS: m/z 294.9 (M+H)+.‏ الخطوة 4: تحضير : ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(6—(trifluoromethyl) —pyridin—2-yl)-‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine 5‏ إلى خليط من 2( 4- داي كلورو -6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-1؛ 3 5- ترايازين (600 مجم؛ 2.0 مللي مول؛ 1.0 مكافئ) وملح ‎(R)-1-‏ ‎cyclopropylethanamine hydrochloride‏ (536 مجم؛ 4.4 ‎Me‏ مول؛ 2.2 مكافئ) في ‎(Je 12) THF‏ تمت إضافة ‎Me 8.0 pa 1.2) CSF‏ مول» 2 مكافئ) 5 ‎«Je 1.4) DIPEA‏ 8.0 مللي مول ¢« 4 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 60 م طوال الليل ‎daa g‏ ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ع
NF
LN pes
WN"N NR 1H NMR (400 MHz, CD30D): § 8.70-8.68 (m, 1 H), 8.34-8.32 (m, 1 ‎H), 8.16-8.14 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 1.36-1.32 (m, 6 H), 1.06- 5‏ ‎(m, 2 H), 0.61-0.39 (m, 8 H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.‏ 1.01 تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 1 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. المركب ‎N2,N4-bis((S)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2—‏ ‏686 -1,3,5-118206-2,4 حلالا
Wa 207 oN : NTN a Ses
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.50 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 2H), 3.66 — 3.57 (m, 2H), 1.27 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 0.93 — 0.88 (m, 2H), 0.52 - 0.27 (m, 8H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+. 5
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-((S)-1-cyclopropylethyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
= F
N
: 0
VON NNR
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.51 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46 — 5.19 (m, 2H), 3.67 — 3.54 (m, 2H), 0 1.32 - 1.22 (m, 6H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.59 - 0.23 (m, 8H).LC-MS: m/z 393.2(M+H)+.
N2,N4-bis(1-cyclopropylethyl)—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)— - ‏المركب‎ ‎1,3,5 —triazine-2,4-diamine
TF
2 F x _N 0)
Ar
H H
1HNMR (400 MHz, CD30D): 68.6 (m, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.0-3.52 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 0.6-0.35 (m, 6H), 0.35-0.2 (m, 2H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
N2,N4-bis(cyclobutylmethyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)- ‏المركب‎ 5 1,3,5 —triazine-2,4-diamine
Wa (YF ‏لا‎ ‏ال‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.54 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.69 — 3.32 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.84 — 1.62 (m, 4H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+. 0
N2,N4-bis((R)~-1-cyclobutylethyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine
‏"م‎ ‏له‎ ‎LN ‎XA ‏ب‎ N NY 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.71 — 8.41 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 — 4.84 (m, 2H), 4.30 — 3.96 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 8H), 1.14 (d,
J = 5.9 Hz, 6H).LC-MS: m/z 421.2 (M+H)+. 5
N2,N4-bis(2-methylcyclopropyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2—- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5 —triazine-2,4-diamine
TF
= F x _N
ACH A
‏مضي‎ ‎H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.65-8.4 (m, 1H), 8.17.75 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 6H), 0.9-0.6 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 2H), 0 0.5-0.38 (m, 2H).LC-MS: m/z 365.3 (M+H)+.
N2,N4-bis(cyclopropylmethyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5 —triazine-2,4-diamine 7" =z | F
N
A
> ‏ل 7 ل‎ TY
1H NMR (400 MHz, CD30D): ‏ة‎ 8.60-8.68 (m, 1H), 8.21 ) J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 4H), 1.08-1.19 (m, 2H), 0.51- 0.58 (m, 4H), 0.25-0.34 (m, 4H).LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((1-methylcyclopropyl)methyl)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2 -yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5
TF
[UF _N 0) ‏بارخ حل‎
H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): ‏ة‎ 8.61-8.59 (m, 1 H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 4H), 1.14 (s, 6H), 0.55-0.53 (m, 4H), 0.34-0.32 (m, 4H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
N2,N4-dicyclobutyl-6—(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- ‏المركب‎ 0 triazine— 2,4-diamine
F
F
> F =a ‏كل‎ SN
DAA AT
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.67 — 8.38 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.52 (m 2H), 4.80 — 4.32 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.06 - 1.62 (m, 8H).LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+. 5
N2,N4-di(bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa 207 ‏لاال<‎ ‎NN ‎A LY
N N
1H NMR (400 MHz, CD30D): 3 8.66 — 8.57 (m, 1H), 8.14 ) J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 -4.44 (m, 2H), 2.44 — 2.21 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.35 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 0.69 — 0.53 (m, 2H), 0.32 (d, J = 4.3 Hz, 2H).LC-MS: m/z 417.2 (M+H)+. 5
N,N'-dicyclopentyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl)— ‏المركب‎ ‎[1,3,5]triazine— 2,4—diamine
TF
‏را‎ ‏لا‎ ‏لل‎ OD ‏مض‎ ‎H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.60-8.68 (m, 1H), 8.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 4.29-4.55 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 4H), 1.75- 0 1.84 (m, 4H), 1.51-1.74 (m, 8H).LC-MS : m/z 393.5 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3~-difluorocyclopentyl)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin—2— ‏المركب‎ ‎yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa
NF
0
F ‏7ل‎ ١ F
SI OK
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.53 (m, 1H), 8.08 — 8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 5.78 - 5.18 (m, 2H), 4.82 — 4.38 (m, 2H), 2.82 — 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 8H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).LC-MS: m/z 465.2 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2- ‏المركب‎ 5 ‏حلالا‎ 1,3,5-triazine-2,4-diamine ‏ع‎ ‎= | F uN
F goede,
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.64 — 8.42 (m, 1H), 8.05 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.24 - 5.25 (m, 2H), 4.18 — 4.01 (m, 2H), 2.43 - 1.48 (m, 16H).LC-MS: m/z 493.2 (M+H)+. 0
N,N'-bis—(tetrahydro—pyran-4-yl)-6-(6-trifluoromethyl-pyridin— 2- ‏المركب‎ ‎yl)-[1,3,5]triazine-2,4-diamine ‎"UF ‎F ‎Ln ‎LO ‎SN ‎H H
IHNMR (400 MHz, DMSO-d6): & 7.43-8.55 (m, 5H), 3.82-4.15 (m, 6H), 3.48-3.50 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H).LC-MS 5 : 0/2 425.1 (M+H)+.
N2,N4-diisopropyl-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine —2,4-diamine ‏"م‎ ‎NF ‎0 ‎NTN ‎AAA ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.67 — 8.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.45 - 4.03 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 5 1.26 (d, J = 4.5 Hz, 12H).LC-MS: m/z 341.2 (M+H)+.
N2,N4-di-tert-butyl-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)—1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine —-2,4-diamine
Wa ‏ع< صرح‎ =a ‏يا لا‎ ‏إ‎ ‎SAL ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.44 — 8.31 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 0 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 - 6.77 (m, 2H), 1.35 (s, 18H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
N,N'-di-sec-butyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)— ‏المركب‎ ‎[1,3,5]triazine— 2,4—diamine
‏"م‎ ‎> ‎=a ‎N“ ‏يز"‎ ‎AAA A
H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.42-8.68 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-4.29 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.19- 1.30 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H).LC-MS : m/z 369.5 (M+H)+.
N,N'-Di-sec-butyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)- ‏المركب‎ 5 [1,3,5]triazine-2,4 —diamine
F
F
2 | F ~_N = ‏كلا‎ SN ;
NG) N A on N Ao
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+. 0
N,N'-Di-sec-butyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin—2-yl)— - ‏المركب‎ ‎[1,3,5]triazine-2,4 —diamine
F
F
= F ~_N
SBE: 2 ‏ؤي يل‎
H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
N2,N4-di-sec—butyl-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine-2,4— diamine 5
RF
= ss
N
N= ‏يز"‎ ‎ ‎Sd ‎H H 1H NMR (400 MHz, CD30D): 8.59-8.65 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 6H), 0.98-1.01 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+.
N2-((R)-sec-butyl)-N4—((S)-sec-butyl)-6-(6—- ‏المركب‎ 0 (trifluoromethyl)pyridin— 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine "F
XOF
LN
0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.58 — 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 — 5.03 (m, 2H), 4.16 — 3.97 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.97 - 0.93 (m, 5 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3-methylbutan-2-yl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2—- ‏المركب‎ ‏حلالا‎ 1,3,5-118206-2,4- 686 7"
NF
Cr
NZ N
(R) 8 ‏هيا‎ ‎Pay ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 8.46 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 3.90 (m 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (t, J - 7.6 5
Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-3-methylbutan—2-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yh)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
NF
=e : NOON 8 ‏مخضا‎ ‏و يض يف‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.25 - 3.78 (m, 1H), 1.93 = 1.65 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 6H), 0.89 ) J = 7.8 Hz, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-3-methylbutan-2-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin— ‏المركب‎ 5 2-yl)- 1,3,5-triazine-2,4-diamine
"oF
Da 9 ‏ل‎ ‏ري‎ NPY 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.46 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.26 (m, 8H), 0.91 (s, 2H), 0.65 - -0.27 (m, 8H).LC-MS: m/z 394.2 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(4~(trifluoromethyl)pyrimidin ‏المركب‎ 5 -2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
(TF ‏ا‎ ‎; NON ‏ةٍ‎ ‎SLR ‎H ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.52 — 8.33 (m, 1H), 8.05 — 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 = 7.18 (m, 10H), 5.82 — 5.40 (m, 2H), 5.37 - 4.92 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 6H).LC-MS: m/z 465.2 0 (M+H)+.
N2-((R)-1-phenylethyl)-N4-((S)-1-phenylethyl)—6—(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Nn Cl
LN
LN oy A av
1H NMR (400 MHz, CD30D): 5 8.37 ) J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 3.74 — 3.54 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 — 0.94 (m, 2H), 0.63 - 0.21 (m, 8H).LC-MS: m/z 359.2 (M+H)+. 6-(6—chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)- ‏المركب‎ 5 1,3,5-118 —zine—2,4—-diamine ‎Cl‏ يج ‎| _N
JEP
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.5-8.38 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.6- 7.5 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 12H).LC~
MS: m/z 335.1 (M+H)+. 0 6-(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-diisobutyl-1,3,5-triazine-2,4- ‏المركب‎ ‎diamine ‎NN Cl ‎LN ‎SN‏ كلا ‎PNP PISS‏ ‎H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.25-8.19 (m, 1H), 7.81 (brs, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 12H).LC- 5
MS: m/z 307.1 (M+H)+.
N2,N4-di(but-3-en—1-yl)-6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine < i
AN N ‏سل ل‎ N NX
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.19-8.13 (m, 2H), 7.77-7.61 (m, 3H), 5.95-5.85 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.49-2.44 (M, 4H).LC-MS: m/z 296.3 (M+H)+.
N2,N4-di(3-oxabicyclo[3.1.0]hexan—-6-yl)-6-phenyl-1,3,5- ‏المركب‎ 5 triazine-2,4- diamine 0 2 0 ‏أ‎ \ / S ‎PN‏ حلي ‎H H
IHNMR (400 MHz, CD30D): § 8.35-8.1 (m, 2H), 8.3-8.2 (m, 1H), 7.7- 7.6 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 3.85-3.7 (m, 4H), 2.9-2.55 (m, 2H), 2.1- ‎2.0 (m, 2H).LC-MS: m/z 352.2 (M+H)+. 0
N2,N4-bis((1S,38)-3—(4-fluorophenyl)cyclobutyl)-6-(6- ‏المركب‎ ‎2,4- ‏إلى خليط من‎ (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 2.0 ‏مجم»؛‎ 600) dichloro—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridine-2-yl)-1,3,5-triazine 726) (1s,3s)-3~(4-fluorophenyljcyclobutanamine ‏مكافئ) و‎ 1.0 «Js ‏مللي‎ ‏15 مجم؛ 4.4 مللي مول؛ 2.2 مكافئ) في ‎THF‏ )2 1 مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎con 0.6) CsF‏ 2.0 مللي مول» 1 مكافئ) ‎«Je 0.7) DIPEA;‏ 4.0 مللي مول» 2 مكافئ). تم تقليب الخليط الناتج عند 60 "م طوال الليل ويعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة التقنيات القياسية للحصول على المنتج المطلوب.
Wa ‏با‎ ‎F ZN F
We, N= N Jr
CEN
NSA (s)
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 6.46 — 5.32 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.28 — 3.02 (m, 2H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.01 (m, 4H).LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+. 5
N2,N4-bis((1R,3R)-3—(4-fluorophenyl)cyclobutyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎"oF ‎Oi ‎F ZN F he, N= N me © ‏ل‎ ٍ “N A N A ‏ول‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.56 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 - 6.93 (m, 8H), 5.64 (m, 2H), 4.82 — 4.37 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 0 3.24 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.09 — 1.98 (m, 2H). LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+. 6—(6—(Trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1,1,1- ‏المركب‎ ‎trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎15
‏"م‎ ‏و‎ ‏لاا‎ ‎= ‏ان‎ ‎8 ‏إ‎ ‎FsC” ON AP Le,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.62 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.34 (m, 3H), 1.42 (m, 6H); LC-MS: m/z 449 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-yl)-6-(6— ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
‏أ ا‎ _N
CFs NN CF, “UN PN re
N ‏ا‎ ‎1H NMR( 400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8Hz, 1H), 5.64 - 5.15 (m, 2H), 4.93 — 4.71 (m, 2H), 2.0 - 1.94 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 6H). LCMS: 0 m/z 477 (M+H)+.
N2,N4-bis((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎tr ‏وله د‎ =
SN
‏ل ل‎ F = N NN vai
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.59- 8.51 (m, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 - 5.38 (m, 2H), 3.81- 3.41 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.73- 1.59 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 437 (M+H)+.
N2,N4-bis((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6-(6—- ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine " F
NF
‏ل‎ ‏َم‎ ‎F F 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.54 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 - 5.11 (m, 2H), 3.95 - 3.27 (m, 4H), 2.94 - 1.99 (m, 10H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+. 0
N2,N4-bis(3,3-difluorocyclobutyl)-6-(6~(trifluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎NF ‎= ‎F NSN F
F F pu Sas
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 68.56 - 8.48 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 5.76 - 5.41 (m, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 3.06 5 (bs, 4H), 2.63 - 2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 437.1 (M+H)+.
N2,N4-bis((S)-3,3-difluorocyclopentyl)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎07 ‎_N ‎F ‏-لا‎ F
CN
PO NL LOK
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.95 (m 1H), 7.73 (m, 1H), 5.60 - 5.25 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 5 2.16 - 1.77 (m, 10H). LCMS: m/z 465.1 (M+H)+.
N2,N4-bis((R)-3,3-difluorocyclopentyl)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎(TF ‎_N ‎F N”"N F © Js Mo,
Je N Js N Me N IQ: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 57-8.48 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.80 0 (s, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H), 4.71-4.49 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.79 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+.
N2-((R)-3,3~-difluorocyclopentyl)-N4-((S)-3,3-difluorocyclopentyl)— ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa ‏ع< اصح‎ =
F ‏-لا‎ F © Js I
PO ALLO
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.56-8.48 (m, 1H), 8.02(d, J=8 Hz, 1H),7.80-7.81 (m, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H),4.71-4.54 (m, 2H),2.65~ 2.60 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.81 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+. 5
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(4~-(trifluoromethyl)pyridin—2— ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎F ‎F >
Ln
R F gon sue, ‏مخض‎ ‎H ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.70-8.62 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 6.70- 6.43 (m, 1H), 5.22-3.95 (m, 3H), 2.11-1.69 (m, 16H). LCMS: m/z 0 493(M+H) +.
N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(6-methoxypyridin—2-yl)— - ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Nn OMe
Lo ‏ا بلي‎
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.18 — 7.65 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.34 — 5.67 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.71 -3.48 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 6H), 0.98 — 0.86 (m, 2H), 0.62 — 0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 355.2 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3~-difluorocyclobutyl)-6-(6-(trifluoromethoxy)pyridin— ‏المركب‎ 5 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ~OCF3 0
NSN F
F F
J
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz,1H), 5.83 - 5.41 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (d, J = 4 Hz, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 4H). LCMS: m/z 453 (M+H)+. 0
N2,N4-bis(3,3-difluorocyclopentyl)—-6-(6-(trifluoromethoxy)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‏حر‎ OCF; 0
F NN F
HX AL LORE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.65 - 5.28 (m, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 2.64 5 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 1.79 (m, 10H) . LCMS: m/z 481 (M+H)+.
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(6—(trifluoromethoxy)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
2 OCF; x N
F gene ve,
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.44 - 5.08 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 16H). LCMS: m/z 509 (M+H). +
N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(3-fluoro—6-methoxypyridin— ‏المركب‎ 5 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Lo
FN
5 F ‏“مي‎ ‏اك‎ ‎H ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.45-7.41 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.43~ 5.07 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 5H), 2.11-2.01 (m, 8H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 4H). LCMS : m/z 473(M+H) +. 0 ‏الجدول 1: تم تحضير المركبات التالية باتباع الإجراء الموصوف في المخطط 1 أعلاه.‎ (M+1 ٍ ‏رثم ب‎ + MW ‏المركب الاسم البنية‎ ‏المتوقع المكت‎ ‏شف‎
N2,N4- di((1R,58)-3- oxabicyclo[3.1.0 © 0 Jhexan—6-yl)-6- 387. ~N 1 386.1 0 > NSN (9 (6- 72
NN chloropyridin— 2-yh-1,3,5- triazine-2,4- diamine 6-)6-
AN, -NH2 aminopyridin—2- 344. 0 yl)-N2,N4- 343.2 \ 73 2 ps dineopentyl-
TH EAN 1,3,5-triazine—- 2,4-diamine 6-)6- ‏واالااا حر‎ aminopyridin—2-
I
1" ‏ل‎ ‎3152 NSN 3 74 2 BPW diisobutyl-1,3,5- 1 NY triazine-2,4- diamine - 6-)6- 344. NN 343.2 NON aminopyridin—-2 2 0 ِ ‏(الر لتيب‎ 4
H H
‎bis(3-‏ ‎methylbutan-2-‏ ‏-1,3,5-(الا ‎triazine— 2,4-‏ ‎diamine‏ ‏المثال 2. تحضير مركبات ترايازين ثنائية ‎Di-aliphatic TriazinedsladY!‏ بالصيغة ‎E‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بيريدين -2- يل بها استبدال أو فينيل. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 2؛ المذكور أدناه. المخطط ؟* ‎FE‏ 8 ‎AT Rl‏ . 8ج ‎A J‏ 1 : & 1 ا و 8 ‎Ea fed‏ ‎MH. yr‏ 0 أي ‎a 3 + + ih vi‏ { ‎ES J‏ ايض الا | 5 ‎EN fa‏ ‎RETR,‏ ا ان ان ال ب إ ‎LB‏ ٍ ار ٍ ال ا ب اا ااا حي ل ‎N Hag : i‏ ‎WOW‏ لا لإا #8 وير توح صاج ‎١ ١‏ ‎Tae H a i‏ سرج الصيغة ‎E‏ 5 4 الخطوة 1: تحضير -6) ‎of(R)—-4-chloro-N—-(1-cyclopropylethyl)-6—‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine‏ إلى خليط من ‎2,4-dichloro-6-(6-(trifluoromethyl)pyridine —2-yl)-1,3,5-‏ ‎triazine‏ )600 مجم؛ 2.0 مللي مول» 1.0 مكافئ) وملح -1-() ‎cyclopropylethanamine hydrochloride‏ (268 مجم؛ 2.2 ‎Ae‏ مول؛ 1.1 مكافئ) في ‎(Je 6) THE 0‏ تمت إضافة ‎CsF‏ )608 مجم 4.0 مللي مول؛ 2 مكافئى) 5 ‎«Js 0.7) DIPEA‏ 0 مللي مول» 2 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 40 “م طوال الليل وبعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب.
AF
N
NZ N a
H
LC-MS: m/z 344.1 (M+H)+.
N2—((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(pentan-2-yl)—=6— (6— ‏الخطوة 2: تحضير‎ (trifluoromethyl)pyridin-2-yl) —1,3,5-triazine-2,4-diamine (R)—-4-chloro-N-(1-cyclopropylethyl)-6-(6- ‏إلى خليط من‎ . 5 ‏مجم» 0.23 مللي‎ 80) (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine 1.2 ‏مجم؛ 0.28 مللي مول»‎ 25) pentan—2-amine ‏أمين‎ -2- Gling ‏مول» 1.0 مكافئ)‎
DIPEA 5 ‏مجم؛ 0.46 مللي مول؛ 2 مكافئ)‎ 70) CSF ‏مل) تمت إضافة‎ 2) THF ‏مكافئ) في‎ ‏ملء 0.46 مللي مول؛ 2 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 60 م‎ 0.08) ‏ذلك التنقية بواسطة طريقة‎ dang ‏طوال الليل والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض‎ 10 ‏قياسية للحصول على المنتج المطلوب.‎
TF
ANF
N
NZN oh N Ay A N ‏سل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 8.54 — 8.42 (m, 1H), 8.23 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 ) J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 - 3.96 (m, 1H), 3.65 — 3.47 (m, 1H), 1.60 — 1.46 (m, 5 1H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.22 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.88 ) J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.29 (m, 3H), 0.26 - 0.07 (m, 1H).LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+.
‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 2 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.‎ "OF ‏به‎ ‎ln ‎NZ N 0 ‏رمي‎ Ay I~ Aor
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.778 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9
Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 - 0.17 (m, 5 4H).LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+.
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
ANF
N
3
NE ١ ION ‏ضري‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.66 — 8.39 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 0 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.32 - 1.54 (m, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.70 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 443.2 (M+H)+.
‏المركب -110]3.3[060120-2م6,6-011110105)-4لا!- (الاطاالام1-0/610010-(4ا)) -2لذا‎ yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine "F = F x N
F
Cx ‏“لبر‎ ‎oy ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.54 — 8.49 (m, 1H), 8.01 ) J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 — 5.27 (m, 2H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 5 3.67 — 3.57 (m, 1H), 2.70 — 2.65 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.22 - 1.92 (m, 4H), 1.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H), 0.54 - 0.29 (m, 4H).LC-MS: m/z 455.2 (M+H)+.
N2-((1R,3R,5R,7R)-adamantan—2-yl)-N4-((R)-1- ‏المركب‎ ‎cyclopropylethyl)—-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—- 0
TF
‏له‎ ‎LN ‎R, ‎N“ °N "1 ‏ا‎ ‎oy ‎diamine H H ® 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.63 — 8.34 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.85 — 3.32 (m, 1H), 2.22 = 1.57 (m, 15H), 1.25 (m, 4H), 0.90 (m, 1H), 0.66 -0.24 (m, 4H).LC-MS: m/z 459.2 (M+H)+. 5
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(dicyclopropylmethyl)-6—(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 1"
NF
0 ‏م‎ N oy
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t J = 7.9
Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 - 5.05 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 5 1.25 (m, 3H), 1.07 - 0.80 (m, 3H), 0.64 — 0.19 (m, 12H).LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+.
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(dicyclopropylmethyl)-6—(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 1" ١ ‏لاا‎ ‏لا‎ N ‏ا‎ ‏مل 2 ري‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 — 4.65 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 6H), 0.93 (s, 1H), 0.74 - 0.10 (m, 4H).LC-MS: m/z 421.1 (M+H)+.
)(-١ل2-)1-01/610010 ‏المركب -6)-6- ( الا7611 لا0161/6100100)-4ل!- (الاط61 الام‎ (trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine fF
Cr
LN
‏ل‎ A
Sy
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.61 - 8.46 (m, 1H), 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 5 5.11 = 4.75 (m, 1H), 3.78 — 3.54 (m, 1H), 3.46 — 3.31 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 1H), 0.52 — 043(m, 3H), 0.29 (s, 1H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)- ‏المركب‎ 10
N4- (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine
TF
XY” °F 0
LA oy ITS 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.55 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 — 5.12 (m, 2H), 4.30 (m 2H), 3.59 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.59 - 0.16 (m, 5 4H).LC-MS: m/z 363.1 (M+H)+.
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)-6-) ‏المركب‎ ‎(6 —(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
20.7
N
‏م‎ N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 — 6.69 (m, 5 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 — 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H). LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+. (R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4—(prop—2-yn—1-yl)=6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 0
Wa
ANF
N
NZ N
- ‏ملططرجي‎ ‎H ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.51 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.55 — 5.33 (m, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.68 — 3.39 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.28 — 0.93 (m, 6H), 0.60 — 0.27 (m, 3H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+. 5
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(2-phenoxyethyl)-6-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
2.7 ~N
NZ N ro 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.47 (m, 1H), 8.05 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.06 (m, 2H), 4.57 — 4.05 (m, 1H), 3.65 — 3.38 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 1.23 (m, 4H), 0.84 (m, 1H), 0.61 - 0.05 (m, 4H).LC-MS: m/z 427.2 (M+H)+. 5 2-((4-(((R)~1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridine -2-yl)-1,3,5-triazin-2~-yl)amino)propanenitrile tr
ANF
N
NZ N CN
‏لط ضري‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.56 (m, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.16 — 4.85 (m, 1H), 3.76 — 0 3.44 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.65 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 378.2 (M+H)+.
R)-2-(4-(1-cyclopropylethylamino)—-6—(6— (trifluoromethyl) pyridin—) ‏المركب‎ ‏-(الا-2‎ 1,3,5-triazin-2-ylamino)-2-methylpropanenitrile ‏مأ ص‎ F 3
Ne 0 Lew ‏بك تيوك “يز “م لواحي‎ ‏لما‎ 0 8 1 15
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(tetrahydrofuran-3-yl)-6—-(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎ANF ‏لاا‎ ‎NN ‎hy Lr
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.57 — 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 — 5.32 (m, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 5 3.99 - 3.49 (m, 5H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 0.56 - 0.23 (m, 4H).LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+. (18,28)-2-(4—((R)—-1-cyclopropylethylamino)-6—(6—(trifluoro— ‏المركب‎ ‎methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazin—2-ylamino)cyclohexanol ‎Wa ‎ANF ‎uN ‎NN HO ‏ليطي‎ 0)
H H (©) 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.28 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.47 — 1.23 (m, 8H), 0.92 (s, 1H), 0.62 - 0.40 (m, 3H), 0.30 (s, 1H).LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+. (1R,28)-2-(4-((R)—1-cyclopropylethylamino)-6—(6— ‏المركب‎ 15 (trifluoromethyl) —pyridin—2-yl)-1,3,5~triazin—2-ylamino)cyclopentanol
"oF
ANF
N
NN Or oh N Aw = ‏لي الا‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.51 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 ) J = 6.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.10 — 3.97 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.55 (m, 7H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.66 — 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 5 409.2 (M+H)+. (R)-N2-benzyl-N4-(1-cyclopropylethyl)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin— 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
TF
‏لاه‎ ‏يم‎ N ‏لم‎ AS 0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.51 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.38 (m, 4H).LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+.
‏المركب -6)-6- (الا61ال610م-1-(5))-4ل!- (الاطأ الام1-0/610010-(4ا)) -2لذا‎ (trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 1" ‏ا‎ ‎_N ‎NZ N ow N Ay A N 23
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7
Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.03 (m, 5H), 5.70 (d, J = 6.9 5
Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.96 (m, 3H), 0.64 — 0.18 (m, 4H).LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4—((R)-1-phenylethyl)—6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa
TF
‏لاا‎ ‏م‎ N z oo N A = N 70
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 — 7.02 (m, 5H), 5.78 - 5.07 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m, 3H), 0.58 - 0.15 (m, 4H).LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1—-(3-fluorophenyl)ethyl)-6-(6 - ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
‏جاح‎ ‏ب‎ ‎0 ‏لم‎ N 0 ‏حل‎ N OY F
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.55 — 8.36 (m, 1H), 8.00 ) J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 - 6.90 (m, 3H), 5.71 - 5.06 (m, 3H), 3.78 - 3.32 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.94 - 0.72 (m, 1H), 5 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 1H).LC-MS: m/z 447.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4—(1-(3- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl)ethyl) —6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- "OF
NF ln 7 ‏يجي‎ N 0 ‏لي‎ N or triazine-2,4-diamine 1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.42 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.79 0 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 4H), 5.84 - 5.49 (m, 1H), 5.49 - 5.03 (m, 2H), 3.72 - 3.16 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.73 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.25 (m, 1H).LC-MS: m/z 497.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)— ‏المركب‎ ‎6-)6 —(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
XOF
LN
NV | (S) oo N A A N A'S
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): § 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 5.81 - 5 5.05 (m, 3H), 3.55 (m 1H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m 3H), 0.63 - 0.18 (m, 4H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(1-phenylcyclopropyl)-6—-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 8.53 — 8.13 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 0 7.70 (m, 1H), 7.45 - 7.04 (m, 5H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 1.38 - 1.09 (m, 5H), 1.07 - 0.75 (m, 3H), 0.43 - -0.09 (m, 4H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
Compound (R)-6—(6-chloropyridin—2-yl)-N2~-(1-cyclopropylethyl)- ‏المركب‎ ‎N4,N4-diethyl- 1,3,5-triazine-2,4-diamine 15 x (x
NZ N
‏حك‎
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.62 (m, 5H), 1.42 - 1.03 (m, 9H), 0.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.63 - 0.17 (m, 4H). LC-MS: m/z 347.2 (M+H)+. (R)-methyl 3—((4-((1-cyclopropylethyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyri —din-2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)propanoate 5
TF
7
N
‏ادا‎ ‏اطي‎ 07
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.778 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9
Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 — 0.17 (m, 4H).LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+. 0
R)-N2-(1-cyclopropylethyl)-N4-(2-phenoxyethyl)-6-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
207
N
‏م‎ N oh N Ay A N ~~ 0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 — 6.69 (m, 5 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H).LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+.
Compound (1R,28)-2-((4-(cyclopentylamino)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2 -yl)-1,3,5-triazin—2-yl)amino)cyclopentanol "UF
Oi ‏لا‎ ‎0 ‏حم‎ Se ‏ص‎ ‏يرل‎ Ans
H H 5
IHNMR (400 MHz, CD30D): 68.63-8.57 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 9H).LC-MS: m/z 409.3 (M+H).
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(tetrahydrofuran-3-yl)-6-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 0
TF
[YF ‏لا‎ ‎R NN
XL NN Le
H H
1H NMR (400 MHz, CD30D): 3 8.68-8.56 (m, 1H), 8.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 — 4.43 (m, 2H), 4.11 — 3.92 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.78 — 3.66 (m, 1H), 2.74 - 2.50 (m, 1H), 2.38 — 1.75 (m, 7TH).LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+. 5 tert-butyl 3—((4-((3,3—difluorocyclopentyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)pyrrolidine—1-
TF
ح< اصح =
R NZ N
~ | N-B
CL ‏سارل‎ ‎carboxylate H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.62 — 8.46 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.19 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.82 - 5 3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.43 — 2.06 (m, 5H), 1.97 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+.
N2-isobutyl-N4—(tetrahydro-2H-pyran—-4-yl)—6—(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl) -pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
[TF لاا 00 ‏وكيك‎ ‎Tree, ‎1HNMR (400 MHz, CD30D): §8.7-8.6 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.0- 7.9 (m, 1H), 4.4-4.1 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1- 1.9 (m, 3H), 1.63-1.5 (m, 2H), 1.05-0.9 (m, 6H). LC-MS: m/z 397.3 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1-(2-methoxyethoxy)propan—2— ‏المركب‎ ‎yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎0 ‎١! ‎NTN ‏لم‎ N PY ‏لي‎ N ‏ماد‎ 0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 — 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 2H), 4.52 — 4.22 (m, 1H), 5 3.79 — 3.47 (m, TH), 3.40 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 0.99 - 0 (m, 1H), 0.61 - 0.21 (m, 4H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+. 2-((4-(((R)~1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin—2-yl)amino)propan-1-ol ‎TF ‎NF ‎= ‎NSN ‏لمعيال لم‎
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 — 8.47 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62- 5.20 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.49 (m, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 6H), 0.93 (m, 1H), 0.58 — 0.29 (m, 4H).
LCMS: m/z 383.2 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1-isopropoxypropan—2-yl)-6- ‏المركب‎ ‎(6 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
‏به‎ ‎=e ‎! ‏لم‎ AL ‏رم‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.65 — 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.92 — 5.08 (m, 2H), 4.44 — 4.13 (m, 1H), 5 3.73 - 3.27 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.04 - 0.84 (m, 1H), 0.63 — 0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 425 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(4-methoxybutan—2-yl)-6—-(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎ANF ‎N ‎NZ N
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.63 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.25 (m, 2H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 3H), 3.33 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 5H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.53 - 0.28 (m, 4H). LCMS: m/z 411 (M+H)+. 5
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4—(1-phenylpropan—-2-yl)-6—(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
‏حٍ‎ ‏ا‎ ‎_N ‎LAA ‎Ary ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.50 — 4.92 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 — 3.39 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 8H), 0.52 - 0.28 (m, 3H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 5
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1-morpholinopropan—2-yl)—6— ‏المركب‎ ‎(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎YF ‎_N ‎NZ N To
AA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.51 - 8.50 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.83 = 7.79 (m, 1H), 6.39 - 5.86 (m, 2H), 4.44 (m, 7TH), 0 3.79 - 3.52 (m, 5H), 3.25 - 2.53 (m, 5H), 0.95 (s, 1H), 0.54 - 0.26 (m, 4H). LCMS: m/z 452 (M+H)+.
N2-((R)-1-cyclopropylethyl)-N4-(1-(piperidin—1-yl)propan-2-yl)— ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎(YF ‏لا‎ ‎NZ N
SUES
Ady
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) : ‏ة‎ 8.54 - 8.51 (m, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 6.66 - 6.17 (m, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 5 1H), 4.84 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 5H), 3.67 - 2.63 (m, TH), 1.77 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.53 (s, 2H), 0.93(d, J = 4 Hz, 1H), 0.52 - 0.27 (m, 4H).
LCMS: m/z 450 (M+H)+. (R)-3—((4—((1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-2,2- 0 dimethylpropanamide
Wa rf ‏ا‎ ‎02 ‏ا‎ ‏مي‎ N Ay = ‏ل‎ NH,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.52 - 8.37 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.87 = 7.75 (m, 1H), 6.01- 5.22 (m, 2H), 4.26 - 3.53 (m, 3H), 2.32 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 8H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.28 5 (m, 5H). LCMS: m/z 424 (M+H)+. 3—((4-(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazin—2-yl)amino)butanenitrile
TF
‏ع < صرح‎ =
NZ N
‏لمي‎ AS Aen
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7. 80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.17 (m, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 1H), 0.55- 0.30 (m, 4H). LCMS: 5 m/z 392 (M+H)+.
R)-3-((4-((1-cyclopropylethyl)amino)-6-(6-) ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5~-triazin-2-yl)amino)-2,2~- ‎dimethylpropanenitrile ‎"F ‏ح< ارح‎ =a
AA oy N ١ > 10 1H NMR (400MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8
Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 1.47 - 1.42 (m, 7H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.40 - 0.34 (m, 2H). LCMS: m/z 406 (M+H)+. 1-((4-((3,3-Difluorocyclopentyl)amino)-6-(6- ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-2-methylpropan- 2-ol
"OF ‏ع < صرح‎
Ln
F NZ N
HX ‏رس‎ ‎H ‏به ل‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.50 (s, 1H), 8.03 ) J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.03 (m, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). LCMS: m/z 433 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-(4-fluorophenyl)azetidin—3- ‏المركب‎ ‎yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine ‎Pa ‏ع < صرح‎ ‏ا‎ i ‏الكل ل بل‎
HX KL
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 10.05 — 8.37 (m, 1H), 8.31 — 7.54 (m, 2H), 7.60 — 6.68 (m, 4H), 5.49 — 4.41 (m, 4H), 3.80 — 3.35 (m, 2H), 0 2.55 - 2.12 (m, 6H). LC-MS: m/z 510 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-(pyridin—2-yl)azetidin-3-yl)~ ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‏ع < اصح‎ ln ‏لل‎ ‎F N="N NTS
HX ALL
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.50 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 4.99 — 4.34 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 2.42 - 1.71 (m, 6H). LCMS: m/z 493 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-(pyridin—3-yl)azetidin-3-yl)~ ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine 5
TF
TF
ZN N
FE NZ N LJ
HX LL
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) © ‏ة‎ 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.15 - 5.34 (m, 2H), 5.14 - 4.51 (m, 2H), 4.39 — 4.35 (m , 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 5H). 0
LCMS: m/z 493 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—((1r,3r)-3—(4- ‏المركب‎ ‎fluorophenyl)cyclobutyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5- ‎triazine-2,4-diamine
TF
بواج ِ لاا
HAAS
H H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 -
4.35 (m, 2H), 3.88 — 3.40 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 11H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-((1s,3s)-3—(4- ‏المركب‎ ‎fluorophenyl)cyclobutyl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5- ‎TF ‎Di ‎_N E ‏لبر ضر م‎
CL ‏وا‎ NPN triazine-2,4-diamine H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.65 — 8.42 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 — 7.12 (m, 2H), 7.01 ) J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 = 5.20 (m, 2H), 4.83 — 4.37 (m, 2H), 3.40 — 3.11 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(3-phenylcyclobutyl)-6-(6- ‏المركب‎ 10 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
‏حع< صرح‎
Cr
SOL ‏لكر‎ ‎F NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.65 — 8.42 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 — 7.29 (m, 3H), 7.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 - 5.20 (m, 2H), 4.90 — 4.40 (m, 2H), 4.13 — 3.56 (m, 1H), 5 2.75 - 1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-methylpyrrolidin—3-yl)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎NTN ‎SW ‏ال ام‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.62 — 8.48 (m, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.27 (m, 2H), 3.42 — 2.56 (m, 9H), 2.44 5 - 2.22 (m, 4H), 2.00 — 1.57 (m, 4H). LC-MS: m/z 444 (M+H)+. (3—((4-((3,3-Difluorocyclopentyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~-triazin—2-yl)amino)pyrrolidin—1- ‎Wa ‎HAE ‎yl)(phenyl)methanone 1 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.76 - 8.35 (m, 1H), 8.10-7.91 (m, 1H), 0 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 5.75 - 5.29 (m, 2H), 4.86 — 3.77 (m, 4H), 3.70 — 3.23 (m, 2H), 2.79 - 1.74 (m, 8H). LC-MS: m/z 534 (M+H)+.
N2-(1-benzylpyrrolidin—-3-yl)-N4-(3,3-difluorocyclopentyl)-6-(6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎" F ‏جع < صرح‎ ‏مر‎ ‎5 ‏لا‎ N ‏الل لج لح‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏:ة‎ 8.62 — 8.40 (m, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 5H), 6.23 — 5.45 (m, 2H), 5 5.07 - 3.75 (m, 4H), 3.06 — 2.40 (m, 4H), 2.38 - 1.60 (m,8H). LC-MS: m/z 520 (M+H)+. (48)—4-((4—((3,3—difluorocyclopentyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5~triazin—2-yl)amino)-1-(pyridin-2- ‎yl)pyrrolidin-2-one 0
TF
‏ع < رح‎ _N 0
F N“ °N Ie ‏لا‎ ‎> | | N
F NSN a
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.66 — 8.29 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.12 = 7.01 (m, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.00 — 4.40 (m, 3H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 6.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 5H).
LCMS: m/z 521 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(3-phenylcyclopentyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
TF
‏ع < صرح‎
Gr
F NN
HL N A A N LC)
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) 5 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.03 — 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.63 - 5.31 (m, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.65 - 4 (m, 9H), 1.81 (m, 3H). LCMS: m/z 505 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(2,3-dihydro—-1H-inden-2-yl)-6- ‏المركب‎ ‎(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎NF =
R 8 NZ N 8. ) " NSN
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) © 6 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.01 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 5.76 - 5.31 (m, 2H), 0 5.02 - 4.44 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.68 - 2.58(m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 4H), 1.85 - 1.84 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
LCMS: m/z 477(M+H)+.
N2-(5-chloro-2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)-N4-(3,3- ‏المركب‎ ‎difluorocyclopentyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine- 5 2,4—diamine
‏ع‎ ‏به‎ ‎= ‏“نور الجن‎
F NAS
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz,1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 6.02 - 5.36 (m, 2H), 5.05 - 4.43(m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z ‏د‎ ‎511 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden— ‏المركب‎ ‎2-yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Wa ‎Xr <> ‏جع‎ ‎= ‎HAA, ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.59 - 8.47 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 0 7.79 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 5.06 - 4.44 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.95 - 2.62 (m, 3H), 2.33 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+.
N2-(5-bromo-2,3-dihydro—1H-inden-2-yl)-N4-(3,3- ‏المركب‎ ‎difluorocyclopentyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine— ‎2,4—diamine
Wa
Xr OF
R 8 NZ N Br ] ‏مض‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.52 = 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 1H), 5.70 - 5.30 (m, 2H), 5.03 - 4.48 (m, 2H) , 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.96 2.63 (m, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 4H), 1.87 - 1.25 (m, 1H). LCMS: m/z 556 5 (M+H)+ ٠ 2-((4-((3,3-Difluorocyclopentyl)amino)—6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-2,3-dihydro-1H- ‎indene-5-carbonitrile ‎TF ‎0 ‎_N ‏يم- يم جح‎ CN
HALL, ‏مور‎ ‎H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 5.77 - 5.34 (m, 2H), 5.07 - 4.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.03 - 9 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 5H). LCMS: m/z 502 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4~-(5-methoxy-2,3-dihydro—1H- ‏المركب‎ ‎inden—2-yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4- ‎TF ‎NF ‎= ‎F 0-7 ‏ا‎ Jo Ya
HAA, diamine H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.69 - 8.46 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 5.76 - 5 5.33 (m, 2H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.93 - 2.62 (m, 4H), 2.31 - 2.10 (m, 4H). LCMS: m/z 507 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(6,7-dihydro-5H—- ‏المركب‎ ‎cyclopenta[b]pyridin-6-yl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5- 0 triazine-2,4-diamine
TF
‏ح < لصح‎ =
F ‏ل -لا‎ 5 ‏ا‎ N
AHA Ak,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏:ة‎ 8.64 - 8.35 (m, 2H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.86 - 5.30 (m, 2H), 5.01 - 4.54 (m, 2H), 3.62 - 2.60 (m, 5H), 2.40 - 1.86 (m, 5H). LCMS: m/z 478.2 5 (M+H)+.
N2-(4,6—-dibromo-2,3-dihydro—-1H-inden—-2-yl)-N4—(3,3- ‏المركب‎ ‎difluorocyclopentyl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine— ‎2,4-diamine ‎Wa ‏ع < الح‎ ‏لا‎ Br,
R 8 NZ N ~ )—Br ] ‏مض‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 5 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.03 - 5.38 (m, 2H), 5.03 - 4.43 (m, 2H), 3.48 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.31- 2.29 (d, J = 8 Hz, 2H) ,2.17 - 1 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H). LCMS: m/z 635 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1-phenylpyrrolidin-3-yl)-6—-(6- ‏المركب‎ 0 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Wa
XE
=a
NN
F | ‏نر‎ ‎AA A
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.61-8.49 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.74-6.70 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.73-5.33 (m, 2H), 4.91-4.48 (m, 2H) , 3.75-3.28 (m, 4H), 2.62- 5 1.87(m, 8H). LCMS: m/z 506 (M+H) +.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(1—(pyridin—2-yl)pyrrolidin—3-yl)— ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‎0 ‎BN ‎F 8 NN N=
F N Ay 1 N Ln ay
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.67 — 8.44 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5 6.59 ) J = 5.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 — 4.30 (m, 4H), 4.07 - 3.51 (m, 4H), 2.83 - 1.97 (m, 8H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(1~-(pyrimidin—2-yl)pyrrolidin—3— ‏المركب‎ ‎yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine ‎TF ‎XY OF = ‏يرك يم‎ N=
HX AA LO)
N
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.34 - 8.33 (m, 2H), 8.04 - 7.38 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 5.73 - 5.35 (m, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 6H), 1.88 - 1.82 (m, 1H).
LCMS: m/z 508 (M+H)+. 5
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan—2- ‏المركب‎ ‎yl)—-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine
Wa ‏ح< ارح‎ ‏بع‎ ‎F ‎F ‎HAA ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.66 — 8.39 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.20 (m, 2H), 4.80 — 4.30 (m, 2H), 2.83 - 1.78 (m, 14H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+. 1-((4-((4,4-Difluorocyclohexyl)amino)-6-(6- ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-2-methylpropan- 2-ol 1" ‏وله‎ ‏بع‎ ‎FE ‎AONE! ‎> OH
AEA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.63 — 8.45 (m, 1H), 8.24 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.10 0 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.62 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H). LC-MS: m/z 447 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4—(tetrahydro—2H-pyran—-4-yl)—6— ‏المركب‎ ‎(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5
TF
١ _N
E
JOS SNE:
NSN Ay
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 — 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 2H), 4.26 — 4.01 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 2H), 2.20 - 1.83 (m, 8H), 1.73 - 1.50 (m, 4H); LCMS: m/z 459.2 (M+H)+. 5
Tert-butyl 4-((4-((4,4—difluorocyclohexyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin -2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)piperidine-1- "oF
NF
0 4 ag ) NON or
NSN carboxylate H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 - 8.40 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 5.56 - 5.15 (m, 2H), 4.18 - 3.85 (m, 4H), 2.95 - 0 2.82 (m, 2H), 2.10 - 1.54 (m, 9H), 1.40 (m, 12H). LCMS: m/z 558.3 (M+H)+. 1-(4-((4-((4,4-Difluorocyclohexyl)amino)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin-2-yl)amino)piperidin—1- ‎yl)ethanone 5
"oF ‏ج< صرح‎
LN
: I
OO
‏ل‎ ١ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.54 — 8.48 (m, 1H), 8.06 — 7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.14 (m, 2H), 4.54 — 3.83 (m, 4H), 3.25 - 2.83 (m, 4H), 2.24 — 2.05 (m, 7TH), 1.77 — 1.44 (m, 6H). LCMS: m/z 500.2 (M+H)+. 5
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4-(1-(methylsulfonyl)piperidin—4-yl)— ‏المركب‎ ‎6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎"oF ‏ع < صرح‎ ! 1 ‏يلا‎ ‏اللي‎ Or
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.58 — 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 — 5.18 (m 2H), 4.25 - 3.95 (m, 4H), 3.64 0 - 3.45 (m, 2H), 2.26 — 1.55 (m, 15H). LCMS: m/z 536.2 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan—2— ‏المركب‎ ‎yl)-6-(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎"OF ‏ع < صرح‎ ln 3
E
“CL A
NON
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.66 — 8.39 (m, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 — 5.01 (m, 2H), 4.74 — 3.74 (m, 2H), 2.79 = 2.42 (m, 6H), 2.31 - 1.96 (m, 6H), 1.85 - 1.50 (m, 4H). LC-MS: m/z 505 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclobutyl)-N4-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6— ‏المركب‎ 5 (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine "F
ZF
‏لاا‎ ‎R F 1 ‏لا‎ N ~ /
NS j
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) 6 8.54 — 8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4Hz, 1H), 5.77 - 5.14 (m, 2H), 4.53 — 3.96 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 4H), 1.93 0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+.
N2-(4,4-difluorocyclohexyl)-N4-(3,3-difluorocyclopentyl)-6—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎TF ‏ع < لصح‎ !
E
F NN E
TLIO Ox
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.48 - 8.56 (m, 1H), 8.01 (d, J = 4Hz, 5 1H), 7.80 (d, J = 4Hz, 1H), 5.63 - 5.13 (m, 2H), 4.72 — 3.97 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.14 — 1.86 (m, 9H), 1.74 (m, 2H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.
(R)~6-(6-chloropyridin—-2-yl)-N2-(1,1,1,3,3,3~-hexafluoropropan— ‏المركب‎ ‏(ال-1,1,1-111100100100(31-2)-4ل!-(ال-2‎ -1,3,5-1132108-2,4- 6 x
LN
1 NZ ١ 08
FsCTR NSN Auer,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.40-8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), -6.15-5.83 (m, 1H), 5.77-5.31 (m, 2H), 5.17- 5 4.76 (m, 1H), 1.51- 1.43 (m, 3H) ; LC-MS: m/z 469 (M+H)+. (R)~6-(6-chloropyridin—2-yl)-N2-(4,4-difluorocyclohexyl)—N4- ‏المركب‎ ‎(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4—-diamine ‎2 ّ <<. ‏لاا‎ ‎3 ‎1] ‏أل‎ ‏َم 7ع‎ N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.33 (m, 2H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 0 7.78 — 7.59 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.23 - 1.45 (m, 8H), 1.42 — 1.25 (m, 3H). LCMS: m/z 437 (M+H)+.
2 ‏الجدول 2: تم تحضير المركبات المستهدفة التالية بواسطة الإجراء الموصوف في المخطط‎ ‏أعلاه.‎ ‏هوية‎ ‎(M+ 1 ) MW ‏ا لاسم البنية‎ - + ‏المركب‎ ‏المتوة‎ ‏الوه‎ © 1-4-4017 cyclopropylethyl
TF amino)—-6-(6-
TF
ZN (trifluoromethyl)p 383.2 382.2 12 ‏يا لا‎ yridin—-2-yl) -
PN
VEN NNT | 13,5-tiazin-2- ylamino)propan- 2-ol 1-)4-)1- cyclopropylethyl 2 207100(-6-)6-
Xr OF (trifluoromethyl)p ‏لا‎ ‎397.2 396.2 yridin—2-yl) - 10
NSN
AL 1,3,5-triazin-2-
VN 7 ‏ا‎ on ylamino)-2- methylpropan-— 2-ol
(R)-N2-(1- cyclopropylethyl) 2 —N4~(pyridin-2- ‏ع< ص‎ ylmethyl)-6-(6-
ZN
416.2 415.2 (trifluoro 24 ‏"م‎ N
U Sy > methyl)pyridin- 2 2-yh-1,3,5- triazine-2,4- diamine
N2-((R)-1- cyclopropylethyl) —N4-(1-
TF (pyridin—2- (TF
ZN yl)ethyl)-6—-(6- 430.2 429.2 NPN 25 (trifluoro \V/ a ® idi — methyl)pyridin- 2-yh-1,3,5- triazine-2,4- diamine
N2-cyclohexyl- ‏ب‎ N4-isopropyl-6— 312.2 311.2 NAN phenyl-1,3,5-
Xr OO triazine-2,4-
H H diamine
‎N2-isopropyl-6—‏ ‎phenyl-N4-‏ ‎(tetrahydro—-2H-‏ ب ‎NPN‏ 313.2 314.2 ‎pyran—3-yl)—‏ ‎N A A N‏ ‎H H 1,3,5-triazine-‏ ‎—diamine‏ 2,4 المثال 3. تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة ]. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 3؛ المذكور أدناه. ‎CN‏ الم خطط + ‎B i Sr‏ ا ا ‎ENE i Ry ~BDH)‏ ? م لاله د ستاك حي 7 ‎NTN OR, RETRTTRTNTOR,‏ يام ‎oN‏ ‎H 8 80‏ ال 8 ‎THE‏ ‏السيغة 1 } الخطوة 1: تحضير -1,3,5- ‎of 6-chloro-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)‏ ‎triazine-2,4—diamine 5‏ . إلى خليط من ‎2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine‏ )2 جم؛ 10.9 ‎Me‏ مول»؛ 1 مكافئ) و ‎«dss Ake 22.8 aa 2.7( (R)-1-cyclopropylethanamine hydrochloride‏ 2.1 مكافئ) في أسيتون )50 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎«Je 4.5) DIPEA‏ 27.3 مللي ‎«Je‏ 2.5 مكافئ) ‎CsF‏ )3.3 جم؛ 21.8 مللي مول؛ 2.0 مكافئ). تم تقليب الخليط عند 40 “م لمدة 3 ساعات 0 وبعد ذلك عند 50 "م لمدة 3 ساعات أخرى. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Cl‏ ‏0 ‎(R) (R)‏ ‎N Ww‏ لي ‎So N PS‏ ‎H H‏ ‎LC-MS: m/z 282.1 (M+H)+.‏
الخطوة 2: تحضير ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)—6—(pyridin-4-yl)—‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ‏. إلى خليط من ‎of 6-chloro—N2,N4-bis((R)-1-cyclo —propylethyl)-1,3,5—‏ 68 -1122006-2,4 )100 مجم» 0.36 ‎pyridin—4-ylboronic acid «(Js Ak‏ )66 مجم؛ 0.52 مللي ‎K2CO3 5 ¢(Jge‏ )99 مجم؛ 0.72 مللي مول) في 1 4- دايوكسان ‎(Ue 3) dioxane‏ والماء (1 مل) التقليب عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من نيتروجين تمت إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )42 مجم؛ 0.036 ‎Ale‏ مول) في ‎eda‏ واحد. تم تقليب خليط التفاعل عند 80 "م طوال الليل. تم تقسيم الخليط بين الماء و10/6. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 4 غير مائي والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلو با جلا ٍِ لل ‎NNN‏ رض ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 7.61 — 7.28 (m, 6H), 3.58 — 3.39 (m,‏ ‎2H), 1.23 = 1.10 (m, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.48 — 0.26 (m, 6H),‏ ‎(m, 2H). LC-‏ 0.10 - 0.20 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة ‎MS: m/z 325.2 (M+H)+.. Zeal‏ تم استخدام الإجراء المذكور أعلاه المركب ‎6-(3-chlorophenyl)-N2,N4~-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-1,3,5—‏ ‎triazine —2,4-diamine‏
07 ‏ل‎ ‎vy NEY 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):6 8.30 — 8.14 (m, 2H), 7.58 ) J = 7.7
Hz, 1H), 7.52 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 — 7.26 (m, 1H), 3.70 — 3.43 (m, 2H), 1.26 — 1.15 (m, 6H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.49 - 0.30 (m, 6H), 0.26 - 0.11 (m, 2H).LC-MS: m/z 358.2 (M+H)+. 5 3-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)-1,3,5-triazin—2-yl)phenol ‏المركب‎ ‎OH ‎: : (R) 7 ‏لم 2 2 رض‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.99 — 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 — 5.04 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.27 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.43 (m, 10 8H). LC-MS: m/z 340.2 (M+H)+. 3 ‏الجدول 3: تم تحضير المركبات المستهدفة التالية بواسطة الإجراء الموصوف في المخطط‎ ‏أعلاه.‎ ‏هوية‎ ‏الا البنية‎ (M+1 MW ‏الم كب سم‎ )* ‏المتوقع‎
‏المكتش‎ ‏ف‎ ‎N2,N4- ‎bis((R)-1- ‎oN cyclopropylethy 325. 2 324.2 NAN - l)=6-(pyridin— 92 2 ‏لل ل‎
NTN NE 3-yh)-1,3,5- triazine-2,4- diamine
N2,N4- bis((R)-1- cyclopropylethy >> | h-6-(2-fluoro- 372. F 371.2 NSN 5- 78 2
SAA methoxyphenyl) -1,3,5- triazine-2,4- diamine 6-)2- chlorophenyl)- 358. A _ 357.2 ‏يكم‎ - N2.N4 2 | ‏ا زر‎ -1- ‏فوطي‎ bis((R)-1 cyclopropylethy )-1,3,5-
triazine -2,4- diamine 6-)2- fluorophenyl)-
N2,N4- 342. ‏ب‎ bis((R)-1- 341.2 A 77 2 ‏كا اراق‎ cyclopropylethy 1 1 )-1,3,5- triazine -2,4- diamine (3-(4.6- bis((R)-1- 0 cyclopropylethy 354. 353.2 NSN lamino)-1,3,5- 82 2 ١ ‏ار‎ ‏مم يي‎ triazin—2— yl)phenyl) methanol
N2,N4-bis(1-
H cyclopropylethy 363. ‏ب‎ 1)-6-(1H- 362.2 2 N= indol-4-yl)-
Arn
H 1 1,3,5-triazine— 2,4- diamine
‎N2,N4-‏ ‎bis((R)-1-‏ ‎H‏ ‎N cyclopropylethy‏ 7 .363 ‎)-6-(1H-‏ 362.2 ما ‎Ul‏ 2 ‎SAA indol-4-yl)-‏ ‎H H‏ ‎1,3,5-triazine—‏ ‎diamine‏ -2,4 المثال 4. تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة 6. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 4؛ المذكور أدناه. ‎Scheme 4‏ ‎F F F FE F FE‏ > ‎NZ N F NZ N‏ 5 ب ل كلا ‎R‏ ‏مزل ‎HAA LO AAI‏ ملل ‎HAIG‏ ‏الصيغة ‎G‏ 13 12 الخطوة 1. تحضير ‎N2-(3,3—difluorocyclopentyl)-N4—(pyrrolidin-3-yl)-6—(6—‏ ‎(trifluoro methyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5‏ . إلى محلول من ‎tert-butyl 3-(4-(3,3-difluorocyclopentylamino)-6-(6-‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin—2-ylamino)pyrrolidine—1-‏ ‎carboxylate‏ )160 مجم؛ 0.3 مللي مول) في ‎(Je 3) DCM‏ عند 0 “م تمت إضافة ‎TFA‏ ‏)1 مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ‎aang‏ ذلك التركيز. تم استخلاص 0 المادة المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO3‏ ‏مائية مشبعة ويراين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير ‎Sle‏ ويعد ذلك التركيز للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية.
Wa ‏ع < اصح‎ =a
R NZN
XA LO
H H
LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(1- ‏الخطوة 2. تحضير‎ (methylsulfonyl)pyrroli —din-3-yl)-6—(6—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)— 1,3,5-triazine-2,4-diamine 5
N2-(3,3—difluorocyclopentyl)-N4—(pyrrolidin-3-yl)-6—(6— ‏تم تقليب خليط من‎ 0.05 ‏مجم؛‎ 20) (trifluoromethyl) pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‏مجم؛ 0.06 مللي مول) في‎ 6) MsCI ‏مجم؛ 0.09 مللي مول)ء؛‎ 9.4( Et3N ‏مللي مول)ء؛‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة المتبقية‎ (Je 2) DCM ‏بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب.‎ 0 "oF ‏ح < ارح‎
LN
F N="N 7 ~ | N~-Sx
HALLO | 0
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.62 — 8.46 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 — 5.38 (m, 2H), 4.80 — 4.53 (m, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 3.39 — 3.23 (m,1H), 2.91 (s, 3H), 2.69 — 2.57 (m, 1H), 2.45 = 2.25 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 5 1.22 - 1.18 (m, 1H).LC-MS: m/z 508.1 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور أعلاه لإنتاج المركبات التالية باستخدام المادة البادئة الملائمة.‎ methyl 3-((4-((3,3-difluorocyclopentyl)amino)—-6—(6—(trifluoro ‏المركب‎ ‎.methyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)pyrrolidine—-1-carboxylate ‎TF ‎NF ‎ln ‎F N= °N 0 ‏اال ال لات‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.58-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 — 5.18 (m, 2H), 4.72 - 4.47 (m, 2H), 5 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.45 - 1.80 (m, 7H).LC-MS: m/z 488.2 (M+H)+. 1-(3-((4-((3,3—difluorocyclopentyl)amino)—6—(6— : «<ul (trifluoromethyl)pyridin —2-yl)-1,3,5~-triazin-2-yl)amino)pyrrolidin—1- yl)ethanone 0
TF
(TF ‏لا‎ ‎R NZ N 0 ‏ا‎ N
ALA
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.55 (m, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.84 — 4.30 (m, 2H), 3.97 — 3.52 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.25 (s, 3H).LC-MS: 5 m/z 472.2 (M+H)+.
N2-(3,3-difluorocyclopentyl)-N4—(1-methylpyrrolidin-3-yl) -6-)6- ‏المركب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎tert-butyl 3-(4-(3,3-difluorocyclopentylamino)-6-(6- ‏إلى محلول من‎ (trifluoromethyl)pyridin—-2-yl)-1,3,5~triazin—2-ylamino)pyrrolidine—1-
‎carboxylate 5‏ )25 مجم؛ 0.05 مللي مول 0 “م ‎52d‏ 2 ساعة؛ بعد ذلك عند درجة ) في ‎THF‏ ‏)3 مل) عند 0 2° تمت إضافة 8114 ا(5 ‎cane‏ 0.14 مللي مول). تم تقليب الخليط عند حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ وفي النهاية عند 60 “م لمدة 2 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بالماء والاستخلاص بواسطة 510/6. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 1182504 غير ‎«Sle‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على
‏0 المنتج المطلوب. ‎TF‏ ‏2 5 ال لجل اركذ ‎H H‏ ‎(m, 1H), 8.08 — 7.93 (m, 1H), 7.80‏ 8.55 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.47 — 2.87 (m, 3H), 2.69 (m, 6H),‏ ) ‎(m, 4H), 1.84 (m, 4H).LC-MS: m/z 444.2 (M+H)+.‏ 2.28 المثال 5. تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 5؛ المذكور أدناه.
3 خَمنْطٌ 2 1 نت ع ] ان ‎BINAP NL‏ ل ا 8 أ ال تولوين» + + قرم :8120511 ‎NF‏ ‏ل | ‎Waal‏ اتا ‎A i h NF UF nN KE ¥ Ry‏ 1 3 7 14 تن" ! ‎a So‏ ‎fs Pa, My 5 8‏ 1 ‎TTT een NEN.‏ اي ‎١!‏ 1 أ ‎NER.‏ ‏سيا 0 ار وام 8 ... ‎or‏ سن 0 ل . اا لب مي ‎HE > 4 SE ie BH H‏ في 14 الخطوة 1: تحضير ‎6-(6—(azetidin—1-yl)pyridin—2-yl)=N2,N4-bis((R)—=1-‏ ‎cyclopropyl —ethyl) —1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ تم تقليب ‎dada‏ من ‎6—(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)~1-‏ ‎cyclopropylethyl) —1,3,5-triazine-2,4-diamine 5‏ (40 مجم 0.11 ‎Ak‏ مول)؛ أزبتيدين ‎azetidine‏ )7.6 مجم؛ 0.13 ‎Ak‏ مول)ء ‎2,2'-bis—(diphenylphosphino)—‏ ‎1,1'-binaphthyl‏ (6.9 مجم؛ 0.01 ‎sodium tert-butoxide «(Js Ak‏ )15 مجم؛ ‎Ak 0.16‏ مول) و ‎tris(dibenzylideneacetone) —dipalladium‏ )10.2 مجم 0.01 مللي مول) في تولوين ‎(Je 3) toluene‏ عند 100 “م تحت جو من نيتروجين طوال الليل. تم 0 تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ان لا ‎LL‏ ‏: 9 ‎NV‏ 2 ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): 5 8.49 (s, 1H), 7.72 = 7.53 (m, 2H), 6.56‏ ‎(d, J=7.4, 1H), 4.11 (t, J=7.4, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.42 (p, J=7.4, 2H),‏
‎(d, J=6.5, 6H), 0.98 (s, 2H), 0.67 - 0.13 (m, 8H). LC-MS: m/z‏ 1.30 ‎(M+H)+.‏ 380.2 الخطوة 2: تحضير ‎of N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)—6—(pyridin-2-yl)—‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ‏5 إلى محلول من ‎6-(6—chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis((R)-1-‏ ‎«pas 20) cyclopropylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ 0.05 مللي مول) في ميثانول )2 ‎(de‏ تمت إضافة ‎CfPd‏ )2 مجم) تحت جو من نيتروجين. ثم تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت باللون هيدروجين طوال الليل. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. > مر لل ير يرصم ‎NT 10‏ يبلح ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.82 — 8.03 (m, 4H), 7.75 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.07 — 0.84 (m, 2H),‏ 3.45 - 3.79 ‎(m, 8H). LC-MS: m/z 325.2 (M+H)+.‏ 0.05 - 0.55 المثال 6. تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية بالصيغة ‎WH‏ تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 6؛ المذكور أدناه. ‎EN‏ المخطط + ويج ا ‎or A‏ ‎fe =e BE EY Se‏ 2 الي 3 م ‎hey Ke af‏
18 Hi ual 2-((4-(2-fluoro—-5-hydroxyphenyl)-6—(isopropylamino)—1, ‏الخطوة 1: تحضير‎ of 2-))4-)2- ‏إلى محلول من‎ .3,5-triazin—-2-yl)amino)—-2-methylpropanenitrile
‎fluoro—5-methoxyphenyl)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)-‏ ‎2-methylpropanenitrile‏ )200 مجم؛ 0.6 مللي مول) في ‎DCM‏ غير مائية )3 ‎(de‏ عند -65 “م تمت إضافة بالتقطير ‎(Je 0.6) BBr3‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة 20 دقيقة. تم تدفئة الخليط ببطء إلى 0 “م والتقليب لمدة 10 دقائق. وثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 1 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام كمية مائية مشبعة ‎dali‏ من ‎NaHCO3‏ ‏حتى رقم هيدروجيني = 8. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎x 2)EtOAC‏ 10 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎OH‏ ‎od‏ ‎NN Len‏ ‎Arty,‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.20 (s, 1H), 6.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.26‏ 6.83 ‎(d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS: m/z 331.2 (M+H)+.‏ المثال 7. تحضير مركبات بيريميدين ثنائية الأليفاتية ‎Di—aliphatic Pyrimidine‏ بالصيغة ‎J‏ ‏5 "تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 7 المذكور أدناه.
المخطط ‎v‏ ‎Ng‏ ‏تا 0 ‎N i‏ ‎PRL A =»‏ ‎DE 7 SOL, POC‏ 2 لق 1 1 ‎Nabe‏ 9 § ‎ne i‏ كك ال 7 اي ال ‎HN LS A 2h Ad NY ech‏ 0 88 ‎"Ck‏ = “وح للا 18 8 8 نا ب ‎Nii eB TE‏ ا اص نج ‎Nl hs oni‏ 7 | ياك علد ‎F‏ ل . 1 ‎1A Ry‏ ‎hl‏ يو ‎RE‏ > قا إ ‎A, Fad 0‏ ليف ‎nn BB‏ وي ‎NY EERE * SX ot‏ امل الى أل انيت أن ااه ‎HA‏ ‏قم جيرخ د ورك تج ‎Np‏ م ررح تج بوك م ون ‎H H‏ جد ‎Ho‏ 1م الصيغة 1 الخطوة 1: تحضير ‎6—(trifluoromethyl)picolinonitrile‏ )50 مجم 0.3 ‎Ak‏ مول؛ 1 مكافئ) في ‎(do 3) EtOH‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )1.6 مجم 0.03 مللي مول؛ 0.1 مكافئ) عند 0 "“م. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ 1 ساعة؛ يلي ذلك إضافة ‎NH4CI‏ )21 مجمء؛ 0.39 مللي مول؛ 13 مكافئ). تم تقليب الخليط الناتج عند 90 “م لمدة 1 ساعة والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تعديل تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط إلى 9 باستخدام ‎NaHCO3‏ ‏مائية مشبعة ويعد ذلك الاستخلاص باستخدام ‎EtOAC‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 1182504 غير مائي» والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎TF‏ ‏ع < صرح ‎PP N‏ ‎HN” "NH, 10‏ ‎LC-MS: m/z 190.1 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير ‎(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)pyrimidine—4,6—diol‏ 6( 2 محلول من صوديوم 500000 )366 مجم؛ 15.9 مللي مول؛ 5.0 مكافئ) في ‎EtOH‏ غير مائية )6 ‎(de‏ تمت إضافة بالتقطير محلول من ‎(trifluoromethyl)picolinimidamide‏ 6 (600 مجم؛ 3.2 مللي مول) في ‎EtOH‏ تم تقليب خليط ‎Je Lal)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1
ساعة؛ يلي ذلك إضافة داي إيثيل مالونات (1 مل 6.4 مللي مول؛ 2.0 مكافئ). تم تقليب الخليط عند الإرجاع طوال الليل وثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط الناتج إلى 7 بواسطة 1 ع محلول ‎HCL‏ مائي. تم ترشيح المعلق وتم غسل عجينة المرشح بالماء. تم تعليق المادة الصلبة في ‎MEOH‏ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. ‎fF‏ ‎"a‏ ‏لا ‏0 ‎HOP on‏ ‎LC-MS: m/z 256.0 (M-H)-.‏ الخطوة 3: تحضير ‎.4,6—dichloro-2-(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)pyrimidine‏ ‏10 تم تقليب محلول من ‎2—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl)pyrimidine—4,6-diol‏ )1 ‎(Use Ae 3.9 con‏ في 00013 )6 ‎(Je‏ عند 90 "م طوال الليل وبعد ذلك التركيز لإزالة المادة المتطايرة. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ع جاح = 0 ذخان ‎LC-MS: m/z 294.0 (M+H)+.‏ ‎shall 5‏ 4: تحضير ‎(R)-6-chloro-N-(1-cyclopropylethyl)—2—(6—‏ ‎(trifluoromethyl) —pyridin—2-yl)pyrimidin—4-amine‏ إلى محلول من -4,6 ‎pyridin—2-yl)pyrimidine‏ (الاط0110010008)-6)-01600100-2 )80 مجم؛ 0.27 مللى مول؛ 1 مكافئ) في ‎(Je 3) THF‏ تمت إضافة ‎—cyclopropylethanamine‏ -1-(4) ‎«Js 0.06)‏ 0.6 مللي ‎(Je‏ 22 مكافئ) ‎(x 0.07) Et3N‏ 0.54 مللي ‎(Je‏ 2 مكافئ).
تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على المنتج المطلوب. ع لاا ‎N‏ صم ‎oh ‎LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+. of N4,N6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-2—(6— ‏الخطوة 5: تحضير‎ 5 )(-6- ‏إلى محلول من‎ (trifluoromethyl)pyri din—2-yl)pyrimidine—4,6-diamine chloro—N-(1-cyclopro pylethyl)-2-(6— (trifluoromethyl) —pyridin—-2- ‏تمت‎ (de 2) DMSO ‏مجم؛ 0.15 مللي مول؛ 1 مكافئ) في‎ 50) yl)pyrimidin—-4-amine ‏مول؛‎ Ak 0.18 ‏مجم؛‎ 22( R)-1-cyclopropylethanamine hydrochloride) ‏إضافة‎ ‏الخلط بالإشعاع‎ dallas ‏مول؛ 3 مكافئ). تم‎ (Me 0.45 ‏مل؛‎ 0.08) DIPEA ‏مكافئ)‎ 1.2 0 )4(-1- ‏تحت ميكروويف عند 160 "م لمدة 1.5 ساعة. بعد إضافة‎ ‏مول؛ 1.2 مكافئ)؛ تم تقليب الخليط الناتج والمعالجة‎ Al 0.18( cyclopropylethanamine ‏بالإشعاع تحت ميكروويف عند 160 "م لمدة 2 ساعة أخرى. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة‎ ‏؛ والتجفيف‎ brine ‏والماء. تم غسل الطبقة العضوية بالماء ويراين‎ ETOAC ‏الغرفة وثم التقسيم بين‎ ‏فوق 8182504 غير مائي» والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة طريقة قياسية للحصول على‎ 5 ‏المنتج المطلوب. ‏ع ‏ح اصرح ‎= ‎N= N z 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 ) J = 7.9
Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 3H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz,
2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 — 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.33 (m, 4H), 0.33 - 0.10 (m, 4H).LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور أعلاه لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.‎
N4,N6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)-2—(6—(trifluoromethyl)pyridin—2— ‏المركب‎ ‎yl) pyrimidine-4,6-diamine 5
TF
ANF
N
: NON val N ANA N ‏ب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 6H), 0.95 (m, 2H), 0.61 — 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H).LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+. 10
N4-((R)-1-cyclopropylethyl)-N6-((S)-1-cyclopropylethyl)=2—(6— ‏المركب‎ ‎(trifluoro methyl)pyridin—2-yl)pyrimidine-4,6—diamine
Wa
XOF
=
NZ N oh N ANA N bo
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 15 2H), 1.68 - 1.25 (m, 6H), 0.97 (m 2H), 0.61 — 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H).LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+.
الجدول 7: تم تحضير المركبات التالية بواسطة الإجراء الموصوف في المخطط 7 أعلاه. ‎LCMS‏ ‎(M+1 ;‏ ‎Ed‏ الا البنية سم ‎MW os‏ + المركب المتوقع المكت شف ‎N4,N6-bis(-1-‏ ‎cyclopropylethyl)‏ - ‎F‏ ‏-6)-2- 207 لا ‎x‏ .392 ‎(trifluoromethyl)p‏ 391.2 0 2ه 2 ‎A yridin—2-yl)‏ ‎H H‏ ‎pyrimidine—4,6—‏ ‎diamine‏ ‏المثال 9. تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة >ا. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 9( المذكور أدناه.
4 ‏المخطط‎ ‎0 3 1 0% ‏يب ال ا 0 اط‎ CO. dant. ‏اي 7 جوري ب الب عقتو‎
EY ms, ‏ا ا‎
Se 8 ‏معط‎ > 8 TES, DH ON, ‏كام‎ ha 443, EOH, 8% - 8 Se Fg 1 i Ye ‏الب‎ Hi CE
AK PU NEN i WE SE ‏الي بك‎ 888 Soy Free EN x EE ‏يراسي‎ RY ‏يض‎ 1 SN ‏ل‎ ‎07 7 0 CRT ‏مع‎ LO ‏ا 3# ا‎ 7#“ 15 ‏الصيغة‎ ‎.2-bromo—-6-(1,1-difluoroethyl)pyridine :1 ‏الخطوة‎ ‏مللي مول) في‎ 130 «pa 26) of 1-(6-bromopyridin—-2-yljethanone ‏إلى محلول من‎ ‏مول)‎ Ale 650 «Je 84) DAST ‏عند 0 “م تمت إضافة بالتقطير‎ (Je 150) ‏جاف‎ DCM على مدار 30 دقيقة. ثم تم ترك خليط التفاعل ‎Gd‏ ببطء إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتقليب حتى يكتمل التفاعل. تم صب الخليط الناتج ببطء في ثلج )300 جم) والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ ‎X 2)‏ 50 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائى والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2- برومو -6-(1 + 1- داي فلورو ‎(Jl‏ بيريدين. ‎LC-MS: m/z 222.0 (M+H)+‏ 0 الخطوة 2: تحضير ‎.methyl 6—(1,1-difluoroethyl)picolinate‏ إلى محلول من ‎2-bromo-6-(1,1-difluoroethyl)pyridine‏ )30.2 جم؛ 136 مللي مول) في ‎(Je 300) MeOH‏ تمت إضافة ‎-bis(diphenylphosphino)—ferrocene‏ ’1,1 )7.5 ‎can‏ 13.6 مللي ‎«(Use‏ تراي إيثيل أمين ‎«Je 28.4) triethylamine‏ 204 مللي مول)؛ ‎Pd(OAC)2 4‏ )1.52 جم؛ 6.7 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 60 “م تحت جو ‎CO‏ لمدة 5 16 ساعة. تم ترشيح الخليط الناتج والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎LC-MS: .methyl 6-(1,1-difluoroethyl) picolinate‏ ‎.m/z 202.2 (M+H)+‏
الخطوة 3: تحضير 6-(6-(1,1- ‎difluoroethyl)pyridin—2-yl)—1,3,5-triazine-2,4‏ ‏6 -(111,311). إلى محلول من 818051 في ‎EtOH‏ (محضر حديثاً من صوديوم (1.9 جم؛ 6 مللي مول 5 ‎EtOH‏ )150 مل)) تمت إضافة -1,1)-6 ‎methyl‏ ‎difluoroethyl)picolinate 5‏ )14.0 جم؛ 70 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 90 “م لمدة 16
ساعة والتركيز تحت ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة الماء (50 مل). تم تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط الناتج إلى 7 باستخدام 1 ع ‎dag (HCl‏ ذلك الترشيح. تم غسل عجينة المرشح بالماء» والتجفيف تحت تفريغ عالي للحصول على 1-6, 1)-6)-6 ‎LC-MS: m/z .difluoroethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione‏
‎(M+H)+ 0‏ 255.1 الخطوة 4: تحضير -1,3,5 ‎2,4-dichloro-6-(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin—2-yl)—‏ ‎J) triazine‏ محلول من ‎6-(6—(1,1-difluoroethyl)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine—‏ ‎(1H,3H)-dione‏ 2,4 )6 جم؛ 25 مللي مول) في ‎(Je 60) POCI3‏ تمت إضافة ‎PCIS‏ ‏)26 جم؛ 125 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 100 "م لمدة 16 ساعة والتركيز تحت ضغط
‎2,4-dichloro—6—-(6— ‏منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على‎ 5 .(1,1-difluoroethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.62 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 2.16 (q, 3H). LC-MS: m/z 292.1 (M+H)+. : ‏الخطوة 5: تحضير‎
‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(6-(1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl)- 0‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ‏. إلى خليط من ‎2,4-dichloro-6-(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin—2-yl)-1,3,5-‏ ‎triazine‏ )582 مجم؛ 2.0 مللي مول» 1.0 مكافئ) و ‎4,4~difluorocyclohexanamine‏ ‎hydrochloride‏ )752 مجم؛ 4.4 مللي مول؛ 2.2 مكافئ) في ‎(de 12) THF‏ عند درجة
8.0 «Je 1.4( DIPEA 5 ‏مللي مول» 2 مكافئ)‎ 8.0 can 1.2) CsF ‏حرارة الغرفة تمت إضافة‎ ‏مللي مول؛ 4 مكافئ). تم تقليب الخليط عند 60 "م طوال الليل ويعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج‎ ‏الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنفية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على‎ ‏المنتج المطلوب.‎
TF
A
LN
R F goveey
NNN
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.32-8.40 (m, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 5.07-5.46 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 2H), 1.71-2.17 (m, 19H).
LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 9 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.‎
N2,N4-bis(3,3-difluorocyclopentyl)-6-(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin— ‏المركب‎ 0 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‏"م‎ ‎XX ‎LN ‎FU FF ‏مجن‎ ‎N An
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.32-8.43 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.778 (bs, 1H), 5.28-5.70 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 2H), 1.72-2.65(m, 15H). LC-MS: m/z 461.2 (M+H)+. 5
N2,N4-bis(3,3-difluorocyclobutyl)-6—(6-(1,1-difluoroethyl)pyridin— ‏المركب‎ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
‎TF‏ ‏>< ‏! ‎NSN F‏ 5 ‎F F‏ وه ‎JC‏ ‎H H‏ ‎(m, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.80‏ 8.35-8.42 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(bs, 1H), 5.42-5.85 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 3.04 (bs, 4H), 2.62‏ ‎(bs, 4H), 2.04-2.16(m, 3H). LC-MS: m/z 433.2 (M+H)+.‏ المثال 10 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة ‎iL‏ تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 10؛ المذكور أدناه. المخططط . + 1 امن اس ‎Era‏ ‎Cr Cr ew‏ : ‎poy 1 0‏ ل لا لس ‎Cito‏ ‎HY x, Stee‏ قا ‎momen‏ الى ‎I‏ ‎ne Pye 2 Ang oy‏ ‎PE‏ ‎A‏ ‎<A‏ ‎BY ONT HT TT RS‏ ‎H 4‏ الصيقة ‎L‏ ‏الخطوة 1: تحضير ‎6-(6-chloropyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)~‏ ‏6 . إلى دورق مستدير القاع ذو ثلاث أعناق مجفف تمت إضافة بيوربت ‎biuret‏ )14.8 0 جم؛ 0.14 ‎methyl 6-chloropicolinate «(Js‏ )21 جم؛ 0.12 مول) 5 ‎EtOH‏ )250 مل). تم نزع غاز الخليط باستخدام ‎N2‏ ثلاث مرات وثم التقليب عند 25 “م لمدة 20 دقيقة. ثم تم ترك درجة ‎shall‏ لترتفع إلى 50 ‎<a”‏ يلي ذلك إضافة ‎«Js 17) HC(OMe)3‏ 0.14 مول) ‎TFA‏ )1.37 جم؛ 0.01 مول). تم تقليب خليط التفاعل (ملاط أصفر باهتس) عند نفس درجة الحرارة ‎dds 30 sad‏ يلى ذلك الإضافة بالتقطير لمحلول من ‎NaOEt‏ في ‎EtOH‏ )720 5 بالوزن» 163 جم؛ 0.48 مول). تم تسخين الملاط السميك باللون الأصفر الناتج إلى الإرجاع لمدة
2 ساعة حتى يكتمل التفاعل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بالماء (200 ‎(de‏ والتركيز تحت ضغط منخفض لإزالة الإيثانول المتبقي. بعد ذلك تمت إضافة الماء (300 مل) إلى المادة المتبقية (أثناء التقليب) لتشكيل محلول بلون بني رائق. تم تبريد المحلول إلى 10 "م والتعديل ببطء إلى رقم هيدروجيني 1 بواسطة 6 ع ‎HCl‏ تم تقليب الخليط الناتج لمدة أخرى 2 ساعة والترشيح. تم غسل عجينة المرشح باستخدام ‎HCI‏ مائي (1-011)؛ التجميع والتعليق في ‎DCM‏ )300 مل). تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ والترشيح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS:‏ ‎.mfz 225.0 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير ‎.2,4-dichloro—-6—(6-chloropyridin—-2-yl)-1,3,5-triazine‏ كان 0 الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. 260.9 ‎LC-MS: m/z‏ +(11+/1). الخطوة 3 : تحضير ‎6—(6—chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoro‏ ‎.propan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ تم تقليب خليط من ‎of 2,4—dichloro—‏ ‎«a> 0.27) 6-(6-chloro —pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine‏ 1.04 مول)» ‎(R)=‏ ‎1,1,1-trifluoropropan—2-amine hydrochloride 5‏ )0.39 جم» 2.6 مول)؛ وكريونات بوتاسيوم ‎<a» 0.43) potassium carbonate‏ 3.1 مول) في 1< 4- دايوكسان ‎dla‏ )2.5 ‎(do‏ تحت جو من ‎N2‏ عند 50 "م لمدة 36 ساعة بعد ذلك عند 100 "م لمدة أخرى 36 ساعة حتى يكتمل التفاعل. تم ترشيح الخليط الناتج خلال سيليت وتم غسل العجينة باستخدام ‎EtOAC‏ ‏تم تركيز ناتج الترشيح وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج 0 المطلوب. ‎Cl‏ ‏0 ‏ان = ‎Fac N 5 A N Len,‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.32 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1.5H), 5.25 (m, 0.5H), 5.09 (m, 0.5H), 4.88 (m, 1.5H), 1.54 - 1.26 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 10 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎ 5 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluoropropan—-2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎Cl! ‎Ln ‎JH ‎F.C” ON” SN” ‏ير‎ CF,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.29 — 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 0 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. 6—(6-Chloropyridin—2-yl)-N2-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-N4- ‏المركب‎ ‎((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎N Cl
LN
NZ N
NS. Au A Le.
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.41 — 8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 5 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.68 — 5.20 (m, 2H), 5.18 — 4.81 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+.
Compound 6-(6—Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(1,1,1-S ll trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
Cl! 0
NN
PN N Ay A N Ler.
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.29 — 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 — 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 5 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+. : ‏المركب‎ ‎6-(6-Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5- ‎triazine-2,4-diamine ‎oC! ‎0 ‎CF3; ‏كل‎ N 085
NEN NN
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.39 — 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 — 5.12 (m, 2H), 4.98 — 4.65 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. : ‏المركب‎ 5 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(1,1,1 -trifluorobutan-2-yl)-1,3,5- triazine-2,4-diamine
‏ب‎ 0 0
CF; NZ N CFs ‏صخ مضب‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.30-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 2H), 4.72-4.89 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 6-(6-Chloropyridin—-2-yl)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2- ‏المركب‎ 5 yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
XN Cl 0 ‏كل ع‎ N CF; ‏كن ا ل‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.31-8.35 ) 1H), 7.78-7.82 ) 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 5.16-5.71 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 0 (M+H)+. 6-(6—Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluorobutan—2—- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎<< Cl 0
CF; ‏كل‎ N CFs ‏صما مضب‎
H H
1HNMR (400 MHz, CDCI3) § 8.30-8.35 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47- 5 7.49 (d, 1H), 5.35-5.66 (m, 2H), 4.91-5.13 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.00-
2.23 (d, 3H), 1.31-1.42 (d, 1H), 1.03-1.07 (m, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 3,3'=((6—(6—Chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4- ‏المركب‎ ‎d iyl)bis (azaned iyl))d ibutanenitrile 2 cl x UN
PN 4 I do
NC ENN CN
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.21 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 — 5.18 (m, 2H), 4.59 — 4.20 (m, 2H), 2.85 = 2.60 (m, 4H), 1.44 — 1.36 (m, 6H). LC-MS: m/z 357 (M+H)+. 6-(6-Chloropyridin—-2-yl)-N2,N4-bis(1-cyclopropylpropyl)-1,3,5— ‏المركب‎ ‎triazine-2,4-diamine 10
XN Cl
LN
NS N
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.08 (m, 2H), 3.48 — 3.37 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.66 - 0.20 (m, 8H). LC-MS (m/z): 387.2 (M+H)+. 5 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(dicyclopropylmethyl)-1,3,5- ‏المركب‎ ‎triazine-2,4-diamine oC!
LN
NZ N
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 — 5.01 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 0.89 (m, 4H), 0.50 - 0.21 (m, 16H). LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+. 6-(6-Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-1,3,5- ‏المركب‎ 5 triazine-2,4-diamine ‏اس حر‎ ‏ل‎ ‎5 F
OL
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.12 (m, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.17-1.70 (m, 16H). LC-MS: m/z 459 (M+H)+. 0 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(3,3—difluorocyclopentyl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎~C! ‎0 ‎F N="N F ‏الل لات‎ LO 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.41 — 8.25 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 2H), 4.69 — 4.53 (m, 2H), 5
2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 1.98 (m, 8H), 1.85 - 1.76 (m, 2H). LCMS: m/z 431.1 (M+H)+. 6-(6—Chloropyridin-2-yl)-N2,N4-bis(2,2-difluorocyclopentyl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4—diamine 5
N Cl © ‏لال لك‎ Lo
FF N N F F
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 — 8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.41-2.08 (m, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.66 (s, 2H). LCMS: m/z 431(M+H)+.. 2,2'=((6—(6-Chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4- ‏المركب‎ 10 diyl)bis(azanediyl))dicyclopentanol
ZY
LN
H H
CLD
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 — 5.83 (m, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.05 — 3.88 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.01 5 (s, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 6H), 1.51 (m, 2H). LCMS: m/z 391 (M+H)+. 6-(6—Chloropyridin—2-yl)—N2,N4-bis(6,6—difluorospiro[3.3]heptan— ‏المركب‎ ‎2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
= Cl 0
R
Cory ‏“كبر‎ ‎NSN ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.25 - 7.78 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 2.72- 2.66 (m, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H), 2.22 - 2.19 (m, 4H). LCMS: m/z 483(M+H)+. 6—(4-Chloropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-1,3,5- ‏المركب‎ 5 triazine-2,4-diamine
Cl 7 ‏ل‎ ‎F F gone Ney ‏مض‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 1.98-1.61 (m, 16H). LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+. 0 6—(5—Chloropyridin—3-yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)— ‏المركب‎ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎cl SN =
YY
NN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.36 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.06 (m, 2H), 3.78 — 3.40 (m, 2H), 1.29 5
‎(s, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.56 — 0.38 (m, 6H), 0.29 (s, 2H). LC-MS:‏ ‎m/z 359 (M+H)+.‏ المثال 11 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 11( المذكور أدناه. المخطط 1 ولا ص ا بض سم ‎EN‏ ‏أي مسا لأس 5 ‎ane kL.‏ يأ ‎ey s Fat, SE - 58 Aa i . 7 8 A 8 -‏ 2 ¥ ‎EE L Ad‏ .1 ركع اح افيا يعي رج ا 85 دى 7< ‎NTT‏ و تا ال انبا الخطوة 1. تحضير ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—((4—‏ ‎.methoxybenzyl) amino)pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ إلى محلول من ‎6-(6—chloropyridin—-2 —yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-1,3,5-‏ ‎triazine-2,4-diamine‏ )120 مجم؛ 0.33 مللي ‎«(Ise‏ -4) ‎BINAP ((Jse Ak 0.51 «pas 69) methoxyphenyl)methanamine‏ )42 مجم؛ 0.66 مللي مول) و 1-8008 )63 مجم؛ 0.66 مللي مول) في دايوكسان غير ‎(de 2) Ale‏ عند
درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎N2‏ تمت إضافة ‎Pd2(dba)3‏ )30 مجم؛ 0.033 ‎Ale‏ مول) في ‎eda‏ واحد. ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 100 "م طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب.
~~ NHPMB _ N ins .LCMS: m/z 460 (M+H)+ 5 of 6—-(6—aminopyridin—-2-yl)-N2,N4-bis((R)-1-cyclopropyl ‏الخطوة 2. تحضير‎ ethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
تمت ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(6—(4-413‏ ‎methoxybenzylamino) pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )80 مجم 7 مللي ‎(Use‏ في 178 )0.5 مل) تحت جو ‎N2‏ ثم تم تقليب خليط المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Xn NH,‏ = ‎Io‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.71 — 7.54 (m, 2H), 6.74 — 6.69 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.70 — 3.54 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.95 -‏ 5.30 — 6.24 ‎(m, 2H), 0.58 - 0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 340.2 (M+H)+.‏ 0.90 المثال 12 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 12( المذكور أدناه. ‎Balas it‏ ++ ‎or oa‏ خا« 2 ‎AeA‏ ب“ ‎AA, Ae‏ ‎EY‏ ال ‎NOH HY‏ الخطوة 1. تحضير ‎6-(4,6-bis((R)—-1-cyclopropylethylamino)—-1,3,5-triazin—2—‏ ‎yl pyridin—-2-ol‏ إلى خليط من ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ -(الا-2- ‎methoxypyridin‏ )50 مجم؛ 0.14 مللي مول) ‎Nal; 5‏ (63 مجم 0.42 مللي مول) في ‎CH3CN‏ غير مائي (1 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎TMSCI‏ (46 مجم؛ 0.42 مللي مول) في جزءٍ واحد. تم تقليب خليط التفاعل 80 “م لمدة 6 ساعات ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب.
‎(br s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H),‏ 10.24 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 2H),‏ 7.20 - 7.29 ‎(m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 6H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.62 -‏ 3.52 — 3.63 ‎(m, 8H). LCMS: m/z 341.2 (M+H)+.‏ 0.21 المثال 13 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 13؛ المذكور أدناه. ‎Jala‏ ‏بر لم مسو لسوت اذ 8 5 ل 8 ‎i gE‏ ‎ES NTN‏ ‎LoL DAN Lo‏ الخلا احا ا ا ما ب ‎FTE‏ دايوكسان انض اا ااي ‎Ng‏ ‎M N 5‏ ل و مي 1+ ‎N‏ 0 يا الخطوة 1. تحضير ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6-vinylpyridin—2-‏ ‎1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ -(الا إلى معلق من ‎6-(6-chloropyridin—2-yl)—‏ ‎N2,N4-bis ((R)-1-cyclopropylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )200 مجم 0.56 مللي مول)ء ‎2,4,6-trivinyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane‏ )135 مجم 0.84 ‎Ale‏ مول) 5 ‎K2CO3‏ )154 مجم؛ 1.11 مللي مول) في دايوكسان )2 ‎(Je 0.8) H205 (de‏ تحت جو من ‎N2‏ تمت إضافة ‎PA(dppf)CI2‏ )41 مجم؛ 0.06 مللي مول) في جزءٍ واحد. تم تقليب خليط التفاعل عند 100 “م طوال الليل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد بالماء. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ )20 مل ‎X‏ 2). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة 5 بالماء وبراين؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Hz,‏ 7.6 = ل ‎(m, 1H), 7.77 (t,‏ 8.15 - 8.28 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.15 (d, J = 17.6‏ ‎Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 2H), 3.72 — 3.52‏
‎(m, 2H), 1.35 = 1.22 (m, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.21 (m, 8H).‏ ‎LCMS: m/z 351.1 (M+H)+.‏ المثال 14 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 14( المذكور أدناه. المخطط ‎٠:‏ ‏# ‎ny AH oA‏ ةس ‎Le Fl yoy‏ ‎DOM, sve FE BEST DOM, » St‏ 1103 ‎tes pe TT 0‏ ٍ 0 ‎DDE RAE‏ 7 اللا لا ‎oy 0 A . gh A‏ ا ‎oul he HW hh) rs J STR‏ ‎[a 84 5 So H n Rw oF N 1 8 oF‏ ب الخطوة 1. تحضير ‎6-(4,6-bis(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)—1,3,5-triazin—‏ ‎picolinaldehyde‏ (الا-2. تم إمرار فقاعات أوزون ‎dala‏ محلول من ‎N2, N4-bis((R)=1-‏ ‎cyclopropylethyl)-6-(6-vinylpyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ‏)120 مجم؛ 0.34 مللي مول) في ‎(Je 2) DCM‏ عند -78 "م لمدة 1 ساعة. بعد تطهير الأوزون الزائد بواسطة ‎(N2‏ تمت إضافة ‎Me28S‏ )0.2 مل) ‎Jah‏ خليط التفاعل عند 0 “م. تم 0 تركيز الخليط الناتج وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎m/z 353 (M+H)+‏ :00/15 ا. الخطوة 2. تحضير ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6—(6—(difluoromethyl)‏ ‎pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ ‏إلى محلول من ‎of 6-(4,6-bis((R)-1-cyclo propylethylamino)-1,3,5-triazin-2-‏ ‎yl)picolinaldehyde 5‏ )50 مجم؛ 0.14 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ غير مائية )2 ‎(de‏ عند 0 أم تمت إضافة بالتقطير ‎(A 43 .0 cane 68) DAST‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد الخليط الناتج ببطء باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎(Je 5) NaHCO3‏ عند 0 2° بعد ذلك الاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ )40 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء ويراين؛ والتجفيف فوق 182504 غير ‎«Sle‏ والتركيز» والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.46 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 — 6.70 (m, 1H), 5.47 — 5.21 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.58 — 0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 375 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 14 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 5 ‏الملائمة.‎ ‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(6—(difluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ‎F ‎ANF ‎UN ‎F F
OREO”
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 (, 1H), 8.01 (br s., 1H), 7.81 (d, J = 0 8.0 Hz, 1H), 6.67 - 7.01 (m, 1H), 5.02 - 5.55 (m, 2H), 3.95 - 4.20 (m, 2H), 2.14 (m, 8H), 1.86 - 1.98 (m, 4H), 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 475 (M+H)+.
N2,N4-bis(3,3~-difluorocyclobutyl)-6—(6-(difluoromethyl)pyridin—2- ‏المركب‎ ‎yl)-1,3,5-triazine-2,4—diamine 15
F
‏به‎ ‏بع‎ ‎F NSN F
F F
J
H H
‎(m, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 1H),‏ 8.35 - 8.64 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.98 - 5.29 (m, 2H), 4.70 -‏ 7.81 ‎(m, 2H), 3.24 — 2.92 (m, 4H), 2.79 — 2.44 (m, 4H). LC-MS: m/z‏ 4.16 ‎(M+H)+.‏ 419 المثال 15 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 15( المذكور أدناه. ‎hi - 2‏ ب ‎Pr‏ ‏ام ‎Cr oy‏ ال ال ني ‎Lio he‏ | : سس حب 0 ‎men EY ECE‏ رلا بلا ياب ب "0 قياس ‎a 31 “i i) Ev‏ 0 سم ا ‎NEE‏ ‎Tat LEE gE‏ < كلوريد أوكساليل 3 ‎A, 0 +‏ 8 = 58 ب 3 ‎Tat‏ ‏> اك ام ولي ب م : 8 .~~ ‎A a‏ 8 1 و الخطوة 1: تحضير ‎methyl 6-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)-1,3,5—‏ ‎triazin—2-yl)picolinate‏ إلى خليط من ‎6—(6—chloropyridin—2-y)-N2,N4-‏ ‎bis((R)—1- cyclopropylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )0.25 جم 0.7 ‎le‏ ‏10 مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة ‎cane 80) dppf‏ 0.15 مللي مول) ‎Pd(OAC)2‏ ‏)60 مجم؛ 0. 27 مللي مول) ‎cane 150) Et3N‏ 1.5 مللي مول). تم نزع غاز خليط التفاعل وإعادة التعبئة باستخدام ‎CO‏ ثلاث مرات وثم التقليب تحت جو من ‎CO‏ (60) عند 70 “م لمدة 2 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام 10/6 )100 ‎(Je‏ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة 5 الطرق القياسية للحصول على - ‎methyl 6-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)‏ ‎.1,3,5-triazin-2-yl)picolinate‏
‎(m, 1H), 8.24-8.22 (dd, 1H), 7.99-‏ 8.50 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(t, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 1.92 (s,6H) ,‏ 7.95 ‎(m, 2H), 0.52-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 383 (M+H)+.‏ 0.96-0.87 الخطوة 2: تحضير ‎of 6-(4,6-bis(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)—-1,3,5—‏ ‎triazin-2-yl) picolinic acid 5‏ إلى خليط من ‎methyl 6—(4,6-bis((R)-1-‏ ‎cyclopropylethyl amino)-1,3,5~ triazin—2-yl)picolinate‏ )150 مجم 0.40 مللي مول) في الماء )2.0 ‎(de 3.0) THF 5 (de‏ تمت إضافة هيدروكسيد ليثيوم ‎lithium‏ ‎hydroxide‏ )47 مجم» 2.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم التحميض باستخدام ‎HOI‏ مائي (1 ع) إلى ‎pH‏ 6-5 والاستخلاص باستخدام ‎EtOAC‏ ‏0 تتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. ‎m/z 367 (M-H)‏ :01/5ا-. الخطوة 3: تحضير ‎6-(4,6-bis((R)—-1-cyclopropylethylamino)—1,3,5— triazin-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ إلى خليط مبرد بالثلج من -1- (4,6-515)))4)-6 ‎cyclopropylethyl)amino)-1,3,5-triazin—-2-yl)picolinic acid‏ )120 مجم؛ 0.32 مللي مول) في ‎DCM‏ جاف )5.0 ‎DMF 5 (Je‏ )0.1 مل) تمت إضافة بالتقطير أوكساليل كلوريد (65 مجم؛ 0.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ثم المعالجة باستخدام أمونيا ‎ammonia‏ . تم تقليب الخليط الناتج لمدة 10 دقائق عند 0 ‎6a’‏ وبعد ذلك التركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على -1-(4,6-515))4)-6 ‎give‏ ‎cyclopropylethylamino)- 1,3,5-triazin—-2-yl)picolinamide‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 13.59 (s, 1H), 9.30-9.14 (m, 3H), 8.58- 0‏ ‎(m, 3H), 7.95 (s, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.02 (m,‏ 8.30 ‎2H), 0.50-0.30 (m, 8H). LCMS: m/z 368 (M+H)+.‏ الخطوة 4: تحضير ‎6-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)-1,3,5-triazin—‏ ‎yl)picolinonitrile‏ -2 إلى خليط من ‎6-(4,6-bis((R)-1-cyclopropylethylamino)-‏
‎—triazin—2-yl)picolinamide‏ 1,3,5 (36 مجم؛ 0.1 ‎A‏ مول) في بيريدين جاف ‎dry‏ ‎(Je 3.0) pyridine‏ تمت إضافة فوسفور تراي كلوريد ‎phosphorous trichloride‏ )0.1 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على -1-(4,6-15))4)-6 ‎.cyclopropylethylamino)-1,3,5-triazin—2-yl) picolinonitrile 5‏ ‎(m, 1H), 8.24-8.22 ) 1H),‏ 8.50-8.48 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(dd, 1H), 5.46-5.14 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.22-1.18‏ 7.73-7.71 ‎(m, 6H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.46-0.20 (m, 8H). LCMS: m/z 350‏ ‎(M+H)+.‏ ‏10 المثال 16 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 16( المذكور أدناه. ال معفصبوصومه ايض ‎BrCHOy‏ الح اله الاح إلى الل هالا ‎TR ١!‏ « د د ني | | هت ‎TCO:Me‏ 4 57 لكام مويه ‎AL‏ خم 0 1832 ‎AL F A‏ 0 أن ‎F PEN‏ 1 ‎Cpr or‏ د دا 1 أ ‎١ =H Fay wy IN‏ # ‎i 1 RS i 3‏ صمت ‎Matha‏ ‎Tal Via FRE‏ نا ‎H‏ 8 الخطوة 1: تحضير ‎difluoro-2-hydrazinylpyridine—=3,6‏ إلى محلول مبرّد بالثلج من ‎2,3,6-trifluoropyridine‏ (1.0 جم» 7.5 ‎A‏ مول) في إيثانول ‎(Je 10( ethanol‏ تمت إضافة هيدرازين هيدرات ‎hydrazine hydrate‏ )0.75 جم؛ 15.0 ‎(Ale‏ مول). تم تدفئة خليط التتفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك التسخين عند الإرجاع لمدة 2 ساعة. بعد تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (10 ‎(de‏ والاستخلاص باستخدام ‎Xx 2) DCM‏ 0 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎LC-MS (m/z): 146 .3,6-difluoro—-2-hydrazinylpyridine‏ +(11+/1).
الخطوة 2: تحضير ‎.2-bromo-3,6-difluoropyridine‏ إلى محلول مقلّب من -3,6 ‎difluoro-2-hydrazinylpyridine‏ (1.1 جم؛ 7.0 مللي مول) في كلورو تشكل )20 ‎(Je‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة بالتقطير بروم (1.8 ‎can‏ 11.2 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى 60 “م لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ الإخماد باستخدام كمية ‎dle‏ مشبعة من ‎(NaHCO3‏ والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )2 ‎X‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎LC-MS: m/z 194 .2-bromo-3,6-difluoropyridine‏ +(11+/1). الخطوة 3: تحضير ‎.methyl 3,6-difluoropicolinate‏ إلى محلول من ‎2-bromo-3,6—‏ ‎difluoropyridine 0‏ (0.8 جم؛ 4.1 مللي مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ )0.3 ‎«an‏ 0.56 مللي ‎«(dss‏ 00)0/0(2 )0.1 جم؛ 0. 45 مللي مول) ‎«da 1.6( Et3N‏ 8.2 مللي مول). تم نزع الغاز من المعلق وإعادة التعبئة باستخدام جو ‎CO‏ ثلاث مرات. تم تقليب الخليط الناتج تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مريعة) عند 70 “م لمدة 12 ساعة؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ ‏5 (150 مل) والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎LC-MS: m/z 174 (M+H)+ .methyl 3,6—difluoropicolinate‏ الخطوة 4: تحضير ‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6-(3,6—difluoropyridin—‏ ‎.2-Y1)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ إلى معلق من ‎=N5 (NIT‏ بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- ببيجوانيد )167 ‎cane‏ 0.50 مللي مول) وميثيل 3؛ 6- داي فلورو بيكولينات 0 (130 مجم؛ 0.75 مللي مول) في ‎(Je 5) MeOH‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )81 مجم 1.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الصب في الماء؛ والاستخلاص باستخدام 10/6. تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة فوق 4 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎N2, N4-bis (4,4-difluorocyclohexyl)-6-(3,6—‏ ‎.difluoropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine ~~ 25‏
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.67-7.61 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 8H), 1.96-1.83‏ 5.46-5.10 ‎(m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 461 (M+H)+.‏ المثال 17 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 17( المذكور أدناه. المخطط 7+ ‎oa‏ ابحم بخ 1 لجاع ا للق“ ان ‎ORE‏ ‏عور ‎OC OFT OF TT‏ ‎I N 4 y +:‏ 1
الخطوة 1: تحضير ‎N2,N4-bis(4,4-difluorocyclohexyl)-6—(3-fluoro—6—‏ ‎-hydrazinyl pyridin—2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ إلى محلول من ‎N2,N4-‏ ‎bis(4,4—difluoro —cyclohexyl)-6-(3,6-difluoropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine—-‏ ‎2,4-diamine‏ )230 مجم؛ 0.50 مللي مول) في ‎(de 20) THE‏ تمت إضافة هيدرازين 0 هيدرات )150 مجم؛ 3.0 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 60 “م لمدة 2.5 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ والغسل بالماء. تم فصل الطور العضوي؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎mud‏ المطلوب. ‎LC-MS (m/z): 473.2 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير ‎6-(6-amino—3-fluoropyridin—2-yl)-N2,N4-bis(4,4-difluoro‏ ‎.cyclohexyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine 5‏ إلى محلول من ‎N2,N4-bis(4,4-‏ ‎difluoro —cyclohexyl)-6-(3-fluoro-6-hydrazinylpyridin—2-yl)-1,3,5-‏ ‎triazine-2,4-diamine‏ )47 مجم؛ 0.1 مللي مول) في ميثانول )5.0 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎Raney Ni‏ )100 مجم). تم تقليب خليط التفاعل تحت جو من ‎H2‏ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 0 المنتج المطلوب.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.43-7.39 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 12H), 1.76-1.68 (m, 4H). LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+. ‏المثال 18 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 18( المذكور أدناه.‎ ya ‏م المخطط‎ . ‏اص‎ AH
SON ‏مح ا‎ ‏الا آ]‎ 0 ‏ار‎ - Bd ‏ري ا إ‎
F, ‏يشمي | ' ب‎ F HC ; 0: F. ah ‏ال‎ fh] 0 ‏اا‎ F
F a hat M Ee MH = SEF SY F 0 ‏إ‎ 8 8 8 | IF 1 ‏ان آل‎ ; Ta TT
Sg Sag = ‏د حلا 0 ايا كيو‎ 9 1 Bi 3 7 i H 8 6-(4,6-bis((4,4-difluorocyclohexyl)yamino)-1,3,5-triazin- ‏الخطوة 1: تحضير‎
N2,N4-bis(4,4- ‏تم تقليب خليط من‎ .2-yl)-5-fluoropyridin—-2-ol difluorocyclohexyl)-6-(3,6 —difluoropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4- ‏عند 100 "م طوال الليل.‎ (de 5.0) ‏مركز‎ HCI ‏مجم»؛ 0.22 مللي مول) في‎ 100) diamine ‏.تم تركيز الخليط الناتج والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب.‎ 0 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.96 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.73- 6.67 (m, 1H), 5.47-5.17 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.11-1.66 (m, 16H). LCMS: m/z 459 (M+H) +. ‏المثال 19 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 19( المذكور أدناه.‎
YA ‏المخطط‎ ‏دض ص يحت‎ OE ‏مض‎ ‏شي ا ا‎
Cr 2 onan, he ae Do BiOH gay {GH a ‏نما اليل يوقي‎ 1 | ١ ‏نر ل‎ ‏ميد‎ N rae > : : 2 : : : : 8 0: N ‏ا‎ 1 ْ F ye cs v ‏بل‎ MH 0 wg > 3 1 i ‏حوفت‎ NUN PES ‏ا‎ 0 RH 3! - Sep ‏م 7 0 ~ تولوين‎
الخطوة 1: تحضير ‎“NS (NT‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)- ببيجوانيد. تم تسخين خليط من 3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتان أمين هيدروكلوريد )3 جم؛ 19.1 مللي مول) وصوديوم داي سيان أميد (1.7 ‎can‏ 19.1 مللي مول) عند 160 "م لمدة 1 ساعة. تمت إذابة المنتج الناتج في ‎MEOH‏ بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المنتج المطلوب. -6-] ‎M8: m/z 310.2 (M+H)+ 5‏
الخطوة 12 تحضير إيثيل 6- سيكلو بروبيل بيكولينات. إلى خليط من إيثيل 6- برومو بيكولينات )200 مجم؛ 0.87 مللي مول) وحمض سيكلو بروبيل بورونيك )149 ‎cane‏ 1.74 مللي مول) في تولوين )15 ‎(de‏ تمت إضافة 3004 (369 ‎cane‏ 1.74 مللي مول) وداي كلورو (داي
0 فينيل فوسفينو فيروسين) بالاديوم (11 ‎(Ale 0.017 cone‏ مول). تم تقليب الخليط الناتج تحت جو ‎N2‏ عند 100 “م طوال الليل» ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 192.1. الخطوة 3: 6-(6- سيكلو بروييل بيريدين -2- يل)-2!؛ 4ل١-‏ بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو
بنتيل)-1؛ 3؛ 5 -ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى خليط من ‎NT‏ 5ل1- بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)- ببيجوائيد (50 مجم؛ 0.16 ‎ils (Use lle‏ 6- سيكلو بروبيل بيكولينات )62 مجم؛ 0.33 ‎Ale‏ مول) في ميثانول )5 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )44 مجم؛ 0.80 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين 510/6 والماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها
0 باستخدام براين» والتجفيف فوق 182504 غير مائي» والتركيز » والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎(m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H),‏ 8.43-8.33 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 8 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 5.90-5.79 (m, 1H),‏ 7.25-7.23 ‎(m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 8H), 1.90-1.88‏ 4.74-4.45
(m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.25-1.01 (Mm, 2H).
LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 19 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎ ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو‎ -N4 ‏المركب 6-(6- سيكلو بروييل بيربدين -2- يل)-2لا؛‎ 5 ‏هكسيل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ © x N
FR F
‏“ميت‎ ‏يمك‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H) , 2.43 (s, 1H), 2.16 - 1.74 (m, 16H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (s, 2H), 0.87 (m, 1H). LCMS: m/z 465 (M+H)+ . 10 ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6- ميثيل بيربدين -2- يل)-‎ —N4 (N2 ‏المركب‎ ‏5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3:1 >
LN
R F
F N"=N JON
TL,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.181 - 8.11 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.46 - 5.07 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 - 15 2.12 (m, 9H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+.
المثال 20 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة ‎M‏ تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 20؛ المذكور أدناه. ب المخطط . + ‎KE‏ ‏د الح ل ال 2 > ٍ 3 لاطا بال نط ‎C0 dsp, TES Fa.
LN, A‏ اق ملام ‎FO.‏ ‏يي يديز ‎TRA‏ - الل انق ‎i J ١‏ ى| مالاو لعفف امت ‎SH‏ ل 1 1 ‎{SE of on‏ 0 ‎oF‏ ‏14 3 ‎LE FT 8 FE 3 F‏ .= ‎ga } + Fy fr‏ ب 8 الها مت ذذى الف ‎“yg 8 0 RB‏ 1 ‎EL RY |: LF‏ قي ‎ak N ol RE gg pg‏ 8 4 الصيقة ‎Sf‏ ‏الخطوة 1: تحضير ميثيل 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كربوكسيلات. إلى خليط من 2- كلورو -6-(تراي فلورو ‎(Jie‏ بيرازين )1 ‎can‏ 5.5 مول) في ‎(Je 5.5) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ )16 .0 جم؛ 0.9 مللي مول)؛ ‎Pd(OAc)2‏ )1 .0 جم؛ 0.44 مللي مول) ‎Et3N‏ ‏)0.12 مل « 8.2 مللي مول). تم نزع الغاز من المعلق تحت التفريغ وبعد ذلك إعادة التعبئة باستخدام ‎CO‏ ثلاث مرات. تم تقليب الخليط الناتج تحت جو ‎CO‏ )80 رطل لكل بوصة مريعة) عند 70 "م لمدة 2 يوم حتى يكتمل التفاعل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت 0 ضغط منخفض عند 30 "م. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎EtOAC‏ )150 مل). تم ترشيح المعلق وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 207 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ ‎(H3 +4‏ - دايون. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 2 الموصوف أعلاه. -0ا ‎MS: m/z 260 (M+H)+ 5‏ الخطوة 3: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)- 53«<1 -ترايازين. إلى محلول من 6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛
‎—(H3 +4‏ دايون )2.8 ‎(Use 0.011 con‏ في 00013 )30 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎Et3N‏ ‏)0.3 مل). تم تقليب الخليط عند 100 “م لمدة 16 ساعة حتى يكتمل التفاعل. تم تركيز الخليط الناتج ‎dilly‏ بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 296 ‎LC-MS: m/z‏ +(11+/1). الخطوة 4: تحضير ‎-N4 «(N2‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2 - يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 4. ‎"F‏ ‏هج ‎N‏ ‎_N‏ إ ‎gos Ney‏ ‎N A An‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.73 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 5.49-5.15 (m,‏ ‎2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 2.17-1.58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 0‏ تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 20 أعلاه لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. 2 4ل8- بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- 5 يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ‎TF‏ ‎I‏ ‎RJ FF‏ م بن اا ‎H H‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.68 - 5.37 (m, 2H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 1.85 (m, 10H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. - ‏بيس ((8)-3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ ~N4 N2 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2 5
FE
F NN F
F ® ‏ال‎ F ‏ملك‎ N A N A N IS
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.77-9.71 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.68- 5.37 (m, 2H), 5.54-4.72 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.17-2.13 (mM, 6H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+. - ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -3 3=(S)) ‏بيس‎ -N4 (N2 0 2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
FF
00
F N">N F )© ‏ر !إل‎
AX ‏ا‎ 2 N A N bs
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.70 -5.38 (m, 2H), 4.83 - 4.38 (m, 2H), 2.80 - 1.76 (m, 12H).
LC-MS: m/z 466 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-104-((9)-3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-‎ -3 3-(R))-N2 ‏(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
TF
‏كح‎ ‎be ‎F N™=N F
HX dg ALLO
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.68 =5.37 (m, 2H), 4.81 — 4.40 (m, 2H), 2.79 - 1.73 (m, 12H).
LC-MS: m/z 466 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ NA N25 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ ‏كح‎ ‎R NSN F
F F
‏لاني‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.74 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.84 — 5.49 (m, 2H), 4.53 — 4.37 (m, 2H), 3.12 — 3.02 (m, 4H), 2.70 — 2.57 (m, 4H).
LC-MS: m/z 438 (M+H)+. 0 ‏بيس ((8)-1؛ 1» 1- تراي فلورو‎ NA (N2=(Us -2- ‏6>-(©-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏برويان-2- يل)-1؛ 3( 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ ‏"م‎ ‎6 ‏ا‎ ‏وكيك 0ع‎ 7005
H H
1H NMR (400 MHz, CD30D) 6 9.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 5.22-4.88 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+. ‏2ل 4 - بيس ((5)- 1< + 1- تراي فلورو بيوتان -2- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ ‏أمين‎ gh -4 »2- ‏بيرازين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين‎
TF
NE be
CF; NN CFs
A
S'N” NT ONT
H H 5 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 9.86-9.69 (m, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.68~ 8.28 (m, 2H), 5.04-4.71 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H), 0.97-0.90, 6H).
LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+. ‏المثال 21 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة لا. تم تحضير مركبات‎ ‏ذلك المثال بواسطة المخطط العام 21؛ المذكور أدناه.‎ 0 * + ‏الى تعلط‎ i 0 I
Pay ep 8 Aesh ‏التاق‎ A i 5 fis 1 LANE 057 ‏رم لحن الاين ابي‎ Sa ‏ب الا ارصن‎ ‏ابر‎ bes 8 ‏اد مانب‎ SN ‏ام‎ gq, Lo
AH 4 7 ‏الا‎ 5 ‏يعي‎ iF
Cg dg 0 ‏اسمن لصن‎ ‏واف ل اا ار ال عم‎ POCH La
Them Ty at me re oe
Ah iN 97 ‏ج- يج سج لا‎ ‏تع‎ Hs Lr a Re ‏د مي‎ 1 0 ‏م ا‎ > ‏عي ا‎ ‏مور نب‎ EA TIRE 8 H
N ‏المقطط‎
الخطوة 1: تحضير 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل)إيثانول. إلى محلول من ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كريوكسيلات )590 ‎(Ae 4.15 cane‏ مول) في ‎THF‏ غير مائي (5 ‎(de‏ عند -5 “م تمت إضافة بالتقطير ‎CH3MBr‏ )2.1 مل؛ 6.2 ‎Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎NHAC‏ عند 0 "م والاستخلاص باستخدام ‎X 3) DCM‏ 10 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام
براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS:‏ ‎.m/z 159.0 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل) إيثانون. إلى محلول من 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل) إيثانول )370 ‎Ale 2.3 cane‏ مول) في ‎(de 5) DCM‏ عند درجة حرارة
0 الغرفة تمت إضافة ‎(Me 3.5 can 1.5( DMP‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).‏ ‎LC-MS: m/z 157.1 (M+H)+.‏
5 الخطوة 3: تحضير ميثيل 6- أسيتيل بيرازين -2- كريوكسيلات. إلى محلول من 1-(6- كلورو بيرازين -2- يل) إيثانون )260.0 مجم؛ 1.7 ‎Me‏ مول) في 1/6011 )3 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎cane 94.0) dppf‏ 0.17 مللي ‎PA(OAC)2 «(Je‏ )20 مجم؛ 0.1 ‎Ak‏ مول) ‎Et3N‏ )0.4 مل؛ 2.6 مللي مول). تم تقليب الخليط تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مربعة) عند 60 أم طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية
0 بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 181.0 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير ميثيل ¢1)=6 1- داي فلورو إيثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات. إلى محلول من ميثيل 6- أسيتيل بيرازين -2- كريوكسيلات (240 مجم؛ 1.3 مللي مول) في ‎DCM‏ غير مائية )3 ‎(Je‏ عند 0 “م تمت ببطء إضافة ‎(Ale 6.5 «Je 0.86) DAST‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة باردة من
‎NaHCO3‏ عند 0 “م والاستخلاص باستخدام ‎1x 3) DCM‏ 0 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب. -6! ‎MS: m/z 203.1 (M+H)+‏ الخطوة 5: تحضير 6-(6-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛
‎—(H3 +4‏ دايون. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 2 الموصوف أعلاه. -0ا ‎MS: m/z 256.1 (M+H)+‏ الخطوة 6: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(6-(1 6+ 1- داي فلورو ‎(Jil‏ بيرازين -2- ‎(J‏ - 1. 3( 5-ترايازين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. -0ا
‎MS: m/z 292.0 (M+H)+ 10‏ الخطوة 7: تحضير 2لا ‎-N4‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6-(1 + 1- داي فلورو ‎(Jil‏ بيرازين -2- يل)- 3.1 5-ترايازين -2 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 4 الموصوف أعلاه.
‏ص ‎UN‏ ‎F‏ 5 مالعا اذب ‎H H‏
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.59 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 15 5.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.79 - 1.55 (m, 8H). LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 21 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎
- ‏بيرازين‎ (Jil ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(1 6+ - داي فلورو‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2 ‏كرد‎ ‎I ‎N™N F
XC ‏ل ال‎ LORE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.60 (m, 1H), 9.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.32 —- 5 2.08 (m, 10H), 1.90 — 1.74 (m, 3H). LC-MS: m/z 462.2 (M+H)+. - ‏بيرازين‎ (Jl ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6-(1 + 1- داي فلورو‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2
TF
‏مح‎ ‏ل‎ ‎R NSN F
F F
‏تانب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.62-9.57 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.75- 0 5.44 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 3H). LC-MS: m/z 434.2 (M+H)+. ‏المثال 22 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة 0. تم تحضير مركبات‎ ‏ذلك المثال بواسطة المخطط العام 22؛ المذكور أدناه.‎
المقطط ++ : . بقعو« : اس م د يا ع قت الا تير سرج ‎Woo - Ca TE‏ ى| نكم ‎coome‏ تيجا ‎Ry‏ ‎Li‏ ‏ل 0 ‎dd,‏ .50 يجلاس ‎١ Baer, il.‏ اا § ب سي ‎a] SEA Me fray aes Me Bey hd‏ 5 “ل “ان 103 ‎os i Poa, :‏ حصن ‎A i HE 1 8 RE Ap BN hd Wn‏ 1 ا | يجا ‎PO‏ رج ما إل ثيل ا ل 7# ‎wr Sy‏ ‎kt BA Ae‏ وان ‎op WE ~ Cy [eld o MW 3 3 md‏ “ 3 ل الصيقة 0 الخطوة 1: تحضير 2-(ميثوكسي كريونيل) بيرازين 1- أكسيد. إلى محلول من ميثيل بيرازين - 2- كريوكسيلات (0.0 1 جم 70 مللي مول) في 1 2- داي كلورو إيثان )20 1 مل) تمت إضافة ‎aan‏ 3- كلورو بيروكسي بنزوبك )0 . 25 جم 3 40 1 مللي مول) . تم تقليب خليط ‎Je tall‏ عند 60 "م طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تجفيف ناتج الترشيح فوق ‎K2CO3‏ غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام هكسان والترشيح والتجفيف للحصول على 2- (ميثوكسي كريونيل) بيرازين 1- أكسيد. ‎LC-MS: m/z 155.0 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير ميثيل 6- كلورو بيرازين -2- كريوكسيلات. تم تقليب خليط من 2-
‎Sse) 10‏ كريونيل) بيرازين 1- أكسيد )8 .4 ‎«a>‏ 30 مللي مول) في 5002 (50 مل) عند 85 "م طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معادلة ‎salad)‏ المتبقية بواسطة كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ ‎x 3)‏ 20 مل) ‎٠‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق ‎Na2S04‏ ‏غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 6- كلورو بيرازين -2-
‎. ‏كسيلات‎ 90S 1 5
‎(s, 1H), 8.53 (s, 1 H), 4.84 (s, 2H),‏ 8.59 ة ‎1H NMR (600 MHz, CDCI3)‏ ‎(s, 1H). LC-MS: m/z 173.0 (M+H)+.‏ 3.01 الخطوة 3: تحضير (6- كلورو بيرازين -2- يل) ميثانول. إلى محلول من ميثيل 6- كلورو بيرازين -2- كربوكسيلات (2.0 ‎can‏ 11.6 مللي مول) في الماء (20 ‎(Je‏ عند 0 *م تمت إضافة ‎NaBH4‏ )2.3 جم؛ 58.0 مللي ‎(Use‏ على دفعات. تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة
حرارة الغرفة والتقليب لمدة 30 دقيقة؛ يلي ذلك إضافة كمية مائية مشبعة من ‎(Je 40) K2CO3‏ ‎EtOH 4‏ )20 مل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎gal‏ 1 ساعة والاستخلاص باستخدام ‎EA‏ )2 ‎X‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير ‎Sle‏ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على (6- كلورو بيرازين -2- يل) ميثانول. ‎LC-MS: m/z‏
‎(M+H)+ 0‏ 145.0. الخطوة 4: تحضير 6- كلورو بيرازين -2-كربالدهيد. إلى محلول من (6- كلورو بيرازين -2- يل) ميثانول (600 مجم؛ 4.2 مللي مول) في ‎DCM‏ )10 مل) تمت إضافة كاشف ‎Dess—‏ ‎an 2.6) Martin‏ 6.3 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ وبعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على
‏5 6- كلورو بيرازين -2-كربائد هيد. ‎LC-MS: m/z 143.0 (M+H)+‏ الخطوة 5: تحضير ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كربوكسيلات. إلى خليط من 6- كلورو بيرازين -2-كربالدهيد )1.0 ‎can‏ 7.0 مللي ‎(Use‏ في ‎MEOH‏ )10 مل) تمت إضافة ‎dppf‏ ‏)388 مجم؛ 0.7 مللي ‎PA(OAC)2 «(Use‏ )90 مجم؛ 0.4 ‎As‏ مول) 5 ‎«Je 1.5) Et3N‏
‏20 10.5 مللي مول). تم تقليب المعلق تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مريعة) عند 60 "ثم طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كربوكسيلات. ‎LC-MS:‏ ‎m/z 167.0 (M+H)+‏
الخطوة 6: تحضير ‎fie‏ 6 (داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات. إلى خليط من ميثيل 6- فورميل بيرازين -2- كريوكسيلات (4.1 ‎(Ale 24.7 pa‏ مول) في ‎DCM‏ غير مائية )40 مل) عند 0 *م تمت ببطء إضافة ‎«de 16.3( DAST‏ 123.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة باردة من ‎NaHCO3 5‏ عند 0 “م والاستخلاص باستخدام ‎X 2) DCM‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي والتركيز للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-‏ ‎MS: m/z 189.0 (M+H)+‏ الخطوة 7: تحضير 6-(6- (داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4 ‎—(H3 (HI)‏ دايون. إلى دورق مستدير القاع ذو ثلاث أعناق مجفف باللهب تمت إضافة بيوريت 0 (659 مجم؛ 6.4 ‎Ae‏ مول) وميثيل 6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات )1.0 ‎can‏ 5.3 مللي مول)؛ يلي ذلك إضافة ‎EtOH‏ )12 مل). تم نزع غاز الخليط وإعادة التعبئة باستخدام ‎ND‏ ثلاث مرات. تم تقليب الخليط عند 25 2° لمدة 20 دقيقة؛ ويعد ذلك التسخين إلى 0 ثم. بعد ذلك تمت إضافة ‎HC(OMe)3‏ )0.7 مل؛ 6.4 مللي مول) 5 ‎«Je 0.04) TFA‏ 3 مللي مول) إلى الخليط أعلاه. تم تقليب الخليط (ملاط أصفر باهت) عند نفس درجة الحرارة ‎sad 5‏ 30 دقيقة؛ يلي ذلك الإضافة بالتقطير لمحلول من ‎NaOEt‏ في ‎EtOH‏ (720 بالوزن» 7.2 ‎cpa‏ 21.2 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند الإرجاع لمدة 2 ساعة؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بالماء (10 مل) والتركيز مرة أخرى لإزالة الإيثانول المتبقي. تم تعليق المادة المتبقية النهائية في الماء (30 مل)؛ التبريد إلى 0 م عندما تعديل الحموضة إلى 1-011 بإضافة ببطء 6 ع ‎HCl‏ (ترسبت مادة صلبة)؛ وثم 0 اتتقليب لمدة 2 ساعة. تم ترشيح الخليط وتم ‎Jud‏ عجينة المرشح باستخدام ‎HCI‏ مائي (11م-1). تم تجميع المادة الصلبة والتعليق في ‎DCM‏ )30 مل). تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ويعد ذلك الترشيح مرة أخرى. تم تجميع عجينة المرشح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 242.0 (M+H)+‏
الخطوة 6: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(6- (داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)- 31 5-ترايازين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 2782.0. الخطوة 8: تحضير ‎(N2‏ 4ل1- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس ‎shal‏ ‏المتال 1 الخطوة 4 الموصوف أعلاه. 3 خرص ‎x _N‏ ‎F‏ 5 ‎gel aves‏ ‎NSN‏ ‎H H‏ ‎(m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.89 (m, 1H),‏ 9.69 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.23 - 1.67 (m, 16H). LC-MS: m/z‏ 5.12 = 5.53 ‎(M+H)+. 0‏ 476.2 تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 22 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. 2 4ل- بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين 3 ‎NAS‏ ‎X‏ ‎F N"=N F‏ ‎ps‏ ‎SNL LOE‏ ‎H H 15‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.73-9.67 (m, 1H), 9.07 0 1H), 7.03- 6.76 (m, 1H), 5.63-5.35 (m, 2H), 4.73-4.55 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32 0 4H), 2.13-1.57 (m, 6H). LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6- (6- (داي فلورو ميثيل) بيرازين‎ —N4 ‏2لا‎ 5 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
F
‏بخص‎ ‎2: ‎F NIN F oC of
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.72-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.76-5.48 (m, 2H), 4.54-4.38 (m, 2H), 3.08 0 4H), 2.66-2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420.1 (M+H)+. 10 -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4- (داي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
F
NF
‏لام !لا‎
R J F
OL | ‏ند‎ ‎NSN ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.17 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=4.9
Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.07 m, 4H), 2.61 15 (m, 4H). LC-MS: m/z 420 (M+H)+.
-2- ‏4ل- بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
F
‏يج‎ ‎N Y N ‏يم‎ SN F
XI AA OSE
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.19 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 9H), 1.83 (m, 5 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+. -2- ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3
NF
‏لاا لا‎
R 1 F
JON e Ne,
N A No N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § (m, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 6.91-6.64 0 (m, 1H), 5.72-5.20 (m, 2H), 4.26-4.02 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+. ‏المثال 23 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 23؛ المذكور أدناه.‎
Tr ‏المخطط‎ ‎3 5 ‏يز‎ £4 . TE ‏ال باصم للم بيغ‎
NS lL A PN 0 Pi ١ , he . 8 4 2 14 5 ‏ص‎ nN x 0: hs . oF KeOMa ‏بعتا‎ I a 3 + 3
الخطوة 1: تحضير 6-(6- كلورو بيرازين -2- يل)-812؛ ‎NA‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-1» 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. إلى خليط من ميقيل 6- كلورو بيرازين - 2- كريوكسيلات )300 مجم 1.74 مللي مول) و01ا؛ 5ل-داي-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسان أمين)- ببيجوانيد (700 مجم؛ 2.10 ‎Me‏ مول) في ‎(de 8) MeOH‏ تمت إضافة ‎«ane 340) MeONa 5‏ 6.28 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال ‏الليل؛ وثم التقسيم بين ‎EtOAc‏ (30 مل) و20 (30 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها ‏باستخدام براين )30 ‎«(a‏ والتجفيف فوق 8182504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق ‏القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.48 - 9.32 (m, 1H), 8.93 (d, J = 8
Hz, 1H), 7.92 - 7.59 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 2.08 - 1.60 (m, 0 ‎16H). LCMS: m/z 460 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المتال 23 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة ‏الملاثمة. ‏6-(6- كلورو بيرازين -2- يل)-2لا؛ 4 - بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)- 1 3 5- ترايازين -2 4- داي أمين ‎Cl ‎0 ‎F N"=N F
SOK
H H
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.65 (d, 2H), ‎4.53-4.37 (m, 2H), 3.07-2.60 (m, 8H). LC-MS: m/z 432 (M+H)+. ‏6-(6- كلورو بيرازين -2- يل)-12؛ ‎“NA‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-1» 3 0 5.-ترايازين -2 4- ‎gh‏ أمين
Cl
N° > =
F F
‏بده ا ال‎
N A No N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.45 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.69-5.36 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 2.65-2.05 (m, 12H). LC-MS: m/z 404 (M+H)+. ‏1؛ 1- تراي فلورو بروبان-2- يل)-1؛‎ el) ‏بيرازين -2- يل)-82؛ 4ل- بيس‎ 5,5 --6 ‏3,؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5
Cl
NX
© ~~
N™ SN
JUN N A NPN Ler,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.42 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 5.61-5.24 (m, 2H), 5.01 - 4.78 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 6H). LCMS: m/z 416(M+H)+. ‏المثال 24 تحضير مركبات ترايازين ثنائية الأليفاتية المتماثلة بالصيغة ©. تم تحضير مركبات ذلك‎ ‏المثال بواسطة المخطط العام 24؛ المذكور أدناه.‎ 0 ‏المخطط : ؟‎ « » ‏أل‎ 5 ‎J‏ ع“ بم ب م ‎poo fF‏ اهبأ ‎fo comeon MNT pe‏ !| | ويح ‎Spt‏ زوم عوضوم ‎SE‏ ‎cl Tha ‏ضايف‎ 00 NH 5 ‏ادي 8 يحي‎ - og Sg . if SH : LF 3 ‏حي سل‎ WH ‏كاي‎ ‎il | ‏أي‎ ‎0 ‏م ليج‎ A, f= pCO EG
FET ‏كيرح‎ TRS ‎vi H
P ‏الصيغة‎
الخطوة 1: تحضير ميثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- كريوكسيلات. إلى محلول من 4- كلورو -2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين )10 ‎can‏ 54.9 مللي مول) في ‎(Je 60) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ (0. 3 جم؛ 5.5 مللي مول)؛ ‎Pd(OAc)2‏ (630 مجم؛ 2.8 مللي مول) ‎<a 11.4) Et3N‏ 41.2 مللي مول). تم تقليب الخليط تحت جو ‎CO‏ (60 رطل لكل بوصة مربعة) عند 60 "م طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 207.0. الخطوة 2: تحضير 6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ ‎—(H3 (H1)4‏ دايون. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 2 الموصوف أعلاه. ‎LC—‏ ‎MS: m/z 260.0 (M+H)+ 0‏ الخطوة 3: تحضير 2 4- داي كلورو -6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)- 31 5- ترايازين. كان الإجراء هو نفس إجراء المثال 1 الخطوة 3 الموصوف أعلاه. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 296.0. الخطوة 4: تحضير 2ل ‎-N4‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل)بيربميدين -4- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. كان الإجراء هو نفس إجراء المتال 1 الخطوة 4 الموصوف أعلاه. ‎F‏ ‎F‏ ‎on‏ ‏لا ‎F‏ 5 ‎ION SHON‏ ‎NSN An‏ ‎H H‏ ‎H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.08 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 5.54 — 5.19‏ 1 ‎(m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 2.29 — 1.73 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 0‏ ‎(M+H)+.‏
‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 24 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎
CAD
-4- ‏بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ -84 2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -22) 4- داي أمين‎ 3 ‏جب"‎ ‎be ‏ل‎ SN F
SX AL OSE
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.06-9.10 (m, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 5.66-5.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52-4.70 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 8H), 1.67-1.87 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+. -4- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ NA 2 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎ 0
F
F
N =
OF be
R NIN F
F F
JL TF
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.10 (m, 1H), 8.51 — 8.37 (m, 1H), 5.93 - 5.48 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 - 2.49 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+. ‏بيس ((8)-1» 1 1- تراي فلورو‎ Nd ‏6-(2-(راي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)-812؛‎ 5 ‏3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ (ds ‏برويان-2-‎
‏ل"‎ ‏ب‎ ‎CF; ‏كي‎ N CF,
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.11 (m, 1H), 8.45 (t, ‏حل‎ 5.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.32 (m, 2H), 5.16 - 4.79 (m, 2H), 1.43 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+. ‏تراي فلورو بيوتان -2 يل)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل)‎ -1 3 1 3 1-(S)) ‏بيس‎ -N4 «(N2 5 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -4- Cpa 3 ‏كب"‎ ‏تي‎ ‎CF; N7 N CF;
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 09.11 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.78 — 5.22 (m, 2H), 4.97 - 4.63 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.61- 1.69 (m, 2H), 1.05 (t, J =7.5 Hz, 6H). LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+. 10 -2- ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل)بيريميدين‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5- ترايازين -2 4- داي أمين.‎
FF
NF
N__N ‏ع‎ 0 F gone Ney
NSN
H H
1 H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 5.64 — 5.16 (m, 2H), 4.21 — 4.01 (m, 2H), 2.28 — 1.52 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+. -2- ‏بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ ~N4 N2 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5 "F ‏بج‎ ‎"© ‎F ‏ب‎ F
SAA LO
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.22 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.87 (d, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ -N4 N2 0 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2, 4- داي أمين‎ 1"
NE
N__N
F "9 F
F F
‏لال‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 9.34 (m, 1H), 8.64 — 8.00 (m, 3H), 4.46 — 4.10 (m, 2H), 3.07 — 2.83 (m, 4H), 2.74 — 2.62 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+. 5 -2- ‏سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين‎ —1-(R)) ‏بيس‎ —NA 2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2, 4- داي أمين‎
TF
NF F
N Y N
XA, ‏رص‎ NEN 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.19 (s, 0.6H), 7.74-7.73 (m, 0.6H), 5.63-5.43 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 1.27-1.26 (m, 8H), 0.90 (m, 2H), 0.50-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 394 (M+H)+. - ‏بيريميدين‎ (Jil ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(2- ميثوكسي‎ -N4 (N2 5 ‏يل)-1,؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2 ‏رحج‎ ‏لاا لا‎ 7 1 F gona Ne,
N Ay A N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.83-8.82 (m, 1H),7.40-7.39 (m, 1H),5.60-5.58 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.81-3.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, J = 8 Hz,2 H), 2.11-2.05 (m, 8H), 1.94- 0 1.86 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H). LC-MS: m/z 484 (M+H)+. ‏المثال 25 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 25؛ المذكور أدناه.‎
LE ‏المخطط‎ ‎ِ ‏د د‎ is N Ee
I. re En FO0C No #5 : ‏م‎ ‎8 3 ‏ييا ب "م‎ | =~
Br 1 GEL 5. ‏ينم‎ ‎= 450616 MeCH 1 - ‏الات‎ Nom Ey ‏م‎ ‎Foo NaN (CNjz A WH ‏جيم‎ | F Lb A ‏ال‎ Ad
EE ‏ب وو‎ WU NS SR A HN 1 ٍِ HL AL ‏ال ا‎ RT NTT : + TR
الخطوة 1: تحضير إيثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -4- كريوكسيلات. إلى محلول من 2؛ 2 - تراي فلورو أسيتاميد (1.42 جم؛ 12.6 ‎Ale‏ مول) في 1117 جاف )60 ‎(Je‏ تمت ‎dil)‏ كاشف ‎Ale 7.56 «pa 3.06( Lawesson‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع لمدة 18 ساعة وبعد ذلك التبريد؛ يلي ذلك إضافة إيثيل 3- برومو -2- أوكسو بروبانوات (1.6 ‎«a‏ 12.6 مللي مول). تم إرجاع الخليط لمدة أخرى 18 ساعة وثم التبريد إلى
درجة حرارة الغرفة. تم تقسيم الخليط الناتج بين 10/86 والماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على إيثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -4- كربوكسيلات. ‎(s, 1H) 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H),‏ 8.42 ة ‎1H NMR (400 MHZ, CDCI3)‏
‎(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 226 (M+H)+. 0‏ 1.45 الخطوة 2: تحضير ‎(NT‏ 115-بيس(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد. تم تقليب خليط من 3 3- داي فلورو سيكلو بيوتان أمين هيدروكلوريد (3.024 جم؛ 0.021 مول) ‎NaN(CN)2‏ )890 مجم؛ 0.01 مول) بشدة عند 160 “م لمدة 2 ساعة ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إذابة الخليط الناتج في ‎MeOH‏ والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول
‏5 على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 282 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير 112 ‎“NA‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى خليط من ‎NT‏ 5ل١-‏ بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد (60 ‎(Me 0.22 (ane‏ مول) في ‎(Je 5) MeOH‏ تمت إضافة إيثيل 2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -4- كريوكسيلات )58.5 مجم؛ 0.26 مللي
‏0 مول) 5 ‎NaOMe‏ (23.7 مجم 0.44 ‎Ae‏ مول). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة ثم التقسيم بين ‎EtOAC‏ و120!. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين» والتجفيف فوق 8182504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 012 ‎"NA‏ بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين.
RF
~
S__N
F Be F
FL F
BY Wey
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 7.83 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.01-6.74 (m, 1H), 5.74-5.43 (m, 2 H) , 4.45-4.32 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.63- 2.48 (m, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 25 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 5
CAD
-2- ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4- )613( فلورو ميثيل) ثيازول‎ —N4 (N2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -22) 4- داي أمين‎
RF oe
S__N
F 1 F ‏لتيل"‎ ‏مكل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 07.84 0 1H), 5.42 - 5.07 (m, 2H), 3.89 - 10 3.79 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 13H), 1.67 - 7 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+. -2- ‏بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ ~N4 2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -22) 4- داي أمين‎
RF
Se be
F 4 ‏"لله ا‎ ١ 1 ‏"ابلا‎ ‎F ‏اهب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.04 (m, 8H), 1.86 - 1.80 (m, 2H). LCMS: m/z 471 (M+H)+. ‏تراي فلورو بروبان-‎ -1 el ‏4ل- بيس (1؛‎ N2— (dL -2- ‏6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ 5 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2
RF be ‏ارخ‎ ‏يريم‎ ‏إ‎ ‏جل‎ N A NS N Lee,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.94 (s, 1H), 5.81 - 5.31 (m, 2H), 5.01 - 4.83 (mM, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+. -4- ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) تيازول‎ -N4 (N2 10 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF ye
PY x UN gon suey ‏بكي‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.48 (m, 1H), 5.41-5.09 (m, 2H), 4.16- 3.99 (m, 2H), 2.28 - 1.66 (mM, 16H). LC-MS: m/z 499 (M+H)+.
-4- ‏4ل- بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ 2 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF ye
SY
UN
F F a J
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.50 (m, 1H), 6.73-6.38 (m, 2H), 4.46- 4.36 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.61 (s, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+. 5 ‏بيس ((8)-1» 1؛ 1- تراي فلورو‎ NA (N2- (Us -4- ‏6-(2-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ ‏بروبان-2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF
3 a UN
ING
F3C TR NSEC,
H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.49 (d, 1H), 5.57-5.12 (m, 2H), 4.97- 4.49 (m, 2H), 1.36-1.25(m,6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+. 0 3 «1 ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2- ميثيل أوكسازول -4- يل)-‎ -N4 (N2 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 2 x UN gon suey
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.11 (s, 1H), 5.27 - 4.92 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 -1.79 (m, 12H), 1.63 - 1.54 (m, 4H).
LCMS: m/z 429 (M+H)+. 3 dl ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2- ميثيل أوكسازول -4- يل)-‎ —N4 (N2 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5 o—( a UN
F F
J
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.24 (m, 1H), 5.66 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 4H), 2.60 (Mm, 7H).LC-MS: m/z 373 (M+H)+. ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(5- ميثيل أيزوكسازول -3- يل)-1؛‎ -N4 N2 ‏3؛ 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 0 0
F F gon suey
NN
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) 0 6.52 - 6.48 (m, 1H), 5.44- 5.09 (m, 2H), 4.15- 3.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 13H), 1.70 - 1.63 (m, 3H). LCMS: m/z 429 (M+H)+. ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(5- ميثيل أيزوكسازول -3- يل)-1؛‎ -N4 ‏2لا‎ 5 ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 3
0 > ‎F‏ 5 ‎Rea‏ ‎N A 2 N‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 6.51 (m, 1H), 5.86 — 5.33 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.04 (dd, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H), 2.70 — 2.55 (m,‏ 4.13 - 4.65 ‎4H), 2.50 (s, 3H). LC-MS: m/z 373 (M+H)+.‏ المثال 26 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 26؛ المذكور أدناه. المقطط 5+ 2 0 0 ‎von we wog, fin gy, wars oieEL‏ اه لا ‎emmy‏ دده ذا ‎DOM‏ . سفت الول سج ‎Mel Be‏ وات ‎Em‏ ‏5 5 0 يده ‎wo Ho ETT اعماوظح The No oth SO, PET EY He, A CLAY,‏ لوق ات ( ‎Bred J me #4 I‏ ‎see 7 0 87‏ ريه ‎Ea ST pet‏ ‎F iY‏ تت ‎١‏ لضي 2 ‎or‏ ب ‎FY he‏ ‎CS Toh TE I=‏ فيك ‎Up wow‏ 3 لاص يج ‎Ty A 3 5 TaN N EN‏ اس ‎oo dT‏ ‎TRY TT‏ الخطوة 1: تحضير إيثيل 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيلات. إلى محلول من إيثيل 2- أمينو تيازول -4- كريوكسيلات )5.0 1 جم؛ 87.1 مللي مول) في ‎MeCN‏ (100 مل) تمت إضافة أيزو أميل نيتريت (5. 24 جم؛ 209 مللي مول) ‎Cu Br2,‏ (5. 27 جم؛ 122 مللي مول) . تم 0 تقليب الخليط عند 70 "م طوال الليل» ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف بالماء )200 مل)؛ والاستخلاص باستخدام ‎X 2) EtOAC‏ 200 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على إيثيل 2- برومو ثيازول -4- كريبوكسيلات. ‎LC-MS: m/z 236 (M+H)+‏
الخطوة 2: تحضير حمض 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيليك. إلى محلول من إيثيل 2- برومو ثيازول -4- كربوكسيلات )18.0 جم؛ 76.0 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ )90 مل) و1120 )90 ‎(de‏ ‏تمت إضافة ‎LIOH‏ )4.8 جم» 114 ‎Ale‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات والاستخلاص باستخدام 10/86 )2 ‎X‏ 150 مل). تم فصل الطبقة المائية؛ التعديل إلى رقم هيدروجيني 3-2 باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎(NHACH‏ والترشيح. تم تجميع المادة
الصلبة والتجفيف تحت تفريغ ‎le‏ للحصول على حمض 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيليك. ‎m/z 206 (M-H)‏ :0-105ا-. الخطوة 3: تحضير 2- برومو ‎“N=‏ ميثوكسي ‎“N=‏ ميثيل ثيازول -4- كريوكساميد. إلى
0 محلول من حمض 2- برومو ثيازول -4- كريوكسيليك (11.4 جم؛ 55.0 ‎Ae‏ مول) في ‎(Je 100) DCM‏ تمت إضافة لاا 0-داي ميثيل هيدروكسيل أمين )6.9 ‎can‏ 71.0 مللي مول)؛ ‎HATU‏ )27.0 جم؛ 71.0 ‎Ae‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ )21.2 جم؛ 164.0 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الإخماد بالماء (200 مل) والاستخلاص باستخدام ‎X 2) DCM‏ 200 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير
مائيء والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2- برومو ‎N=‏ ميثوكسي ‎N=‏ ‏ميثيل ثيازول - 4- كريوكساميد. ‎LC-MS: m/z 251 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير 1-(2- برومو ثيازول -4- يل) إيثانون. إلى محلول من 2- برومو ‎“N=‏ ‏ميثوكسي ‎“N=‏ ميثيل ثيازول -4- كريوكساميد )6.8 جم؛ 27.0 مللي مول) في ‎THF‏ )60 مل) تحت جو ‎N2‏ عند 0 *م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎MeMgBrr‏ )9.9 مل؛ 29.7 مللي
0 _مول؛ 3 مولار في ‎(THF‏ تم تدفئة الخليط ببطء إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة 30 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎NHAC‏ )100 مل) والاستخلاص باستخدام 10/86 )2 ‎X‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎Na2SO4‏ غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 1-(2- برومو ثيازول -4- يل) إيثانون. ‎LC-MS: m/z 206 (M+H)+‏
الخطوة 5: تحضير ميثيل 4- أسيتيل ثيازول -2- كربوكسيلات. إلى محلول من 1-(2- برومو ثيازول -4- يل) إيثانون )340 مجم؛ 1.65 مللي مول) في ‎(Je 10) MEOH‏ تمت إضافة
Et3N 5 (Use Ak 0.16 ‏مجم؛‎ 95.0) dppf ‏مول)»‎ Als 0.08 ‏مجم‎ 20.0) Pd(OAc)2 )250 مجم؛ 2.5 مللي مول). تم تسخين الخليط عند 60 *م تحت جو ‎CO‏ )0.4 مللي باسكال) طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح وتنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 4- أسيتيل ثيازول -2-
LC-MS: m/z 186 (M+H)+ ‏كريوكسيلات.‎ الخطوة 6: تحضير ميثيل 4-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- كريوكسيلات. إلى محلول من 4- أسيتيل ثيازول -2- كريوكسيلات )200 مجم» 1.07 مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 10) DCM‏ 0 عند 0 “م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎DAST‏ )1.64 جم؛ 10.2 ‎Ae‏ مول). ثم تم تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد الخليط ببطء باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ )20 مل) والاستخلاص باستخدام ‎x 2) DCM‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 4-(1» 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- كربوكسيلات. ‎LC-MS: m/z 208 (M+H)+ 5‏ الخطوة 7: تحضير ‎“Nd (N2‏ بيس )4< 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(1 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى خليط من ‎NT‏ 5ل)- بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد )60 مجم؛ 0.22 مللي ‎(Use‏ في ‎MeOH‏ )5 ‎(de‏ تمت إضافة إيثيل 4-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- كريوكسيلات (50 مجم؛ ‏0 0.26 مللي مول) 5 ‎cane 23.7) NaOMe‏ 0.44 مللي مول). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة؛ وثم التقسيم بين ‎EtOAC‏ و120. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين» والتجفيف فوق 8182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎N2‏ 4ل1- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) ثيازول -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين.
oe
N
‏را ل ل‎
LC Of
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.05 (d, J = 49.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 11H), 1.94 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.81 — 1.68 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+. ‏.تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 26 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 5 ‏الملائمة.‎ ‏تيازول‎ (Jil ‏يي )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2-(1 3[ 1 ن"- داي فلورو‎ -N4 «(N2 ‏أمين‎ gh -4 ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛‎ -4-
Pe ‏جم‎ ‎UN ‎F N F
VL Of
NNN
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.59 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.09 (m, 0 2H), 3.25 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+. - ‏4ل- بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) تيازول‎ (N2 ‏أمين‎ gh -4 2- ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين‎ -4
‏مر‎ ‏م‎ ‎Y ‎F N"=N F
SHA ORE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.44 - 8.36 (m, 1H), 5.54 - 5.24 (m, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (Mm, 2H), 2.31 - 2.02 (Mm, 11H), 1.82 - 1.75 (m, 2H) .LCMS: m/z 467(M+H)+. - ‏تيازول‎ (Jil ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2-(1 + 1- داي فلورو‎ —N4 ‏2لا‎ 5 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -4
Ke
SY a UN
F F a of
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.45 - 8.36 (m, 1H), 5.71 - 5.36 (m, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 3.6 1(s, 4H), 2.24 - 2.03 (m, 3H).
LCMS: m/z 439 (M+H)+.. 0 ‏المثال 27 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 27( المذكور أدناه.‎
المخطط ‎yy‏ ‎I. : FOS‏ ‎dept ER‏ 5 4 5 ‎ar.
MPa Pe near JEN [SET go A en‏ بالل ل ا سند ا ا ارا اس_اين بسب ةك ( كيس 38 مستبت : ‎Shee Hf‏ ‎nd 2 & RG‏ د ‎By‏ نم 3 سل ممم ب ‎oy 8‏ .5 1 : 4 ‎N A 0 ~~ 5‏ ا 5 . ببس تق ‎Ig‏ الب ‎oe OLA OF‏ - لذ 3 8 ”“ الخطوة 1: تحضير 2- برومو ثيازول -4-كربالدهيد. إلى خليط من 2- برومو ‎“N=‏ ميثوكسي ‎—N-‏ ميثيل ثيازول -4- كريوكساميد (10 جمء 0.04 مول) في ‎THF‏ )80 مل) عند -78 ‎a‏ ‏تمت ببطء إضافة ‎FES 7.35) DIBAL-H‏ 0.052 مول). تم تقليب خليط التفاعل عند -78 م لمدة 2 ساعة؛ ثم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 6-5. تم تقسيم الخليط بين 10/86 )80 ‎(de‏ ‎H20 4‏ )60 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين )40 مل)؛ والتجفيف فوق 4 غير مائيء؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 192 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 2- برومو -4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول. إلى خليط من 2- برومو ثيازول -4-كربالدهيد (0.764 جم 0.004 مول) في ‎DCM‏ )7 مل) عند 0 م تمت إضافة بالتقطير ‎can 3.22) DAST‏ 0.02 مول). تم تقليب الخليط عند 25 “م ‎sad‏ 48 ساعة؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ وتعديل الرقم الهيدروجيني إلى 8 = 10. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎X 2) DCM‏ 40 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )30 ‎(Je‏ والتجفيف فوق ‎Na2S04‏ غير ‎Sle‏ والتركيز والتتقية بواسطة الطرق 5 القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 214 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير ميثيل 4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول -2- كريوكسيلات. تم تقليب خليط من 2- برومو -4- (داي فلورو ميثيل) تيازول )0.6 ‎‘p>‏ 2.82 مللي مول)؛ ‎dppf‏ )14 .0 جم 0.8 مللي مول)» ‎«a> 0.43) Et3N‏ 4.23 مللي مول) 5 ‎Pd(OAC)2‏ )0.13 جم 0.56
مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 10) MeOH‏ عند 60 “م تحت جو من ‎CO‏ لمدة 16 ساعة. تم ترشيح الخليط الناتج؛ تم تركيز ناتج الترشيح وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎DCM‏ )30 مل) و120. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين )30 مل)؛ والتجفيف فوق 8182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 194 ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+ 5‏ الخطوة 4: تحضير ‎“NG (N2‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى معلق من ‎TNS NT‏ بيس (3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)- ببيجوانيد )45 ‎cane‏ 13.3 مللي مول) وميثيل 4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول -2 - كربوكسيلات (40 مجم 20.7 ‎Me‏ مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ 0 تمت إضافة ‎NaOMe‏ )20 مجم» 37.0 ‎Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎Hla‏ ‏الغرفة طوال الليل؛ ثم الصب في الماء والاستخلاص باستخدام 510/86. تم تجميع الطبقة العضوية فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎FE‏ ‎oe‏ ‏يخ ‎F‏ 5 ‎gon Sox‏ ‎١“‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.75 (s, 1H), 6.94-6.67 (t, 1H), 5.40-5.08 5‏ ‎(m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 4H),‏ ‎(m, 4H). LC-MS: m/z 481 (M+H)+.‏ 1.62-1.54 تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 27 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. ‎-N4 (N2 0‏ بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
F
2
UN mes Baan
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 4H). LCMS: m/z 425 (M+H)+. -2- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(4-(داي فلورو ميثيل) ثيازول‎ -N4 N25 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
E
Se ‏لخ‎ ‎F N"=N F
HAA LO
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.84 (s, 1H), 7.04 - 6.76 (m, 1H), 5.65 - 5.36 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 2.66 - 1.85 (m, 12H). LCMS: m/z 453 (M+H)+. 0 ‏المثال 28 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 28؛ المذكور أدناه.‎
المخطط م ¥ ٍ ‎Wo Nip SRE NE‏ حجر ات ‎hl 5-N‏ 5 ‎a NES mg pt‏ اط ا ‎toluene aN‏ دق ‎Sha,‏ ‎Bes SNE We‏ في امسا 7 بسب الا ل 3 مي صن 1618 0 ‎Fh‏ أن ‎Pn‏ ‎YF os‏ نم ‎NH MH‏ -- نج ‎doa Nest‏ ‎CTT OTH TT Te FN‏ ‎HOH HM 1 Y ..‏ يفاص يرجه اجيج ‎RRO MeONa‏ ‎NPN NN‏ مي ا ث5 ‎NN‏ 7 [ 2 د إن - ريما ‎H H‏ الخطوة 1: تحضير 5- فينيل -1؛ 3 4- أوكسا ثيازول -2- أون. إلى محلول من بنزاميد )200 مجم؛ 1.65 مللي مول) في تولوين (2 مل) تحت جو ‎N2‏ تمت إضافة كربونيل كلوريد ثيو هيبوكلوريت (0.16 مل؛ 1.98 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 120 "م ‎sad‏ 3 ساعات. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم الإخماد باستخدام ‎H20‏ والاستخلاص باستخدام ‎x 2) EtOAc‏ 10 مل) ‎٠‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 4 غير ‎Sle‏ ¢ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 180 (M+H)+‏ الخطوة 2 : تحضير 3- فينيل -1 2 4- تيادايازول -5- كريوكسيلات . تم تقليب خليط من 5- 0 فينيل -1» 3 4- أوكسا ثيازول -2- أون (270 مجم» 1.5 مللي مول) وإيثيل كريونوسيانيدات )790 مجم؛ 6.0 مللي مول) في ‎DCE‏ )2 مل) في دورق محكم الغلق تحت إشعاع ميكروويف عند 160 "م لمدة 0.5 ساعة. تم تركيز الخليط الناتج والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 235 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير 12 4]- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3- فينيل -1؛ 2 ‎Jobs -4 5‏ -5- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- ‎gh‏ أمين. إلى خليط من ‎NT‏ 5لا- بيس ‎od)‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- ببيجوانيد (90 مجم؛ 0.27 مللي مول) ‎dls‏ 3- فينيل - ‎Joba -4 2 1‏ -5- كريوكسيلات (75 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ‎MeOH‏ )2 مل)
تمت إضافة ‎NaOMe‏ (43 مجم؛ 0.8 مللي مول) . ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب الخليط الناتج في الماء والاستخلاص باستخدام ‎ETOAC‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير ‎Sle‏ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎N=‏ ‎S.__N‏ ‏4‘ ‎na‏ ‎gone Ney‏ ‎NS‏ ‎H H 5‏ ‎(d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 3H),‏ 8.40 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H), 4.27 — 3.87 (m, 2H), 2.26 - 1.63 (m, 8H). LC-MS:‏ 5.01 — 5.68 ‎m/z 508.2 (M+H)+.‏ تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 28 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة 0 الملائمة. ‎—N4 (N2‏ بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3- ميثيل -1؛ 2 4- تيادايازول - ‎d-(L -5‏ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ‎N=(‏ ‎sS.__N‏ ‎F‏ 5 ‎Ln OF‏ ‎NS Ay‏ ‎H H‏ ‎(m, 2H), 4.20 — 3.84 (m, 2H),‏ 5.10 — 5.58 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(s, 3H), 2.23 - 1.63 (m, 16H). LC-MS: m/z 446 (M+H)+. 5‏ 2.77 المثال 29 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 29 المذكور أدناه.
1 المخطط 4 ؟ ‎of Ne FA,‏ مال ‎Lr he ٍِ‏ 5 بكر 1 ‎X, heer‏ ) الما يردا م ‎an, Tee‏ اج ا ‎TORT‏ يب الفا ‎ae‏ ‏الخطوة 1. تحضير 6- كلورو ‎(N2=‏ 114- بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-1؛ 3 5- ترايازين - 2 4- داي أمين. إلى محلول من 2 4» 6- تراي كلورو ‎l=‏ 3؛ 5-ترايازين (2 جم؛ 10.9 ‎AL‏ مول) في أسيتون (35 ‎(Je‏ تمت إضافة (5)-1- سيكلو بروبيل إيثانامين هيدروكلوريد (2.7 ‎cone‏ 22.8 مللي مول)؛ ‎DIPEA‏ )3.5 مجم؛ 27 مللي مول) 3 ‎CSF‏ )3.3 مجم؛ 21.8 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب الخليط عند 50 2° طوال ‎dang lll‏ ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 282. الخطوة ب. تحضير 12 114- بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(4- ميثيل -11]- 0 بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول مبزد بالثلج من 4- ميثيل -11- بيرازول (207 مجم 1.07 مللي مول) في ‎(de 5) Gls THF‏ تمت ببطء إضافة ‎NaH‏ ‎cane 34)‏ 1.42 مللي مول) على مدار 30 دقيقة؛ يلي ذلك إضافة محلول من ‎6-chloro—‏ ‎N2,N4-bis((R)-1-cyclo —propylethyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine‏ )200 مجم» 0.71 مللي مول) في ‎THF‏ )3 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال 5 الليل؛ وبعد ذلك التركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 812؛ 114- بيس ((8)- 1- سيكلو بروييل إيثيل) -6-(4- ميثيل -111- بيرازول -1- يل)-1» 3» 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين.
Is!
N
LX
GB
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.17 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.50 — 5.12 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.54 — 0.32 (m, 6H), 0.26 (d, J = 4.1 Hz, 2H). LC-MS: m/z 328 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 29 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ 5 ‏الملائمة.‎ ‎-1- ‏بيرازول‎ —HI= ‏بيس ((4ا)-1- سيكلو بروييل إيثتيل)-6-(4- يودو‎ =N4 (N2 ‏المركب‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2, 4- داي أمين‎
Ih
N' 3 ‏يلحي‎ NYY 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.49 - 5.20 0 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.90 (s, 2H), 0.55 - 0.24 (m, 8H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+. ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو‎ —N4 N2—(d -1- ‏المركب 6-(4- كلورو -11)- بيرازول‎ ‏هكسيل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
Cl
TN
١ F jena Nes
NSN
H H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.43 - 8.38 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 13H), 1.86 - 1.73 (m, 1.2H), 1.68 - 1.61 (m, 1.8H). LCMS: m/z 448 (M+H)+.
‏4ل1- بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-141-‎ N2 ‏المركب‎ ‏بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
7
N
Cr
SN NN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 5
Hz, 1H), 5.63 — 5.23 (m, 2H), 3.63 — 3.45 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.58 — 0.26 (m, 8H). LC-MS: m/z 382 (M+H)+. ‏تراي‎ -1 bel) ‏بيس‎ NA ‏المركب 6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11١- بيرازول -1- يل)-812؛‎ ‏فلورو برويان-2- يل)-1 36 5-ترايازين -22) 4- داي أمين‎ 10
RF
5 -
CF; NN CFs
ENN NPN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.55 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.77 - 5.30 (m, 2H), 5.05 — 4.78 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 6H). LC-MS: m/z 438.1(M+H)+. ‏بيس ((5)-1 ,+ 1 1- تراي فلورو بيوتان -2- يل)-6-(3- (تراي فلورو‎ -N4 (N2 ‏المركب‎ 15 ‏أمين‎ gla -4 »2- ‏ميثيل)-11!- بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين‎
RF
F
I
N~
CF, ww CF3
ON NO
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.60 - 8.57 (m, 1H ), 7.80 - 5.29 (m, 3H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (Mm, 6H). LCMS: m/z 466 (M+H)+. ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11)-‎ -114 N2 ‏المركب‎ 5 ‏بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين-2؛ 4- داي أمين‎
RF
‏م‎ ‎/ \
N
FO . J
F ‏مكرك‎ F
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.50 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.76 - 4.47 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 2.31 (m, 8H), 1.81 - 1.86 (m, 2H). LCMS: m/z 454 (M+H)+. 0 ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11!-‎ -114 (N2 ‏المركب‎ ‏بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
RF
/ \
F F
0,0,
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.86 — 8.50 (m, 1H), 8.13 - 7.76 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 — 3.92 (m, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 12H), 1.62 (s, 4H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+. -١11-)ليثيم ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(3-(تراي فلورو‎ “N4 (N2 ‏المركب‎ ‏ببيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 5
RF
‏ْم‎ ‎at ‎2 ‎5 F
F NN F
NT
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.56 - 8.50 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.85 - 5.52 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 2.50 - 2.67 (m, 4H). LCMS: m/z 426 (M+H)+. ‏المثال 30 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 30( المذكور أدناه.‎ 0 *+. ‏البمخطط‎ ‏ض‎ COLE OF or - SO i A 85 0 © 88 i= F ل اح مض صا سمل لست ل( 801 هد از ل ‎i i ١ | f‏ | 3 ! الا ‎MeOH‏ ررد عد ادا ‎Ooms I i Tt‏ وبضوة الخطوة 1: تحضير ميثيل 1- ميثيل -111- بيرازول -3- كريوكسيلات. إلى محلول من حمض ‏1- ميثيل -111- بيرازول -3- كريوكسيليك )504 مجم؛ 4 مللي مول) في ‎MeOH‏ )5 مل) تمت إضافة 50012 )1.4 ‎Ae 20 «de‏ مول) عند 0 "م. تم تقليب الخليط عند درجة ‎Hla‏ ‏5 الغرفة طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في 10/6,؛ وغسلها باستخدام كمية مائية مشبعة ‎NaHCO3‏ والتركيز للحصول على ميثيل 1- ميثيل ‎—H1-‏ ‏بيرازول -3- كريوكسيلات. ‎LC-MS: m/z 141 (M+H)+‏
الخطوة 2: تحضير 2ل 4 - بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(1- ميثيل ‎-H1-‏ ‏بيرازول - 3- ‎(J‏ -1) 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. إلى محلول من 1 ‎-N5 «N‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- ببيجوانيد )120 ‎cone‏ 0.36 مللي مول) وميثيل 1- ميثيل -11)- بيرازول -3- كريوكسيلات (60 مجم» 0.43 ‎(Ale‏ مول) في ‎(Je 2) MeOH‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )28 مجم» 1.07 ‎(Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الصب في الماء والاستخلاص باستخدام 10/8©6. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير ‎«Sle‏ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎-N4 N2‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(1- ميثيل - 11- بيرازول -3- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. ‎N‏ ‎N‏ / ‎F‏ 5 ‎gene ve,‏ ‎NSN Ay‏ ‎H H 10‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.28 — 3.85 (m, 5H), 2.26 — 1.54 (m, 16H).‏ 4.94 - 5.75 ‎LC-MS: m/z 428 (M+H)+.‏ تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 30 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة 5 الملائمة. المركب ‎—N4 (N2‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(11- بيرازول -3- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- ‎gh‏ أمين ‎BS‏ ‎F‏ 5 ‎gee ve,‏ ‎NSN A‏ ‎H H‏
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 07.57 0 1H), 6.89 (s, 1H), 5.55 -4.84 (m, 2H), 4.15 - 3.80 (m, 2H), 2.05 - 1.56 (m, 16H). LC-MS: m/z 414 (M+H)+. - ‏إيميدازول‎ “HI- ‏بيس )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(2- ميثيل‎ ~N4 (N2 ‏المركب‎ ‏4-يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎ 5 لزي a UN
FJ > FF oy ‏بر‎ ‏لا‎ ١ ‏ا‎ ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.71 (s. 1H), 5.65-5.07 (m. 2H), 4.63- 4.61 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.29¢(s, 3H), 2.09-1.92 (m, 9H). LC-
MS: m/z 400.1 (M+H)+. - ‏إيميدازول‎ —H1= ‏بيس )3( 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(2- ميثيل‎ -N4 N2 ‏المركب‎ 10 4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين لزي be 2 5 2 ne ‏“جر‎ ‏لا‎ ١ ‏ا‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 07.62 0 1H), 6.49-6.34 (m, 2H), 4.36- 4.33 (m, 2H), 3.04 0 3H), 2.69-2.49 (m, 8H). LC-MS: m/z 372 (M+H)+. 15 ‏إيميدازول‎ —H1= ‏بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(2- ميثيل‎ -114 N2 ‏المركب‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎ -4-
‎HN ~‏ ‎x UN‏ ‎F N F‏ ‎Or OF‏ ل ل ‎(m, 1H), 6.26-5.84 (m, 1H),‏ 8.67-7.66 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 1H), 3.49-3.11(m, TH), 2.48 (s, 2H), 2.10-1.66 (m,‏ 5.11-4.81 ‎12H). LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+.‏ المثال 31 تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 31؛ المذكور أدناه. المخطط ؛ * ‎ER J SA‏ 8-8 ] ‎wry by, Ro‏ را ا 1 1 ساف ا لالد را همتت يآ ‎get‏ تلاط ‎BOM‏ اعمج ‎Ye‏ 17 وفقوال50 ‎Vy‏ ‏ا ‎J: Lf‏ ا ‎Fes TN 3‏ 8 بت مف ‎a 8 A a. 0 J > EEN‏ 0 1 1 1 ا | ~~ 8 ‎Nea” hy‏ ‎k k EF Fas py By‏ 8 ع ‎PAPE fls Ke C0‏ و ‎30°C Fy NTN‏ 081510 ‎i 3 A As EN 1 Ld‏ با ‎A A‏ ا 4 8 الخطوة 1: تحضير 4- يودو -3-(تراي فلورو ‎"HI (die‏ بيرازول. إلى محلول من 3- (تراي فلورو ميتيل)- ‎-H1‏ بيرازول (500 مجم؛ 3.7 مللي مول) في 750 12504 عند 0 م تمت إضافة ‎NIS‏ )992 مجم؛ 4.4 ‎le‏ مول). تم تقليب المعلق عند 0 “م لمدة 10 دقائق وبعد ذلك 0 عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم إخماد الخليط الناتج بالماء (50 مل)؛ وثم التقليب طوال الليل. تم تجميع الراسب بالترشيح والتجفيف للحصول على 4- يودو -3-(تراي فلورو ميثيل)-11١-‏ بيرازول. ‎LC-MS: m/z 263 (M+H)+‏
الخطوة 2: تحضير 4-(4» 4 5؛ 5- تترا ميثيل -1» 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل)-3 = (تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول. إلى خليط من 4- ‎sam‏ -3- (تراي فلورو ميثيل) -111- بيرازول )100 ‎cane‏ 0.38 مللي ‎(se‏ و(4؛ 4 4 4 5؛ 5 5 5" أوكتا ميثيل -2؛ 2- ‎sb‏ )¢1 3 2- دايوكسا بورولان) )397 ‎cane‏ 0.57 مللي مول) في ‎(Jo 3) DMF‏ تمت إضافة معقد 1؛ 1'-بيس- (داي فينيل فوسفينو) فيروسين - بالاديوم )11( داي كلوريد داي كلورو ميثان )31 مجم؛ 0.04 مللي مول) وأسيتات بوتاسيوم (509 مجم؛ 0.76). تم تقليب خليط التفاعل عند 90 2° لمدة 2 ساعة؛ ثم الإخماد بالماء والاستخلاص باستخدام ‎E120‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز للحصول على 4-(4؛ 4 5< 5- ‎hii‏ ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل)-3 -(تراي 0 فلورو ميثيل)-111- بيرازول. ‎LC-MS: m/z 263 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير 812 4ل1- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول من 6- كلورو -812 4ل1-بيس(4؛ 4- ‎gla‏ فلورو سيكلو ‎(Jue‏ 3 5-ترايازين =2 4- داي أمين )145 ‎cane‏ 0.38 مللي مول) و4-(4؛ 4؛ 5؛ 5- نترا ميثيل -1 3 2- دايوكسا 5 بورولان -2- يل)-3-(تراي فلورو ميثيل)-11!- بيرازول )100 مجم؛ 0.38 مللي مول) في ‎DME‏ )3 مل) 5 ‎H20‏ )1 مل) تمت إضافة ‎cane 158) K2CO3‏ 1.15 مللي ‎(Use‏ ‎Pd(PPH3)4‏ )44 مجم؛ 0.04 مللي ‎(Use‏ تحت جو ‎.N2‏ تم تقليب الخليط عند 90 “م لمدة 6 ساعة؛ ‎dang‏ ذلك الترشيح. تم تقسيم ناتج الترشيح بين 10/86 و1120. تم فصل الطبقة المائية والاستخلاص باستخدام 40/6. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ 0 والتجفيف فوق 182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2!؛ 4لا- بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11- بيرازول -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين. ‎N—NH‏ ‎F F‏ ‎OLE‏
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏6ه‎ 8.09 - 7.47 (m, 3H), 7.29 - 7.00 (m, 1H), 4.11 = 3.76 (m, 2H), 2.19 — 1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+. ‏تم استخدام الإجراء المذكور المثال 31 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملاثمة.‎ ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2ل١- ميثيل -6-(3-(تراي فلورو‎ -N4 (N2 ‏المركب‎ 5 ‏أمين‎ gh -4 »2- ‏بيرازول -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين‎ -١11-)ليثيم‎ ‏تاب‎ ‎CF; +
F
‏ع‎ ‏مخض‎ ‏إ‎ H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 7.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 — 4.44 (m, 1H), 4.09 — 3.84 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.35 - 2.02 (m, 6H), 2.03 - 1.66 (m, 10H). LC-MS: m/z 0 496 (M+H)+. ‏بيس )4 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(1 - ميثيل -3-(تراي فلورو‎ —N4 (N2 ‏المركب‎ ‏أمين‎ gh -4 »2- ‏بيرازول -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين‎ -١11-)ليثيم‎ /
N-N
FsC (A
F F
TOO
NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.57 - 7.37 (m, 1H), 5.18 — 4.88 (m, 2H), 5 4.01 = 3.79 (m, 5H), 2.21 - 1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+. - ‏بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(5- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ “NG (N2 ‏المركب‎ ‏أمين‎ gh -4 2- ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين‎ -3
‏ب"‎ ‏اد‎ SN =
LL
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) § 9.60 (s. 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 1.21 (d, J =4 Hz, 6H), 0.96 0 2H), 0.43 - 0.33 (m, 6H), 0.14 (s, 2H). LCMS: m/z 393 (M+H)+. 5 - ‏المركب 012 114- بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -4
F
F.
F | Ns ‏ريص‎ ‏ل‎ ‏لي‎ NTN 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.04 — 8.82 (m, 1H), 8.68 — 8.28 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.60 — 3.51 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.91 — 0.85 (m, 0 2H), 0.67 - 0.48 (m, 4H), 0.34 (m, 4H). LCMS: m/z 393 (M+H)+. 3 ‏بيس ((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(2؛ 5- داي فلورو فينيل)-1؛‎ ~N4 N2 ‏المركب‎ ‏5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
F
OL
Ln NINE
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 07.76 — 7.55 (m, 1H), 7.08 (dd, J=17.6, 5.8 Hz, 2H), 5.43 — 5.02 (m, 2H), 3.55 )6, 2H), 1.27 (d, J = 5.8 Hz, GH), 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.55 - 0.37 (m, 6H), 0.30 — 0.23 (m, 2H). LC-
MS: m/z 360 (M+H)+. ‏سيكلو بروبيل إيثيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثوكسي) فينيل)-‎ —1=(R)) ‏بيس‎ =N4 (N2 ‏المركب‎ ‏5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3] 0 ال ‎NT‏ يبل ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 08.25 -8.18 (m, 2H), 7.46 — 7.42 (m,‏ 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 0 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.56- 0.41 (m, GH), 0.28 (s,
DH). LCMS: m/z 408 (M+H)+. -2- ‏المركب 3-(4؛ 6- بيس (((8)-1- سيكلو بروبيل إيثيل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين‎ ‏يل)بنزو نيتربل‎ ٍ CN
AX
‎NNR,‏ بي ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.63 — 8.55 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8 Hz,‏ ‎1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.53 - 5.21 (m, 2H), 3.69 - 3.55 ) 2H),‏
‎(s, 2H), 0.90 - 8.86 (m, 2H), 0.57 - 0.30 (Mm, 1H). LCMS: m/z 349‏ 1.25 ‎(M+H)+ ٠‏ المتال 32 ‎٠.‏ تحضير مركبات ترايازين عطرية- أليفاتية بالصيغة ‎.Q‏ تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 32 المذكور أدناه .
المخطط ‎vy‏ ‎HN )‏ با م ب ‎Mz £2‏ يلأ 0 0 ‎AH‏ ‎a, 1 1 J i‏ 4 الا 0 3 ف 4 8 اي 0 > 1 3 ‎=v‏ ربج 0 5 ‎Fey 4 i‏ ¥ ‎Ei 2 3 ah So‏ 1 ا أ 0 2 5 1 لممتتنت الت نت 1 قو > ورج يج حل" جك 1ن 1 ها ‎H‏ ‎n H H‏ اما ا اي 7( ‎(SSR‏ ‏ال ب ‎a‏ 8 الخطوة 1: تحضير 4- كلورو -ل1-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -3- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- أمين. إلى خليط من 2 4- داي كلورو -6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-1 36 5-ترايازين )38 1 مجم؛ 0.64 0 مللي ‎(Use‏ و2-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- أمين (50 ‎cane‏ 0.32 مللي مول) في 1 4- دايوكسان (4 ‎(Je‏ تمت إضافة 1800118 )61 مجم؛ 0.64 مللي مول) ‎Pd(dppf)CI2 4‏ (22 مجم؛ 0.03 مللي مول) تحت جو من نيتروجين . ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 80 “م طوال الليل؛ ويعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎F‏ به مطل > ‎H 15‏ ‎LC-MS: m/z 417.1 (M+H)+.‏
الخطوة 2: تحضير ‎«3)-N2‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-14-(2-(1 6+ - داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين إلى خليط من 4- كلورو -ل-(6-(1 1- داي فلورو إيثيل) بيربدين -3- يل)-6- (6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- أمين )35 مجم؛ 0.08 مللي مول) و3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتان أمين )16 ‎cans‏ 0.13 مللي مول) في ‎THF‏ )2 مل) تمت إضافة ‎CSF‏ )24 مجم؛ 0.16 مللي مول) 5 ‎«Je 0.03) DIPEA‏ 0.16 مللي ‎(Use‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 50 "م طوال الليل. تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية ‎"oF‏ ‎Nr OF‏ ‎NZ NSN F‏ ‎MF‏ ‎x NNN‏ ‎H H‏ ‎(m, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 10‏ 8.61 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 — 7.73 (m, 2H), 7.73 — 7.34‏ 8.43 ‎(Mm, 1H), 6.08 — 5.52 (m, 1H), 4.88 - 4.55 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H),‏ ‎(m, 4H), 2.11 — 1.98 (m, 3H), 1.94 — 1.81 (m, 1H). LC-MS:‏ 2.12 — 2.46 ‎m/z 502 (M+H)+.‏ 5 .تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 32 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. (5)-112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين 2 4- داي أمين
FF
NF
N'Y, NPN F [
A A ‏لي‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.61 (m, 1H), 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.46 — 7.94 (m, 2H), 7.91 - 2 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (Mm, 1H), 2.50 — 2.11 (mM, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H).
LC-MS: m/z 502 (M+H)+. 5 -4- Cyn ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-4ا1-(2-(1 + 1- داي فلورو إيثيل)‎ -3 3)-N2-(R) ‏يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FE
NF
NX, NPN E [ = N A ‏ل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.62 (m, 1H), 8.53 (d, ‏حل‎ 5.4 Hz, 1H), 8.47 — 7.94 (m, 2H), 7.93 — 7.33 (m, 3H), 5.90 - 5.60 (Mm, 1H), 4.96 - 0 4.46 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (Mm, 1H), 2.50 — 2.10 (M, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+. -4- ‏بيريدين‎ (Jil ‏2-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-4ل١-(2-(1 + - داي فلورو‎ ‏يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FE
NF
"OF | _N
F
NZS NTN ION
> ‏ل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.69 — 8.43 (m, 3H), 8.07 (t, J =7.8 Hz, 1H), 8.01 — 7.73 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.24 —- 2.13 (m, 4H), 2.12 -1.93 (m, SH), 1.76 — 1.65 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+. 5 ‏يل)-‎ -4- Cyn ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-4ا1-(2-(1 »+ 1- داي فلورو إيثيل)‎ -3 «3)-N2 ‏6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏جاح‎ ‎NZ NTN F
F
AA LT
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.72 — 8.26 (m, 3H), 8.18 -17.75 (m, 3H), 7.72 — 7.33 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.16 (d, J = 8.2 Hz, 10 2H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (m, 3H). LCMS: m/z 488 (M-+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ -1 »1(-2((-4((-2 ‏بيربدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)بروبان نيتريل‎
FF
Xr OF x
NZ NTN
> Aon
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 11.25 -10.25 (m, 1H), 9.16 8.47 (m, 3H), 8.41 — 8.19 (m, 2H), 8.15 - 7.80 (m, 2H), 5.40 — 4.80 (m, 1H), 2.00 ) J = 19.0 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 451 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -1 <1)=2))=4))=2 5 ‏بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان نيتريل‎
TF
XY ‏ع<‎ ‎5 0 ‏ير * 7ل يم‎
CN
SALA KE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.88 — 8.43 (m, 2H), 8.03 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.86 (s, 6H). LCMS: m/z 465 (M+H)+. 10 ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -1 »1(-2((-4((-3 ‏بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2»؛ 2-داي ميثيل برويان نيتريل‎ i; ‏ع< صب‎
A 0 > ‏ميض‎ ‎H H CN 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.65 (s, 1H), 8.91 - 8.38 (m, 4H), 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 — 7.51 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.00 5 (m, 3H), 1.40 (d, J = 3.9 Hz, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+.
‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -1 ,1(-2((-4((-3 ‏يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيوتان نيتريل‎ -2- cpap
TF
‏ع > لصح‎ ‏يز لم يم‎
AAP den
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) &: 10.90 — 10.25 (m, 1H), 8.75 — 8.52 (Mm, 2H), 8.52 — 8.20 (m, 3H), 8.18 — 7.75 (m, 2H), 4.67 — 4.26 (Mm, 1H), 5 3.09 - 2.72 (m, 2H), 2.00 (M, 3H), 1.35 (t, J = 5.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 465 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -1 »1(-2((-4((-3 ‏بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-3- ميثيل بيوتان نيتريل‎ "F ‏ع < البح‎ ‏يم‎ NN 5 AL on
H H 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.65 — 8.44 (m, 2H), 8.42 - 7.96 (m, 3H), 7.92 — 7.35 (m, 2H), 6.00 - 5.60 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (M, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (M, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. ~2)~NA=(s -2- ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -3 (3)=N2 ‏(راي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5
FF
‏واي‎ ‎CF, ‏اح‎ ‏يم- ل م‎ F 0 JON ‏عر‎ ‏يا لي" لا‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.67 — 8.57 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 - 7.38 (m, 4H), 6.03 - 5.53 (m, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 1H), 2.51 — 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-‎ -3 3)-N2-(R) ‏4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
TF
CF3 ‏اا‎ ‎| ‏ب‎ F > ‏لد‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.65-8.52 (m, 3H), 8.10-8.06 (m, 2H),7.86-7.85 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H),6.00-5.86 (m, 1H), 4.81- 0 4.60 (m , 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 506 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-‎ -3 3)-N2-(S) ‏4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
‏يووا‎ ‎CF; ‏اح‎ ‏إ‎ | F > ‏ريلد‎ ‎H H 15
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.67 — 8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 — 7.82 (m, 3H), 7.77 — 7.40 (m, 1H), 6.09 - 5.51 (m, 1H), 4.92 - 4.46 (m, 1H), 2.80 — 2.59 (m, 1H), 2.46 — 2.29 (m, 2H), 2.29 — 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).LC-MS: m/z 506 (M+H)+. -١14-)لي‎ -2- ‏داي فلورو سيكلو هكسيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -4 4)-N2 5 ‏(2-زتراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
EF
‏بوي‎ ‎CF, ‏اح‎ 1 5,0, OF xX NNN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.57-8.62 (m, 3H), 7.85-8.17 (m, 3H), 7.37-7.72 (m, 1H), 5.45-5.82 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 2.17-2.19 (d, J = 9.2Hz, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H); LC-MS : m/z 0 520 (M+H)+. -١14-)لي‎ -2- ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -3 3)-N2 ‏(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
FF
0
CFs ‏لاح‎ ‎3 ‎0 ‏ل‎ ‏صم‎ NPN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.51 — 8.32 (m, 1H) 15 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 1H), 6.33 - 6.06 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.17 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 1H). LCMS: m/z 492 (M-+H)+.
‎6)-N2‏ 6- داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين - 2- يل)-104-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ‎FF‏ ‏يووا ‏. هل ‎crs‏ ‏ال من الب > ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.55-8.70 (m, 3H), 7.84-8.20 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H), 5.68-6.00 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 2.57-2.76 5‏ 7.31-7.66 ‎(m, 6H), 1.83-2.27 (m, 2H). LC-MS : m/z 532 (M+H)+.‏ 6--(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-112-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)- ‎1)-N4‏ « 1+ 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين ‎FF‏ ‏موا ‎CFs ZN‏ ‎x Aor,‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.44 0 1H), 8.16 10‏ ‎(m, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 - 7.50 (m, 1H), 1.53 - 9‏ 8.07 ‎(m, 3H) .LCMS: m/z 498 (M+H)+.‏ 2-(2؛ 2« 2- تراي فلورو إيقيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-114-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين -4- يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين
TF
Di
CF, 2
OL
= ‏وو كرس‎
H H
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 10.91 (s, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 2H), 8.61 - 8.57 (m, 2H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.21 — 7.83 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل) ميثيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-‎ -3 ¢3))-N2 5 ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2(-4 1" ‏ا‎ ‎Fa AN ol xX > 2
NNN, 3 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.70 — 8.41 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 5.95 - 5.58 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.77 - 2.13 (m, 5H).
LCMS: m/z 506 (M+H)+. 0 ‏؛ 2- داي فلورو سيكلو بروبيل) ميثيل)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-‎ 2 ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2(-4
TF
Xr ‏ع‎ ‎= ‎Fa ‎ALL ‎A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.76 — 10.69 (m, 1H), 8.74 — 8.66 (m, 2H), 8.58 - 8.55 (M, 2H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (Mm, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (Mm, 1H), 1.67 - 1.32 (m, 2H). LCMS: m/z 492 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6--(6-(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)-4ل1-(5-‎ -3 3-2 5 ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -3- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2» 4- داي أمين‎ ‏"م‎ ‏ع اصح‎ oe
Na ‏تج‎ F
NSN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 — 8.73 (m, 1H), 8.64 — 8.55 (m, 2H), 8.09 — 8.03 (Mm, 1H), 7.89 — 7.83 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (Mm, 1H), 4.80 — 4.55 (m, 1H), 2.74 — 2.57 (m, 1H), 2.47 - 0 2.05 (m, 4H), 1.94 — 1.82 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. -2- ‏1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ doin ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ 1", ١١ ‏لا‎ ‎NC ‎NZ NSN E
OX
NNN
1H NMR (600 MHz, CDCI3) 0 8.67 0 2H), 8.29 (t, J - 5.9 Hz, 1H), 15 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 — 7.79 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 — 4.61 (m, 1H), 2.81 — 2.66 (m, 1H), 2.43 — 1.36 (m,
1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+ ‏(©)-1-(-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3» 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل‎ -2- ‏ح‎ ‏به‎ ‎© ‎NC ‏يريم "م‎ E ‏را ل ال ال‎ ‏بك ل‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.47 (s, 1H), 8.77 — 8.59 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.36 — 8.20 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 — 4.47 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H).
LC-MS: m/z 503 (M+H)+. 0 ‏(1-9-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3» 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو نيتريل‎ -2- "UF ‏اح‎ ‏ل‎ ‎NC ‎NZ NN 0 F
AA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.47 (s, 1H), 8.79 — 8.60 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.38 — 8.19 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 ) J = 5 4.4 Hz, 1H), 4.80 — 4.54 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.37 - 2.06 (m,
4H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.76 — 1.67 (m, 4H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+. - Coto ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل)‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل‎ -2 ‏صرح‎ OF
LN
NC -
NTN NSN [r= 2 ‏يمك‎ ‎H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.83 — 8.65 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.32 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.10 ) J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.12 (m, 6H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 517 (M+H)+. - ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيربدين‎ -3 (3))-4))-4)-1 0 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل‎ -2
TF
‏جح‎ ‏بع‎ ‎NC . ‏"م‎ NSN
MAL TT
NNN
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.48 (brs, 1H), 8.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.42 (s, LH), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 8.10 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.13 = 2.97 (m, 5 2H), 2.71 — 2.56(m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 4H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+.
‏1-(4-((4-((6؛ 6- داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو‎
Olay ‏ميثيل) بيربدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ ‏كريو نيتريل‎
FE
XY OF ny
NC F
F
0 oF 2 ‏حل‎ N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.70 —- 8.53 (m, 2H), 8.31 — 8.28 (m, 1H), 5 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.85 - 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 5.94 - 5.66 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H) .LCMS: m/z 529 (M+H). + ‏1-(4-((4-(((2؛ 2- داي فلورو سيكلو بروييل) ميثيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ 0 ‏بيربدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو‎ ‏تيتريل‎ ‎FF ‎Xr OF
A
NC
SH oI.
NN ps ‏يج بر كل ل‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.72 (m, 2H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05 5 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (Mm, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+.
-2- ‏1-(4-((ه-((2؛ 2؛ 2- تراي فلورو إيثيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎
OF
OF
LN
NC
NZ | 2 N > ‏وو مطل‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.93-8.42 (m, 2H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03-7.58 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5 6.34-6.03 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 1.74 (s, 4H). LC-MS: m/z 481.2 (M+H)+. - ‏هيدروكسي -2- ميثيل بروبيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين‎ -2((-4((-4(-1 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2 0
Wa ١ _N
NC
NZ | ‏م‎ ١ > VO
H H OH
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.77 — 8.44 (m, 2H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS: m/z 471 (M+H)+. 5
‏تراي فلورو‎ -1 ed ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-6-((1»‎ -6( -4((-4(-1-)( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كربو نيتريل‎
TF
‏با‎ ‎_N ‎ps ‎“YY ‏ب‎ ‎> NNR ‏وو‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.73 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.11 (d, J= 5 7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 1.50 (m, J = 8.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+. ‏تراي فلورو‎ -1 ed ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-6-((1»‎ -6( -4((-4(-1-)5( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ 0 ‏كربو نيتريل‎
FF
‏بو‎ ‎_N ‎NZ ‎ETL ‎NSNTONT NTI CF, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.66 (m, J = 8
Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7..10 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.62 (m, 3H). LC-MS: 5 m/z 495 (M+H)+. ‏4-((4-(تيرت- بيوتيل أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين‎ ‏يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎ -2-
FF
‏وو‎ ‎8 ‏لا‎ ‎N'Y, NPN
ASA AK
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 8.66 — 8.41 (m, 3H), 8.12 — 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 5.80 — 5.20 (m, 1H), 1.58 (m, 9H). LCMS: m/z 415 (M+H)+. -2- ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -3 3))-4)~4 5 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
FF
Xr OF =a
N
NZ NPN 1
F
IL ‏الل‎ ‎NN" ON
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.78 (s, 1H), 8.97 — 8.52 (m, 4H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 — 7.80 (m, 1H), 4.56 — 4.24 (m, 1H), 3.17 — 2.95 (m, 2H), 2.80 — 2.60 (m, 2H). LCMS: 10 m/z 449 (M+H)+. -2- ‏4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
FE
‏ا‎ ‎CN ZN
NZ NZ>N E 0 ‏يمرل ل‎
NNN
H H
1H NMR (400 MHz, 00013( 8.07-8.66 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.68 (m, 1H), 5.85-6.03 (m, 1H), 4.58-4.79 (m, 1H), 2.66- 2.75 (m, 1H), 1.95-2.47 (m, 1H), 1.88-1.93(m, 1H). LC-MS: m/z 463 (M+H)+. -2- ‏4-((4-((ه 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ 5 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎ ‏ع‎ ‎=a ‎CN ‏اح‎ ‎F ‎LL, OF
SA
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.72-10.76 (m, 1H), 7.93-8.72 (m, 5H), 4.03-4.23 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 6H), 1.64-1.73 (m, 2H).
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 10 -2- ‏هيدروكسي -2- ميثيل بروبيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين‎ -2((-4((-4 ‏يل)-1» 3» 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎ 7" ‏يوي‎ ‎CN ZN ‏لجا‎ ‏ا‎ OK
H H OH
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.57 - 8.50 (m, 2H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.22 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.32 - 6.23 (m, 1H), 5 3.74 - 3.58 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). LCMS: m/z 431 (M+H)+.
-2- ‏((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو) 6 (6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ 3 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
TF
0
F ‏ا‎ ‏يم‎ °N F
Pe! ALOK
NZ H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) § 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.16 — 7.74 ) 5H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.97 - 5.71 (m, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 1H), 2.69 - 5 2.64 (m, 1H), 2.41 - 2.14 (m, 4H), 2.01 (s, 1H). LCMS: m/z 480 (M+H)+. -2- ‏3-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎ (de -2- ‏يل)-1» 3 5-ترايازين‎ 0
Wa 3
F ZN
F
JeWaSoi
NZ ‏يح‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) : § 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 4H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.76 - 5.48 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 494 (M+H)+. 5 -2- ‏3-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
‏ا‎ ١
F ‏ا‎ ‏كل‎ N ~ 1 yp NASA "
N H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.50 0 1H), 8.81 — 8.67 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 - 9 (m, 3H), 7.46 — 7.42 (m, 1H), 4.45 - 4.28(m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z 466 (M+H)+. 5 3-((4-((سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل ع
TF
F ‏لا‎ ‏اا‎ ‎NZ NNN 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.59 - 9 (m, 1H), 8.01 — 7.97 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 0 1H), 3.43 -3.30 (m, 2H), 1.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). LCMS: m/z 430 (M+H)+. ‏فلورو -5-((4-((2- هيدروكسي -2- ميثيل بروبيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -3 ‏بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)بنزو نيتريل‎
TF
‏برا‎ ‎F ZN
QL
‏صن‎ BL ‏يمك‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏6ه‎ 10.44 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.24 (m, 5H), 7.43 ) J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.18 (d, J = 4.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 448 (M+H)+. -5 3 ‏1-((ه-((3- كلورو فينيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1»‎ 5 ‏ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎
TF rf
Cl 2 ‏لبه‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.11 (m 1H), 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.40 — 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 — 7.22 (m, 1H), 7.05 )6 J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.40 0 (m, 1H), 3.44 (m 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 439 (M+H)+. ‏3-((4-(تيرت- بيوتيل أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين‎ ‏يل) أمينو)بنزو نيتريل‎ -2-
TF
‏ع اصح‎ 0
N= °N
PONE WL
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 10.80 — 10.20 (m, 1H), 9.50 - 5 (m, 1H), 8.36 — 7.96 (m, 4H), 7.50 — 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 414 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-4ل1-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(6- (تراي فلورو‎ -3 «3)-N2 ‏ميثيل) بيريدين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5
Wa (UF
F N
NSN F
2 ‏يرل ل‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.59 (m, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.83 — 4.53 (m, 1H), 2.79 — 2.60 (m, 1H), 2.46 — 2.06 (m, 4H), 1.95 - 1.81 (m, 1H). LC-MS: m/z 473 (M+H)+. 0 ‏فلورو‎ 617) —6)—6— (Jud ‏داي فلورو سيكلو هكسيل)-4ل1-(3؛ 5- داي فلورو‎ -4 4)-N2 ‏ميثيل) بيربدين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
Wa 0
F ZN
3
QL OF
F ‏مض‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5 8.9 Hz, 1H), 5.67-5.34 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 4H), 2.00-1.74 (m, 5H). LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+.
‏2-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(2- فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو‎ ‏ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 7" ‏عله‎ ‎! ‎F ‎NT ‏يحضي‎ ION
AAA, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.59-8.58 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08- 7.81 (m, 5H), 7.50-7.42 (m, 4H), 5.87-5.85 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 5 1H), 2.15-1.68 (m, 8H). LC-MS: m/z 528 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-14-(2- فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو‎ -3 3-2 ‏ميثيل) بيريدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
TF
١ _N ‏يم‎ NSN F ‏از ال‎ 2 LOK ‏لم‎ NTN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 (m, 2H), 8.31 - 7.69 (m, 6H), 7.69 - 0 7.40 (Mm, 4H), 5.87 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H). LC-MS: m/z 514 (M+H)+. 1 ‏فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-14-(1؛‎ -2(-2 ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -1
FF
Gr ‏لاا‎ ‏"م‎ NSN ‏لمم‎ N A No N Ler.
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.63 (m, 2H), 8.04 (m, 6H), 7.62 — 7.30 (M, 5H), 5.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.50 (d, J - 7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+. “NA=(da -2- ‏فينيل بيريدين -4- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ -2)-N2—-(R) 5 ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ -1 <1 « 1)
FF
Gr ‏لاا‎ ‏تر ا ال ل‎ > ‏بان ها‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.67 — 8.58 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 — 7.34 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 1H), 1.49 (d, ‏ل‎ - 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 10 506 (M+H)+. ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- يل)-6-((1» 1 1- تراي فلورو‎ -6(-4((-4(-4-)( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل)بنزو نيتريل‎
FF
Gr ‏لاا‎ ‎NZ NSN = ١
He
NC
IH NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.87-8.53 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d,
J = 8.0 Hz, 3H), 7.96-7.76 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 5.86-5.67 (m, 1H), 5.18-4.91(m, 1H), 1.62-1.47 (m, 3H). LC-MS: m/z 531 (M-+H)+. -2- ‏فلورو فينيل) بيربدين -4- يل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ —4)-2)-N2-(R) ‏يل)-14-(1؛ 1« 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -22) 4- داي أمين‎ 5
Wa ‏ا‎ ١ 02 N
DAY
NNN SNR CF,
F
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.13-7.64 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83-6.64 (m, 1H), 6.16-4.96 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 524.1 (M+H)+. 0 -2- ‏كلورو فينيل) بيريدين -4- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين‎ —4)=2)-N2-(R) ‏يل)-14-(1؛ 1« - تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ ‏"م‎ ‏بوي‎ ‏لا‎ ‎DLL ‎SSNS NRC
Cl 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.31 — 8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J - 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 15
Hz, 2H), 6.10 - 5.91 (m, 1H), 5.22 - 4.91 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 540 (M+H)+.
‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-84-(111- إندول -2- يل)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل)‎ -3 2 ‏بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
TF
NF
Ln
N“SN
Co ‏بص‎ ‎JOKE ‎H H H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.76 (s, 1H), 8.82 - 8.55 (m, 1H), 8.16 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 5 2.23 (m, 4H), 1.97 (m, 1H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-104-(1- ميثيل -111- إندول -2- يل)-6-(6-(تراي‎ -3 3)-N2 ‏فلورو ميثيل) بيربدين -2- يل)- 3:1 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ "F ‏به‎ ‎LN ‏يا لا‎ ‏ا ذم‎ oe ‏ل الل‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.06 (m, 7TH). LCMS: m/z 490 (M+H)+. ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل)‎ ‏بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو‎ ds 5
TF
XX
LN
2 F
QO
> 2 ‏يك‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.15 (m, 9H), 1.85 (m, 2H), 1.23 (m, 1H). LC-MS: m/z 513 (M+H)+. 5
Cin ‏1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6-(1» 1- داي فلورو إيثيل)‎ ‏يل)-1» 3+ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2-
TF
IAN
LN
NZ
NZ NSN E
ALLOK
‏يكل‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4
Hz, 1H), 8.02 — 7.98 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 = 7.10 (m, 0 2H), 5.93 - 5.60 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.44 (Mm, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 5H), 1.89 - 1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 3H).
LCMS: m/z 499 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل)‎ = 1 ¢1)=6)=6( sisal ‏1-(4-((4-((2؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)‎ ‏بيريدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كريو‎ 5 ‏نيتريل‎
FF
AN
N
"2 NTN F 3
LAL LT
N N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 010.43 (m, 1H), 8.78 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.43 (m, 4H). LC-MS: m/z 485 (M+H)+. 5 ‏بيربدين -2- يل-6-((1 « 1< 1- تراي فلورو‎ (Ji ‏داي فلورو‎ -1 + 1)-6)-4))-4)-1-(R) ‏بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كربو نيتريل‎
FE
XX
١ N
NC
YN x ‏بتاك‎ ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.46 - 8.45 (d, J =4 0
Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 1H), 5.83 - 5.56 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H) .LCMS: m/z 491 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيريدين -2- يل)-6-((1؛ 1» 1- تراي فلورو‎ -1 <1)=6)-4))-4)-1~(S) 5
Olay ‏بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ ‏كربو نيتريل‎
FF
<> ‏جه‎ ‎NC ‎NZ NTN lL > ‏و اخ‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 - 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H) 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 4H), 1.51 - 1.48 5 (M, 3H). LCMS: m/z 491 (M+H)+. -2- ‏كلورو -5- فلورو فينيل) أمينو)-6-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين‎ -3((-4((-1 ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎
FF
NS
F ZN
N ‏و‎ ‎Q JI
Cl NN Non 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.19 0 1H), 8.43 (m, 1H), 8.17 (m, 10 1H), 7.88 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.54 0 1H), 3.45 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.17 (m, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 453 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيربدين -2- يل)-6-((2- هيدروكسي -2- ميثيل‎ - 1 1(-6(-4((-3 ‏بروبيل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
TF
AN
F ‏ا‎ ‎0 ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 68.40-8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.99 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.16-6.25 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.05- 2.21 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); LC-MS : m/z 444 (M+H)+. ‏1-((4-(6-(1؛ 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -2- يل)-6-((3- فلورو -5-(تراي فلورو‎ 5 ‏ميثيل) فينيل) أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎
TF
XX
F ‏ا‎ ‎jo! A 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.42 (bs, 1H), 7.57-7.96 (m, 5H), 6.99- 7.03 (m, 1H), 6.16-6.28 (m, 1H), 3.54-3.62(m, 2H), 2.00-2.21 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.28(s, 6H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+. 0 3 «1 ‏كلورو بيربدين -2- يل)-6-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-‎ -6(-4((-4(- 1 ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎
N Cl
LN
NC
NZ ‏ح يريم‎ ‏يرل ا ال ال‎
NNN
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.68 (s, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.30 (d, J = 4 Hz,1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.27- 6.99 (m, 1H), 5.96 - 5.71 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.07 (m, 4H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 469 (M+H)+. 5 3 ‏كلورو بيريدين -2- يل)-6-((1- سيكلو بروبيل إيثيل) أمينو)-1؛‎ -6(-4((-4(-1-)©( ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ ‏الي‎ ‎LN ‎NC ‎QB ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.43 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.79 - 0 5.50 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.66 —- 1.59 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 4H), 0.93 - 0.78 (m, 1H), 0.48 - 0.33 (m, 4H).
LCMS: m/z 433 (M+H)+. 3 «<1 ‏أمينو)-‎ (Jil ‏كلورو بيربدين -2- يل)-6-((2؛ 2+ 2- تراي فلورو‎ -6(-4((-4(- 1 ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ 5 ‏الي‎ ‎ln ‎NC ‏"م‎ | N SN > ‏رعو يرال‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.54 - 8.42 (m, 2H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.88 - 7.50 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H) .LCMS: m/z 447 (M+H)+.
‏كلورو بيريدين -2- يل)-6-((1؛ 1« 1- تراي فلورو بروبان-2- يل)‎ -6(-4((-4(-1 ‏كربو نيتريل‎ lg ‏أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ ‏امي‎ ‎ln ‎+L ‎NY NIN 2 AA er,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.56 - 8.43 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5 5.85 - 5.57 (m, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.50 - 1.46 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+. ‏كلورو بيريدين -2- يل)-112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-4ل١-(2- (تراي فلورو‎ --6 ‏بيريدين -4- يل)-1» 3( 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ (Use
A Cl
NZ NTN E
0 ‏يل ل‎
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.61 — 8.53 (m, 2H), 8.41 - 3 (m, 1H), 8.13 - 7.78 (m, 2H), 7.68 — 7.27 (m, 2H), 5.95 - 5.61 (m, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.25 — 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H). LCMS: m/z 472 (M+H)+. ‏كلورو بيريدين -2- يل)-112-(سيكلو بروييل ميثيل)-14١-(2-(تراي فلورو ميثيل)‎ -6)-6 5 ‏بيريدين -4- يل)-1» 3 5ترايازين 2 4- داي أمين‎
‏امل‎ ‏إ‎ ‎NY ‎> = 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.60 — 8.57 (m, 1H), 8.52 - 2 (m, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 6 - 5.65 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.63 - 0.60 (m, 2H) , 0.35 - 0.30 (m, 2H). LCMS: m/z 422 (M+H)+. 5 -2- ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -3 (3))-4))-4)-1 doin ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎
FE
N SF
_N
NC .
NZ NTN E
LF
NN
1H NMR (400 MHZz, CDCI3) 0 9.84 0 1H), 9.12 0 1H), 8.49 - 1 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (M, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.16 - 5.98 (m, 1H), 4.73 - 0 4.58 (m, 1H), 3.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (M, 4H). LCMS: m/z 490 (M+H)+. - ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6- )615( فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏يل)-1»؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2
FE
NSE
‏لا‎ ‎NC E
NTN NON ION
> NSN
H H 15
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 5.79 - 5.58 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 2.20 - 2.13(m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 8H). LCMS: m/z 518 (M+H)+. ‏1-(4-((4-((6؛ 6- داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو‎ ‏ميثيل) بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان‎ ‏كربو نيتريل‎ "oF
N AK
_N
GU. ‏“روني‎ ‎At, ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.53 (s, 1H), 9.84 - 9.75 (m, 1H), 0 9.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.41 - 8.21 (m, 2H), 7.83 - 7.56 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 6H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H). LCMS: m/z 530 (M+H)+. ‏()-1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- )617( فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2- 5 a
NN
_N
NC
NY, NIN F 2 ‏ري خم‎
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.58 0 1H), 9.87 — 9.77 (m, 1H), 9.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.82 - 7.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 2.67 — 1.69 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ -3 (3))-4))-4)-1-(S) 5 ‏يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2- hE 6 ‏إ‎ _N
NC
NY, NSN . 7 ‏ري اح‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.85 0 1H), 9.12 0 1H), 8.61 — 8.44 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97 - 5 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 2.75 - 1.73 (m, 10H). LCMS: m/z 504 0 (M+H)+. ‏تراي فلورو‎ -1 el »1((-6- ‏(تراي فلورو ميثيل) بيرازين 27= يل)‎ -6( -4((-4(-1-)( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ ‏كربو نيتريل‎
NN
_N ‏ل‎ ‎YC ‎> Ne,
H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.90 - 9.84 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 7.52 - 7.15 (m, 2H), 5.86 - 5.60 (m, 1H), 5.14 — 4.80
(m, 1H), 1.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.50 - 1.57 (mM, 3H).
LCMS: m/z 496 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-‎ -3 (3)-N2-(R) ‏4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
TF
Do
F x ‏ري خا‎
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.81 (m 1H), 9.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.81 — 8.14 (m, 2H), 8.07 — 7.37 (m, 2H), 6.30 — 5.59 (m, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.09 (m, 4H), 2.01 — 1.84 (m, 1H).
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-‎ -3 3)-N2=(S) 0 4-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ح كح ‎F‏ ] ري مع >
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.81 (m, 1H), 9.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.74 — 8.08 (m, 2H), 8.06 — 7.29 (m, 2H), 6.22 — 5.58 (m, 1H), 4.85 - 4.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.52 - 2.09 (m, 4H), 2.01 — 1.82 (m, 15 1H).LC-MS: m/z 507 (M+H)+.
‏2-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-114-(2-‎ ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
TF
‏كح‎ ‎F ‎N= ‏يم ام‎ 0 LJ OFF
N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.5
Hz, 1H), 8.80 - 8.19 (m, 2H), 7.99 — 7.41 (m, 2H), 6.31 — 5.71 (m, 1H), 5 4.70 — 4.39 (m, 1H), 3.29 — 3.06 (m, 2H), 2.88 — 2.47 (m, 2H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+. ‏2-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-6- (6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-114-‎ ‏(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 1" ‏كح‎ ‏لا‎ ‎oF, Y ‏“ميتي‎ ‎> NNN
H H 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.4
Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59-8.20 (m, 1H), 5.83-5.49 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 2.33-1.71 (m, 6H). LC-MS: m/z 521 (M+H)+. ‏(سيكلو بروبيل ميثيل)-6-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-4ل1-(2-(تراي فلورو‎ - 2 ‏ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ 5
FE
=a
CF, © ‏ان‎ ‏و تت‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 82 (s, 4H), 9.20 (s, 4H), 8.73 (s, 3H), 8.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.45-3.30 (m, 8H), 1.29 - 1.16 (m, 5H), 0.57 (m 8H), 0.39 — 0.30 (m, 8H). LC-MS: m/z 457 (M+H)+. 5 - ‏2-(6؛ 6- داي فلورو سبيرو ]3.3[ هبتان -2- يل)-6-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏يل)-1814-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ -2
TF
NN
‏“ريت‎ ‎> ‏يمك‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CD30D) §9.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 8.93 — 8.35 (m, 2H), 8.14 — 7.72 (m, 2H), 4.77 - 4.35 (m, 1H), 0 2.67 (m, 6H), 2.43 - 2.15 (m, 2H). LC-MS: m/z 533 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-14-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(6-(تراي‎ -3 3)-N2~(S) ‏فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)- 3.1 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
FF
‏كح‎ ‏يز 7م‎ F
F Q N A NEN N FO
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 — 7.27 (m, 3H), 6.73 - 6.44 (m, 1H), 5.98 - 5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81 — 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.02 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 1H).
LC-MS: m/z 474 (M+H)+. ‏داي فلورو فينيل)-6-(6-(تراي‎ -5 3)-Nd—(Jiy ‏داي فلورو سيكلو‎ -3 3)-N2-(R) 5 ‏5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3 cl ‏فلورو ميثيل) بيرازين -2 يل)-‎ "TF ‏كح‎ ‏يم - يم‎ F
F jo! N A ‏ل‎ N LO
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 — 7.27 (m, 3H), 6.73 - 6.44 (m, 1H), 5.98 - 5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81 — 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.02 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 1H). 0
LC-MS: m/z 474 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو هكسيل)-184-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(6- (تراي فلورو‎ -4 4)-N2 ‏ميثيل) بيرازين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
TF
Oh
QL CO
F NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.78 (d, ‏ل‎ - 7.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 15 7.39 (m, 3H), 6.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.39 (m, 1H), 4.22 - 4.06
(m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (Mm, 2H). LC-MS: m/z 488 (M+H)+. - ‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(6-(داي فلورو ميثيل) بيرازين‎ ‏يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل‎ -2
F
NSE
UN
NC E
‎NTN ION‏ اك ‎> NNN ‎H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.79 (d, J =7.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 500 (M+H)+. ‏(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل)-6-((1؛ 1 1- تراي فلورو‎ -6(-4((-4(-1-)5( 0
Olay ‏بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ ‏كربو نيتريل‎ 3
NN
_N
NC
‎NZ NTN ‎| ‏لل‎ ‎> oer, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.83 (m, 1H), 9.16 0 1H), 8.42 (m, 2H), ‎7.60 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.88 (m, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16 5 (s, 1H), 1.89 (m, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 478 (M+H)+.
‏(داي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) -6-((1» 1 1- تراي فلورو‎ -6(-4((-4(-1-)( ‏برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان‎ ‏كريو نيتريل‎ ‏.ا‎ ‏إ‎ _N
NC
0 x ‏بن كا‎ 11 NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.81 (m, 1H), 9.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5 8.34 (m, 2H), 7.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.51 (m, J = 7.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H)+. ‏كلورو بيرازين -2- يل)-82-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-84-(3» 5- داي‎ -6(-6 ‏فلورو فينيل)-1 3 5ترايازين -2 4- داي أمين‎ 0 cl ‏م‎ ‎E ‏ص‎ ‎NSN E 0 AL OK!
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.51 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.64 — 7.11 (m, 3H), 6.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 - 5.50 (m, 1H), 4.86 - 4.50 (m, 1H), 2.85 - 1.80 (m, 6H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+. ‏كلورو بيرازين -2- يل)-0802-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-14-(3؛ 5- داي‎ -6(-6 5 ‏فلورو فينيل)-1» 3( 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
NSC
F 2
Jo! ‏ا‎ ‏أ‎ 2
F Bay
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.53 - 9.49 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.29 0 1H), 7.26 (s, 1H), 6.61 — 6.56 (m, 1H), 6.01 — 5.74 (m, 1H), 4.59 — 4.42 (m, 1H), 3.16 0 2H), 3.16 — 2.55 (m, 2H).
LCMS: m/z 426 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-‎ -3 (3)-N2~(S) ‏6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين 2 4- داي أمين‎
F
F
‏ب"‎ ‎_N ‎CF ‎. ‏ني لت‎ > ‏ل‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.16 (t, J =6.1 Hz, 1H), 8.68 — 7.76 (m, 4H), 7.72 — 5 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.86 - 44 (m, 10 6H). LCMS: m/z 507 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-114-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-‎ -3 (3)-N2-(R) ‏6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيربميدين -4- يل)- 1« 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ 3 3 ‏جب"‎ ‎_N ‎an ‏ل‎ ‎> ‏لب‎ 2
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.18 - 9.15 (m, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.48 (d, J=4 Hz, 1H), 8.17 - 7.80 (m, 1H) 7.72 - 7.48 (m, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 2.726 2.63 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 1H). LCMS: m/z 507 (M+H)+. (8)-1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6- (2- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو تيتريل 3 ‏يب‎ ‎ln ‎NC ‎N= NSN . F
AA bs 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 10 1H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.83 (m, 5H).
LC-MS: m/z 504 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6- (2- (تراي فلورو ميثيل)‎ -3 »3((-4((-4(-1-)©( ‏بيريميدين -4- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو‎ ds 5 3 3 ‏جب"‎ ‏لام‎ ‎NC ‎N= NN ] 7 < PIED
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.78 (m, SH).
LC-MS: m/z 504 (M+H)+. - ‏1-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيربميدين‎ 5 ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل‎ -2
TF
‏يج‎ ‏لام لا‎ 2 .
Ni NSN F
AON
N H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85 — 2.69 (m, 1H), 2.53 - 2.05 (m, 5H), 0 1.92 - 1.68 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. ‏فلورو ميثيل)‎ (513) =) =6 (sel ‏(1-5-(4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)‎ ‏بيريميدين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو‎ ‏نيتريل‎ ‎TF ‏يج‎ ‏لام لا‎ 2 . ‏يم‎ NSN . F > ‏ا‎ ‎N H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 ) J = 14.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 13.0 Hz,
1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل)‎ -3 3))=4))-4)-1-(R) ‏بيريميدين -2- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو‎ 5
Jays "UF
NS
N__N 2S 1 ‏ام ليم‎ SN
F
< PINE 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 20.2, 12.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.56 — 2.41 (m, 0 1H), 2.32 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+. ‏-(تيرت- بيوتيل)-114-(2-(1» 1- داي فلورو إيثيل) بيريدين -4- يل)-6-(4-(تراي‎ 82 ‏فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل)- 1ء3 5-ترايازين -2) 4- داي أمين‎
TF
NF x ‏و‎ ‏صلم يم‎ °N ‏إ‎
SSK
H H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5
Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H),
7.37 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.04 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H).
LCMS: m/z 455 (M+H)+. ‏داي فلورو إيثيل) بيربدين -4- يل)-1814- أيزو بروبيل -6-(4-(تراي فلورو‎ -1 «1)=2)-N2 ‏ميثيل) بيريميدين -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎ ‏يم‎ ‏ع < اصح‎ x ‏و‎ ‏ليم‎ N“ °N
ASA A
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 9.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5
Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS: m/z 441 (M+H)+. -5 3 ‏3-((4-(تيرت- بيوتيل أمينو)-6-(4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل)-1؛‎ 0 ‏ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
TF
NE
E "9
Q SAK
NZ NNR
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.80 -- 10.20 (m, 1H), 9.50 — 9.25 (m, 1H), 8.36 — 7.96 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 1.47 0 9H). LCMS: m/z 433 (M+1)+. 5 ‏1-((4-((3؛ 5- داي فلورو فينيل) أمينو)-6- (4- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل)-1؛‎ sl ‏5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل بروبان-2-‎ 3
‎TF‏ ‎١‏ ‎N 7 N‏ ح ‎N= °N‏ ‎F N A A N‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10.70 - 10.20 (m, 1H), 9.50 — 9.27‏ ‎(m, 1H), 8.37 — 7.94 (m, 2H), 7.80 — 7.50 (m, 2H), 6.98 — 6.71 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.47 — 3.38 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). LCMS: m/z 442‏ 4.48 - 4.75 ‎(M+H)+. 5‏ المثال 33. تحضير مركبات ترايازين عطرية- أليفاتية. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 3 المذكور أدناه . المخطط ‎ve‏ ‎F ) .‏ 1 ل ل ا 0 اد ‎iY Bab,‏ 0 متام ‎[FT HMMM‏ هت ‎NH‏ 3 م ‎EW ils‏ ‎LA, Ay A :‏ جح ب 0 ‎HK‏ 1 لا ا ‎JE HR‏ ‎OH ْ‏ يي 1 ا 8:8 ‎F Hh‏ ا 1 الال 3 ‎z‏ ‏باصق { ‎YT‏ د ‎Omen (mma oN‏ ‎og “Coad‏ 5 0 اط يخا 5 306 ملا يح كير 7ج ‎pe SpE i‏ ¥ 5 4 5 4 ‎ad‏ ‎I‏ ‎A i‏ 0 حاتم ‎Fy NTE‏ ‎AAA, A‏ الخطوة 1: تحضير 1 ‎3)-N‏ 5- داي فلورو فينيل)-3]- نيتريل - جوانيدين. إلى محلول من ‎FEN 4. 1) NaN(CN)2 10‏ 46.5 مللي مول) في الماء (34 مل) عند 80 م تمت إضافة محلول من 3 5- داي فلورو أنيلين )3 جم؛ 23.2 مللي مول) في مذيب مختلط من الماء ‎HCL‏ مركز )2 مولارء 2 مل). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند 90 “م لمدة 16 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج
إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد بواسطة كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ والتعديل إلى رقم هيدروجيني 8-7 تم ترشيح الخليط وتم تجميع ‎dime‏ المرشح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 197 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 1ل1-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-115-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) - جوانيدين. تم خلط خليط من ‎3)-NI‏ 5- داي فلورو فينيل)-13١-‏ نيتريل - جوانيدين )300 ‎(ons‏ 1.53 مللي مول) و4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسان أمين هيدروكلوريد )262 مجم 1.53 مللي مول) جيداً سوياً وثم التقليب عند 160 “م لمدة 1 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك السحن باستخدام مذيب مختلط من ‎PE 5 EtOAC‏ تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح والتجفيف للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 332 (M+H)+‏ 0 الخطوة 3: تحضير 3؛ 6- داي فلورو -2- هيدرازينيل بيربدين. إلى خليط ‎Se‏ بالثلج من 32 6- تراي فلورو بيريدين (1.0 ‎cpm‏ 7.5 مللي مول) في إيثانول (10 مل) تمت إضافة هيدرازين هيدرات (0.75 ‎(se Ale 15.0 cpa‏ تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم التسخين حتى الإرجاع لمدة 2 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‎(Je 10)‏ والاستخلاص باستخدام ‎X 2) DCM‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة 5 فوق 2182504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على 3 6- داي فلورو - 2- هيدرازينيل بيريدين. ‎LC-MS: m/z 146 (M+H)+‏ ‎shal‏ 4: تحضير 2- برومو ‎B=‏ 6- داي فلورو بيريدين. إلى محلول ‎lie‏ من 3 6- داي فلورو -2- هيدرازينيل بيربدين (1.1 جم؛ 7.0 ‎(Ae‏ مول) في كلورو تشكل )20 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة بالتقطير بروم )1.8 جم؛ 11.2 مللي مول). ثم تم تقليب خليط التفاعل 0 عند 60 "م لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم الإخماد باستخدام كمية مائية مشبعة من 81811003 والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان )2 ‎X‏ 20 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 81829504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 2- برومو -3؛ 6- داي فلورو بيريدين. 194 ‎LC-MS: m/z‏ +(11+/1).
الخطوة 5: تحضير ميثيل 3< 6- داي فلورو بيكولينات. إلى محلول من 2- برومو -3؛ 6- داي فلورو بيريدين )0.8 ‎can‏ 4.1 مللي مول) في ‎(Je 10) MeOH‏ تمت إضافة ‎dppf‏ )0.3 جم؛ 6 مللي مول)؛ ‎PA(OAC)2‏ )0.1 جم؛ 0. 45 مللي ‎«Je 1.6) Et3N 5 (Use‏ 8.2 مللي مول). تم نزع الغاز من المعلق وإعادة التعبئة باستخدام جو ‎CO‏ ثلاث مرات. ثم تم تقليب الخليط تحت جو ‎CO‏ )60 رطل لكل بوصة مريعة) عند 70 "م لمدة 12 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ ‏(150 مل). تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ميثيل 3« 6- داي فلورو بيكولينات. ‎LC-MS: m/z 174 (M+H)+‏ 0 الخطوة 6: تحضير 112-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)- ‎gla = 6 2-6‏ فلورو بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2» 4- ‎gla‏ أمين. إلى معلق من ‎3)-N1‏ 5- داي فلورو فينيل)-115-(4؛ 4- ‎(gla‏ فلورو سيكلو هكسيل)- جوانيدين )191 مجم؛ 0.58 مللي مول) وميثيل 3؛ 6- داي فلورو بيكولينات )100 مجم؛ 0.58 ‎(Ale‏ مول) في ‎(Je 3) MeOH‏ تمت إضافة ‎NaOMe‏ )94 مجم 1.73 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل 5 عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم الصب في الماء والاستخلاص باستخدام 510/86. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504" غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على ‎4)-N2‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيربدين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. ‎~F‏ ‎F‏ ‎Qn OF‏ يا ل لا ‎F‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.70 (td, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 0‏ ‎(m, 1H), 7.37 = 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.55 (t, J = 8.9 Hz,‏ ‎1H), 5.67 - 5.37 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 4H),‏
‎(m, 2H), 1.73 - 1.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 455‏ 1.87 - 2.03 ‎(M+H)+.‏ ‏تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 33 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. المركب ‎3)-N2‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-104-(3» 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ل
FEN
NSN EF
2 ‏لمعل‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.8, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (t, J 0 ‎Hz, 1H), 5.94 — 5.29 (m, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 1H), 2.90 — 1.72‏ 8.7 - ‎(m, 6H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+.‏ المركب ‎3)-N2‏ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-104-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين ‎6 ‎Fore ‎QR ‎| F ‎F NNN ‎H H 15 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.73 - 6.30 (m, 1H), 6.18 - 5.37 (m,
‎1H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 3.40 - 2.93 (m, 2H), 2.88 — 2.19 (m, 2H).‏ ‎LC-MS: m/z 427 (M+H)+.‏ المثال 34. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 34؛ المذكور أدناه. المخطط ‎vi‏ ‎Ho‏ ‎ERS IE ay‏ ال 0 § أن 2 ‎I‏ ‎F N FF Ramey Ni‏ ا ‎i f i . HEN‏ ها ‎Swf I Ea RK “ER a TNF‏ مص .تم ب لخ ‎PES‏ ‎il 0 0 0 J pe A AL wh ¢ 0 -‏ 1 1[ ‎“ay 5 “8 3 “hy RO = pe 8] bd HK Re‏ اا مج ‎i 2 4 +‏ ‎nH‏ ‎oo.
A‏ ‎r 3 >‏ 3 ا ‎TE‏ رضن ‎A‏ ‎I‏ ‏بن ‎f ~ Ng “1 = EY ve ~y - Ne,‏ ‎R H‏ الخطوة 1: تحضير ‎4)-N2‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-104-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)- 6-(3- فلورو -6- هيدرازينيل بيريدين -2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول من 112-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-4ل1-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3؛ 6- داي فلورو بيريدين -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين )225 مجم 0.49 مللي مول) في ‎(Je 20) THE‏ تمت إضافة هيدرازين هيدرات )150 ‎cane‏ 3.0 مللي مول). ثم 0 "تم تقليب خليط التفاعل عند 60 "م ‎sad‏ 2.5 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(de 20) DCM‏ والغسل باستخدام براين (2 ‎X‏ 10 مل). تم فصل الطور العضوي؛ والتجفيف فوق 182504 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. ‎H‏ ‎xo NNH;‏ الح اج 3 ‎OFF‏ يل 0 ‎N A NS N‏ 2 ‎H H‏
‎LC-MS: m/z 467 (M+H)+.‏ الخطوة 2: تحضير 6-(6- أمينو -3- فلورو بيريدين -2- يل)-182-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-114-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-1» 3» 5-ترايازين 2 4- داي أمين. إلى محلول من 812-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-184-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3-
فلورو -6- هيدرازينيل بيريدين -2- يل)-1 36 5-ترايازين -22) 4- داي أمين (46 مجم؛ 0.1 مللي مول) في ميثانول (5.0 ‎(de‏ تمت إضافة ‎Raney Ni‏ )100 مجم). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من ‎H2‏ طوال الليل. تم ترشيح الخليط الناتج وتم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 6-(6- أمينو -3- فلورو بيربدين -2- يل)- ‎4)-N2‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-1804-(3» 5- داي فلورو فينيل)-1» 3 5-ترايازين -
2 4- داي أمين. ‎NH‏ ‎F‏ ‎eR esNen‏ مكيل ‎F‏ ‎H H‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H),‏ 7.02-6.97 ‎(m, 8H). LC-MS: m/z 452 (M+H)+.‏ 1.73-2.21 15 .تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 34 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة. المركب 6-(6- أمينو -3- فلورو بيربدين -2- يل)-102-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)- 4-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-1؛ 3» 5-ترايازين 2 4- داي أمين ‎NH;‏ ‎NN F‏ ‎je! AL LON‏ ‎H H‏
‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.50-7.36 (m, 3H), 6.96-6.95 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.89-4.51(m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.35-2.11‏ 6.59-6.53 ‎(m, 4H), 1.92-1.58 (m, 2H). LCMS: m/z 438 (M+H)+.‏ المثال 35: تحضير ‎“NG (NA‏ بيس (4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين -4؛ 6- داي أمين المخطط ‎To‏ ‏ايل ال 88 ‎pe 1 OF Nar‏ ‎NM > SC‏ مفمضواا + ‎ry AK‏ ا ل 3 "اماي ‎RIN CA NL RoCh AN 2 Neal LN‏ ‎T SCH 1 hy A‏ ‎ill “IH: CR MMT NH‏ 0 ‎ee AE‏ ‎et] 8 Es N hi‏ ال 7 ‎fi‏ ‎Lon‏ مح 0 ‎i F‏ 5 طون فرحا ‎«HM‏ ل ‎CHAO TEN TY FL‏ ‎EN ad‏ ادا اا >> ءا + بت 8 8 ولتت ‎hi = Y - SF‏ ' 3س 5 0 5 8 1 ل ‎wr 5 1 N SAN ARR‏ ّ ‎A‏ لاسا م ال و 8 ‎EN.‏ ل بدون = ‎Selo 0 5 5‏ ميا ‎mt 0 Rg RAE) a] . | JPL‏ الخطوة أ: 6 (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كربوكساميد. إلى محلول من ميثيل 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيلات )15 جم 72.8 مللي مول) في ‎EtOH‏ )20 مل) تمت إضافة 1140ل (6 ‎A 156 «Je‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 0 ساعات ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎H20‏ (10 مل) ‎ang‏ ‏ذلك الترشيح للحصول على 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكساميد. 00/2 ‎LC-MS:‏ ‎(M+H)+‏ 192. الخطوة ب: 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2-كريو نيتريل. تم تقليب خليط من 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين —2- كريوكساميد (10 جم 52 مللي مول) في ‎POCI3‏ )80 مل) عند 100 م 5 طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎DCM‏ و1608 الماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين؛
والتجفيف فوق 8182504 غير ‎«ile‏ والتركيزء والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على 6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2-كريو نيتريل. ‎LC-MS: m/z 174 (M+H)+‏ الخطوة ‎iz‏ 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيميداميد هيدروكلوريد. إلى محلول من 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2-كربو نيتريل )3.4 جم؛ 15 مللي مول) في ‎MOH‏ (5 مل)
تمت إضافة محلول من معدن صوديوم (35 مجم؛ 1.5 ‎Me‏ مول) في ‎MeOH‏ .23 تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة؛ يلي ذلك إضافة ‎con 1.5( NH4CH‏ 30 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 70 "م لمدة 3 ساعات؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎(Je 10) EtOH‏ والتقليب عند الإرجاع لمدة 0.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح
0 تحت ضغط منخفض للحصول على 6-ز(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيميداميد هيدروكلوريد. ‎LC-MS: m/z 191 (M +H)+‏ الخطوة ‎:D‏ 2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين ‎=(HS (H1)6 d=‏ دايون. إلى خليط من 6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- كريوكسيميداميد هيدروكلوريد (1.6 جم؛ 7.0 مللي ‎(Use‏ في داي إيثيل مالونات )3.2 جم؛ 21.2 مللي مول) تمت إضافة كريونات بوتاسيوم 5 (3.0 جم؛ 21.2 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 120 “م لمدة 8 ساعات. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة ‎Bla‏ الغرفة والسحن باستخدام إيثر بترولي. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام إيثر بترولي ثم المعالجة باستخدام ‎MEOH‏ لتشكيل معلق. تم ترشيح المعلق وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على 2-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين -4» ‎(HS (H1)=6‏ - دايون. ‎LC-MS: m/z 259 (M+H)+‏ 0 الخطوة ه: 4 6- داي كلورو -2-(6-(تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين. تم تقليب خليط من 2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين ‎~(H5 (HL)6 d=‏ دايون (1.4 ‎can‏ 5.4 مللي مول) في ‎(Je 10) POCI3‏ عند 100 “م طوال الليل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ‎EA/PE)‏ = 1/20 إلى 1/10( للحصول على 4 6- داي كلورو -2-(6-(تراي 5 فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيربميدين. ‎LC-MS: m/z 295 (M+H)+‏
الخطوة و: ‎cd) ur NG (NA‏ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين ‎ed‏ 6- داي أمين. إلى خليط من ‎ed‏ 6- داي كلورو -2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيريميدين (100 ‎Me 0.34 cane‏ مول)؛ ‎CSF‏ )103 مجم؛ 0.68 مللي ‎(Use‏ و4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسان أمين هيدروكلوريد (116 مجم؛ 0.68 مللي مول) في ‎(Je 1) DMSO‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ (220 مجم؛ 0.17 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 80 “م لمدة 4 ساعات تحت نيتروجين؛ وثم التقليب عند 150 “م لمدة 6 ساعات تحت إشعاع ميكروويف. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ الإخماد بالماء؛ والاستخلاص باستخدام 10/6. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق 0 القياسية للحصول على ‎(NA‏ 6ل1-بيس(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)-2-(6- (تراي فلورو ميثيل) بيرازين -2- يل) بيربميدين -4؛ 6- داي أمين.
CF
7 gone Soy
NSA
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 9.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 8H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+. 5 المثال 36. تحضير مركبات ترايازين عطرية- أليفاتية. تم تحضير مركبات ذلك المثال بواسطة المخطط العام 36( المذكور أدناه.
المخطط 7 مس 4 " 8 ‎Ye‏ ‎XL‏ د نذا ‎I SEN | Sn vBuONa‏ ابص ا ل 1 ‎ew EY “on rer LN‏ 6 1 ‎SEL LAUT HE Lett 0071005 Jedi +h REE‏ ‎Nop ©‏ ب ‎i‏ ‎hi oF =‏ تي 8 ‎i ENT‏ اح ‎Lo vr i He‏ ‎TCA GE Nh dh ci‏ التي ب ‎THEMNaKOO, FR‏ ا ا ‎he‏ ‏ ‏3 ~ ‎i‏ و . 5 ‎nel‏ ‏اا ا م0915 د ‎NTS NTT PY‏ ‎tS‏ أي وولمسسس 0 ‎i FT‏ 0 م اللي ‎MAL‏ ¢ كر ل ريد ‎A,‏ ‏»ا ا ان ‎H 3 Uo NTR‏ ‎“HN Ary 3 A “UB AT F‏ ال #8 مدا ‎HT‏ ‎Vend F H > K‏ الخطوة 1: تحضير 1-(4- برومو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل. إلى محلول من 4- برومو -2- فلورو بيربدين )30 ‎cpa‏ 170.47 مللي مول) وسيكلو برويان كربو نيتريل )22.9 جم؛ 340.94 مللي مول) في ‎(de 400) THF‏ أقل من -10 "م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎LIHMDS‏ (1.2 مللي مول/ ‎«il‏ 254 مل). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج إلى 0 “م؛ ثم الإخماد باستخدام براين )200 مل). تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض. تم استخلاص المادة المتبقية باستخدام 10/86 )3 ‎X‏ ‏0 مل). تم تجفيف الطبقات المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 223 (M+H)+‏ 0 الخطوة 2: تحضير 1-(4-(داي فينيل ميثيلين أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كريو نيتريل. إلى محلول من 1-(4- برومو بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كريو نيتريل (30 جم؛ 585 ملي مول) وداي فينيل ميثان إيمين )29.3 ‎Ale 161.38 an‏ مول) في دايوكسان ‎(Je 150)‏ تمت إضافة ‎t-BuONa‏ )19.4 جم؛ 201.73 ‎Binap «(Js A‏ (5.0 جم 1 مللي مول) 5 ‎Pd2(dba)3‏ )2.5 جم؛ 2.69 مللي مول). تم تسخين الخليط إلى 100 أم لمدة 1 ساعة تحت جو 2ل ثم التبريد والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 324 (M+H)+‏
الخطوة 3: تحضير 1-(4- أمينو بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل. تم تقليب خليط من 1-(4-(داي فينيل ميثيلين أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل (42.1 جم ‎cals‏ 130 مللي مول) و1145/ ‎HCI‏ ماني )2 ع) (200 ‎(Je‏ /ا: /221: 1) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎PE‏ ‏5 (73 100 مل)؛ ثم التعديل إلى رقم هيدروجيني 9-8 باستخدام كمية مائية مشبعة من
3 والاستخلاص باستخدام ‎X 3( EtOAC‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 1182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎IHNMR (CDCI3) § 8.04-8.05 (d, J = 4Hz, 1H), 6.95-6.96 (d, J = 4Hz),‏
‎(m, 1H), 4.23 (br, 2H), 1.17-1.80 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 0‏ 6.37-6.39 ‎2H). LC-MS: 0/2 160 (M+H)+.‏ الخطوة 4: تحضير 1-(4-(4؛ 6- داي كلورو -1» 3 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين - 2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل. إلى محلول من 1-(4- أمينو بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل )2.5 ‎can‏ 15.7 مللي ‎(Use‏ 2 4 6- تراي كلورو ‎dm‏ 3 5-ترايازين
‏5 (3.5 جم 18.8 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ )40 مل) تمت إضافة ‎NaHCO3‏ (2.64 جم 31.4 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل بعد ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z‏ ‎(M+H)+‏ 307.
‏0 الخطوة 5: تحضير 1-(4-(4- كلورو -6-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-1؛ 3 5 - ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان كربو نيتريل. إلى محلول من 1-(4- )4 6- داي كلورو ‎d=‏ 3( 5-ترايازين -2- يل أمينو) ‎Cpa‏ -2- يل) سيكلو برويان كربو ‎om 0.75( os‏ 2.44 مللي مول) 35 3- داي فلورو سيكلو بنتان أمين هيدروكلوريد )0.39 ‎le 2.44 con‏ مول) في ‎THF‏ )10 مل) عند 0 "م تمت ببطء بالتقطير إضافة ‎DIPEA‏
)0.63 جم؛ 4.88 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات؛ وثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين 510/6 (20 مل) ومحلول ‎HCI‏ ‏(10 7 بالوزن» 3 مل). تم فصل الطبقة المائية والاستخلاص باستخدام ‎x 2) EtOAC‏ 5 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 غير مائي والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 392 (M+H)+‏ الخطوة 6: تحضير 1-(4-(4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل. إلى محلول من 1-(4-(4- كلورو -6-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو) ‎l=‏ 3 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو برويان كربو نيتريل )0.6 0 جم؛ 1.53 ‎Ma‏ مول) في ‎(Je 600) DMF‏ تمت إضافة 3 -(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول )0.2 ‎can‏ 1.53 مللي مول) 5 ‎K2CO3‏ )0.42 جم؛ 3.06 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 35 "م طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎EtOAC‏ )20 مل) ثم الغسل في تتابع باستخدام كمية مائية من 710 محلول انا (2 5% مل)؛ 5 محلول ‎X 2) HCI‏ 5 مل)؛ وكمية مائية مشبعة من ‎X 2( NaHCO3‏ 5 مل). تم فصل 5 الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق ‎Na2804‏ غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.81 - 8.21 (m, 3H), 7.75 - 7.43 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.05 — 5.76 ) 1H),‏ 6.88 - 7.17 ‎(m, 1H), 2.86 — 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.00 (m, 4H), 1.97 -‏ 4.41 — 5.12 ‎(m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+. 0‏ 1.78 تم استخدام الإجراء المذكور في المثال 36 لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة الملائمة.
‏المركب (5)-1-(4-(4-(3» 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ -1 ‏كربو نيتريل.‎
RF
3 / N 2 1
NY, NPN E 2 ‏كل ارد‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.51-8.64 (m, 2H), 8.30-8.32 (m, 1H), 5 7.70-7.87 (m, 1H), 7.96-7.14 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 5.86-6.07 (m, 1H), 4.64-4.93 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+. ‏المركب ()-1-(4-(4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو بروبان‎ -11 0 ‏كربو نيتريل.‎
RF
/ N 2 1
NY, NPN E
ZN Ay Lb
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.59 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.74 (d, J =2.7 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 1.76 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 5 (M+H)+ .
‏1-(4-((4-((4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-‎ Sal
Olay ‏بيرازول -1- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ -1 ‏كربو نيتريل‎
RF
F
I
\
NC E
‏يض‎ 0 > NSN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.80 —- 8.11 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.17- 5 6.97 (m, 1H), 6.76 ) J = 3.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.14 (m, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H). LCMS: m/z 506 (M+H)+. ‏المركب 1-(4-((4-((3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-‎
Olay ‏بيرازول -1- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيربدين -2- يل) سيكلو‎ -11 0 ‏كربو نيتريل‎
RF
F
/ \ wana ‏َم‎ NTN
LF
N" NN
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0: 8.78 — 8.50 (M, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.86 - 7.56 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (M, 1H), 6.74 ) J = 3.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J - 6.9 Hz, 1H), 4.85 — 4.42 (M, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 2.83 — 2.47 5 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 478 (M+H)+.
‏تراي‎ -1 ol ‏المركب 1-(4-((4-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11!- بيرازول -1- يل)-6-((1»‎ ‏فلورو بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو‎ ‏برويان كربو نيتريل‎
FF
3 / “١
NC
0 > ‏بحي‎ CF,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.84 — 8.27 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.11 5 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76 — 1.72 (m, 2H), 1.49 (t, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. -1 1 ‏بيرازول -1- يل)-6-((1؛‎ ~HI1-(diie ‏المركب (54)-1-(4-((4-(3-(تراي فلورو‎ ‏تراي فلورو برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو‎ 0 ‏برويان كربو نيتريل‎
FF
‏م‎ ‎0 ‎NC ‎OL ‏نا‎ ‎> a
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 5 1.49 (t, J = 8.7 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+.
-1 «1 ‏المركب (5)-1-(4-((4-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11ا- بيرازول -1- يل)-6-((1؛‎ ‏تراي فلورو بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيريدين -2- يل) سيكلو‎ ‏بروبان كربو نيتريل‎
RF
8 0
NC
NZ | wy 1 > ‏و05 9 محل‎
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.4 Hz, IH), 5 8.38 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.34 — 4.85 (m, 1H), 1.97 — 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+. -1- ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11١- بيرازول‎ -3 (3)-N2 ‏المركب‎ 0 ‏يل)-4ل1-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF
9 / \
Fs N
NZ | NSN 5 ‏لي الال‎ OK
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.52 (m, 3H), 8.01 — 7.37 (m, 2H), 6.76 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.09 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+. 5
‏المركب (5)-112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11- بيرازول‎ ‏داي‎ -4 2m ‏يل)-114-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3» 5-ترايازين‎ -1- ‏أمين‎ ‎RF ‏ْم‎ ‎/ \
Fs N ‏بم جب‎ > ‏ب‎ 9-7 F
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.64 — 8.55 (m, 2H), 8.48 - 1 (m, 1H), 5 7.75 - 7.41 (m, 2H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 5.97 - 5.73 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.30 — 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M-H)+. -1- ‏بيرازول‎ ~HI-(ddswe ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-6-(3-(تراي فلورو‎ -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏يل)-14-(2-زتراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1» 3 5-ترايازين -2؛» 4- داي أمين‎ 0
FF
F
/
CF, N’ ‏ب م‎ ‏لل اي ال بال‎ ‏ير كيم لم‎
H H
1H NMR (400 MHz, CD30D) 0 8.69 — 8.62 (m, 1H), 8.51 — 7.67 (m, 3H), 6.84 - 6.834 (m, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H). LOMS: m/z 481 (M+H)+. -١ا4-)لي‎ -1- ‏بيرازول‎ “HI (din ‏بروييل ميثيل)-6-(3- (تراي فلورو‎ si) -N2 ‏المركب‎ 5 ‏(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF oi [N
CFs N
QL
Ax 2 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.87 — 8.36 (m, 3H), 8.27 — 17.44 (m, 2H), 7.01 — 6.54 (m, 1H), 6.17 — 5.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.35 - 1 (m, 1H), 0.75 - 0.56 (m, 2H), 0.43 - 4 (m, 2H).LC-MS: m/z 445 (M+H)+. 5 ‏المركب 6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-12-(2-(تراي فلورو ميثيل)‎ -4 2- ‏بيريدين -4- يل)-814-(1 »+ 1+ 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين‎ ‏داي أمين‎
RF
1 ‏"مع‎ ‎Fs N 0 0 > ‏وكيك‎ CFs
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.69 — 8.08 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 6.77 10 (d, J - 2.7 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 1.52 (dd, ‏ل‎ - 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+. ‏بيرازول -1- يل)-12-(2-(تراي فلورو ميثيل)‎ ~HI~(die ‏المركب (8)-6-(3-(تراي فلورو‎ -4 )22- ‏بيريدين -4- يل)-814-(1 + + 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين‎ 15 ‏داي أمين‎
E
58 / ‏أ‎ ‎2 N
DL
> ‏مكيب‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.74 — 8.48 (m, 2H), 8.46 — 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.34 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.08 - 5.53 (m, 1H), 5.11 — 4.77 (m, 1H), 1.52 (m, 3H).LC-MS: m/z 487 (M+H)+. المركب (5)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول -1- يل)-112-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيربدين -4- ‎1)-N4-(ds‏ « + 1- تراي فلورو برويان-2- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين
RF
5 / \ 2 N 0 001 x NNN 9 ‏و05‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.08 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 1H), 6.76 — 0 6.68 (m, 1H), 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 1.53 - 9 (m, 3H) .LCMS: m/z 487 (M+H)+. ‏المركب 3-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
RF
F
I
CN 0
NSN E jo! pas
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.61 -8.54 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H) 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.76 - 6.74(m, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H). LCMS: m/z 455 (M+H)+.. 5 -1 el ‏المركب 3- فلورو -5-((4-(3- (تراي فلورو ميثيل)-11!- بيرازول -1- يل)-6-((1؛‎ ‏تراي فلورو برويان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)بنزو نيتريل‎
RF
‏م‎ ‏جع‎ ‎CN N
QL
F ‏اذب‎ 085
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.60 - 8.53 (m, 1H), 7.99 - 7.62 (m, 3H),7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 0 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (M, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+. ‏المركب 3-((4-((3» 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-111-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎
RF
‏م‎ ‎BY ‎CN 1
NSN F x
F NN F
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.63 — 8.55 (m, 1H), 7.83 — 6 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J - 4 Hz, 1H).6.21 - 5.79 (m, 1H), 5.56 - 4.69 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 1H),2.40-2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.89 (m, 1H). LOMS: m/z 469 (M+H)+. ‏المركب 4 )4 )3 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-41!-‎ 5 ‏بيرازول -1- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
RF
8 / ‏ل‎ ‎CN 1
NZ NZ N E
2 1 ‏مر‎ ‎N N N
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 8.74 — 8.31 (m, 4H), 7.83 — 7.51 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H). LCMS: m/z 0 452 (M+H)+. ‏المركب (8)-4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎ -1
RF
/ ‏ل‎ ‎CN 1
F
> AJ LO
H H
1H NMR (400 MHz, DMSO- do) 0 10.89 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 15 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.09 (s,
1H), 4.65 - 4.43 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.08 (m, 4H), 1.91 - 1.80 (m, 1H) .LCMS: m/z 452 (M+H)+. ‏المركب 4-((4-((3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(3- (تراي فلورو ميثيل)-111-‎ ‏بيرازول -1- يل)-1» 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎
RF
1 / \
CN 1
F
NZ ‏ح يا لي‎
DC oF
H H 5 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 10.12 (s, 1H), 8.28 - 7.58 (m, 4H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.29 - 1.88 (m, 4H).
LCMS: m/z 438 (M+H)+. ‏بيرازول -1- يل)-6-((1؛ 1 1- تراي‎ “HI (dine 5,68 ‏المركب (5)-4-((4-(3- (تراي‎ ‏فلورو بروبان-2- يل) أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو) بيكولينو نيتريل‎ 0
RF
‏م‎ ‎/ \
CN N
DL
>
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ¢ 8.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.61 — 8.57 (m, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 1H), 8.14 — 7.84 (m, 1H), 7.78 — 7.48 (m, 1H), 6.78 — 6.68 (m, 1H), 6.05 — 5.96 (m, 1H), 5.26 — 4.70 (m, 1H), 1.57 - ‎(m, 3H). LCMS: m/z 444 (M+H)+. 5‏ 1.51 المركب ‎3)-N2‏ 3- داي فلورو سيكلو بنتيل)-4ل1-(3؛ 5- داي فلورو فينيل)-6-(3- (تراي فلورو ميتيل)-11١-‏ بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين
RF
‏م‎ ‎7 \ 1 ‏ح يرم‎ ‏إ‎ ‎jo! AA LORE
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.65 — 8.51 (m, 1H), 7.65 — 7.40 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 6.64 — 6.50 (m, 1H), 5.95 - 5.70 (m, 1H), 4.74 — 4.51 (m, 1H), 2.78 — 2.58 (m, 1H), 2.44 — 2.06 (m, 4H), 1.87 (d, J = 3.8 Hz, IH). LC-MS: m/z 462 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-14-(3» 5- داي فلورو فينيل)-6-(3- (تراي‎ -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏فلورو ميتيل)-11١- بيرازول -1- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎
R F
‏م‎ ‎/ ‏ل‎ ‎1 ‎3 ‎NZ N F jo! ‏الماح‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.73 - 8.40 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.22 0 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.61 — 6.43 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.29 — 3.02 (m, 2H), 2.85 — 2.38 (m, 2H). LC-MS: 01/2 448 (M+H)+. ‏المركب 112-(3» 5- داي فلورو فينيل)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-11- بيرازول -1- يل)-‎ ‏تراي فلورو برويان-2- يل)-1 36 5-ترايازين -2 4- داي أمين‎ - «1 «1)-N4 15
RF
‏م‎ ‎/ \
F N
0 0
F ‏اذ‎ CF,
H H
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.62 — 8.51 (m, 1H), 7.78 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (Mm, 2H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 5.85 - 5.62 (m, 1H), 5.06 — 4.80 (m, 1H), 1.48 (m, 3H). LC-MS: m/z 454 (M+H)+. 5 - ‏المركب 1-((4-((3» 5- داي فلورو فينيل) أمينو)-6-(3-(تراي فلورو ميثيل)-111- بيرازول‎ ‏يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-2- ميثيل برويان-2- أول‎ -1
R F
‏م‎ ‎/ \
F N
2D 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.23 = 7.19 (m, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 0 6.28 - 6.08 (Mm, 1H), 3.73 - 3.56 (Mm, 2H), 2.46 - 1.49 (m, 6H), 1.24 (m,1H). LCMS: m/z 430 (M+H)+. ‏تم تحضير مركبات ذلك المثال‎ dc ‏تحضير مركبات ترايازين عطرية- أليفاتية بالصيغة‎ ٠. 37 ‏المتال‎ ‎. ‏بواسطة المخطط العام 37+ المذكور أدناه‎
المخطط «* ‎Cl N08‏ ل ‎TF tok‏ ا يان ‎of]‏ ل ‎Hn EF 1 I A | IRE UE § F‏ ‎EE SS THEDIRES NT 8% OH ponding?‏ ا البح اد ا س0 ا[ ‎hee 3 fo ee‏ 8 1 ‎FA‏ كير ييح أي وا ‎aE FHF aH Gy TET‏ ‎H 4 H‏ كي ‎CH oF HH‏ متا ‎SCE 0 | ©‏ اي 2 2 ‎MaCH Ao‏ ‎TL J‏ دحج لما عهم رض ‎nt IEE‏ ب اا شيعا ‎MRCS Se Ey [RAF‏ ل مر : ‎LAE dN p=‏ ‎oN‏ 8 ِ ف امسج ومست ‎Fae 7 UE, Tat‏ ‎Foote GF °F‏ | 1 مهتت ‎os F‏ بحام م حلي 0 ا الاي ‎Meh H 27 “3 N ah HW‏ ار الى ل اال ‎sii Ad‏ الى مار كح ضيح ارح[ ‎HH‏ ‏الخطوة 1 : تحضير 4 6- داي كلورو -ل١-(2-(تراي‏ فلورو ميثيل) ‎CR‏ -4- يل)- 1ء3 -ترايازين -2- أمين. إلى محلول من 2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- أمين (3 جم؛ 18.7 مللي مول) و2 4 6- تراي كلورو ‎l=‏ 3 5-ترايازين )3.6 جم 19.5 مللي مول) في ‎THF 5‏ (40 مل) تمت إضافة ‎FEN 3. 1) NaHCO3‏ 37.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح المركز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 310 (M+H)+‏ الخطوة 2: تحضير 6- كلورو -112-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-14-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1 3 5-ترايازين -2 4- داي أمين. إلى محلول من 4؛ 6- داي كلورو -ل١-(2-(تراي‏ فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- أمين (4 جم 12.9 مللي مول) 35 3- داي فلورو سيكلو بيوتان أمين هيدروكلوريد (9. 1 جم 13.5 مللي مول) في ‎THF‏ (40 مل) تمت إضافة ‎FEN 4. 8) DIPEA‏ 37.2 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 ساعة ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة 5 المتبقية بين ‎EtOAC‏ )200 مل) 5 ‎HCl‏ مائي )710 بالوزن؛ 50 مل). تم فصل الطبقة المائية
والاستخلاص باستخدام ‎X 2) EtOAC‏ 100 مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 4 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 381 (M+H)+.‏ الخطوة 3: تحضير 4-(3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل)
بيريدين -4- يل أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2-كريو نيتريل. إلى محلول من 6- كلورو -12/- )$3 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل)-14-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-1؛ 3 5- ترايازين -2؛ 4- داي أمين )2.2 ‎can‏ 5.77 مللي مول) في ‎DMSO 5 (Je 30) MeCN‏ )10 ‎(de‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎NaCN‏ )2.9 جم؛ 60 مللي مول). تم تقليب خليط ‎Jo isl‏ عند 60 “م طوال الليل ثم التقسيم بين ‎EtOAC‏ )50 مل) 5 ‎H20‏ )20 مل). تم فصل
0 الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين» والتجفيف فوق 182504 غير مائي» والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 372 (M+H)+‏ الخطوة 4: تحضير 4-(3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- كربو ثيو أميد. إلى محلول من 4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3 5-
5 ترايازين -2-كربو نيتريل )0.7 ‎Me 1.88 can‏ مول) في ‎(Je 15) DMF‏ تمت إضافة ‎NaHS‏ ‏)0.5 جم؛ 9.0 مللي مول) و119012 )0.85 ‎Ae 9.0 con‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.5 ساعة ثم التقسيم بين 10/86 )30 ‎H20 5 (Je‏ )10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 1182504 غير مائيء والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 406 ‎LC-MS: m/z‏
0 +رط+اا). الخطوة 5: تحضير 2-(4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1» 3 5-ترايازين -2- يل)-4-(تراي فلورو ميثيل)-4؛ 5- داي هيدرو ثيازول -4- أول. تم تقليب خليط من 4-(3؛ 3- ‎gla‏ فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6- (2-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2- كربو ثيو أميد )350
‎cone‏ 0.86 مللي مول) و3- برومو -1» 1» 1- تراي فلورو برويان-2- أون )180 مجم؛ ‏5 ملي مول) في ‎(Je 10) MeCN‏ عند 60 "م لمدة 2 ساعة ثم التقسيم بين ‎EtOAC‏ )20 ‏مل) 5 ‎H20‏ )10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين» والتجفيف فوق ‏4 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.94 - 10.86 (m, 1H), 9.08 (d, J= 5‏ ‎6.0 Hz, 1H), 8.69 — 8.48 (m, 2H), 7.86 — 7.78 (m, 2H), 4.30 — 4.21 (m, ‎1H), 3.76 — 3.71 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.11 — 2.93 (m, 2H), ‎2.87 - 2.66 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+. ‏الخطوة 6: تحضير 112-(3؛ 3- داي 018 5 سيكلو بيوتيل)-4ل!-(2- (تراي فلورو ميثيل) ‏0 بيريدين -4 - يل)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين. إلى محلول من 2-(4-(3؛ 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل أمينو)-6-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل أمينو)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل)-4-(تراي فلورو ميثيل)-4؛ 5- داي هيدرو ثيازول -4- أول )250 ‎(Use Ale 0.48 cane‏ و1/8 )0.4 ‎Ae 2.4 «Je‏ مول) في ‎(Je 20) DCM‏ عند 0 *م تمت إضافة بالتقطير محلول من تراي فوسجين (290 مجم؛ ‏5 0.96 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند 0 “م لمدة 0.5 ساعة؛ وثم التقسيم بين ‎H20 5 (Je 20) DCM‏ )10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 8182504 غير مائي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎(m, 1H), 9.10 (d, J =‏ 10.94- 11..05 ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎6.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, 0
J =5.4 Hz, 1H), 4.52 — 4.22 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.82 (dt, J = 32.2, 14.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 498 (M+H)+. ‏الإجراء المذكور أعلاه في المثال 37 المستخدم لإنتاج المركبات التالية باستخدام المواد البادئة‎ ‏الملائمة.‎
‏المركب 12١-(سيكلو بروبيل ميثيل)-4ل١-(2- (تراي فلورو ميثيل) بيربدين -4- يل)-6-(4-‎ ‏(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1» 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF
7
CFs 7 01 ‏.ب‎ 7
NV ‏ل‎ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.52 — 8.15 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 - 7.41 (m, 2H), 6.09 - 5.70 (m, 1H), 3.50 - 5 3.34 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.67 — 0.57 (m, 2H), 0.40 — 0.28 (m, 2H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+. ‏(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -4- يل)-‎ =2) "N= (diy ‏فلورو سيكلو‎ (gla -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏6-(4-(تراي فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF be
CF, De
NZ NSN E
. JL ‏يل‎ ‎H H 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 — 4.32 (m, 1H), 2.59 — 2.51 (m, 1H), 2.41 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.74 (m, 1H). LC-MS: m/z 512 (M+H)+. ‏داي فلورو سيكلو بنتيل)-104-(3, 5- داي فلورو فينيد)-6-(4- (تراي‎ -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1»؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛ 4- داي أمين‎
RF
7 . 2
N™N F
OL ‏بم‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.97 (s, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.92 - 5.34 (m, 1H), 4.68 - 7 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 1.87 (s, 1H). LCMS: m/z 479 (M+H)+. 5 ‏داي فلورو سيكلو بيوتيل)-104-(3, 5- داي فلورو فينيل)-6-(4- (تراي‎ -3 3)-N2 ‏المركب‎ ‏أمين‎ gla -4 ‏فلورو ميثيل) ثيازول -2- يل)-1؛ 3؛ 5-ترايازين -2؛‎
RF
7 i bd 3
NZ N
F jo! ‏املح‎ ‎H H
IH NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.97 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 6.00 — 0 5.74 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H).
LCMS: m/z 465 (M-+H)+. - ‏المركب 3-((4-((3» 3- داي فلورو سيكلو بيوتيل) أمينو)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎ -2
RF oe
CN De 3 ‏ير * لم‎ ‏ا‎ / 77 ‏اااي‎ ‎H H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 8.01 (s, 1H), 7.87 - 7.797 (m, 2H), 6 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.99 - 5.75 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 3H). LCMS: m/z 472 (M+H)+. 5 - ‏المركب 3-((4-((3» 3- داي فلورو سيكلو بنتيل) أمينو)-6-(4- (تراي فلورو ميثيل) ثيازول‎ ‏يل)-1؛ 3 5-ترايازين -2- يل) أمينو)-5- فلورو بنزو نيتريل‎ -2
RF os
E 7 ‏ير ل‎ F
Be! J LOE
H H
1H NMR (400MHz, CDCI3) § 8.00 (s, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.01 - 5.76 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.63 (m, 0 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.27 -1.10 (m, 2H). LCMS: m/z 486 (M+H)+. ‏المثال 38. تحضير مركبات بيريميدين ثنائية الأليفاتية بالصيغة 5. تم تحضير مركبات ذلك‎ ‏المثال بواسطة المخطط العام 32؛ المذكور أدناه.‎
‎ful JF SO‏ ‎Ea‏ £3 £3 - ‎bs Hal JR i Hate. te I‏ ‎Y‏ لواو 8 = ‎ey Ae : i 8 HMC i‏ ‎i Ne lw eee I ee 0‏ 0 2 يض ‎Fon‏ ‏بوم خسو وير ‎Hg‏ 2 ‎CA 91‏ مس » 1 المعو | ‎Ral YU owes‏ ‎a Ri = Rap,‏ 2 7 ب 0 ‎Hu‏ ‎Rg‏ خض ‎A, A i‏ 8 " 1 5 : ميا رحا 3 } .= ‎R‏ يج 1 راط 5 الصيفة 8 الخطوة 1: تحضير ميثيل 6- كلورو بيكولينيميدات. إلى محلول من 6- كلورو بيكولينو نيتريل (3 جم؛ 22 مللي ‎(Use‏ في ‎MEOH‏ )25 مل) تمت إضافة محلول محضّر حديثاً من معدن صوديوم (55 مجم؛ 2.4 مول) في ‎MeOH‏ )5 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة؛ وثم التركيز تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب ‎LC-MS: m/z ٠‏ ‎(M+H)+‏ 171 الخطوة 12 تحضير 6- كلورو بيكولينيمداميد. تم تقليب خليط من كلوريد أمونيوم )2.18 جم؛ 40 مللي مول) وميثيل 6- كلورو بيكولينيميدات )5 . 3 جم 20 مللي مول) في ‎MeOH‏ (30 مل) عند 70 "م لمدة 3 ساعات؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم 0 تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎(Je 40) EtOH‏ والتقليب عند الإرجاع لمدة 0.5 ساعة. تم تبريد الخليط الناتج والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 156 (M+H)+‏ الخطوة 3: تحضير 2-(6- كلورو بيريدين -2- يل) بيريميدين -4؛ 6- دايول. إلى محلول من معدن صوديوم (0.9 جم؛ 40 مللي مول) في ‎MeOH‏ )0 1 مل) تمت إضافة 6- كلورو 5 بيكوليتيميد - أميد )2 جم؛ 13 مللي مول) وداي ميثيل مالونات (7. 1 ‎FEN‏ 13 مللي مول) ‎٠‏ تم تقليب خليط ‎Je tal)‏ عند 85 م طوال الليل 13 وثم التركيز تحت ضغط منخفض . تم سحن المادة المتبقية باستخدام 10/6 )30 ‎(Je‏ والترشيح. تم تجميع المادة الصلبة والتجفيف تحت تفريغ عالى للحصول على المنتج المطلوب. ‎LC-MS: m/z 224 (M+H)+‏
الخطوة 4: تحضير 4؛ 6- داي كلورو -2-(6- كلورو بيريدين -2- يل) بيريميدين. تم تقليب خليط من 2-(6- كلورو بيربدين -2- يل) بيريميدين ‎d=‏ 6- دايول (2 ‎pa‏ 9 مللي مول) في ‎(Ue 20) POCI3‏ عند 90 "م طوال الليل ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تم صب المادة المتبقية ‎clay‏ في كمية مائية مشبعة من ‎NaHCO3‏ عند 0 *م. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎X 2) EtOAC‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء )30 مل) وبراين )30 مل)؛ والتجفيف فوق 1182504 غير ‎Sle‏ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. 260 ‎LC-MS: m/z‏ ‎((M+H)+‏ ‏الخطوة 5: تحضير ‎—6-(R)‏ كلورو -2-(6- كلورو بيريدين -2- ‎ol 1)=N=(d‏ 1- تراي 0 فلورو بروبان-2- يل) بيريميدين -4- أمين. تم تقليب خليط من 4؛ 6- داي كلورو -2-(6- كلورو بيريدين -2- يل) بيريميدين (200 ‎cane‏ 0.77 مللي مول)» ‎ed el‏ 1- تراي فلورو برويان-2- أمين هيدروكلوريد (255 ‎cane‏ 1.7 مللي ‎CSF (Use‏ )258 مجم 1.7 مللي مول)؛ 5 ‎DIPEA‏ )497 مجم؛ 3.85 مللي ‎(Use‏ في ‎DMSO‏ )3 مل) عند 100 "م طوال الليل. تم إخماد الخليط الناتج باستخدام ‎(Je 30) H20‏ والاستخلاص باستخدام ‎Xx 2) EtOAc‏ 5 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )30 مل)؛ والتجفيف فوق 4 غير ‎«Sle‏ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎(m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.68 (d, J‏ 8.37 ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.38 (d, J = 8 Hz, 3H). LC-‏ 8 = ‎MS: m/z 337 (M+H)+. 0‏ الخطوة 6: تحضير (8)-2-(6- كلورو بيريدين -2- يل)-4ل1-(4؛ 4- داي فلورو سيكلو هكسيل)- 6ل1-(1» 1 1- تراي فلورو برويان-2- يل) بيريميدين -4؛ 6- داي أمين. تم تقليب خليط من (5ا)-6- كلورو -2-(6- كلورو بيريدين -2- يل)-ل-(1؛ 1 1- تراي فلورو بروبان-2- يل) بيريميدين -4- أمين )100 ‎Ae 0.3 cane‏ مول)؛ ‎od‏ 4- داي فلورو سيكلو 5 هكسان أمين هيدروكلوريد )114 ‎Me 0.66 cane‏ مول)» ‎cane 100) CSF‏ 0.66 مللي مول)؛
‎DIPEA‏ )194 مجم؛ 1.5 مللي مول) في ‎(Je 3) DMSO‏ عند 100 "م طوال الليل. تم إخماد الخليط الناتج باستخدام ‎(de 30) H20‏ والاستخلاص باستخدام ‎x 2) EtOAC‏ 30 مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )30 مل)؛ والتجفيف فوق ‎Na2804‏ غير ‎Sle‏ ¢ والتركيز» والتنقية بواسطة الطرق القياسية للحصول على المنتج المطلوب. ‎Cl‏ 7 ‎SN‏ ‏3 ‎ON‏ ل > ‎N N 5‏ (7 وي ‎(d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H),‏ 8.25 ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz,‏ 7.96 ‎1H), 5.62 (m, 1H), 5.30 - 4.84 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m,‏ ‎5H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 8 Hz, 3H). LCMS: m/z 436 (M+H)+‏ 0 المثال 8. التجارب الإنزيمية والخلية تجارب في المعمل لمثبطات 1011100 ‎R132H)‏ أو ‎(R132C‏ ‏فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات بالأعمدة 2 و4 بالجدول 4 والعمود 2 بالجدول 5. في التفاعل الأولي» يصاحب اختزال حمض ‎0-KG‏ إلى 2-116 أكسدة مرافقة ل ‎NADPH‏ إلى ‎NADP 5‏ يتم قباس ‎NADPH due‏ المتبقية عند نهاية فترة التفاعل في تفاعل دايافوراز/ ربسازورين ثانوي حيث به يتم استهلاك ‎NADPH‏ بنسبة في 1: 1 مولار مع تحويل الريسازورين إلى الريزوروفين ‎le‏ التفلور. تظهر التفاعلات غير المثبطة تفلور منخفض عند نهاية التجرية؛ في حين التفاعلات التي بها يتم تثبيط استهلاك ‎NADPH‏ بواسطة 10111 ‎R132H‏ بواسطة جزيء صغير تظهر تفلور عالي. 0 تتم تنفيذ التفاعل الأولي في حجم 50 ميكرو لتر ‎X1‏ محلول منظم (150 مللي مولار ‎(NaCl‏ 20 مللي مولار تريس 10.5 مللي مولار ‎«MgCI2‏ 70.05 (وزن/ حجم) مصل ألبومين ‎(Gh‏
يحتوي على 0.25 ميكرو جم/ مل (2.7 نانو مولار) ‎١00111‏ نوع بري/ 413211 10111 دايمير غير متجانس؛ 0.3 مللي مولار ألفا-كيتو جلوتارات؛ 4 ميكرو مولار ‎(NADPH‏ وإما 300 ميكرو مولار ‎NADP‏ (مشبع) أو 30 ميكرو مولار ‎NADP‏ (بدون تشبع)؛ و1 ميكرو لتر من ‎X50‏ ‏المركب في ‎DMSO‏ يتم احتضان خليط المركب؛ إنزيم؛ وعامل مشترك ‎Line‏ عند درجة ‎Sha‏ ‏5 الغرفة ‎sad‏ 1 ساعة قبل إضافة ألفا-كيتو جلوتارات. ولتنفيذ التفاعل الثانوي؛ تمت إضافة 10 ميكرو لتر من ‎XT‏ محلول منظم يحتوي على 36 ميكرو جم/ مل دايافوراز و30 ‎(Ma‏ مولار ريسازورين إلى التفاعل الأولي والاحتضان لمدة 5 دقائق إضافية عند 25 "م. تم قراءة التفلور على قارئ أطباق ‎Spectramax‏ عند 590 ‎Em‏ 544 #. تم تحضير المركبات أو مخففات المركب في 7100 تركيز ‎DMSO‏ وتخفيف 1: 50 في التفاعل النهائي. تم اختبار 10111 نوع 0 بري/ ‎١0111 R132C‏ تحت ظروف مشابهة باستثناء أن 1ل محلول منظم هو 50 مللي مولار ‎pH (K2HPO4‏ 6.5؛ 10 مللي مولار ‎¢MgCI2‏ 710 جليسرول؛ 70.03 (وزن/ حجم) مصل ألبومين بقري وكانت التركيزات النهائية هي 0.4 ميكرو جم/ مل (4.3 نانو مولار) 0111| نوع بري/ ‎R132C‏ 10111 دايمير غير متجانس؛ 0.02 مللي مولار ألفا-كيتو جلوتارات؛ 4 ميكرو مولار ‎(NADPH‏ وإما 300 ميكرو مولار ‎NADP‏ (مشبع) أو 30 ميكرو مولار ‎NADP‏ (بدون تشبع). تم تحديد قيم ‎ACS50‏ ‏تم التعبير عن النوع البري 10141 أو 10112 (نوع بري) وطفرات دايمير غير متجانس والتنقية بواسطة الطرق المعروفة في المجال. على سبيل المثال؛ يتم التعبير عن 10111 نوع ‎R132M/ 5):‏ دايمير غير متجانس وتنقيتها كما يلي. تم تنفيذ التعبير المشترك عن ‎IDHIWt‏ ‎his‏ و101111320-139 في خلايا حشرة 809. تم إعادة تعليق الخلايا (25 جم) في 250 مل من 50 ‎Me‏ مولار تريس» 500 ‎Me‏ مولار ‎(NaCl‏ 7.4011 عند 4 “م مع التقليب. تم تمزيق الخلايا باستخدام 4 مرات مرور من خلال وحدة ‎(Microfluidics) M=Y110 Micro audi‏ مضبوط عند 500 رطل لكل بوصة ‎das ye‏ ويعد ذلك الفصل بالطردٍ المركزي عند 22,000 ‎ref‏ ‏لمدة 20 دقيقة عند 4 20° تم تجميع المادة الطافية وتحميلها عند 15 سم/ ساعة على عمود ‎x 5 Histrap FF‏ 1 مل ‎Cus (GE)‏ يتم توازنه مع 50 ‎(Ale‏ مولار تريس 500 ‎(Ae‏ مولار ‎(NaCl 5‏ 7.4011. تم إزالة ملوتات خلية المضيف عن طريق غسل العمود باستخدام محلول منظم
للتوازن يليه محلول منظم للتوازن يحتوي على 20 مللي مولار إيميدازول و60 مللي مولار إيميدازول إلى خط أساس. تم تصفية ‎IDHIWt=his‏ دايمير متجانس 5 ‎/IDH1wt-his‏ ‎IDHIR132C-flag‏ بواسطة محلول منظم للتوازن يحتوي على 250 مللي مولار إيميدازول. تم تجميع الأجزاء التي تمت تصفيتها بواسطة 250 مللي مولار إيميدازول سوباً وتحميلها عند 15 ‎fas 5‏ ساعة على عمود سابق التعبئة باستخدام 10 مل ‎ANTI-FLAG® M2 Affinity Gel‏ ‎(Sigma)‏ تم موازنة العمود باستخدام 50 ‎Ale‏ مولار تريس» 500 ‎A‏ مولار ‎(NaCl‏ 11م7.4. بعد الغسل باستخدام محلول منظم للتوازن» تم تصفية ‎IDHIR132C-flag/IDHIwt-his‏ ‏دايمير غير متجانس بواسطة محلول منظم للتوازن يحتوي على ببتيد علامة (0.2 مجم/ مل). تم تجميد قسائم من ‎IDHIR132C—flag/IDH1wt-his‏ بشكل ومضي في 2لا سائل والتخزين 0 عند -80 "م. تم استخدام بعض الظروف ‎IDH1R132H-flag/IDHIwt-his dil‏ تجارب في المعمل لمثبطات 1011100 ‎R132H)‏ أو ‎(R132C‏ ‎Lad‏ يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات بالأعمدة 3 و6 بالجدول 4. تم تحضير مركب اختبار على هيئة 10 مللي مولار خام في ‎DMSO‏ والتخفيف إلى ‎X50‏ تركيز نهائي في ‎DMSO‏ ل 50 ميكرو لتر من خليط التفاعل. تم قياس نشاط إنزيم ‎IDH‏ لتحويل ألفا- كيتو جلوتارات إلى حمض 2- هيدروكسي جلوتاريك باستخدام تجرية استنفاد ‎NADPH‏ في التجرية تم قياس العامل المشترك المتبقي عند نهاية التفاعل مع إضافة كمية حفزية زائدة من دايافوراز وريسازورين؛ لتوليد إشارة تفلور في تناسب مع كمية ‎NADPH‏ المتبقية. تم تخفيف ‎IDHI-R132‏ إنزيم دايمير متجانس إلى 0.125 ميكرو ‎fan‏ مل في 40 ميكرو لتر من محلول 0 منظم للتجرية (150 مللي مولار ‎(NaCl‏ 20 مللي مولار تريس-ا© رقم هيدروجيني 7.5 10 مللي مولار 1/902 70.05 ‎Ale 2 «BSA‏ مولار ©- ميركابتو إيثانول)؛ تمت إضافة 1 ميكرو لتر من مخفف مركب الاختبار في ‎DMSO‏ واحتضان الخليط لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم بدء التفاعل بإضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة )20 ميكرو لتر ‎(NADPH‏ 5 ‎le‏ مولار ألفا-كيتو جلوتارات؛ في محلول منظم للتجرية) واحتضان الخليط لمدة 90 دقيقة عند 5 درجة حرارة الغرفة. تم إيقاف التفاعل مع إضافة 25 ميكرو لتر من محلول منظم للكشف (36
ميكرو جم/ مل دايافوراز» 30 مللي مولار ربسازورين» في 1)ل محلول منظم للتجرية)؛ والاحتضان لمدة 1 دقيقة قبل القراءة على قارئ أطباق ‎Spectramax‏ عند ‎.Ex544/Em590‏ ‏تم اختبار المركبات لتحديد نشاطها ضد 41326 110111 بعد نفس التجرية كما سبق باستخدام التعديلات التالية: يكون محلول منظم للتجرية هو (50 مللي مولار بوتاسيوم فوسفات 3 ‎pH‏ ¢6.5 40 مللي مولار كريونات صوديوم 13 5 مللي مولار 2 ‎Cl‏ 9 الل 0 1 ‎A‏ جليسرول 2 مللي مولار ‎-b‏ ‏ميركابتو إيثانول» و 70.03 ‎(BSA‏ يكون تركيز ‎NADPH‏ وألفا-كيتو جلوتارات في محلول منظم للركيزة هو 20 ميكرو مولار و1 مللي مولارء على التوالي. تجارب فى المعمل لمثبطات ‎R132H) IDHIM‏ أو ‎(R132C‏ ‎Lad‏ يلى يتم وصف الإجراءات التجريبية ‎Al‏ يمكن استخدامها للحصول على البيانات بالأعمدة 3 و5 بالجدول 5. تم تحضير مركب اختبار على هيئة 10 مللي مولار خام في ‎DMSO‏ والتخفيف إلى ‎X50‏ تركيز ‎les‏ في ‎DMSO‏ ل 50 ميكرو لتر من خليط التفاعل. تم قياس نشاط إنزيم ‎IDH‏ لتحويل ألفا- كيتو جلوتارات إلى حمض 2- هيدروكسي جلوتاريك باستخدام تجرية استتفاد ‎NADPH‏ في التجرية تم قياس العامل المشترك المتبقي عند نهاية التفاعل مع إضافة كمية حفزية زائدة من 5 دايافوراز وريسازورين» لتوليد إشارة تفلور في تناسب مع كمية ‎NADPH‏ المتبقية. تم تخفيف 0111-4132 إنزيم دايمير متجانس إلى 0.125 ميكرو جم/ مل في 40 ميكرو لتر من محلول منظم للتجرية (50 1 مللي مولار ‎«NaCl‏ 20 مللي مولار تريس ‎Cl-‏ رقم ‎JT. 5 (Dg LR‏ 0 مللي مولار ‎«BSA 70.05 (MgCI2‏ 2 مللي مولار 5- ميركابتو إيثانول) يحتوي على 5 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و37.5 ميكرو مولار ‎¢NADP‏ تمت إضافة 1 ميكرو لتر من مخفف 0 مركب الاختبار فى ‎DMSO‏ واحتضان الخليط لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم بدء التفاعل بإضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة )20 ميكرو لتر ‎(NADPH‏ 5 مللي مولار ألفا- كيتو جلوتارات» في محلول منظم للتجربة) واحتضان الخليط لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إيقاف التفاعل مع إضافة 25 ميكرو لتر من محلول منظم للكشف (36 ميكرو جم/ مل
دايافوراز « 30 مللي مولار ريسازورين ¢ في ‎X1‏ محلول منظم للتجرية) ¢ والاحتضان لمدة 1 دقيقة قبل القراءة على قارئ أطباق ‎Spectramax‏ عند ‎.Ex544/Em590‏ ‏تم اختبار المركبات لتحديد نشاطها ضد 41326 110111 بعد نفس التجرية كما سبق باستخدام التعديلات التالية: تم تخفيف ‎IDHI-R132C‏ إنزيم دايمير متجانس 0.1875 ميكرو جم/ مل
في 40 ميكرو لتر من محلول منظم للتجربة )50 مللي مولار بوتاسيوم فوسفات؛ ‎PH‏ 6.5؛ 40 مللي مولار كريونات صوديوم 5 مللي مولار 02 ‎A 1 0 3 Mg‏ جليسرول 2 مللي مولار ‎-b‏ ‏ميركابتو إيثانول» و70.03 ‎(BSA‏ يحتوي على 5 ميكرو مولار ‎NADPH‏ 5 و28.75 ميكرو مولار ‎.NADP‏ يكون تركيز ألفا-كيتو جلوتارات في محلول منظم للركيزة 1 ‎Ale‏ مولار.
‎Jan Laid 1 0‏ يتم ‎f “ag‏ لإجراء ات التجريبية المستخدمة للحصول على البيانات فى العمود 7 بالجدول 4 تم اختبار المركبات لتحديد النشاط التثبيطي ل ‎R140Q‏ 10112 من خلال تجرية استنفاد عامل مشترك. تم احتضان المركبات أولياً باستخدام إنزيم» ثم بدء التفاعل عن طريق إضافة ‎NADPH‏ ‎OL KG,‏ وتركه ليتقدم لمدة 60 دقيقة تحت ظروف موضحة مسبقاً لتكون خطية بالنسبة لزمن
‏5 استهلاك ‎IAS‏ من العامل المشترك والركيزة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة إنزيم ثانى؛ دايافوراز» وركيزة ‎(Allie‏ ريسازورين. يقوم دايافوراز باختزال ريسازورين إلى الريزوروفين عالي ‎lil‏ مع الأكسدة المصاحبة ل ‎NADPH‏ إلى ‎(NADP‏ كلاً من إيقاف تفاعل 10112 عن ‎Gob‏ ‏استنفاد تجمّع العامل المشترك المتاح ومساعدة تحديد مقدار كمية العامل المشترك المتبقية بعد فترة زمنية معينة من خلال إنتاج كمي لاستشراد فلوري مكتشف بسهولة.
‏0 بصفة خاصة؛ في كل من 12 عين من طبق ذو 354 عين؛ تم وضع 1 ميكرو لتر من ‎X100‏ ‏تسلسل من تخفيف المركب؛ يلي ذلك إضافة 40 ميكرو لتر من محلول منظم (50 مللي مولار بوتاسيوم فوسفات ‎pH «(K2ZHPO4)‏ 5.؛ 150 مللي مولار ‎¢NaCl‏ 10 مللي مولار 002 0 جليسرول» 70.05 مصل ألبومين بقري؛ 2 ‎Ale‏ مولار بيتا- ميركابتو إيثانول) يحتوي على 0.25 ميكرو ‎[o>‏ مل بروتين ‎R140Q‏ 012 . ثم تم احتضان مركب الاختبار لمدة ‎dell‏ واحدة
عند درجة حرارة الغرفة مع الإنزيم؛ قبل بدء تفاعل ‎IDH2‏ مع إضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة يحتوي على 4 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و1.6 ‎Ale‏ مولار 0-146 في المحلول المنظم الموصوف أعلاه. بعد 16 ساعة إضافية من الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إيقاف التفاعل وقياس ‎NADPH‏ المتبقية من خلال تحويل ريسازورين إلى ريسورفوين عن طريق إضافة 25 ميكرو لتر ‎Stop Mix‏ )36 ميكرو جم/ مل دايافوراز إنزيم و60 ميكرو مولار ربسازورين؛ في
محلول منظم). بعد دقيقة واحدة من الاحتضان تم قراءة الطبق على قارئ أطباق عند ‎.Ex544/Em590‏ ‏لتحديد القوة التثبيطية لمركبات ضد ‎R140Q‏ 10112 في صيغة تجربة مشابهة للسابقة؛ يتم تنفيذ إجراء مشابه؛ باستثناء أن تركيز الاختبار النهائي يكون 0.25 ميكرو جم/ مل بروتين ‎IDH2‏
0 ©8140 4 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و1.6 مللي مولار 66ا-0. لتحديد القوة التثبيطية لمركبات ضد ‎R140Q‏ 10112 في صيغة فحص عالي كامل؛ يتم تنفيذ إجراء مشابه؛ باستثناء أنه تم استخدام 0.25 ميكرو جم/ مل بروتين ‎IDH2 R140Q‏ في خطوة الاحتضان الأولي؛ وتم بدء التفاعل بإضافة 4 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و8 ميكرو مولار 66ا-0. تجارب في المعمل لمثبطات ‎R140Q‏ 1011200
5 فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية المستخدمة للحصول على البيانات في العمود 6 بالجدول 5 تم اختبار المركبات لتحديد النشاط التثبيطي ل ‎R140Q‏ 10112 من خلال تجرية استنفاد عامل مشترك. تم احتضان المركبات أولياً باستخدام إنزيم وعامل مشترك؛ ثم بدء التفاعل عن ‎Gob‏ ‎«a= KG ddl)‏ وتركه ليتقدم لمدة 60 دقيقة تحت ظروف موضحة مسبقاً لتكون خطية. تم إيقاف
0 التفاعل عن طريق إضافة إنزيم ثاني» دايافوراز » وركيزة مقابلة؛ ريسازورين. يقوم دايافوراز باختزال ربسازورين إلى الريزوروفين ‎Me‏ التفلور مع الأكسدة المصاحبة ل ‎NADPH‏ إلى ‎SS (NADP‏ من إيقاف تفاعل 10112 عن طريق استنفاد تجمّع العامل المشترك المتاح ومساعدة تحديد مقدار كمية العامل المشترك المتبقية بعد فترة زمنية معينة من خلال إنتاج كمي لاستشراد فلوري مكتشف بسهولة.
بصفة خاصة؛ في كل من 12 عين من طبق ذو 384 عين؛ يتم وضع 1 ميكرو لتر من ‎X50‏ ‏تسلسل من تخفيف المركب؛ يلي ذلك إضافة 40 ميكرو لتر من محلول منظم (50 مللي مولار بوتاسيوم فوسفات ‎pH ((K2HPO4)‏ 7.5؛ 150 مللي مولار ‎NaCl‏ 10 مللي مولار ‎MgCI2‏ ‏0 جليسرول» 70.05 مصل ألبومين ‎Mo 2 cg‏ مولار بيتا- ميركابتو إيثانول) يحتوي على 0.39 ميكرو جم/ مل بروتين ‎R140Q‏ 10142 5 ميكرو مولار ‎NADPH‏ و750 ميكرو مولار ‎NADP‏ ثم تم احتضان مركب الاختبار لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة مع الإنزيم وعوامل مشتركة قبل بدء تفاعل ‎IDH2‏ مع إضافة 10 ميكرو لتر من خليط ركيزة يحتوي على 8 مللي مولار 46ا-0 (التركيز النهائي 1.6 مللي مولار) في المحلول المنظم الموصوف أعلاه. بعد 1 ساعة إضافية من الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إيقاف التفاعل وقياس ‎NADPH‏ ‏0 المتبقية من خلال تحويل ربسازورين إلى ربسورفوين عن طريق إضافة 25 ميكرو لتر ‎Stop Mix‏ )36 ميكرو جم/ مل دايافوراز إنزيم و60 ميكرو مولار ريسازورين؛ في محلول منظم). بعد دقيقة واحدة من الاحتضان تم قراءة الطبق على قارئ أطباق عند 544/8500590. التجارب الخلوية لمثبطات 1011100 ‎R132H)‏ أو ‎.(R132C‏ ‏فيما يلي يتم وصف الإجراءات التجريبية التي يمكن استخدامها للحصول على البيانات على العمود 5 5 بالجدول 4. نمت الخلايا ‎HT1080)‏ أو ‎(UBTMG‏ في دوارق 1125 في ‎DMEM‏ يحتوي على 710 ‎X1 (FBS‏ بنسيلين/ سترببتوميسين و500 ميكرو جم/ مل 6418 (الموجود في خلايا ‎USTMG‏ ‏فقط). تم تجميعها بواسطة تريبسين ونشرها في أطباق بقاع ‎and‏ ذات 96 عين بكثافة 5000 خلية/ عين في 100 ميكرو لتر/ عين في ‎DMEM‏ مع 710 ‎FBS‏ لم يتم وضع أي خلايا في 0 الأعمدة 1 و12. تم احتضان الخلايا طوال الليل عند 37 *م في 75 002. في اليوم التالي تم تحضير مركبات الاختبار عند تركيز نهائي ‎X2‏ وتمت إضافة 100 ميكرو لتر لكل عين خلية. يكون التركيز النهائي لذ ‎DMSO‏ هو 70.2 وتم وضع عيون مقارنة من 01/50 في الصف 6. ثم تم وضع الأطباق في وحدة الاحتضان لمدة 48 ساعة. عند 48 ساعة؛ إزالة 100 ميكرو لتر من الوسط من كل عين والتحليل بواسطة ‎LC-MS‏ لتركيزات 2-116. تم ‎Bale]‏ وضع طبق الخلية 5 في وحدة الاحتضان لمدة أخرى 24 ساعة. بعد 72 ساعة من إضافة المركب؛ تمت إذابة 10
مل/ طبق من كاشف ‎Promega Cell Titer Glo‏ وخلطها. تمت إزالة طبق الخلية من وحدة
الاحتضان وتركه ليتوازن مع درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة 100 ميكرو لتر من كاشف
‎Promega Cell Titer Glo‏ إلى كل عين بالوسط. ثم تم وضع طبق الخلية على هزاز مداري
‏لمدة 10 دقائق وبعد ذلك تركه ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. ثم تم قراءة الطبق لتحديد ‎Sul‏ بزمن تكامل من 500 مللي ثانية.
‏تجارب بأساس خلية ‎USTMG pLVX-IDH2 R140Q-neo‏ و 411080
‏بالجدول 4.
‏تم حفظ خلايا ‎UTMG pLVX-IDH2 R140Q-neo‏ في ‎DMEM‏ يحتوي على 710
‎XI 85 0‏ بنسيلين/ سترببتوميسين و500 ميكرو جم/ لتر 6418. تم حفظ خلايا 11110850 في ‎RPMI‏ يحتوي على 710 ‎X1 FBS‏ بنسيلين/ ستريبتوميسين. تم نشر الخلايا بكثافة 5.000 ‎(UBTMG R140Q)‏ أو 2¢500 ‎[Ads (HT1080)‏ عين في أطباق بعيار صغير ذات 96 عين والاحتضان طوال الليل عند 37 “م و75 002. في اليوم التالي تم تحضير المركبات في ‎DMSO 7100‏ وبعد ذلك التخفيف فى وسط لتركيز نهائى 70.2 ‎DMSO‏ تمت إزالة الوسط
‏5 من أطباق الخلية وإضافة 200 ميكرو لتر من مخففات المركب إلى كل عين. بعد 48 ساعة من الاحتضان مع المركب عند 37 “م؛ تمت إزالة 100 ميكرولتر من الوسط من كل عين والتحليل بواسطة ‎LC-MS‏ لتركيزات 2-116 كما تم وصفه في ,2009 ‎et al.
Nature,‏ .ا ‎Dang,‏ ‏739-744 ,462. ثم تم ترك أطباق الخلية للاحتضان لمدة أخرى 24 ساعة. بعد 72 ساعة من إضافة ‎«oS yall‏ تمت إضافة كاشف ‎Promega Cell Titer Glo‏ إلى كل عين وتم قراءة
‏0 الأطباق للتلألؤ لتحديد أي مركب يؤثر على تثبيط النمو (50ا6). التجرية الخلوية لمتبطات ‎ADHIm R132H‏ فيما يلى يتم وصف الإجراءات التجريبية التى يمكن استخدامها للحصول على البيانات في العمود 4 بالجدول 5.
تنمو خلايا الكريات العصبية (15603) عند 37 "م في 75 002 في وسط ‎Stem Cell‏ ‎Technologies NeuroCult™ NS-A‏ مستكمل ب 71 بريموسين» 71 نورموسين» 70.0002 هيبارين» 20 نانو جم/ مل ‎EGF‏ و10 نانو جم/ مل ‎BFGF‏ تم تجميع ‎(LIAN‏ وتحبيبها وإعادة تعليقها في ‎Accumax‏ لفصل الخلايا وعدها. تم عد ‎LIAN‏ ويعد ذلك ‎sale)‏ تعليقها في وسط ‎NeuroCult 5‏ مع ‎X2‏ هيبارين» ‎EGF‏ و ‎BFGF‏ عند 4 مليون خلية/10 مل من الوسط. تم وضع 0 ميكرو لتر من محلول الخلية في كل عين من 96 عين باستثناء الأعمدة 1 و12. تحتوي الأعمدة 1 و12 على 200 ميكرو لتر 085. تم ضبط المركب المستجيب عند تركيز 72 في وسط ‎Neurocult‏ بدون هيبارين» ‎bFGF 3 EGF‏ يكون التركيز النهائي ل ‎DMSO‏ هو 5. تم وضع ‎DMSO‏ فقط العيون المقارنة في الصف ‎.١١‏ ثم تم وضع الأطباق في وحدة 0 الاحتضان لمدة 48 ساعة. عند 48 ساعة؛ تمت إزالة 100 ميكرو لتر من الوسط من كل عين والتحليل بواسطة ‎LC-MS‏ لتركيزات 2-116. تم إعادة وضع طبق الخلية في وحدة الاحتضان لمدة أخرى 24 ساعة. بعد 72 ساعة من إضافة المركب؛ تمت إذابة 10 مل/ طبق من كاشقف ‎Promega Cell Titer Glo‏ وخلطها. تمت إزالة طبق الخلية من ‎sang‏ الاحتضان وتركه ليتوازن مع درجة حرارة الغرفة. ثم إضافة 100 ميكرو لتر من كاشف ‎Promega Cell Titer Glo‏ إلى كل عين بالوسط. ثم تم وضع طبق الخلية على هزاز مداري لمدة 10 دقائق وبعد ذلك تركه ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. ثم تم قراءة الطبق لتحديد التلألؤ بزمن تكامل من 500 مللي ثانية. تم عرض البيانات الخاصة بالمركبات المختلفة من إحدى سمات الاختراع في تجربة ‎RI32H‏ ‏الإنزيمية؛ تجرية ‎R132C‏ الإنزيمية؛ تجرية ©4140 الإنزيمية»؛ تجرية ©4132 بأساس الخلية؛ 0 وتجرية ‎R140Q‏ بأساس الخلية كما تم وصفها أعلاه أو بصورة مشابهة له أدناه في الجدولين 2 و3. بالنسبة لكل تجربة؛ القيم المشار لها ‎"A"‏ تمثل ‎IC50‏ أقل من 50 نانو مولار؛ القيم المشار لها ب "8" تمتل 050 بين 50 نانو مولار و100 نانو مولار؛ القيم المشار لها ب ‎"C"‏ تمثل ‎IC50‏ ‎LS‏ من 100 نانو مولار وأقل من 1 ميكرو مولار؛ القيم المشار لها ب "0" تمثل 1050 أكبر من أو تساوي 1 ميكرو مولار؛ القيم المشار لها ب "لا يصلح”" هي غير فعّالة وقيم فارغة تمثل أن 5 المركب إما غير فعّال أو لم يتم اختباره في تلك التجرية بالتحديد.
لجدول 4. الأنشطة التثبيطية للمركبات النموذجية بالصيغة
IDH1
R13 /wt
IDH IDH1 2H 2 | IDH1 R132/wt| IDH1 | NADP ‏رقم‎
USTMG | ‏ددر امرجم‎ 8 C| R132 JH ‏مرك‎
IC50 0Q ١ 0 650 /NADPH H NADP
IC5| 0 NADP | IC50
IC50 0 IC50 غير مشبع ‎EEE‏ أ أ نا أ ستل اث ا الث ا ‎EEE‏ ‎EEE‏ أ فا ةا لا يصلح ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏
J "9 I
J FS I I
J "9 I
JE I I
J "9 I ‏ا‎ I I
J "9" I I
JE I I I I
JE I I I I
JE I I I I
J ‏"ا"‎ ‎J "9 I I
J 9 I
JE I I I
JE I I
‏ا‎ I I
J "9 I
JE I ‏كن له أ‎
JE I I
J 9 I
EEE
JE I I
JE I I
JE I I
JE I I I
IEE
JE I I I
JE I I I
JE I I I
JE I I I
JE I I I
JE I I I
JE I I I
JE I I
I I 40
اانا اانا ل
47 يصلح “ل 48 يصلح الاب ا اا ا اند ا نات بانس ا ا ا ‎FE‏ ‏عد اا ات اك ات عد اا ا بعد اك ا ‎FE‏ ‏ا ‎FE‏ ‏ب ا ا
بعد اد اد ‎FE‏ ‏بس اد ‎FE‏
‏"ا‎ ‎JE I I I
J I I
JE I I I
JE HH I
I I I I
I
I ‏ا ل أ‎
I ‏ا‎ I I
I ‏ان ل ل أ أ‎
I ‏ان ل ل أ أن‎
I
J I I I
JE I I I
J 9 ‏اله‎ ‎J "9 I ‏"ا‎ I I I
J 9 I
0
‏هن ل ا‎
IE cr ‏هن ا‎ ‏هن ل ا‎
IE
I
IE
IE
I
IE
IE
CL
IE
IE
I
-
IE
I
I
I
IE
I
I cr ‏هن ل‎
I
I ‏ند ل‎ -
IE
IEE
I cL ‏هن ل‎
IE
IE
IE
I
I
IE
I
IE
I
IE cL ‏هن ل‎
IE
IEE
ان ا أ ل ا ‎J‏ ‏هن ا ا هن ل ا ‎IE‏ ‎IE‏ ‎I‏ ‎IE‏ ‎I‏ ‏هن ل ‎cr‏ ‏كن ا أ ل ا ‎J‏ ‎I‏ ‎IE‏ ‎IE‏ ‎I‏ ‏هن ا ‎cL‏ ‎IE‏ ‎IE‏ ‎IEE‏
IE
IE cL ‏هن ل‎ ‏ا ا‎ -
I
IE
I
IE
IE
I
I ‏كن ا أ ل‎ -
IE
I
I I I I I ‏نه‎ ‎cL ‏هن ل‎ ‏ا" ا‎
IE
I
I
IE
IE
I
I
IE
J ‏كن ا ل ا ا‎
IE
J ‏كن ا ل ا ا‎ ‏هن ا ا‎
IEE
I
IE
I
I cr ‏هن ا‎ ‏هن ا ا‎ ‏هن ل ا‎
I
J I I
JS I I I I ‏ان‎ ‎IE ‎tT ‎tT ‎I I tT tT
I tT
I tT
IE
J I I
J ‏كن ا ل ا ا‎ ‏هن ل ا‎
IE
JE I I
JE I I
J I
JE I
JE I I I
JE I I I
IE ‏كن ا أ‎ ‏كن ا ا ا ل‎ ‏كنك ل أ ا ا نا‎
‏كن ان ا ا ل‎
I
‏أ ل‎ Le
I
‏أ ل‎ Le ‏كن ا أ ا ل‎
I
JE I I I
I tT cl
HE
I
I ‏ا‎ ‎tT ‎JE I
I
I ‏كن‎
‏ا‎ ‎JE ‏ان كا أ ل ا‎ ‏هن ا ا‎
EEE
J I cl
JE I
JE 9
JE I
J I
JE HF I
‏"أ‎ I I
J HE I I I cl
JE I
J I I
I
J I ‏ل‎ ‎J I
J I I
IE
I
Lt
J I I
J I I
JE I I ‏كن‎ ‎JS I
J I I
J I
JE I
J I I
I
J I I
‏ال‎ ‎cl ‎JE HH I
JE HH I
JE HH I
JE HH I
JE HE I
‏ل‎ I I ‏كن‎ ‎JE HH I
JE HH I
JE HE I
JE HH I
JE HH I
JE HH I
JE HH I
JE HH I
JE HH I
I I
"ا "ا "ا "ا "ا "ال كن ا ا ا ‎I‏ ‏ا ا ‎J‏ ‏"ا ‏"ا ‏"ا ‏"ا ‏"ا ‏"ا ‏ا ‎I‏ ‎I‏ ‎IEEE.‏
I
I
LL
LL
LL
LL
LL
IS I I I I
LL
LL
LL
LL
LL
IEEE
LL
LL
LL
IE
كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل ‎I‏ ‏ا ‎I‏ ‎LL‏ ‎LL‏ ‎LL‏ ‎LL‏ ‎LL‏ ‎LL‏ ‎LL‏ ‎LL‏ ‎IE‏
كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل كن تن ل ل ل ان ا ل ‎cr‏ ‎IEEE‏ ‎LL‏ ‏ان ا ل ‎cr‏ ‏كن ا ل ‎cr‏ ‏ان ا ل ‎cr‏ ‏ان تن ل أ ل ‎EEE‏ ‎LL‏ ‏ان ا ل ا ل ‎IEEE‏ ‏ل كن أ ‎Ll‏
ان ا ل أ ل ان ا ل ا ل ‎IEEE‏ ‏كن تن ل ‎cr‏ ‏كن تن ل ل ل ل ل أ ‎I‏ ‏كن تن ل ل ل كن تن أ أ ل ‎EEE‏ ‏ان تن ل ‎cr‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‏كن ات أ ا ل ‎EEE‏ ‏ان تن ل ‎cr‏ ‎EEE‏
4 ا ا ا أن أ ا ا م ا ا ا أن أ ا ا ا ا ا أن أ ا ا مو ا ا ا أن أ ا ا ا ا أن أ ‎I‏ ا م ‎TE I‏ م ‎TE I I I I‏ ‎TE A I A‏ ‎TE I I‏ م و ‎TE I I I‏ م ‎A‏ لان أن ‎TE HH‏ م ‎I‏ ا ‎I I I I I‏ ‎IEEE‏ ‏الجدول 5. الأنشطة التثبيطية للمركبات النموذجية بالصيغة
IDH2 IDH IDH1 IDH1
R140Q| 06 we| 81320 R132H/wt رقم المركب | ‎[NADPH | dues | NADPH NADPH‏ | 6[ساعة ‎INADPH NADP G50 NADP | NADP 0‏
NADP IC50 IC50 ‏مشبع‎
‏ل‎ ‎I ‎I ‎I I EC ‏ل‎ ‎I ‎I ‎I I I) I
I I I ‏ا‎ ‎I ‎ ‎I I I) I
I
I ‏ات‎ ‎I ‏الا ال‎
I
I
I 40
I
I
I I I) I
I I I) I
I
I I I) I
I I A
I I I) I
IL ‏ا‎ ‎I ‎I I I) I ‏ل‎ ‎I ‎I I I) I
I
I
I
I
I
I
I I I) I
I I I
I
I I I) I
I
I
I I I
I
I
‏ل‎ ‎IL ‏ا‎ ‏ل‎ ‎IL ‏ا‎ ‎I ‎I ‎I I I) I
I I I RL)
I I I) I
I I I) I
I
I
I
I I I) I ‏ل‎ ‎I ‎I I I) I
I
I I I) I
I I I ‏ا‎ ‎I ‎I ‎I ‎I ‎I I I) I
I
I
I
I I
I
I
I ‏ات‎ ‎I I I
I
I I I) I
I
I I I) I
I
I I I) I
I I I) I
I ‏ات‎ ‎I I
I
I I I) I
I I I) I
I I I) I
I
I I I) I
I
I I I) I
I
I I I) I
I
I 80
‏اا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ #0
I
I
I
I
I I I) I
I
I
I I
I
I I I) I
I
I
I I A I
I I #9
I I I) I ey
I
I
I
I I A I
IL) EE I I
‏ااا‎ © ‏اا‎ I) I ‏اق ا‎ I
I ‏اا ال ل‎
I #9
I ‏ات‎ ‎I ‏الا الا‎ ‏اا‎ 89 ‏اا ل‎
I
I I #9
I
I I ‏ق_‎ I
I #0
I I I) I
I I I I
I I A I
I I A I
I I I A
I I 0#
I #0
I #0
I I I I
I ‏ل‎
‏اا‎ #0
IL) ‏اا ات ل ال‎ ‏لا اق ا‎ #0 ‏ااا‎ ‏ااا‎ I ‏اا‎ #0 ‏ااا‎ I ‏ل ل‎ I
I ‏ا ل‎ ‏ااا‎ I
I I
I I A I
I I A I
I I I #9
I #0
I I A I
I I A I
I I A #0
I I A
I I A I
I I A I
I I A #0
I I A I
IL) EE I I
‏ااا‎ ‏ااا‎ ‏اا‎ ‏اا‎ I I
I I A I
I I A I
I I A I
I I A I
‏اق ا‎ I I
I I A I
I I I A
I I I #9
I I A #0
I I A I
I I A I
I I I I
I I A I
I I A I
I I #9
I I A #0
I I A I
I I A #0
I I A I
I I I I
ااا #0 ااا اا #0 ااا ‎I‏ # اا #0 ااا ااا #0 ااا ااا ااا ااا اا ا ات ال ‎IL)‏ ‏ااا ‏ااا ‏#0 ااا ااا ااا ااا ‎I I A)‏ ‎I I A #0‏ ‎I I A I‏ ‎I I‏ ‎I I‏ ‎I‏
‏اا‎ A) I
I I
I I I
I I
I I ‏ل‎ ‎I ‏ل‎ ‎I A A) I
I I
I I
I I
I I I
I ‏ل‎ ‎I ‎I I
I I
I I
I A A) I
I I
I I I
I A A) I
I I
I I
I I
I I I) I
‏ااا‎ A I
I I
IE I FR A)
I A A) I
I I
I I
I
I I
I I
I I
I I I
I I
I A A) I
I I ‏ل‎ ‎I A A I
I I
I I
I A A) I
I I I
I
I =
I I
I I
I I I) I
‏ل‎ ‏ل‎ ‏ل‎ I ‏اا‎ ‏اا‎ A) ‏اا‎ ‎I ‏ل‎ ‏ا‎ ‏ل‎ ‏ل ل‎ ‏اا‎ #
I ‏ل‎ ‎I ‏ل‎ ‎I ‏ل‎ ‎I A A) I
I I
I I I
I A A) I
I I
I I
I I
I

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب بالصيغة ‎la‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو هيدرات ‎hydrate‏ منه: حيث قم + ير كيم رحج ‎(1a) R’ R®‏ الحلقة ‎A‏ يتم اختيارها من فينيل ‎phenyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ » أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ « أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ ¢ بيربدينيل ‎pyridinyl‏ بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ « بيرازينيل ‎pyrazinyl 5‏ « و ثيازوليل ‎cthiazolyl‏ حيث يتم استبدال الحلقة ‎"AY‏ اختياريًا بما يصل إلى بديلين مستقلين من هالو ‎halo‏ » 61-64 ألكيل ‎alkyl‏ » 61-64 هالو ألكيل ‎—C4 « haloalkyl‏ 1 هيدروكسي ‎C1-C4) - 5)0(2 -١ل « hydroxyalkyl Ji‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‎C1-C4) -S(O)2NH (‏ ألكيل ‎C1-C4) -5)0(2 ) alkyl‏ ألكيل ‎C1-C4 «(alkyl‏ ألكوكسي ‎C1-C4) -NH « alkoxy‏ ألكيل ‎alkyl‏ (« ناو 2073و لاو ‎«NH2‏ - ‎C1-C4) —C(O)-N «( alkyl Jif C1-C4) C(O)NH (C(O)NH2 0‏ ألكيل ‎alkyl‏ )2؛ وسيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ به استبدال اختياري ب ‎(OH‏ ‏1 خا ‎R65 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C4 « hydrogen‏ ألكيل ‎C1-C4 » alkyl‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ » -0-061-64 ألكيل ‎«Cy ¢ alkyl‏ حيث كل جزء ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎(RT‏ 43 44ا؛ ‎R65‏ يكون بكل ‎ie‏ استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام ‎(CN- (NH2- (OH-‏ -0-01-64 ألكيل ‎C1-C4)NH- ¢ alkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ (« أو ‎C1-C4)N-‏ ألكيل ‎alkyl‏ )2؛ 2 و45 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: -(61-66 ألكيل ‎C1-C6)- «( alkyl‏ ألكيل ‎C1-C6)- «C(O)-NH2—( alkyl‏ ألكيل ‎alkenyl (sii C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ألكينيل ‎C1-C6) «( alkynyl‏ ألكيلين ‎C1-C6) - O—( alkylene‏ ألكيل ‎CO-) «( alkyl‏ 66 ألكيلين ‎C1-C6) — C(O)N(R6) -) alkylene‏ ألكيل ‎(alkyl‏ و ‎CO-C6)‏ ألكيلين ‎C1-C6) — C(O) —( alkylene‏ ألكيل ‎(alkyl‏ حيث:
    أي ‎ea‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري باستخدام مُستبيل يختار بشكل مستقل من ‎(OH~‏ -1-04(0© ألكيل ‎«(alkyl‏ -00211. أو هالو ‎halo‏ ¢ أي جزء ميثيل طرفي ‎terminal methyl moiety‏ موجود ‎R59 R23‏ يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F~ (CF3 (CH2OH-‏ أو
    «CO2H alkyl ‏ألكيل‎ C1-C6 5 hydrogen ‏يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين‎ R 4 7 ‏؛ حيث‎ ‏أو سيكليل غير‎ carbocyelyl ‏يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل‎ R25 1
    0 متجانسة ‎heterocyclyl heterocyclyl‏ يتم استبدال أي منهما اختياريًا بما يصل إلى 3 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو ‎halo‏ ؛ على سبيل ‎(Jul‏ فلورو ‎«fluoro‏ 01-064 ألكيل ‎alkyl‏ » 61-64 هالو ألكيل ‎C1-C4 « haloalkyl‏ ألكوكسي ‎«OH (=O (CN « alkoxy‏ أريل ‎aryl‏ » أريل غير متجانس ‎SO2C1-C4 « heteroaryl‏ ألكيل ‎alkyl‏ « 002061-04 ‎alkyl Ji‏ « (0)©- أريل ‎«aryl‏ 0(01-64)©- ألكيل ‎alkyl‏ ؛ أو
    5 64 و5 يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري لتشكيل كريوسيكليل ‎carbocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ يتم استبدال أي منهما اختياريًا بما يصل إلى 3 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو ‎halo‏ ؛ على سبيل المثال» فلورو ‎fluoro‏ « 61-64 ألكيل ‎«alkyl‏ 061-064 هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ » 01-04 ألكوكسي ‎«OH «=O (CN « alkoxy‏ أريل ‎aryl‏ » أريل غير متجاتس ‎heteroaryl‏ « 502061-64 ألكيل ‎alkyl‏ « 600261-64 ألكيل ‎alkyl‏
    ‎١ 0‏ (©0)©- أريل ‎aryl‏ و 0(61-04)©- ألكيل ‎alkyl‏ ؛ حيث: )1( عندما تكون ‎A‏ عبارة عن بيريديل ‎pyridyl‏ به استبدال اختياري كما مبين ‎dled‏ فإن ‎(A)‏ ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ و ‎N(RS)C(RI)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمثل ‎(NHCH2CH20H‏ ‏أو ‎NH-‏ - سيكلوهكسيل و (8) عندما تكون ‎NRT)C(RA)(R5)(R6)‏ عبارة عن ‎(NHC(CH3)3‏ فإن ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا ‎(ia‏ 1-01120113ل]؛
    ‎Laie )2( 5‏ تكون ‎A‏ عبارة عن بيرازول ‎pyrazolyl‏ » أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ ؛ أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ » بيربدينيل الا7100/ا0» بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ » بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ «
    وثيازوليل ‎thiazolyl‏ بها استبدال اختياري كما مبين أعلاه؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ ‏و ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ كلاهما لا يمثل ‎cus -10161126112-1 (N(CH2CH3)2‏ أو ‎tNHCH2CH(CH3)2‏ ‏)3( عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بها استبدال اختياري كما مبين أعلاه؛ فإن أي من ‎N(R7)C(RA)(R5)(RG)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎NH‏ أيزو ‎(NHCH2CH3 «Jus‏ أو 61120113(2)لا )4( عندما تكون ‎A‏ هي 1- بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بها استبدال؛ فإن (أ) ‎N(R8)C(RI)(R2)(R3) s N(R7)C(R4)(R5)(R6)‏ كلاهما لا يمثل ‎¢tNHC(CH3)3‏ ‏)5( عندما تكون ‎A‏ هي فينيل ‎phenyl‏ به استبدال اختياري ‎WS‏ مبين أعلاه؛ فإن ‎N(R7)C(R4)(R5)(RG) 0‏ لا تمثل الشيء نفسه مثل ‎(N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ ‏)6( لا يكون المركب عبارة عن ‎-N2‏ أيزوبروبيل-6-فينيل ‎phenyl‏ - 4لا (تترا هيدرو -211- بيران-4-يل)-1؛ 3؛ 5-تريازين-2؛ 4-ثنائي أمين ‎N2-isopropyl-6-phenyl-N4-(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1,3,5-triazine-‏
    ‎.2,4—diamine‏ ‏15 ‏2- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يتم استبدال الحلقة ‎A‏ بما يصل إلى اثنين من مجموعات استبدال منتقاة بشكل مستقل من هالو ‎halo‏ « -61-64 ألكيل ‎alkyl‏ » -61-64 هالو ألكيل ‎C1-C4- « haloalkyl‏ هيدروكسي ألكيل ‎C1-C4)-NH-§(0)2- « hydroxyalkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ (« - ‎alkyl Jil C1-C4)S(O)2NH 0‏ (¢ حلا 5 ‎NH2-‏ ‏3- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث: 1 ذخا ‎RO 5 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C4 « hydrogen‏ 5 ألكيل ‎C1-C4 » alkyl‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ » -0-01-64 ألكيل ‎«CN ¢ alkyl‏ حيث كل ‎gj‏ ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 «(RA (R3 (RT‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل
    مستقل باستخدام ‎(CN- (NH2- (OH~‏ -0-01-04 ألكيل ‎C1-C4)NH- « alkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ (« أو ‎C1-C4N-‏ ألكيل ‎alkyl‏ )2؛ ‎R2‏ و85 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎C1-C6)‏ ألكيل ‎(alkyl‏ -(01-06 ألكيل ‎C1-C6)- «C(O)-NH2—( alkyl‏ ألكيل ‎alkenyl (sii C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏ أو ألكينيل ‎C1-C6) «( alkynyl‏ ألكيلين ‎C1-C6) - O—( alkylene‏ ألكيل ‎CO-) «( alkyl‏ ‎C6‏ ألكيلين ‎C1-C6) — C(O)N(R6) -) alkylene‏ ألكيل ‎(alkyl‏ و ‎CO-C6)‏ ألكيلين ‎C1-C6) — C(O) —( alkylene‏ ألكيل ‎(alkyl‏ حيث: أي ‎ea‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎alkylene‏ موجود في ‎R55 R2‏ به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من ‎(OH-‏ -61-64(0 ألكيل ‎alkyl‏ ( -1ا002؛ أو هالو ‎halo‏ ؛ 0 أي جزء ميثيل طرفي ‎terminal methyl moiety‏ موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CN (C(O)CF3 «C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F~ 0853 (CH2OH-‏ أو
    ‎.CO2H‏ ‏4- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا وفقاً لعنصر الحماية 5 1 حيث تكون الحلقة ‎le A‏ عن بيريدينيل ‎pyridinyl‏ به استبدال اختياريًا بهالو ‎halo‏ أو ‎C1-C4‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ . 5- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون كل من ‎RE RT‏ عبارة ‎He‏ ‏20 ‏6- مركب بالصيغة 8؛ أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين ‎(WY aa‏ حيث: ‎Xa _R®‏ ‎RA‏ ‎Jo Le‏ ا قم ‎R® °N x” N”‏ ‎«(B) R’ R®‏
    ‎X‏ هي لاء ‎CH‏ أو ©-هالو ‎halo‏ ؛
    ‎Xa ‏هي لا فإن الاثنين الاخرتين‎ Xa ‏بشرط أنه عندما تكون واحدة من‎ «C-R9a ‏هي لا أو‎ Xa
    ‏كل منهما عبارة عن ‎tC-R9a‏
    ‎Cl-- ‏؛‎ haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ C1-C4- « alkyl ‏ألكيل‎ 01-04- « halo ‏هي هالو‎ RO
    ‎- «( alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)-NH-S(0)2- « hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ C4 5
    ‎C1-C4 (( alkyl Jil C1-C4)-S(0)2- «CN (alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)S(0)2NH
    ‎«OH- 2) alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)N- ) alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)NH- ¢ alkoxy ‏ألكوكسي‎
    ‎C(O) «( alkyl Jil C1-C4)C(O)NH- «C(O)NH2- (NH2- ‏حلم‎ (OCF3-
    ‎«(alkyl ‏ألكيل‎ C1-C6)-O—( alkylene ‏ألكيلين‎ C1-C6)- «2( alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)N (OH ‏بها استبدال اختياري باستخدام‎ cyclopropyl ‏وسيكلو بروبيل‎ c aryl ‏أريل‎ 10
    ‏كل 498 منتقاة بشكل مستقل من هيدروجين ‎hydrogen‏ » هالو ‎C1-C4- » halo‏ ألكيل
    ‎- « hydroxyalkyl Jl ‏هيدروكسي‎ C1-C4- » haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ 61-04- « alkyl
    ‎- (CN- «( alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)S(O)2NH- ( alkyl Jif C1-C4)-NH-S(0)2
    ‎C1-C4)-S(0)2‏ ألكيل ‎C1-C4 «( alkyl‏ الكوكسي ‎C1-CA)NH- « alkoxy‏ ألكيل ‎(OCF3- (OH- 2) alkyl Jil CI-C4)N- ( alkyl 5‏ حلام ‎«C(O)NH2- (NH2-‏
    ‎C1-C6)- «2( alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)C(O)-N- «( alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)C(O)NH-
    ‏ألكيلين ‎C1-C6)-O—( alkylene‏ ألكيل ‎alkyl‏ )؛ أريل ‎aryl‏ ؛ وسيكلو بروبيل
    ‎¢OH ‏بها استبدال اختياري باستخدام‎ cyclopropyl
    ‏1 ذخا ‎RO 5 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C4 « hydrogen‏ 0 ألكيل ‎C1-C4 » alkyl‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ » -0-01-64 ألكيل ‎«CN ¢ alkyl‏ حيث
    ‏كل ‎gj‏ ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 «(RA (R3 (RT‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل
    ‏مستقل باستخدام ‎«CN- (NH2- (OH~‏ -0-01-04 ألكيل ‎C1-C4)NH- « alkyl‏ ألكيل
    ‎alkyl‏ (« أو ‎C1-C4N-‏ ألكيل ‎alkyl‏ )2؛
    ‎R2‏ و85 يتم اختيار ‎JS‏ منها بشكل مستقل من: ‎C1-C6)-‏ ألكيل ‎C1-C6)- «( alkyl‏ ألكيل ‎«C(O)-NH2—( alkyl 5‏ -(1-06 ألكيل ‎alkenyl (sii C2-C6)- «CO2H-( alkyl‏
    أو الكينيل ‎alkynyl‏ (« -(61-06 ألكيلين ‎alkylene‏ )-0-(61-66 ألكيل ‎alkyl‏ (« -
    ‎CO-C6)‏ ألكيلين ‎C1-C6)-C(O)N(R6)—( alkylene‏ ألكيل ‎alkyl‏ )؛
    ‎C1-C6)-C(0)~( alkylene ‏ألكيلين‎ CO-C6)- «Q-( alkylene ‏ألكيلين‎ CO-C6)-
    ‎-) alkylene ‏ألكيلين‎ CO-C6)-C(O)~( alkylene ‏ألكيلين‎ CO-C6)- 5 «( alkyl ‏ألكيل‎
    ‏5 ©؛ حيث:
    ‏أي ‎ea‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري
    ‏باستخدام مُستبيل يختار بشكل مستقل من ‎(OH~‏ -1-04(0© ألكيل ‎«(alkyl‏ -00211. أو
    ‎¢ halo ‏هالو‎
    ‏أي جزء ميثيل طرفي ‎terminal methyl moiety‏ موجود ‎R59 R23‏ يتم استبداله اختيارياً 0 باستخدام ‎«CN (C(O)CF3 «C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F~ (CF3 (CH2OH-‏ أو
    ‎«CO2H
    ‎R 4 7‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C6 5 hydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏
    ‎IX
    ‏© تكون منتقاة من أريل ‎aryl‏ ¢ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ؛ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ ‏5 وسيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ ‎Cua‏
    ‎R25 1‏ يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ بها استبدال
    ‏اختياري أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال اختياري؛ أو
    ‎RY‏ و45 يتم تجميعهما سوباً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ بها استبدال
    ‏اختياري أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال اختياري؛ 0 حيث لا يتم اختيار المركب من المجموعة:
    ‏)1( 446-بيريميدين ثنائي الأمين» 2(-6-ميثيل -2-بيريدينيل ) ‎SENG NE‏ بروبيل-؛
    ‎4,6-Pyrimidinediamine, 2-(6-methyl-2-pyridinyl)-N4,N6—dipropyl-;
    ‏)2( 4 6-بيريميدين ثنائي الأمين -4ل8 ,إيثيل-2- ) 6-ميثيل -2-بيريدينيل) - ‎aig NG‏ ؛
    ‎4,6-Pyrimidinediamine, N4-ethyl-2—-(6-methyl-2-pyridinyl)-N6-propyl-; ‏و‎ 5
    )3( 4؛ 6-بيريميدين ثنائي الأمين» ‎Ng N4-‏ ثنائي الإيثيل-2- ( 6- ميثيل -2-بيريدينيل- ‎N6-‏ بروييل ‎4,6-Pyrimidinediamine, N4,N4-diethyl-2-(6-methyl-2-‏
    ‎.pyridinyl)-N6-propyl-‏ ‏5 7- مركب بالصيغة ©؛ أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًاء حيث: 8 20( ‎fe‏ ا قم ‎x” N”‏ لا ‎R®‏ ‎«(C) R’ R®‏ ‎CH N a X‏ أو ©-هالو ‎halo‏ ¢ كل ‎Xb‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎«C—H ,8 .© (N-R9b‏ أو ©0-89؛ بشرط أن واحدة على الأقل من ‎Xb‏ هي ‎«C-RIC‏ وعندما تكون واحدة من ‎Xb‏ هي ‎CH‏ أو 0-5496 وتكون الأخرى 0 عبارة عن 6-98 فإن ‎Xe‏ هي لا؛ وعندما تكون واحدة من ‎Xb‏ هي 1-895 0؛ أو 5؛ فإن 19 ‏هي‎ Xc ‎ROb‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو -01-04 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‏6 هي هالو ‎halo‏ « -01-04 ألكيل ‎C1-C4- « alkyl‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛ ‎Cl--‏ ‎C4‏ هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ « -11-5)0(2ل1-(61-64 ألكيل ‎alkyl‏ (« - ‎01-04 ) alkyl ‏ألكيل‎ 01-04(-8)0(2- «CN~ «(alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)S(O)2NH 5 ‏-011؛‎ 2) alkyl Jil C1-C4)N- ) alkyl Ji C1-C4)NH- ¢ alkoxy ‏ألكوكسي‎ ‎C(O) «( alkyl Jil C1-C4)C(O)NH- «C(O)NH2- (NH2- ‏حلم‎ (OCF3- ‎«(alkyl ‏ألكيل‎ C1-C6)-O—( alkylene ‏ألكيلين‎ C1-C6)- «2( alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4)N ‏بها استبدال اختياري‎ cyclopropyl ‏سيكلو بروبيل‎ cyclopropyl ‏وسيكلو بروبيل‎ « aryl ‏أريل‎ ‏0 باستخدام ‎(OH‏ ‏1 ذخا ‎RO 5 (R4‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C4 « hydrogen‏ ألكيل ‎C1-C4 » alkyl‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ » -0-01-64 ألكيل ‎«CN ¢ alkyl‏ حيث
    كل ‎gj‏ ألكيل ‎alkyl‏ مذكور من ‎R65 «(RA (R3 (RT‏ يكون بكل منها استبدال اختياري بشكل
    مستقل باستخدام ‎(CN- (NH2- (OH~‏ -0-01-04 ألكيل ‎C1-C4)NH- « alkyl‏ ألكيل
    ‎alkyl‏ (« أو ‎C1-C4N-‏ ألكيل ‎alkyl‏ )2؛
    ‎R2‏ و85 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من: ‎C1-C6)‏ ألكيل ‎(alkyl‏ -(01-06 ألكيل
    ‎«C(O)-NH2~( alkyl 5‏ -(1-06© ألكيل ‎«CO2H—( alkyl‏ -(00-06 ألكيلين
    ‎- ‏)؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ 61-06(-0)0(-) alkylene ‏ألكيلين‎ CO-C6)- «Q-(alkylene
    ‏(06©-20 ألكيلين ‎CO-C6)-C(O)~( alkylene‏ ألكيلين ‎«Q—( alkylene‏ حيث:
    ‏أي ‎ea‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎alkylene‏ موجود في ‎R2‏ و45 يكون به استبدال اختياري
    ‏باستخدام ‎Jains‏ يُختار بصورة مستقلة من -1ا0» -01-04(0 ألكيل ‎(CO2H- «(alkyl‏ 0 وهالو ‎halo‏ ¢
    ‏أي جزء ميثيل طرفي ‎terminal methyl moiety‏ موجود في 42 و45 يتم استبداله اختيارياً
    ‏باستخدام ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- (CH2F~ (CF3 (CH2OH-‏ أو
    ‎«CO2H
    ‎R 4 7‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من هيدروجين ‎C1-C6 5 hydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 ؛و
    ‏© تكون منتقاة من أريل ‎aryl‏ ¢ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ؛ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏
    ‏وسيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ؛ يكون بأي منها استبدال اختياري؛ ‎Cus‏
    ‎R35 1‏ يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو
    ‎RG 5 R4‏ يتم تجميعهما سوياً بشكل اختياري مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل (0-)©؛ أو 0 81 و2 يتم تجميعهما سوباً بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ بها استبدال
    ‏اختياري أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال اختياري؛ أو
    ‎RS 5 R4‏ يتم تجميعهما ‎Liga‏ بشكل اختياري لتشكيل كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ بها استبدال
    ‏اختياري أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال اختياري؛
    ‏حيث:
    تر )@ ‎XC‏ ‏)1( عندما تكون ‎X‏ هي ‎CH‏ و ‎he‏ هي 1- بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بها استبدال اختياري؛ فإن أي من ‎N(RT)C(R4)(R5)(R6)‏ أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ هي ‎«NH(CH2)7CH3‏ ‎-0)-NHCH2‏ كلورو - فينيل) ‎¢NHCH2CH20H i « NHCH2-(o-chloro—phenyl)‏ و (2) عندما تكون ‎X‏ و6 كل منهما عبارة عن لا» فإن أي من (7(0)54()55()86)ل! أو ‎N(R8)C(R1)(R2)(R3)‏ لا تكون عبارة عن ‎N(CH2CH3)2‏ ‏8- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث: ‎«Roc 0‏ هالو ‎O-C1-C4- (NH2- (CN (OH- « halo‏ ألكيل ‎C1-C4)NH- « alkyl‏ ألكيل ‎C1-C4)N- «( alkyl‏ ألكيل ‎C1-C4~ 2) alkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎C1-C4~‏ هالو ألكيل ‎C1-C6)- 5 « haloalkyl‏ ألكيلين ‎C1-C6)-O-( alkylene‏ ألكيل ‎alkyl‏ (¢ 1+ و44 كل منهما عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ ‎R3‏ و46 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من 61-64 ألكيل ‎C1-C4 «alkyl‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl 5‏ « -0-01-64 ألكيل ‎alkyl‏ » واا©؛ و ‎R2‏ و85 كل منهما عبارة عن -(61-06 ألكيل ‎alkyl‏ )؛ حيث: جزء ألكيل ‎alkyl‏ الموجود في 42 ‎R55‏ يكون به استبدال اختياري باستخدام مُستبيل يُختار بشكل مستقل من ‎C1-C4)O- OH-‏ ألكيل ‎(alkyl‏ -4ا002؛ أو هالو ‎halo‏ ؛ وأي ‎Sa‏ ‏ميثيل طرفي ‎terminal methyl moiety‏ موجود في 42) ‎R55‏ يتم استبداله اختيارياً باستخدام ‎«CN (C(O)CF3 (C(O)CH3 (CH2CI- «CH2F- (CF3 (CH20H- 0‏ أو ‎.CO2H‏ ‏9- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا وفقاً لعنصر الحماية 7( حيث ‎R1‏ و44 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من 61-64 ‎C1-C4, alkyl Jif‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ¢ و42 و45 كل منهما عبارة عن -(61-66 ‎(alkyl Jif‏
    0- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث ‎R3‏ و46 كل منهما عبارة عن هيدروجين ‎R4 41 » hydrogen‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من 61-64 ألكيل ‎alkyl‏ و61-64 هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ « و2 و45 كل منهما عبارة عن -(61-66 ‎(alkyl Jif‏
    1- مركب بالصيغة ‎(lg‏ أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًاء حيث ‎AA KE‏ ‎(lg) R’ R®‏ الحلقة ‎A‏ تكون عبارة عن أريل ‎aryl‏ أحادية الحلقة بها 6-5 ذرات ويها استبدال بما يتراوح من هالو ‎halo‏ 61-64 ألكيل ‎alkyl‏ « 61-64 هالو ألكيل ‎C1-C4 « haloalkyl‏ 0 هيدروكسي ألكيل ‎C1-C4 ) NH=8(O)2 « hydroxyalkyl‏ ألكيل ‎S(O)2NH ) alkyl‏ ( 61-04 ألكيل ‎«(alkyl‏ 5)0(2 ( 01-04 ألكيل الال ) 01-04 ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ ‎NH‏ — ( 61-64 ألتكيل ‎alkyl‏ ل ‎~C(O)NH (C(O)NH2 (NH2 (CN (OCF3 (OH‏ ‎C1-C4)‏ ألكيل ‎alkyl‏ )ء ‎C1-C4 ) C(O)N‏ ألكيل ‎alkyl‏ (2 أزبتيدينيل ‎azetidinyl‏ « فينيل ‎phenyl‏ ¢ سيكلويروييل ‎cyclopropyl‏ به استبدال ب صغر- واحد ل ‎OH‏ ¢ 5 83 و86 كلا منهما عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « 1> و44 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل من ‎C1-C4‏ ألكيل ‎C1-C4,¢ alkyl‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ « بينما ‎R2‏ و5 يكون ‎IS‏ منهما عبارة عن 61-66 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ أو 1+ و2 يتم أخذهما اختياربًا لتكوين كريوسيكليل أحادي الحلقة ‎monocyclic carbocyclyl‏ به استبدال ب 3-0 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو 1810 61-04 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎C1-C4 0‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ « 061-64 ألكوكسي ‎«OH =O (CN « alkoxy‏ و ‎C(0)C1-C4‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ أو
    ها ‎R59‏ يتم أخذهما اختياربًا لتكوين كريوسيكليل أحادي الحلقة ‎monocyclic carbocyclyl‏ به استبدال ب 3-0 بدائل يتم اختيارها بشكل مستقل من هالو 1810 61-04 ألكيل ‎alkyl‏ ؛ 61-4 هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ « 61-64 ألكوكسي ‎«OH «=O (CN « alkoxy‏ و ‎C(O)C1-C4‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ حيث:
    (1) الحلقة ‎A‏ لا تكون عبارة عن ترايازوليل ‎triazolyl‏ مستبدل ‎(Bla)‏ 3؛ 5- ثنائي ميثيل- -1) 1بيرازول -1-يل ‎.3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl‏ ‏)2( حينما يتم أخذ ‎RT‏ و42 اختياريًا لتكوين سيكلوهكسيل أحادي الحلقة ‎unsubstituted‏ ‎cyclohexyl‏ غير ‎(Josie‏ و يتم أخذ ‎R4‏ و45 اختياريًا لتكوين سيكلوهكسيل أحادي الحلقة
    ‎unsubstituted cyclohexyl 0‏ غير مستبدل» فإن ‎A‏ لا تكون عبارة عن 1 - بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ثنائي الاستبدال أو ‎phenyl Jud‏ غير مستبدل؛ و (3) المركب لا يُختار من المجموعة: )1( 6-(11-إيميدازول -1 -يل)-712,804-ثنائي(1-ميثيل إيثيل)-163:5-تريازين -24-ثنائي أمين»
    ‎6-(1H-imidazol-1-yl)-N2,N4-bis(1-methylethyl)-1,3,5-Triazine-2,4- 5‏ ‎diamine‏ ‏أو ‎-N2,N4 (2)‏ ثنائي (1-ميثيل بروبيل)-6-فينيل - الا1.3:50160-تريازين -24-ثنائي الأمين.
    ‎N2,N4-bis(1-methylpropyl)-6-phenyl-1,3,5-Triazine-2,4-diamine 0‏ . 2- المركب أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا ‎hy‏ لعنصر الحماية 11 ‎Cus‏ أن الحلقة ‎A‏ هي عبارة عن بيربدينيل ‎pyridinyl‏ به استبدال اختياريًا بهالو ‎halo‏ أو ‎C1-C4‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ .
    ‎25
    ‏المركب المقبولين صيدلانيًاء حيث يُختار من‎ hydrate ‏المركب أو ملح المركب أو هيدرات‎ -3 ‏المجموعة المكونة من؛‎ 1 ZF << ‏لاا‎ ‎1 ‏ل‎ ‏يج ان له‎ F E Chiral NF _N Cr 2 T= CH, TONY TF NF 21 3 ESN ZN CH HC” NT NTN 3 8 0 ‏ع‎ ‎OF ‏لاا‎ ‎4 ‏ا‎ La CH nea CH, F E Chiral NF ZN A 5 HC A A NH alias : Chiral 1 CH, ‏ل‎ SN CH, oN N Ng H H
    ‏ع‎ ‏بتو"‎ ‏لا‎
    ‎6. 1 ‏يخط رح‎ 8 ‏ب(‎ ‎: OCH, Chiral " CHy N“SN CH, AA H H F F ١١ ‏لاه‎ ‎up ‎AH ‎N N 0 F E Chiral ‏بو‎ ‏ص‎ N 0 ) 5 10 3 2 CH ‏ل‎ i ‏م‎ ‎CH, ‎a Chiral 11 CHa N“SN CH ‏خاي‎ ‎H H tr rf ‏لا‎ ‏ل‎ 12
    H.C I 4 ‏كه‎ CH H H OH Cr rf ‏لا‎ ‎70 0 CH 13 ‏ا لح ا نمه‎ CH, H H CH,
    H.C
    ‏عر‎ ‎6 ‎ZN ‎1 ‏ل‎ 14 2 CH, ‏74ت‎ ‎HO OH CH, F E Chiral 060:1 ‏لا‎ ‎15 ‎CAL ‎1 = CH vy 0 7 Chiral § 16 CH; NSN CH, NY H H CH, Chiral eX i HC™ XN TON ‏هم إلل‎ 17 =N % ( F N= HC CH, 3 " \_ 7 CH, Chiral He ‏م‎ ‎TN
    ‎H.C N H TN YN cH, 18 =N bh ( F N= HC CH, F 7\ 4 F F Chiral ‏بوي‎ ‎ZN ‎19 ‎SD CH, 2 N NY
    NNN F F ‏كه ) نت‎ NN 31 N ‘dl ‏مل‎ ٍ FF CN 1 N 1 CH 3 7 1١ ١ TY HC CHN__N CH, 37 o-CHs ‏2و‎ CF, Chiral x N 33 CH, N¥°N CH, As A or ‏ل ياي‎ NTs H H ‏2و‎ CF, Chiral 34 oH ‏كاز‎ gr VSN 7 RY CN 1 N 1 CH 3 7 1١ ١ TY HC CHN__N CH,
    F OH = CF, x N 36 AL ‏رل‎ ‎NSN ‎H H x CF, Chiral J 37 CH, N N CHs ‏ري‎ Ny Son, H H
    = CF, ‏ل‎ ‎CH; ‏اا‎ 38 3 ‏مطل‎ Lo R H H "UF 22 F << 39 ‏ا‎ GH ‏لحري‎ Son, H H Ho NNN rr 7 3 40 ZN NGF, 2 CF, ~N i i 41 ‏“بيب‎ ‏اكد‎ ‎H H ‏2و‎ CF, Chiral 0 CH, ‏ا‎ ‎3 ‏إ‎ 42 an H 0 4OH ~CF; Chiral CH, NON 43 ‏راسي‎ SN H : Gye
    2 : CF, x N 44 Led I ‏ري‎ SN NSO, H H x Cl Chiral ‏لا‎ ‎45 ‎2 1 CH, 4 : N N N ‏يني‎ H Lav; x Cl Chiral ‏لا‎ ‏ار‎ to ‏ري‎ SN Vom CH, 2 CF, Chiral aN 47 SN CH, x < OH oN N NY x CFs Chiral 0 ‏ال«‎ 1 CH, CH, 48 2 A N. oN N NY CH, 0 N 1 Chiral JT 1 : H F 2 3 50 ‏ا‎ ‎ ‎Nc,
    Chiral 0 ! ‏مر‎ ‏الال‎ CH, NORAD TF 0 ‏لا‎ ‎52 ‎F NZ N AL SA LP H H LF ‏بي‎ ‏لا‎ 53 F NN AOL JS I A N-see H H TF ١ ١0 ‏لا‎ ‎54 ‎F NEN AOL IL Ow H H "UF ‏بوي‎ ‎2 55 F NPN 0 OLS LO H H CH, "UF or F ZN 56 F NZ>N 7 N-&= AAAS ‏يل‎ ing
    ّ << Chiral = 57 FAN gn ~ 2 ‏رضت رسي‎ ‏حر‎ : CF, Chiral NN i CH, NZ N ‏لبر‎ 58 ‏نيلي‎ ‎H H F F ‏ا‎ ١ ‏لا‎ ‎59 ‏ل الل لك‎ F N NY X H H :
    H.C F E Chiral rf ZN GH, ‏كا‎ 5 Toy H H ON Chiral ‏لا‎ ‎FAT 9 ol ~ ٠ N oN NTN 2 CF, Chiral YF CH, ¥ JN 63 ‏ري‎ SN NH H,C o Ao. CH,
    Cl Chiral ; 64 TA CH, TN ‏مخ رضت‎ Cl Chiral AO CH, ‏مخ رضت رسي‎ Chiral ‏ا‎ CH, NO ‏مخ رضت‎ Na Chiral ZZ 67 A CH, ‏مخ رضت رسي‎ in— N=( ‏لا‎ 0 w=) ‏ب‎ Cl LN ‏امرض‎ 7“ ١ ‏ب‎ ‎H H xo NH2 y 13 LM 20 ١ ‏ل‎ ‎~oNH2 ‎y 74 J CFs 0
    TL ~CF3 oN NAN 76 [ SAK H H j N : N 17 Sy AV H H OCH, ] 78 NZ N ‏ايض‎ 7 H H
    N CF; ‏ب‎ ‎ٍِ 79 JIL 2 NTN on 7 OH N= N oe AV, H H Nn CF; 0 ‏اه‎ 7 ‏بلس‎ NYT OH hd ٍ 7 7 OH j Pag ‏ا‎ ‎<> CF; ‏يم‎ °N N 87 = AINE H H
    N Cl ‏ب‎ ‏يكن‎ J 88 RRS: NJ © ‏ال‎ ‏ل‎ NNT CFs NN 0 ‏ا لل ركذ‎ H H ‏د‎ ‏ب‎ CF; 0 ‏ح‎ NAN 91 PAL LO H H © ‏يا‎ ‏»ع‎ َ ‏بل‎ NTN AN > ‏نالب‎ 8 oy NTN
    ‏»ع‎ 7 - Ev Nx e 95 OX ‏يلحي‎ NY <> CF; GF R NZ N PCL ‏اليل‎ LN H H OC ! ‏مر‎ ‎100 ‎CFs NZN CN SNE, H H ~C ! 101 ‏اا‎ CF, 0 NP H H CFs ‏لا‎ ‏لخ‎ 102 F F XJ, KJ OK H H
    OC! ‏لا‎ ‎103 ‎CF; NZ N CFs NEN NNN H H Cl! ‏ار‎ ‎104 ‏كل مع‎ ١ CFs H H FF > ‏ياه‎ ‏جح‎ Fe 105 a. ‏مر‎ ‎NON ‎H H oC! oN 110 NZ N ‏ململي‎ ‎H H ~CFs 21 ‏ب‎ 111 F F COLAO H H ~C (x A 113 F F HX LORE H H
    ‏0و‎ ‎ys ‎N ~ "1 114 SA pg F <> ~_F CFs ‏ب‎ 118
    F. >, KI OSE H H CF, I, 8 121 CY ‏احالس‎ ‎H H
    EF. F 3 58 ‏ح‎ 1 1 126 0 ‏بده ا‎ NSN H H FF ~~ N ‏ب‎ 5 1 128 R NSN F F F JL H H Cl Or be 129 SOC Dx H H
    RN Cl LN 130 CF; NZ N CF AAS A H H <> Cl LN 131 N= N BENE H H “CFs ‏م‎ ‏ا‎ 135 N N A pW Lon H H XN Cl LN 136 CF; N% N CF, INNS NP H H CF, NT Fu De "UF 138 O00 NNN H H > ‏ح‎ F ‏لا‎ ‎| ‏ا‎ F F ‏ع‎ A H H
    CF, Cs CN N’ 140 jeBo Wa F ‏مكرك‎ ‎H H CF; I be 141 CF; ‏كل‎ N CF PNP NNN H H ‏ب‎ Cl LN 142 CF; ‏كل‎ N CFs NNN H H Z CF; WF co! A : 143 F pes H H Cl Cr F T F 144 ‏بر ازاز اك‎ N N N H H F NF LN 145 7 ‏رسيم‎ F F F LL H H
    N JY 146 NSN SAN LOSE H H cl 0 R De F 147 ‏“وراب‎ ‎NN ‎H H RF ~ SN 1 148 F N"=N F SO NL LOE H H XN CF3 LN 3 ‏وس‎ 3 149 F F VT H H CFs F NTN Jo Ya 150 HAA, CFs x R NZ N ‏نور‎ 152 ‏“د‎ ] NSN H H
    F ‏صر‎ ‎SY ‎N ‎Y 155 FR ‏يم يم‎ F CAA LO H H Cl Lr 156 CFs N SN CF, AAA H H XN Cl NSN 157 7 NNN ) FE H H FE F CF,
    1 ‏ص ا ل‎ F © NNN H H ‏و08‎ ‎AN ‎i ‎F be F 161 ne Waa N N N H H ~CFs 166 F, NN OMe YeBe Ns Ya H H
    Ns / ‏يلا‎ ‎: ِ : 170 N“=N F pu Sas H H rs 0 F 176 ges eNeL NSN H H NN Cl LN 180 CF3; ‏ل‎ N CFs NE NEN NN H H ‏لاه‎ ‎1 ‏يكم‎ Jo Ya 182 HAL, H H FF pe
    NS . 1 : 183 gos SNe NSN H H > ‏و06‎ ‎2 ‎1 ‏عر‎ 184 ‏ا‎ oS OA, H H
    F NAS ‏لاا‎ ‎: > 1 186 ges svey NNN H H FF IAN ‏لاه‎ ‎i i 187 F N“=N F ‏لات‎ ‎H H CFs N NN 8 188 > | | N F NSN H H ‏ع‎ ‎[CF ‎Pp N 2 191 ‏لم‎ SN SOC ‏نر‎ ‎H H CFs LN 193 N= N E H H Nx CF; TY ‏لا‎ ‎Fy "UF 194 a. NNN H H
    XN Cl oN 196 CF, 1 SN CF; H H F XOF n 198 AL ‏بلحي‎ NNT PF [Yr °F 2 ‏بر‎ 199 ‏يم- يم‎ CAL, H H XN 055 LN A 203 ‏ا‎ ‏ولس‎ ‎H H 4 F
    NS . 1 : 205 OO NNN H H TF ‏ع < لص‎ ‏لاه‎ ‎AO 208 NN CLA, H H ol” NL 1 Y . 209 NN LL H H 2 Cl 0 F 212 F NZ N F 0 OF H H 7 CF; SA NEN 214 ‏ل‎ ASA Aon H H TF 3 ‏ب‎ N 1 216 XA N° N° 'N ATH " ‏م‎ ‏ع‎ ‏أي‎ ‎1 1 218 goss NN H H CFs 8 41 219 ‏يم ل‎
    0. 0 ‏نح‎ ‎H H
    ‏ع‎ ‎NF ‎| ZN 222 F NEN N= ALS LOO) CF, 3 5 F 223 OO” ‏مح‎ ‎H H F = F oN . 1 224 OO NSN H H RUF ‏أن‎ ‎225 ‎E ‏يم ل‎ OC fF 7 ‏لا‎ ‎i 0 227 ‏نض حا‎ 5 ‏لا‎ ‏ع‎ ‏را‎ ‏ين‎ 1 228 \ 8 ‏يا ل‎ F SL H H
    ‏ع‎ ‏ا‎ ‎ZN SI 2230 E N= "N HA H H 0 ‏ب‎ 233 ee H H NN CFs ‏لاه‎ ‎N= ١ 224 03 ‏طلسي‎ ‎H H atk ‏لا !لا‎ 09 ‏ع‎ 237
    F. SCL 5 H H ENE a
    ‏.ا‎ : 240 ‏ا‎ ‏م‎ ‏ل‎ 241 ‏ما الس‎ H H 7
    NH AF F 249 CL NSN [rr NNN H H Ny_-CF3 05 ‏لاه‎ ‎5 ‏وض‎ F 251 F F ae Was H H A OCF; x ‏لا‎ ‎FF FF 252 oy oS NS H H 2 CF, x UN 7 255 ‏مغ‎ ‎NS ‎H H 5 3 ‏يكبم‎ ‏لاا لا‎ 1 256 F NSN F F F VT H H XX oN ‏ب"‎ Foe 258 ‏صنت‎ oS ‏ب‎ ‎H H
    ZZ CF; = 262 N= N Ae H H CN TF NF 3 263 NN 0 ‏بلطل طخي‎ H H 1" OF LN 264 F NTN ho HX AL ‏رار‎ ‎H H YZ Cl 0 F “On, I ‏ت “لبر‎ ‏مطح‎ ‎H H _~_CF3 ‏ل‎ 4 5 ‏و‎ 266 LLC NS H H YC ‏الاح د‎ 1 268 ‏نب‎ ‎_ NY
    XN CN ‏أ‎ ‎269 ‏ب‎ ‏بلي‎ NNN N CF ba ‏ض‎ ‏لاه‎ ‎5 F 270 gone Ney NSN H H 2 ' Cl x N A 271 neh AS I Aen H H fF [UF REN 7 joey 2 ‏ار‎ N Be YZ CF3 oF 1 ; J 273 F NN N 108 SNE H H _~_-CF3 ‏7خ‎ ‎x 274 F NZ N No TC
    / N—N R F 275 F NZ N F Lr OF H H od ; AF i 276 F NSN F LC OF H H ~OCF3 0 E NSN F 277 F JT H H cl Sw ‏يس‎ ‎278 ‎ML ‏بلي‎ NNT \ 279 YU ‏لحي‎ NTN F ١ EF ‏ابرض‎ ‎281 ‏ل‎ ‏ا لايل‎ H H
    <> 0 N XN Or 282 NNN H H F F a a UN . Y 1 283 F N™ SN F S¥e) TL, H H ‏ب‎ CF; Bu! 284 pg ‏لض‎ ITS XN NH, CO) 285 DS ‏بلي‎ ١ ‏ا‎ v/ 2 ! CF; 0 286 N= N 0 ‏مال طيلس‎ H H TF ‏به‎ ‎| ‏ار‎ ‎1 287 ‏اد يه‎ > OH NNN
    <> Cl 0" OH HO 290 XN NNN H H F F 292 NO oN NNN fF ‏كبحم‎ ‎i De i 293 F NZ N F CLO OF H H ‏ب‎ OMe oN 294 NO ‏بل‎ NNN CFs A, 295 Aon _~_OCFs ; F 296 a! NN [rr NSN H H
    N—NH Te N A A N H H FsC SN z 300 ‏نب‎ ‏ب يض‎ 0 ~ x UN = 2 F 301 F F pe Sas H H cl R F 302 0,50 N 2 2 N H H ‏2ب‎ CF; wv J 303 N N 0 ‏ب ملح‎ Ay ow H H J / N R F 304 ‏مرجب‎ ‎N A A N H H
    << ‏لا‎ ‏ع‎ "9 305 F TLC OF H H _~_CF3 0 306 NZ N To AA H H ~CONH; ‏ا‎ ‎307 ‎ ‎oy NINN F ‏طم‎
    ‎N. -N : Y : 308 ‏“لا‎ ‎H H > OH AF F 309 0 ‏ا‎ ION NN H H NN COOMe [ 310 LoS: ‏بلي‎ ١ ‏ا‎ v/
    0 / N ‏ح ب‎ 311 F F ‏تاليا‎ ‎H H 1 \ N Sy 312 ‏لم‎ N 0 ZN N av, H H Cl z ‏يب‎ ‎5 F 314 goN ENON NSN H H 0 NN 5 1 F 315 gone Noy NSN H H ‏لاي‎ ‎x UN E be F 317 F F ‏الال‎ ‎H H ‏ب‎ ‎5 F 318 ger svey NNN H H
    ‏لاي‎ ‎x ‏لاا‎ ‎1 > fF 319 ‏بر مت‎ ‏لب‎ ‎H H CN 320 & ' ‏ل‎ UE v/ <> SN F F 321 F NSN F ‏تل‎ ‎H H 0 3 Tr 322 ‏ب‎ ‏بل‎ NNT FaCu Ng ‏سس‎ ‎323 ‏ب‎ ‏بل‎ NNT No ‏يلا‎ ‎0 ‏لكلا"‎ ‏ب‎ ‎H H
    NN CF; © AL 326 ALL LO H H XN OH ‏لاه‎ ‎327 ‎Io ‏لضي‎ NNT n=
    S.__N F ‏فد‎ li NS H H 2 R F 329 LL NSN ION NNN H H N= ue NS Fo 330 Ly OF H H oN ‏ب‎ 331 ASAD H H
    ‏لاي‎ ‎x UN R 2 F 332 OO NSP H H ‏احلا‎ ‏لااي5‎ ‎2 333 3 F Or OF NSN H H N—NH F JOSS UO I.
    SN H TF NF LN 335 CFs NZ ON CF ENN NP N H H TF NSE _N 339 CFs NZ°N CFs NN NE NN H H F 3 ‏جب"‎ ‎_N ‎344 ‎CFs N7°N CFs ANAS ASA H H
    F , ‏كب"‎ ‏لاه‎ ‎ِ 345 CF; 7 N CFs NN NE NN H H "F ‏يوي‎ ‏لاه‎ ‎346 ‎CF; ‏كل‎ N CFs H H TF ١١ ‏لاه‎ ‎354 ‎5 0 ‏ل‎ F ARR Ra + dN 357
    “0. ou Of NNN H H CF, / , NV 363 CF, ‏و رض‎ H H " F ‏رص‎ ‎x ‏لاا‎ ‎Y 366 F NIN F ‏ل ث‎ of N N N H H
    " F ‏كردص‎ ‏الما‎ ‏ب"‎ FE 370 0 ‏كر‎ ‎NNN ‎H H FE ‏لص‎ ‎UN ‏جح‎ De F 374 goss Ne ‏مكل‎ ‎H H CF; 1 Y 386 CFs N SN CF, ANAS H H CFs “OL NAN 395 F ‏لط‎ AE H H CF, 1 be 399 A, AA H H
    ‏ب‎ ‎N ‏ب‎ 5 ‏ب"‎ 1 Fe 402 oC ‏كر‎ ‎NNN ‎H H
    . ‏بل‎
    ‎N.S ‎1 403 F NIN F ‏مث‎ Waa N N N H H RF 7 ‏لام‎ ‎1 404 CF, N SN ‏ع‎ ‎AAA ‎H H CF, 4 be 406 ‏ع‎ F HA, AP ds H H 5 ‏خرص‎ ‎<< UN ce F De Fe 408 oo oS NSN H H F NAN x UN Y 409 F NIN F Re BPs; N N N H H TF 6 ‏ص‎ N De 410 R NN F ‏حرا ل اللا‎
    F ‏ملم‎ ‎i "9 i 411 ‏يم‎ °N A NT H H F NF De 412 SCL LOSE H H 1" NF oN 0 414 QS "_ ‏ل‎ NV "F NF oN or 415 N= N AAA H H 0 416 : NOON A H H 0 A 417 SAK H H
    72 Cl << N F 418 ‏ألا‎ ‎FaC NN H H ‏"ع‎ ‏وله‎ ‎LN ‎419 ‎> ‎> ‏ل ل‎ > ِ CF; “UN 420 ‏يم‎ N ‏ب لحل لم‎ H H NN ‏مان‎ ‎De ‎; F 421 ng ) NTN ( IF 2 Cl x UN 1 ‏ارس‎ 422 Fi ‏اها‎ ‎HN—N ‎7 F a! NEN Or 423 NSN . H
    ‎HN-Y‏ ‎F‏ 5 د ‎Voi‏ ى ‎NSN‏ ‎H H‏ و 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: ‎O-CH,‏ ‎F‏ ‎CH, SN CH,‏ رجا احا رص ‎H H‏
    5- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: ‎CF,‏ : 7 0 ‎OL LY‏ ‎N Ay A N‏ ‎H H‏ 0 16- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: ‎NN CF;‏ ‎(x‏ ‎R NZ N 0‏ ‎LO‏ الل زرا ‎oY‏ ير ير م ‎H H‏
    7- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: ‎N Cl‏ , لا ‎N CF;‏ كل ع ‎Pa N As ML N J‏ ‎H H‏ . 18- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: ‎F‏ ‎Ne‏ ‏> ‎x‏ ‎F‏ يم يم ‎Fk‏ ‎CLL LO‏ ‎N A No N‏ ‎H H‏ . 9- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين ‎Yana 10‏ له ‎١‏ لصيغة: ‎CF3‏ ‏§ 7 ‎x‏ ‎CF;‏ لا لا ‎CF;‏ ‎A AANA‏ ‎N N N NN‏ ‎H H‏ 0- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة:
    ‎F‏ ‎he‏ ‎NaS‏ ‎FC 1 is‏ ‎a0 oS‏ ‎N A No N‏ ‎H H‏ . 1- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: 3 ‎F‏ مه ‎N‏ ‏2 ‎F‏ 5 ال يل ‎N A No N‏ ‎H H 5‏ : 2- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: "1 1 ب ‎F‏ يا يم ‎F‏ ‏مار ] ‎F‏ ‏م ال رك ‎H H‏ .
    3- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا » له الصيغة: ‎H NN‏ ‎FCN‏ ‎F‏ 5 و ‎“OL‏ ‎N A A N‏ ‎H H‏ .
    4- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 23 أو ملح المركب أو هيدرات ‎hydrate‏ المركب المقبولين صيدلانيًا؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. 5- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 24؛ تشتمل أيضاً على عامل علاجى ثانى مفيد فى ‎dallas‏ السرطان ‎.cancer‏
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516370384A 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها SA516370384B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/079200 WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2013-07-11 Therapeutically active compounds and their methods of use
PCT/CN2014/081957 WO2015003640A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 Therapeutically active compounds and their methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370384B1 true SA516370384B1 (ar) 2020-05-27

Family

ID=52279361

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370384A SA516370384B1 (ar) 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها
SA520411465A SA520411465B1 (ar) 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA520411465A SA520411465B1 (ar) 2013-07-11 2016-01-11 مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها

Country Status (36)

Country Link
US (2) US11844758B2 (ar)
EP (2) EP3686190A1 (ar)
JP (4) JP6538037B2 (ar)
KR (2) KR102519463B1 (ar)
AR (1) AR096902A1 (ar)
AU (2) AU2014289744C1 (ar)
BR (2) BR122017014843B1 (ar)
CA (1) CA2917358C (ar)
CL (2) CL2016000052A1 (ar)
CR (2) CR20200479A (ar)
CY (1) CY1122671T1 (ar)
DK (1) DK3019483T3 (ar)
EA (2) EA201890411A1 (ar)
EC (1) ECSP24031979A (ar)
ES (1) ES2773321T3 (ar)
HK (1) HK1217948A1 (ar)
HR (1) HRP20200274T1 (ar)
HU (1) HUE047782T2 (ar)
IL (2) IL243494B (ar)
LT (1) LT3019483T (ar)
MX (2) MX369319B (ar)
MY (2) MY175824A (ar)
NZ (1) NZ754946A (ar)
PE (1) PE20160524A1 (ar)
PH (3) PH12021551649A1 (ar)
PL (1) PL3019483T3 (ar)
PT (1) PT3019483T (ar)
RS (1) RS59922B1 (ar)
SA (2) SA516370384B1 (ar)
SG (1) SG11201600185UA (ar)
SI (1) SI3019483T1 (ar)
SM (1) SMT202000102T1 (ar)
TW (3) TWI756482B (ar)
UA (1) UA122387C2 (ar)
WO (2) WO2015003360A2 (ar)
ZA (2) ZA201600667B (ar)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CA2888360A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2014287121B2 (en) 2013-07-11 2018-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015138839A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
ES2881695T3 (es) 2015-07-30 2021-11-30 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo
MX365590B (es) * 2015-08-05 2019-06-07 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para preparar 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diol es y 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diaminas.
PT3362066T (pt) 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
MD3362065T2 (ro) 2015-10-15 2024-08-31 Servier Lab Terapie combinată care conține ivosidenib, citarabină și daunorubicina sau idarubicina pentru tratarea leucemiei acute mielogene
JP6588647B2 (ja) 2015-10-21 2019-10-09 ノイフォルム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＮｅｕｆｏｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 血液悪性腫瘍を治療するための重水素化合物及びその組成物並びに方法
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
WO2018014852A1 (zh) * 2016-07-21 2018-01-25 南京圣和药业股份有限公司 作为异柠檬酸脱氢酶抑制剂的化合物及其应用
WO2018019693A1 (de) * 2016-07-28 2018-02-01 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von fluoralkylnitrilen und den entsprechenden fluoralkyltetrazolen
WO2018136917A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
AU2018284101B2 (en) * 2017-06-12 2024-06-06 Les Laboratoires Servier Methods of treating brain tumors using combination therapy
MX2019014842A (es) 2017-06-12 2022-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Uso de una combinación de ivosidenib y radiación para tratar gliomas.
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US11345677B2 (en) * 2017-11-02 2022-05-31 Servier Pharmaceuticals Llc Cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving same
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
BR112021007552A2 (pt) 2018-10-22 2021-07-27 Cadent Therapeutics, Inc. formas cristalinas de moduladores de canal de potássio
CA3189348A1 (en) 2020-07-21 2022-01-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination pharmaceutical of temozolomide and mutant idh1 enzyme inhibitor
US11865079B2 (en) * 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA3211049A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compounds and their methods of use
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
WO2023134686A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途
WO2024137979A2 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Foxm1 inhibitors and their use in treating cancers

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL125676C (ar) * 1963-02-15
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) * 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3681332A (en) * 1971-04-13 1972-08-01 Lilly Industries Ltd Dihalo-s-triazine compounds
BE793501A (fr) * 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (ar) * 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS5170779A (ja) * 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinaguanamidoruino seiho
DE2715984A1 (de) 1977-04-09 1978-10-26 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial
DE2737984A1 (de) 1977-08-23 1979-03-08 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von lagerstabilen und vergilbungsfrei einbrennbaren lackharzen
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS5655302A (en) * 1979-10-15 1981-05-15 Hokko Chem Ind Co Ltd Fungicide for agriculture and horticulture
DE3103110A1 (de) * 1981-01-30 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazingruppenhaltige verbindungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
US5021421A (en) 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) * 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
US5489591A (en) * 1992-02-28 1996-02-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
US5441563A (en) 1993-07-06 1995-08-15 Armstrong World Industries, Inc. Highly insoluble azole embossing inhibitor and the use thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JPH08311047A (ja) * 1995-05-16 1996-11-26 Nissan Chem Ind Ltd シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法
WO1998021191A1 (fr) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de cyanoethylmelamine et procede de production
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
EP0834523A4 (en) 1995-06-15 2000-08-30 Nissan Chemical Ind Ltd EPOXY RESIN COMPOSITION CONTAINING CARBONIC ACID ANHYDRIDE
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CN1219168A (zh) 1996-05-20 1999-06-09 达尔文发现有限公司 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉磺酰胺类化合物
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
AU1818599A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Abbott Laboratories Triazine angiogenesis inhibitors
EP1616865A1 (en) 1997-12-22 2006-01-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
DK1100542T3 (da) 1998-08-06 2005-10-17 Mountain View Pharmaceuticals PEG-uratoxidasekonjugater og anvendelsen heraf
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
CA2348234A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6596772B1 (en) 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
IL155155A0 (en) 1999-09-17 2003-10-31 Cor Therapeutics Inc BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1216231A2 (en) 1999-09-17 2002-06-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
ES2335265T3 (es) 1999-12-28 2010-03-24 Pharmacopeia, Inc. Inhibidores de citoquina, especialmente de tnf-alfa.
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
MXPA03000458A (es) 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
JP4113323B2 (ja) * 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
US20030095958A1 (en) 2001-04-27 2003-05-22 Bhisetti Govinda R. Inhibitors of bace
WO2002100822A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
ATE485281T1 (de) * 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) * 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
EP1470174A1 (en) 2001-12-21 2004-10-27 Dow Global Technologies Inc. Tertiary amine modified polyols and polyurethane products made therefrom
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
WO2003078426A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
EP1546121B1 (en) 2002-07-18 2012-08-29 Janssen Pharmaceutica NV Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) * 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) * 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
ATE527278T1 (de) 2002-12-16 2011-10-15 Genmab As Humane monoklonale antikörper gegen interleukin 8 (il-8)
WO2004062604A2 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1787982B1 (en) 2003-04-11 2010-05-12 High Point Pharmaceuticals, LLC 11Beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2004099163A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 New York University Solid phase synthesis of biaryl triazine library by suzuki cross-coupling reaction
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
DE602004025258D1 (de) 2003-08-06 2010-03-11 Vertex Pharma Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase-hemmer
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
EP1708712A1 (en) 2003-12-24 2006-10-11 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
JP2005264016A (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
JP2008526723A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
WO2006079791A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ562291A (en) 2005-04-11 2010-02-26 Savient Pharmaceuticals Inc A variant form of urate oxidase and use thereof
ES2624863T3 (es) 2005-06-08 2017-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para identificación, evaluación, y tratamiento de pacientes con terapia de cáncer
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
NZ565749A (en) 2005-08-26 2010-12-24 Serono Lab Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP4753363B2 (ja) 2005-12-28 2011-08-24 株式会社ジョイコシステムズ 遊技媒体貸出装置用設定アダプタ、遊技媒体貸出装置用設定アダプタ付き接続ケーブルおよび遊技媒体貸出システム
WO2007095812A1 (fr) 2006-02-27 2007-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Composés triazine [1,3,5] substitués, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
WO2008036835A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US7906555B2 (en) 2006-10-26 2011-03-15 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
EP2101760B1 (en) 2006-12-08 2013-02-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
AU2007333925B2 (en) * 2006-12-15 2013-10-31 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
PT2152676E (pt) 2007-04-30 2013-06-25 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados, e métodos de tratamento do cancro e de doenças autoimunes usando tais derivados
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
PH12013501594A1 (en) 2007-07-20 2014-05-12 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009015254A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20100234389A1 (en) 2007-10-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
CN101896065B (zh) 2007-10-11 2013-12-18 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 新的sEH抑制剂及其用途
EP2231624A4 (en) * 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) * 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
CN102119157A (zh) 2008-06-11 2011-07-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症和骨髓增生性疾病的三环2，4-二氨基-l，3，5-三嗪衍生物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
CN101307029B (zh) * 2008-07-08 2011-04-13 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-三嗪类衍生物库及制备方法
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
MX359574B (es) 2008-09-03 2018-10-03 Univ Johns Hopkins Alteraciones geneticas en isocitrato-deshidrogenasa y otros genes en glioma maligno.
JP2010079130A (ja) * 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
EP2370417A2 (en) 2008-11-21 2011-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
DK2394999T3 (da) 2009-02-06 2014-05-05 Nippon Shinyaku Co Ltd Aminopyrazinderivat og medicin
ES2740424T3 (es) 2009-03-13 2020-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
BRPI1010881A2 (pt) * 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
BRPI1010887A2 (pt) 2009-06-08 2016-12-27 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
WO2010144394A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
US20120202818A1 (en) * 2009-06-09 2012-08-09 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2440054A4 (en) * 2009-06-09 2012-12-12 California Capital Equity Llc PYRIDILTRIA INHIBITOR OF HEDGEHOG SIGNALING
SG177434A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
ES2582535T3 (es) 2009-07-10 2016-09-13 Kirk Promotion Ltd. Dispositivo de articulación de la rodilla
ES2577024T3 (es) * 2009-08-25 2016-07-12 Abraxis Bioscience, Llc Terapia combinada con composiciones de nanopartículas de taxano e inhibidores de Hedgehog
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2477625A4 (en) 2009-09-14 2012-10-24 Phusis Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND FORMULATIONS COMPRISING PLECKSTRINE HOMOLOGY DOMAIN INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP5473851B2 (ja) * 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
CN105153188B (zh) 2009-10-22 2018-06-01 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
EP2553116A4 (en) 2010-04-01 2013-10-23 Agios Pharmaceuticals Inc METHOD FOR IDENTIFYING A CANDIDATE COMPOUND
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012006506A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
MX342951B (es) 2010-07-16 2016-10-18 Agios Pharmaceuticals Inc * Composiciones terapeuticamente activas y su metodo de uso.
PL2630146T3 (pl) 2010-10-21 2020-11-02 Medivation Technologies Llc Krystaliczna sól tosylanowa (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol-5-ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyno-3(7H)-onu
BR112013013429A2 (pt) * 2010-11-29 2017-03-21 Galleon Pharmaceuticals Inc composição, método de prevenção ou tratamento de distúrbio ou doença de controle da respiração, e, método de prevenção de desestabilização ou estabilização do ritmo respiratório
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DISORDERS MEDIATED BY ISOCITRATE DEHYDROGENASE
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103649074B (zh) * 2011-07-07 2016-05-11 默克专利股份公司 用于治疗癌症的取代的氮杂环
US10441577B2 (en) 2011-07-08 2019-10-15 Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung Medicament for treatment of liver cancer
EP2734519B1 (en) * 2011-07-22 2016-05-04 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
PH12014500682A1 (en) * 2011-09-27 2014-05-12 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
HUE038403T2 (hu) 2012-01-06 2018-10-29 Agios Pharmaceuticals Inc Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
MX350432B (es) 2012-01-19 2017-09-06 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de empleo.
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
CA2888360A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
PT2922828T (pt) 2012-11-21 2020-10-12 Ptc Therapeutics Inc 4,6-diamino-pirimidina derivados como inibidores de bmi-1 para tratamento do cancro
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2917592A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2014287121B2 (en) 2013-07-11 2018-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016500077A1 (en) 2016-04-18
JP2016526561A (ja) 2016-09-05
EP3019483B1 (en) 2019-11-20
HRP20200274T1 (hr) 2020-05-29
SG11201600185UA (en) 2016-02-26
CR20200479A (es) 2020-12-09
CL2017000554A1 (es) 2017-11-03
EP3019483A4 (en) 2017-01-11
MX369319B (es) 2019-11-05
CY1122671T1 (el) 2021-03-12
TW202204325A (zh) 2022-02-01
BR122017014843B1 (pt) 2020-12-08
ZA201700572B (en) 2024-05-30
AU2019201179A1 (en) 2019-03-07
IL267743A (en) 2019-08-29
MX2019013140A (es) 2019-12-16
TWI756482B (zh) 2022-03-01
WO2015003360A2 (en) 2015-01-15
JP2019163326A (ja) 2019-09-26
NZ754946A (en) 2021-07-30
WO2015003640A1 (en) 2015-01-15
LT3019483T (lt) 2020-03-10
MX2016000360A (es) 2016-07-26
BR112016000561B1 (pt) 2022-03-29
JP6538037B2 (ja) 2019-07-03
AR096902A1 (es) 2016-02-03
IL243494B (en) 2019-07-31
PT3019483T (pt) 2020-02-28
KR20160030403A (ko) 2016-03-17
BR112016000561A2 (pt) 2017-07-25
IL267743B (en) 2022-04-01
SMT202000102T1 (it) 2020-03-13
US20220354856A1 (en) 2022-11-10
EA201890411A1 (ru) 2019-02-28
EA201690206A1 (ru) 2016-05-31
UA122387C2 (uk) 2020-11-10
AU2019201179B2 (en) 2021-03-25
MY175824A (en) 2020-07-10
IL243494A0 (en) 2016-02-29
HUE047782T2 (hu) 2020-05-28
ES2773321T3 (es) 2020-07-10
EP3019483A1 (en) 2016-05-18
PH12019501197A1 (en) 2020-08-24
TWI692472B (zh) 2020-05-01
HK1217948A1 (zh) 2017-01-27
JP7450581B2 (ja) 2024-03-15
WO2015003360A3 (en) 2015-03-12
SA520411465B1 (ar) 2021-09-23
CR20160069A (es) 2016-07-13
PH12021551649A1 (en) 2022-05-11
KR20220027277A (ko) 2022-03-07
AU2014289744B2 (en) 2018-11-22
TW201930274A (zh) 2019-08-01
US20240335448A1 (en) 2024-10-10
KR102366734B1 (ko) 2022-02-22
ECSP24031979A (es) 2024-06-28
MY196418A (en) 2023-03-30
SI3019483T1 (sl) 2020-04-30
NZ715717A (en) 2021-02-26
BR112016000561B8 (pt) 2022-05-03
BR112016000561A8 (pt) 2018-03-13
PL3019483T3 (pl) 2020-05-18
US11844758B2 (en) 2023-12-19
CA2917358C (en) 2021-10-26
EA030199B9 (ru) 2021-08-26
ZA201600667B (en) 2020-12-23
DK3019483T3 (da) 2020-02-24
AU2014289744C1 (en) 2021-10-28
KR102519463B1 (ko) 2023-04-06
JP2021121628A (ja) 2021-08-26
PE20160524A1 (es) 2016-06-05
JP2024057088A (ja) 2024-04-23
TWI759251B (zh) 2022-03-21
CA2917358A1 (en) 2015-01-15
CL2016000052A1 (es) 2016-07-29
RS59922B1 (sr) 2020-03-31
PH12016500077B1 (en) 2020-10-10
EA030199B1 (ru) 2018-07-31
TW201524964A (zh) 2015-07-01
EP3686190A1 (en) 2020-07-29
AU2014289744A1 (en) 2016-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516370384B1 (ar) مركبات فعّالة علاجياً وطرق استخدامها
US10946023B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2017265096B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6529492B2 (ja) 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
CN111087353B (zh) 治疗活性化合物及其使用方法
NZ715717B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use