[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA030199B1 - Терапевтически активные соединения и способы их применения - Google Patents

Терапевтически активные соединения и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA030199B1
EA030199B1 EA201690206A EA201690206A EA030199B1 EA 030199 B1 EA030199 B1 EA 030199B1 EA 201690206 A EA201690206 A EA 201690206A EA 201690206 A EA201690206 A EA 201690206A EA 030199 B1 EA030199 B1 EA 030199B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkylene
phenyl
substituted
halogen
Prior art date
Application number
EA201690206A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690206A1 (ru
EA030199B9 (ru
Inventor
Зинон Д. Контитис
Джанета Поповичи-Мюллер
Джереми М. Трэвинс
Роберт Захлер
Чжэньвэй Цай
Дин Чжоу
Original Assignee
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52279361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030199(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201690206A1 publication Critical patent/EA201690206A1/ru
Publication of EA030199B1 publication Critical patent/EA030199B1/ru
Publication of EA030199B9 publication Critical patent/EA030199B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлены соединения формулы (I), применимые для лечения рака, и способы лечения рака, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения, описанного в данном документе:где кольца A, X, R, R, R, R, R, R, Rи Rтакие, как определено в формуле изобретения.

Description

данное изобретение запрашивает приоритет на основании международной заявки с регистрационным номером РСТ/СЫ2013/079200, поданной 11 июля 2013 г., которая включена в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте.
Уровень техники изобретения
Изоцитратдегидрогеназы (ГОН) катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата в 2-оксоглутарат (т.е. α-кетоглутарат). Данные ферменты принадлежат к двум отдельным подклассам, один из которых использует в качестве акцептора электронов ΝΆΌ(+), а другой - ΝΑΌΡ(+). Было описано пять изоцитратдегидрогеназ: три NΑ^(+)-зависимые изоцитратдегидрогеназы, которые локализованы в митохондриальном матриксе, и две NΑ^Ρ(+)-зависимые изоцитратдегидрогеназы, одна из которых является митохондриальной, а другая преимущественно цитозольной. Каждый NΑ^Ρ(+)-зависимый изофермент представляет собой гомодимер.
ГОН1 (изоцитратдегидрогеназа 1 (ΝΑΌΡ+), цитозольная) также известна как ГОН; ГОР; ГОСЭ; ГОРС или Р1СГО Белок, кодируемый данным геном, представляет собой NΑ^Ρ(+)-зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруживаемую в цитоплазме и пероксисомах. Он содержит сигнальную последовательность для нацеливания в пероксисомы РТ8-1. Присутствие данного фермента в пероксисомах предполагает функции в регенерации NΑ^ΡН для реакций восстановления внутри пероксисом, как, например, превращение 2,4-диеноил-СоА в 3-еноил-СоА, а также в пероксисомальных реакциях, в которых разрушается 2-оксоглутарат, а именно альфа-гидроксилирование фитановой кислоты. Цитоплазматический фермент играет важную роль в выработке NΑ^ΡН в цитоплазме.
Ген ГОН1 человека кодирует белок из 414 аминокислот. Нуклеотидную и аминокислотную последовательности ГОН1 человека можно найти в виде записей ОепВаик ΝΜ 005896.2 и Ж 005887.2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для ГОН1 также описаны, например, в №кги!еико е! а1., Мо1. Βΐοΐ. Ενοί. 15:1674-1684(1998); Ое15Ьгесй! е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 274:30527-30533 (1999); Летами е! а1., Оеиоше Кек. 11:422-435 (2001); Тйе МОС Рго)ес1 Теат, Оепоте Кек. 14:21212127(2004); ЬцЬес е! а1., внесенный (декабрь, 2008 г.) в ИтРгоЖБ; Ки11тапп е! а1., внесенный (июнь, 1996 г.) в базы данных ЕМВЬ/ОеиВапк/ϋΌΒΙ; и 8)оеЬ1от е! а1., 8с1епсе, 314:268-274(2006).
Немутантный, например дикого типа, ГОН1 катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата в α-кетоглутарат, тем самым восстанавливая ΝΑΌ+ (КАЭР') в ΝΑΩ4 (КАЭРН), например, в прямой реакции: изоцитрат + ΝΑΌ+ (НАЭР') α-КО + СО2 + ΝΑΩ4 (НАЭРН) + Н+.
Было обнаружено, что мутации ГОН1, присутствующие в определенных раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NΑ^ΡН-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата (2НО). Считается, что выработка 2НО способствует возникновению и прогрессированию рака ГОапд, Ь. е! а1., №!ше, 2009, 462:739-44).
ГОН2 (изоцитратдегидрогеназа 2 (NΑ^Ρ+), митохондриальная) также известна как ГОН; ГОР; ГОНМ; ГОРМ; 1СГО-М или тNΑ^Ρ-I^Н. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой NΑ^Ρ(+)зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруживаемую в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и выработке энергии. Данный белок может тесно связываться или взаимодействовать с пируватдегидрогеназным комплексом. Ген ГОН2 человека кодирует белок из 452 аминокислот. Нуклеотидную и аминокислотную последовательности для ГОН2 можно найти в виде записей ОепВаик ΝΜ 002168.2 и НР 002159.2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для ГОН2 человека также описаны, например, в Ний е! а1., внесенном (ноябрь, 1992 г.) в базы данных ЕМВЬ/ОепВаик/ΌΌΒΙ; и Тйе МОС Ргсдес! Теат, Оепоте Кек. 14:2121-2127 (2004).
Немутантный, например дикого типа, ГОН2 катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата в α-кетоглутарат (α-КО), тем самым восстанавливая ΝΑΌ+ (NΑ^Ρ+) до ΝΑΌΠ (NΑ^ΡН), например, в прямой реакции: изоцитрат + ΝΑΌ+ (NΑ^Ρ+) α-КО + СО2 + ΝΑΌΠ (NΑ^ΡН) + Н+.
Было обнаружено, что мутации ГОН2, присутствующие в определенных раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NΑ^ΡН-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата (2НО). 2НО не образуется с помощью ГОН2 дикого типа. Считается, что выработка 2НО способствует возникновению и прогрессированию рака ГОапд, Ь. е! а1., №!ωΌ, 2009, 462:73944).
Следовательно, ингибирование мутантного ГОН1 и/или мутантного ГОН2 и их новой активности представляет собой потенциальное терапевтическое лечение рака. Соответственно, существует постоянная потребность в ингибиторах мутантов ГОН1 и/или ГОН2, характеризующихся новой альфагидроксильной активностью.
- 1 030199
Краткое описание изобретения
В данном документе описаны соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
X представляет собой Ν, СН или С-галоген;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, СгС4-алкила, СгС4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СН, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ΝΗ2, -СН -О-С1-С4-алкилом, -НН(СгС4-алкилом) или -НСгС4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-НК6)-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)(К6), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-8(О)1-2(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-Н(К6)-8(О)1_2-(С0-С6-алкил)-9, -(С1-С6-алкилен)-8(О)1-2-Н(К6)(К6), -(С1-С4-алкилен)-8(О)1_2-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-9, С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О(С1-С6-алкила), -С^Н^ХСгС^алкиленУХОНС^С^алкилен^О-^-С^алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)О-С(О)-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(СгС^алкилен^О-^-С^алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила),
-(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-О-С(О)-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкила),-(С0-С6-алкилен)С(О)НК6)-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)С(О)-(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)С(О)(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-8(О)0-2-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-8(О)0-2-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-С(О)-Н(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(СгС6алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)^,
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СНз, С(О)СРз, СН или СО2Н;
7 8
каждый из К и К независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
где (ϊ) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный фенил, то (а) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой
ННСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2НН2, 4-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]амино] и (Ь) оба Н(К7)С(К4)(К5)(К6) и Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой Ν^ί, НН(н-пропил), НН(н-бутил), НН(н-доцецил), НН-[(4-метоксифенил)метил], ННСНСНСНО, ННСНСНОСН, ННСНСНОН, ННСН2СН(ОН)СН3, ННСН2СН2ОС(О)-фенил, ННСНСНСНОН, ННСНСНСННСЩфенил, ННСН2С(О)ОСН3, ННСН2С(О)ОСН2СН3, ННСН2-фенил, ННСН(СН3)СНСН3 или N11СП 12С112ОС(О)С1 Ь;
(ϊϊ) если X представляет собой СН или С-С1 и А представляет собой фенил, необязательно замещенный Р, С1 или 8О2СН3, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой Н(СН3)СН2С(О)НН-изопропил, ННСН(СН3ХСН2)3Н(СН2СН3)2, ННСНСНОН, ННСНСНОСН, ННСН2СН2О8О3Н, ННСН2СН2СН2ОСН2СН2О-фенил, ННСН2СН2СН2ОН, ННСН2СН2СН2ОСН3, ННСН2СН(ОН)СН3, НСН2СН3Х НН-изопропил, ННСНСНННСООСН, ННСНСНННСОСН, ННСН2СН2НН2 или ННСН2-фенил;
(ϊϊϊ) если X представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ННСН2-фенил, ННСН2-(2,4дифторфенил), Н(СН3)СН2СН2С(О)ОН, ННСН2СНС(О)ОН, N11С'Ч 12С'Ч 12С\О)ОС112С112>,
- 2 030199
ННСН2СН2С(О)О-трст-бутил. \НСН2СН2С(О)\Н2. \НСН2СН2-фснил. \НСН2СН2ОН. \НСН2СН2\Н2. МНСНгСНгЫССНзЪ или МНСН2СН2СН3;
(ίν) если Х представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный 1-имидазолил, необязательно замещенный 1-пирролил или необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни Ы(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Ы(К8)С(К1)(К2)(К3) не представля.т собой \Н(СН2) СН3. \НСН2-(орюхлорфенил) или ХНСН2СН2ОН;
(ν) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни ЖК8)С(К?)(К.2)(К3) не представля.т собой ХНС(О)-[2-хлор-4]МНСН2СН2СН28О2СН2СН2С1, ХНСН2СН2ОСН2СН28О2СН2СН2С1 или оба ЖК^СГСЛ^ХК6) и
(а) ни \(К )С(Ю(К')(К")
(метилсульфонил)], ЖСН3)2, 1ЖСН2СН28О2СН2СН2С1, (Ь)
ЖК^ЦКЗХК2)^3) не представляют собой NНС(О)С(СН3)3, ХНС(О)СН=СН2, NНС(О)С(СН3)=СН2, N4^^^, ΝΉ-циклогексил, NНСН2-фенил, NНС(О)-фенил, NНС(О)(СН2)5NН2, NНС(О)СН3 и NНС(О)NН-необязательно замещенный
фенил, и (с) если ЖК^С^ХК5)^6) представляет собой ΝΉ^^3)3, то ЖК8)С(К?)(К2)(К3) не представляет собой NНСН2-фенил или ΝΉ-СЖСЖ;
(νί) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, то оба \(К )С(Ю(К')(К") и ЖК^С^ХК2)^3) не представляют собой ЖСН2СН3)2, ^СН2СН2-изопропил,
и NНС(О)СН3;
(νίί) если X представляет собой СН и А представляет собой незамещенный 2-пиридинил, то кольцо, образованное К4 и К5, не представляет собой 5-метил-1Н-пиразол-3-ил;
(νίίί) если А представляет собой необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни ЖК^С^ХК5)^6), ни ЖК^С^ХК2)^3) не представляют собой ЖСН3)2, ХНСН3, ХНАс, ЯН-изопропил, ХНСН2СН3, ХНСН2СН28О3Н или ЖСН2СН3)2;
(ίχ) если X представляет собой Ν и А представляет собой необязательно замещенный фенил, тиенил или пиридинил, то ни ЖК7)С(К4)(К5)(Кб), ни ЖК^ЦК'ХК2)^3) не представляют собой ХН-циклогексилС(О)ХНСН2К, где К представляет собой фенил или пиридинил, замещенный одним или несколькими из ОСР3, ОСН3, хлора или СР3;
(х) если X представляет собой Ν, А представляет собой необязательно замещенный фенил, а К4 и К5 образуют необязательно замещенный фенил, то ЖК8)С(К?)(К.2ХК3) не представляет собой ХНСН2-(4-фторфенил), ХНСН2СО2Н, ХНСН2С(О)С1, ХНСН(СО2Н)(СН28СН2-фенил), ХНСН2С(О)ХНС(О)ХНК или ХНСН2С(О)ХНС(8)ХНК, где К представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил;
(χί) если X представляет собой Ν, А представляет собой оксадиазол, замещенный необязательно замещенным пиридинилом, то К4 и К5 не образуют необязательно замещенный фенил;
(χίί) если А представляет собой замещенный 1-пиразолил, то (а) оба N(К7)С(К4)(К5)(К6) и ЖК^С^ХК2)^3) не представляют собой NНС(СН3)3 и (Ь) А не замещено Ν=Ν-Ε, где К представляет
собой кольцо;
(χίίί) кольцо А не представляет собой необязательно замещенный триазолил, 3,5-диметил-1Нпиразол-1-ил;
(χίχ) если К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил и К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил, то А не представляет собой двузамещенный 1-пиразолил или незамещенный фенил; и
(хх) соединение не является выбранным из группы:
(1) N-(2-аминофенил)-4-[[[4-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил]амино]метил]бензамид;
(2) 2-хлор-N-[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4(метилсульфонил)бензамид;
(3) 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил]тио]ацетамид;
(4) N2-циклопропил-N4-этил-6-[3-[(фенилметил)тио]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4диамин;
(5) сложный метиловый эфир 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-1Н1.2.4- триазол-3-ил]тио]уксусной кислоты;
(6) N-[[4-[[[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил]амино]метил]циклогексил]метил]-4-фтор-бензолсульфонамид;
(7) N2-циклопропил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-N4-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(8) N2,N4-дициклогексил-6-[3-(4-метоксифенил)-5-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4диамин;
(9) N2,N4-дициклогексил-6-[3-(3,4-диметоксифенил)-5-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил]-1,3,5-триазин2.4- диамин;
(10) N2,N4-дициклогексил-6-[5-(метилтио)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,3,5триазин-2,4-диамин;
(11) N2,N4-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
- 3 030199
(12) 1,1 '-[(6-фенил-8-триазин-2,4-диил)диимино] -бис-[додекагидроантрахинон];
(13) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-(иминометилен)]-бис-[2,6-бис-(1,1диметилэтил)] фенол;
(14) Ы-[4-[(4-аминобутил)амино]-6-[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2метилфенил] -1,3,5 -триазин-2 -ил] глицин;
(15) 4-[2-[[4-[(5-аминопентил)амино]-6-(3-фторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]этил]фенол;
(16) 4-[2-[[4-[(5-аминопентил)амино]-6-(4-фторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]этил]фенол;
(17) 6-(4-аминопиридин-3-ил)-Ы2-бензил-М4-(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(18) Ы2,М4-бис-(циклогексилметил)-6-фенил- 1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(19) 4,4'-[[6-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,3,5-триазин-2,4-диил]-бис-(имино-3,1пропандиил)] -бис-[2,6-бис-( 1,1 -диметилэтил)] фенол;
(20) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-(имино-3,1-пропандиил)]-бис-[2,6-бис-(1,1диметилэтил)]фенол;
(21) Ы-[6-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]-2-(2-пиридинил)-4-пиримидинил]-в-аланин;
(22) Ы4-циклопентил-2-фенил-М6-(фенилметил)-4,6-пиримидиндиамин;
(23) 2-[[6-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-2-фенил-4-пиримидинил]амино]этанол;
(24) Ы2-изопропил-6-фенил-1Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(25) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-Ы-[4-[(фенилметил)амино]-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил]бензамид;
(26) Ы-[[4-[[[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метил]циклогексил]метил]-4-фтор-бензолсульфонамид;
(27) [[4-[[[[[4-амино-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метокси]метил]амино]-6-(4пиридинил) -1,3,5-триазин-2-ил] имино] -бис-метанол;
(28) [[4-[[[[[4-[бис-(гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метокси]метил](гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]имино]-бис-метанол;
(29) сложный этиловый эфир 5-[4,6-бис-(диэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-2Н-тетразол-2-уксусной кислоты;
(30) Н2.Н2.М|.М|-тетраэтил-6-(2Н-тетра,!ол-5 -ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(31) Ы,№-[6-[4-(ацетиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,3,5-триазин-2,4-диил]-бис-ацетамид;
(32) Ы-(2-хлор-6-метилфенил)-5-[[4-(диметиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]1.3.4- оксадиазол-2 -карбоксамид;
(33) Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-пиридинил)-Н6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,6пиримидиндиамин;
(34) 6-(4-хлорфенил)-Ы2-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил] -Ν4-[3 -(диэтиламино)пропил] -1,3,5триазин-2,4-диамин;
(35) 6-(4-хлорфенил)-1Н-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1Н-[3-(диметиламино)пропил]-1,3,5триазин-2,4-диамин;
(36) ^-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-6-(4-хлорфенил)-^-[3-(диэтиламино)пропил]-1,3,5-триазин2.4- диамин;
(37) ^^4-бис-[(4-метоксифенил)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(38) ^№'(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-[^-(2-хлорэтил)мочевина;
(39) ^[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-№-[4-метил-3-[[4-фенил-6-(пропиламино)-1,3,5-триазин-2ил]амино]фенил]мочевина;
(40) ^[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2-метилфенил]амино]-6-(4пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] глицин;
(41) ^[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2-метилфенил]амино]-6-(5тиазолил)-1,3,5-триазин-2-ил] -Ь-валин;
(42) 8-триазин, 2-фенил-4,6-бис-[[6-[[4-фенил-6-[[6-[[4-фенил-6-(трихлорметил)-8-триазин-2ил] амино] гексил] амино] -8-триазин-2 -ил] амино] гексил] амино];
(43) а,а'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-[имино(1,1,2,2-тетрафтор-3-оксо-3,1-пропандиил)]]бис-[ш-[тетрафтор(трифторметил)этокси]-поли[окси[трифтор(трифторметил)-1,2-этандиил]];
(44) а-[[4-[[(3-хлорфенил)метил]амино]-6-(1Н-имидазол-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]^-[[4(трифторметил)фенил]метил]-, (аК)-циклогексанпропанамид;
(45) 6-(1Н-имидазол-1-ил)-^^4-бис-( 1 -метилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(46) ^,^-бис-(1-метилпропил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Соединения формулы (I), (1а), (1Ь), (В), (С), (1с), (И), (1е), (II), (Ι§), (II), (III), (111а), (ШЬ), (111с) и (ПИ) или описываемые в любом из вариантов осуществления в данном документе ингибируют мутантный ГОН1 или мутантный ГОН2. Также в данном документе описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), ^а), (№), (В), (С), 0^с), (И), ^е), (II), Од), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) и (ПИ), и способы применения таких композиций для лечения видов рака, характеризуемых присутствием мутантного ГОН1 или мутантного ГОН2.
- 4 030199
Подробное описание
Особенности конструкции и расположение компонентов, изложенные в следующем описании или проиллюстрированные в графических материалах, не предусмотрены для ограничения. Прямо включены другие варианты осуществления и отличающиеся пути осуществления настоящего изобретения на практике. Также формулировки и терминология, применяемые в данном документе, служат для целей описания и не должны считаться ограничивающими. Подразумевается, что применение "включающий", "содержащий" или "имеющий", "включающий в себя", "заключающий" и их варианты в данном документе охватывает позиции, перечисленные после них, и их эквиваленты, а также дополнительные позиции.
Определения
Термин "галоген" относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
Термин "алкил" относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой неразветвленную цепь или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Например, С^С^-алкил указывает на то, что группа может содержать от 1 до 12 (включительно) атомов углерода.
Термин "галогеналкил" относится к алкилу в котором один или несколько атомов водорода заменены на галоген, и включает алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода были заменены на галоген (например, перфторалкил).
Термины "арилалкил" или "аралкил" относятся к алкильному фрагменту, в котором атом водорода алкила заменен на арильную группу. Аралкил включает группы, в которых более одного атома водорода были заменены арильной группой. Примеры "арилалкила" или "аралкила" включают бензильную,
2- фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 9-флуоренильную, бензгидрильную и тритильную группы.
Термин "алкил" включает "алкенил" и "алкинил".
Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкилу, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН(СНз)СН2-.
Термин "алкенил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и имеющей одну или несколько двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, аллильную, пропенильную, 2-бутенильную, 3-гексенильную и
3- октенильную группы. Один из атомов углерода, образующий двойную связь, необязательно может быть точкой прикрепления алкенильного заместителя.
Термин "алкинил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и характеризующейся содержанием одной или нескольких тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Один из атомов углерода, образующий тройную связь, необязательно может быть точкой прикрепления алкинильного заместителя.
Термин "алкокси" относится к -О-алкильному радикалу.
Термин "галогеналкокси" относится к алкокси, у которого один или несколько атомов водорода заменены на галоген, и включает алкокси-фрагменты, в которых все атомы водорода были заменены на галоген (например, перфторалкокси).
Если не указано иное, термин "арил" относится к полностью ароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе. Примерами арильных фрагментов являются фенил, нафтил и антраценил. Если не указано иное, любой атом в кольце в ариле может быть замещен одним или несколькими заместителями. Термин "моноциклический арил" означает моноциклическую полностью ароматическую углеводородную кольцевую систему, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, которые не могут образовывать конденсированное бициклическое или трициклическое кольцо.
Термин "карбоциклил" относится к неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе. Карбоциклильные группы включают полностью насыщенные кольцевые системы (например, циклоалкилы) и частично насыщенные кольцевые системы. Карбоциклильные группы также включают спироциклические фрагменты. Примеры спироциклических фрагментов включают, без ограничения, бицикло[3.1.0]гексанил, спиро[2.2]пентанил, спиро[3.3]гептанил, спиро[2.5]октанил, спиро[3.5]нонанил, спиро[4.5]деканил и спиро[3.6]деканил. Если не указано иное, любой атом в кольце в карбоциклиле может быть замещен одним или несколькими заместителями.
Бициклические или трициклические кольцевые системы, где арил конденсирован с карбоциклилом и точка прикрепления кольцевой системы к остальной части молекулы находится на неароматическом кольце, считаются карбоциклильными (например, циклоалкильными). Примеры таких карбоциклильных фрагментов включают, без ограничения, 2,3-дигидро-1Н-инден и 1,2,3,4-тетрагидронафтален.
Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, включает насыщенные циклические, бициклические, трициклические или полициклические углеводородные группы с 3-12 атомами углерода. Любой атом в кольце может быть замещен (например, одним или несколькими заместителями). Примеры циклоалкильных фрагментов включают, без ограничения, циклопропил, циклогексил, метилциклогексил, адамантил и норборнил.
- 5 030199
Если не указано иное, термин "гетероарил" относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ (или окисленных форм, таких как Ν+-О-, 8(0) и δ(0)2). Термин "моноциклический гетероарил" означает моноциклическую полностью ароматическую кольцевую систему с 1-3 гетероатомами, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, которые не могут образовывать конденсированное бициклическое или трициклическое кольцо.
Термин "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбруаны из О, N или δ (или окисленных форм, таких как Ν+-Ο-, 8(0) и δ(0)2). Гетероатом, необязательно, может являться точкой прикрепления гетероциклильного заместителя. Примеры гетероциклила включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперединил, морфолино, пирролинил, пиримидинил и пирролидинил. Гетероциклильные группы включают полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы.
Бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов и как ароматические, так и неароматические кольца, считаются гетероциклильными или гетероарильными группами. Бициклические или трициклические кольцевые системы, где арил или гетероарил конденсирован с карбоциклилом или гетероциклилом и точка прикрепления кольцевой системы к остальной части молекулы находится в ароматическом кольце, считаются арильными или гетероарильными группами соответственно. Бициклические или трициклические кольцевые системы, где арил или гетероарил конденсирован с карбоциклилом или гетероциклилом и точка прикрепления кольцевой системы к остальной части молекулы находится на неароматическом кольце, считаются карбоциклильными (например, циклоалкильными) или гетероциклильными группами соответственно.
Арильные, гетероарильные, карбоциклильные (в том числе циклоалкильные) и гетероциклильные группы, либо отдельно, либо как часть группы (например, арильная часть аралкильной группы), являются необязательно замещенными при одном или нескольких замещаемых атомах, если не указано другое, заместителями, независимо выбранными из галогена, -Ο=Ν, С1-С4-алкила, =0, -ОКь, -ОКь, -δΚ, -δκ, -(С--О-алки)-\(Н )(Н ), -(С1-С4-алкил)-^Къ)(Кь’), -Ν(Κ3)(Κ3), -\(Н )(Н ), -О-(О-С4-алкилЖКь)(Кь), -0-(С1 -С4-алкил)-^Кь)(Кь'), -(С, -С4-алкил)-О-(С, -О-алкил)-^^)^13), -(С, -С4-алкил)-О-(С, -С4-алкил)Ν(Κ3)(Κ3'), -С(О)-^Кь)(Кь), -(О-С4-алкил)-С(ОЖКь)(Кь), -(С--О-алки)-С(0)-\(Н )(Н ), -0Кь', Кь', -С(0)(С1-С4-алкила), -С(О)Кь', -С(0ЖКь')(Кь), -^Кь)С(О)(Кь), -\(Н )С(О)(Н ), -\(Н )δΟ·(Η ), -80^(Кь)(Кь), -^Кь)8О2(Кь) и -80^(Кь)(Кь), где любой алкильный заместитель необязательно дополнительно замещен одним или несколькими из -ОН, -О-(О-С4-алкила), галогена, -ΝΗ2, -NΗ(С1-С4-алкила) или -^О-С4-алкила)2; каждый Кь независимо выбран из водорода и -С,-С4-алкила или два Кь, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, δ и О; и каждый Кь независимо выбран из С3-С7-карбоциклила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где одно или несколько замещаемых положений на указанном фенильном, циклоалкильном, гетероарильном или гетероциклильном заместителе необязательно дополнительно замещено одним или несколькими из -(С,-С4-алкила), -(С,-С4-фторалкила), -ОН, -О-(С,-С4-алкила), -О-(С,-С4-фторалкила), галогена, -ΝΗ2, -Ж(С,-С4-алкила) или -^С,-С4-алкила)2.
Гетероциклильные группы, либо отдельно, либо как часть группы, необязательно замещены на одном или нескольких любых замещаемых атомах азота оксо, -С1-С4-алкилом или фтор-замещенным С,-С4-алкилом.
Термин "замещенный" относится к замене атома водорода на другую группу. Термин "биологическая жидкость" включает одно или несколько из амниотической жидкости, окружающей плод, водянистой влаги, крови (например, плазмы крови), сыворотки, спинномозговой жидкости, ушной серы, химуса, Куперовой жидкости, женского эякулята, межклеточной жидкости, лимфы, грудного молока, слизи (например, носовой жидкости или мокроты), плевральной жидкости, гноя, слюны, секрета сальных желез, спермы, сыворотки, пота, слез, мочи, влагалищного секрета или рвотных масс.
Используемые в данном документе термины "ингибировать" или "предупреждать" включают как полное, так и частичное ингибирование и предупреждение. Ингибитор может полностью или частично ингибировать предполагаемую мишень.
Термин "лечить" означает понижать, подавлять, ослаблять, уменьшать, приостанавливать или стабилизировать развитие или прогрессирование заболевания/нарушения (например, рака), снижать тяжесть заболевания/нарушения (например, рака) или смягчать симптомы, связанные с заболеванием/нарушением (например, раком).
Применяемое в данном документе количество соединения, эффективное для лечения нарушения, или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое является эффективным при введении в виде одной дозы или нескольких доз субъекту при обработке клетки или
- 6 030199
при излечении, облегчении, ослаблении или улучшении состояния субъекта с нарушением, превышающим то, что ожидается при отсутствии такой обработки.
Используемый в данном документе термин "субъект" предусматривает включение человека и животных, не являющихся человеком. Иллюстративные субъекты-люди включают пациента-человека (называемого пациентом) с нарушением, например, описанным в данном документе, или нормального субъекта. Термин "животные, не являющиеся человеком" из одного аспекта настоящего изобретения включает всех позвоночных, например, не являющихся млекопитающими (таких как куры, амфибии, рептилии), и млекопитающих, таких как не являющиеся человеком приматы, одомашненные и/или полезные с точки зрения сельского хозяйства животные, например овца, собака, кошка, корова, свинья и т.д.
Соединения
Представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
X представляет собой Ν, СН или С-галоген;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, СгС4-алкила, СгС4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СН где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ΝΗ2, -СН, -О-С1-С4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-НК6)-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)(К6), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-3(О)1-2(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-3(О)1-2-(Со-С6-алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-3(О)1-2-Н(К6)(К6), -(С1-С4-алкилен)-3(О)1-2-НК6)-(С1-С6-алкилен)^, С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(Со-С6-алкилен)-О(С1-С6-алкила), -С^Н^ХСгС^алкиленУХОНС^С^алкилен^О-^-С^алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)О-С(О)-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(СгС^алкиленУО-^-С^алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила),
-(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-О-С(О)-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)н(К6)-(С1-С6-алкила),-(С0-С6-алкилен)С(О)НК6)-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)С(О)-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-НК6)С(О)(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-3(О)0-2-(С1-С6алкила), -(С0-С6-алкилен)-3(О)0-2-(С0-С6-алкилен)^,
-(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-С(О)-Н(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)^;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СТ3, -СН2Т, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СТ3, СН или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
9 выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6
С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
где (ϊ) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный фенил, то (а) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой
ННСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2НН2, 4-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]амино] и (Ь) оба Н(К7)С(К4)(К5)(К6) и Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой N^1, НН-(н-пропил), НН-(н-бутил), НН(н-доцецил), НН-[(4-метоксифенил)метил], ННСНСНСНО, ННСНСНОСН, ННСНСНОН, ННСН2СН(ОН)СН3, ННСН2СН2ОС(О)-фенил, ННСНСНСНОН, ННСН2СН2СН2Н(СН3)-фенил, ННСН2С(О)ОСН3, ННСН2С(О)ОСН2СН3, ННСН2-фенил, ННСН(СН3)СНСН3 или N1СЛ12СЛ 12(Х'.'(О)С1 Ь;
(ϊϊ) если X представляет собой СН или С-С1 и А представляет собой фенил, необязательно замещеннеобязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
- 7 030199
ный Р, С1 или §О2СН3, то ни Ы(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Ы(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой М(СНз)СН2С(О)МН-изопропил, МНСН(СН3)(СН2)3Ы(СН2СН3)2, МНСН2СН2ОН, МНСН2СН2ОСН3, МНСН2СН2О8О3Н, МНСН2СН2СН2ОСН2СН2О-фенил, МНСН2СН2СН2ОН, МНСН2СН2СН2ОСН3, МНСН2СН(ОН)СН3, Ы(СН2СН3)2, ΝΉ-изопропил, МНСН2СН2МНС(О)ОСН3, МНСН2СН2МНС(О)СН3, МНСН2СН2МН2 или NНСН2-фенил;
(ίίί) если X представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни Ν^7)'^4)^5)^6), ни Ν^8)'^1)^2)^3) не представляют собой ^СН2-фенил, ΝΉ^2-(2,4дифторфенил), ^СН3)СН2СН2С(О)ОН, NНСН2СН2С(О)ОН, ^СН2СН2С(О)ОСН2СН3,
NНСН2СН2С(О)О-трет-бутил, NНСН2СН2С(О)NН2, NНСН2СН2-фенил, МКВДОН, ΝΉΠΚΊ1ΛΊΙ;. NНСН2СН2N(СН3)2 или ]МНСН2СН2СН3;
(ίν) если X представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный 1-имидазолил, необязательно замещенный 1-пирролил или необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни ^К7)С(К4)(К5)(К6), ни Ν^8)'^1)^2)^3) не представляет собой ΝΙ 1(С1 Р) С1 к ΝΉ^-^™хлорфенил) или ХНСН2СН2ОН;
(ν) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни Ν^8)'^1)^2)^3) не представляют собой NНС(О)-[2-хлор-4NНСН2СН2СН2δО2СН2СН2С1, NНСН2СН2ОСН2СН2δО2СН2СН2С1 или оба ^К7)С(К4)(К5)(К6) и ^К8)С(К?)(К2)(К3) не представляют собой NНС(О)С(СН3)3, NНС(О)СН=СН2, NНС(О)С(СН3)=СН2, NНСН2СН2ОН, NН-циκлогеκсил, NНСН2-фенил, NНС(О)-фенил, NНС(О)(СН2)5NН2, Ν^^^^ и NНС(О)NН-необязательно замещенный
фенил и (с) если Ν^7)'^4)^5)^6) представляет собой NНС(СН3)3, то Ν^8)'^1)^2)^3) не представляет собой NНСН2-фенил или NН-СН2СН3;
(νί) если X представляет собой Ν и А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, то оба Ν(Η )С(Щ(1к)(1к) и Ν^8)'^1)^2)^3) не представляют собой ВДСНСНЬ ^СН2СН2-изопропил,
(а) ни ^К7)С(Й4)(К5)(К6), (метилсульфонил)], Ν(ί'Ή3)2. NНСΉ2СН28О2СН2СΉ2С1, (Ь)
NНСН2СН(СН3)2 и NНС(О)СН3;
(νίί) если X представляет собой СН и А представляет собой незамещенный 2-пиридинил, то кольцо, образованное К4 и К5, не представляет собой 5-метил-1Н-пиразол-3-ил;
(νίίί) если А представляет собой необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни ^К7)'^4)^5)^6), ни ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой ^СН3)2, Ν^'Ί,, NНАс, NН-изопропил, NНСН2СН3, NНСН2СН2δО3Н или ^СН2СН3)2;
(ίχ) если X представляет собой Ν и А представляет собой необязательно замещенный фенил, тиенил или пиридинил, то ни ^К7)С(К4)(К5)(Кб), ни ^К^ЦК^ХК2)^3) не представляют собой NН-циклогексилС(О)NНСН2К, где К представляет собой фенил или пиридинил, замещенный одним или несколькими из ОСР3, ОСН3, хлора или СР3;
(х) если X представляет собой Ν, А представляет собой необязательно замещенный фенил, а К4 и К5 образуют необязательно замещенный фенил, то Ν^8)'^1)^2)^3) не представляет собой NНСН2-(4фторфенил), NНСН2СО2Н, NΉСΉ2С(О)С1, NΉСΉ(СО2ΉχСН25СН2-фенил), или NНСН2С(О)NНС(О)NНК, или NНСН2С(О)NНС(δ)NНК, где К представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил;
(χί) если X представляет собой Ν, А представляет собой оксадиазол, замещенный необязательно замещенным пиридинилом, то К4 и К5 не образуют необязательно замещенный фенил;
(χίί) если А представляет собой замещенный 1-пиразолил, то (а) оба Ν^7)'^4)^5)^6) и ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой NНС(СН3)3 и (Ь) А не замещено Ν=Ν-Ε, где К представляет
собой кольцо;
(χίίί) кольцо А не представляет собой необязательно замещенный триазолил, 3,5-диметил-1Нпиразол-1-ил;
(χίχ) если К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил и К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил, то А не представляет собой двузамещенный 1-пиразолил или незамещенный фенил; и
(хх) соединение не является выбранным из группы:
(1) ^(2-аминофенил)-4-[[[4-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил]амино]метил]бензамид,
(2) 2-хлор^-[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4(метилсульфонил)бензамид,
(3) 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил]тио]ацетамид,
(4) ^-циклопропил-^-этил-6-[3-[(фенилметил)тио]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(5) сложный метиловый эфир 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-1Н1,2,4-триазол-3-ил]тио]уксусной кислоты,
(6) ^[[4-[[[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метил]циклогексил]метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(7) ^-циклопропил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-^-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
- 8 030199
(8) М2,М4-дициклогексил-6-[3-(4-метоксифенил)-5-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(9) Ы2,М4-дициклогексил-6-[3-(3,4-диметоксифенил)-5-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил]-1,3,5-триазин2.4- диамин,
(10) Ы2,М4-дициклогексил-6-[5-(метилтио)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]-1,3,5триазин-2,4-диамин,
(11) Ы2,М4-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(12) 1,1 '-[(6-фенил-8-триазин-2,4-диил)диимино] -бис-[додекагидро-антрахинон],
(13) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-(иминометилен)]-бис-[2,6-бис-(1,1диметилэтил)] фенол,
(14) Ы-[4-[(4-аминобутил)амино]-6-[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2метилфенил] -1,3,5 -триазин-2 -ил] глицин,
(15) 4-[2-[[4-[(5-аминопентил)амино]-6-(3-фторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]этил]фенол,
(16) 4-[2-[[4-[(5-аминопентил)амино]-6-(4-фторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]этил]фенол,
(17) 6-(4-аминопиридин-3-ил)-Ы2-бензил-М4-(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(18) Ы2,М4-бис-(циклогексилметил)-6-фенил- 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(19) 4,4'-[[6-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,3,5-триазин-2,4-диил]-бис-(имино-3,1пропандиил)] -бис-[2,6-бис-( 1,1 -диметилэтил)] фенол,
(20) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-(имино-3,1-пропандиил)]-бис-[2,6-бис-(1,1диметилэтил)]фенол,
(21) Ы-[6-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]-2-(2-пиридинил)-4-пиримидинил]-3-аланин,
(22) Ы4-циклопентил-2-фенил-М6-(фенилметил)-4,6-пиримидиндиамин,
(23) 2-[[6-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-2-фенил-4-пиримидинил]амино]этанол,
(24) Ы2-изопропил-6 -фе нил-М'-(тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(25) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-Ы-[4-[(фенилметил)амино]-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил]бензамид,
(26) Ы-[[4-[[[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метил]циклогексил]метил]-4-фтор-бензолсульфонамид,
(27) [[4-[[[[[4-амино-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метокси]метил]амино]-6-(4пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] имино] -бис -метанол,
(28) [[4-[[[[[4-[бис-(гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метокси]метил](гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]имино]-бис-метанол,
(29) сложный этиловый эфир 5-[4,6-бис-(диэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-2Н-тетразол-2-уксусной кислоты,
(30) Н2.Н2.М|.М|-тетраэтил-6-(2Н-тетразол-5 -ил) -1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(31) Ы,№-[6-[4-(ацетиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,3,5-триазин-2,4-диил]-бис-ацетамид,
(32) Ы-(2-хлор-6-метилфенил)-5-[[4-(диметиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]1.3.4- оксадиазол-2 -карбоксамид,
(33) Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-пиридинил)-Н4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,6пиримидиндиамин,
(34) 6-(4-хлорфенил)-Ы2-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил] -Ν4-[3 -(диэтиламино)пропил] -1,3,5триазин-2,4-диамин,
(35) 6-(4-хлорфенил)-^-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-^-[3-(диметиламино)пропил]-1,3,5триазин-2,4-диамин,
(36) ^-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-6-(4-хлорфенил)-^-[3-(диэтиламино)пропил]-1,3,5-триазин2.4- диамин,
(37) ^^4-бис-[(4-метоксифенил)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(3 8) Ν,Ν" -(6-фенил- 1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-[№-(2-хлорэтил)мочевина,
(39) ^[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-№-[4-метил-3-[[4-фенил-6-(пропиламино)-1,3,5-триазин-2ил] амино] фенил] мочевина,
(40) ^[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2-метилфенил]амино]-6-(4пиридинил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] глицин,
(41) ^[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2-метилфенил]амино]-6-(5тиазолил)-1,3,5-триазин-2-ил] -Ь-валин,
(42) 8-триазин, 2-фенил-4,6-бис-[[6-[[4-фенил-6-[[6-[[4-фенил-6-(трихлорметил)-8-триазин-2ил] амино] гексил] амино] -8-триазин-2 -ил] амино] гексил] амино],
(43) а,а'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-[имино(1,1,2,2-тетрафтор-3-оксо-3,1-пропандиил)]]бис-ω - [тетрафтор(трифторметил)этокси] поли[окси[трифтор(трифторметил) - 1,2-этандиил] ],
(44) а-[[4-[[(3-хлорфенил)метил]амино]-6-(1Н-имидазол-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]^-[[4(трифторметил)фенил]метил]-, (аК)-циклогексанпропанамид,
(45) 6-(1Н-имидазол-1-ил)-^^4-бис-( 1 -метилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
- 9 030199
(46) Ν2,Ν4-6ηο-( 1 -метилпропил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил; X представляет собой Ν, СН или С-галоген;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СК где каждая любая алкильная часть из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно
замещена -ОН, -ΝΗ2, -СН -О-С1-С4-алкилом, -КН(СгС4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-Н(К6)-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)(К6), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-З(О)1-2(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-3(О)1-2-(Со-С6-алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-З(О)1-2-Н(К6)(К6), -(С1-С4-алкилен)-З(О)1_2-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-9, -С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О(С1-С6-алкила), С(О)Н(К6)-(СгС6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)О-С(О)-(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(СгС^алкиленУО-^-С^алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила),
-(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-О-С(О)-(С1-С6-алкила),
-(С0-С6-алкилен)-С(О)Н(К )-(С1-С6-алкила), -(с1-С6-алкилен)-н(К6)С(о)-(С1-С6-алкила),
-(СгС^алкилен^О-С^-^-С^алкилен)^,
-(с0-С6-алкилен)-С(о)нК6)-(С0-С6-алкилен)^,
-(СгС^алкиленУНК^С^ХС^С^алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-З(О)0-2-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)З(О)0-2-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-С(О)-Н(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)^;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на
-СН2ОН, СЕ3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СНз, С(О)СРз, СН или СО2Н;
7 8
каждый из К и К независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;
где (ϊ) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный фенил, то (а) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К‘)(К2)(К3) не представляют собой 4-[[2-[2-(2аминоэтокси)этокси]этил]амино], и (Ь) оба Н(К7)С(К4)(К5)(К6) и Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой N1114, НН(н-пропил), НН(н-бутил), НН(н-доцецил), НН-[(4-мегоксифенил)метил], ННСН2СН2СНО, ННСН2СН2ОСН3, ННСН2СН2ОН, ННСН2СН(ОН)СН3, ННСН2СН2ОС(О)-фенил, ннсн2сн2сн2он, ННСН2СН2СН2Н(СН3)-фенил, ННСНС(О)ОСН3, ННСН2С(О)ОСН2СН3, ННС^-фенил, ННСН(СН3)СН2СН3 или ННСН2СН2ОС(О)СН3;
(ϊϊ) если X представляет собой СН или С-С1 и А представляет собой фенил, необязательно замещенный Е, С1 или ЗО2СН3, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой Н(СН3)СН2С(О)НН-изопропил, ННСН(СН3)(СН2)3Н(СН2СН3)2, ННСНСНОН, N11С4 ЕС4 ЕОС1Ь, ННСН2СН2ОЗО3Н, ННСН2СН2СН2ОСН2СН2О-фенил, ннсн2сн2сн2он, ннсн2сн2сн2осн3, ННСН2СН(ОН)СН3, Н(СН2СН3)2, ΝΗ-изопропил, ННСН2СН2ННС(О)ОСН3, ННСН2СН2ННС(О)СН3, ННСН2СН2НН2 или ННСН2-фенил;
(ϊϊϊ) если X представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой КНСН2-фенил, ННСН2-(2,4-дифторфенил), Н(СН3)СН2СН2С(О)ОН ННСН2СН2С(О)ОН, ННСН2СН2С(О)ОСН2СН3, ННСН2СН2С(О)О-трет-бутил, ННСН2СН2С(О)НН2, ННС^С^-фенил, ННСНСНОН, ННСНСННН, ННСН2СН2Н(СН3)2 или ННСН2СН2СН3;
(ΐν) если Х представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный
- 10 030199
1-имидазолил, необязательно замещенный 1-пирролил или необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни Ν(Κ7)ϋ(Κ4)(Κ5)(Κ6), ни Ν(Κ8)ϋ(Κ1)(Κ2)(Κ3) не представляет собой \Н(СН;)-СН;. М1СН.(ортохлорфенил) или ΝΙ1С112С112ΟΙI;
(ν) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то (а) ни ΝζΚ^ζΚ4)^5)^6), ни ΝζΚ^ζΚ/χΚ2)^3) не представляют собой NΗС(Ο)-[2-хлор-4(метилсульфонил)], (Ь) оба ^К.7)С(К4ХК.5ХК6) и ΝζΚ^ζΚ/χκ2)^3) не представляют собой ΝΗ£(Ο)^ΟΗ3)3, ΝΗ^Ο^Η=^2, ΝΗ^Ο)^Η3)^Η2, ΝΗ^^ΟΗ, ΝΗ-циклогексил, NΗСΗ2-фенил, NΗс(ο)-фенил, ΝΗ£(Ο)^Η2)5ΝΗ2, ΝΗ£(Ο)ΟΟΗ3, ΝΗ£(Ο)ΟΗ3 и NΗС(Ο)NΗ-необязательно замещенный фенил и (с) если Ν^Χ^Κ4)^5)^6) представляет собой ΝΗ£(ΟΗ3)3, то ΝζΚ^^Κ/χΚ2)^3) не представляет собой NΗСΗ2-фенил или ΝΗ-ΟΗ2ΟΗ3;
(νΐ) если X представляет собой Ν и А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, то оба ΝζΚΧ^^χΚ5)^6) и ΝζΚ^ζΚ/χΚ2)^3) не представляют собой Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, Ν 1С114Ί Ь-изопропил,
ΝΗ^^^Χ и ΝΗ^Ο)^;
(νΐΐ) соединение не является выбранным из группы:
(1) N2- [2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил] -Х4-циклопентил-6-фенил-1,3,5 -триазин·
2,4-диамин,
(2) Х2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Х4-циклопентил-6-(4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(3) Х2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Х4-циклопентил-6-(3-нитрофенил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(4) Х2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Х4-циклопентил-6-(4-фторфенил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(5) Х2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Х4-циклопентил-6-(4-трифторметоксифенил)-1,3,5-триаз ин-2,4-диамин,
(6) Х2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Х4-циклопентил-6-(4-трет-бутил-фенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(7) Х2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Х4-циклопентил-6-(2-тиенил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(8) Х-(2-аминофенил)-4-[[[4-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]-6-фенил-1,3,5триаз ин-2-ил] амино] метил] -бензамид,
(9) 2-хлор-М-[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4· (метилсульфонил)-бензамид,
- 11 030199
(10) Н2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Н4-циклопропил-6-(4-метоксифенил)·
1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(11) 2-[[1 -[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5 -триазин-2-ил] -1 Η-1,2,4триазол-3-ил]тио]-ацетамид,
(12) N2-циклопроп ил-Ж-этил-6-[3-[(фенилметил)тио]-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил]-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(13) сложный метиловый эфир 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5триазин-2-ил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио]-уксусной кислоты,
(14) ]\Г2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(2,4,6· триметилфенил)-1,3,5-триаз ин-2,4-диамин,
(15) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-фенил-1,3,5-триазин2,4-диамин,
(16) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-метилфенил)·
1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(17) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-хлорфенил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(18) Ν-[[4-[[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пирид инил)-1,3,5 -триазин-2 ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(19) Ж-ци клопроп ил-6-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-Ж-фенил-1,3,5 -триазин·
2,4-диамин,
(20) N2, Ж-д и ци клогексил-6-[3 -(4-метоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 -ил]
1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(21) Н2,Ж-дициклогексил-6- [3 -(3,4-диметоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(22) N2,Ж-дициклогексил-6-[5-(метилтио)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-пиразол· Пил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(23) N2,Ж-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(24) 1,Г-[(6-фенил-8-триазин-2,4-диил)диимино]бис[додекагидро-антрахинон],
(25) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(иминометилен)]бис[2,6-бис(1,1· диметилэтил)-фенол,
(26) Ы-[4-[(4-аминобутил)амино]-6-[5-[[[[4-хлор-3·
- 12 030199
(трифторметил)фенил] амино] карбонил] амино] -2-метилфенил] -1,3,5 -триазин-2-ил] -глицин,
(27) 4-[2-[[4-[(5-аминопентил)амино]-6-(3-фторфенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино]этил]-фенол,
(28) 4-[2-[[4-[(5-аминопентил)амино]-6-(4-фторфенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино]этил]-фенол,
(29) 6-(4-аминопир идин-3-ил)-М2-бензил-Х4-(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(30) N2, Ж-бис(циклогексилметил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(31) 4,4'-[ [6- [3,5 -бис( 1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил] -1,3,5-триазин-2,4диил] бис(имино-3,1 -пропандиил)] бис[2,6-бис( 1,1 -д иметилэтил)-фенол,
(32) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(имино-3,1-пропандиил)]бис[2,6бис(1,1 -диметилэтил)-фенол,
(33) Ν-[6-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]-2-(2-пиридинил)-4-пиримидинил]-раланин,
(34) Ж-циклопентил-2-фенил-Ш-(фенилметил)-4,6-пиримидиндиамин,
(35) 2-[[6-(бицикло[2.2.1 ]гепт-2-иламино)-2-фенил-4-пиримидинил]амино]-этанол,
(36) Н2-изопропил-6-фенил-Ж-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(37) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-А-[4-[(фенилметил)амино]-6-(2-пиридинил)-1,3,5триазин-2-ил] -бензамид,
(38) Ν- [ [4- [ [ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пирид инил)-1,3,5 -триазин-2 ил]амино]метил]циклогексил]метил]-4-фтор-бензолсульфонамид,
(39) [[4-[[[[[4-амино-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2-ил] имино] бис-метанол,
(40) [[4-[[[[[4-[бис(гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] (гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] имино] бис-метанол,
(41) сложный этиловый эфир 5-[4,6-бис(диэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-2Ятетразол-2-уксусной кислоты,
(42) А2,А2,А4,А4-тетраэтил-6-(2Я-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин и
(43) А,А-[6-[4-(ацетиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,3,5-триазин-2,4-диил]бисацетамид.
Представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
X представляет собой N или СН;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, СгС4-алкила, СгС4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СН где каждая любая алкильная часть из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещена -ОН, -ΝΗ2, -СН, -О-С1-С4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(СгС^алкилен^Н^НСо-С^алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)(К6), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-8(О)1-2- 13 030199
необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-М(К6)-§(0)1.2-(Со-С6-алкил)-Р, -(С1-Сб-алкилен)-§(О)1.2-М(К6)(К6), -(С1-С4-алкилен)-§(О)1.2-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-р, -С(О)Ы(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О(С1-С6-алкила), С(О)Ы(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С0-С6-алкилен)-р, -(С1-С6-алкилен)О-С(О)-(С1 -С6-алкила), -(С1 -С6-алкиле н)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)-О, -(С1 -С6-алкилен)-О-(С1 -С6-алкила), -(С1 -С6-алкилен)-О-(С1 -С6-алкилен)-р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1 -С6-алкила), -(С0-С6алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1 -С6-алкилен)-р, -(С1 -С6-алкилен)-О-С(О)-(С1 -С6-алкила), -(С1 -С6алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкилен)-р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)Ы(К6)-(С1 -С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)С(О)Ы(К6)-(С0-С6-алкилен)-р, -(С1 -С6-алкилен)-Ы(К6)С(О)-(С1 -С6-алкила), -(С1 -С6-алкилен)-Ы(К6)С(О)(С0-С6-алкилен)-О, -(С0-С6-алкилен)-§(О)0-2-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-§(О)0-2-(С0-С6-алкилен)-р, -(С1 -С6-алкилен)-Н(К6)-С(О)-Ы(К6)-(С1 -С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1 -С6алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-Р;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СРз, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СНз, С(О)СРз, С\ или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1 -С6-алкила;
О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и Кз,
С(=О); или
К4 и К6,
С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;
где (ί) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный фенил, то (а) ни ^К7)С(К4)(К5)(К6), ни ^К^СС^ХК2)^3) не представляют собой 4-[[2-[2-(2аминоэтокси)этокси]этил]амино] и (Ь) оба ^К7)С(К4)(К5)(К6) и ^К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ΝΉΕΪ, NН(н-пропил), NН(н-бутил), NН(н-доцецил), NН-[(4-метоксифенил)метил], NНСН2СН2СНО, 1МНСН2СН2ОСН3, 1МНСН2СН2ОН, NНСН2СН(ОН)СН3, NНСН2СН2ОС(О)-фенил, NНСН2СН2СН2ОН, 1МНСН2СН2СН^(СН3)-фенил, NНСН2С(О)ОСН3, NНСН2С(О)ОСН2СН3, ΝΕΟ^αιια, 1МНСН(СН3)СН2СН3 или NНСН2СН2ОС(О)СН3;
(ίί) если X представляет собой СН или С-С1 и А представляет собой фенил, необязательно замещенный Р, С1 или §О2СН3, то ни ^К7)С(К4)(К5)(К6), ни ^К^ЦК1)^2)^3) не представляют собой ^СН3)СН2С(О)1МН-изопропил, NНСН(СН3)(СН2)3N(СН2СН3)2, ΝΟία^ NНСН2СН2ОСН3, 1МНСН2СН2О8О3Н, 1МНСН2СН2СН2ОСН2СН2О-фенил, 1МНСН2СН2СН2ОН, NНСН2СН2СН2ОСН3, 1МНСН2СН(ОН)СН3, ^СН2СН3)2, ΝΉ-изопропил, NНСН2СН2NНС(О)ОСН3, NНСН2СН2NНС(О)СН3, 1МНСН2СН^2 или N11С1 Р-фенил;
(ίίί) если X представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни ^К7)С(К4)(К5)(К6), ни ^К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ^СН2-фенил, NНСН2-(2,4дифторфенил), ^СН3)СН2СН2С(О)ОН, NНСН2СН2С(О)ОН, ^СН2СН2С(О)ОСН2СН3,
1МНСН2СН2С(О)О-трет-бутил, NНСН2СН2С(О)NН2, NНСН2СН2-фенил, 1МНСН2СН2ОН, 1МНСН2СН^Н2, 1МНСН2СН^(СН3)2 или N11С1 РСН.ПР;
(ίν) если X представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный 1имидазолил, необязательно замещенный 1-пирролил или необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни ^К7)С(К4)(К5)(К6), ни ^К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой \'Н(С1Р) (41. ]МНСН2-(ортохлорфенил) или N46^^^^
(ν) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то (а) ни ^К7)С(К4)(К5)(К6), ни ^К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой NНС(О)-[2-хлор-4(метилсульфонил)], (Ь) оба ^К7)С(К4)(К5)(К6) и ^К^ЦК1)^2)^3) не представляют собой 1МНС(О)С(СН3)3, 1МНС(О)СН=СН2, NНС(О)С(СН3)=СН2, NНСН2СН2ОН, NН-циклогексил, NНСН2-фенил, NНС(О)-фенил, NНС(О)(СН2)5NН2, NНС(О)ОСН3, NНС(О)СН3 и NНС(О)NН-необязательно замещенный фенил и (с) если ^К7)С(К4)(К5)(К6) представляет собой NНС(СН3)3, то ^К8)С(К1)(К2)(К3) не представляет собой NНСН2-фенил или N4-^^^
(νί) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, то оба ^К7)С(К4)(К5)(К6) и ^К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ^СН2СН2-изопропил,
N4^^^^^ и N11С(О)СН;;
(νίί) соединение не является выбранным из группы:
- 14 030199
(1) N2- [2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил] -Ν4-циклопентил-6-фенил-1,3,5 -триазин·
2,4-диамин,
(2) ]8Г2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(4-метоксифенил)·
1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(3) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(3-нитрофенил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(4) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-М4-циклопентил-6-(4-фторфенил)-1,3,5· триазин-2,4-диамин,
(5) Н2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(4-трифторметоксифенил)-1,3,5-триаз ин-2,4-диамин,
(6) Н2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(4-трет-бутил-фенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(7) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(2-тиенил)- 1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(8) Ы-(2-аминофенил)-4-[[[4-[(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)амино]-6-фенил- 1,3,5триаз ин-2-ил] амино] метил] -бензамид,
(9) 2-хлор-Ы-[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4(метилсульфонил)-бензамид,
(10) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(11) 2- [ [ 1 -[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5 -триазин-2-ил] -1 Η-1,2,4триазол-3-ил]тио]-ацетамид,
(12) N2-циклопроп ил-Ж-этил-6- [3 -[(фенилметил)тио] -1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил] -1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(13) сложный метиловый эфир 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5триазин-2-ил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио]-уксусной кислоты,
(14) Н2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(2,4,6триметилфенил)-1,3,5-триаз ин-2,4-диамин,
(15) Н2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ы4-циклопропил-6-фенил-1,3,5-триазин2,4-диамин,
(16) Н2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-метилфенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(17) Н2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-хлорфенил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(18) Ν-[[4-[[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пирид инил)- 1,3,5 -триазин-2ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(19) Н2-циклопропил-6-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-Ж-фенил-1,3,5 -триазин2,4-диамин,
(20) N2, Ж-д и ци клогексил-6-[3 -(4-метоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 -ил] - 15 030199
1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(21) N2, Ж-д и ци клогексил-6-[3 -(3,4-диметоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(22) N2,Ж-дициклогексил-6-[5-(метилтио)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-пиразол1-ил]-1,3,5-триазин-2,4-д намин,
(23) N2, Ж-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(24) 1,Г-[(6-фенил-8-триазин-2,4-диил)диимино]бис[додекагидро-антрахинон],
(25) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(иминометилен)]бис[2,6-бис(1,1диметилэтил)-фенол,
(26) Ы-[4-[(4-аминобутил)амино]-6-[5-[[[[4-хлор-3(трифторметил)фенил] амино] карбонил] амино] -2-метилфенил] -1,3,5 -триазин-2-ил] -глицин,
(27) 4-[2- [ [4- [(5 -аминопентил)амино] -6-(3 -фторфенил)-1,3,5 -триазин-2ил] амино]этил] -фенол,
(28) 4-[2- [ [4- [(5 -аминопентил)амино] -6-(4-фторфенил)-1,3,5 -триазин-2ил] амино]этил] -фенол,
(29) 6-(4-аминопир идин-3 - ил )-Ы2-бенз ил-Ы4-(трет-бутил)-1,3,5 -триазин-2,4-д намин, (3 0) Ν2,Ν4-6Ηθ(4ΗκπθΓεκοΗΗΜ6ΤΗπ)-6-φεΗΗπ-1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(31) 4,4'-[[6-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,3,5-триазин-2,4д иил] бис(имино-3,1 -пропандиил)] бис[2,6-бис( 1,1 -д иметилэтил)-фенол,
(32) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(имино-3,1-пропандиил)]бис[2,6бис( 1,1 -д иметилэтил)-фенол,
(33) Ы-[6-[(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)амино]-2-(2-пиридинил)-4-пиримидинил]-3аланин,
(34) Ж-циклопентил-2-фенил-М6-(фенилметил)-4,6-пиримидиндиамин,
(35) 2-[[6-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-2-фенил-4-пиримидинил]амино]-этанол,
(36) М2-изопропил-6-фенил-Ж-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(37) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-7У-[4-[(фенилметил)амино]-6-(2-пиридинил)-1,3,5триазин-2-ил] -бензамид,
(38) Ν- [ [4-[ [ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пирид инил)-1,3,5 -триазин-2 ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(39) [[4-[[[[[4-амино-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2-ил] имино] бис-метанол,
(40) [[4-[[[[[4-[бис(гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] (гидроксиметил)амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 ил] имино] бис-метанол,
(41) сложный этиловый эфир 5-[4,6-бис(диэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-2/7тетразол-2-уксусной кислоты,
(42) ТУ2,ТУ2,ТУ4 ,Л/4-тетраэтил-6-(2Я-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин и
(43) ТУ,ТУ-[6- [4-(ацетиламино)-1,2,5 -оксадиазол-3 -ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диил] бисацетамид.
- 16 030199
Также представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
X представляет собой N или СН;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, СгС4-алкила, СгС4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СН где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ΝΗ2, -СН, -О-С1-С4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С1-С6алкилен)-Н(К6)-(С0-С6-алкилен)-Р, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)(К6), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-8(О)1-2-(С1-С6алкила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-8(О)1-2-(Со-С6-алкил)-р, -(С1-С6-алкилен)-8(О)1-2-Н(К6)(К6), -(С1-С4алкилен)-8(О)1-2-Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-Р, С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6алкила), -С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С0-С6-алкилен)-Р, -(С1-С6-алкилен)-ОС(О)-(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)-Р, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкилен)-Р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкилен)-Р, -(С1-С6-алкилен)-О-С(О)-(С1-С6-алкила), -(С1-С6алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкилен)-Р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)С(О)НК6)-(С0-С6-алкилен)-р, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)С(О)-(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)С(О)(С0-С6-алкилен)-Р, -(С0-С6-алкилен)-8(О)0-2-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-8(О)0-2-(С0-С6-алкилен)-Р, -(С1-С6-алкилен)-Н(К6)-С(О)-Н(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-Р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-Р;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СТ3, -СН2Т, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СТ3, СН или СО2Н; каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
Р выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
где (1) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный фенил, то (а) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой
ННСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2НН2, 4-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]амино] и (Ь) оба Н(К7)С(К4)(К5)(К6) и Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой N ПТ, НН(н-пропил), НН(н-бутил), НН(н-доцецил), ЯН-[(4-метоксифенил)метил], ННСН2СН2СНО, ННСН2СН2ОСН3, ННСН2СН2ОН, ННСН2СН(ОН)СН3, ННСН2СН2ОС(О)-фенил, ННСН2СН2СН2ОН, ННСН2СН2СН2Н(СН3)-фенил, ННСН2С(О)ОСН3, ННСН2С(О)ОСН2СН3, ННСН2-фенил, ННСН(СН3)СН2СН3 или ННСН2СН2ОС(О)СН3;
(и) если X представляет собой СН или С-С1 и А представляет собой фенил, необязательно замещенный Т, С1 или 8О2СН3, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой НСН3)СН2С(О)ЯН-изопропил, ННСН(СН3)(СН2)3Н(СН2СН3)2, ННСН2СН2ОН, ННСН2СН2ОСН3, ННСН2СН2О8О3Н, ННСН2СН2СН2ОСН2СН2О-фенил, ННСН2СН2СН2ОН, ННСН2СН2СН2ОСН3, ННСН2СН(ОН)СН3, НСН2СН3)2, НН-изопропил, ННСН2СН2ННС(О)ОСН3, ННСН2СН2ННС(О)СН3, КНСН2СН2ЯН2 или ННСН2-фенил;
(ΐΐΐ) если X представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ЯНСН2-фенил, ЯНСН2-(2,4дифторфенил), Н(СН3)СН2СН2С(О)ОН, ННСНСН2С(О)ОН, ННПТСИПОЮСИСН;,
ННСН2СН2С(О)О-трет-бутил, ННСНСНС^НН, ННСНСН-фенил, ННСНСНОН, ННСНСННН,
- 17 030199
МНСНгСНгЫССНзЪ или \НСН;СН;СН;:
(ίν) если Х представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный 1-имидазолил, необязательно замещенный 1-пирролил или необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни Ы(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Ы(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ЫН(СН2)7СН3, N11(41;(а) ни ^К7)С(К4)(К5)(К6)
(ортохлорфенил) или ХНСН2СН2ОН;
(ν) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то ни ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой NНС(О)-[2-хлор-4^СН3)2, NНСН2СН2СН25О2СН2СН2С1, NНСН2СН2ОСН2СН2ЗО2СН2СН2С1 или
(метилсульфонил)], NНСН2СН25О2СН2СН2С1, (Ь) оба
^К^ЦК4)^5)^6)
и ^К^ЦКЗХК2)^3) не представляют собой
N^(0)^04^, N^(0)^=0^, N4^0)^^^=^^ N40^^^^ ΝΉ-циклогексил, NНСН2-фенил, NНС(О)-фенил, NНС(О)(СН2)5NН2, N^(0)064^ NНС(0)СН3 и NНС(О)NН-необязательно замещенный фенил и (с) если ^К7)С(К.4)(К5)(Кб) представляет собой NНС(СН3)3, то ^К^С^ХК2)^3) не представляет собой NНСН2-фенил или N4-^^^
(νί) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, то оба ^К7)С(К4)(К5)(К6) и ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой ^СН2СН3)2, ^СН2СН2-изопропил,
N4^^^^^ и NНС(0)СН3;
(νίί) если X представляет собой СН и А представляет собой незамещенный 2-пиридинил, то кольцо, образованное К4 и К5, не представляет собой 5-метил-1Н-пиразол-3-ил;
(νίίί) если А представляет собой необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни ^К^С^ХК5)^6), ни ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой ЖСН3)2. N^4^ NНАс, NН-изопропил, NНСН2СН3, N4^^802^ или ^СН2СН3)2;
(ίχ) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный фенил, тиенил или пиридинил, то ни ^К7)С(К4)(К5)(Кб), ни ^К^ЦК'ХК2)^3) не представляют собой NН-циклогексилС(0)NНСН2К, где К представляет собой фенил или пиридинил, замещенный одним или несколькими из 0СР3, 0СН3, хлора или СР3;
(х) если X представляет собой N А представляет собой необязательно замещенный фенил, а К4 и К5 образуют необязательно замещенный фенил, то ^К^ЦК'ХК2)^3) не представляет собой NНСН2-(4фторфенил), NНСН2СО2Н, NНСН2С(О)С1, NНСН(СО2Н)(СН2ЗСН2-фенил), или NНСН2С(0)NНС(0)NНК, или NНСН2С(О)NНС(3)NНК, где К представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил;
(χί) если X представляет собой N А представляет собой оксадиазол, замещенный необязательно замещенным пиридинилом, то К4 и К5 не образуют необязательно замещенный фенил;
(χίί) если А представляет собой замещенный 1-пиразолил, то (а) оба N(К7)С(К4)(К5)(К6) и ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой NНС(СН3)3 и (Ь) А не замещено №№-К, где К представляет
собой кольцо;
(χίίί) кольцо А не представляет собой необязательно замещенный триазолил, 3,5-диметил-1Нпиразол-1-ил;
(χίχ) если К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил и К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил, то А не представляет собой двузамещенный 1-пиразолил или незамещенный фенил; и
- 18 030199
(хх) соединение не является выбранным из группы:
(1) Ы-(2-ам и нофен ил )-4-[ [ [4-[(2,3 -дигидро-1 Н-инд ен-2-ил)амино] -6-ф енил-1,3,5 -триазин2-ил] амино] метил] -бензамид,
(2) 2-х лор-Ы-[4-(ци клопроп илами но)-6-(2-и ир ид и и ил)-1,3,5 -триазин-2-ил] -4(метилсульфонил)-бензамид,
(3 ) 2-[ [ 1 - [4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5 -триазин-2-ил] -1 Η-1,2,4-триазол-З ил]тио] -ацетамид,
(4) N2-циклопроп ил-Ж-этил-6-[3 -[(фенилметил)тио] -1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил] -1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(5) сложный метиловый эфир 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5-триазин-2ил]-1 Η-1,2,4-триазол-З-ил]тио]-уксусной кислоты,
(6) Ν-[ [4- [[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(7) Ж-циклопропил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(8) N2, Ж-д и ци клогексил-6-[3 -(4-метоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(9) N2, Ж-д и ци клогексил-6-[3-(3,4-диметоксифенил)-5-(метилтио)-1 Н-пиразол-1 -ил]-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(10) N2,Ж-д ициклогексил-6- [5 -(метилтио)-З -(3,4,5 -триметоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил] 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(11) N2,Ж-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(12) 1,Г-[(6-фенил-8-триазин-2,4-диил)диимино]бис[додекагидро-антрахинон],
(13) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(иминометилен)]бис[2,6-бис(1,1диметилэтил)-фенол,
(14) 14-[4-[(4-аминобутил)амино]-6-[5-[[[[4-хлор-3(трифторметил)фенил] амино] карбонил] амино] -2-метилфенил] -1,3,5 -триазин-2-ил] -глицин,
(15) 4-[2-[ [4-[(5 -аминопентил)амино] -6-(3 -фторфенил)-1,3,5 -триазин-2-ил] амино]этил] фенол,
- 19 030199
(16) 4-[2- [ [4-[(5 -аминопентил)амино] -6-(4-фторфенил)-1,3,5 -триазин-2-ил] амино]этил] фенол,
(17) 6-(4-аминопир идин-3 - ил )-Ы2-бенз ил-Ы4-(трет-бутил)-1,3,5 -триазин-2,4-д намин,
(18) N2, Ж-бис( ци кл огексил метил )-6-фен ил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(19) 4,4'-[[6-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,3,5-триазин-2,4д иил] бис(имино-3,1 -пропандиил)] бис[2,6-бис( 1,1 -д иметилэтил)-фенол,
(20) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(имино-3,1-пропандиил)]бис[2,6-бис(1,1диметилэтил)-фенол,
(21) Ы-[6-[(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)амино]-2-(2-пиридинил)-4-пиримидинил]-3аланин,
(22) Ж-циклопентил-2-фенил-М6-(фенилметил)-4,6-пиримидиндиамин,
(23 ) 2-[ [6-(бицикло[2.2.1 ] гепт-2-иламино)-2-фенил-4-пиримидинил] амино] -этанол,
(24) М2-изопропил-6-фенил-Ж-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(25) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-7У-[4-[(фенилметил)амино]-6-(2-пиридинил)-1,3,5триазин -2-ил] -бензамид,
(26) ?/-[ [4- [[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(27) [[4-[[[[[4-амино-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метокси]метил]амино]-6(4-пир идинил)-1,3,5 -триазин-2-ил]имино] бис-метанол,
(28) [[4-[[[[[4-[бис(гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] (гидроксиметил)амино] -6-(4-пир идинил)-1,3,5 -триазин-2 ил] имино] бис-метанол,
(29) сложный этиловый эфир 5-[4,6-бис(диэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-2/7-тетразол-2уксусной кислоты,
(30) 7У2,7У2,7/4з7У4-тетраэтил-6-(2/7-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(31) 7ν,7ν-[6- [4-(ацетиламино)-1,2,5 -оксадиазол-3 -ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диил] бис-ацетамид,
(32) Ы-(2-хлор-6-метилфенил)-5-[[4-(диметиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил]амино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид,
(33) Ж-(5-метил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-(2-пиридинил)-Ж-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,6пиримидиндиамин,
(34) 6-(4-хлорфенил)^2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ж-[3-(диэтиламино)пропил]- 20 030199
1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(35) 6-(4-хлорфенил)-Ж-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ж-[3-(диметиламино)пропил]1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(36) Ж-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-6-(4-хлорфенил)-Ж-[3-(диэтиламино)пропил]1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(37) Ы2,Ж-бис[(4-метоксифенил)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(38) Ν, Ы"-(6-фе н ил-1,3,5-триазин-2,4-д и ил )бис[К-(2-х л орэтил)-мочевина,
(39) Т4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ж[4-метил-3-[[4-фенил-6-(пропиламино)-1,3,5триазин-2-ил] амино] фенил] -мочевина,
(40) М-[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2мети лфенил] амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2-ил] -глицин,
(41) Н-[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2мети лфенил] амино] -6-(5 -тиазолил)-1,3,5 -триазин-2-ил] -Ь-валин,
(42) з-триазин, 2-фенил-4,6-бис[[6-[[4-фенил-6-[[6-[[4-фенил-6-(трихлорметил)-з-триазин2-ил] амино] гексил] амино]-з-триазин-2-ил] амино]гексил] амино] -,
(43) а,ос'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис[имино(1,1,2,2-тетрафтор-3-оксо-3,1пропандиил)]]бис[се>-[тетрафтор(трифторметил)этокси]поли[окси[трифтор(трифторметил)-1,2-этандиил]],
(44) ос-[[4-[[(3 -хлорфенил)метил]амино]-6-( 1 Н-имидазол-1 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]Ж[[4-(трифторметил)фенил]метил]-, (осК)-циклогексанпропанамид,
(45) 6-( 1 Н-имидазол-1 -ил)-Ж,Ж-бис( 1 -метилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин и
(46) Ж,Ж-бис( 1 -метилпропил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Также представлено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, СгС4-алкила, СгС4-галогеналкила, -О-СгС4-алкила и С^ где каждая любая алкильная часть из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещена -ОН, -№Н2, -С^ -О-СгС4-алкилом, -№Н(СгС4-алкилом) или -^Сг^-алкилом^;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(СгС6-алкила), -(СгС6-алкил)-С(О)-№Н2, -(СгС6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-N(К6)-(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С1-С6алкилен)-N(К6)-(С0-С6-алкилен)-^, -(Сг^-алкилен^^К6)^6), -(СгС^алкилен^^К^-^О^^СгС^
алкила), -(СгС^алкилен^^К^-^О^-^-С^алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-8(О)1-2-N(К6)(К6), -(С1-С4алкилен)-8(О)1-2-N(К6)-(С1-С6-алкилен)-^, С(О)N(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6алкила), -С^^^ХСгС^алкилен^^ОНС^С^алкилен^О-^-С^алкилен)^, -(СгС6-алкилен)-ОС(О)-(СгС6-алкила), -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)^, -(С!-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкила), -(С1-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкила), -(С0-С6алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкилен)^, -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С1-С6-алкила), -(С1-С6алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)N(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)С(О)N(К6)-(С0-С6-алкилен)-^, -(СгС^алкилен^^К^С^НСгС^алкила), -(СгС^алкилен^^К^^О)(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-8(О)0-2-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-$(О)0-2-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-N(К6)-С(О)-N(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)^;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(СгС4-алкила), -СО2Н или галогена;
- 21 030199
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СНэ, С(О)СРэ, СН или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1 -С6-алкила;
О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3,
С(=О); или
К4 и К6,
С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;
где (ί) если А представляет собой необязательно замещенный фенил, то (а) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), Н(К8)С(КХ)(К2)(К3)
необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
ни
не представляет собой 4-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]амино] и (Ь) оба и Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ННЕ1. НН(н-пропил), НН(н-бутил), НН(н-доцецил), НН-[(4-метоксифенил)метил], ННСН2СН2СНО, ННСН2СН2ОСН3, ННСН2СН2ОН, ННСН2СН(ОН)СН3, ННСН2СН2ОС(О)-фенил, ННСН2СН2СН2ОН, N1С1РС1РС11Л'(С11;)фенил
ННСН2С(О)ОСН3, ННСН2С(О)ОСН2СН3, N1С1Е-фенил \'НСН(СН;)СН;СН; или ННСН2СН2ОС(О)СН3;
(ίί) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то (а) ни ^К^СХХК5)^6), ни ^К^СХХК2)^3) не представляют собой NΗС(О)-[2-хлор-4(метилсульфонил)], (Ь) оба ^К^СХх^ХК6) и ^К^СХХК2)^3) не представляют собой N 1С(О)С(С1 Ек 1МНС(О)СН=СН2, NΗС(О)С(СΗ3)=СΗ2, NΗСΗ2СΗ2ОΗ, NΗ-циклогексил, NΗСΗ2-фенил, NΗС(О)-фенил, NΗС(О)(СΗ2)5NΗ2, NΗС(О)ОСΗ3, NΗС(О)СΗ3 и NΗС(О)NΗ-необязательно замещенный фенил и (с) если ^К^СХХК5)^6) представляет собой NΗС(СΗ3)3, то ^К^СХХК2)^3) не представляет собой NΗСΗ2-фенил или NΗ-СΗ2СΗ3;
(ίίί) если X представляет собой N и А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, то оба ^К^СХХК^К6) и ^^)^^)(^2)^3) не представляют собой ^СЩСЩХ, ^СН^Щ-изопропил,
N1С1ЕС11(С1 ЕЕ и N 1С(О)С1 Е;
(ίν) соединение не является выбранным из группы:
- 22 030199
(1) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-фенил-1,3,5-триазин2,4-диамин,
(2) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(4-метоксифенил)· 1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(3 ) Ν2-[2- [2-(2-аминоэтокси)этокси]этил] -Ж-циклопентил-6-(3 -нитроф енил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(4) Ν2-[2- [2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-ци клопентил-6-(4-фторф енил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(5) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(4-трифторметокси· фенил)-1,3,5-триаз ин-2,4-диамин,
(6) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(4-трет-бутил-фенил)· 1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(7) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопентил-6-(2-тиенил)- 1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(8) Ы-(2-аминофенил)-4-[[[4-[(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)амино]-6-фенил- 1,3,5триаз ин-2-ил] амино] метил] -бензамид,
(9) 2-хлор-Ы-[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4(метилсульфонил)-бензамид,
(10) №-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-метоксифенил)·
1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(11) 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-1Н-1,2,4· триазол-3-ил]тио]-ацетамид,
(12) N2-циклопроп ил-Ж-этил-6-[3-[(фенилметил)тио]-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил]-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(13) сложный метиловый эфир 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5триазин-2-ил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио]-уксусной кислоты,
(14) 1Ч2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил] -Ж-циклопропил-6-(2,4,6- 23 030199
триметилфенил)-1,3,5-триаз ин-2,4-диамин,
(15) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-б-фенил-1,3,5-триазин2,4-диамин,
(16) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-метилфенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(17) Ж-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]-Ж-циклопропил-6-(4-хлорфенил)-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(18) Ν-[[4-[[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пирид инил)- 1,3,5 -триазин-2 ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(19) Ж-циклопропил-6-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-Ж-фенил-1,3,5 -триазин2,4-диамин,
(20) Ж,Ж-дициклогексил-6-[3 -(4-метоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 -ил] 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(21) Ж,Ж-дициклогексил-6- [3 -(3,4-диметоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(22) N2,Ж-дициклогексил-6-[5-(метилтио)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-пиразолПил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(23) N2, Ж-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(24) 1,1'- [(6-фенил-8-триаз ин-2,4-диил)диимино] бис[дод екагидро-антрахинон],
(25) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(иминометилен)]бис[2,6-бис(1,1диметилэтил)-фенол,
(26) ^-[4-[(4-аминобутил)амино]-6-[5-[[[[4-хлор-3(трифторметил)фенил] амино] карбонил] амино] -2-метилфенил] -1,3,5 -триазин-2-ил] -глицин,
(27) 4-[2- [ [4- [(5 -аминопентил)амино] -6-(3 -фторфенил)-1,3,5 -триазин-2ил] амино]этил] -фенол,
(28) 4-[2- [ [4- [(5 -аминопентил)амино] -6-(4-фторфенил)-1,3,5 -триазин-2ил] амино]этил] -фенол,
(29) 6-(4-аминопиридин-3 -ил)-Н2-бензил-Н4-(трет-бутил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин, (3 0) Ж,Ж-бис(циклогексилметил)-6-фенил-1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(31) 4,4'-[[6-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,3,5-триазин-2,4д пил] бис(имино-3,1 -пропандиил)] бис[2,6-бис( 1,1 -д иметилэтил)-фенол,
- 24 030199
(32) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(имино-3,1-пропандиил)]бис[2,6бис(1,1-диметилэтил)-фенол,
(33) К2-изопропил-6-фенил-Ж-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(34) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-Я-[4-[(фенилметил)амино]-6-(2-пиридинил)- 1,3,5триазин -2-ил] -бензамид,
(35) 2У-[[4-[[[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(36) [[4-[[[[[4-амино-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2-ил] имино] бис-метанол,
(37) [[4-[[[[[4-[бис(гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] (гидроксиметил) амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2ил] имино] бис-метанол,
(38) сложный этиловый эфир 5-[4,6-бис(диэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-2Ятетразол-2-уксусной кислоты,
(39) Я2,Я2,Я4,Я4-тетраэтил-6-(2Я-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин и
(40) Я,Я-[6-[4-(ацетиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,3,5-триазин-2,4-диил]бисацетамид.
Также представлено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, СгС4-алкила, СгС4-галогеналкила, -О-СгС4-алкила и ϋΝ, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ΝΗ2, -6Ν, -О-СгС4-алкилом, -№Н(СгС4-алкилом) или -№(СгС4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(СгС6-алкила), -(СгС6-алкил)-С(О)-КН2, -(СгС6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-М(К6)-(С1-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкила), -(С1-С6алкиленЖК6)-(Со-С6-алкилен)^, -(СгС6-алкилен)^(К6)(К6), -(С1-С6-алкилен)-N(К6)-δ(Ο)1-2-(С1-С6алкила), -(С1-С6-алкилен)-NК6)-δ(0)1-2-(Со-С6-алкил)-^, -(С1-С6-алкилен)-δ(Ο)1-2-N(К6)(К6), -(С1-С4алкилен^сО^-^КНСгСб-алкилен)^, -С(О)^К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6алкила), С(О^(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С0-С6-алкилен)^, -(СгС6-алкилен)-О-С(О)(СгС6-алкила), -(СгС6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкила), -(С1-С6алкилен)-О-(СгС6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкила), -(С0-С6алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(СгС6-алкилен)^, -(С!-С6-алкилен)-О-С(О)-(С!-С6-алкила), -(С1-С6алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О^(К6)-(СгС6-алкила), -(С0-С6-алкилен)С(О^(К6)-(С0-С6-алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-М(К6)С(О)-(СгС6-алкила), -(СгС6-алкилен)-М(К6)С(О)(С0-С6-алкилен)^, -(С^С^алкиле^^О^^СгС^алкила), -(С^С^алкиле^^О^-^-С^алкилен)^, -(С1-С6-алкилен)-N(К6)-С(Ο)-N(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(СгС6алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)^;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(СгС4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на
-СН2ОН, СТ3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СТ3, СN или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и СгС6-алкила;
Р выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
- 25 030199
Κ1 и Κ2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
Κ4 и Κ5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
где (ΐ) если А представляет собой необязательно замещенный фенил, то (а) ни Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6), ни ΝΧΚ^^Κ1)^2)^3) не представляет собой \ΙΚΊΡ(ΊΡΟ(ΊΡ(ΊΡΟ(ΊΡ(ΊΡ\ΙΡ или 4-[[2-[2-(2аминоэтокси)этокси]этил]амино] и (Ь) оба Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6) и Ν^^Κ^ΧΚ2)^3) не представляют собой ΝΗΕί, NΗ-(н-пропил), КИХн-бутил), КИХн-доцецил), КИХ^-метоксифенил^етил], ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΗΟ, ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3, ΝΙΚΊΡί'ΊΡΟΗ, ΝΗ^^Η(ΟΗ^Η3, NΗСΗ2СΗ2ΟС(Ο)-фенил, ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ, NΗСΗ2СΗ2СΗ2N(СΗз)фенил, ΝΗΟΗ2Ο(Ο)ΟΟΗ3, ΝΗ^2^Ο)Ο^2^3, ΝΗ0Η2фенил, ΝΗΟ^Ο^ΟΗ^! или ΝΗ^^Ο^Ο^Ηβ;
(ΐϊ) если А представляет собой необязательно замещенный пиридил, то (а) ни Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6), ни Ν^^Κ^ΧΚ2)^3) не представляют собой NΗС(Ο)-[2-хлор-4-(метилсульфонил)], Ν^Η3)2, ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΗ28Ο2ΟΗ2ΟΗ2Ο1, тСЩСЩОСЩСЩЗО^ЩСЩа или ΝΗΟΗ2ΟΗ28Ο2ΟΗ2ΟΗ2Ο1, (Ь) оба Ν(Κ7)^Κ4)(Κ5)(Κ6) и ΝΧΚ^^ΧΚ2)^3) не представляют собой ΝΗ^Ο)^Η3)3, ΝΗΟ(Ο)ΟΗ=ΟΗ2, ΝΗΟ(Ο)Ο(ΟΗ3)=ΟΗ2, ΝΙΚΊΡί'ΊΡΟΗ, ΝΗ-циклогексил, тС^-фенил, тС^-фенил,
ΝΗ^θ)^Η2)5ΝΗ2, ΝΗΟ(Ο)ΟΟΗ3, ΝΗΟ(Ο)ΟΗ3 и NΗС(Ο)NΗ-необязательно замещенный фенил и (с) если Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6) представляет собой ΝΗΟ(ΟΗ3)3, то ΝΚ^Ο^χΚ2)^3) не представляет собой тСЩ-фенил или ΝΗ-ΟΗ2ΟΗ3;
(ΐϊϊ) если А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, то оба Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6) и Ν^χ^χΚ2)^3) не представляют собой Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, NΗСΗ2СΗ2-изопропил, ΝΗΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3)2 и ΝΗΟ(Ο)ΟΗ3;
(ΐν) если А представляет собой необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6), ни Ν^^Κ^ΧΚ2)^3) не представляют собой Ν(ΟΗ3)2, NΗСΗ3, ИВА^ ΝΗ-изопропил, ΝΗΟΗ2ΟΗ3, ΝΗΟΗ2ΟΗ28Ο3Η или ХСЩСЫзХ;
(ν) если А представляет собой необязательно замещенный фенил, тиенил или пиридинил, то ни Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6), ни Ν^Χ^ΧΚ2)^3) не представляют собой NΗ-циклогексил-С(Ο)NΗСΗ2Κ, где Κ представляет собой фенил или пиридинил, замещенный одним или несколькими из ОСР3, ОСЫ3, хлора или СР3;
(νΐ) если А представляет собой необязательно замещенный фенил, а Κ4 и Κ5 образуют необязательно замещенный фенил, то Ν^^Κ^χΚ2)^3) не представляет собой NΗСΗ2-(4-фторфенил), ΝΗΟΗ2ΟΟ2Η, ΝΗΟΗ2Ο(Ο)Ο1, NΗСΗ(СΟ2ΗχСΗ28СΗ2-фенил), или ΝΗ^^Ο)ΝΗ^Ο)ΝΗΚ, или
NΗСΗ2С(Ο)NΗС(8)NΗΚ, где Κ представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил;
(νΐΐ) если А представляет собой оксадиазол, замещенный необязательно замещенным пиридинилом, то Κ4 и Κ5 не образуют необязательно замещенный фенил;
(νΐΐΐ) если А представляет собой замещенный 1-пиразолил, то (а) оба Ν(Κ7χ(Κ4)(Κ5)(Κ6) и Ν^χ^χΚ2)^3) не представляют собой NΗС(СΗ3)3 и (Ь) А не замещено Ν=Ν-Κ, где Κ представляет собой кольцо;
(ιχ) кольцо А не представляет собой необязательно замещенный триазолил, 3,5-диметил-Шпиразол-1-ил;
(х) если Κ1 и Κ2, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил и Κ4 и Κ5, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил, то А не представляет собой двузамещенный 1-пиразолил или незамещенный фенил;
(χΐ) соединение не является выбранным из группы:
(1) Х-(2-аминофенил)-4-[[[4-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]-6-фенил-1,3,5-триазин2-ил] амино] метил] -бензамид,
(2) 2-хлор-М-[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2-ил] -4(метилсульфонил)-бензамид,
(3 ) 2-[ [ 1 - [4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5 -триазин-2-ил] -1 Η-1,2,4-триазол-З ил]тио] -ацетамид,
(4) N2-циклопроп ил-Ж-этил-6-[3 -[(фенилметил)тио] -1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил] -1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(5) сложный метиловый эфир 2-[[1-[4-(циклопропиламино)-6-(этиламино)-1,3,5-триазин-2ил]-1 Η-1,2,4-триазол-З-ил]тио]-уксусной кислоты,
(6) Ν-[ [4- [[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
- 26 030199
(7) №-циклопропил-6-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1-ил)-Ж-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(8) N2, Ы4-д и ци клогексил-6-[3 -(4-метоксифенил)-5 -(метилтио)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(9) N2,Ы4-дициклогексил-6-[3-(3,4-диметоксифенил)-5-(метилтио)-1 Н-пиразол-1 -ил]-1,3,5триаз ин-2,4-диамин,
(10) N2, Ы4-д и ци клогексил-6-[5-(метилтио)-3 -(3,4,5 -триметоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил] 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(11) N2,Н4-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(12) 1,Г-[(6-фенил-8-триазин-2,4-диил)диимино]бис[додекагидро-антрахинон],
(13) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(иминометилен)]бис[2,6-бис(1,1диметилэтил)-фенол,
(14) М-[4-[(4-аминобутил)амино]-6-[5-[[[[4-хлор-3(трифторметил)фенил] амино] карбонил] амино] -2-метилфенил] -1,3,5 -триазин-2-ил] -глицин,
(15) 4-[2-[ [4-[(5 -аминопентил)амино] -6-(3 -фторфенил)-1,3,5 -триазин-2-ил] амино]этил] фенол,
(16) 4-[2- [ [4-[(5 -аминопентил)амино] -6-(4-фторфенил)-1,3,5 -триазин-2-ил] амино]этил] фенол,
(17) 6-(4-аминопиридин-3 -ил)-Н2-бензил-144-(трет-бутил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(18) Н2,Н4-бис(циклогексилметил)-6-фенил-1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(19) 4,4'-[[6-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,3,5-триазин-2,4д пил] бис(имино-3,1 -пропандиил)] бис[2,6-бис( 1,1 -д иметилэтил)-фенол,
(20) 4,4'-[(6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(имино-3,1-пропандиил)]бис[2,6-бис(1,1диметилэтил)-фенол,
(21) М2-изопропил-6-фенил-М4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин,
(22) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-7У-[4-[(фенилметил)амино]-6-(2-пиридинил)-1,3,5триазин-2-ил] -бензамид,
(23 ) ?/-[ [4- [[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 ил] амино] метил] циклогексил] метил] -4-фтор-бензолсульфонамид,
(24) [[4-[[[[[4-амино-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метокси]метил]амино]-6(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2-ил]имино] бис-метанол,
- 27 030199
(25) [[4-[[[[[4-[бис(гидроксиметил)амино]-6-(4-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил] амино] метокси] метил] (гидроксиметил)амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2 ил] имино] бис-метанол,
(26) сложный этиловый эфир 5-[4,6-бис(диэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-2//-тетразол-2уксусной кислоты,
(27) 7У2,7У2,7У4,7У4-тетраэтил-6-(2/7-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(28) 7ν,7ν-[6- [4-(ацетиламино)-1,2,5 -оксадиазол-3 -ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диил] бис-ацетамид,
(29) Ы-(2-хлор-6-метилфенил)-5-[[4-(диметиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил]амино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид,
(3 0) 6-(4-х лорфен ил )-Ν2-[4-хлор-З -(трифторметил)фенил] -Ν4- [3 -(диэтиламино)пропил] 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(31) 6-(4-х лорфен ил )-Ν2-[4-хлор-З -(трифторметил)фенил] -Ν4- [3 -(диметиламино)пропил] 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(32) N2- [3,5 -бис(трифторметил)фенил] -6-(4-х лорфен ил )-Ν4-[3 -(д иэтиламино)пропил] 1,3,5-триазин-2,4-диамин,
(33) Н2,Ж-бис[(4-метоксифенил)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2,4диамин,
(3 4) Ν, Ν"-(6-φε и ил-1,3,5 -триазин-2,4-диил)бис[№-(2-хлорэтил)-мочевина,
(35) 14-[4-хлор-3 -(трифтор метил)фенил] -№-[4-метил-3 -[[4-фенил-6-(пропиламино)-1,3,5триазин-2-ил] амино] фенил] -мочевина,
(36) Ы-[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2метилфенил] амино] -6-(4-пиридинил)-1,3,5 -триазин-2-ил] -глицин,
(37) Ы-[4-[[5-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]-2метилфенил] амино] -6-(5 -тиазолил)-1,3,5 -триазин-2-ил] -Ь-валин,
(38) 8-триазин, 2-фенил-4,6-бис[[6-[[4-фенил-6-[[6-[[4-фенил-6-(трихлорметил)-8-триазин2-ил] амино] гексил] амино] -8-триазин-2-ил] амино] гексил] амино] -,
(3 9) а,ос'-[(б-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис[имино( 1,1,2,2-тетрафтор-З -оксо-3,1 пропандиил)]]бис[ю-[тетрафтор(трифторметил)этокси]поли[окси[трифтор(трифторметил)-1,2-этандиил]],
(40) сс-[[4-[[(3 -хлорфенил)метил] амино] -6-( 1 Н-имидазол-1 -ил)-1,3,5 -триазин-2-ил] амино] Ν- [ [4-(трифторметил)фенил] метил] -, (аК)-циклогексанпропанамид,
(41) Л(?/'-[6-[4-(ацетиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис-ацетамид,
(42) 6-(1 Н-имидазол-1-ηη)-Ν2,Ν4-6ηο(1-метилэтил)-! ,3,5-триазин-2,4-диамин и
(43) Ν2,Ν4-6ηο( 1 -метилпропил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К1 и К4 независимо выбран из водорода, -СН3, -СН2СН3,-СН2Он, -СН(СН3)ОН, -С(СН3)2ОН, СР3, СН, или К1 и К3, взятые вместе, образуют =0; или К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О).
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 3, независимо выбранными из галогена, например фтора, СгСд-алкила, СгСд-галогеналкила, СгСд-алкокси, -СН, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 3, независимо выбранными из галогена, например фтора, СгСд-алкила, СгСд-галогеналкила, СгСд-алкокси, -СН, =О, -ОН, арила, гетероарил-5О2-С1-С4-алкила, -СО2-С1-С4-алкила, -С(О)арила и -С(О)-С1-С4-алкила. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен арилом или гетероарилом, который необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из галогена, СгСд-алкила, СгСд-галогеналкила, С1-С.1-алкокси, -ΟΝ и -ОН. В некоторых вариантах осуществления К1
- 28 030199
и К2, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен фенилом, пиридинилом или пиримидинилом, который необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, СгС4-алкокси, ^Ν и -ОН.
В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 3, независимо выбранными из галогена, например фтора, СгС4-алкила, С1-С4-галогеналкила, СгС4-алкокси, -ΟΝ, =О, -ОН и -С(О)-СгС4-алкила. В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 3, независимо выбранными из галогена, например фтора, СгС4-алкила, С1-С4-галогеналкила, СгС4-алкокси, -СН =О, -ОН, арила, гетероарил -8О2-СгС4-алкила, -СО2-СгС4-алкила, -С(О)арила и -С(О)-СгС4-алкила. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен арилом или гетероарилом, который необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из галогена, СгС4-алкила, С1-С4-галогеналкила, СгС4-алкокси, ^Ν и -ОН. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен фенилом, пиридинилом или пиримидинилом, который необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из галогена, СгС4-алкила, С1-С4-галогеналкила,
СгС4-алкокси, ^Ν и -ОН.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-NН2, -(С1-С6-алкил)-СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)N(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-Р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-Р, где Р необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 3, независимо выбранными из СгС4-алкила, С1-С4-галогеналкила, СгС4-алкокси, =О, -С(О)-СгС4-алкила, ^Ν и галогена.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(СгС4-алкила), необязательно замещенного галогеном, например фтором, или -ОН; -(С0-С4-алкилен)-О-(С1-С4-алкила), -(С0-С2-алкилен)-N(К6)-(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-NН2, -(С0-С2-алкилен)-Р, -(С0-С6-алкилен)С(О)-(С1-С6-алкила) и -О-(С0-С2-алкилен)-Р, где О необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 3, независимо выбранными из СгС4-алкила, С1-С4-галогеналкила, СгС4-алкокси, =О, -С(О)-СгС4-алкила, ^Ν и галогена. В одном аспекте данных вариантов осуществления Р выбран из пиридинила, тетрагидрофуранила, циклобутила, циклопропила, фенила, пиразолила, морфолинила и оксетанила, где Р необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из СгС4-алкила, С1-С4-галогеналкила, =О, фтора, хлора и брома. В другом аспекте данных вариантов осуществления Р выбран из пиридинила, тетрагидрофуранила, циклобутила, циклопропила, фенила, пиразолила, морфолинила и оксетанила, где Р необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из -СН3 и =О.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксетанил, бицикло[2.2.1]гептанил, оксобицикло[3.1.0]гексанил, азетидинил, любой из которых необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -ОН, -С(О)СН3, фтора и хлора.
В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксетанил, бицикло[2.2.1]гептанил, оксобицикло[3.1.0]гексанил или азетидинил, любой из которых необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, -ОН, -С(О)СН3, фтора и хлора. В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют фенил, пиразолил, имидазолил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тиазолил, тиадиазолил или изотиазолил, любой из которых необязательно замещен заместителями в количестве вплоть до 2, независимо выбранными из галогена, СП С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, фенила, -ОН, -С(О)СН3, где любой алкильный, циклоалкильный или фенильный фрагмент необязательно замещен фтором, хлором, -ОН, -ΝΙ12 или -СК
В некоторых вариантах осуществления С3-С6-циклоалкил представляет собой
X ,ΟΝ Λχ
В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СП где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -\112, -СП -О-С1-С4-алкилом, -МН^-С^алкилом) или -^СрСд-алкилом^ и каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила),
- 29 030199
-(С^-С6-алкил)-С(О)-НН2. -(С1-С6-алкил)-СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)Ы(К6)-(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), где любой алкильный или алкиленовый фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена и любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, Ρ’Ν или СО2Н; или
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил,
где если А представляет собой необязательно замещенный фенил, 2-пирролил или 1-имидазолил, то
^К7)С(К4)(К5)(К6) не является таким же, как ^К^С^ХК2)^3), и соединение не представляет собой 2-(1,2-дибромэтил)-4-фенил-6-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-тридекафторгексил-1,3,5-триазин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноциклический арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил, который замещен заместителями в количестве вплоть до двух, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, -С1-С4-гидроксиалкила, -КН-8(О)2-(С1-С4-алкила), 8(О)2NН(С1-С4-алкила), -ΟΝ, -8(О)2-(С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси, ^(^-Сд-алкила), -ОН, -ОСР3, -ϋΝ, -Ν^, -С(О^2, -С(О)1МН(С1-С4-алкила), -С(О)^(С1-С4-алкила)2, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), азетидинила, фенила и циклопропила, необязательно замещенных ОН. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил, который замещен заместителями в количестве вплоть до двух, независимо выбранными из фтора, хлора, СР3, СР2, -ОН, -ОСН3, ОСР3, -€Ν, -ΝΉ2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой замещенный 6-членный моноциклический арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой замещенный 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой замещенный 5-членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А выбрано из фенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, где кольцо А необязательно замещено заместителями в количестве вплоть до двух, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, -С1-С4-гидроксиалкила, -НН-8(О)2-(С1-С4-алкила), -8(О)2ХН(С1-С4-алкила), -ΌΝ, -8(О)2-(С1-С4-алкила), С1-С4-алкокси, -НН^-С^алкила), -ОН, -ОСР3, -СН -ΝΉ2, -С(О)ЯН2, -С^ЯН^-С^алкила), -С(О)-Ы(С1-С4-алкила)2 и циклопропила, необязательно замещенных ОН.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А выбрано из фенила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, оксазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, тиазолила, тиадиазолила и изотиазолила, где кольцо А необязательно замещено заместителями в количестве вплоть до двух, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, -С1-С4гидроксиалкила, -НН^ОХХС^С^алкила), ^(ОХИН^-С^алкила), -СИ -8(О)2-(С1-С4-алкила), С1-С4алкокси, -ЫЩС^С^алкила), -ОН, -6Ν и -НН2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил, необязательно замещенный галогеном, -С1-С4-алкилом, -С1-С4-галогеналкилом, -О-С1-С4галогеналкилом, -ОН, -6Ν и -НН2; каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С4алкила; и каждый из К2 и К5 независимо представляет собой -(С0-С6-алкилен)-О; или К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил; или К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил, необязательно замещенный галогеном, -С1-С4-алкилом, -С1-С4-галогеналкилом, -О-С1-С4галогеналкилом, -ОН, -ίΝ и -НН2; каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С4-алкила; и каждый из К2 и К5 независимо представляет собой -(С0-С6-алкилен)-О; или К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил.
- 30 030199
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой
где К9 выбран из
водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила; каждый Ха независимо представляет собой N или С-К, при условии, что если один Ха представляет собой Ν, то оба из двух других Ха представляют собой С-К9а; и К9а выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
где К9 выбран из
где К9 выбран из
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой где К9 выбран из
водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридин-2-ил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
где К9 выбран из
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой ”"1"" · где каждый К9
независимо выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой хлор или фтор. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой -СНР2 или СР3. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой СР3 или хлор. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой СР3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой
. где К9Ь выбран из
водорода и -С1-С4-алкила и где К выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой
где К9Ь выбран из
водорода и -С1-С4-алкила и где К выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
- 31 030199
где К9Ь выбран из
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода и -С1-С4-алкила и где К9 выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой . где К9 выбран из
водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой 1Н-пиразол-1-ил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой
где К9 выбран из
водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой хлор или фтор. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой -СНР2 или СР3. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой СР3 или хлор. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой СР3.
где К9 выбран из
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
где К9 выбран из
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
где К9 выбран из
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
где К9 выбран из
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой дорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
где К9 выбран из во- 32 030199
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой
• где К9 выбран из
где К9 выбран из
водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С4-алкила и каждый из К2 и К5 независимо представляет собой-(С0-С6-алкилен)-р. В некоторых вариантах осуществления каждый из К1 и К4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый из К3 и К6 представляет собой С1-С4-алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый из К3 и К6 представляет собой С1 -С4-галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах осуществления О представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления О представляет собой необязательно замещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления О представляет собой незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления каждый из К2 и К5 независимо представляет собой незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления каждый из К1 и К4 представляет собой водород, каждый из К3 и К6 представляет собой -СН3 и каждый из К2 и К5 представляет собой незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой -(С0-С6-алкилен)циклопропил и К5 представляет собой -(С0-С6-алкилен)арил, например необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой циклопропил и К5 представляет собой фенил, замещенный галогеном, например фтором.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил,
- 33 030199
замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К3 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С4-алкила; К1 и К2, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил; и К4 и К5, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют циклобутил, циклопентил или циклогексил, причем каждый необязательно замещен. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют циклопентил или циклогексил, причем каждый необязательно замещен. В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют циклобутил, циклопентил или циклогексил, причем каждый необязательно замещен. В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют циклопентил или циклогексил, причем каждый необязательно замещен. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют циклопентил или циклогексил, причем каждый замещен одним или несколькими галогенами, например фтором; и К4 и К5, взятые вместе, образуют циклобутил, циклопентил или циклогексил, причем каждый замещен одним или несколькими галогенами, например фтором. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют бицикло[3.1.0]гексанил и К4 и К5, взятые вместе, образуют бицикло[3.1.0]гексанил. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, и К4 и
К5, взятые вместе, образуют
или
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, и К4 и К5, взятые вместе, образуют
или
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, и К4 и К5, взятые вместе, образуют
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, и К4 и К5, взятые вместе, образуют
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, и К4 и К5, взятые вместе, образуют
необязательно замещенный циано или галогеном, например фтором, хлором или бромом.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, и К4 и К5, взятые вместе, образуют
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2, взятые вместе, образуют циклобутил, циклопентил или циклогексил, причем каждый замещен одним или несколькими 6-членными моноциклическими арилами, например фенилом, который необязательно замещен галогеном, например фтором, хлором или бромом; и К4 и К5, взятые вместе, образуют циклобутил, циклопентил или циклогексил, причем каждый замещен одним или несколькими 6-членными моноциклическими арилами, например фенилом, который необязательно замещен галогеном, например фтором, хлором или бромом.
Х/ХЗ
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 или К4 и К5, взятые вместе, образуют где кольцо С представляет собой фенил, пиридил, или пиримидинил, который необязательно замещен циано или галогеном, например фтором, хлором или бромом.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 или К4 и К5, взятые вместе, образуют где кольцо С представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, который необязательно замещен циано или галогеном, например фтором, хлором или бромом.
- 34 030199
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 или К4 и К5, взятые вместе, образуют где кольцо С представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, который необязательно замещен циано или галогеном, например фтором, хлором или бромом.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила и -СН, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -НН2, -СН, -О-С1-С4-алкилом и каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-О. В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1 -С4-алкила и -СН и каждый из К2 и К5 независимо представляет собой -(С1-С6-алкил) и -(С0-С6-алкилен)-Ц. В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила и -СН; К2 представляет собой -(С1-С6-алкил) и К5 представляет собой -(С0-С6-алкилен)-О, где Ц представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления О представляет собой незамещенный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления О представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиримидинил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный галогеном или -С1-С4-галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, замещенный галогеном, например хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, замещенный -С1-С4-галогеналкилом, например -СНР2 и СР3.
В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С4-алкила, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -НН2, -СН, -О-С1-С4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2; К2 представляет собой -(С0-С6-алкилен)-О и К4 и К5, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления карбоциклил выбран из циклопентила и циклогексила, необязательно замещенных -ОН, -О(С1-С4-алкилом), -СО2Н или галогеном. В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный -ОН, -О(С1-С4-алкилом), -СО2Н или галогеном. В некоторых вариантах осуществления К4 и К5, взятые вместе, образуют необязательно замещенный тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С4-алкила, где каждый указанный ал- 35 030199
кильный фрагмент из К1, К3 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -НН2, -СН, -О-С1-С4-алкилом; К2 представляет собой -(С0-С6-алкилен)-Р и К5 представляет собой С1-С4-алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила или карбоциклила, где любая алкильная или карбоциклильная часть из К1, К3 и К6 независимо необязательно замещена -ОН, -НН2, -СН, -О-С1-С4-алкилом, -8О2-СгС4-алкилом, -С(О)НН2, -О-К12, -СО2К12 или -С(О)К12, где К12 представляет собой морфолино, пиперединил, фенил, пиридил или пиримидинил. В некоторых вариантах осуществления каждый из К1, К3 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С4-алкила, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -НН2, -СН, -О-С1-С4алкилом, -О-К12, где К12 представляет собой фенил, пиридил, или пиримидинил; К2 представляет собой (С0-С6-алкилен)-Р и К5 представляет собой С1-С4-алкил.
В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления К8 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления оба К7 и К8 представляют собой
Н.
В некоторых вариантах осуществления кольцо А, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 выбраны из любого из предыдущих вариантов осуществления.
Также представлено соединение формулы В или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где X представляет собой Н, СН или С-галоген;
Ха представляет собой Н или С-К9а при условии, что если один Ха представляет собой Н, то оба из двух других Ха представляют собой С-К9а;
К9 представляет собой галоген, -С1-С4-алкил, -С1-С4-галогеналкил, -С1-С4-гидроксиалкил, -НН-8(О)2-(С1-С4-алкил), -8(О)2НН(СгС4-алкил), -СН, -8(О)2-(Сх-С4-алкил), СгС4-алкокси, -НН(СГС4алкил), -Н(С1-С4-алкил)2, -ОН, -ОСР3, -СН, -НН2, -С(О)НН2, -С(О)НН(СгС4-алкил), -С(О)-Н(СГС4алкил)2, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкил), арил и циклопропил, необязательно замещенный ОН;
каждый К9а независимо выбран из водорода, галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, -С1-С4гидроксиалкила, -НН-8(О)2-(С1-С4-алкила), -8(О)2НН(С1-С4-алкила), -СН, -8(О)2-(С1-С4-алкила), С1-С4алкокси, -НН(С1-С4-алкила), -Н(СгС4-алкила)2, -ОН, -ОСР3, -СН, -НН2, -С(О)НН2, -С(О)НН(СГС4алкила), -С(О)-Н(С1-С4-алкила)2, -(С1-С6-алкилена)-О-(С1-С6-алкила), арила и циклопропила, необязательно замещенного ОН;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СН, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -НН2, -СН, -О-С1-С4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2; и
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)Н(К6)(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-Р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0С6-алкилен)-Р;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СИТ'. -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СТ3, СН или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
Р выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил;
где соединение не является выбранным из группы:
(1) 4,6-пиримидиндиамин, 2-(6-метил-2-пиридинил)-Н4,М6-дипропил-;
(2) 4,6-пиримидиндиамин, Н4-этил-2-(6-метил-2-пиридинил)-Н6-пропил-;
(3) 4,6-пиримидиндиамин, Н4,Н4-диэтил-2-(6-метил-2-пиридинил)-Н6-пропил-;
- 36 030199
(4) [2,4'-бипиримидин]-2',4,6-триамин, Н6-[2-(диметиламино)этил]-Н2,Н2,Н4,Н4-тетраметил- или
(5) [2,4'-бипиримидин]-2',4,6-триамин, Н6-[2-(диметиламино)этил]-Н2,Н2,Н4,Н4-тетраметил-, фосфат.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N и К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил.
Также представлено соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
-О-СгС4-алкила и СН, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -НН2, -СН, -О-СгС4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(СгС4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(СгС6-алкила), -(СгС6-алкил)-С(О)-НН2, -(СгС6-алкнл)СО2Н, -(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)Ω;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(СгС4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СН или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и СгС6-алкила;
К9 выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила и
Ω выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил;
где (ΐ) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(КХ)(К2)(К3) не представляют собой ННС(О)-[2-хлор-4(метилсульфонил)] или Н(СН3)2,
(ΐΐ) оба Н(К7)С(К4)(К5)(К6) и Н(К8)С(КХ)(К2)(К3) не представляют собой ННС(О)С(СЩ3, ННС(О)СН=СН2, ННс(о)С(СН3)=СН2, ННСН2СН2ОН, НН-циклогексил, ННСН2-фенил, ННС(О)-фенил, ННс(о)(СН2)5НН2, ННС(О)ОСН3, ННС(О)СН3 и ННС(О)НН-необязательно замещенный фенил, и
(ΐΐΐ) если Н(К7)С(К4)(К5)(К6) представляет собой ННС(СН3)3, то Н(К8)С(КХ)(К2)(К3) не представляет собой ННСН2-фенил или НН-СН2СН3;
где соединение не представляет собой:
(1) 2-хлор-Н-[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил] -4(метилсульфонил)бензамид,
(2) Н-[[4-[[[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метил]циклогексил]метил] -4-фторбензолсульфонамид,
(3) 2-хлор-4-(метилсульфонил)-N-[4-[(фенилметнл)амино]-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил]бензамид или
(4) Н-[[4-[[[4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]метил]циклогексил]метил]-4-фтор-бензолсульфонамид.
Также представлено соединение формулы (1д) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил
- 37 030199
или моноциклический гетероарил;
оба К3 и К6 представляют собой водород;
каждый из К1 и К4 независимо выбран из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила и каждый из К2 и К5 представляет собой -(С1-С6-алкил); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный моноциклический карбоциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный моноциклический карбоциклил;
где (ΐ) кольцо А не представляет собой необязательно замещенный триазолил, 3,5-диметил-1Нпиразол-1-ил,
(й) если К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил и К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил, то А не представляет собой двузамещенный 1-пиразолил или незамещенный фенил; и
(ΐΐΐ) соединение не является выбранным из группы:
(1) 6-(1 Н-имидазол-1 -ил)-Ы2,Ы4-бис-( 1 -метилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин или
(2) Ы2,Ы4-бис-(1-метилпропил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Также представлено соединение формулы С или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где X представляет собой Ν, СН или С-галоген;
каждый ХЬ независимо представляет собой Ν-К913, О, 8, С-Н или С-К9с при условии, что по меньшей мере один ХЬ представляет собой С-К9с, если один ХЬ представляет собой С-Н или С-К9 и другой представляет собой С-К9с, то Хс представляет собой Ν, и если один ХЬ представляет собой Ν-К93, О или 8, то Хс представляет собой С;
К9Ь представляет собой водород или -С1-С4-алкил;
К9с представляет собой галоген, -С1-С4-алкил, -СгС4-галогеналкил, -С1-С4-гидроксиалкил, -ХН-8(О)2-(С1-С4-алкил), -8(О)^Н(СгС4-алкил), -СН -8(О)2-(С1-С4-алкил), СгС4-алкокси, -МН(СГС4алкил), -Н(С1-С4-алкил)2, -ОН, -ОСР3, -СН, -Ν42, -С(О)МН2, -С(О)НН(С1-С4-алкил), -С(О)-Н(С1-С4алкил)2, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкил), арил и циклопропил, необязательно замещенный ОН;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-СгС4-алкила и СН, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ΝΗ, -СН, -О-С1-С4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С0-С6-алкилен)-9, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)Ω;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СН или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
9 выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или необязательно замещенный гетероарил;
где (ΐ) если Х представляет собой СН и А представляет собой необязательно замещенный 1-имидазолил, необязательно замещенный 1-пирролил или необязательно замещенный 1-пиразолил, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой НН(СН2)7СН3, ННСН2(ортохлорфенил) или МНСН2СН2ОН; и
(й) если оба Х и Хс представляют собой Ν, то ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой НСН3)2, Ν^Π или ИСН2СН3)2.
- 38 030199
Также представлено соединение, характеризующееся формулой (Ιό) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
к9
К7 ГС8 (И),
где каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, О-С1-С4-алкила и СН где каждый указанный алкильный фрагмент из К1;
К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -КН2, -СН -О-СгС4-алкилом, -КН(С1-С4алкилом) или -НСгС^алкилом)^
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С^Сб-алкил^С^-КН, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С0-С6-алкилен)-р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)Ω;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СN или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
К9 представляет собой галоген или -С1-С4-галогеналкил;
Р выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О);
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; где соединение не представляет собой:
(1) N2,N2,N4-триметил-б-[3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диамин или
(2) N4-этил-N2,N2-диметил-б-[3 -(трифторметил-1 Н-пиразол-1 -ил] -1,3,5 -триазин-2,4-диамин.
Соединение, характеризующееся формулой (1е) или его фармацевтически приемлемая соль или
гидрат:
к9
К7 К8 (ΐ6),
где каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СN, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -МН, -СN, -О-С1-С4-алкилом, -NН(С1-С4-алкилом) или -НСгС^алкилом)^
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-Сб-алкил)-С(О)-NН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С0-С6-алкилен)-р, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СN или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
К9 выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила;
Р выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
- 39 030199
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=°);1 2
К и К , необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный кабоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил.
Соединение, характеризующееся формулой (Ιί) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СН где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -NΗ2, -СN, -О-С1-С4-алкилом, -МН(СгС4-алкилом) или -НСгС4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(°)-NΗ2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С0-С6-алкилен)^, -(Х-Х-алкилен^ХОХСгХ-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)Ω;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СN или СХТН;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
К9 выбран из водорода, галогена и -С1-С4-галогеналкила;
Ω выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
С(=О);
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный кабоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил.
Также представлено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и СN, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -NΗ2, -СN, -О-С1-С4-алкилом, -МН(СгС4-алкилом) или -НСгС4-алкилом)2;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(°)-NΗ2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(СгХ-алкиленХН^ХСгХ-алкиленХО-ХгХ-алкила), -(С1-С6алкилен)-Х1К6ХС)гС6-алкиленНх), -(СгХ-алкиленХНК'ХК6), -(СгХ-алкилен^нКьЗ^ХХСгХалкила), -(СгХ-алкиленХНК^-ХОХХХ-Х-алкил)^, -(СгХ-алкиленХХОН^НК'ХК6), -(С1-С4алкилен^ХОХ^Н^ХСгС^алкилен)^, -СОН^НСгХ-алкиленХХОНХ-Х-алкиленХЩСгХалкила), ХХХХхХ-Н-алкилеХ-ХОХН-Н-алкиленНЭ^Н-Х-алкиленНХ -(С1-С6-алкилен)-О-С(О)(С1-С6-алкила), -(Х-Х-алкиленХО-ХОХХ-Х-алкил)^, -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С1-С6алкилен)-(>(С1-С6-алкилен)-(х), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6алкилеХ-ХОХХ-Н-алкиленХХНнН-алкиленН'), -(СнН-алкиленХЭ-СХЭХХ-Х-алкила), -(С1-С6алкиленНХХОХН-Х-алкиленХ'), -(Х-Н-алкиленТХХХХхХ-Х-алкила), -(С0-С6-алкилен)ХОХ^ХХ-Х-алкилеХ-ХДСгХ-алкилеХ-НК^ХОХСгХ-алкила), -(С1-С6-алкилен)-НД6)С(О)- 40 030199
(С0-С6-алкилен)-Р, -(Со-С6-алкплен)-8(О)о-2-(С1-С6-алкпла), -(Со-С6-алкплен)-8(О)о-2-(Со-С6-алкплен)-Р, -(С1-С6-алкилен)-N(К6)-С(О)-N(К6)-(С1-С6-алкила), -(Со-'6-алкплен)-Р, -(Со-С6-алкплен)-С(О)-('1-С6алкила), -(Со-С6-алкилен)-С(О)-(Со-С6-алкилен)-Р;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на
-СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, 'Ν или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный кабоциклил или необязательно замещенный гетероциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
где ΐ) если А представляет собой фенил, необязательно замещенный Р, С1 или 8О2СН3, то ни ^К7)С(К4ХК5ХК6), ни ^К8)С(К?ХК2ХК3) не представляют собой ^СН3)СН2С(О^Н-пзопроппл,
NНСН(СН3)(СН2)3N(СН2СН3)2, NНСН2СН2ОН, ЯНСН2СН2ОСН3, ЯНСН2СН2О8О3Н,
NНСН2СН2СН2ОСН2СН2О-фенпл, NНСН2СН2СН2ОН, NНСН2СН2СН2ОСН3, NНСН2СН(ОН)СН3, ^СН2СН3)2, NН-изопропил, Ν (С1ΚΊΙΛΊ (С(О)ОС1 к NНСН2СН2NНС(О)СН3, NНСН2СН2NН2 или Ν^^^η^π;
(ΐΐ) если А представляет собой необязательно замещенный ппрпдпл, то ни ^К7)С(К4ХК5ХК6), ни ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой Ν^^^η^π, NНСН2-(2,4-дπфторфенπл), ^СН3)СН2СН2С(О)ОН, NНСН2СН2С(О)ОН, NНСН2СН2С(О)ОСН2СН3, NНСН2СН2С(О)О-трет-бутпл, NНСН2СН2С(О)NН2, NНСН2СН2-фенпл, ЯНСН2СН2ОН, ЯНСН2СН^Н2, ЯНСН2СН^(СН3)2 или NНСН2СН2СН3;
(ίίί) если А представляет собой необязательно замещенный 1-пмпдазолпл, необязательно замещенный 1-ппрролпл или необязательно замещенный 1-ппразолпл, то ни ^К7)С(К4ХК.5ХК6), ни ^К^С^ХК2)^3) не представляют собой NН(СН2)7СН3, NНСН2-(ортохлорфенπл) или NНСН2СН2ОН;
(ίν) если А представляет собой незамещенный 2-ппрпдпнпл, то кольцо, образованное К4 п К5, не представляет собой 5-метпл-1Н-ппразол-3-пл;
(ν) если А представляет собой необязательно замещенный 1-ппразолпл, то нп ^К7)С(К4ХК.5ХК6), нп ^К8)С(К?ХК2ХК?) не представляют собой ^СН3)2, ЯНСН3, NНАс, NН-пзопроппл, NНСН2СН3, NНСН2СН28О3Н плп ^СН2СН3)2;
(νί) кольцо А не представляет собой необязательно замещенный трпазолпл, 3,5-дпметпл-1Нпиразол-1-ил;
(νΐΐ) если К1 п К2, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный цпклогекспл п К4 п К5, необязательно взятые вместе, образуют незамещенный циклогексил, то А не представляет собой двузамещенный 1-пиразолил или незамещенный фенил;
(νΐΐΐ) соединение не является выбранным пз группы:
(1) 6-(1 Н-пмпдазол-1 -ππ)-Ν2,Ν4-6^-( 1 -метплэтпл)-1,3,5-трпазпн-2,4-дпампн плп
(2) ^^4-бпс-(1-метплпроппл)-6-фенпл-1,3,5-трпазпн-2,4-дпампн.
Также представлено соединение формулы (1с) плп его фармацевтически приемлемая соль плп гидрат:
где каждый пз К1, К3, К4 п К6 независимо выбран пз водорода, С1-С4-алкпла, С1-С4-галогеналкпла, -О-С1-С4-алкпла п 'Ν, где каждый указанный алкильный фрагмент пз К1, К3, К4 п К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ΝΙ к -'Ν, -О-С1-С4-алкплом, ^Н(С1-С4-алкплом) плп ^(С1-С4-алкплом)2;
каждый К9 независимо выбран пз галогена, -С1-С4-алкпла, -С1-С4-галогеналкпла, -С1-С4-гпдрокспалкпла, ^Н-8(О)2-(С1-С4-алкпла), -8(О)2ЯН(С1-С4-алкпла), -'Ν, -8(О)2-(С1-С4-алкпла), С1-С4-алкоксп, -ЯЩС^-алкпла), ^(СрСд-алкилаЬ, -ОН, -ОСР3, -'Ν, -Ν^, -С(О^2, -С(О^Н(СГС4алкпла), -С(О)-^С1-С4-алкпла)2, -(С1-С6-алкплен)-О-(С1-С6-алкпла), арпла п цпклопроппла, необязатель- 41 030199
но замещенного ОН;
η составляет 0, 1 или 3;
каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)Н(К6)(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6алкилен)^;
любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СН или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
С) выбран из карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К4 и К6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил; или
К4 и К5, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил;
где (ΐ) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой
ННСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2НН2 или 4-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]амино],
(11) оба Н(К7)С(К4)(К5)(К6) и Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ΝΗΕΐ, НН(н-пропил), НН(н-бутил), НН(н-доцецил), НН-[(4-метоксифенил)метил], ННСН2СН2СНО, ННСН2СН2ОСН3, ННСН2СН2ОН, ННСН2СН(ОН)СН3, ННСН2СН2ОС(О)-фенил, ННСН2СН2СН2ОН,
ННСН2СН2СН2Н(СН3)-фенил, ННСН2С(О)ОСН3, ННСН2С(О)ОСН2СН3, ННСН2-фенил,
ННСН(СН3)СН2СН3 или ННСН2СН2ОС(О)СН3,
(ΐΐΐ) ни Н(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Н(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ΝΗ-циклогексилС(О)ННСН2К, где К представляет собой фенил или пиридинил, замещенный одним или несколькими из ОСР3, ОСН3, хлора или СР3.
Также представлено соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил;
кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил;
каждый из К1 и К3 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4алкила и СН, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ΝΗ2, -СН -О-С1-С4-алкилом, -НН(С1-С4-алкилом) или -Н(С1-С4-алкилом)2;
К2 выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-НН2, -(С1-С6-алкил)-СО2Н, -(С2-С6алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)Н(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)^;
любой присутствующий в К2 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2, необязательно заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СН или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
С) выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;
где если А представляет собой оксадиазол, замещенный необязательно замещенным пиридинилом, то О не представляет собой необязательно замещенный фенил.
- 42 030199
В некоторых вариантах осуществления О замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СЫ, =0, -ОН, арила, гетероарил-8О2-С1-С4-алкила, -СО2-С1-С4-алкила, -С(О)арила и -С(О)-С1-С4-алкила.
Также представлено соединение формулы (111а) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил;
Ха представляет собой С или Ы;
каждый Кь независимо выбран из галогена, СЫ, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, фенила, -ОН, -С(О)СН3, где любой алкильный, циклоалкильный или фенильный фрагмент необязательно замещен фтором, хлором, -ОН, -ЫН2 или -СЫ;
р составляет 1-2;
каждый из К1 и К3 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4алкила и СЫ, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -ОН, -ЫН2, -СЫ, -О-С1-С4-алкилом, -ЫН(С1-С4-алкилом) или -Ы(С1-С4-алкилом)2;
К2 выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-ЫН2, -(С1-С6-алкил)-СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)Ы(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)^;
любой присутствующий в К2 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2, необязательно заменен на -СН2ОН, СТ3, -СН2Т, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СТ3, СЫ или СО2Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
9 выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=О); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;
где если А представляет собой оксадиазол, замещенный необязательно замещенным пиридинилом, то Ха не представляет собой С.
Также представлено соединение формулы (111Ь) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил; каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
каждый Кь независимо выбран из галогена, СЫ, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, фенила, -ОН, -С(О)СН3, где любой алкильный, циклоалкильный или фенильный фрагмент необязательно замещен фтором, хлором, -ОН, -ЫН2 или -СЫ;
р составляет 1-2;
О представляет собой необязательно замещенный карбоциклил или гетероциклил,
где А не представляет собой оксадиазол, замещенный необязательно замещенным пиридинилом.
- 43 030199
Также представлено соединение формулы (111с) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил; каждый из К1 и К3 независимо выбран из водорода, СгС4-алкила, СгС4-галогеналкила, -0-С1-С4алкила и СН где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо необязательно замещен -0Н, -КН2, -СН -0-С1-С4-алкилом, -КН(СгС4-алкилом) или -НСгС4-алкилом)2;
К2 выбран из -(С1-С6-алкила), -(СгС6-алкил)-С(0)-КН2, -(С1-С6-алкил)-С02Н, -(С2-С6алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-0-(С1-С6-алкила), -(С^Сб-алкиленДС^НК^ДСгСб-алкила), -(С0-С6алкилен)^, -(С0-С6-алкилен)-С(0)-(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(0)-(С0-С6-алкилен)^;
любой присутствующий в К2 алкильный или алкиленовый фрагмент необязательно замещен одним или несколькими из -0Н, -О(С1-С4-алкила), -С02Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2, необязательно заменен на -СН20Н, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(0)СН3, С(0)Ср3, СN или С02Н;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
Р выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых необязательно замещен;
К1 и К3, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=0); или
К1 и К2, необязательно взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;
каждый КЬ независимо выбран из галогена, СN, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, фенила, -0Н, -С(0)СН3, где любой алкильный, циклоалкильный или фенильный фрагмент необязательно замещен фтором, хлором, -0Н, -ЯН2 или -СN;
р составляет 1-2.
Также представлено соединение формулы (ШТ) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат:
где кольцо А представляет собой замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил; каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6-алкила;
каждый КЬ независимо выбран из галогена, СN, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, С3-С6-циклоалкила, фенила, -0Н, -С(0)СН3, где любой алкильный, циклоалкильный или фенильный фрагмент необязательно замещен фтором, хлором, -0Н, -ЯН2 или -СN;
р составляет 1-2;
О представляет собой необязательно замещенный карбоциклил или гетероциклил.
Дополнительные варианты осуществления, представленные в данном документе, включают комбинации из одного или нескольких из конкретных вариантов осуществления, изложенных выше.
В другом варианте осуществления соединение выбрано из любого из соединений, представленных в табл. 1.
- 44 030199
- 45 030199
10 Р р Хиральное κΑν н3с II Т гн н >он
11 |Х^1х'ОН Хиральное I
СН, Ν"^Ν СН,
12 0^
Ν^Ν Н,С II Т ги )-Ν^Ν^Ν^ 3 н £Н
13
СН, Ν^Ν Н3С^ЛЛГЖСНЗ сн3 н н^_СНз н3с
14 с?;
Ν^Ν _ΝΛΝΛΝ^°Η3 но—( н н он сн3
15 р Хиральное о4
СН3 Ν^Ν \ΛΑν'λιΠ0Η'
- 46 030199
16 Хиральное СН, Ν^Ν СН,
17 СН3 Хиральное НзС —\ Н )—4М НзС3 >Ν н Ч ч>~4 7 СНз )“Ν Л-( Р Ν=< Н3С СН3
18 снз Хиральное НзС-< н /"Ν НзСК н N >- N СН3 /М Р Ν=< Н3СК СН3
19 ί р Хиральное О4 СН, Ν^Ν СН,
20 С|Г з Хиральное СН, Ν^Ν СН, Ν й ч0
- 47 030199
- 48 030199
- 49 030199
31
32 0Νχ ΗΝ ν й сн3 нзс ΟΗ3ΝΧ^Ν СН3 Τι 4Αο^η3
33 Хиральное Τν СН, Ι\Τν СН, ТААТ
34 С Р3 Хиральное Τ,Ν СН, ГГ N СН,
35 ονχΗνυνύνυ οη3 нзс 0Η3Ν^Ν СН3 А
36 ГТСР> Н Н
- 50 030199
37 Хиральное СН, Ν^Ν СНА Ν н сн>
38 Ггс" СН, Ν^Ν ι-*λ АЫААЫХ° Ν М
39 1<γΝ СН, Ν^Ν СН, ^ΑνΑΑνΑ^η V н н 3
40 Н нА ^γΝγΝ ΟΝ Ν.^Ν СН, X А
41 (АгСР· Ν^Ν Η Η
- 51 030199
42 СР3 Хиральное и СН3 1\К N Жм-ЧАми •ς—}' к N N N Н н έΓ
43 г<г^\г-'С|=з Хиральное СН3 Ιν N τ—γ к N N ΝΗ Н 0"он
44 АТГСР· куН СН, Ν^Ν СН3 ЛЛЛХсг Ν й СНз
45 Хиральное ί^Ν СН3 ν^Ν СН3
46 Хиральное ΙίγΝ снз Ν^Ν С Н3 V н С сн3
- 52 030199
47 Хиральное СН, Ν^Ν СН, ЛыХХх.он
48 Хиральное СН, Ν^Ν СН, СН, Α’ΑΧΑΛν/ V Р й Ν Η СНз
49 НзСХ-Р ΝА| Ν^Νη3Ο СН3 ЧАЛЛХ н н Ан
50 Η Н ЛХиральное <ΎΥυΎ Ν^Ν ’Нз р X иСР,
51 Хиральное а СН, Ν^Ν СН,
- 53 030199
52 сЛ
Η Η
53 Η Η
54 с?; '<λΑΑ.ΟΗ Η
55 Ρ,/~~Ί Ι\Κ Ν г—\ Ο Ρ \^νΑΑν^Ν~!η Η Η 3
56 с?; Η Η υΗ3
- 54 030199
57 Ν Хиральное τ СН, Νχ Ν СН, ξΑϊΛΆΑζ
58 ^\^с|=з Хиральное ϊ Ρ СН, Ν^Ν Γ--ΖΖ/ Ρ Ν Ν
59 Γ?; жми н н н3с°
60 Ρ ρ Хиральное СН3 Ν^Ν г-4 /> Ν Ν
61 Хиральное ΙΙγΝ СН, Ν^Ν СН,
- 55 030199
63 с Хиральное кук СН, Ν^Ν ^ЧХАмн т—7 к Ν Ν ΝΗ Н„,С-°Ж°.СН,
64 Хиральное СН, Ι\Κ Ν СН,
65 θ1 Хиральное $ СН, Ν^ Ν СН, ,-^νΧΧνΧ^
66 Х'Ж Хиральное ^Ас1 СН, Ν^Ν СН,
67 Хиральное СН, ν^"ν СН, ХЛХХ
- 56 030199
- 57 030199
- 58 030199
- 59 030199
- 60 030199
- 61 030199
- 62 030199
- 63 030199
- 64 030199
- 65 030199
- 66 030199
- 67 030199
- 68 030199
- 69 030199
- 70 030199
- 71 030199
- 72 030199
- 73 030199
- 74 030199
- 75 030199
- 76 030199
- 77 030199
- 78 030199
- 79 030199
- 80 030199
- 81 030199
- 82 030199
- 83 030199
- 84 030199
- 85 030199
- 86 030199
- 87 030199
- 88 030199
- 89 030199
- 90 030199
- 91 030199
- 92 030199
- 93 030199
- 94 030199
- 95 030199
- 96 030199
- 97 030199
- 98 030199
- 99 030199
- 100 030199
- 101 030199
- 102 030199
- 103 030199
- 104 030199
- 105 030199
- 106 030199
- 107 030199
- 108 030199
- 109 030199
- 110 030199
- 111 030199
- 112 030199
- 113 030199
- 114 030199
- 115 030199
- 116 030199
- 117 030199
- 118 030199
- 119 030199
- 120 030199
392 /СРз О N Ν^ι Ν^Ν = УС11 х ι л /Χ^4Ν ΝΛΝ ΟΕ3 <] Η Η
393 /СРз Ον N Ν^Χ Ν^Ν ГЛ Ρ Η Η
394 Ν^ΟΡ3 V Τ Ε I МСИ εΧ^Χ Ν^Χ XX ^Ό- Ν Л Ν X Ν ХЛ Η Η
395 ГгСРз Ον Μα' Η Η
397 ρΧρ Ρ А хЧ νΟν 3 η η рон
- 121 030199
398 р Ηίι Ν 1 н н | он
399 ΙίγΝ >ΟΑζ,0< Η Η
400 СР3 СР3 N Ν^Ν Ξ ί^^Ν^Ν^'Ν^ΟΕ3 Η Η
401 Ν^Τ<Ρ ΐ> α МС1 1 ρ ΝΚ>ί Ν^Ν γ~-~Αρ τΙ,ΛΛν^/ N N N Η Η
402 ’Τ тДт Η Η
- 122 030199
- 123 030199
- 124 030199
- 125 030199
- 126 030199
В данный документ также включены способы получения соединений формулы (I) или соединения согласно любому из вариантов осуществления, описанных в данном документе, включающие осуществ-
ление реакции
В некоторых вариантах осуществления предыдущие способы включают стадию (1) осуществления
с получением
и стадию (2) осуществления реакции
В других вариантах осуществления предыдущие способы включают стадию (1) осуществления реС1
Ν^Ν ГС,
С1
Ν^Ν
,АА
акции
С1 N С1
к1\|Аз
Лн2 ск 'М'
2 с получением
с получением
стадию (2) осуществления реакции
С1
Ν^Ν К,
II Λ 1>2
сАмААз (а)-В(ОН)2 Н с АУ
и стадию (3) осуществления реакции
Также включены способы получения соединений формулы (I) или соединения согласно любому из вариантов осуществления, описанных в данном документе, включающие осуществление реакции
Также включены способы получения соединений формулы (I) или соединения по любому из вариантов осуществления, описанных в данном документе, включающие осуществление реакции
С1
ГС4 Ν^Ν ГС,
θ_Β(ΟΗ)2
В некоторых вариантах осуществления предыдущие способы включают стадию (1) осуществления С1
К4 Ν^Ν ГС,
гс5А И 1 ’-К
С1
Ν^Ν ГС,
Л А
реакции н
С1
ГС4 Ν^Ν ГС,
об N N N ГС3 К Н Н 3
ι5Ανη2
ГС6
^6 N N N ГС3
с получением н н и стадию (2) осуществления реакции
В(ОН)2
Также включены способы получения соединений формулы (I) или соединения по любому из вариантов осуществления, описанных в данном документе, включающие осуществление реакции
- 127 030199
В других вариантах осуществления предыдущие способы включают стадию (1) превращения
о о
XXс помощью ЕЮ ΟΕί при основных условиях с получением πυ " υπ, стадию (2) осуществления реакции
с РС15, РОС13 с получением
стадию (3) осуществления реакс получением
и стадию (4) осуществления реакции
В других вариантах осуществления предыдущие способы включают стадию (1) превращения
о о
XX
с помощью ЕЮ ов при основных условиях с получением
стадию (2) осуще-
с получением
с РС15, РОС13 с получением
стадию (3) осуществления реакции
и стадию (4) осуществления реакции
В других вариантах осуществления предыдущие способы включают стадию (1) превращения
о о
X X
Η2Ν N ΝΗ2
с помощью
вления реакции
при основных условиях с получением
с РС15, РОС13 с получением
стадию (2) осущестстадию (3) осуществления реакции
- 128 030199
получением
и
стадию (4) осуществления реакции
В других вариантах осуществления способ включает стадию осуществления реакции
а.
где кольцо О представляет
н н н при основных условиях с получением
собой карбоциклильное или гетероциклильное кольцо.
В других вариантах осуществления способ включает (1) стадию осуществления реакции
с получением
с получением или гетероарильное кольцо.
Θ
Ν^Ν
АХ
0
N N
и стадию (2) осуществления реакции
где кольцо В представляет собой арильное
В других вариантах осуществления способ включает стадию осуществления реакции
н н н при основных условиях с получением п п ’ где кольцо В представляет собой арильное или гетероарильное кольцо и кольцо О представляет собой карбоциклильное или гетероциклильное кольцо.
В других вариантах осуществления способ включает стадию осуществления реакции
С1
X
'Ν N
н н с кольцом А с образованием
Соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, находиться в виде рацематов, рацемических смесей, скалемических смесей и смесей диастереозомеров, а также в виде отдельных энантиомеров или индивидуальных стереоизомеров, которые практически не содержат другой возможный энантиомер или стереоизомер.
Термин "практически не содержит других стереоизомеров", применяемый в данном документе, означает препарат, обогащенный соединением с выбранной стереохимией в одном или нескольких выбранных стереоцентрах по меньшей мере приблизительно на 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%. Термин "обогащенный" означает, что, по меньшей мере, обозначенный процент препарата составляет соединение с выбранной стереохимией в одном или нескольких выбранных стереоцентрах. Способы получения или синтезирования индивидуального энантиомера или стереоизомера для данного соединения известны в области техники и могут применяться как практически осуществимые по отношению к
- 129 030199
конечным соединениям или по отношению к исходному материалу или промежуточным соединениям.
В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I), (1а), (1Ь), (В), (С), (1с), (И), (1е), (Ιί), (Ι§), (II), (III), (111а), (ШЬ), (111с) или (ПИ) обогащено структурой или структурами с выбранной стереохимией в одном или нескольких атомах углерода. Например, соединение обогащено конкретным стереоизомером по меньшей мере приблизительно на 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%.
Соединения формулы (I), ^а), (Ю), (В), (С), (Ю), (И), О^е), (И), (!ё)- (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) также могут содержать один или несколько изотопных замещений. Например, Н может находиться в любой изотопной форме, в том числе 1Н, 2Н (Ό или дейтерий) и 3Н (Т или тритий); С может находиться в любой изотопной форме, в том числе иС, 12С, 13С и 14С; N может находиться в любой изотопной форме, в том числе 13Ν, 14Ν и 15Ν; О может находиться в любой изотопной форме, в том числе 15О, 16О и 18О; Р может находиться в любой изотопной форме, в том числе 18Р; и т.п. Например, соединение обогащено конкретной изотопной формой Н, С, Ν, О и/или Р по меньшей мере приблизительно на 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%.
Если не указано иное, если раскрытое соединение называют или изображают с помощью структуры без указания стереохимии и оно имеет один или несколько хиральных центров, принимается, что оно представляет собой все возможные стереоизомеры соединения.
Соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения также могут быть представлены в нескольких таутомерных формах, в таких случаях один аспект настоящего изобретения прямо включает все таутомерные формы соединений, описанных в данном документе, даже в том случае, когда может быть представлена только одна таутомерная форма (например, алкилирование кольцевой системы может приводить к алкилированию в нескольких сайтах, при этом один аспект настоящего изобретения прямо включает все такие продукты реакции и кето-енольные таутомеры). Все такие изомерные формы таких соединений прямо включены в данный документ.
Может быть удобным или желательным получение, очистка и/или манипуляция с соответствующей солью активного соединения, например, фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются у Вегде е1 а1., 1977, "РйаттасеийсаПу Ассер1аЬ1е §аЙ8". I. Рйатт. 8ск Уо1. 66, р. 1-19.
Например, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -СОО-), то соль может быть образована с помощью подходящего катиона. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как №·ί и К+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Мд2+, и другие катионы, такие как А13+. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и ионы замещенного аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ.3+, ΝΚ4+). Примеры некоторых подходящих ионов замещенного аммония представляют собой полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является Ν(ΟΗ3)4 +.
Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть катионной (например, -ΝΗ2 может представлять собой -ΝΗ3+), то соль может быть образована с помощью подходящего аниона. Примеры подходящих неорганических анионов включают, без ограничения, полученные из следующих неорганических кислот: хлористо-водородной, бромисто-водородной, йодистоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, без ограничения, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфоросульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафтален-карбоновой, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, слизевой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Мезилаты каждого соединения в табл. 1 непосредственно включены в данный документ. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, без ограничения, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Соединения, представленные в данном документе, следовательно, включают соединения как таковые, а также их соли, гидраты и их пролекарства, если это применимо. Соединения, представленные в данном документе, можно модифицировать и превращать в пролекарства путем прикрепления соответствующих функциональных групп для улучшения выбранных биологических свойств, например, нацеливания на конкретную ткань. Такие модификации (т.е. пролекарства) известны из уровня техники и включают те, которые повышают биологическое проникновение в данный биологический компартмент (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают доступность при пероральном введении, повышают растворимость для обеспечения возможности введения путем инъек- 130 030199
ции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Примеры пролекарств включают сложные эфиры (например, фосфаты, сложные эфиры аминокислот (например, валина)), карбаматы и другие фармацевтически приемлемые производные, которые, после введения субъекту, способны давать активные соединения. Фосфаты кальция и натрия каждого соединения в табл. 1, если это применимо, непосредственно включены в данный документ. Сложные эфиры аминокислот (например, валина) каждого соединения в табл. 1, если это применимо, непосредственно включены в данный документ.
Композиции и пути введения
Соединения, используемые в способах, описанных в данном документе, можно составлять вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным средством в фармацевтически приемлемых композициях, перед тем как вводить субъекту. В другом варианте осуществления такие фармацевтически приемлемые композиции дополнительно содержат дополнительные терапевтические средства в количествах, эффективных для обеспечения коррекции заболевания или симптомов заболевания, в том числе описанных в данном документе.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное средство" относится к носителю или вспомогательному средству, которое можно вводить субъекту вместе с соединением согласно одному аспекту настоящего изобретения, и которое не подавляет его фармакологическую активность и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды, которые можно применять в фармацевтических композициях согласно одному аспекту настоящего изобретения, включают, без ограничения, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (δΕΌΌδ), такие как ά-α-токоферолполиэтиленгликоль 1000-сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как виды Твина или другие аналогичные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, фосфорнокислый калий, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также можно успешно применять для улучшения доставки соединений формул, описанных в данном документе.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляционного распыления, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантированного депо, предпочтительно, путем перорального введения или введения путем инъекции. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения могут содержать любые традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства или среды. В некоторых случаях рН состава можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых солей, оснований или буферов для улучшения стабильности составленного соединения или его формы доставки. Применяемый в данном документе термин "парентеральный" включает способы подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутриартериальной, внутрисуставной, внутригрудинной, интратекальной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эту суспензию можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств (таких как, например, Твин 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих сред и растворителей, которые можно использовать, маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла. С этой целью можно использовать любое не имеющее вкуса нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы в получении инъекционных препаратов, равно как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в виде их полиоксиэтилированных вариантов. Эти растворы или суспензии на основе масла также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее вещество, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие средства, которые обычно применяют при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии и/или суспензии. Другие обычно применяемые
- 131 030199
поверхностно-активные вещества, такие как виды Твина или Спана, и/или другие подобные эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно применяют при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно применять для целей составления. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения можно вводить перорально в любой подходящей для перорального введения лекарственной форме, в том числе без ограничения в капсулах, таблетках, эмульсиях и водных суспензиях, дисперсиях и растворах. В случае таблеток для перорального применения обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы применимые разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Если водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть супендирован или растворен в масляной фазе, объединенной с эмульгирующими и/или суспендирующими средствами. При необходимости можно добавлять определенные подслащивающие, и/или вкусовые, и/или красящие средства.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Данные композиции можно получать путем смешивания соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают, без ограничений, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Местное введение фармацевтических композиций согласно одному аспекту настоящего изобретения применимо, если требуемое лечение охватывает области или органы, легко доступные при местном нанесении. Для местного нанесения на кожу фармацевтическую композицию следует составлять с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного применения соединений согласно одному аспекту настоящего изобретения включают, без ограничений, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульсионный воск и воду. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно составлять с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с помощью подходящих эмульгирующих средств. Подходящие носители включают, без ограничений, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения также можно местно наносить на нижнюю часть кишечника с помощью состава в виде ректального суппозитория или в подходящем составе в виде клизмы. Трансдермальные пластыри для местного применения также включены в один аспект настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным из области техники получения фармацевтических составов, и их можно получать в виде растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных из уровня техники. Если композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения содержат комбинацию соединения формул, описанных в данном документе, и одного или нескольких дополнительных терапевтических или профилактических средств, то как соединение, так и дополнительное средство должны присутствовать при уровнях дозировки от приблизительно 1 до 100% и более предпочтительно от приблизительно 5 до 95% дозировки, обычно вводимой при схеме монотерапии. Дополнительные средства можно вводить как часть схемы с несколькими дозами, отдельно от соединений, предусмотренных в данном документе. Альтернативно, эти средства могут составлять часть единой лекарственной формы, смешанные вместе с соединениями согласно одному аспекту настоящего изобретения в единой композиции.
Соединения, описанные в данном документе, например, можно вводить путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, субдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно; или перорально, трансбуккально, назально, трансмукозально, местно, в виде офтальмологического препарата или путем ингаляции, с дозировкой от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, альтернативно, с дозировками от 1 до 1000 мг/дозу каждые 4-120 ч или согласно требованиям для конкретного лекарственного средства. Способы в данном документе подразумевают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения требуемого или заявленного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения будут вводиться от приблизительно 1 до приблизительно 6 раз в день или, альтернативно, в виде длительной инфузии. Такое введение можно применять в качестве продолжительной или экстренной терапии. Количество активного ингредиента, который можно комбинировать с материалами носителя для получения одиночной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от реципиента лечения и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95%
- 132 030199
активного соединения (вес./вес.). Альтернативно, такие препараты содержат от приблизительно 20 до приблизительно 80% активного соединения.
Могут потребоваться более низкие или более высокие дозы, чем упомянутые выше. Специфичные дозировки и схемы лечения для любого конкретного субъекта будут зависеть от ряда факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств, тяжести и течения заболевания, состояния или симптомов, предрасположенности субъекта к заболеванию, состоянию или симптомам и решения лечащего врача.
При улучшении состояния субъекта, при необходимости, можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации согласно одному аспекту настоящего изобретения. В дальнейшем дозировку или частоту введения или и то, и другое можно снижать в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, при котором симптомы были облегчены до требуемого уровня. Однако для субъектов может требоваться прерывистое лечение в течение длительного времени после любого возврата симптомов заболевания.
Фармацевтические композиции, описанные выше, содержащие соединение формулы (I), (1а), (1Ь), (В), (С), (1с), (И), (1е), (И), (1д), (II), (III), (111а), (ШЬ), (111с) или (ПИ) или соединение, описанное в любом из вариантов осуществления в данном документе, могут дополнительно включать другое терапевтическое средство, применимое для лечения рака.
Способы применения
Представлен способ ингибирования активности мутантного ГОН1, включающий приведение субъекта, нуждающегося в этом, в контакт с соединением (в том числе его таутомерами и/или изотопологами) формулы (I), ^а), (ГЬ), (В), (С), (Ю), (И), (Ю), (II), (!β)- (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте осуществления рак, подлежащий лечению, характеризуется мутантным аллелем ГОН1, где мутация ГОН1 приводит к новой способности фермента катализировать ΝΑΡΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у субъекта. В одном аспекте данного варианта осуществления мутантный ГОН1 содержит мутацию К132Х. В одном аспекте данного варианта осуществления мутация К132Х выбрана из К132Н, К132С, К132Ь, К132У, К1328 и К132С. В другом аспекте мутация К132Х представляет собой К132Н или К132С. В еще одном аспекте мутация К132Х представляет собой К132Н. Также представлены способы лечения рака, характеризующегося присутствием мутантного аллеля ГОН1, включающие стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, (а) соединения формулы (I), ^а), (Ю), (В), (С), (Ю), (И), (Те), (Π), Од), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединения, описанного в любом из вариантов осуществления в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или (Ь) фармацевтической композиции, содержащей (а) и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления рак, подлежащий лечению, характеризуется мутантным аллелем ГОН1, где мутация ГОН1 приводит к новой способности фермента катализировать NΑ^ΡΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента. В одном аспекте данного варианта осуществления мутация ГОН1 представляет собой мутацию К132Х. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К132Х выбрана из К132Н, К132С, К132Ь, К132У, К1328 и К132С.
В другом аспекте мутация К132Х представляет собой К132Н или К132С. Рак можно подвергнуть анализу с помощью секвенирования клеточных образцов для определения присутствия и специфической природы (например, присутствия измененной аминокислоты) мутации в аминокислоте 132 ГОН1.
Не связывая себя определенной теорией, заявители полагают, что мутантные аллели ГОН1, в которых мутация ГОН1 приводит к новой способности фермента катализировать NΑ^ΡΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата, и, в частности, мутации К132Н ГОН1 служат отличительным признаком подгруппы всех типов рака безотносительно их клеточной природы или расположения в организме. Таким образом, соединения и способы по настоящему изобретению применимы для лечения любого типа рака, который характеризуется присутствием мутантного аллеля ГОН1, обеспечивающего такую активность, и, в частности, мутации К132Н или К132С ГОН1.
В одном аспекте данного варианта осуществления эффективность лечения рака отслеживают путем измерения у субъекта уровней 2НС. Как правило, уровни 2НС измеряют перед лечением, при этом повышенный уровень является показанием для применения соединения формулы (I), ^а), (Ю), (В), (С), (Ю), (И), (Ю), (Π), (!β)- (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединения, описанного в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, для лечения рака. После того, как повышенные уровни установлены, определяют уровень 2НС в течение курса лечения и/или после прекращения лечения для установления эффективности. В определенных вариантах осуществления уровень 2НС определяют только в течение курса лечения и/или после прекращения лечения. Снижение уровней 2НС в течение курса лечения и после лечения является признаком эффективности. Подобным образом, определение, что уровни 2НС не повышаются в течение курса лечения или после лечения, также является признаком эффективности. Как правило, эти измерения 2НС будут использоваться вместе с другими хорошо
- 133 030199
известными показателями эффективности лечения рака, как, например, снижение количества и размера опухолей и/или других ассоциированных с раком поражений, улучшение общего состояния здоровья субъекта, и изменениями других биомаркеров, ассоциированных с эффективностью лечения рака.
2НО можно выявлять в образце с помощью ИС/М8. Образец смешивают в соотношении 80:20 с метанолом и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 20 мин при 4°С. Полученную надосадочную жидкость можно собирать и хранить при -80°С перед ИС-М8/М8 для измерения уровней 2-гидроксиглутарата. Можно применять ряд различных способов разделения на основе жидкостной хроматографии (ЬС). Каждый способ может быть сопряжен посредством отрицательной ионизации электрораспылением (Ε8Ι, -3,0 кВ) с масс-спектрометрами с тройным квадруполем, функционирующими в режиме мониторинга множественных реакций (МКМ), с параметрами М8, оптимизированными на стандартных растворах вводимых метаболитов. Метаболиты можно разделять с помощью обращеннофазовой хроматографии с применением 10 мМ трибутиламина в качестве агента для образования пары ионов в водной подвижной фазе, в соответствии с вариантом ранее сообщенного способа (Ьио е1 а1. 1. СЬгоша1одг. А 1147, 153-64, 2007). Один способ обеспечивает степень разделения пиков метаболитов ТСА: 1=0,50% В; !=5,95% В; !=7,95% В; 1=8,0% В, где В обозначена органическая подвижная фаза из 100% метанола. Другой способ, являющийся специфическим для 2-гидроксиглутарата, - хроматографирование при быстром линейном градиенте от 50-95% В (буферы как определено выше) за 5 мин. 8упегд1 Нубго-КР, 100x2 мм, размер частиц 2,1 мм (Рйепошопех) можно применять в качестве колонки, как описано выше. Метаболиты можно количественно определять путем сравнения площадей пиков со стандартами чистых метаболитов при известной концентрации. Исследования потоков метаболитов на основании 13С-глутамина можно выполнять, как описано выше, например, в Мипдег е1 а1. N1. Бю1есЬпо1. 26, 1179-86, 2008.
В одном варианте осуществления непосредственно оценивают 2НО. В другом варианте осуществления оценивают производное 2НО, образуемое в процессе выполнения аналитического способа. В качестве примера, такое производное может представлять собой производное, образуемое в ходе анализа М8. Производные могут включать солевой аддукт, например аддукт Να, гидратный вариант или гидратный вариант, который также представляет собой солевой аддукт, например аддукт Να, например, образуемый при анализе М8.
В другом варианте осуществления оценивают метаболическое производное 2НО. Примеры включают молекулы, которые накапливаются, или содержание которых повышается или снижается в результате присутствия 2НО, такие как глутарат или глутамат, которые будут взаимосвязаны с 2НО, например К-2НО.
Иллюстративные производные 2НО включают дегидратированные производные, такие как соединения, представленные ниже, или их солевой аддукт:
В одном варианте осуществления рак представляет собой опухоль, где по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток несут мутацию ГОН1 и, в частности, мутацию К132Н или К132С ГОН1 во время диагностики или лечения.
Известно, что мутации К132Х ГОН1 встречаются в определенных типах рака, как указано в табл. 2.
- 134 030199
Таблица 2
Мутации ΙΏΗ, ассоциированные с определенными видами рака
Тип рака Мутация К132Х ΙϋΗΙ Тип опухоли
опухоли головного мозга К132Н первичная опухоль
К132С первичная опухоль
К1328 первичная опухоль
К132О первичная опухоль
К132Б первичная опухоль
К132У первичная опухоль
фибросаркома К132С линия клеток
острый миелоидный лейкоз К132Н фибросаркомы НТ 1080 первичная опухоль
(АМЬ)
К132О первичная опухоль
К132С первичная опухоль
Рак предстательной железы К132Н первичная опухоль
К132С первичная опухоль
острый лимфобластный К132С первичная опухоль
лейкоз (ΑΙΧ)
параганглиомы К132С первичная опухоль
Мутации Κ132Η ΙΏΗ1 были идентифицированы при глиобластоме, остром миелоидном лейкозе, саркоме, меланоме, немелкоклеточном раке легкого, видах холангиокарциномы, хондросаркоме, миелодиспластических синдромах (ΜΏ8), миелопролиферативном новообразовании (ΜΡΝ), раке толстой кишки и ангиоиммунобластной неходжкинской лимфоме (ΝΗΤ). Соответственно, в одном варианте осуществления способы, описанные в данном документе, применяют для лечения глиомы (глиобластомы), острого миелоидного лейкоза, саркомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого (\6С1.С), видов холангиокарциномы, хондросаркомы, миелодиспластических синдромов (ΜΏ8), миелопролиферативного новообразования (ΜΡΝ), рака толстой кишки или ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы (ΝΗΤ) у пациента.
В другом варианте осуществления способы, описанные в данном документе, применяют для лечения глиомы (глиобластомы), острого миелоидного лейкоза, саркомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого (\6С1.С), видов холангиокарциномы (например, внутрипеченочной холангиокарциномы (ШСС)), хондросаркомы, миелодиспластических синдромов (ΜΏ8), миелопролиферативного новообразования (ΜΡΝ), рака предстательной железы, хронического миеломоноцитарного лейкоза (С\1\Н), видов В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-АТЬ), видов В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-А1,1), остеобластокластомы, множественной миеломы, лимфомы, рака толстой кишки или ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы (ΝΗΤ) у пациента.
В другом варианте осуществления распространенный гемобластоз, подлежащий лечению, представляет собой лимфому (например, неходжкинскую лимфому (ΝΗΤ), такую как В-клеточная лимфома (например, лимфома Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (С1,1 ,/61,1,), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, иммунобластная крупноклеточная лимфома, лимфома из предшественников В-лимфобластов и лимфома из клеток мантийной зоны) и Т-клеточная лимфома (например, грибовидный микоз, анапластическая крупноклеточная лимфома и лимфома из предшественников Т-лимфобластов).
Соответственно, в одном варианте осуществления рак представляет собой рак, выбранный из любого из типов рака, перечисленных в табл. 2, и мутация Κ132Χ ΙΏΗ представляет собой одну или несколько из мутаций Κ132Χ ΙΏΗ1, перечисленных в табл. 2 для данного конкретного типа рака.
Способы лечения, описанные в данном документе, могут дополнительно включать разные стадии оценки до и/или после лечения соединением формулы (I), (1а), (Пу), (В), (С), (1с), (Ιά), (1е), (Ιί), (Ιβ), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ΙΙΙά) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе.
- 135 030199
В одном варианте осуществления до и/или после лечения соединением формулы (I), (1а), (1Ь), (В), (С), (1с), (И), (1е), (ΙΓ). (1д), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (111с) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, способ дополнительно включает этап оценки роста, размера, массы, инвазивности, стадии и/или другой фенотипической характеристики рака.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения соединением формулы (I), Оа), (ГЬ), (В), (С), Ос), (И), Ое), (П), Оё)- (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, способ дополнительно включает стадию оценки генотипа ГОН1 рака. Этого можно достигнуть с помощью обычных для данной области техники способов, таких как секвенирование ДНК, иммуноферментный анализ, и/или оценки присутствия, распределения или уровня 2НС.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения соединением формулы (I), Оа), (№), (В), (С), Ос), (И), Ое), (П), Оё), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, способ дополнительно включает стадию определения уровня 2НС у субъекта. Этого можно достигнуть с помощью спектрального анализа, например, анализа на основе магнитного резонанса, например, измерения ΜΚΙ и/или МК§, анализа образцов биологической жидкости, как, например, анализа сыворотки или спинномозговой жидкости, или с помощью анализа операционного материала, например, путем масс-спектроскопии. Также представлен способ ингибирования активности мутантного ГОН2, включающий приведение субъекта, нуждающегося в этом, в контакт с соединением формулы (I), Оа), ОЬ), (В), (С), Ос), (И), Ое), (П), Оё), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ), соединением, описанным в любом из вариантов осуществления в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте осуществления рак, подлежащий лечению, характеризуется мутантным аллелем ГОН2, где мутация ГОН2 приводит к новой способности фермента катализировать ЫЛОРН-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у субъекта. В одном аспекте данного варианта осуществления мутантный ГОН2 содержит мутацию К140Х. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К140Х представляет собой мутацию Р140Э. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К140Х представляет собой мутацию Ρ140\ν. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К140Х представляет собой мутацию К140Ь. В другом аспекте данного варианта осуществления мутантный ГОН2 содержит мутацию К172Х. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К172Х представляет собой мутацию КТ72К. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К172Х представляет собой мутацию К172О.
Также представлены способы лечения рака, характеризующегося присутствием мутантного аллеля ГОН2, включающие стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, (а) соединения формулы (I), Оа), ОЬ), (В), (С), Ос), (И), Ое), (П), Оё), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединения, описанного в любом из вариантов осуществления в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или (Ь) фармацевтической композиции, содержащей (а) и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления рак, подлежащий лечению, характеризуется мутантным аллелем ГОН2, где мутация ГОН2 приводит к новой способности фермента катализировать ЫЛОРН-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента. В одном аспекте данного варианта осуществления мутантный ГОН2 содержит мутацию К140Х. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К140Х представляет собой мутацию Р140Э. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К140Х представляет собой мутацию Κ140ν. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К140Х представляет собой мутацию К140Ь. В другом аспекте данного варианта осуществления мутантный ГОН2 содержит мутацию КТ72Х. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К172Х представляет собой мутацию К172К. В другом аспекте данного варианта осуществления мутация К172Х представляет собой мутацию КГ72О. Рак можно подвергнуть анализу с помощью секвенирования клеточных образцов для определения присутствия и специфической природы (например, присутствия измененной аминокислоты) мутации в аминокислоте 140 и/или 172 ГОН2.
Не связывая себя определенной теорией, заявители полагают, что мутантные аллели ГОН2, в которых мутация ГОН2 приводит к новой способности фермента катализировать МЛРН-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата, в частности мутации Р140О и/или К172К ГОН2, служат отличительным признаком подгруппы всех типов рака, безотносительно клеточной природы или расположения в организме. Таким образом, соединения и способы согласно одному аспекту настоящего изобретения применимы для лечения любого типа рака, который характеризуется присутствием мутантного аллеля ГОН2, обеспечивающего такую активность, в частности мутации Р140О и/или К172К ГОН2.
В одном аспекте данного варианта осуществления эффективность лечения рака отслеживают путем измерения уровней 2НС, как описано в данном документе.
В одном варианте осуществления рак представляет собой опухоль, где по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток несут мутацию ГОН2, в частности мутацию Ρ140ρ, Κ140ν, или К140Ь, и/или К172К, или К172С ГОН2, на момент диагностики или лечения.
- 136 030199
В другом варианте осуществления в одном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения рака, выбранного из глиобластомы (глиомы), миелодиспластического синдрома (ΜΌ8), миелопролиферативного новообразования (ΜΡΝ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), саркомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, хондросаркомы, видов холангиокарциномы или ангиоиммунобластной лимфомы, у пациента путем введения пациенту соединения формулы (I), (1а), (1Ь), (В), (С), (1с), (И), (1е), (П), (1д), (II), (III), (111а), (ШЬ), (111с) или (ПИ) в количестве, эффективном для лечения рака. В более конкретном варианте осуществления рак, подлежащий лечению, представляет собой глиому, миелодиспластический синдром (ΜΌ8), миелопролиферативное новообразование (ΜΡΝ), острый миелоидный лейкоз (АМЬ), меланому, хондросаркому или ангиоиммунобластную неходжкинскую лимфому (ХИТ).
Известно, что 2НС накапливается при наследственном метаболическом нарушении 2-гидроксиглутаровой ацидурии. Данное заболевание вызывается дефицитом фермента 2-гидроксиглутаратдегидрогеназы, который превращает 2НС в α-ΚΟ (8!гцу§, Е.А. е! а1. Ат. Т Нит. Сепе1. 76, 358-60 (2005)). У пациентов с дефицитами 2-гидроксиглутаратдегидрогеназы в головном мозге накапливается 2НО, как определяется с помощью ΜΜ и анализа С8Р, развивается лейкоэнцефалопатия и имеется повышенный риск развития опухолей головного мозга (АдЬШ, Μ., 2аЬеЛ, Р. & Кайее, Р №ϋΓ00Π^1. 91, 233-6 (2009); Ко1кег, 8., Μауаΐеρек, Е. & НоИтапп, О.Р. Nеи^ορеά^а!^^с8, 33, 225-31 (2002); \Уа|пег Μ., Ьайп1, А., ^узе, А.Т. & Эийа-РПЬо, С.8. 1. НЬегП. ΜеΐаЬ. Όίδ. 27, 427-48 (2004)). Кроме того, повышенные уровни 2НО в головном мозге приводят к повышенным уровням КО8 (Ко1кег, 8. е! а1. Еиг. 1. ЖиговИ 16, 21-8 (2002); Ьайп1, А. е! а1. Еиг. 1. №ιπο5α. 17, 2017-22 (2003)), что потенциально способствует повышенному риску возникновения рака. Способность 2НО действовать в качестве агониста рецепторов ΝΜΩΛ может способствовать данному эффекту (Ко1кег, 8. е! а1. Еиг. 1. №ι.405α. 16, 21-8 (2002)). 2НО также может быть токсичным для клеток вследствие конкурентного ингибирования ферментов, утилизирующих глутамат и/или α-ΚΟ. Такие ферменты включают трансаминазы, которые обеспечивают возможность утилизации азота глутамата для биосинтеза аминокислот и нуклеиновых кислот, и α-ΚΟ-зависимые пролилгидроксилазы, например, те, что регулируют уровни НГР1-альфа.
Таким образом, в соответствии с другим вариантом осуществления в одном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения 2-гидроксиглутаровой ацидурии, в частности Ό-2-гидроксиглутаровой ацидурии, у пациента путем введения пациенту соединения формулы (I), (1а), (№), (В), (С), Лс), (И), Ле), (II), Дд), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединения, описанного в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе.
Также представлены способы лечения заболевания, выбранного из синдрома Маффуччи и болезни Олье, характеризующихся присутствием мутантного аллеля ГОШ, включающие стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, (а) соединения формулы (I), Ла), (№), (В), (С), Лс), (И), Ле), (И), Лд), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ), или соединения, описанного в любом из вариантов осуществления в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или (Ь) фармацевтической композиции, содержащей (а) и фармацевтически приемлемый носитель.
Способы лечения, описанные в данном документе, могут дополнительно включать разные стадии оценки до и/или после лечения соединением формулы (I), Ла), (ГЬ), (В), (С), Лс), (И), Ле), (И), Од), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения соединением формулы (I), 0а), (№), (В), (С), 0с), (!И), 0е), (II), Од), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, способ дополнительно включает этап оценки роста, размера, массы, инвазивности, стадии и/или другой фенотипической характеристики рака.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения соединением формулы (I), 0а), (№), (В), (С), 0с), (!И), 0е), (II), Од), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, способ дополнительно включает стадию оценки генотипа ГОН2 рака. Этого можно достигнуть с помощью обычных для данной области техники способов, таких как секвенирование ДНК, иммуноферментный анализ, и/или оценки присутствия, распределения или уровня 2НО. В одном варианте осуществления до и/или после лечения соединением формулы (I), 0а), ОЬ), (В), (С), 0с), (И), 0е), (И), Од), (II), (III), (Ша), (ШЬ), (Шс) или (ПИ) или соединением, описанным в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, способ дополнительно включает стадию определения уровня 2НО у субъекта. Этого можно достигнуть с помощью спектрального анализа, например, анализа на основе магнитного резонанса, например, измерения ΜΜ и/или ΜΠ8, анализа образцов биологической жидкости, как, например, анализа сыворотки или спинномозговой жидкости, или с помощью анализа операционного материала, например, путем массспектроскопии.
- 137 030199
Виды комбинированной терапии
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, включают дополнительную стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, второй терапии, например дополнительного терапевтического средства против рака или дополнительного лечения рака. Иллюстративные дополнительные терапевтические средства против рака включают, например, химиотерапию, нацеленную терапию, виды терапии антителами, иммунотерапию и гормональную терапию. Дополнительные виды лечения рака включают, например, оперативное вмешательство и радиационную терапию. Примеры каждого из этих видов лечения представлены ниже.
Термин "совместное введение", используемый в данном документе по отношению к дополнительным терапевтическим средствам против рака, означает, что дополнительное терапевтическое средство против рака можно вводить вместе с соединением согласно одному аспекту настоящего изобретения как часть единой лекарственной формы (например, как композицию согласно одному аспекту настоящего изобретения, содержащую соединение согласно одному аспекту настоящего изобретения и второе терапевтическое средство, описанное выше) или как отдельные несколько лекарственных форм. Альтернативно, дополнительное терапевтическое средство против рака можно вводить перед, последовательно или после введения соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения. При таком лечении с комбинированной терапией как соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения, так и второе терапевтическое средство(а) вводят с помощью традиционных способов. Введение композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения, содержащей как соединение согласно одному аспекту настоящего изобретения, так и второе терапевтическое средство, субъекту не исключает отдельное введение того же терапевтического средства, любого другого второго терапевтического средства или любого соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения указанному субъекту в другой момент времени в течение курса лечения. Термин "совместное введение", используемый в данном документе по отношению к дополнительному лечению рака, означает, что дополнительное лечение рака можно осуществлять перед, последовательно, одновременно или после введения соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство против рака представляет собой химиотерапевтическое средство. Примеры химиотерапевтических средств, применяемых при терапии рака, включают, например, антиметаболиты (например, производные фолиевой кислоты, пуринов и пиримидинов), алкилирующие средства (например, азотистые иприты, нитрозомочевины, платину, алкилсульфонаты, гидразины, триазены, азиридины, веретенный яд, цитотоксические средства, ингибиторы топоизомераз и др.) и гипометилирующие средства (например, децитабин (5-азадезоксицитидин), зебуларин, изотиоцианаты, азацитидин (5-азацитидин), 5-фтор-2'-дезоксицитидин, 5,6-дигидро-5-азацитидин и др.). Иллюстративные средства включают акларубицин, актиномицин, алитретиноин, алтретамин, аминоптерин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, триоксид мышьяка, аспарагиназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клофарабин, кризантаспазу, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, демеколцин, доцетаксел, доксорубицин, эфапроксилар, элескломол, элзамитруцин, эноцитабин, эпирубицин, эстрамустин, этоглюцид, этопозид, флоксуридин, флударабин, фторурацил (5РИ), фотемустин, гемцитабин, имплантаты СПайек гидроксикарбамид, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иринотекан, ирофульвен, иксабепилон, ларотаксел, лейковорин, липосомальный доксорубицин, липосомальный даунорубицин, лонидамин, ломустин, лукантон, манносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, метиламинолевулинат, митобронитол, митогуазон, митотан, митомицин, митоксантрон, недаплатин, нимустин, облимерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксалиплатин, паклитаксел, пэгаспаргаза, пеметрексед, пентостатин, пирарубицин, пиксантрон, пликамицин, порфимер натрия, преднимустин, прокарбазин, ралтитрексед, ранимустин, рубитекан, сапацитабин, семустин, ситимаген цераденовек, сатраплатин, стрептозоцин, талапорфин, тегафур-урацил, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тезетаксел, тестолактон, тетранитрат, тиотепу, тиазофурин, тиогуанин, типифарниб, топотекан, трабектедин, триазихон, триэтиленмеламин, триплатин, третиноин, треосульфан, трофосфамид, урамустин, валрубицин, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, зорубицин и другие цитостатические или цитотоксические средства, описанные в данном документе. Поскольку некоторые лекарственные средства действуют совместно лучше, чем по-отдельности, два или более лекарственных средства зачастую назначают в одно и то же время. Зачастую, два или более химиотерапевтических средства применяют в качестве комбинированной химиотерапии.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство против рака представляет собой средство для дифференцировки. Такое средство для дифференцировки включает ретиноиды (как, например, политрансретиноевая кислота (АТКА), 9-цис-ретиноевая кислота, 13-цисретиноевая кислота (13-сКА) и 4-гидрокси-фенретинамид (4-НРК)); триоксид мышьяка; ингибиторы гистондеацетилазы НЭЛС (как, например, азацитидин (УИа/а) и бутираты (например, фенилбутират натрия)); гибридные полярные соединения (как, например, гексаметилен бисацетамид ((НМВА)); витамин
- 138 030199
Ό и цитокины (как, например, колониестимулирующие факторы, в том числе 0-С8Р, и ОМ-С8Р, и интерфероны).
В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство против рака представляет собой средство нацеленной терапии. Нацеленная терапия представляет собой применение средств, специфичных в отношении дерегулированных белков раковых клеток. Низкомолекулярные лекарственные средства для нацеленной терапии, как правило, представляют собой ингибиторы ферментативных доменов на мутировавших, сверхэкспрессированных или иным образом важных белках в раковой клетке. Известными примерами являются ингибиторы тирозинкиназы, такие как акситиниб, босутиниб, цедираниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, гефитиниб, лапатиниб, лестауртиниб, нилотиниб, семаксаниб, сорафениб, сунитиниб и вандетаниб, а также ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как альвоцидиб и селициклиб. Терапия моноклональными антителами является другой стратегией, при которой терапевтическое средство представляет собой антитело, которое специфично связывается с белком на поверхности раковых клеток. Примеры включают антитело трастузумаб к НЕР2/пеи (НЕРСЕРТГЫ®), применяемое, как правило, при раке молочной железы, и антитело ритуксимаб и тозитумомаб к СЭ20. применяемые, как правило, при ряде В-клеточных злокачественных новообразований. Другие иллюстративные антитела включают цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, эдреколомаб и гемтузумаб. Иллюстративные гибридные белки включают афлиберцепт и денилейкиндифтитокс. В некоторых вариантах осуществления нацеленную терапию можно применять в комбинации с соединением, описанным в данном документе, например бигуанидом, таким как метформин или фенформин, предпочтительно фенформин.
Нацеленная терапия может также подразумевать малые пептиды в качестве "наводящих устройств", которые могут связываться с рецепторами клеточной поверхности или измененным внеклеточным матриксом, окружающим опухоль. Радионуклиды, которые прикреплены к этим пептидам (например, РСЭ), в конечном итоге разрушают раковую клетку, если нуклид распадается вблизи клетки. Пример такой терапии включает ВЕХХАР®.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство против рака представляет собой иммунотерапевтическое средство. Иммунотерапией рака называют разнообразный набор терапевтических стратегий, разработанных для стимуляции собственной иммунной системы субъекта на борьбу с опухолью. Современные способы для вызова иммунного ответа против опухолей включают внутрипузырную иммунотерапию ВСС для поверхностного рака мочевого пузыря и применение интерферонов и других цитокинов для стимуляции иммунного ответа у субъектов с раком почки и меланомой.
Аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток может считаться формой иммунотерапии, поскольку иммунные клетки донора зачатую будут атаковать опухоль в виде эффекта трансплантат-против-опухоли. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтические средства можно применять в комбинации с соединением или композицией, описанными в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство против рака представляет собой средство гормональной терапии. Рост некоторых видов рака можно ингибировать путем обеспечения или блокировки определенных гормонов. Типичные примеры гормончувствительных опухолей включают определенные типы рака молочной железы и предстательной железы. Удаление или блокировка эстрогена или тестостерона зачастую является важным дополнительным лечением. При определенных видах рака введение агонистов гормонов, таких как прогестогены, может быть благоприятным с терапевтической точки зрения. В некоторых вариантах осуществления средства гормональной терапии можно применять в комбинации с соединением или композицией, описанными в данном документе.
Другие возможные дополнительные терапевтические воздействия включают иматиниб, генную терапию, вакцины на основе пептидов и дендритных клеток, синтетические хлоротоксины и меченные радиоактивным изотопом лекарственные средства и антитела.
Примеры
Общие примечания к экспериментам.
В следующих примерах реагенты (химические вещества) приобретали у коммерческих поставщиков (таких как Л1Ра, Леток, 81дта ЛИпсН, ТС1 и 81апдйа1 Сйеш1еа1 РеадеП Сотрапу) и применяли без дополнительной очистки. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на ЯМРспектрометре Вгискег АМХ-400 (Вгискег, Швейцария). Химические сдвиги приведены в частях на миллион (ррт, δ), в сторону от тетраметилсилана. Масс-спектры представлены с помощью ионизации электрораспылением (Е81) с использованием масс-спектрометра \Уа1егк ЬСТ ТОР (ХУаЮгк, США) или массспектрометра 81шпаб/и ЬС-М8-2020 (Ыитаб/и, Япония). Реакции под действием микроволнового излучени проводили на установке для синтеза с применением микроволнового излучения ПибаЮг 2.5 (Вю1аде, Швеция).
Для иллюстративных соединений, раскрытых в данном разделе, специфиальное обозначение стереоизомера (например, (Р)- или (8)-стереоизомера) указывает на получение этого соединение таким об- 139 030199
разом, что соединение обогащено по указанному стереоцентру по меньшей мере приблизительно на 90, 95, 96, 97, 98 или 99%. Химическое название каждого из иллюстративных соединений, описанных ниже, создано с помощью программного обеспечения СНетЭгаи;
Перечень сокращений/
Общие
безвод. безводный
вод. водный
мин. минута(ы)
ч часы
мл миллилитр
ммоль миллимоль(и)
моль моль(и)
М8 масс-спектрометрия
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ТЬС тонкослойная хроматография
НРЬС высокоэффективная жидкостная
насыщ. хроматография
насыщенный
Спектр
Гц герц
δ химический сдвиг
I константа взаимодействия
8 синглет
а дублет
ΐ триплет
ч квартет
ш мультиплет
Ьг широкий
ςά квартет дублетов
άςωπ дублет квинтетов
άά дублет дублетов
άΐ дублет триплетов
Растворители и реагенты
ΌΑ8Τ трифторид диметиламиносеры
СНС1з хлороформ
ОСМ дихлорметан
ϋΜΡ диметилформамид
Е1гО диэтиловый эфир
- 140 030199
ΕΐΟΗ этиловый спирт
ЕЮАс этилацетат
МеОН метиловый спирт
ΜεΟΝ ацетонитрил
РЕ петролейный эфир
ΤΗΡ тетрагидрофуран
ΌΜ8Ο диметилсульфоксид
АсОН уксусная кислота
НС1 хлористоводородная кислота
Н28О4 серная кислота
№С1 хлорид аммония
КОН гидроксид калия
ΝαΟΗ гидроксид натрия
К2СОз карбонат калия
ИагСОз карбонат натрия
ТРА трифторуксусная кислота
Νβ28Ο4 сульфат натрия
ΝηΒΗ4 борогидрид натрия
ИаНСОз бикарбонат натрия
ИаНМОЗ гексаметилдисиламид натрия
ПНМОЗ гексаметилдисиламид лития
ЙАН литийалюминийгидрид
ЫаВН4 борогидрид натрия
ΕΌΑ диизопропиламид лития
Εΐ3Ν триэтиламин
Ру пиридин
ΌΜΑΡ 4-(диметиламино)пиридин
ΌΙΡΕΑ А,А-диизопропилэтиламин
Хрйоз 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифинил
ΒΙΝΑΡ 2,2’ -бис(дифенилфосфанил)-1, Г -бинафтил
άρρ£ 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
- 141 030199
твти 2-(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилуроний тетрафторборат
ΏΡΡΑ дифенилфосфорилазид
ΝΗ4ΟΗ гидроксид аммония
ΕϋΟΙ 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид
НОВ! 1 -гидроксибензотриазол
Ру пиридин
Όρρ£ 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
нлти О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-А,А, Ν', N -тетраметилуроний
ΒΙΝΑΡ 2,2’-бис(дифенилфосфанил)-1,1 ’-бинафтил
Получение промежуточных соединений
Получение 1 -фенилциклопропанамина
Этилмагнийбромид (48,5 мл, 146 ммоль) по каплям добавляли в течение 30 мин к раствору бензонитрила (5 г, 48 ммоль, 3 экв.) и тетраизопропанолята титана (21,5 мл, 73 ммоль, 1,5 экв.) в сухом ТНР (140 мл) при -70°С. Раствор перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч с последующим добавлением по каплям эфирата трехфтористого бора (15 мл, 121 ммоль, 2,5 экв.) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение еще 1,5 ч с последующим добавлением 1н. водн. НС1 и Б!2О. Полученную смесь выливали в 10% вод. Να()Ι I и экстрагировали с помощью Б!2О. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О.| и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием ΡΕ/ΕίОАС/NНз.Н2О (4:1:0,1%) с получением требуемого продукта.
БС-М8: масса/заряд 134,1 (М+Н)+.
Получение 2-амино-2-метилпропаннитрила
κον, νη3η2ο
-► η2ν
ΝΗ4ΟΙ ΟΝ
В смесь ΝΙ^Ο (4,9 г, 92,3 ммоль) и ацетона (7 мл, 92,3 ммоль) в гидроксиде аммония (40 мл, 230,7 ммоль) добавляли ΚСN (5 г, 76,9 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь экстрагировали с помощью 1)СМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали с получением требуемого продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Получение 2-аминопропаннитрила
κον, νη3η2ο
ΟΝ
Лн νη4οι / -ΝΗ2
В смесь ΝΙ^Ο (981 мг, 18,5 ммоль), ацетальдегида (1 мл, 18,5 ммоль) в гидроксиде аммония (3 мл) добавляли ΚСN (1 г, 15,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при к.т в течение 2 дней. Смесь экстрагировали с помощью БСМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали с получением требуемого продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Получение дициклопропилметанамина
Стадия 1. Получение дициклопропилметаноноксима.
В смесь дициклопропилметанона (500 мг, 4,5 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (469 мг, 6,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч и охлаждали до к.т. с последующим добавлением БЮАе. Полученную смесь промывали 1н. водн. НС1 и солевым раствором, сушили над безводным №28О2 и концентрировали при пониженном давлении с получением
- 142 030199
требуемого продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЬС-М8: масса/заряд 124,1 (М-Н)-.
Стадия 2. Получение дициклопропилметанамина.
К охлажденному раствору дициклопропилметаноноксима (550 мг, 4,4 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли Ь1А1Н4 (200 мг, 5,3 ммоль). Смесь затем перемешивали при 80°С в течение 6 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили с помощью 1н. водн. ЫаОН до прекращения выделения газа и затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЬС-М8: масса/заряд 112,1 (М+Н)+ Получение бицикло[3.1.0]гексан-3-амина
Стадия 1. Получение бензилциклопент-3-енилкарбамата.
К раствору циклопент-3-енкарбоновой кислоты (5 г, 44,6 ммоль, 1 экв.) и ΌΡΡΑ (13,5 г, 49 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (80 мл) добавляли Е!3Ы (7,4 мл, 53,5 ммоль, 1,2 экв.) при к.т. Смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, в течение этого периода выделялось основное количество азота. После этого добавляли ВпОН (7 мл, 66,9 ммоль, 1,5 экв.), полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. После гасили насыщенным водным ЫаНСО3. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием РЕ/ЕЮАс (5:1) в качестве элюента с получением требуемого продукта.
ΘόζΗΝ
ЬС-М8: масса/заряд 218,0 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение бензилбицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата.
К раствору бензилциклопент-3-енилкарбамата (1 г, 4,6 ммоль, 1 экв.) в безводном ОСМ при 0°С в атмосфере азота добавляли ΖηΕΐ2 (9,7 мл, 9,7 ммоль, 2,1 экв.) с последующим добавлением по каплям СН212 (0,78 мл, 9,7 ммоль, 2,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием РЕ/ЕЮАс (5:1) в качестве элюента с получением требуемого продукта.
СЬгНЫ
ЬС-М8: масса/заряд 232,1 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение бицикло[3.1.0]гексан-3-амина.
К раствору бензилбицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата (2 г) в МеОН (20 мл) при к.т. в атмосфере азота добавляли Ρά/С (0,2 г) одной порцией. Полученную смесь затем перемешивали под баллоном водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЬС-М8: масса/заряд 98,1 (М+Н)+.
- 143 030199
Получение 2-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-4-амина
Стадия 1. Получение 4-хлор-Н-метокси-Н-метилпиколинамида.
К раствору 4-хлорпиколиновой кислоты (10 г, 63,5 ммоль) в ЭМР (150 мл) добавляли ТБТИ (30,6 г, 95,2 ммоль), Н,О-диметилгидроксиламин (9,3 г, 95,2 ммоль) и ЭФРЕА (24,6 г, 190,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным ΝΗ4ίΊ и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над На28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 201,0 (М+Н) .
Стадия 2. Получение 1-(4-хлорпиридин-2-ил)этанона.
К раствору 4-хлор-Н-метокси-Н-метилпиколинамида (11,25 г, 56,08 ммоль) в ТНР (50 мл) при 0°С добавляли МеМдВг (28,04 мл, 84,12 ммоль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи и гасили насыщенным водным НН4С1. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАе. Органический слой сушили над безводным На28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,52 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 7,40 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 2,64 (з, 3Н).
ГС-М8: масса/заряд 156,0 (М+Н)+.
Стадия 3. 4-Хлор-2-(1,1-дифторэтил)пиридин.
К раствору 1-(4-хлорпиридин-2-ил)этанона (6,3 г, 40,5 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли ЭА8Т (65,2 г, 405 ммоль) при 0°С. Смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи и гасили насыщенным водным НаНСО3. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,48 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,31 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 1,90-1,99 (т,
3Н).
ГС-М8: масса/заряд 178,0 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)карбамата.
К раствору 4-хлор-2-(1,1-дифторэтил)пиридина (6,0 г, 33,8 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли ΒοοΝΗ2 (4,74 г, 40,5 ммоль), Х-рйоз (1,14 г, 1,7 ммоль), СзСО3 (16,5 г, 50,7 ммоль) и Рб(ОАс)2 (1,32 г, 2,7 ммоль) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. ΝΗ4ίΊ и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над безводным На28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением требуемого продукта.
- 144 030199
А
оХн
ЬС-Μδ: масса/заряд 259,1 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение 2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-амина.
Раствор трет-бутил-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)карбамата (7,97 г, 30,86 ммоль) в 1)СМ (30 мл) охлаждали на ледяной бане. Затем по каплям добавляли ТРА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и отслеживали с применением Т1,С. После завершения реакции смесь разбавляли водой и регулировали рН до значения >7 с помощью насыщенного водного №НС03. Полученную смесь экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенные органические слои сушили над безводным N2804 и концентрировали с получением требуемого продукта, который применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
νη2
.р
ЬС-МЗ: масса/заряд 159,1 (М+Н)+.
Получение 1-(4-аминопиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила
Стадия 1. Получение 1-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
ЫНМЭЗ (1 М в толуоле, 17,6 мл, 17,6 ммоль, 3,1 экв.) по каплям добавляли в холодную (-5°С) смесь 4-бром-2-фторпиридина (1 г, 5,7 ммоль), циклопропанкарбонитрила (1,25 мл, 17 ммоль, 3 экв.) и 4А М8 в толуоле (20 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. После выливания ее в воду смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли ЕЮАс и Н20 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным N2804 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием РЕ/ЕЮАс (9:1) в качестве элюента с получением требуемого продукта.
ЕС-М8: масса/заряд 223,0 (М+Н) .
Стадия 2. Получение 1-(4-(дифенилметиленамино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
В смесь 1-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (0,45 г, 2,1 ммоль), ВШАР (0,04 г,
0,063 ммоль), РТ2(ТЬа)3 (0,019 г, 0,021 ммоль) и NаО-ί-Ви (0,282 г, 2,94 ммоль) в толуоле (6 мл) при к.т. в атмосфере азота добавляли дифенилметанимин (0,45 г, 2,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
ЕС-М8: масса/заряд 324,1 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 1-(4-аминопиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
Смесь 1-(4-(дифенилметиленамино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (0,48 г, 1,49 ммоль), ТНР (10 мл) и вод. НС1 (2н., 2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем разделяли между ЕЮАс (15 мл) и водой (15 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным N2804 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
- 145 030199
ЬС-М8: масса/заряд 160,1 (М+Н)+.
Пример 1. Получение диалифатических соединений триазина формулы Ό, где кольцо А представляет собой замещенный пиридин-2-ил или фенил.
Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 1.
Стадия 1. Получение сложного метилового эфира 6-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
(2).
К раствору 2-хлор-6-трифторметилпиридина (2 г, 11,1 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (20 мл) в атмосфере азота добавляли Рб(ОЛс)2 (124 мг, 0,05 экв.) и άρρ£ (600 мг, 0,1 экв.). В полученный оранжевый раствор затем добавляли Εΐ3Ν (2,3 мл, 1,5 экв.). Реакционный раствор затем перемешивали в атмосфере моноокиси углерода (40 фунтов/кв. дюйм) при 60°С в течение 22 ч. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
3Н).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,32 (ά, >8 Гц, 1Н), 8,06 (ΐ, >8 Гц, 1Н), 8,88 (ά, >8 Гц, 1Н), 4,04 (§,
ГС-М8: масса/заряд 206 (М+Н) .
Стадия 2. Получение 6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диона.
К раствору ΝαΟΕΐ, свежеприготовленного из Να (3,84 г, 0,16 моль, 3 экв.), в этаноле (500 мл) добавляли метил 6-трифторметилпиколинат (33 г, 0,16 моль, 3 экв.) и биурет (5,3 г, 0,052 моль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток выливали в воду и обрабатывали насыщ. водн. \а11СО3 для регулирования рН до 7. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрации и сушили на воздухе с получением требуемого соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 10,88 (§, 1Н), 8,46 (ά, >7,4 Гц, 1Н), 8,28 (ΐ, >7,3 Гц, 1Н), 8,11 (ά, >7,4 Гц, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 259 (М+Н)+.
- 146 030199
Стадия 3. Получение 2,4-дихлор-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазина.
К раствору 6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (3,37 г, 0,013 моль) в
РОС13 (48 мл) добавляли РС15 (23 г, 0,1 моль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в БЮЛс и затем промывали насыщ. водн. ЫаНСО3. Органический слой сушили над безводным Ыа25О4 и затем концентрировали с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,76 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,19 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,97 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н).
БС-М5: масса/заряд 294,9 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение Ы2,Ы4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(6-(трифторметил)-пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
В смесь 2,4-дихлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазина (600 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлоридной соли (К)-1-циклопропилэтанамина (536 мг, 4,4 ммоль, 2,2 экв.) в ТНГ (12 мл) при комнатной температуре добавляли СзГ (1,2 г, 8,0 ммоль, 2 экв) и ΏΙΡΕΆ (1,4 мл, 8,0 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 8,70-8,68 (т, 1Н), 8,34-8,32 (т, 1Н), 8,16-8,14 (т, 1Н), 3,61-3,57 (т, 2Н), 1,36-1,32 (т, 6Н), 1,06-1,01 (т, 2Н), 0,61-0,39 (т, 8Н).
БС-М5: масса/заряд 393,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 1, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((5)-1-циклопропилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,50 (δ, 1Н), 7,99 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,44-5,18 (т, 2Н), 3,66-3,57 (т, 2Н), 1,27 (ά, 1=5,4 Гц, 6Н), 0,93-0,88 (т, 2Н), 0,52-0,27 (т, 8Н).
БС-М5: масса/заряд 393,2 (М+Н)+.
Соединение Ы2-((К)-1 -циклопропилэтил)-Ы4-((5)-1 -циклопропилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,51 (δ, 1Н), 7,99 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,46-5,19 (т, 2Н), 3,67-3,54 (т, 2Н), 1,32-1,22 (т, 6Н), 0,95-0,83 (т, 2Н), 0,59-0,23 (т, 8Н).
БС-М5: масса/заряд 393,2 (М+Н)+.
- 147 030199
Соединение К2,К4-бис-(1-циклопропилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,6 (т, 1Н), 8,2-8,1 (т, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 4,0-3,52 (т, 2Н), 1,4-1,2 (т, 6Н), 1,0 (т, 2Н), 0,6-0,35 (т, 6Н), 0,35-0,2 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 393,2 (М+Н)+.
Соединение К2 *,К4-бис-(циклобутилметил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,54 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,78 (ά, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,27 (т, 2Н), 3,69-3,32 (т, 4Н), 2,59 (т, 2Н), 2,10 (т, 4Н), 1,92 (т, 4Н), 1,84-1,62 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 393,2 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-бис-((К)-1-циклобутилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,71-8,41 (т, 1Н), 7,99 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,34-4,84 (т, 2Н), 4,30-3,96 (т, 2Н), 2,44-2,28 (т, 2Н), 2,09-1,96 (т, 4Н), 1,93-1,78 (т, 8Н), 1,14 (ά, 1=5,9 Гц, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 421,2 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-бис-(2-метилциклопропил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 8,65-8,4 (т, 1Н), 8,1-7,75 (т, 2Н), 2,55-2,25 (т, 2Н), 1,2-1,0 (т, 6Н), 0,9-0,8 (т, 2Н), 0,7-0,6 (т, 2Н), 0,5-0,38 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 365,3 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-бис-(циклопропилметил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,60-8,68 (т, 1Н), 8,21 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93-8,00 (т, 1Н), 3,26-3,42
(т, 4Н), 1,08-1,19 (т, 2Н), 0,51-0,58 (т, 4Н), 0,25-0,34 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 365,2 (М+Н)+.
- 148 030199
Соединение ^,Н*-бис-((1-метилциклопропил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СВзОО): δ 8,61-8,59 (т, 1Н), 8,17-8,15 (т, 1Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 3,43-3,33 (т, 4Н), 1,14 (δ, 6Н), 0,55-0,53 (т, 4Н), 0,34-0,32 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 393,2 (М+Н)+.
Соединение ^,Н*-дициклобутил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 8,67-8,38 (т, 1Н), 7,99 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,78 (б, 6=7,5 Гц, 1Н), 5,52 (т 2Н), 4,80-4,32 (т, 2Н), 2,41 (δ, 4Н), 2,20 (δ, 1Н), 2,06-1,62 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 365,2 (М+Н)+.
Соединение ^,Н4-ди(бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
'[ I ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ 8,66-8,57 (т, 1Н), 8,14 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,604,44 (т, 2Н), 2,44-2,21 (т, 4Н), 1,80-1,69 (т, 4Н), 1,35 (б, 1=3,4 Гц, 4Н), 0,69-0,53 (т, 2Н), 0,32 (б, 1=4,3 Гц, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 417,2 (М+Н)+.
Соединение НН-дициклопентил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ 8,60-8,68 (т, 1Н), 8,20 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (т, 1Н), 4,29-4,55 (т, 2Н), 2,00-2,15 (т, 4Н), 1,75-1,84 (т, 4Н), 1,51-1,74 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 393,5 (М+Н)+.
Соединение ^,Н1-бис-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
'[ I ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,53 (т, 1Н), 8,08-8,02 (т, 1Н), 7,85-7,80 (т, 1Н), 5,78-5,18 (т, 2Н),
4,82-4,38 (т, 2Н), 2,82-2,50 (т, 2Н), 2,31-2,05 (т, 8Н), 1,93-1,80 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 465,2 (М+Н)+.
- 149 030199
Соединение К2,К4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,64-8,42 (т, 1Н), 8,05 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,84 (4, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,24-5,25 (т, 2Н), 4,18-4,01 (т, 2Н), 2,43-1,48 (т, 16Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 493,2 (М+Н)+.
Соединение НК'-бис-(тетрагидропиран-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6): δ 7,43-8,55 (т, 5Н), 3,82-4,15 (т, 6Н), 3,48-3,50 (т, 4Н), 1,75-1,87 (т, 4Н), 1,46-1,60 (т, 4Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 425,1 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-диизопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,67-8,41 (т, 1Н), 7,99 (δ, 1Н), 7,77 (4, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,454,03 (т, 2Н), 2,15 (т, 1Н), 1,26 (4, 1=4,5 Гц, 12Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 341,2 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-ди-трет-бутил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-46): δ 8,44-8,31 (т, 1Н), 8,19-8,12 (т, 1Н), 7,93 (4, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,16-6,77 (т, 2Н), 1,35 (δ, 18Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 369,2 (М+Н)+.
Соединение НК'-ди-втор-бутил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,42-8,68 (т, 1Н), 8,15-8,21 (т, 1Н), 7,94 (4, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,01-4,29
(т, 2Н), 1,55-1,69 (т, 4Н), 1,19-1,30 (т, 6Н), 0,95-1,05 (т, 6Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 369,5 (М+Н)+.
- 150 030199
Соединение N,N'-ди-втор-бутил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 8,72-8,79 (т, 1Н), 8,38-8,43 (т, 1Н), 8,20-8,23 (т, 1Н), 4,13-4,45 (т, 2Н), 1,67-1,74 (т, 4Н), 1,29-1,33 (т, 6Н), 1,01-1,05 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 369,2 (М+Н)+.
Соединение N2,N4-ди-вτор-буτил-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2-ил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
X ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,72-8,79 (т, 1Н), 8,38-8,43 (т, 1Н), 8,20-8,23 (т, 1Н), 4,13-4,45 (т, 2Н), 1,67-1,74 (т, 4Н), 1,29-1,33 (т, 6Н), 1,01-1,05 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 369,2 (М+Н)+.
Соединение N2-((К)-вτор-буτил)-N4-((З)-вτор-буτил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
X ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,59-8,65 (т, 1Н), 8,15-8,19 (т, 1Н), 7,94-7,95 (т, 1Н), 4,06-4,24 (т, 2Н), 1,58-1,65 (т, 4Н), 1,21-1,26 (т, 6Н), 0,98-1,01 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 369,2 (М+Н)+.
Соединение N2,N4-бис-(3-меτилбуτан-2-ил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2-ил)-1,3,5-τриазин-2,4диамин
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,58-8,47 (т, 1Н), 7,99 (1, ί=7,2 Гц, 1Н), 7,77 (ά, ί=7,7 Гц, 1Н), 5,30-5,03 (т, 2Н), 4,16-3,97 (т, 2Н), 1,93-1,75 (т, 2Н), 1,16 (ά, ί=6,6 Гц, 6Н), 0,97-0,93 (т, 12Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 397,2 (М+Н)+.
Соединение N2,N4-бис-((К)-3-меτилбуτан-2-ил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
X ЯМР (400 МГц, ЭМЗОХ): δ 8,46 (т, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,00 (ά, ί=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 3,90
(т 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,05 (1, ί=7,6 Гц, 6Н), 0,87 (1, ί=7,6 Гц, 12н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 397,2 (М+Н)+.
- 151 030199
Соединение
2,4-диамин
Ы2,Ы4-бис-((8)-3-метилбутан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-
' Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ 8,46 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 4,25-3,78 (т, 1Н), 1,93-1,65 (т, 1Н), 1,15-1,00 (т, 6Н), 0,89 (ί, 1=7,8 Гц, 12Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 397,2 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,20 (δ, 1Н), 7,74 (δ, 1Н), 5,46 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 1,26 (т, 8Н), 0,91 (δ,
2Н), 0,65-0,27 (т, 8Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 394,2 (М+Н)+.
Соединение Ы2-((К)-1 -фенилэтил)-Ы4-(^)-1 -фенилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'И ЯМР (400 МГц, СЭСГ): δ 8,52-8,33 (т, 1Н), 8,05-7,86 (т, 1Н), 7,76 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,52-7,18 (т, 10Н), 5,82-5,40 (т, 2Н), 5,37-4,92 (т, 2Н), 1,65-1,39 (т, 6Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 465,2 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы,Ы4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
' Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 8,37 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 3,74-3,54 (т, 2Н), 1,32 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,08-0,94 (т, 2Н), 0,63-0,21 (т, 8Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 359,2 (Μ+Н)*.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы2,Ы4-диизобутил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,5-8,38 (т, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 7,6-7,5 (т, 1Н), 3,35-3,16 (т, 4Н),
2,0-1,9 (т, 2Н), 1,0-0,9 (т, 12Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 335,1 (М+Н)+.
- 152 030199
Соединение 6-(6-хлорпирпдин-2-ил)-^^4-диизопропил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (4оо МГц, СО3ОО): δ 8,25-8,19 (т, 1Н), 7,81 (Ьг§, 1Н), 7,46 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,26-4,11 (т, 2Н), 1,15 (ά, 1=6,о Гц, 12Н).
ЬС-М8: масса/заряд 3о7,1 (М+Н)+.
Соединение ^^4-ди(бут-3 -ен-1 -ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (4оо МГц, СО3ОО): δ 8,19-8,13 (т, 2Н), 7,77-7,61 (т, 3Н), 5,95-5,85 (т, 2Н), 5,2о-5,11 (т, 4Н), 3,72-3,59 (т, 4Н), 2,49-2,44 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 296,3 (М+Н)+.
Соединение ^^4-ди(3-оксабицикло[3.1 .о]гексан-6-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (4оо МГц, СО3ОО): δ 8,35-8,1 (т, 2Н), 8,3-8,2 (т, 1Н), 7,7-7,6 (т, 2Н), 4,1-4,о (т, 4Н), 3,853,7 (т, 4Н), 2,9-2,55 (т, 2Н), 2,1-2,о (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 352,2 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-((18,38)-3-(4-фторфенил)циклобутил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин.
В смесь 2,4-дихлор-6-(6-(трифторметил)пирпдин-2-ил)-1,3,5-триазина (6оо мг, 2,о ммоль, 1,о экв.) и (1§,3§)-3-(4-фторфенил)циклобутанамина (726 мг, 4,4 ммоль, 2,2 экв.) в ТНР (12 мл) при к.т. добавляли ѧР(о,6 г, 2,о ммоль, 1 экв.) и Б1РЕА (о,7 мл, 4,о ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 6о°С в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с использованием стандартных методик с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (4оо МГц, СЭСЬ): δ 8,48 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,75 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,16-7,о4 (т, 4Н), 6,93 (1, 1=8,5 Гц, 4Н), 6,46-5,32 (т, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 3,28-3,о2 (т, 2Н), 2,81 (ά, 1=7,6 Гц, 4Н), 2,о1 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 553,2 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-((1К,3К)-3-(4-фторфенил)циклобутил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (4оо МГц, СЭСЬ): δ 8,56 (т, 1Н), 8,о1 (δ, 1Н), 7,8о (δ, 1Н), 7,25-6,93 (т, 8Н), 5,64 (т, 2Н),
4,82-4,37 (т, 2Н), 3,68 (δ, 1Н), 3,24 (δ, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 2,о9-1,98 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 553,2 (М+Н)+.
- 153 030199
Соединение 6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Ы2,Ы4-бис-((К)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,62 (т, 1Н), 8,03 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,59 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,34 (т, 3Н), 1,42 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 449 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((8)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР(400 МГц, СЭС13): δ 8,55 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8,06-8,02 (т, 1Н), 7,83 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 5,64-5,15 (т, 2Н), 4,93-4,71 (т, 2Н), 2,0-1,94 (т, 2Н), 1,69-1,57 (т, 2Н), 1,08-1,02 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 477 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((2,2-дифторциклопропил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,51 (т, 1Н), 8,02 (Ьз, 1Н), 7,80 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,70-5,38 (т, 2Н), 3,81-3,41 (т, 4Н), 2,04-1,92 (т, 2Н), 1,73-1,59 (т, 2Н), 1,28-1,23 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 437 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)- 1 ,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,54 (т, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,80 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,84-5,11 (т, 2Н), 3,95-3,27 (т, 4Н), 2,94-1,99 (т, 10Н).
ЬС-М8: масса/заряд 465 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,56-8,48 (т, 1Н), 8,04-8,02 (т, 1Н), 7,82-7,80 (т, 1Н), 5,76-5,41 (т,
2Н), 4,52-4,37 (т, 2Н), 3,06 (Ьз, 4Н), 2,63-2,61 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 437,1 (М+Н)+.
- 154 030199
Соединение ^^4-бис-((8)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,54-8,38 (т, 1Н), 7,95 (т 1Н), 7,73 (т, 1Н), 5,60-5,25 (т, 2Н), 4,63-4,42 (т, 2Н), 2,68-2,52 (т, 2Н), 2,16-1,77 (т, 10Н).
ЬС-М8: масса/заряд 465,1 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-((К)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,57-8,48 (т, 1Н), 8,02-8,01 (т, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 5,66-5,32 (т, 2Н), 4,71-4,49 (т, 2Н), 2,64-2,61 (т, 2Н), 2,31-2,05 (т, 8Н), 1,86-1,79 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 465 (М+Н)+.
Соединение ^-((К)-3,3-дифторциклопентил)-^-((8)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,56-8,48 (т, 1Н), 8,02 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,80-7,81 (т, 1Н), 5,66-5,32 (т, 2Н), 4,71-4,54 (т, 2Н), 2,65-2,60 (т, 2Н), 2,31-2,05 (т, 8Н), 1,86-1,81 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 465 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,70-8,62 (т, 2Н), 7,62 (ά, 1Н), 6,70-6,43 (т, 1Н), 5,22-3,95 (т, 3Н), 2,11-1,69 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 493 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(6-метоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,18-7,65 (т, 2Н), 7,15-6,98 (т, 1Н), 6,34-5,67 (т, 2Н), 4,15 (δ, 3Н),
3,71-3,48 (т, 2Н), 1,33-1,25 (т, 6Н), 0,98-0,86 (т, 2Н), 0,62-0,26 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 355,2 (М+Н)+.
- 155 030199
Соединение К2,К4-бис-(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,34-8,27 (т, 1Н), 7,96-7,92 (т, 1Н), 7,22 (ά, 1=8 Гц,1Н), 5,83-5,41 (т, 2Н), 4,49-4,35 (т, 2Н), 3,05 (ά, 1=4 Гц, 4н), 2,63-2,54 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 453 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-бис-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,33-8,26 (т, 1Н), 7,95-7,92 (т, 1Н), 7,22 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 5,65-5,28 (т, 2Н), 4,67-4,52 (т, 2Н), 2,64-2,59 (т, 2Н), 2,30-1,79 (т, 10Н).
ЬС-М8: масса/заряд 481 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,31 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,98-7,92 (т, 1Н), 7,24 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 5,44-5,08 (т, 2Н), 4,16-3,98 (т, 2Н), 2,15-1,65 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 509 (М+Н)+.
Соединение К2,К4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,45-7,41 (ΐ, 1Н), 6,84 (ά, 1Н), 5,43-5,07 (т, 2Н), 4,08-3,98 (т, 5Н), 2,112,01 (т, 8Н), 1,96-1,89 (т, 4Н), 1,87-1,83 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 473 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения получали, выполняя процедуру, описанную на схеме 1.
- 156 030199
Таблица 3
№ соединения Название Структура ЬСМ8
Расчетное значение М\¥ Полученное значение (М+1)+
72 Х2,Х'-ди((1К, 58)-3- ГуС1 386,1 387,1
оксабицикло[3.1.0]ге
ксан-6-ил)-6-(6хлорпиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2,4диамин °А Ν^Ν А? Ν Ν Ν Η Η
73 6-(6-аминопиридин- ΓυΝΗζ 343,2 344,2
2-ил)-Х2,Х4- у
динеопентил-1,3,5- Ν^Ν
триазин-2,4-диамин
74 6-(6-аминопиридин- ΓΥΝΗ2 315,2 316,2
2-1^1)-^,^- Αν
диизобупшл-1,3,5- Ν^Ν
триазин-2,4-диамин
6-(6-аминопиридин- ΓτΝΗ2 343,2 344,2
2-ил)-№,№-бис(3- ΑγΝ
метил бу тан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4диамин ΐ Ν^Ν ΐ ""γ"' Ν Ν
Пример 2. Получение диалифатических соединений триазина формулы Е, где кольцо А представляет собой замещенный пиридин-2-ил или фенил.
Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 2.
Стадия 1. Получение (Κ)-4-хлор-N-(1-циклопропилэтил)-6-(6-(трифторметил) пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-амина.
В смесь 2,4-дихлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазина (600 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлоридной соли (Κ)-1-циклопропилэтанамина (268 мг, 2,2 ммоль, 1,1 экв.) в ΤΗΡ (6 мл) при комнатной температуре добавляли ѧР(608 мг, 4,0 ммоль, 2 экв.) и Ι)ΙΡΕΛ (0,7 мл, 4,0 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
- 157 030199
ЬС-МЗ: масса/заряд 344,1 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение N1 2-((К)-1-циклопропилэтил)-N4-(пентан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
В смесь (К)-4-хлор-N-( 1 -циклопропилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2амина (80 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) и пентан-2-амина (25 мг, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) в ТНР (2 мл) при комнатной температуре добавляли СзР (70 мг, 0,46 ммоль, 2 экв.) и О1РЕА (0,08 мл, 0,46 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМЗ0-Т6): δ 8,54-8,42 (т, 1Н), 8,23 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (Т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,65 (Т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (ΐ, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,27-3,96 (т, 1Н), 3,65-3,47 (т, 1Н), 1,60-1,46 (т, 1Н), 1,41-1,29 (т, 3Н), 1,22 (Т, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,12 (Т, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,01-0,96 (т, 1Н), 0,88 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,50-0,29 (т, 3Н), 0,26-0,07 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 395,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 2, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС^): δ 8,52 (т, 1Н), 8,00 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,78 (Т, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,63 (т, 2Н), 3,73 (т, 9Н), 2,66 (Т, 1=5,9 Гц, 2Н), 1,29 (т, 3Н), 1,01-0,79 (т, 1Н), 0,60-0,17 (т, 4Н).
ЬС-мЗ: масса/заряд 411,2 (М+Н)+.
Соединение (£)-^-( 1 -циклопропилэτил)-N4-(4,4-дифτорциклогексил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,66-8,39 (т, 1Н), 8,02 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (Т, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,34 (т, 2Н), 4,11 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 2,32-1,54 (т, 9Н), 1,29 (т, 3Н), 0,95 (δ, 1Н), 0,70-0,16 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 443,2 (М+Н)+.
Соединение N2-((К)-1-циклопропилэτил)-N4-(6,6-дифτорспиро[3.3]гепτан-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,54-8,49 (т, 1Н), 8,01 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,78 (Т, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,60-5,27
(т, 2Н), 4,57-4,37 (т, 1Н), 3,67-3,57 (т, 1Н), 2,70-2,65 (т, 2н), 2,57 (т, 3Н), 2,22-1,92 (т, 4Н), 1,30 (Т,
- 158 030199
1=5,8 Гц, 2Н), 0,93 (δ, 1Н), 0,54-0,29 (т, 4Н).
БС-М8: масса/заряд 455,2 (М+Н)+.
Соединение N1 2 *-((1К,3К,5К,7К)-адамантан-2-ил)-N4-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,63-8,34 (т, 1Н), 8,00 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,57 (т, 2Н), 4,21 (т, 1Н), 3,85-3,32 (т, 1Н), 2,22-1,57 (т, 15Н), 1,25 (т, 4Н), 0,90 (т, 1Н), 0,66-0,24 (т, 4Н).
БС-М8: масса/заряд 459,2 (М+Н)+.
Соединение (Ι<)-Ν2-( 1 -циклопропилэτил)-N4-(дициклопропилмеτил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,49 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,99 (!, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,715,05 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 1,25 (т, 3Н), 1,07-0,80 (т, 3Н), 0,64-0,19 (т, 12Н).
БС-М8: масса/заряд 419,2 (М+Н)+.
Соединение ^-((К)-1 -циклопропилэτил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2-ил)-N4-( 1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,53 (δ, 1Н), 8,01 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,91-4,65 (т, 3Н), 3,67 (т, 1Н), 1,51-1,15 (т, 6Н), 0,93 (δ, 1Н), 0,74-0,10 (т, 4Н).
БС-М8: масса/заряд 421,1 (М+Н)+.
Соединение (К)-N2-(1-циклопропилэτил)-N4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61-8,46 (т, 1Н), 7,99 (!, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,26-7,17 (т, 4Н), 5,75-5,30 (т, 2Н), 5,11-4,75 (т, 1Н), 3,78-3,54 (т, 1Н), 3,46-3,31 (т, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н), 1,32 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,24-1,19 (т, 1Н), 0,98-0,86 (т, 1Н), 0,52-043 (т, 3Н), 0,29 (δ, 1Н).
БС-М8: масса/заряд 441,2 (М+Н)+.
Соединение (Ι<)-Ν2-( 1 -циклопропилэтил)-М4-(проп-2-ин-1 -ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,55 (т, 1Н), 8,01 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,94-5,12 (т,
2Н), 4,30 (т 2Н), 3,59 (т, 1Н), 2,23 (δ, 1Н), 2,01 (δ, 3Н), 0,90 (т, 1Н), 0,59-0,16 (т, 4Н).
БС-М8: масса/заряд 363,1 (М+Н)+.
- 159 030199
Соединение (Κ)-Ν2-( 1 -циклопропилэтил)-^-(2-феноксиэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСУ: δ 8,43 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,347,18 (т, 2Н), 7,00-6,69 (т, 3Н), 6,03-5,08 (т, 2Н), 4,07 (з, 2Н), 3,94-3,71 (т, 2Н), 3,53 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,34-1,04 (т, 4Н), 0,35 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 445,2 (М+Н)+.
Соединение ^-((К)-1-циклопропилэтил)-^-(1-метоксипропан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин2-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,51 (т, 1Н), 7,99 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,55-5,33 (т, 2Н), 4,45-4,29 (т, 2Н), 3,68-3,39 (т, 4Н), 1,85 (з, 3Н), 1,28-0,93 (т, 6Н), 0,60-0,27 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 397,2 (М+Н)+.
Соединение (Κ)-Ν4-( 1 -циклопропилэтил)-^-( 1,3-диметоксипропан-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСУ: 8,47 (т, 1Н), 8,05-7,80 (т, 1Н), 7,71 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,90-5,06 (т, 2Н), 4,57-4,05 (т, 1Н), 3,65-3,38 (т, 4Н), 3,33 (т, 6Н), 1,23 (т, 4Н), 0,84 (т, 1Н), 0,61-0,05 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 427,2 (М+Н)+.
Соединение 2-((4-(((К)-1-циклопропилэтил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пропаннитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 8,56 (т, 1Н), 8,03 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,52 (т, 2Н), 5,16-4,85 (т, 1Н), 3,76-3,44 (т, 1Н), 1,72-1,55 (т, 3Н), 1,39-1,21 (т, 3Н), 0,95 (з, 1Н), 0,65-0,16 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 378,2 (М+Н)+.
Соединение (К)-2-(4-(1-циклопропилэтиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2-иламино)-2-метилпропаннитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СБСУ: δ 8,56 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,715,54 (т, 2Н), 3,70 (т, 1Н), 1,82 (з, 6Н), 1,36-1,25 (т, 4Н), 0,97 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 0,62-0,26 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 392 (М+Н)+.
- 160 030199
Соединение Ν2-((Κ)-1 -циклопропилэтил)-^-(тетрагидрофуран-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин2-ил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э): δ 8,57-8,47 (т, 1Н), 7,99 (ί, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,73-5,32 (т, 2Н), 4,79-4,60 (т, 1Н), 3,99-3,49 (т, 5Н), 2,29 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,30 (т, 3Н), 0,56-0,23 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 395,2 (М+Н)+.
Соединение (18,28)-2-(4-((К)-1-циклопропилэтиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-иламино)циклогексанол
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,48 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,01 (ί, 0=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,675,28 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 2,09 (δ, 3Н), 1,47-1,23 (т, 8Н), 0,92 (δ, 1Н), 0,62-0,40 (т, 3Н), 0,30 (δ, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 423,2 (М+Н)+.
Соединение (1К,28)-2-(4-((К)-1-циклопропилэтиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-иламино)циклопентанол
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,51 (т, 1Н), 8,01 (ί, 0=7,6 Гц, 1Н), 7,80 (ί, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,40-5,31 (т, 1Н), 4,10-3,97 (т, 2Н), 3,69-3,52 (т, 1Н), 2,25-2,09 (т, 2Н), 1,95-1,55 (т, 7Н), 1,29 (ά, 0=6,0 Гц, 2Н), 0,93 (ά, 0=7,5 Гц, 1Н), 0,66-0,16 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 409,2 (М+Н)+.
Соединение (К)-^-бензил-^-(1-циклопропилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЦ): δ 8,49 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,98 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,31 (т, 5Н), 5,51 (т, 2Н), 4,67 (т, 2Н), 3,63 (т, 1Н), 1,27 (т, 3Н), 0,91 (δ, 1Н), 0,38 (т, 4Н).
1.С-М8: масса/заряд 415,2 (М+Н)+.
Соединение ^-((К)-1-циклопропилэтил)-^-((8)-1-фенилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 8,45 (ί, 0=10,4 Гц, 1Н), 7,98 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,547,03 (т, 5Н), 5,70 (ά, 0=6,9 Гц, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 5,15 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 1,55 (т, 3Н), 1,28 (т, 1Н), 0,96
(т, 3Н), 0,64-0,18 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 429,2 (М+Н)+.
- 161 030199
Соединение Ν2-((Κ)-1 -циклопропилэтил)-^-((К)-1 -фенилэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,47 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,98 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,507,02 (т, 5Н), 5,78-5,07 (т, 3Н), 3,55 (т, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,56 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (т, 3Н), 0,58-0,15 (т, 4Н).
ГС-М8: масса/заряд 429,2 (М+Н)+.
Соединение Ν2-((Κ)-1 -циклопропилэтил)-^-( 1 -(3 -фторфенил)этил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,55-8,36 (т, 1Н), 8,00 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,18-6,90 (т, 3н), 5,71-5,06 (т, 3Н), 3,78-3,32 (т, 1Н), 1,54 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,34-1,22 (т, 3Н), 1,00 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 0,94-0,72 (т, 1Н), 0,54-0,37 (т, 2Н), 0,31-0,20 (т, 1Н).
ГС-М8: масса/заряд 447,2 (М+Н)+.
Соединение ^-((К)-1-циклопропилэтил)-^-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,42 (т, 1Н), 8,08-7,93 (т, 1Н), 7,79 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,67-7,38 (т, 4Н), 5,84-5,49 (т, 1Н), 5,49-5,03 (т, 2Н), 3,72-3,16 (т, 1Н), 1,57 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,26 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,92 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 0,73 (т, 1Н), 0,53-0,41 (т, 1Н), 0,37 (т, 1Н), 0,25 (т, 1Н).
ГС-М8: масса/заряд 497,2 (М+Н)+.
Соединение Н-((К)-1-циклопропилэтил)-^-((1К,28)-2-фенилциклопропил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,47 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,98 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 5,81-5,05 (т, 3Н), 3,55 (т 1Н), 1,72 (§, 1Н), 1,56 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (т 3Н), 0,630,18 (т, 4Н).
ГС-М8: масса/заряд 441,2 (М+Н)+.
Соединение (Κ)-Ν2-( 1 -циклопропилэтил)-^-( 1 -фенилциклопропил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 162 030199
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 8,53-8,13 (т, 3Н), 7,99 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,45-7,04 (т, 5Н), 3,303,19 (т, 1Н), 1,38-1,09 (т, 5Н), 1,07-0,75 (т, 3Н), 0,43-0,09 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 441,2 (М+Н)+.
Соединение (К)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-^-(1-циклопропилэтил)-^,^-диэтил-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС^): δ 8,32 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,75 (δ, 1Н), 7,42 (δ, 1Н), 5,51 (δ, 1Н), 3,62 (т, 5Н), 1,42-1,03 (т, 9Н), 0,92 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 0,63-0,17 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 347,2 (М+Н)+.
Соединение (К)метил-3-((4-((1-циклопропилэтил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пропаноат
1Н ЯМР (400 МГц, СБС^): δ 8,52 (т, 1Н), 8,00 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,63 (т, 2Н), 3,73 (т, 9Н), 2,66 (ά, 1=5,9 Гц, 2Н), 1,29 (т, 3Н), 1,01-0,79 (т, 1Н), 0,60-0,17 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 411,2 (М+Н)+.
Соединение (Κ)-Ν2-( 1 -циклопропилэтил)-^-(2-феноксиэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 8,43 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,347,18 (т, 2Н), 7,00-6,69 (т, 3Н), 6,03-5,08 (т, 2Н), 4,07 (δ, 2Н), 3,94-3,71 (т, 2Н), 3,53 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,34-1,04 (т, 4Н), 0,35 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 445,2 (М+Н)+.
Соединение (1К,2З)-2-((4-(циклопентиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)циклопентанол
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ 8,63-8,57 (т, 1Н), 8,17-8,14 (т, 1Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 4,48-4,23 (т, 3Н), 2,05-1,91 (т, 5Н), 1,78-1,59 (т, 9Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 409,3 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(тетрагидрофуран-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 8,68-8,56 (т, 1Н), 8,15 (ί, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,814,43 (т, 2Н), 4,11-3,92 (т, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,78-3,66 (т, 1Н), 2,74-2,50 (т, 1Н), 2,38-1,75 (т, 7Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 431,2 (М+Н)+.
- 163 030199
Соединение трет-бутил-3-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
1Н ЯМР (400 МГц, СБСР): δ 8,62-8,46 (т, 1Н), 8,03 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,91-5,19 (т, 2Н), 4,61 (т, 2Н), 3,82-3,59 (т, 1Н), 3,50 (§, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,43-2,06 (т, 5Н), 1,97 (§, 1Н), 1,47 (з, 9Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 530,2 (М+Н)+.
Соединение Ы2-изобутил-Ы4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 8,7-8,6 (т, 1Н), 8,25-8,15 (т, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 4,4-4,1 (т, 1Н), 4,05-3,96 (т, 2Н), 3,3-3,2 (т, 2Н), 2,1-1,9 (т, 3Н), 1,63-1,5 (т, 2Н), 1,05-0,9 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 397,3 (М+Н)+.
Соединение Ы2-((К)-1-циклопропилэтил)-Ы4-(1-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСР): δ 8,61-8,42 (т, 1Н), 7,99 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,78-5,37 (т, 2Н), 4,52-4,22 (т, 1Н), 3,79-3,47 (т, 7Н), 3,40 (з, 3Н), 1,29 (ά, 1=5,7 Гц, 6Н), 0,99-0,80 (т, 1Н), 0,610,21 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 441 (М+Н)+.
Соединение 2-((4-(((К)-1 -циклопропилэтил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пропан-1 -ол
1Н ЯМР (400 МГц, (СНГ): δ 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,01 (I, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (ά, >7,6 Гц, 1Н), 5,62-5,20 (т, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 3,82-3,49 (т, 3Н), 1,35-1,22 (т, 6Н), 0,93 (т, 1Н), 0,58-0,29 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 383,2 (М+Н)+.
Соединение Ы2-((К)-1-циклопропилэтил)-Ы4-(1-изопропоксипропан-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСР): δ 8,65-8,42 (т, 1Н), 7,99 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,92-5,08
(т, 2Н), 4,44-4,13 (т, 1Н), 3,73-3,27 (т, 4Н), 1,27 (т, 6Н), 1,17 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,04-0,84 (т, 1Н), 0,630,16 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 425 (М+Н)+.
- 164 030199
Соединение Ν2-((Κ)-1 -циклопропилэтил)-Ы4-(4-метоксибутан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил) -1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 8,63-8,48 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,77 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,54-5,25 (т, 2Н), 4,44-4,22 (т, 1Н), 3,64-3,49 (т, 3Н), 3,33 (4, 1=2,4 Гц, 3Н), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,30-1,25 (т, 5Н), 0,930,83 (т, 2Н), 0,53-0,28 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 411 (М+Н)+.
Соединение Ν2-((Κ)-1 -циклопропилэтил)-^-( 1 -фенилпропан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил) -1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 8,41 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,92 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,70 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,257,14 (т, 5Н), 5,50-4,92 (т, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,68-3,39 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 1,26-1,06 (т, 8Н), 0,52-0,28 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 443 (М+Н)+.
Соединение Ν2-((Κ)-1 -циклопропилэтил)-^-( 1 -морфолинопропан-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОСр): δ 8,51-8,50 (т, 1Н), 8,22 (δ, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,83-7,79 (т, 1Н), 6,39-5,86 (т, 2Н), 4,44 (т, 7Н), 3,79-3,52 (т, 5Н), 3,25-2,53 (т, 5Н), 0,95 (δ, 1Н), 0,54-0,26 (т, 4Н).
1.С-МЗ: масса/заряд 452 (М+Н)+.
Соединение Ν2-((Κ)-1 -циклопропилэтилгХД 1 -(пиперидин-1 -ил)пропан-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,54-8,51 (т, 2Н), 8,01-7,98 (т, 1Н), 7,77 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,66-6,17 (т, 1Н), 5,72-5,54 (т, 1Н), 4,84-4,44 (т, 1Н), 4,21 (δ, 5Н), 3,67-2,63 (т, 7Н), 1,77 (4, 1=5,2 Гц, 4Н), 1,53 (δ, 2Н), 0,93 (4, 1=4 Гц, 1Н), 0,52-0,27 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 450 (М+Н)+.
Соединение (К)-3-((4-((1-циклопропилэтил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил) амино)-2,2-диметилпропанамид
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 8,52-8,37 (т, 1Н), 8,00-7,96 (т, 1Н), 7,87-7,75 (т, 1Н), 6,01-5,22 (т,
2Н), 4,26-3,53 (т, 3Н), 2,32-1,45 (т, 2Н), 1,41-1,29 (т, 8Н), 1,23-1,21 (т, 1Н), 0,97-0,28 (т, 5Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 424 (М+Н)+.
- 165 030199
Соединение 3-((4-(((К)-1-циклопропилэтил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)бутаннитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 8,50 (й, 1=7,6Гц, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,80 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,64-5,17 (т, 2Н), 4,55-4,32 (т, 1Н), 3,70-3,51 (т, 1Н), 2,87-2,69 (т, 2Н), 1,46 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,33-1,25 (т, 3Н), 0,96-0,89 (т, 1Н), 0,55-0,30 (т, 4Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 392 (Μ+НЛ
Соединение (К)-3 -((4-(( 1 -циклопропилэтил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)-2,2-диметилпропаннитрил
1Н ЯМР (400МГц, СГ)СН): δ 8,55 ($, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,91 (й, 1=8 Гц, 1Н), 3,73-3,62 (т, 4Н), 1,471,42 (т, 7Н), 1,37-1,35 (т, 3Н), 0,75-0,69 (т, 1Н), 0,58 (т, 2Н), 0,40-0,34 (т, 2Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 406 (М+Н)+.
Соединение 1-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСр): δ 8,50 (з, 1Н), 8,03 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,80 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,68 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 3,83-3,03 (т, 3Н), 2,74-2,56 (т, 1Н), 2,31 (з, 2Н), 2,19-1,97 (т, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 1,30 (з, 6Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 433 (М+Н)+.
Соединение N1 2 *-(3,3-дифτорциклопснτил)-N4-(1-(4-фτорфснил)азсτидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 10,05-8,37 (т, 1Н), 8,31-7,54 (т, 2Н), 7,60-6,68 (т, 4Н), 5,49-4,41 (т, 4Н), 3,80-3,35 (т, 2Н), 2,55-2,12 (т, 6Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 510 (М+Н)+.
Соединение N2-(3,3-дифτорциклопснτил)-N4-(1-(пиридин-2-ил)азсτидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,50 (з, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 7,80 (з, 1Н), 7,49 (з, 1Н), 6,66 (з, 1Н), 6,26 (т,
2Н), 5,77 (т, 1Н), 4,99-4,34 (т, 4Н), 3,96 (т, 2Н), 2,42-1,71 (т, 6Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 493 (М+Н)+.
- 166 030199
Соединение
(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(1 -(пиридин-3 -ил)азетидин-3 -ил)-6-(6-
1Н ЯМР (400МГц, СБС13): δ 8,50 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8,07-8,01 (т, 2Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (т, 1Н), 6,80-6,79 (т, 1Н), 6,15-5,34 (т, 2Н), 5,14-4,51 (т, 2Н), 4,39-4,35 (т, 2Н), 3,89-3,78 (т, 2Н), 2,62-2,57 (т, 1Н), 2,30-2,11 (т, 5Н).
ГС-М8: масса/заряд 493 (М+Н)+
Соединение
^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(( 1 г,3г)-3 -(4-фторфенил)циклобутил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,55 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,21-8,01 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,26-7,15 (т, 2Н), 7,04 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,89-4,35 (т, 2Н), 3,88-3,40 (т, 1Н), 3,00-1,75 (т, 11Н).
ГС-М8: масса/заряд 509 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-((^^)-3-(4-фторфенил)циклобутил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,65-8,42 (т, 1Н), 8,02 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,80 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,20-7,12 (т, 2Н), 7,01 (ΐ, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,82-5,20 (т, 2Н), 4,83-4,37 (т, 2Н), 3,40-3,11 (т, 1Н), 3,00-1,75 (т, 10Н).
ГС-М8: масса/заряд 509 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(3-фенилциклобутил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил) -1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,65-8,42 (т, 1Н), 8,01 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,80 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,42-7,29 (т, 3Н), 7,23 (ΐ, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,07-5,20 (т, 2Н), 4,90-4,40 (т, 2Н), 4,13-3,56 (т, 1Н), 2,75-1,75 (т, 10Н).
ГС-М8: масса/заряд 491 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(1-метилпирролидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 8,62-8,48 (т, 1Н), 8,09-7,94 (т, 1Н), 7,80 (I, .17-4 Гц, 1Н), 4,91-4,27 (т,
2Н), 3,42-2,56 (т, 9Н), 2,44-2,22 (т, 4Н), 2,00-1,57 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 444 (М+Н)+.
- 167 030199
Соединение (3 -((4-((3,3 -дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пирролидин-1 -ил)(фенил)метанон
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 8,76-8,35 (т, 1Н), 8,10-7,91 (т, 1Н), 7,84 (δ, 1Н), 7,53 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,43 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 5,75-5,29 (т, 2Н), 4,86-3,77 (т, 4Н), 3,70-3,23 (т, 2Н), 2,79-1,74 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 534 (М+Н)+.
Соединение N2-(1-бензилпирролидин-3-ил)-N4-(3,3-дифτорциклопенτил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ: 8,62-8,40 (т, 1Н), 8,12-7,93 (т, 1Н), 7,79 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,57-7,28 (т, 5Н), 6,23-5,45 (т, 2Н), 5,07-3,75 (т, 4Н), 3,06-2,40 (т, 4Н), 2,38-1,60 (т,8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 520 (М+Н)+.
Соединение (4З)-4-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)-1 -(пиридин-2-ил)пирролидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,66-8,29 (т, 3Н), 8,00 (δ, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,12-7,01 (т, 1Н), 5,73 (т, 2Н), 5,00-4,40 (т, 3Н), 4,24-4,05 (т, 1Н), 3,15 (т, 6,3 Гц, 1Н), 2,85-2,51 (т, 2Н), 2,21 (т, 5Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 521 (М+Н)+.
Соединение N2-(3,3-дифτорциклопенτил)-N4-(3-фенилциклопенτил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400МГц, СЭС13): δ 8,59-8,48 (т, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,80 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (т, 3Н), 7,23-7,19 (т, 2Н), 5,63-5,31 (т, 2Н), 4,70-4,56 (т, 2Н), 3,29-3,17 (т, 1Н), 2,65-2,04 (т, 9Н), 1,81 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 505 (М+Н)+.
Соединение N2-(3,3-дифτорциклопенτил)-N4-(2,3-дигидро-1Η-инден-2-ил)-6-(6-(τрифτормеτил)пиридин-2 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400МГц, СЭС^): δ 8,64-8,46 (т, 1Н), 8,01 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т,
3Н), 5,76-5,31 (т, 2Н), 5,02-4,44 (т, 2Н), 3,45-3,36 (т, 2Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,68-2,58 (т, 1Н), 2,31-2,09
(т, 4Н), 1,85-1,84 (т, 1Н), 1,25 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 477(М+Н)+.
- 168 030199
Соединение ^-(5-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-^-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЩ: δ 8,57-8,48 (т, 1Н), 8,01 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=8 Гц,1Н), 7,26-7,18 (т, 3Н), 6,02-5,36 (т, 2Н), 5,05-4,43 (т, 2Н), 3,48-3,32 (т, 2Н), 3,04-2,87 (т, 2Н), 2,70-2,58 (т, 1Н), 2,36-2,10 (т, 4Н), 1,99-1,82 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 511 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЩ: δ 8,59-8,47 (т, 1Н), 8,04-7,97 (т, 1Н), 7,79 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,26-7,17 (т, 1Н), 6,96-6,87 (т, 2Н), 5,75-5,30 (т, 2Н), 5,06-4,44 (т, 2Н), 3,39-3,32 (т, 2Н), 2,95-2,62 (т, 3Н), 2,33-2,05 (т, 4Н), 1,87-1,82 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 495 (М+Н)+.
Соединение ^-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-^-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС^): δ 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,04-7,99 (т, 1Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 7,52-7,29 (т, 2Н), 7,18-7,00 (т, 1Н), 5,70-5,30 (т, 2Н), 5,03-4,48 (т, 2Н), 3,40-3,30 (т, 2Н), 2,96-2,63 (т, 3Н), 2,35-2,07 (т, 4Н), 1,87-1,25 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 556 (М+Н)+.
Соединение 2-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1 Н-инден-5 -карбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СБС^): δ 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,01 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,80 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 5,77-5,34 (т, 2Н), 5,07-4,56 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,03-2,99 (т, 2Н), 2,70-2,58 (т, 1Н), 2,32-2,04 (т, 5Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 502 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(5-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,69-8,46 (т, 1Н), 8,00 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,14 (δ, 1Н),
6,81-6,75 (т, 2Н), 5,76-5,33 (т, 2Н), 5,02-4,78 (т, 1Н), 4,58-4,47 (т, 1Н), 3,80 (δ, 3Н), 3,39-3,33 (т, 2Н),
2,93-2,62 (т, 4Н), 2,31-2,10 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 507 (М+Н)+.
- 169 030199
Соединение А-(3,3-дифторциклопентил)-А-(6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ъ]пиридин-6-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,64-8,35 (т, 2Н), 8,07-7,76 (т, 2Н), 7,53 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 5,865,30 (т, 2Н), 5,01-4,54 (т, 2Н), 3,62-2,60 (т, 5Н), 2,40-1,86 (т, 5Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 478,2 (М+Н)+.
Соединение А-(4,6-дибром-2,3 -дигидро-1 Н-инден-2-ил)-А-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,55-8,46 (т, 1Н), 8,07-7,99 (т, 1Н), 7,80 (ά, 1=8 Гц,1Н), 7,51-7,44 (т, 2Н), 7,09-7,04 (т, 2Н), 6,03-5,38 (т, 2Н), 5,03-4,43 (т, 2Н), 3,48-3,25 (т, 2Н), 3,06-2,88 (т, 2Н), 2,69-2,58 (т, 1Н), 2,31-2,29 (ά, 1=8 Гц, 2Н),2,17-2,01 (т, 2Н), 1,90-1,77 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 635 (М+Н)+.
Соединение А-(3,3-дифторциклопентил)-А-(1-фенилпирролидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,61-8,49 (т, 1Н), 8,04-7,98 (т, 1Н), 7,80-7,78 (т, 1Н), 7,27-7,23 (т, 2Н), 6,74-6,70 (I, 1Н), 6,59 (ά, 2Н), 5,73-5,33 (т, 2Н), 4,91-4,48 (т, 2Н), 3,75-3,28 (т, 4Н), 2,62-1,87(т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 506 (М+Н)+.
Соединение А-(3,3-дифторциклопентил)-А-(1-(пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,67-8,44 (т, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 8,01 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,48 (I, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,59 (I, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,39 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,84-4,30 (т, 4Н), 4,07-3,51 (т, 4Н), 2,83-1,97 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 507 (М+Н)+.
Соединение А-(3,3-дифторциклопентил)-А-(1-(пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,64-8,48 (т, 1Н), 8,34-8,33 (т, 2Н), 8,04-7,38 (т, 1Н), 7,80-7,79 (т,
1Н), 6,54-6,52 (т, 1Н), 5,73-5,35 (т, 2Н), 4,61-4,58 (т, 2Н), 4,00-3,93 (т, 1Н), 3,79-3,58 (т, 3Н), 2,90-2,61
(т, 1Н), 2,38-2,12 (т, 6Н), 1,88-1,82 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 508 (М+Н)+.
- 170 030199
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(6,6-дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,66-8,39 (т, 1Н), 8,02 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,80 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,73-5,20 (т, 2Н), 4,80-4,30 (т, 2Н), 2,83-1,78 (т, 14Н).
ЬС-М8: масса/заряд 491 (М+Н)+.
Соединение 1-((4-((4,4-дифторциклогексил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 8,63-8,45 (т, 1Н), 8,24 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,03 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,83 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,57-7,10 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,03-4,04 (т, 1Н), 3,37 (δ, 2Н), 2,08 (δ, 2Н), 1,93-1,85 (т, 4Н), 1,62 (б, 1=12,2 Гц, 2Н), 1,12 (δ, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 447 (М+Н)+.
Соединение ^-(4,4-дифторциклогексил)-^-(те1рагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(6-(1рифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 8,55-8,48 (т, 1Н), 8,05-7,99 (т, 1Н), 7,80 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,44-5,12 (т, 2Н), 4,26-4,01 (т, 4Н), 3,74-3,52 (т, 2Н), 2,20-1,83 (т, 8Н), 1,73-1,50 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 459,2 (М+Н)+.
Соединение трет-бутил-4-((4-((4,4-дифторциклогексил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат
1Н ЯМР (400 МГц, СБС^): δ 8,48-8,40 (т, 1Н), 7,97-7,91 (т, 1Н), 7,74-7,69 (т, 1Н), 5,56-5,15 (т, 2Н), 4,18-3,85 (т, 4Н), 2,95-2,82 (т, 2Н), 2,10-1,54 (т, 9Н), 1,40 (т, 12Н).
ЬС-М8: масса/заряд 558,3 (М+Н)+.
Соединение 1-(4-((4-((4,4-дифторциклогексил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиперидин-1 -ил)этанон
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,54-8,48 (т, 1Н), 8,06-7,97 (т, 1Н), 7,81 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,57-5,14 (т, 2Н), 4,54-3,83 (т, 4Н), 3,25-2,83 (т, 4Н), 2,24-2,05 (т, 7Н), 1,77-1,44 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 500,2 (М+Н)+.
- 171 030199
Ы2-(4,4-дифторциклогексил)-Ы4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-6-(6Соединение
(трифторметил)пиридин-2 -ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,58-8,48 (т, 1Н), 8,05-7,96 (т, 1Н), 7,80 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,56-5,18 (т 2Н), 4,25-3,95 (т, 4Н), 3,64-3,45 (т, 2Н), 2,26-1,55 (т, 15Н).
ЬС-М8: масса/заряд 536,2 (М+Н)+.
Соединение Ы1 2 *-(4,4-дифторциклогексил)-Ы4-(6,6-дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(6-
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,66-8,39 (т, 1Н), 8,14-7,94 (т, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,04-5,01 (т, 2Н), 4,74-3,74 (т, 2Н), 2,79-2,42 (т, 6Н), 2,31-1,96 (т, 6Н), 1,85-1,50 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 505 (М+Н)+.
Соединение Ы2-(3,3-дифторциклобутил)-Ы4-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)пиридин2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400МГц, СЭС13): δ 8,54-8,48 (т, 1Н), 8,02 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 5,77-5,14 (т, 2Н), 4,53-3,96 (т, 2Н), 3,11-3,03 (т, 2Н), 2,70-2,54 (т, 2Н), 2,15-2,09 (т, 4Н), 1,93 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 465 (М+Н)+
Соединение Ы2-(4,4-дифторциклогексил)-Ы4-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)-
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,48-8,56 (т, 1Н), 8,01 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7,80 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 5,63-5,13 (т, 2Н), 4,72-3,97 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,31 (т, 2Н), 2,14-1,86 (т, 9Н), 1,74 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 479 (М+Н)+.
Соединение (К)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы2-( 1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ил)-Ы4-( 1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,40-8,34 (т, 1Н), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,53 (ά, 1=8 Гц, 1Н), -6,15-5,83 (т,
1Н), 5,77-5,31 (т, 2Н), 5,17-4,76 (т, 1Н), 1,51-1,43 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 469 (М+Н)+.
- 172 030199
Соединение (К)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-К2-(4,4-дифторциклогексил)-К4-( 1,1,1 -трифторпропан-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ 8,33 (т, 2Н), 8,13-7,92 (т, 2Н), 7,78-7,59 (т, 1Н), 5,21-4,76 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 2,23-1,45 (т, 8Н), 1,42-1,25 (т, 3Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 437 (М+Н)+.
Следующие целевые соединения получали с помощью процедуры, описанной на схеме 2.
Таблица 4
Ιϋ соединения Название Структура ЬСМ8
Расчетное значение М\¥ Полученное значение (М+1)+
12 1-(4-((К)-1циклопропилэтила мино)-6-(6(трифторметил)пи ридин-2-ил)-1,3,5триазин-2иламино)пропан-2ол сС , Ν^Ν 1 II А ν Н Н Ан 382,2 383,2
10 1-(4-(1циклопропилэтила мино)-6-(6(трифторметил)пи ридин-2-ил)-1,3,5триазин-2иламино)-2метилпропан-2-ол рЛ . Ν^Ν V н н | он 396,2 397,2
24 циклопропилэтил)Х'-(пиридип-2илметил)-6-(6(трифторметил)пи ридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин рЛ I ν 415,2 416,2
- 173 030199
25 циклопропилэтил)]Ч4-(1-(пиридин-2ил) этил)-6-(6(трифторметил)пи ридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин рХ Ν^Ν ΐ 429,2 430,2
\;2-циклогексил-\4изопропил-6-фенил1,3,5-триазин-2,4диамин ΑΧ I Ν^Ν Η Η 311,2 312,2
69 \2-изопропил-6фенил-Ν4(тетрагидро-2Нпиран-3-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин ΑΧ χΑο Η Η 313,2 314,2
Пример 3. Получение диалифатических соединений триазина формулы Р. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 3.
Стадия 1. Получение 6-хлор-N2,N4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
В смесь 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (2 г, 10,9 ммоль, 1 экв.) и гидрохлорида (К)-1-циклопропилэтанамина (2,7 г, 22,8 ммоль, 2.1 экв.) в ацетоне (50 мл) добавляли Э1РЕА (4,5 мл, 27,3 ммоль, 2,5 экв.) и СзР (3,3 г, 21,8 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч и затем при 50°С в течение дополнительных 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
С1
ΐ Ν^Ν ΐ
Λ А А й Ν н V
ЬС-МЗ: масса/заряд 282,1 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение N2,N4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина.
В смесь 6-хлор-N2,N4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (100 мг, 0,36 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (66 мг, 0,52 ммоль) и К2С03 (99 мг, 0,72 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл), перемешанную при к.т. в атмосфере азота, в виде одной порции добавляли РТ(РРй3)4 (42 мг, 0,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь разделяли между водой и ЕЮАс. Органический слой сушили над безводным Nа2ЗО4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗ0-Т6): δ 7,61-7,28 (т, 6Н), 3,58-3,39 (т, 2Н), 1,23-1,10 (т, 3Н), 1,02-0,89 (т, 2Н), 0,48-0,26 (т, 6Н), 0,20-0,10 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 325,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную выше, применяли для получения следующих соединений с применением соответствующих исходных материалов.
- 174 030199
Соединение 6-(3-хлорфенил)-N2,N4-бис-((К)-1 -циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 8,30-8,14 (т, 2Н), 7,58 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,52 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (т, 1Н), 3,70-3,43 (т, 2Н), 1,26-1,15 (т, 6Н), 1,02-0,92 (т, 2Н), 0,49-0,30 (т, 6Н), 0,26-0,11 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 358,2 (М+Н)+.
Соединение 3-(4,6-бис-((К)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,99-7,64 (т, 2Н), 7,29 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,78-5,04 (т, 2Н), 4,07 (δ, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 1,27 (ά, 1=4,3 Гц, 6Н), 0,89 (ά, 1=3,6 Гц, 2Н), 0,43 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 340,2 (М+Н)+.
Следующие целевые соединения получали с помощью процедуры, описанной в схеме 3 выше.
- 175 030199
Таблица 5
Ιϋ соединения Название Структура ЬСМ8 Расчетное значение М\¥ Полученное значение (М+1)+
92 \2Л'-0ис((Н)-1циклопропилэтил)б-(пиридин-З-ил)1,3,5-триазин-2,4диамин о . Ν^Ν Ξ ν7 V н н V 324,2 325,2
78 №,№-бис((К)-1циклопропилэтил)6-(2-фтор-5метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4диамин ,ΧΓ 1 Ν^Ν 1 ΑΛΛΑ 371,2 372,2
66 6-(2-хлорфенил)~ Х2,Х'-0ис((К)-1циклопропилэтил)1,3,5-триазин-2,4диамин α, . Ν^Ν = 357,2 358,2
77 6-(2-фторфенил)~ \2Л'-0ис((Н)-1циклопропилэтил)1,3,5-триазин-2,4диамин α 1 Ν^Ν 1 Λ А -и? νΧ Ν Й V 341,2 342,2
82 (3-(4,6-бис((К)-1циклопропилэтила мино)-1,3,5триазин-2ил) фенил) метанол X . Ν^Ν = V Η Η V 353,2 354,2
Х2,Х'-бис(1циклопропилэтил)6-(1Н-индол-4-ил)1,3,5-триазин-2,4- 03 I Ν^Ν | Ий^АА? 362,2 363,2
диамин
Х2,Х'-0ис((К)-1циклопропилэтил)6-(1Н-индол-4-ил)1,3,5-триазин-2,4диамин Η 00 1 Ν^Ν 1 Λ ν й' к 362,2 363,2
- 176 030199
Пример 4. Получение диалифатических соединений триазина формулы О. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 4.
Стадия 1. Получение №-(3,3-дифторциклопентил)-№-(пирролидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторциклопентиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,3 ммоль) в БСМ (3 мл) при 0°С добавляли ТРА (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным №11С(О и солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и затем концентрировали с получением требуемого продукта, который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЬС-М8: масса/заряд 430,2 (М+Н/.
Стадия 2. Получение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
Смесь ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(пирролидин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина (20 мг, 0,05 ммоль), Е13К (9,4 мг, 0,09 ммоль), МкС1 (6 мг, 0,06 ммоль) в БСМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,62-8,46 (т, 1Н), 8,04 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,79-5,38 (т, 2Н), 4,80-4,53 (т, 2Н), 3,76-3,52 (т, 2Н), 3,39-3,23 (т, 1Н), 2,91 (δ, 3Н), 2,69-2,57 (т, 1Н), 2,45-2,25 (т, 3Н), 2,20-1,98 (т, 3Н), 1,95-1,81 (т, 1Н), 1,22-1,18 (т, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 508,1 (М+Н)+.
Процедуру, представленную выше, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующего исходного материала.
Соединение метил-3-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пирролидин- 1-карбоксилат
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,58-8,48 (т, 1Н), 8,02 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,94-5,18 (т, 2Н), 4,72-4,47 (т, 2Н), 3,83-3,74 (т, 1Н), 3,72 (δ, 3Н), 3,65-3,51 (т, 2Н), 3,44-3,28 (т, 1Н), 2,45-1,80 (т, 7Н).
ЬС-М8: масса/заряд 488,2 (М+Н)+.
- 177 030199
Соединение 1-(3-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пирролидин-1 -ил)этанон
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,55 (т, 1Н), 8,07 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,85 (ί, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,84-4,30 (т, 2Н), 3,97-3,52 (т, 4Н), 2,62 (т, 1Н), 2,50-2,22 (т, 3Н), 2,22-1,98 (т, 3Н), 1,25 (δ, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 472,2 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-К4-(1-метилпирролидин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
К раствору трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторциклопентиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилата (25 мг, 0,05ммоль) в ТНР (3 мл) при 0°С добавляли ЫЛ1Н4 (5 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем при к.т. в течение 30 мин и, наконец, при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,55 (т, 1Н), 8,08-7,93 (т, 1Н), 7,80 (ί, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 3,472,87 (т, 3Н), 2,69 (т, 6Н), 2,28 (т, 4Н), 1,84 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 444,2 (М+н)+.
Пример 5. Получение диалифатических соединений триазина.
Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 5.
Стадия 1. Получение 6-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)-^,К4-бис-((К)-1-циклопропил-этил)-1,3,5триазин-2,4-диамина. Смесь 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-^,К4-бис-((К)-1 -циклопропилэтил)-1,3,5-триазин2,4-диамина (40 мг, 0,11 ммоль), азетидина (7,6 мг, 0,13 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафтила (6,9 мг, 0,01 ммоль), трет-бутоксида натрия (15 мг, 0,16 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (10,2 мг, 0,01 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
- 178 030199
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,49 (з, 1Н), 7,72-7,53 (т, 2Н), 6,56 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,11 (1, 1=7,4 Гц, 4Н), 3,59 (т, 2Н), 2,42 (р, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,30 (ά, 1=6,5 Гц, 6Н), 0,98 (з, 2Н), 0,67-0,13 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 380,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение П2,П4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина.
К раствору 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-П2,П4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (20 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (2 мл) в атмосфере азота добавляли Ρά/С (2 мг). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре под баллоном водорода в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-^): δ 8,82-8,03 (т, 4Н), 7,75 (т, 2Н), 3,79-3,45 (т, 2Н), 1,21 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,07-0,84 (т, 2Н), 0,55-0,05 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 325,2 (М+Н)+.
Пример 6. Получение диалифатических соединений триазина формулы Н.
Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 6.
Стадия 1. Получение 2-((4-(2-фтор-5-гидроксифенил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-2-метилпропаннитрила.
К раствору 2-((4-(2-фтор-5-метоксифенил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2метилпропаннитрила (200 мг, 0,6 ммоль) в безводном ЭСМ (3 мл) при -65°С по каплям добавляли ВВг3 (0,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 20 мин. Смесь медленно нагревали до 0°С и перемешивали в течение 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили ледяным насыщ. водн. ΝαΙ 1СО3 до значения рН 8. Полученную смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЩ: δ 7,20 (з, 1Н), 6,96 (1, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,83 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,72 (т, 2Н), 4,26 (з, 1Н), 1,79 (з, 6Н), 1,26 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 331,2 (М+Н)+.
Пример 7. Получение диалифатических соединений пиримидина формулы I.
Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 7.
- 179 030199
Стадия 1. Получение 6-(трифторметил)пиколинимидамида.
К раствору 6-(трифторметил)пиколинонитрила (50 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) в ЕЮН (3 мл) при 0°С добавляли №ЮМе (1,6 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч с последующим добавлением ΝΗ4Ο (21 мг, 0,39 ммоль, 13 экв.). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. рН смеси регулировали до 9 насыщенным водным NаΗСО3 и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
ην νη2
ЬС-М8: масса/заряд 190,1 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиримидин-4,6-диола.
К раствору натрия (366 мг, 15,9 ммоль, 5,0 экв.) в безводном ЕЮН (6 мл) по каплям добавляли раствор 6-(трифторметил)пиколинимидамида (600 мг, 3,2 ммоль) в ЕЮН. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч с последующим добавлением диэтилмалоната (1 мл, 6,4 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. рН полученной смеси регулировали до 7 с помощью 1н. водн. раствора НС1. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой. Твердое вещество суспендировали в МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта, который непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЬС-М8: масса/заряд 256,0 (М-Н)-.
Стадия 3. Получение 4,6-дихлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиримидина.
Раствор 2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиримидин-4,6-диола (1 г, 3,9 ммоль) в РОС13 (6 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи и затем концентрировали для удаления летучего вещества. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 294,0 (М+Н) .
Стадия 4. Получение (К)-6-хлор-^(1-циклопропилэтил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)пиримидин-4-амина.
К раствору 4,6-дихлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиримидина (80 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) в ТНР (3 мл) добавляли (К)-1-циклопропилэтанамин (0,06 мл, 0,6 ммоль, 2,2 экв.) и Еΐ3N (0,07 мл, 0,54 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 343,1 (М+Н) .
Стадия 5. Получение ХХ3-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)пиримидин-4,6-диамина.
К раствору (К)-6-хлор-^(1-циклопропилэтил)-2-(6-(трифторметил)-пиридин-2-ил)пиримидин-4амина (50 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в ЭМ8О (2 мл) добавляли гидрохлорид (К)-1-циклопропилэтанамина (22 мг, 0,18 ммоль, 1,2 экв.) и ЭРЕА (0,08 мл, 0,45 ммоль, 3 экв.). Смесь облучали в микроволновой печи при 160°С в течение 1,5 ч. После добавления (К)-1-циклопропилэтанамина (0,18 ммоль, 1,2 экв.) полученную смесь перемешивали и облучали в микроволновой печи при 160°С в течение дополнительных 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и затем разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали
- 180 030199
водой и солевым раствором, сушили над безводным Nа28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью стандартного способа с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,40 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,87 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,19 (т, 3Н), 3,13 (ά, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,19 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н), 0,96-0,72 (т, 2Н), 0,52-0,33 (т, 4Н), 0,33-0,10 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 392,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную выше, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение ^^-бис-^)-1 -циклопропилэтил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиримидин-4,6диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,49 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,95 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,22 (т, 3Н), 3,22 (ά, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,40-1,15 (т, 6Н), 0,95 (т, 2Н), 0,61-0,44 (т, 4Н), 0,31 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 392,2 (М+Н)+.
Соединение ^-((К)-1 -циклопропилэтил)-^6-^)-1 -циклопропилэтил)-2-(6-(трифторметил)пиридин2-ил)пиримидин-4,6-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,49 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,97 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,22 (т, 3Н), 3,22 (ά, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,68-1,25 (т, 6Н), 0,97 (т 2Н), 0,61-0,44 (т, 4Н), 0,31 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 392,2 (М+Н)+.
Следующие соединения получали с помощью процедуры, описанной на схеме 7.
Таблица 6
ГО соединения Название Структура ЬСМЗ
Расчетное значение М\¥ Полученное значение (М+1)+
циклопропилэтил)2-(6(трифторметил)пи ридин-2-ил) пиримидин-4,6диамин гтА ί Ν^Ν , 391,2 392,2
- 181 030199
Пример 9. Получение симметричных диалифатических соединений триазина формулы К. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 9.
Стадия 1. Получение 2-бром-6-(1,1-дифторэтил)пиридина.
К раствору 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (26 г, 130 ммоль) в сухом ЭСМ (150 мл) при 0°С по каплям добавляли ΏΑ8Τ (84 мл, 650 ммоль) в течение 30 мин. Затем обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до к.т. и перемешивали до завершения реакции. Полученную смесь медленно выливали на лед (300 г) и экстрагировали с помощью Г)СМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением 2-бром-6-(1,1-дифторэтил)пиридина.
ЬС-М8: масса/заряд 222,0 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение метил-6-(1,1-дифторэтил)пиколината.
К раствору 2-бром-6-(1,1-дифторэтил)пиридина (30,2 г, 136 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (7,5 г, 13,6 ммоль), триэтиламин (28,4 мл, 204 ммоль) и Ρά(ΟΛ^2 (1,52 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере СО (60 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением метил 6-(1,1-дифторэтил)пиколината.
ЬС-М8: масса/заряд 202,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 6-(6-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-(1Н,3Н)-диона.
К раствору ΝαΟΕΐ в ЕЮН (свежеприготовленного из натрия (1,9 г, 82,6 ммоль) и ЕЮН (150 мл)) добавляли метил-6-(1,1-дифторэтил)пиколинат (2,8 г, 28 ммоль) и биурет (14,0 г, 70 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (50 мл). рН полученной смеси регулировали до 7 с помощью 1н. НС1 и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили под высоким вакуумом с получением 6-(6-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1 Н,3Н)-диона.
ЬС-М8: масса/заряд 255,1 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 2,4-дихлор-6-(6-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазина.
К раствору 6-(6-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-(1Н,3Н)-диона (6 г, 25 ммоль) в РОС13 (60 мл) добавляли РС15 (26 г, 125 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением
2,4-дихлор-6-(6-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазина.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭСр): δ 8,62 (ά, 1Н), 8,07 (ΐ, 1Н), 7,94 (ά, 1Н), 2,16 (ς, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 292,1 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение N2 *-N4-бис-(4-4-дифторциклогексил)-6-(6-(1-1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-1-3-5триазин-2,4-диамина.
В смесь 2-4-дихлор-6-(6-(1-1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-1-3-5-триазина (582 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорида 4,4-дифторциклогексанамина (752 мг, 4,4 ммоль, 2,2 экв.) в ТНР (12 мл) при к.т. добавляли СδΡ (1,2 г, 8,0 ммоль, 2 экв.) и ΏΙΡΕΑ (1,4 мл, 8,0 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,32-8,40 (т, 1Н), 7,94 (Ρδ, 1Н), 7,78 (Ρδ, 1Н), 5,07-5,46 (т, 2Н), 3,994,18 (т, 2Н), 1,71-2,17 (т, 19Н).
- 182 030199
ЬС-МЗ: масса/заряд 489,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 9, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение Н,Н-бис-(3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,32-8,43 (т, 1Н), 7,93-7,95 (т, 1Н), 7,78 φδ, 1Н), 5,28-5,70 (т, 2Н), 4,54-4,71 (т, 2Н), 1,72-2,65 (т, 15Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 461,2 (М+Н)+.
Соединение Н,Н-бис-(3,3-дифторциклобутил)-6-(6-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,35-8,42 (т, 1Н), 7,95 φδ, 1Н), 7,80 φδ, 1Н), 5,42-5,85 (т, 2Н), 4,354,52 (т, 2Н), 3,04 φδ, 4Н), 2,62 φδ, 4Н), 2,04-2,16 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 433,2 (М+Н)+.
Пример 10. Получение симметричных диалифатических соединений триазина формулы Ь. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 10.
Стадия 1. Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона.
В сухую трехгорлую круглодонную колбу добавляли биурет (14,8 г, 0,14 моль), метил-6хлорпиколинат (21 г, 0,12 моль) и ЕЮН (250 мл). Смесь дегазировали с помощью Ν2 трижды и затем перемешивали при 25°С в течение 20 мин. Затем обеспечивали повышение температуры до 50°С с последующим добавлением НС(ОМе)3 (17 мл, 0,14 моль) и ТРА (1,37 г, 0,01 моль). Реакционную смесь (бледно-желтая взвесь) перемешивали при данной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением по каплям раствора ΝαΟΕΐ в ЕЮН (20 вес.%, 163 г, 0,48 моль). Полученную желтоватую сгущенную взвесь кипяти с обратным холодильником в течение 2 ч до завершения реакции. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой (200 мл) и концентрировали при пониженном давлении для удаления остатка этанола. Затем в остаток (при помешивании) добавляли воду (300 мл) с получением прозрачного коричневого раствора. Раствор охлаждали до 10°С и рН медленно регулировали до 1 с помощью 6н. НС1. Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью вод. НС1 (рН 1), собирали и суспендировали в ЭСМ (300 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч, фильтровали и сушили с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 225,0 (М+Н)+.
- 183 030199
Стадия 2. Получение 2,4-дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазина. Процедура была такой же, как в стадии 3 примера 1, описанной выше.
ЬС-Μδ: масса/заряд 260,9 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N1 2 *,N4-бис-((К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
Смесь 2,4-дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазина (0,27 г, 1,04 моль), гидрохлорида (К)-1,1,1-трифторпропан-2-амина (0,39 г, 2,6 моль) и карбоната калия (0,43 г, 3,1 моль) в сухом 1,4диоксане (2,5 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 при 50°С в течение 36 ч, затем при 100°С в течение дополнительных 36 ч до завершения реакции. Полученную смесь фильтровали через целит и осадок промывали Е!ОАс. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
*Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,32 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,48 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,61 (т, 1,5Н), 5,25 (т, 0,5Н), 5,09 (т, 0,5Н), 4,88 (т, 1,5Н), 1,54-1,26 (т, 6Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 415 (Μ+Ε)+.
Процедуру, представленную в примере 10, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N2,N4-бис-((8)-1,1,1-τрифτорпропан-2-ил)-1,3,5-τриазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,29-8,16 (т, 1Н), 7,72 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,70-5,13 (т, 2Н), 5,09-4,71 (т, 2Н), 1,34 (т, 6Н).
ΓΓ-Μ8: масса/заряд 415 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N2-((К)-1,1,1 -трифторпропан^-ил)^4^^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,41-8,23 (т, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,51 (й, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,68-5,20 (т, 2Н), 5,18-4,81 (т, 2Н), 1,48-1,39 (т, 6Н).
ΓΓ-Μ8: масса/заряд 415 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N2,N4-бис-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5 -триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 8,29-8,16 (т, 1Н), 7,72 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,70-5,13 (т, 2Н), 5,09-4,71 (т, 2Н), 1,34 (т, 6Н).
ΓΓ-Μ8: масса/заряд 415 (Μ+Β)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N2,N4-бис-( 1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 8,39-8,31 (т, 1Н), 7,86-7,79 (т, 1Н), 7,50 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,67-5,12 (т,
2Н), 4,98-4,65 (т, 2Н), 2,07-1,91 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н), 1,06 (йй, 1=8,6, 6,0 Гц, 6Н).
ΓΓ-Μ8: масса/заряд 443 (М+Н)+.
- 184 030199
Соединение
диамин
6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы2,Ы4-бис-((8)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,30-8,35 (1, 1Н), 7,78-7,82 (1, 1Н), 7,47-7,52 (т, 1Н), 5,49-5,63 (т, 2Н), 4,72-4,89 (т, 2Н), 1,95-1,99 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,02-1,08 (1, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 443 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы2,Ы4-бис-((К)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,31-8,35 (1, 1Н), 7,78-7,82 (1, 1Н), 7,47-7,49 (т, 1Н), 5,16-5,71 (т, 2Н), 4,72-4,74 (т, 2Н), 1,94-2,01 (т, 2Н), 1,62-1,64 (т, 2Н), 1,02-1,08 (1, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 443 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы2-((К)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-Ы4-((8)-1,1,1 -трифторбутан2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,30-8,35 (т, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,47-7,49 (ά, 1Н), 5,35-5,66 (т, 2Н), 4,915,13 (ά, 1Н), 4,72 (з, 1Н), 2,00-2,23 (ά, 3Н), 1,31-1,42 (ά, 1Н), 1,03-1,07 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 443 (М+Н)+.
Соединение 3,3'-((6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-(азандиил))дибутаннитрил
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,21 (з, 1Н), 7,73 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,61-5,18 (т, 2Н), 4,59-4,20 (т, 2Н), 2,85-2,60 (т, 4Н), 1,44-1,36 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 357 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы2,Ы4-бис-( 1 -циклопропилпропил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,26 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,76 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,375,08 (т, 2Н), 3,48-3,37 (т, 2Н), 1,73-1,56 (т, 4Н), 0,98 (1, 1=7,3 Гц, 6Н), 0,92-0,80 (т, 2Н), 0,66-0,20 (т, 8Н).
ЬС-М8 (масса/заряд): 387,2 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы2,Ы4-бис-(дициклопропилметил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,18 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,69 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,505,01 (т, 2Н), 3,30 (з, 2Н), 0,89 (т, 4Н), 0,50-0,21 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 411,2 (М+Н)+.
- 185 030199
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-К2,К4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,28 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,80 (ί, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,646,12 (т, 2Н), 4,17-3,98 (т, 2Н), 2,17-1,70 (т, 16Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 459 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-К2,К4-бис-(3,3-дифторциклопентил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,41-8,25 (т, 1Н), 7,85 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,78-5,37 (т, 2Н), 4,69-4,53 (т, 2Н), 2,65-2,55 (т, 2Н), 2,51-1,98 (т, 8Н), 1,85-1,76 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 431,1 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-К2,К4-бис-(2,2-дифторциклопентил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,48-8,26 (т, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,49 (δ, 1Н), 5,63 (т, 2Н), 4,70 (т, 2Н), 2,41-2,08 (т, 6Н), 1,83 (т, 4Н), 1,66 (δ, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 431 (М+Н)+.
Соединение 2,2'-((6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-(азандиил))дициклопентанол
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,27-8,17 (т, 1Н), 7,77 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,30-5,83 (т, 1Н), 5,52 (т, 2Н), 5,00 (т, 1Н), 4,05-3,88 (т, 2Н), 2,32-2,17 (т, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 2,01 (δ, 1Н), 1,88-1,65 (т, 6н), 1,51 (т, 2н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 391 (М+Н)+.
Соединение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-К2,К4-бис-(6,6-дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,25-7,78 (т, 4Н), 7,64 (т, 1Н), 4,45-4,24 (т, 2Н), 2,72-2,66 (т, 4Н), 2,61-2,50 (т, 4Н), 2,46-2,41 (т, 4Н), 2,22-2,19 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 483 (М+Н)+.
Соединение 6-(4-хлорпиридин-2-ил)-К2,К4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,68 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,48 (δ, 1Н), 7,62 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,28 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,20-4,02 (т, 2Н), 1,98-1,61 (т, 16Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 459,1 (М+Н)+.
- 186 030199
Соединение 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-Н,Н-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,36 (т, 1Н), 8,65 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,54 (ί, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,46-5,06 (т, 2Н), 3,78-3,40 (т, 2Н), 1,29 (δ, 6Н), 0,95-0,87 (т, 2Н), 0,56-0,38 (т, 6Н), 0,29 (δ, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 359 (М+Н)+.
Пример 11. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 11.
Стадия 1. Получение Н,Н-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(6-((4-метоксибензил)амино)пиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Н,Н-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (120 мг, 0,33 ммоль), (4-метоксифенил)метанамина (69 мг, 0,51 ммоль), ВШАР (42 мг, 0,66 ммоль) и трет-ВиО№ (63 мг, 0,66 ммоль) в безводном диоксане (2 мл) при к.т. в атмосфере Ν2 в виде одной части добавляли Ρά2(άЬа)3 (30 мг, 0,033 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 100°С в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 460 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-(6-аминопиридии-2-ил)-НК4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин2,4-диамина.
N2,N4-бис-((Κ)-1-Циклопропилэтил)-6-(6-(4-метоксибеизиламиио)пиридии-2-ил)-1,3,5-триазии-2,4диамин (80 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ТРА (0,5 мл) в атмосфере Ν2. Смесь раствора затем перемешивали при к.т. в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,71-7,54 (т, 2Н), 6,74-6,69 (т, 1Н), 6,24-5,30 (т, 2Н), 3,70-3,54 (т, 2Н), 1,29-1,25 (т, 6Н), 0,95-0,90 (т, 2Н), 0,58-0,26 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 340,2 (М+Н)+.
Пример 12. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 12.
Стадия 1. Получение 6-(4,6-бис-((Κ)-1-циклопропилэтиламиио)-1,3,5-триазии-2-ил)пиридии-2-ола.
В смесь N2,N4-бис-((Κ)-1-циклопропилэтил)-6-(6-метоксипиридии-2-ил)-1,3,5-триазии-2,4-диамииа
(50 мг, 0,14 ммоль) и NаI (63 мг, 0,42 ммоль) в безводном СΗ3СN (1 мл) при к.т. в виде одной порции добавляли ТМ8С1 (46 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
- 187 030199
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 10,24 (Ьг δ, 1Н), 7,51 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (т, 1Н), 6,71 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,42-5,31 (т, 2Н), 3,63-3,52 (т, 2Н), 1,30-1,25 (т, 6Н), 0,98-0,87 (т, 2н), 0,62-0,21 (т, 8Н).
ИС-М8: масса/заряд 341,2 (М+Н)+.
Пример 13. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 13.
Схема 13
Стадия 1. Получение И,Н-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(6-винилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамина.
К суспензии 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-И,Н-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (200 мг, 0,56 ммоль), 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (135 мг, 0,84 ммоль) и К2СО3 (154 мг, 1,11 ммоль) в диоксане (2 мл) и Н2О (0,8 мл) в атмосфере Ν2 в виде одной порции добавляли Рб(брр1)С12 (41 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, затем охлаждали до к.т. и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ж28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,28-8,15 (т, 1Н), 7,77 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (т, 1Н), 6,15 (б, 1=17,6 Гц, 1Н), 5,42 (б, 1=17,6 Гц, 1Н), 5,44-5,16 (т, 2н), 3,72-3,52 (т, 2Н), 1,35-1,22 (т, 6Н), 0,98-0,86 (т, 2Н), 0,58-0,21 (т, 8Н).
ИС-М8: масса/заряд 351,1 (М+Н)+.
Пример 14. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 14.
Стадия 1. Получение 6-(4,6-бис-(((К)-1-циклопропилэтил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)пиколинальдегида.
Раствор ИХ4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(6-винилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (120 мг, 0,34 ммоль) в 1)С\1 (2 мл) барботировали с помощью озона при -78°С в течение 1 ч. Затем с помощью Ν2 удаляли избыток озона, в реакционную смесь при 0°С добавляли Ме28 (0,2 мл). Полученную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ИС-М8: масса/заряд 353 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение И,Н-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
К раствору 6-(4,6-бис-((К)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиколинальдегида (50 мг, 0,14 ммоль) в безводном ОСМ (2 мл) при 0°С по каплям добавляли ΏΑ8Τ (68 мг, 0, 43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т в течение ночи. Полученную смесь медленно гасили насыщ. водн. \а11СО3 (5 мл) при 0°С, затем экстрагировали с помощью ОСМ (40 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ж28О4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,46 (δ, 1Н), 7,97 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,98-6,70 (т, 1Н), 5,47-5,21 (т, 2Н), 3,67-3,50 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т, 6Н), 0,92-0,86 (т, 2н), 0,58-0,21 (т, 8Н).
ИС-М8: масса/заряд 375 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 14, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
- 188 030199
Соединение N2,N4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,48 (, 1Η), 8,01 (Ьг δ., 1Η), 7,81 (ά, 1=8,0 Гц, 1Η), 6,67-7,01 (т, 1Η), 5,02-5,55 (т, 2Η), 3,95-4,20 (т, 2Η), 2,14 (т, 8Η), 1,86-1,98 (т, 4Η), 1,77 (т, 4Η).
ИС-Μδ: масса/заряд 475 (М+Ы)+.
Соединение N2,N4-бис-(3,3-дифτорциклобуτил)-6-(6-(дифτормеτил)пиридин-2-ил)-1,3,5-τриазин2,4-диамин
р
н н
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,64-8,35 (т, 1Η), 8,10-7,92 (т, 1Η), 7,81 (ά, 1=7,7 Гц, 1Η), 6,82 (т, 1Η), 5,98-5,29 (т, 2Η), 4,70-4,16 (т, 2Η), 3,24-2,92 (т, 4Η), 2,79-2,44 (т, 4Η).
ГС-Μδ: масса/заряд 419 (М+Ы)+.
Пример 15. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 15.
Стадия 1. Получение метил-6-(4,6-бис-((Κ)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2ил)пиколината.
В смесь 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N2,N4-бис-((Κ)-1 -циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (0,25 г, 0,7 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли άρρί (80 мг, 0,15 ммоль), Ρά(ΟАс)2 (60 мг, 0, 27 ммоль) и Εί3Ν (150 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и повторно насыщали СО трижды и затем перемешивали в атмосфере СО (60 фунтов/кв. дюйм) при 70°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с ЕЮАс (100 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением метил-6-(4,6-бис-((Κ)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиколината.
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,50 (т, 1Η), 8,24-8,22 (άά, 1Η), 7,99-7,95 (ί, 1Η), 5,49 (т, 2Η), 4,02 (δ, 3Η), 3,57 (т, 2Η), 1,92 (δ,6Η), 0,96-0,87 (т, 2Η), 0,52-0,26 (т, 8Η).
ГС-Μδ: масса/заряд 383 (М+Ы)+.
Стадия 2. Получение 6-(4,6-бис-(((Κ)-1-циклопропилэтил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиколиновой кислоты.
В смесь метил-6-(4,6-бис-((Κ)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиколината (150 мг, 0,40 ммоль) в воде (2,0 мл) и ΤΗΓ (3,0 мл) добавляли гидроксид лития (47 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем подкисляли вод. ЫС1 (1н.) до ρΗ 5-6 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над безводным №:δΟ.ι и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта.
ГС-Μδ: масса/заряд 367 (Μ-Η)-.
- 189 030199
Стадия 3. Получение 6-(4,6-бис-((К)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиколинамида.
В ледяную смесь 6-(4,6-бис-(((К)-1-циклопропилэтил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиколиновой кислоты (120 мг, 0,32 ммоль) в сухом ИСМ (5,0 мл) и ИМР (0,1 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (65 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем обрабатывали аммиаком. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. при 0°С и затем концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 6-(4,6-бис-((К)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин2-ил)пиколинамида.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 13,59 (δ, 1Н), 9,30-9,14 (т, 3Н), 8,58-8,30 (т, 3Н), 7,95 (δ, 1Н), 3,77-3,54 (т, 2Н), 1,29 (ά, 6Н), 1,02 (т, 2Н), 0,50-0,30 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 368 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 6-(4,6-бис-((К)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2ил)пиколинонитрила.
В смесь 6-(4,6-бис-((К)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиколинамида (36 мг, 0,1 ммоль) в сухом пиридине (3,0 мл) добавляли трихлорид фосфора (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением 6-(4,6-бис-((К)-1-циклопропилэтиламино)-1,3,5-триазин2-ил)пиколинонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,50-8,48 (т, 1Н), 8,24-8,22 (1, 1Н), 7,73-7,71 (άά, 1Н), 5,46-5,14 (т, 2Н), 3,62-3,50 (т, 2Н), 1,22-1,18 (т, 6Н), 0,89-0,84 (т, 2Н), 0,46-0,20 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 350 (М+Н)+.
Пример 16. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 16.
В ледяной раствор 2,3,6-трифторпиридина (1,0 г, 7,5 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидразингидрат (0,75 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее охлаждали до к.т., реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным
и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,6-дифтор-2-гидразинилпиридина.
ЬС-МЗ (масса/заряд): 146 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-бром-3,6-дифторпиридина.
В перемешанный раствор 3,6-дифтор-2-гидразинилпиридина (1,1 г, 7,0 ммоль) в хлороформе (20 мл) при к.т. по каплям добавляли бром (1,8 г, 11,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., гасили насыщ. водн. №НСО3 и экстрагировали с помощью дихлорметана (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным ^гЗО^ а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 2-бром-3,6дифторпиридина.
ЬС-МЗ: масса/заряд 194 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение метил-3,6-дифторпиколината.
К раствору 2-бром-3,6-дифторпиридина (0,8 г, 4,1ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли άρρί (0,3 г, 0,56 ммоль), Рά(°Ас)2 (0,1 г, 0, 45 ммоль) и Εΐ3N (1,6 мл, 8,2 ммоль). Суспензию дегазировали и повторно насыщали атмосферой СО трижды. Полученную смесь перемешивали в атмосфере СО (60 фунтов/кв. дюйм) при 70°С в течение 12 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с ЕЮАс (150 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением метил-3,6-дифторпиколината.
ЕС-МЗ: масса/заряд 174 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение N2,N4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
В суспензию N1,N5-бис-(4,4-дифторциклогексил)бигуанида (167 мг, 0,50 ммоль) и метил-3,6дифторпиколината (130 мг, 0,75 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли №ОМе (81 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью
- 190 030199
ЕЮЛс. Объединенные органические экстракты сушили над безводным №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением Ν2,Ν4-6ηο(4,4-дифторциклогексил)-6-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,67-7,61 (т, 1Н), 7,07-7,03 (т, 1Н), 5,46-5,10 (т, 2Н), 4,08-3,97 (т, 2Н), 2,17-2,09 (т, 8Н), 1,96-1,83 (т, 4Н), 1,73-1,63 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 461 (М+Н)+.
Пример 17. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 17.
Стадия 1. Получение ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-фтор-6-гидразинилпиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору ^^4-бис-(4,4-дифтор-циклогексил)-6-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина (230 мг, 0,50 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли гидразингидрат (150 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Nа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ (масса/заряд): 473,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)Ж2,Х4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-'1,3,5триазин-2,4-диамина.
К раствору ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-фтор-6-гидразинилпиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина (47 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли Νί Ренея (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере 1Н в течение ночи при к.т., затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,03-7,01 (т, 1Н), 4,59 (δ, 2Н), 4,10-4,05 (т, 2Н), 2,09-1,93 (т, 12Н), 1,76-1,68 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 458,2 (М+Н)+.
Пример 18. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 18.
Стадия 1. Получение 6-(4,6-бис-((4,4-дифторциклогексил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-5фторпиридин-2-ола.
Смесь ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (100 мг, 0,22 ммоль) в конц. НС1 (5,0 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,96 (т, 1Н), 7,40-7,27 (т, 2Н), 6,73-6,67 (т, 1Н), 5,47-5,17 (т, 2Н), 4,02-3,92 (т, 2Н), 2,11-1,66 (т, 16Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 459 (М+Н)+.
Пример 19. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 19.
- 191 030199
Стадия 1. Получение Н,Н-бис-(3,3-дифторциклопентил)бигуанида.
Смесь гидрохлорида 3,3-дифторциклопентанамина (3 г, 19,1 ммоль) и дицианамида натрия (1,7 г, 19,1 ммоль) нагревали при 160°С в течение 1 ч. Полученный продукт растворяли в МеОН и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением требуемого продукта.
БС-М8: масса/заряд 310,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение этил-6-циклопропилпиколината.
В смесь этил-6-бромпиколината (200 мг, 0,87 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (149 мг, 1,74 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли К3РО4 (369 мг, 1,74 ммоль) и дихлор(дифенилфосфиноферроцен)палладий (11 мг, 0,017 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν1 2 * при 100°С в течение ночи, затем охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
БС-М8: масса/заряд 192,1 (М+Н)+.
Стадия 3. 6-(6-Циклопропилпиридин-2-ил)-N2-N4-бис-(3-3-дифторциклопентил)-1-3-5-триазин-2-4диамин.
В смесь Н,Н-бис-(3,3-дифторциклопентил)бигуанида (50 мг, 0,16 ммоль) и этил-6циклопропилпиколината (62 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли №-1ОМе (44 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между БЮАс и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и сушили над безводным Νι28Ο4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,43-8,33 (т, 1Н), 8,06-7,99 (т, 1Н), 7,25-7,23 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6,66-6,52 (т, 1Н), 5,90-5,79 (т, 1Н), 4,74-4,45 (т, 2Н), 2,66-2,54 (т, 2Н), 2,38-2,16 (т, 8Н), 1,90-1,88 (т, 2Н), 1,421,40 (т, 2Н), 1,29-1,25 (т, 1Н), 1,25-1,01 (т, 2Н).
БС-М8: масса/заряд 437,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 19, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение 6-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-N2-N4-бис-(4-4-дифτорциклогексил)-1-3-5-τриазин-2-4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,21 (δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,14 (δ, 1Н), 5,16 (δ, 1Н), 4,17-4,01 (т, 2Н), 2,43 (δ, 1Н), 2,16-1,74 (т, 16Н), 1,25 (δ, 2Н), 1,02 (δ, 2Н), 0,87 (т, 1Н).
БС-М8: масса/заряд 465 (М+Н)+.
Соединение N2-N4-бис-(4-4-дифτорциклогексил)-6-(6-меτилпиридин-2-ил)-1-3-5-τриазин-2-4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,181-8,11 (т, 1Н), 7,71 (δ, 1Н), 7,29 (δ, 1Н), 5,46-5,07 (т, 2Н), 4,19-3,99
(т, 2Н), 2,69 (δ, 3Н), 2,17-2,12 (т, 9Н), 1,97-1,84 (т, 4Н), 1,63-1,55 (т, 3Н).
БС-М8: масса/заряд 439 (М+Н)+.
- 192 030199
Пример 20. Получение симметричных диалифатических соединений триазина формулы М. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 20.
Стадия 1. Получение метил-6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксилата.
В смесь 2-хлор-6-(трифторметил)пиразина (1 г, 5,5 моль) в МеОН (5,5 мл) добавляли άρρ£ (0,16 г, 0,29 ммоль), Ρά(ΟΛο)2 (0,1 г, 0,44 ммоль) и Εΐ3Ν (0,12 мл, 8,2 ммоль). Суспензию дегазировали под вакуумом и затем повторно насыщали СО трижды. Полученную смесь перемешивали в атмосфере СО (80 фунтов/кв. дюйм) при 70°С в течение 2 дней до завершения реакции. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении при 30°С. К остатку добавляли ЕЮЛс (150 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 207 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Процедура была такой же, как в стадии 2 примера 1, описанной выше.
ЬС-МЗ: масса/заряд 260 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 2,4-дихлор-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазина.
К раствору 6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (2,8 г, 0,011 моль) в РОС13 (30 мл) добавляли Εΐ3Ν (0,3 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч до завершения реакции. Полученную смесь концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 296 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение А,А-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
Процедура была такой же, как на стадии 4 примера 1.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,73 (т, 1Н), 9,07 (δ, 1Н), 5,49-5,15 (т, 2Н), 4,17-3,99 (т, 2Н), 2,17-1,58 (т, 16Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 494 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 20 выше, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
АА-бис-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,74 (т, 1Н), 9,07 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,68-5,37 (т, 2Н), 4,71-4,53 (т, 2Н), 2,66-2,61 (т, 2Н), 2,32-1,85 (т, 10Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 466 (М+Н)+.
- 193 030199
К2 *,К4-бис-((К)-3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
н н
2Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 9,77-9,71 (т, 1Н), 9,06 (з, 1Н), 5,68-5,37 (т, 2Н), 5,54-4,72 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,32 (т, 3Н), 2,17-2,13 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 466 (М+Н)+.
К2,К4-бис-((З)-3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 9,74 (т, 1Н), 9,07 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,70-5,38 (т, 2Н), 4,83-4,38 (т, 2Н), 2,80-1,76 (т, 12Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 466 (М+Н)+.
К2-((К)-3,3-Дифторциклопентил)-К4-((З)-3,3-дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
"Ν Ν Ν'ΥκΓ Н Н
2Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 9,74 (т, 1Н), 9,07 (ά, 1=3,3 Гц, 1Н), 5,68-5,37 (т, 2Н), 4,81-4,40 (т, 2Н), 2,79-1,73 (т, 12Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 466 (М+Н)+.
К2,К4-бис-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 9,74 (т, 1Н), 9,08 (з, 1Н), 5,84-5,49 (т, 2Н), 4,53-4,37 (т, 2Н), 3,12-3,02 (т, 4Н), 2,70-2,57 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 438 (М+Н)+.
6-(6-(Трифторметил)пиразин-2-ил)-К2,К4-бис-((К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЬ): δ 9,80 (з, 1Н), 9,17 (з, 1Н), 5,22-4,88 (т, 2Н), 1,43-1,38 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 450,1 (м+Н)+.
- 194 030199
N2-N4-бис-((8)-1-1-1-Трифторбутан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1-3-5-триазин-2-4диамин
1Н ЯМР (400МГц, ЭМ8О^6): δ 9,86-9,69 (т, 1Н), 9,37 (ά, 1Н), 8,68-8,28 (т, 2Н), 5,04-4,71 (т, 2Н), 1,81-1,68 (т, 4Н), 0,97-0,90 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 478,1 (М+Н)+.
Пример 21. Получение симметричных диалифатических соединений триазина формулы Ν. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 21.
К раствору метил-6-формилпиразин-2-карбоксилата (590 мг, 4,15 ммоль) в безводном ТНР (5 мл) при -5°С по каплям добавляли СН3М§Вг (2,1 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем гасили насыщ. водн. Ν^^ при 0°С и экстрагировали с помощью ЭСМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 159,0 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 1-(6-хлорпиразин-2-ил)этанона.
К раствору 1-(6-хлорпиразин-2-ил)этанола (370 мг, 2,3 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при к.т. добавляли ЭМР (1,5 г, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,12 (δ, 1Н), 8,78 (δ, 1Н), 2,72 (δ, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 157,1 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение метил-6-ацетилпиразин-2-карбоксилата.
К раствору 1-(6-хлорпиразин-2-ил)этанона (260,0 мг, 1,7 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли άρρ£ (94,0 мг, 0,17 ммоль), Ρά(ΟΑс)2 (20 мг, 0,1 ммоль) и Εΐ3Ν (0,4 мл, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере СО (60 фунтов/кв. дюйм) при 60°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 181,0 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение метил-6-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-карбоксилата.
К раствору метил-6-ацетилпиразин-2-карбоксилата (240 мг, 1,3 ммоль) в безводном ЭСМ (3 мл) при 0°С медленно добавляли ΏΑ8Τ (0,86 мл, 6,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, затем гасили холодным насыщ. водн. ΝαΙ 1СО3 при 0°С и экстрагировали с помощью ЭСМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О.| и концентрировали с получением требуемого продукта.
- 195 030199
ЬС-М8: масса/заряд 203,1 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение 6-(6-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона. Процедура была такой же, как в стадии 2 примера 1, описанной выше.
ЬС-М8: масса/заряд 256,1 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение 2,4-дихлор-6-(6-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазина.
Процедура была такой же, как в стадии 3 примера 1, описанной выше.
ЬС-М8: масса/заряд 292,0 (М+Н)+.
Стадия 7. Получение ^,№|-бис-(4,4-дифторциклогекеил)-6-(6-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
Процедура была такой же, как в стадии 4 примера 1, описанной выше.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,59 (т, 1Н), 9,05 (з, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 2,17 (з, 3Н), 2,09 (з, 4Н), 1,93 (т, 4Н), 1,79-1,55 (т, 8н).
ЬС-М8: масса/заряд 490,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 21, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
^,К4-бис-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-( 1,1 -дифторэтил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,60 (т, 1Н), 9,04 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,66-5,34 (т, 2Н), 4,70-4,52 (т, 2Н), 2,65-2,60 (т, 2Н), 2,32-2,08 (т, 10Н), 1,90-1,74 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 462,2 (М+Н)+.
^,К4-бис-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(6-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,62-9,57 (т, 1Н), 9,05 (з, 1Н), 5,75-5,44 (т, 2Н), 4,51-4,37 (т, 2Н), 3,07 (з, 4Н), 2,65-2,61 (т, 4Н), 2,17-2,08 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 434,2 (М+Н)+.
- 196 030199
Пример 22. Получение симметричных диалифатических соединений триазина формулы О. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 22.
Стадия 1. Получение 2-(метоксикарбонил)пиразин-1-оксида.
К раствору метилпиразин-2-карбоксилата (10,0 г, 70 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (120 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (25,0 г, 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат сушили над безводным К2СО3 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с гексаном, фильтровали и сушили с получением 2-(метоксикарбонил)пиразин-1-оксида.
ЬС-МЗ: масса/заряд 155,0 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение метил-6-хлорпиразин-2-карбоксилата.
Смесь 2-(метоксикарбонил)пиразин-1-оксида (4,8 г, 30 ммоль) в ЗОС12 (50 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали с помощью насыщ. водн. №НСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением метил-6-хлорпиразин-2карбоксилата. 1Н ЯМР (600 МГц, СПС13): δ 8,59 (δ, 1Н), 8,53 (δ, 1Н), 4,84 (δ, 2Н), 3,01 (δ, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 173,0 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение (6-хлорпиразин-2-ил)метанола.
К раствору метил-6-хлорпиразин-2-карбоксилата (2,0 г, 11,6 ммоль) в воде (20 мл) при 0°С частями добавляли №ВН4 (2,3 г, 58,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением насыщ. водн. К2СО3 (40 мл) и ЕЮН (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 1 ч и экстрагировали с помощью ЕА (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2ЗО4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением (6-хлорпиразин-2-ил)метанола.
ЬС-мЗ: масса/заряд 145,0 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 6-хлорпиразин-2-карбалъдегида.
К раствору (6-хлорпиразин-2-ил)метанола (600 мг, 4,2 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (2,6 г, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 6хлорпиразин-2-карбальдегида.
ЬС-МЗ: масса/заряд 143,0 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение метил-6-формилпиразин-2-карбоксилата.
В смесь 6-хлорпиразин-2-карбальдегида (1,0 г, 7,0 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4ррГ (388 мг, 0,7 ммоль), Р4(ОАс)2 (90 мг, 0,4 ммоль) и Εΐ3Ν (1,5 мл, 10,5 ммоль). Суспензию перемешивали в атмосфере СО (60 фунтов/кв. дюйм) при 60°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением метил-6формилпиразин-2-карбоксилата.
ЬС-МЗ: масса/заряд 167,0 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение метил-6-(дифторметил)пиразин-2-карбоксилата.
В смесь метил-6-формилпиразин-2-карбоксилата (4,1 г, 24,7 ммоль) в безводном ЭСМ (40 мл) при 0°С медленно добавляли ЭАЗТ (16,3 мл, 123,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, затем гасили холодным насыщ. водн. №НСО3 при 0°С и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2ЗО4 и концентрировали с полу- 197 030199
чением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 189,0 (М+Н)+.
Стадия 7. Получение 6-(6-(дифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона.
В высушенную пламенем трехгорлую круглодонную колбу добавляли биурет (659 мг, 6,4 ммоль) и
метил-6-(дифторметил)пиразин-2-карбоксилат (1,0 г, 5,3 ммоль) с последующим добавлением ЕЮН (12 мл). Смесь дегазировали и повторно насыщали Ν2 * трижды Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин и затем нагревали до 50°С. Затем в вышеуказанную смесь добавляли НС(ОМе)3 (0,7 мл, 6,4 ммоль) и ТРА (0,04 мл, 0,53 ммоль). Смесь (бледно-желтая взвесь) перемешивали при данной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением по каплям раствора №О1 Л в ЕЮН (20 вес %, 7,2 г, 21,2 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой (10 мл) и снова концентрировали для удаления остатка этанола. Конечный остаток суспендировали в воде (30 мл), охлаждали до 10°С, затем кислотность доводили до рН 1 путем медленного добавления 6н. НС1 (твердое вещество осаждалось) и затем перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали вод. НС1 (рН 1). Твердое вещество собирали и суспендировали в ЭСМ (30 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем снова фильтровали. Осадок на фильтре собирали и сушили с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 242,0 (М+Н)+.
Стадия 8. Получение 2,4-дихлор-6-(6-(дифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазина.
Процедура была такой же, как на стадии 3 примера 1, описанной выше.
ЬС-М8: масса/заряд 2782,0 (М+Н)+.
Стадия 8. Получение ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(6-(дифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
Процедура была такой же, как на стадии 4 примера 1, описанной выше.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,69 (т, 1Н), 9,07 (δ, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 5,53-5,12 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 2,23-1,67 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 476,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 22, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
^^4-бис-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(дифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
ΧλΝΐΝΛΝΌ<;
н н
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,73-9,67 (т, 1Н), 9,07 (δ, 1Н), 4,73-4,55 (т, 2Н), 2,66-2,61 (т, 2Н), 2,32 (δ, 4Н), 2,13-1,57 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 448,2 (М+Н)+.
7,03-6,76 (т, 1Н), 5,63-5,35 (т, 2Н),
Ж,Ж-бис-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(6-(дифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,72-9,67 (т, 1Н), 9,07 (δ, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 5,76-5,48 (т, 2Н), 4,54-4,38 (т, 2Н), 3,08 (δ, 4Н), 2,66-2,61 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 420,1 (М+Н)+.
- 198 030199
N2,N4-бис-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 9,17 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,76 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 3,07 т, 4Н), 2,61 (т, 4Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 420 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(3,3-Дифτорциклопенτил)-6-(4-(дифτормеτил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-й6): δ 9,19 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,25 (т, 9Н), 1,83 (т, 2Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 448 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(4,4-Дифτорциклогексил)-6-(4-(дифτормеτил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (т, 1Н), 7,79-7,78 (т, 1Н), 6,91-6,64 (т, 1Н), 5,72-5,20 (т, 2Н), 4,264,02 (т, 2Н), 2,13-2,10 (т, 8Н), 1,98-1,87 (т, 4Н), 1,76-1,73 (т, 4Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 476 (М+Н)+.
Пример 23. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 23.
Стадия 1. Получение 6-(6-хлорпиразин-2-ил)-N2,N4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4диамина.
В смесь метил-6-хлорпиразин-2-карбоксилата (300 мг, 1,74 ммоль) и ^,^^-(4,4дифторциклогексанамин)бигуанида (700 мг, 2,10 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли ΜеОNа (340 мг, 6,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем разделяли между Е!ОАс (30 мл) и Н2О (30 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным ^^О^ а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-Й6): δ 9,48-9,32 (т, 1Н), 8,93 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7,92-7,59 (т, 2Н), 4,15-3,95 (т, 2Н), 2,08-1,60 (т, 16Н).
Ι.Γ-Μ8: масса/заряд 460 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 23, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
6-(6-Хлорпиразин-2-ил)-N2,N4-бис-(3,3-дифτорциклопенτил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 9,45 (й, 1Н), 8,72 (з, 1Н), 5,65 (й, 2Н), 4,53-4,37 (т, 2Н), 3,07-2,60 (т,
- 199 030199
8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 432 (М+Н)+.
6-(6-Хлорпиразин-2-ил)-Ы2,Ы4-бис-(3,3-дифторциклобутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'[ I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,45 (ά, 1Н), 8,71 (з, 1Н), 5,69-5,36 (т, 2Н), 4,70-4,52 (т, 2Н), 2,65-2,05 (т, 12Н).
ЬС-М8: масса/заряд 404 (М+Н)+.
6-(6-Хлорпиразин-2-ил)-Ы2,Ы4-бис-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'[ I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,42 (ά, 1Н), 8,66 (з, 1Н), 5,61-5,24 (т, 2Н), 5,01-4,78 (т, 2Н), 1,41-1,34 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 416 (М+Н)+.
Пример 24. Получение симметричных диалифатических соединений триазина формулы Р. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 24.
Стадия 1. Получение метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата.
К раствору 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидина (10 г, 54,9 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли άρρ£ (3,0 г, 5,5 ммоль), Ρά(ОΑс)2 (630 мг, 2,8 ммоль) и Е13Ы (11,4 мл, 41,2 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере СО (60 фунтов/кв. дюйм) при 60°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 207,0 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Процедура была такой же, как на стадии 2 примера 1, описанной выше.
ЬС-М8: масса/заряд 260,0 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 2,4-дихлор-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазина.
Процедура была такой же, как на стадии 3 примера 1, описанной выше.
ЬС-М8: масса/заряд 296,0 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение Ы2,Ы4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина.
Процедура была такой же, как на стадии 4 примера 1, описанной выше.
- 200 030199
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,08 (т, 1Н), 8,42 (т, 1Н), 5,54-5,19 (т, 2Н), 4,16-3,99 (т, 2Н), 2,291,73 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 494,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 24, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
N1 2 *,N4-бис-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,06-9,10 (т, 1Н), 8,39-8,45 (т, 1Н), 5,66-5,68 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,524,70 (т, 2Н), 2,60-2,65 (т, 2Н), 2,13-2,32 (т, 8Н), 1,67-1,87 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 466,2 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(3,3-Дифτорциклобуτил)-6-(2-(τрифτормеτил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,10 (т, 1Н), 8,51-8,37 (т, 1Н), 5,93-5,48 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 3,07 (т, 4Н), 2,75-2,49 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 438,1 (М+Н)+.
6-(2-(Трифτормеτил)пиримидин-4-ил)-N2,N4-бис-((К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,11 (т, 1Н), 8,45 (ί, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,74-5,32 (т, 2Н), 5,16-4,79 (т, 2Н), 1,43 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 450,1 (М+Н)+.
^/^-бисД^-Д 1,1-Трифторбутан-2-ил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,11 (т, 1Н), 8,46 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,78-5,22 (т, 2Н), 4,97-4,63 (т, 2Н), 2,12-1,90 (т, 2Н), 1,61-1,69 (т, 2Н), 1,05 (ί, 1=7,5 Гц, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 478,1 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(4,4-Дифτорциклогексил)-6-(4-(τрифτормеτил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,22 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,64-5,16 (т, 2Н), 4,21-4,01
(т, 2Н), 2,28-1,52 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 494,2 (М+Н)+.
- 201 030199
Ы2,Ы4-бис-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 9,22 (ά, 1Η), 7,77 (ά, 1Η), 5,87 (ά, 2Η), 4,58-4,53 (т, 2Η), 2,69-2,56 (т, 2Η), 2,31-2,29 (т, 4Η), 2,17-2,08 (т, 4Η), 1,87-1,68 (т, 2Η).
ЬС-Μδ: масса/заряд 466,2 (Μ+Η)+.
Ы2,Ы4-бис-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6): δ 9,34 (т, 1Η), 8,64-8,00 (т, 3Η), 4,46-4,10 (т, 2Η), 3,07-2,83 (т, 4Η),
2,74-2,62 (т, 4Η).
ЬС-Μδ: масса/заряд 438,1 (М+Н)+.
Ы2,Ы4-бис-((К)-1-Циклопропилэтил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,19 (δ, 0,6Н), 7,74-7,73 (т, 0,6Н), 5,63-5,43 (т, 2Η), 3,61-3,58 (т, 2Η), 1,27-1,26 (т, 8Η), 0,90 (т, 2Η), 0,50-0,26 (т, 8н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 394 (М+Н)+.
Ы2,Ы4-бис-(4,4-Дифторциклогексил)-6-(4-(2-метоксиэтил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,83-8,82 (т, 1Н),7,40-7,39 (т, 1Н),5,60-5,58 (т, 2Н), 4,26-4,01 (т, 2Н), 3,81-3,77 (ί, 1=8 Гц, 2Н), 3,35 (δ, 3η), 3,21-3,18 (т, 1=8 Гц, 2н), 2,11-2,05 (т, 8Н), 1,94-1,86 (т, 4Н), 1,741,69 (т, 4Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 484 (М+Н)+.
Пример 25. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 25.
Стадия 1. Получение этил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата.
К раствору 2,2,2-трифторацетамида (1,42 г, 12,6 ммоль) в сухом ΤΗΡ (60 мл) добавляли реагент Лавессона (3,06 г, 7,56 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждали с последующим добавлением этил-3-бром-2-оксопропаноата (1,6 мл, 12,6 ммоль).
- 202 030199
Смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 18 ч и затем охлаждали до к.т. Полученную смесь разделяли между ЕЮЛс и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным №2ЗО2, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением этил-2(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,42 (δ, 1Н) 4,47 (ς, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,45 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 226 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение ^^5-бис-(3,3-дифторциклобутил)бигуанида.
Смесь гидрохлорида 3,3-дифторциклобутанамина (3,024 г, 0,021 моль) и ΝΝ^Ν)2 (890 мг, 0,01 моль) интенсивно перемешивали при 160°С в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Полученную смесь растворяли в МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 282 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение ^,^-бис-(3,3-дифторциклобутил)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
В смесь ^^5-бис-(3,3-дифторциклобутил)бигуанида (60 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли этил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат (58,5 мг, 0,26 ммоль) и №ОМе (23,7 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 48 ч, затем разделяли между ЕЮЛс и Н2О. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО2, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением Ν2,Ν'ι-6ηο-(3,3дифторциклобутил)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,83 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,01-6,74 (т, 1Н), 5,74-5,43 (т, 2Н), 4,45-4,32 (т, 2Н), 3,11-3,04 (т, 4Н), 2,63-2,48 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 443 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 25, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
^,^-бис-(4,4-Дифторциклогексил)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,84 (δ, 1Н), 5,42-5,07 (т, 2Н), 3,89-3,79 (т, 2Н), 2,06-1,79 (т, 13Н), 1,67-1,57 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 499 (М+Н)+.
^,^-бис-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,91 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 5,66-5,34 (т, 2Н), 4,64-4,51 (т, 2Н), 2,69-2,59 (т, 2Н), 2,31-2,04 (т, 8Н), 1,86-1,80 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 471 (М+Н)+.
- 203 030199
6-(4-(Трифторметил)тиазол-2-ил)-N2,N4-бис-(1,1,1-трифторпропаи-2-ил)-1,3,5-триазии-2,4-диамии
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,94 (δ, 1Н), 5,81-5,31 (т, 2Н), 5,01-4,83 (т, 2Н), 1,47-1,39 (т, 6Н). ЬС-М8: масса/заряд 455 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(4,4-Дифτорциклогексил)-6-(2-(τрифτормеτил)τиазол-4-ил)-1,3,5-τриазии-2,4-диамии
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,48 (т, 1Н), 5,41-5,09 (т, 2Н), 4,16-3,99 (т, 2Н), 2,28-1,66 (т, 16Н). ЬС-М8: масса/заряд 499 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(3,3-Дифτорциклобуτил)-6-(2-(τрифτормеτил)τиазол-4-ил)-1,3,5-τриазии-2,4-диамии
4Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,50 (т, 1Н), 6,73-6,38 (т, 2Н), 4,46-4,36 (т, 2Н), 3,06 (δ, 4Н), 2,61 (δ,
ЬС-М8: масса/заряд 443 (М+Н)+. 6-(2-(Трифτормеτил)τиазол-4-ил)-N2,N4-бис-((Κ)-1,1,1-τрифτорпропаи-2-ил)-1,3,5-τриазии-2,4диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,49 (ά, 1Н), 5,57-5,12 (т, 2Н), 4,97-4,49 (т, 2Н), 1,36-1,25 (т, 6Н). ЬС-М8: масса/заряд 455 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(4,4-Дифτорциклогексил)-6-(2-меτилоксазол-4-ил)-1,3,5-τриазии-2,4-диамии
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,11 (δ, 1Н), 5,27-4,92 (т, 2Н), 4,02-3,81 (т, 2Н), 2,47 (δ, 3Н), 2,03-1,79 (т, 12Н), 1,63-1,54 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 429 (М+Н)+.
N2,N4-бис-(3,3-Дифτорциклобуτил)-6-(2-меτилоксазол-4-ил)-1,3,5-τриазии-2,4-диамии
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,24 (т, 1Н), 5,66 (т, 2Н), 4,31 (δ, 2Н), 3,13-2,95 (т, 4Н), 2,60 (т, 7Н). ЬС-М8: масса/заряд 373 (М+Н)+.
- 204 030199
Ы2,Ы4-бис-(4,4-Дифторциклогексил)-6-(5-метилизоксазол-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400МГц, СЭС13): δ 6,52-6,48 (т, 1Н), 5,44-5,09 (т, 2Н), 4,15-3,96 (т, 2Н), 2,49 (δ, 3Н), 2,111,89 (т, 13Н), 1,70-1,63 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 429 (М+Н)+.
Ы2,Ы4-бис-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(5-метилизоксазол-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^Д: δ 6,51 (т, 1Н), 5,86-5,33 (т, 2Н), 4,65-4,13 (т, 2Н), 3,04 (άά, 1=6,2, 5,4 Гц, 4Н), 2,70-2,55 (т, 4Н), 2,50 (δ, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 373 (М+Н)+.
Пример 26. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 26.
К раствору этил-2-аминотиазол-4-карбоксилата (15,0 г, 87,1 ммоль) в МеСЫ (100 мл) добавляли изоамилнитрит (24,5 г, 209 ммоль) и СиВг2 (27,5 г, 122 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, затем охлаждали до к.т., разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа2ЗО4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением этил-2-бромтиазол-4-карбоксилата.
ЬС-МЗ: масса/заряд 236 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты.
К раствору этил-2-бромтиазол-4-карбоксилата (18,0 г, 76,0 ммоль) в ТНР (90 мл) и Н2О (90 мл) добавляли МОН (4,8 г, 114 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x150 мл). Водный слой отделяли, регулировали до рН 2-3 с использованием насыщ. водн. ЫН4С1 и фильтровали. Твердое вещество собирали и сушили под высоким вакуумом с получением 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты.
ЬС-МЗ: масса/заряд 206 (М-Н)-.
Стадия 3. Получение 2-бром-Ы-метокси-Ы-метилтиазол-4-карбоксамида.
К раствору 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты (11,4 г, 55,0 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли Ы,О-диметилгидроксиламин (6,9 г, 71,0 ммоль), НЛТИ (27,0 г, 71,0 ммоль) и ΏΙΡΕΆ (21,2 г, 164,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем гасили водой (200 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа2ЗО4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 2-бром-Ы-метокси-Ы-метилтиазол-4карбоксамида.
- 205 030199
ЬС-МЗ: масса/заряд 251 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанона.
К раствору 2-бром-№метокси-№метилтиазол-4-карбоксамида (6,8 г, 27,0 ммоль) в ТНР (60 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С медленно добавляли по каплям МеМдВг (9,9 мл, 29,7 ммоль, 3 М в ТНР). Смесь медленно нагревали до к.т. и перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. Ν^Ο (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2ЗО4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанона.
ЬС-МЗ: масса/заряд 206 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение метил-4-ацетилтиазол-2-карбоксилата.
К раствору 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанона (340 мг, 1,65 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Ρά(ΟΛ^2 (20,0 мг, 0,08 ммоль), άρρί (95,0 мг, 0,16 ммоль) и Εΐ3Ν (250 мг, 2,5 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в атмосфере СО (0,4 мПа) в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью стандартных способов с получением метил-4ацетилтиазол-2-карбоксилата.
ЬС-МЗ: масса/заряд 186 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение метил-4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-карбоксилата.
К раствору 4-ацетилтиазол-2-карбоксилата (200 мг, 1,07 ммоль) в Г)СМ (10 мл) при 0°С медленно добавляли по каплям ОЛЗТ (1,64 г, 10,2 ммоль). Смесь затем нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь медленно гасили насыщ. водн. ΝαΙ 1С(О (20 мл) и экстрагировали с помощью ОСМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2ЗО4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением метил-4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2карбоксилата.
ЬС-МЗ: масса/заряд 208 (М+Н)+.
Стадия 7. Получение А,А-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
В смесь А,А-бис-(3,3-дифторциклобутил)бигуанида (60 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли этил-4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-карбоксилат (50 мг, 0,26 ммоль) и №ОМе (23,7 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 48 ч и затем разделяли между ЕЮЛс и Н2О. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением АА-бис-(4,4-дифторциклогексил)6-(4-( 1,1 -дифторэтил)тиазол-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 7,75 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,30 (т, 2Н), 4,05 (ά, 1=49,4 Гц, 2Н), 2,30-2,01 (т, 11Н), 1,94 (ά, 1=9,2 Гц, 4Н), 1,81-1,68 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 495 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 26, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
А,А-бис-(4,4-Дифторциклогексил)-6-(2-( 1,1 -дифторэтил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'[ I ЯМР (400 МГц, ОМЗО^6): δ 8,59 (ά, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 3,25 (т, 3Н), 2,34 (т, 1Н), 1,58 (т, 16Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 494 (М+Н)+.
- 206 030199
N2,N4-бис-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(2-(1,1-дифторэтил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЬС^): δ 8,44-8,36 (т, 1Н), 5,54-5,24 (т, 2Н), 4,67-4,53 (т, 2Н), 2,63-2,60 (т, 2Н), 2,31-2,02 (т, 11Н), 1,82-1,75 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 467(М+Н)+.
N2,N4-бис-(3,3-Дифτорциклобуτил)-6-(2-(1,1-дифτорэτил)τиазол-4-ил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,45-8,36 (т, 1Н), 5,71-5,36 (т, 2Н), 4,47-4,35 (т, 2Н), 3,05 (δ, 4Н), 3,61 (δ, 4Н), 2,24-2,03 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 439 (М+Н)+.
Пример 27. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 27.
Стадия 1. Получение 2-бромтиазол-4-карбальдегида.
В смесь 2-бром-N-метокси-N-метилтиазол-4-карбоксамида (10 г, 0,04 моль) в ТНР (80 мл) при -78°С медленно добавляли ЬГОАЬ-Н (7,35 г, 0,052 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем регулировали рН до 5-6. Смесь разделяли между Е1ОАс (80 мл) и Н2О (60 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным ^гЗОд, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 192 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-бром-4-(дифторметил)тиазола.
В смесь 2-бромтиазол-4-карбальдегида (0,764 г, 0,004 моль) в ЬСМ (7 мл) при 0°С по каплям добавляли ЬАЗТ (3,22 г, 0,02 моль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч, затем гасили насыщ. водн. №-1НСО3 и регулировали рН до 8-10. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЬСМ (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным ^гЗОд, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 214 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение метил-4-(дифторметил)тиазол-2-карбоксилата.
Смесь 2-бром-4-(дифторметил)тиазола (0,6 г, 2,82 ммоль), άρρΓ (0,14 г, 0,28 ммоль), Е1Х (0,43 г, 4,23 ммоль) и Рά(ОАс)2 (0,13 г, 0,56 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере СО в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток разделяли между □СМ (30 мл) и Н2О. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным ^гЗОд, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 194 (М+Н)+.
- 207 030199
Стадия 4. Получение N2-N4-бис-(4-4-дифторциклогексил)-6-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-3-5триазин-2,4-диамина.
В суспензию N1-N5-бис-(3-3-дифторциклобутил)бигуанида (45 мг, 13,3 ммоль) и метил-4(дифторметил)тиазол-2-карбоксилата (40 мг, 20,7 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли №ОМе (20 мг, 37,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ΕΏΑ^ Объединенные органические слои сушили над безводным Па28О4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,75 (δ, 1Н), 6,94-6,67 (ΐ, 1Н), 5,40-5,08 (т, 2Н), 4,04-3,90 (т, 2Н), 2,051,84 (т, 8Н), 1,79-1,64 (т, 4Н), 1,62-1,54 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 481 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 27, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
ΝαΝ'1-бис-(3-3-Дифторциклобутил)-6-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-3-5-триазин-2-4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ): δ 7,84 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,02-6,74 (т, 1Н), 5,74-5,44 (т, 2Н), 4,46-4,36 (т, 2Н), 3,06 (ά, 1=8 Гц, 4Н), 2,63-2,59 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 425 (М+Н)+.
ΝαΝ'1-бис-(3-3-Дифτорциклопенτил)-6-(4-(дифτормеτил)τиазол-2-ил)-1-3-5-τриазин-2-4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,84 (δ, 1Н), 7,04-6,76 (т, 1Н), 5,65-5,36 (т, 2Н), 4,66-4,55 (т, 2Н), 2,66-1,85 (т, 12Н).
ЬС-М8: масса/заряд 453 (М+Н)+.
Пример 28. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 28.
К раствору бензамида (200 мг, 1,65 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере Ν2 добавляли тиогипохлорит карбонилхлорида (0,16 мл, 1,98 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., затем гасили Н2О и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2x10 мл). Объединенные
- 208 030199
органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О2. концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 180 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-карбоксилата.
Смесь 5-фенил-1,3,4-оксатиазол-2-она (270 мг, 1,5 ммоль) и этил-цианоформиата (790 мг, 6,0 ммоль) в ОСЕ (2 мл) перемешивали в герметичном сосуде под микроволновым облучением при 160°С в течение 0,5 ч. Полученную смесь концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 235 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение ^,^-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
В смесь ^,^-бис-(4,4-дифторциклогексил)бигуанида (90 мг, 0,27 ммоль) и этил-3-фенил-1,2,4тиадиазол-5-карбоксилата (75 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли №ОМе (43 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О2. а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,40 (б, 1=3,3 Гц, 2Н), 7,48 (δ, 3Н), 5,68-5,01 (т, 2Н), 4,27-3,87 (т, 2Н), 2,26-1,63 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 508,2 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 28, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
^,^-бис-(4,4-Дифторциклогексил)-6-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 5,58-5,10 (т, 2Н), 4,20-3,84 (т, 2Н), 2,77 (δ, 3Н), 2,23-1,63 (т, 16Н). ЬС-М8: масса/заряд 446 (М+Н)+.
Пример 29. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 29.
Стадия 1. Получение 6-хлор-Л2^4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (2 г, 10,9 ммоль) в ацетоне (35 мл) добавляли гидрохлорид (8)-1-циклопропилэтанамина (2,7 мг, 22,8 ммоль), ΏΙΡΕΑ (3,5 мг, 27 ммоль) и СδР (3,3 мг, 21,8 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 282 (М+Н)+.
Стадия В. Получение ^,^-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
В ледяной раствор 4-метил-1Н-пиразола (207 мг, 1,07 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) медленно добавляли ΝαΗ (34 мг, 1,42 ммоль) в течение 30 мин с последующим добавлением раствора 6-хлор-Л2^4-бис((К)-1-циклопропилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (200 мг, 0,71 ммоль) в ТНР (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением ^,^-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
- 209 030199
Ή ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,17 (з, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 5,50-5,12 (т, 2Н), 3,56 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,12 (з, 3Н), 1,25 (з, 6Н), 0,94-0,84 (т, 2Н), 0,54-0,32 (т, 6Н), 0,26 (ά, 1=4,1 Гц, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 328 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 29, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЬСЬ): δ 8,51 (з, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 5,49-5,20 (т, 2Н), 3,56 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,26 (ά, 1=6,5 Гц, 6Н), 0,90 (з, 2Н), 0,55-0,24 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 440 (М+Н)+.
Соединение 6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-Ы2,Ы4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЬСЬ): δ 8,43-8,38 (т, 1Н), 7,68 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,41-5,18 (т, 2Н), 4,10-3,98 (т, 2Н), 2,14-1,91 (т, 13Н), 1,86-1,73 (т, 1,2Н), 1,68-1,61 (т, 1,8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 448 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((К)-1 -циклопропилэтил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,53 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,66 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,63-5,23 (т, 2Н), 3,633,45 (т, 2Н), 1,27 (ά, 1=6,5 Гц, 6Н), 0,91 (ά, 1=7,6 Гц, 2Н), 0,58-0,26 (т, 8Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 382 (М+Н)+.
Соединение 6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)-Ы2,Ы4-бис-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,55 (т, 1Н), 6,70 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,77-5,30 (т, 2Н), 5,05-4,78 (т, 2Н), 1,49-1,37 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 438,1 (М+Н)+.
- 210 030199
Соединение ^^4-бис-((8)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ί I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,60-8,57 (т, 1Н), 7,80-5,29 (т, 3Н), 4,76-4,69 (т, 2Н), 2,03-1,95 (т,
2Н), 1,72-1,63 (т, 2Н), 1,09-1,02 (т, 6Н).
БС-М8: масса/заряд 466 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-(3,3-дифторциклопентил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ί I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,57-8,50 (т, 1Н), 6,68 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 5,74-5,44 (т, 2Н), 4,76-4,47 (т, 2Н), 2,66-2,57 (т, 2Н), 2,08-2,31 (т, 8Н), 1,81-1,86 (т, 2Н).
БС-М8: масса/заряд 454 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ί I ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6): δ 8,86-8,50 (т, 1Н), 8,13-7,76 (т, 2Н), 7,00 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,18-3,92 (т, 2Н), 2,14-1,82 (т, 12Н), 1,62 (δ, 4Н).
БС-М8: масса/заряд 482 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ί I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,56-8,50 (т, 1Н), 6,69 (ά, 1=6 Гц, 1Н), 5,85-5,52 (т, 2Н), 4,37 (т, 2Н),
3,05-3,12 (т, 4Н), 2,50-2,67 (т, 4Н).
БС-М8: масса/заряд 426 (М+Н)+.
Пример 30. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 30.
Стадия 1. Получение метил-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.
К раствору 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (504 мг, 4 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли 8ОС12 (1,4 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в БЮАс, промывали насыщ. водн. №11СО3 и концен- 211 030199
трировали с получением метил-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.
ЬС-М8: масса/заряд 141 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
К раствору ^^5-бис-(4,4-дифтор циклогексил)бигуанида (120 мг, 0,36 ммоль) и метил-1-метил-1Нпиразол-3-карбоксилата (60 мг, 0,43 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли №ОМе (28 мг, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
н н
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,40 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,92 (з, 1Н), 5,75-4,94 (т, 2Н), 4,28-3,85 (т, 5Н), 2,26-1,54 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 428 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 30, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,57 (з, 1Н), 6,89 (з, 1Н), 5,55-4,84 (т, 2Н), 4,15-3,80 (т, 2Н), 2,05-1,56 (т, 16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 414 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-(3,3-дифторциклопентил)-6-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,71 (з, 1Н), 5,65-5,07 (т, 2Н), 4,63-4,61 (т, 2Н), 2,61-2,49 (т, 3Н), 2,29(з, 3Н), 2,09-1,92 (т, 9Н).
ЬС-М8: масса/заряд 400,1 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-(3,3-дифторциклобутил)-6-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,62 (з, 1Н), 6,49-6,34 (т, 2Н), 4,36-4,33 (т, 2Н), 3,04 (з, 3Н), 2,69-2,49 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 372 (М+Н)+.
Соединение ^^4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) 5 8,67-7,66 (т, 1Н), 6,26-5,84 (т, 1Н), 5,11-4,81 (т, 1Н), 3,49-3,11 (т, 7Н), 2,48 (з, 2Н), 2,10-1,66 (т, 12Н).
ЬС-М8: масса/заряд 428,3 (М+Н)+.
- 212 030199
Пример 31. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 31.
Стадия 1. Получение 4-йод-3-(трифторметил)-1Н-пиразола.
К раствору 3-(трифторметил)-1Н-пиразола (500 мг, 3,7 ммоль) в 50% Н28О4 при 0°С добавляли ΝΙ8 (992 мг, 4,4 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при к.т. в течение 3 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем перемешивали в течение ночи. Осадок собирали с помощью фильтрации и сушили с получением 4-йод-3-(трифторметил)-1Н-пиразола.
ЬС-М8: масса/заряд 263 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Нпиразола.
В смесь 4-йод-3-(трифторметил)-1Н-пиразола (100 мг, 0,38 ммоль) и (4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (397 мг, 0,57 ммоль) в БМР (3 мл) добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорида-дихлорметана (31 мг, 0,04 ммоль) и ацетат калия (509 мг, 0,76ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, затем гасили водой и экстрагировали с помощью Εί2Θ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразола.
ЬС-М8: масса/заряд 263 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение N1 2 *,N4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору 6-хлор-N2,N4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (145 мг, 0,38 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразола (100 мг, 0,38 ммоль) в БМЕ (3 мл) и Н2О (1 мл) добавляли К2СО3 (158 мг, 1,15 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (44 мг, 0,04 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч и затем фильтровали. Фильтрат разделяли между ΕίΘАс и Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ΕίΘАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением Ν2,ΝΆηκ-(4,4дифторциклогексил)-6-(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4 -ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамина.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-ф>): δ 8,09-7,47 (т, 3Н), 7,29-7,00 (т, 1Н), 4,11-3,76 (т, 2Н), 2,19-1,46 (т,
16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 482 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 31, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
- 213 030199
Соединение Ы2 *,Ы4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-Ы2-метил-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ν-ΝΗ
н
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7,75 (з, 1Н), 6,90 (з, 1Н), 5,45 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,94-4,44 (т, 1Н), 4,093,84 (т, 1Н), 3,07 (ά, 1=11,0 Гц, 3Н), 2,35-2,02 (т, 6Н), 2,03-1,66 (т, 10Н).
ЬС-М8: масса/заряд 496 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-(4,4-дифторциклогексил)-6-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ν-Ν
н н
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,57-7,37 (т, 1Н), 5,18-4,88 (т, 2Н), 4,01-3,79 (т, 5Н), 2,21-1,46 (т,
16Н).
ЬС-М8: масса/заряд 496 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6): δ 9,60 (з, 1Н), 9,13 (з, 1Н), 8,75 (з, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,46 (з, 1Н), 3,643,50 (т, 2Н), 1,21 (ά, 1=4 Гц, 6Н), 0,96 (з, 2Н), 0,43-0,33 (т, 6Н), 0,14 (з, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 393 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,04-8,82 (т, 1Н), 8,68-8,28 (т, 2Н), 3,83-3,64 (т, 1Н), 3,60-3,51 (т, 1Н), 1,36 (т, 6Н), 0,91-0,85 (т, 2Н), 0,67-0,48 (т, 4Н), 0,34 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 393 (М+Н)+.
Соединение Ы2,Ы4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(2,5-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,76-7,55 (т, 1Н), 7,08 (άά, 1=7,6, 5,8 Гц, 2Н), 5,43-5,02 (т, 2Н), 3,55 (з,
2Н), 1,27 (ά, 1=5,8 Гц, 6Н), 0,90 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 0,55-0,37 (т, 6Н), 0,30-0,23 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 360 (М+Н)+.
- 214 030199
Соединение К1 2,К4-бис-((К)-1-циклопропилэтил)-6-(3-(трифторметокси)фенил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 8,25-8,18 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 5,28-5,13 (т, 2Н), 3,68-3,55 (т, 2Н), 1,29-1,25 (т, 6Н), 0,95-0,88 (т, 2Н), 0,56-0,41 (т, 6Н), 0,28 (δ, 2Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 408 (М+Н)+.
Соединение 3-(4,6-бис-(((К)-1-циклопропилэтил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,63-8,55 (т, 2Н), 7,75 (ά, .18 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (т, 1Н), 5,53-5,21 (т, 2Н), 3,69-3,55 (т, 2Н), 1,25 (δ, 2Н), 0,90-8,86 (т, 2Н), 0,57-0,30 (т, 1Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 349 (Μ+Η)+.
Пример 32. Получение ароматических-алифатических соединений триазина формулы О.
Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 32.
Стадия 1. Получение 4-хлор-К-(6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2-амина.
В смесь 2,4-дихлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазина (188 мг, 0,64 ммоль) и
2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-амина (50 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в атмосфере азота добавляли ί-ΒιιΟ№ (61 мг, 0,64 ммоль) и Ρά(άρρί)Ο2 (22 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 80°С в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-Μδ: масса/заряд 417,1 (Μ+Η)+.
Стадия 2. Получение К2-(3,3-дифторциклопентил)-К4-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
В смесь 4-хлор-К-(6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-амина (35 мг, 0,08 ммоль) и 3,3-дифторциклопентанамина (16 мг, 0,13 ммоль) в ΤΗΡ (2 мл) добавляли СδΡ (24 мг, 0,16 ммоль) и Ι)ΙΡΕΛ (0,03 мл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61 (т, 1Н), 8,52 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,43 (δ, 1Н), 8,08 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н),
8,03-7,73 (т, 2Н), 7,73-7,34 (т, 1Н), 6,08-5,52 (т, 1Н), 4,88-4,55 (т, 1Н), 2,82-2,64 (т, 1Н), 2,46-2,12 (т,
- 215 030199
4Н), 2,11-1,98 (т, 3Н), 1,94-1,81 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 502 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 32, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
(З)-П2-(3,3-Дифторциклопентил)-П4-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)-
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61 (т, 1Н), 8,53 (4, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,46-7,94 (т, 2Н), 7,91-7,32 (т, 3Н), 5,77 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 2,79-2,60 (т, 1Н), 2,50-2,11 (т, 4Н), 2,04 (т, 3Н), 1,87 (т, 1Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 502 (М+Н)+.
(К)-П2-(3,3-Дифторциклопентил)-П4-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,62 (т, 1Н), 8,53 (4, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,47-7,94 (т, 2Н), 7,93-7,33 (т, 3Н), 5,90-5,60 (т, 1Н), 4,96-4,46 (т, 1Н), 2,80-2,61 (т, 1Н), 2,50-2,10 (т, 4Н), 2,04 (т, 3Н), 1,87 (т, 1Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 502 (М+Н)+.
^-(4,4-Дифторциклогексил)-Л4-(2-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,69-8,43 (т, 3Н), 8,07 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,01-7,73 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 5,61 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 2,24-2,13 (т, 4Н), 2,12-1,93 (т, 5Н), 1,76-1,65 (т, 2Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 516 (М+Н)+.
^-(3,3-Дифторциклобутил)-П4-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,72-8,26 (т, 3Н), 8,18-7,75 (т, 3Н), 7,72-7,33 (т, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,16 (4, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,05 (т, 3Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 488 (М+Н)+.
2-((4-((2-(1,1 -Дифторэтил)пиридин-4-ил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пропаннитрил
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-46): δ 11,25-10,25 (т, 1Н), 9,16-8,47 (т, 3Н), 8,41-8,19 (т, 2Н), 8,15-7,80 (т, 2Н), 5,40-4,80 (т, 1Н), 2,00 (ΐ, 1=19,0 Гц, 3Н), 1,63 (4, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЙС-МЗ: масса/заряд 451 (М+Н)+.
- 216 030199
2-((4-((2-(1,1-Дифторэтил)пиридин-4-ил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-2-метилпропаннитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,88-8,43 (т, 2Н), 8,03 (т, 4Н), 7,67 (з, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 2,02 (т, 3Н), 1,86 (з, 6Н).
ΙΧ'-Μ8: масса/заряд 465 (М+Н)+.
3-((4-((2-(1,1-Дифторэтил)пиридин-4-ил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-2,2-диметилпропаннитрил
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-Й6): δ 10,65 (з, 1Н), 8,91-8,38 (т, 4Н), 8,33 (!, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,21-7,51 (т, 2Н), 3,80-3,60 (т, 2Н), 2,00 (т, 3Н), 1,40 (й, 1=3,9 Гц, 6Н).
ΙΧ'-Μ8: масса/заряд 479 (М+Н)+.
3-((4-((2-(1,1-Дифторэтил)пиридин-4-ил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)бутаннитрил
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-Й6) δ: 10,90-10,25 (т, 1Н), 8,75-8,52 (т, 2Н), 8,52-8,20 (т, 3Н), 8,18-7,75 (т, 2Н), 4,67-4,26 (т, 1Н), 3,09-2,72 (т, 2Н), 2,00 (т, 3Н), 1,35 (!, 1=5,5 Гц, 3Н).
ΙΓ-Μ8: масса/заряд 465 (Μ+ΚΛ
3-((4-((2-(1,1-Дифторэтил)пиридин-4-ил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-3-метилбутаннитрил
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-й6): δ 8,65-8,44 (т, 2Н), 8,42-7,96 (т, 3Н), 7,92-7,35 (т, 2Н), 6,00-5,60 (т, 1Н), 3,40-3,10 (т, 2Н), 2,10-1,90 (т, 3Н), 1,75-1,50 (т, 6Н).
ΙΧ'-Μ8: масса/заряд 479 (М+Н)+.
N2 *-(3,3-Дифτорциклопснτил)-6-(6-(τрифτормсτил)пиридин-2-ил)-N4-(2-(τрифτормсτил)пиридин-4ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,67-8,57 (т, 2Н), 8,53 (й, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,19-7,38 (т, 4Н), 6,03-5,53 (т,
1Н), 4,85-4,55 (т, 1Н), 2,81-2,58 (т, 1Н), 2,51-2,07 (т, 4Н), 1,98-1,81 (т, 1Н), 1,32-1,16 (т, 1Н).
ΙΧ'-Μ8: масса/заряд 506 (Μ+Н/.
- 217 030199
(К)-К2-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-К4-(2-(трифторметил)-
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,65-8,52 (т, 3Н), 8,10-8,06 (т, 2Н),7,86-7,85 (т, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н),6,00-5,86 (т, 1Н), 4,81-4,60 (т, 1Н), 2,77-2,62 (т, 1Н), 2,41-2,32 (т, 2Н), 2,12-2,19 (т, 2Н), 1,93-1,86 (т, 1Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 506 (Μ+Β)+.
^)-К2 *-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-К4-(2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,67-8,56 (т, 2Н), 8,53 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,20-7,82 (т, 3Н), 7,77-7,40 (т, 1Н), 6,09-5,51 (т, 1Н), 4,92-4,46 (т, 1Н), 2,80-2,59 (т, 1Н), 2,46-2,29 (т, 2Н), 2,29-2,08 (т, 2Н), 1,97-1,85 (т, 1Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 506 (М+Н)+.
К2-(4,4-Дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-К4-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,57-8,62 (т, 3Н), 7,85-8,17 (т, 3Н), 7,37-7,72 (т, 1Н), 5,45-5,82 (т, 1Н), 4,10-4,26 (т, 1Н), 2,17-2,19 (ά, 1=9,2Гц, 4Н), 1,88-2,04 (т, 2Н), 1,66-1,81 (т, 2Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 520 (М+Н)+.
К2-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-К4-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,65-8,55 (т, 2Н), 8,51-8,32 (т, 1Н) 8,11-8,04 (т, 1Н), 7,86-7,83 (т, 1Н), 7,68-7,47 (т, 1Н), 6,33-6,06 (т, 1Н), 4,58-4,42 (т, 1Н), 3,17-3,10 (т, 2Н), 2,75-2,53 (т, 2Н), 2,29 (δ, 1Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 492 (Μ+4)+.
К2-(6,6-Дифторспиро[3.3]гептап-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-К4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,55-8,70 (т, 3Н), 7,84-8,20 (т, 3Н), 7,31-7,66 (т, 1Н), 5,68-6,00 (т,
1Н), 4,49-4,55 (т, 1Н), 2,57-2,76 (т, 6Н), 1,83-2,27 (т, 2Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 532 (Μ+Β)+.
- 218 030199
6-(6-(Т рифторметил)пиридин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-^-( 1,1,1 -трифторпропан2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 8,62-8,59 (т, 1Н), 8,44 (δ, 1Н), 8,16-8,07 (т, 1Н), 7,87 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,75-7,50 (т, 1Н), 1,53-1,49 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 498 (М+Н)+.
^-(2,2,2-Трифторэтил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400МГц, ЭМЗО^): δ 10,91 (δ, 1Н), 8,75-8,71 (т, 2Н), 8,61-8,57 (т, 2Н), 8,36-8,33 (т, 1Н), 8,21-7,83 (т, 2Н), 4,41-4,24 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 484 (М+Н)+.
^-((3,3-Дифторциклобутил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 8,70-8,41 (т, 3Н), 7,96 (т, 4Н), 7,52 (т, 1Н), 5,95-5,58 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 2,77-2,13 (т, 5Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 506 (М+Н)+.
^-((2,2-Дифторциклопропил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)-
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО^6): δ 10,76-10,69 (т, 1Н), 8,74-8,66 (т, 2Н), 8,58-8,55 (т, 2Н), 8,34-8,30 (т, 1Н), 8,11 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,96-7,86 (т, 1Н), 3,61-3,43 (т, 2Н), 2,17-2,09 (т, 1Н), 1,67-1,32 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 492 (М+Н)+.
^-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-(5-(трифторметил)пиридин-3ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,86 (ί, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,83-8,73 (т, 1Н), 8,64-8,55 (т, 2Н), 8,09-8,03 (т, 1Н), 7,89-7,83 (т, 1Н), 6,00-5,88 (т, 1Н), 4,80-4,55 (т, 1Н), 2,74-2,57 (т, 1Н), 2,47-2,05 (т, 4Н), 1,94-1,82 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 506 (М+Н)+.
- 219 030199
1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (600 МГц, СЭС13): δ 8,67 (δ, 2Н), 8,29 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,07 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (т, 2Н), 7,05 (δ, 1Н), 5,97 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,06-4,61 (т, 1Н), 2,81-2,66 (т, 1Н), 2,43-1,36 (т, 1Н), 2,34-2,18 (т, 2Н), 2,14-2,04 (т, 1Н), 1,87-1,77 (т, 3Н), 1,72 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 503 (М+Н)+
(Р)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 10,47 (δ, 1Н), 8,77-8,59 (т, 2Н), 8,49 (δ, 1Н), 8,36-8,20 (т, 2Н), 8,11 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,86-4,47 (т, 1Н), 2,75-2,57 (т, 1Н), 2,29-2,06 (т, 4Н), 1,97-1,82 (т, 1Н), 1,80-1,74 (т, 2Н), 1,71-1,63 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 503 (М+Н)+.
(8)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 10,47 (δ, 1Н), 8,79-8,60 (т, 2Н), 8,49 (δ, 1Н), 8,38-8,19 (т, 2Н), 8,11 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,55 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,80-4,54 (т, 1Н), 2,75-2,55 (т, 1Н), 2,37-2,06 (т, 4Н), 1,96-1,82 (т, 1Н), 1,76-1,67 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 503 (М+Н)+.
1-(4-((4-((4,4-Дифторциклогексил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,83-8,65 (т, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,32 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,86 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,09 (δ, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 4,29 (δ, 1Н), 2,12 (т, 6Н), 1,89-1,91 (т, 2Н), 1,82-1,63 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 517 (М+Н)+.
1-(4-((4-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 10,48 (Ьгз, 1Н), 8,89 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,78-8,56 (т, 1Н), 8,42 (δ, 1Н), 8,37-8,24 (т, 2Н), 8,10 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,45 (δ, 1Н), 3,13-2,97 (т, 2Н), 2,71-2,56 (т, 2Н), 1,83-1,59 (т, 4Н).
- 220 030199
ЬС-МЗ: масса/заряд 489 (М+Н)+.
1-(4-((4-((6,6-Дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
X ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 8,70-8,53 (т, 2Н), 8,31-8,28 (т, 1Н), 8,10-8,06 (т, 1Н), 7,85-7,83 (Т, 1=8 Гц, 1Н), 7,66-7,52 (т, 1Н), 7,20-7,07 (т, 1Н), 5,94-5,66 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 2,75-2,55 (т, 6Н), 2,25-2,10 (т, 2Н), 1,89-1,83 (т, 2Н), 1,74-1,71 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 529 (М+Н).+
1-(4-((4-(((2,2-Дифторциклопропил)метил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,72 (т, 2Н), 8,31 (Т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,09 (Т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (Т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 4,00 (δ, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 489 (М+Н)+.
1-(4-((4-((2,2,2-Трифторэтил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
X ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 8,93-8,42 (т, 2Н), 8,34-8,29 (т, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,03-7,58 (т, 2Н), 7,13 (Т, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,34-6,03 (т, 1Н), 4,36-4,29 (т, 2Н), 1,74 (δ, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 481,2 (М+Н)+.
1-(4-((4-((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,77-8,44 (т, 2Н), 8,29 (Т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,07 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 6,96 (δ, 1Н), 6,14 (т, 1Н), 3,79-3,55 (т, 2Н), 1,91-1,84 (т, 2н), 1,73-1,69 (т, 2Н), 1,35 (δ, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 471 (М+Н)+.
(К)-1 -(4-((4-(6-(Т рифторметил)пиридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,73 (т, 2Н), 8,36 (т, 1Н), 8,11 (Т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,87 (Т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (δ, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 5,82 (т, 1Н), 5,09 (δ, 1Н), 4,81 (т, 4Н), 1,50 (т, 1=8,5 Гц, 3н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 495 (М+Н)+.
- 221 030199
(З)-1-(4-((4-(6-(Трифторметил)пиридин-2-ил)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,77 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,66 (т, 1=8 Гц, 1Н), 8,57 (δ, 1Н), 8,10 (т, 1Н),7,52 (т, 1Н), 7..10 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 1,8 (т, 4Н), 1,62 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 495 (М+Н)+.
4-((4-(трет-Бутиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиколинонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, Г)МЗО-<Ь): δ 8,66-8,41 (т, 3Н), 8,12-8,00 (т, 1Н), 7,91-7,80 (т, 1Н), 7,65-7,55 (т, 1Н), 5,80-5,20 (т, 1Н), 1,58 (т, 9н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 415 (М+Н)+.
4-((4-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиколинонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, Г)МЗО-<Ь): δ 10,78 (δ, 1Н), 8,97-8,52 (т, 4Н), 8,38-8,25 (т, 1Н), 8,13 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,01-7,80 (т, 1Н), 4,56-4,24 (т, 1Н), 3,17-2,95 (т, 2Н), 2,80-2,60 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 449 (М+Н)+.
4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиколинонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07-8,66 (т, 4Н), 7,86 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53-7,68 (т, 1Н), 5,85-6,03 (т, 1Н), 4,58-4,79 (т, 1Н), 2,66-2,75 (т, 1Н), 1,95-2,47 (т, 1Н), 1,88-1,93 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 463 (М+Н)+.
4-((4-((4,4-Дифторциклогексил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиколинонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, Г)МЗО-<Ь): δ 10,72-10,76 (т, 1Н), 7,93-8,72 (т, 5Н), 4,03-4,23 (т, 1Н), 1,94-2,16 (т, 6Н), 1,64-1,73 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 477 (М+Н)+.
- 222 030199
4-((4-((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиколинонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,57-8,50 (т, 2Н), 8,43-8,36 (т, 1Н), 8,22-8,02 (т, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 7,60 (δ, 1Н), 6,32-6,23 (т, 1Н), 3,74-3,58 (т, 2Н), 1,37 (δ, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 431 (М+Н)+.
3-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-5-фторбензонитрил
1Н ЯМР (400МГц, СЭС13): δ 8,64-8,55 (т, 1Н), 8,16-7,74 (т, 5Н), 7,08-7,02 (т, 1Н), 5,97-5,71 (т, 1Н), 4,79-4,55 (т, 1Н), 2,69-2,64 (т, 1Н), 2,41-2,14 (т, 4Н), 2,01 (δ, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 480 (М+Н)+.
3-((4-((4,4-Дифторциклогексил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-5-фторбензонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,60-8,54 (т, 1Н), 8,08-8,07 (т, 1Н), 7,85-7,81 (т, 4Н), 7,08-7,03 (т, 1Н), 5,76-5,48 (т, 1Н), 4,22-4,04 (т, 1Н), 2,21-2,18 (т, 4Н), 2,02-1,92 (т, 2Н), 1,78-1,71 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 494 (М+Н)+.
3-((4-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-5-фторбензонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6): δ 10,50 (δ, 1Н), 8,81-8,67 (т, 1Н), 8,55 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8,24-8,09 (т, 3Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 4,45-4,28 (т, 2Н), 3,05-3,01 (т, 2Н), 2,77 (ά, 1=8 Гц, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 466 (М+Н)+.
3-((4-((Циклопропилметил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-5фторбенонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,49 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,83-7,74 (т, 3Н), 7,56 (δ, 1Н), 6,99-6,96 (т, 1Н), 5,83-5,62 (т, 1Н), 3,43-3,30 (т, 2Н), 1,07 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 0,57-0,52 (т, 2Н), 0,29-0,24 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 430 (М+Н)+.
- 223 030199
3-Фтор-5-((4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)бензонитрил
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^6): δ 10,44 (δ, 1Н), 8,61 (т, 1Н), 8,24 (т, 5Н), 7,43 (ί, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 1,18 (ά, 1=4,4 Гц, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 448 (М+Н)+.
1-((4-((3-Хлорфенил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2метилпропан-2 -ол
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^6): δ 10,11 (т 1Н), 8,67-8,52 (т, 1Н), 8,40-8,20 (т, 2Н), 8,09 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,67 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (т, 1Н), 7,05 (ί, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,75-4,40 (т, 1Н), 3,44 (т, 2Н), 1,17 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 439 (М+Н)+.
3-((4-(трет-Бутиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)бензонитрил
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^6): δ 10,80-10,20 (т, 1Н), 9,50-9,25 (т, 1Н), 8,36-7,96 (т, 4Н), 7,50-7,40 (т, 1Н), 1,47 (δ, 9Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 414 (М+Н)+.
Ы2-(3,3-Дифторциклопентил)-Ы4-(3,5-дифторфенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59 (т, 1Н), 8,06 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,41 (т, 3Н), 6,56 (ί, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,74 (т, 1Н), 4,83-4,53 (т, 1Н), 2,79-2,60 (т, 1Н), 2,46-2,06 (т, 4Н), 1,95-1,81 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 473 (М+Н)+.
Ы2-(4,4-Дифторциклогексил)-Ы4-(3,5-дифторфенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,50 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,98 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,48 (ί, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,67-5,34 (т, 1Н), 4,14-3,96 (т, 1Н), 2,13-2,11 (т, 4Н), 2,00-1,74 (т, 5Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 487,2 (М+Н)+.
- 224 030199
И-(4,4-Дифторциклогексил)-Н-(2-фенилпиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,58 (т, 2Н), 8,30 (δ, 1Н), 8,08-7,81 (т, 5Н), 7,50-7,42 (т, 4Н), 5,87-5,85 (т, 1Н), 4,22-4,10 (т, 1Н), 2,15-1,68 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 528 (М+Н)+.
И-(3,3-Дифторциклопентил)-И-(2-фенилпиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61 (т, 2Н), 8,31-7,69 (т, 6Н), 7,69-7,40 (т, 4Н), 5,87 (т, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,34 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 1,86-1,80 (т, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 514 (М+Н)+.
И-(2-Фенилпиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-М4-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,63 (т, 2Н), 8,04 (т, 6Н), 7,62-7,30 (т, 5Н), 5,81 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 1,50 (ά, 1=7,0 Гц, 3н).
ЬС-М8: масса/заряд 506 (М+Н)+.
(К)-И-(2-Фенилпиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Н-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,67-8,58 (т, 2Н), 8,14 (т, 2Н), 8,01 (ά, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,88 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,71-7,34 (т, 5Н), 5,69 (т, 1Н), 5,22-4,92 (т, 1Н), 1,49 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 506 (М+Н)+.
(К)-4-(4-((4-(6-(Т рифторметил)пиридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,87-8,53 (т, 2Н), 8,42 (δ, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,0 Гц, 3Н), 7,96-7,76 (т, 4Н), 7,40 (δ, 1Н), 5,86-5,67 (т, 1Н), 5,18-4,91 (т, 1Н), 1,62-1,47 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 531 (М+Н)+.
- 225 030199
(К)-К2-(2-(4-Фторфенил)пиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-К4-( 1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 8,61 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,27 (з, 1Н), 8,13-7,64 (т, 5Н), 7,36 (з, 1Н), 7,17 (1, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,83-6,64 (т, 1Н), 6,16-4,96 (т, 1Н), 1,50 (ά, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 524,1 (М+Н)+.
(К)-К2-(2-(4-Хлорфенил)пиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-К4-( 1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,61 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 8,31-8,05 (т, 2Н), 7,95 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,89 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,10-5,91 (т, 1Н), 5,22-4,91 (т, 1Н), 1,51 (1, 1=7,7 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 540 (М+Н)+.
К2-(3,3-Дифторциклопентил)-К4-(1Н-индол-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, ЬМЗО^6): δ 10,76 (з, 1Н), 8,82-8,55 (т, 1Н), 8,16 (т, 4Н), 7,68 (т, 2Н), 7,02 (т, 3Н), 4,98 (т, 1Н), 2,68 (з, 1Н), 2,23 (т, 4Н), 1,97 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 476 (М+Н)+.
К2-(3,3-Дифторциклопентил)-К4-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Ί( ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,54 (з, 1Н), 8,35 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (т, 4Н), 5,57 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 3,59 (з, 3Н), 2,94-2,06 (т, 7Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 490 (М+Н)+.
1 -(4-((4-((4,4-Дифторциклогексил)амино)-6-(6-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ί( ЯМР (400 МГц, СЬСЬ): δ 8,54 (т, 2Н), 8,32 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,02 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,20 (з, 1Н), 5,71 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 2,15 (т, 9Н), 1,85 (т, 2Н), 1,23 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 513 (М+Н)+.
- 226 030199
1 -(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61 (з, 1Н), 8,53 (з, 1Н), 8,30 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,82 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,52-7,10 (т, 2Н), 5,93-5,60 (т, 1Н), 4,87-4,75 (т, 1Н), 2,74-2,71 (т, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,182,04 (т, 5Н), 1,89-1,85 (т, 3Н), 1,72 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 499 (М+Н)+.
1 -(4-((4-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-6-(6-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟ13) δ 10,43 (т, 1Н), 8,78 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,61 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,32 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,12 (т, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 4,45 (з, 1Н), 3,03 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,13 (т, 3Н), 1,43 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 485 (М+Н)+.
(К)-1 -(4-((4-(6-( 1,1 -Дифторэтил)пиридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,52 (т, 1Н), 8,46-8,45 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 8,32-8,25 (т, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,82 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,69-7,50 (т, 1Н), 7,21-7,00 (т, 1Н), 5,83-5,56 (т, 1Н), 5,18-5,07 (т, 1Н), 2,18-2,07 (т, 3Н), 1,87-1,85 (т, 2Н), 1,73-1,71 (т, 2Н), 1,50-1,46 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 491 (М+Н)+.
(8)-1-(4-((4-(6-(1,1-Дифторэтил)пиридин-2-ил)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,52 (т, 1Н), 8,46 (з, 1Н), 8,33-8,32 (ά, 1=4 Гц, 1Н) 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,92-7,84 (т, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,26-7,22 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 5,85-5,59 (т, 1Н), 5,18-5,09 (т, 1Н), 2,182,09 (т, 3Н), 1,88-1,85 (т, 4Н), 1,51-1,48 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 491 (М+Н)+.
1 -((4-((3-Хлор-5-фторфенил)амино)-6-(6-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)2-метилпропан-2-ол
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6): δ 10,19 (з, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 7,88 (т, 3Н), 7,00 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,54 (з, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 2,10 (т, 3Н), 1,17 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).
- 227 030199
ЬС-МЗ: масса/заряд 453 (М+Н)+.
3-((4-(6-(1,1-Дифторэтил)пиридин-2-ил)-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-5-фторбенонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,40-8,42 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,74-7,99 (т, 5Н), 7,03 (т, 1Н), 6,16-6,25 (т, 1Н), 3,49-3,64 (т, 2Н), 2,05-2,21 (т, 3Н), 1,33 (δ, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 444 (М+Н)+.
1-((4-(6-(1,1-Дифторэтил)пиридин-2-ил)-6-((3-фтор-5-(трифторметил)фенил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,42 (Ъ8, 1Н), 7,57-7,96 (т, 5Н), 6,99-7,03 (т, 1Н), 6,16-6,28 (т, 1Н), 3,54-3,62 (т, 2Н), 2,00-2,21 (т, 3Н), 2,07-2,22 (т, 3Н), 1,28 (δ, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 487 (М+Н)+.
1-(4-((4-(6-Хлорпиридин-2-ил)-6-((3,3-дифторциклопентил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,68 (δ, 1Н), 8,53-8,43 (т, 1Н), 8,30 (ά, 1=4 Гц,1Н), 7,86-7,72 (т, 1Н), 7,59-7,49 (т, 2Н), 7,27-6,99 (т, 1Н), 5,96-5,71 (т, 1Н), 4,96-4,88 (т, 1Н), 2,76-2,70 (т, 1Н), 2,43-2,07 (т, 4Н), 1,89-1,79 (т, 3Н), 1,75-1,72 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 469 (М+Н)+.
(К)-1-(4-((4-(6-Хлорпиридин-2-ил)-6-((1-циклопропилэтил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,43 (δ, 2Н), 8,23 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (т, 1Н), 7,43 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 7,05-7,03 (т, 1Н), 5,79-5,50 (т, 1Н), 3,70-3,67 (т, 1Н), 1,80-1,77 (т, 2Н), 1,66-1,59 (т, 2Н), 1,29-1,18 (т, 4Н), 0,93-0,78 (т, 1Н), 0,48-0,33 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 433 (М+Н)+.
1-(4-((4-(6-Хлорпиридин-2-ил)-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиридин-2ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,54-8,42 (т, 2Н), 8,33-8,29 (т, 1Н), 7,88-7,50 (т, 3Н), 7,14-7,08 (т,
1Н), 6,19-5,99 (т, 1Н), 4,31 (δ, 2Н), 1,88-1,71 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 447 (М+Н)+.
- 228 030199
1 -(4-((4-(6-Хлорпиридин-2-ил)-6-((1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,56-8,43 (т, 2Н), 8,32 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (т, 1Н), 7,73-7,50 (т, 2Н), 7,07-7,00 (т, 1Н), 5,85-5,57 (т, 1Н), 5,30-5,07 (т, 1Н), 1,90-1,73 (т, 4Н), 1,50-1,46 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 461 (М+Н)+.
6-(6-Хлорпиридин-2-ил)-К2-(3,3-дифторциклопентил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61-8,53 (т, 2Н), 8,41-8,33 (т, 1Н), 8,13-7,78 (т, 2Н), 7,68-7,27 (т, 2Н), 5,95-5,61 (т, 1Н), 4,79-4,60 (т, 1Н), 2,74-2,65 (т, 1Н), 2,44-2,29 (т, 2Н), 2,25-2,09 (т, 2Н), 1,92-1,83 (т, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 472 (М+Н)+.
6-(6-Хлорпиридин-2-ил)-К2-(циклопропилметил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,60-8,57 (т, 1Н), 8,52-8,42 (т, 1Н), 8,36-8,19 (т, 1Н), 7,86-7,68 (т, 2Н), 7,51 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 5,96-5,65 (т, 1Н), 3,51-3,39 (т, 2Н), 1,16 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 0,63-0,60 (т, 2Н), 0,350,30 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 422 (М+Н)+.
1-(4-((4-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,84 (δ, 1Н), 9,12 (δ, 1Н), 8,49-8,31 (т, 2Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,15 (δ, 1Н), 6,16-5,98 (т, 1Н), 4,73-4,58 (т, 1Н), 3,22 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 2,62-2,54 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 490 (М+Н)+.
1-(4-((4-((4,4-Дифторциклогексил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,84 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 9,12 (δ, 1Н), 8,49 (δ, 1Н), 8,34-8,31 (т, 1Н), 7,727,63 (т, 1Н), 7,27-7,13 (т, 1Н), 5,79-5,58 (т, 1Н), 4,36-4,26 (т, 1Н), 2,20-2,13 (т, 4Н), 1,90-1,72 (т, 8Н).
ЬС-М8: масса/заряд 518 (М+Н)+.
- 229 030199
1-(4-((4-((6,6-Дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 10,53 (δ, 1Н), 9,84-9,75 (т, 1Н), 9,39 (б, 1=8 Гц, 1Н), 8,80 (б, 1=8 Гц, 1Н), 8,41-8,21 (т, 2Н), 7,83-7,56 (т, 1Н), 4,57 (б, 1=8 Гц, 1Н), 2,71-2,57 (т, 6Н), 2,27-2,22 (т, 2Н), 1,811,67 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 530 (М+Н)+.
(К)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 10,58 (δ, 1Н), 9,87-9,77 (т, 1Н), 9,39 (б, 1=4 Гц, 1Н), 8,77 (б, 1=4 Гц, 1Н), 8,42-8,32 (т, 2Н), 7,82-7,57 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 2,67-1,69 (т, 10Н).
ЬС-М8: масса/заряд 504 (М+Н)+.
(8)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,85 (δ, 1Н), 9,12 (δ, 1Н), 8,61-8,44 (т, 1Н), 8,33 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,52 (δ, 1Н), 7,00 (δ, 1Н), 5,97-5,75 (т, 1Н), 4,94-4,75 (т, 1Н), 2,75-1,73 (т, 10Н).
ЬС-М8: масса/заряд 504 (М+Н)+.
(К)-1 -(4-((4-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,90-9,84 (т, 1Н), 9,14 (δ, 1Н), 8,43-8,35 (т, 2Н), 7,52-7,15 (т, 2Н), 5,86-5,60 (т, 1Н), 5,14-4,80 (т, 1Н), 1,87 (б, 1=8 Гц, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,50-1,57 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 496 (М+Н)+.
(К)-Л2-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-Л4-(2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,81 (т 1Н), 9,14 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,81-8,14 (т, 2Н), 8,07-7,37 (т, 2Н),
6,30-5,59 (т, 1Н), 4,82-4,62 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,57-2,09 (т, 4Н), 2,01-1,84 (т, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 507 (М+Н)+.
- 230 030199
(8)-^-(3,3-Дифторциклопентил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1-3-5-триазин-2-4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,81 (т, 1Н), 9,14 (ά, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,74-8,08 (т, 2Н), 8,06-7,29 (т, 2Н), 6,22-5,58 (т, 1Н), 4,85-4,50 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,52-2,09 (т, 4Н), 2,01-1,82 (т, 1Н).
БС-М8: масса/заряд 507 (М+Н)+.
^-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)-1 -3-5-триазин-2-4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 9,81 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 9,14 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,80-8,19 (т, 2Н), 7,997,41 (т, 2Н), 6,31-5,71 (т, 1Н), 4,70-4,39 (т, 1Н), 3,29-3,06 (т, 2Н), 2,88-2,47 (т, 2Н).
БС-М8: масса/заряд 493 (М+Н)+.
^-(4,4-Дифторциклогексил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)-1 -3-5-триазин-2-4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 9,80 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 9,14 (ά, 1=3,4 Гц, 1Н), 8,62 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,598,20 (т, 1Н), 5,83-5,49 (т, 1Н), 4,25-4,11 (т, 1Н), 2,33-1,71 (т, 6Н).
БС-М8: масса/заряд 521 (М+Н)+.
^-(Циклопропилметил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1-3-5-триазин-2-4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) 82 (δ, 4Н), 9,20 (δ, 4Н), 8,73 (δ, 3Н), 8,49 (ί, 1=6,2 Гц, 4Н), 8,37 (δ, 1Н), 8,13 (δ, 1Н), 7,79 (ά, 1=4,4 Гц, 3Н), 3,45-3,30 (т, 8Н), 1,29-1,16 (т, 5Н), 0,57 (т 8Н), 0,39-0,30 (т, 8Н).
БС-М8: масса/заряд 457 (М+Н)+.
^-(6,6-Дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1 -3-5-триазин-2-4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ9,84 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 9,22 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,93-8,35 (т, 2Н), 8,14-7,72 (т, 2Н), 4,77-4,35 (т, 1Н), 2,67 (т, 6Н), 2,43-2,15 (т, 2Н).
БС-М8: масса/заряд 533 (М+Н)+.
- 231 030199
(З)-П1 2 *-(3,3-Дифторциклопентил)-П4-(3,5-дифторфенил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диам ин
н н
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,80 (т, 1Н), 9,12 (4, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,71-7,27 (т, 3Н), 6,73-6,44 (т, 1Н), 5,98-5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,81-2,59 (т, 1Н), 2,50-2,02 (т, 4Н), 1,97-1,78 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 474 (М+Н)+.
(К)-Л2-(3,3-Дифторциклопентил)-Л4-(3,5-дифторфенил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диам ин
н н
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,80 (т, 1Н), 9,12 (4, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,71-7,27 (т, 3Н), 6,73-6,44 (т, 1Н), 5,98-5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,81-2,59 (т, 1Н), 2,50-2,02 (т, 4Н), 1,97-1,78 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 474 (М+Н)+.
^-(4,4-Дифторциклогексил)-П4-(3,5-дифторфенил)-6-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диам ин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,78 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 9,11 (δ, 1Н), 7,39 (т, 3Н), 6,58 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,76-5,39 (т, 1Н), 4,22-4,06 (т, 1Н), 2,21 (т, 4Н), 1,95 (т, 2Н), 1,80-1,68 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 488 (М+Н)+.
1-(4-((4-((4,4-Дифторциклогексил)амино)-6-(6-(дифторметил)пиразин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,79 (4, 1=7,0 Гц, 1Н), 9,12 (δ, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,32 (4, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,52 (4, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 2,18 (т, 6Н), 1,85 (т, 2Н), 1,73 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 500 (М+Н)+.
(З)-1 -(4-((4-(6-(Дифторметил)пиразин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,83 (т, 1Н), 9,16 (δ, 1Н), 8,42 (т, 2Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,88
(т, 1Н), 5,88 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,16 (δ, 1Н), 1,89 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 1,76 (δ, 2Н), 1,52 (4, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 478 (М+Н)+.
- 232 030199
(К)-1 -(4-((4-(6-(Дифторметил)пиразин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,81 (т, 1Н), 9,12 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 8,34 (т, 2Н), 7,54 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 5,85 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,14 (δ, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н), 1,51 (т, 1=7,7 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 478 (М+Н)+.
6-(6-Хлорпиразин-2-ил)-^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(3,5-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,51 (ά, 1=17,3 Гц, 1Н), 8,76 (δ, 1Н), 7,64-7,11 (т, 3Н), 6,57 (ί, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,95-5,50 (т, 1Н), 4,86-4,50 (т, 1Н), 2,85-1,80 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 440 (М+Н)+.
6-(6-Хлорпиразин-2-ил)-^-(3,3-дифторциклобутил)-^-(3,5-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,53-9,49 (т, 1Н), 8,76 (δ, 1Н), 7,60-7,50 (т, 1Н), 7,29 (δ, 1Н), 7,26 (δ, 1Н), 6,61-6,56 (т, 1Н), 6,01-5,74 (т, 1Н), 4,59-4,42 (т, 1Н), 3,16 (δ, 2Н), 3,16-2,55 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 426 (М+Н)+.
(З)-^-(3,3-Дифторциклопентил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,16 (ί, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,68-7,76 (т, 4Н), 7,72-7,45 (т, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 2,86-1,84 (т, 6Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 507 (М+Н)+.
(К)-^-(3,3-Дифторциклопентил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,18-9,15 (т, 1Н), 8,64-8,61 (т, 1Н), 8,53-8,51 (т, 1Н), 8,48 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 8,17-7,80 (т, 1Н) 7,72-7,48 (т, 1Н), 6,02-5,71 (т, 1Н), 4,80-4,61 (т, 1Н), 2,76-2,63 (т, 4Н), 1,95-1,88 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 507 (М+Н)+.
- 233 030199
(8)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,15 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 8,33 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,57 (з, 1Н), 7,00 (з, 1Н), 6,00 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,76 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,71 (з, 1Н), 2,32 (т, 4Н), 1,83 (т, 5Н).
ГС-М8: масса/заряд 504 (М+Н)+.
(К)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,14 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (т, 2Н), 8,33 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,00 (з, 1Н), 5,99 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,76 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 2,73 (т, 1Н), 2,23 (т, 4Н), 1,78 (т, 5Н).
ГС-М8: масса/заряд 504 (М+Н)+.
1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,27 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,67 (з, 1Н), 8,29 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,81 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,97 (з, 1Н), 6,19 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,85-2,69 (т, 1Н), 2,53-2,05 (т, 5Н), 1,92-1,68 (т, 5Н).
ГС-М8: масса/заряд 504 (М+Н)+.
(8)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,29 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,33 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,82 (ΐ, 1=14,2 Гц, 2Н), 7,00 (ά, 1=13,0 Гц, 1Н), 6,14 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 2,89-2,69 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,34-2,07 (т, 3Н), 1,94-1,72 (т, 5Н).
ГС-М8: масса/заряд 504 (М+Н)+.
(К)-1-(4-((4-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,27 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,68 (з, 1Н), 8,31 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,80 (άά, 1=20,2, 12,7 Гц, 2Н), 6,95 (з, 1Н), 6,12 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,02 (з, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,56-2,41 (т, 1Н), 2,322,05 (т, 3Н), 1,95-1,69 (т, 5Н).
ГС-М8: масса/заряд 504 (М+Н)+.
- 234 030199
N2 *-(трет-Бутил)-N4-(2-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-4-ил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,24 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,38 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,97 (з, 1Н), 7,80 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,37 (з, 1Н), 6,05 (з, 1Н), 2,04 (й, 1=18,6 Гц, 3Н), 1,55 (з, 9Н).
ΙΧ"-Μ8: масса/заряд 455 (М+Н)+.
Ν2-(2-( 1,1 -Дифторэтил)пиридин-4-ил)-N4-изопропил-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,26 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,52 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,41 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,41 (з, 1Н), 5,86 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 2,04 (т, 3Н), 1,36 (й, 1=6,5 Гц, 6Н).
ΙΧ"-Μ8: масса/заряд 441 (М+Н)+.
3-((4-(трет-Бутиламино)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-5фторбензонитрил
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-й6): δ 10,80-10,20 (т, 1Н), 9,50-9,25 (т, 1Н), 8,36-7,96 (т, 4Н), 7,50-7,40 (т, 1Н), 1,47 (з, 9Н).
ΙΧ"-Μ8: масса/заряд 433 (М+1)+.
1-((4-((3,5-Дифторфенил)амино)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2метилпропан-2-ол
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-й6): δ 10,70-10,20 (т, 1Н), 9,50-9,27 (т, 1Н), 8,37-7,94 (т, 2Н), 7,80-7,50
(т, 2Н), 6,98-6,71 (т, 1Н), 4,75-4,48 (т, 1Н), 3,47-3,38 (т, 2Н), 1,14 (з, 6Н).
Ι.ΟΜ8: масса/заряд 442 (М+Н)+.
- 235 030199
Пример 33. Получение ароматических-алифатических соединений триазина. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 33.
Стадия 1. Получение ПН-(3,5-дифторфенил)-Л3-нитрил-гуанидина.
К раствору ПаП(СП)2 (4,1 г, 46,5 ммоль) в воде (34 мл) при 80°С добавляли раствор
3,5-дифторанилина (3 г, 23,2 ммоль) в смешанном растворителе из воды и конц. НС1 (2 М, 2 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., гасили с помощью насыщ. водн. NаΗСΟ2 и регулировали до ρΗ 7-8. Смесь фильтровали и осадок на фильтре собирали и сушили с получением требуемого продукта.
ЬС-Μδ: масса/заряд 197 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение П1-(3,5-дифторфенил)-Л5-(4,4-дифторциклогексил)гуанидина.
Смесь ПН-(3,5-дифторфенил)-Л3-нитрил-гуанидина (300 мг, 1,53 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторциклогексанамина (262 мг, 1,53 ммоль) тщательно смешивали вместе и затем перемешивали при 160°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т. и затем растирали со смешанным растворителем из ЕЮАс и РЕ. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации и сушили с получением требуемого продукта.
ЬС-Μδ: масса/заряд 332 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 3,6-дифтор-2-гидразинилпиридина.
В ледяную смесь 2,3,6-трифторпиридина (1,0 г, 7,5 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидразингидрат (0,75 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т., затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,6-дифтор-2-гидразинилпиридина.
ЬС-Μδ: масса/заряд 146 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 2-бром-3,6-дифторпиридина.
К перемешанному раствору 3,6-дифтор-2-гидразинилпиридина (1,1 г, 7,0 ммоль) в хлороформе (20 мл) при к.т. по каплям добавляли бром (1,8 г, 11,2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., затем гасили насыщ. водн. NаΗСΟ3 и экстрагировали с помощью дихлорметана (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Nа2δΟ4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 2бром-3,6-дифторпиридина.
ЬС-Μδ: масса/заряд 194 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение метил-3,6-дифторпиколината.
К раствору 2-бром-3,6-дифторпиридина (0,8 г, 4,1 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли άρρί (0,3 г, 0,56 ммоль), Ρά(ΟΛс)2 (0,1 г, 0, 45 ммоль) и Εί3Ν (1,6 мл, 8,2 ммоль). Суспензию дегазировали и повторно насыщали атмосферой СΟ трижды. Смесь затем перемешивали в атмосфере СΟ (60 фунтов/кв. дюйм) при 70°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с ЕЮАс (150 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением метил-3,6дифторпиколината.
ЬС-Μδ: масса/заряд 174 (М+Н)+.
- 236 030199
Стадия 6. Получение N2-(4-4-дифторциклогексил)-N4-(3-5-дифторфенил)-6-(3-6-дифторпиридин-2ил)-1-3-5-триазин-2-4-диамина.
В суспензию ^-(3,5-дифторфенил)-М5-(4,4-дифторциклогексил)-гуанидина (191 мг, 0,58 ммоль) и метил-3,6-дифторпиколината (100 мг, 0,58 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли №ОМе (94 мг, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью МОАс. Объединенные органические слои сушили над безводным Να28()4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением ^-(4,4-дифторциклогексил)-М4-(3,5дифторфенил)-6-(3-6-дифторпиридин-2-ил)-1-3-5-триазин-2-4-диамина.
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 7,70 (ΐά, 1=8,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,49-7,38 (т, 1Н), 7,37-7,17 (т, 2Н), 7,177,05 (т, 1Н), 6,55 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,67-5,37 (т, 1Н), 4,13-4,02 (т, 1Н), 2,18 (ά, 1=8,3 Гц, 4Н), 2,03-1,87 (т, 2Н), 1,73-1,70 (ά, 1=11,2 Гц, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 455 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 33, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение N2-(3-3-дифторциклопентил)-N4-(3-5-дифторфенил)-6-(3-6-дифторпиридин-2-ил)-1-3-5триазин-2,4-диамин
н н
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,77-7,62 (т, 1Н), 7,47-7,27 (т, 2Н), 7,24 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,11 (άάά, 1=8,8, 3,9, 2,7 Гц, 1Н), 6,55 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,94-5,29 (т, 1Н), 4,76-4,48 (т, 1Н), 2,90-1,72 (т, 6Н).
ЬС-М8: масса/заряд 441 (М+Н)+.
Соединение N2-(3-3-дифτорциклобуτил)-N4-(3-5-дифτорфенил)-6-(3-6-дифτорпиридин-2-ил)-1-3-5триазин-2,4-диамин
н н
Ί( ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,70 (т, 1Н), 7,58-7,28 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 7,16-7,06 (т, 1Н), 6,73-6,30 (т, 1Н), 6,18-5,37 (т, 1Н), 4,63-4,31 (т, 1Н), 3,40-2,93 (т, 2Н), 2,88-2,19 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 427 (М+Н)+.
Пример 34. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 34.
- 237 030199
Стадия 1. Получение Ы2-(4,4-дифторциклогексил)-Ы4-(3,5-дифторфенил)-6-(3-фтор-6гидразинилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору Ы2-(4,4-дифторциклогексил)-Ы4-(3,5-дифторфенил)-6-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина (225 мг, 0,49 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли гидразингидрат (150 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ^СΜ (20 мл) и промывали солевым раствором (2x10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта.
ЬС-Μδ: масса/заряд 467 (Μ+Ну.
Стадия 2. Получение 6-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-И-(4,4-дифторциклогексил)-Н-(3,5дифторфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору И-(4,4-дифторциклогексил)-Н-(3,5-дифторфенил)-6-(3-фтор-6-гидразинилпиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (46 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли N Ренея (100 мг). Смесь перемешивали при к.т. в атмосфере Н2 в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 6-(6-амино-3-фторпиридин-2ил)-И-(4,4-дифторциклогексил)-Н-(3,5-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,02-6,97 (т, 1Н), 6,63-6,54 (т, 1Н), 4,60 (δ, 1Н), 4,26-4,05 (т, 1Н), 1,73-2,21 (т, 8Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 452 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 34, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение 6-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-И-(3,3-дифторциклопентил)-Н-(3,5-дифторфенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,50-7,36 (т, 3Н), 6,96-6,95 (т, 1Н), 6,59-6,53 (т, 1Н), 4,89-4,51 (т, 2Н), 2,66-2,60 (т, 1Н), 2,35-2,11 (т, 4Н), 1,92-1,58 (т, 2Н).
ЬС-Μδ: масса/заряд 438 (М+Н)+.
Пример 35. Получение Н,И-бис-(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-(трифторметил)пиразин-2ил)пиримидин-4,6-диамина
- 238 030199
Стадия А. 6-(Трифторметил)пиразин-2-карбоксамид.
К раствору метил-6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксилата (15 г, 72,8 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляли N114О11 (6 мл, 156 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с Н2О (10 мл) и затем фильтровали с получением 6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида.
ЬС-МЗ: масса/заряд 192 (М+Н)+.
Стадия В. 6-(Трифторметил)пиразин-2-карбонитрил.
Смесь 6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида (10 г, 52 ммоль) в РОС13 (80 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между 1)СМ и ледяной водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением 6-(трифторметил)пиразин-2-карбонитрила.
ЬС-МЗ: масса/заряд 174 (М+Н)+.
Стадия С. Гидрохлорид 6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксимидамида.
К раствору 6-(трифторметил)пиразин-2-карбонитрила (3,4 г, 15 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли раствор металлического натрия (35 мг, 1,5 ммоль) в МеОН. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч с последующим добавлением N114С1 (1,5 г, 30 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮН (10 мл) и перемешивали при температуре возврата флегмы в течение 0,5 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксимидамида.
ЬС-МЗ: масса/заряд 191 (М+Н)+.
Стадия Ό. 2-(6-(Трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидин-4,6(1Н,5Н)-дион.
В смесь гидрохлорида 6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксимидамида (1,6 г, 7,0 ммоль) в диэтилмалонате (3,2 г, 21,2 ммоль) добавляли карбонат калия (3,0 г, 21,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т. и растирали с петролейным эфиром. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали петролейным эфиром, затем обрабатывали МеОН с образованием суспензии. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидин-4,6(1Н,5Н)-диона.
ЬС-МЗ: масса/заряд 259 (М+Н)+.
Стадия Е. 4,6-Дихлор-2-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидин.
Смесь 2-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидин-4,6(1Н,5Н)-диона (1,4 г, 5,4 ммоль) в РОС13 (10 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи, затем охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = от 20/1 до 10/1) с получением 4,6-дихлор-2-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидина.
ЬС-МЗ: масса/заряд 295 (М+Н)+.
Стадия Р. Н4,Н6-бис-(4,4-Дифторциклогексил)-2-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидин-4,6диамин.
В смесь 4,6-дихлор-2-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидина (100 мг, 0,34 ммоль), СзР (103 мг, 0,68 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторциклогексанамина (116 мг, 0,68 ммоль) в ЬМЗО (1 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (220 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере азота и затем перемешивали при 150°С в течение 6 ч под микроволновым облучением. Полученную смесь охлаждали до к.т., гасили водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением О,Х’-бис(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)пиримидин-4,6-диамина.
'И ЯМР (400 МГц, СЬСГ): δ 9,73 (з, 1Н), 9,00 (з, 1Н), 5,31 (з, 1Н), 4,95 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 2,202,09 (т, 8Н), 1,98-1,85 (т, 4Н), 1,72-1,63 (т, 4Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 493 (М+Н)+.
- 239 030199
Пример 36. Получение ароматических-алифатических соединений триазина. Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 36.
Схема 36
Стадия 1. Получение 1 -(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
К раствору 4-бром-2-фторпиридина (30 г, 170,47 ммоль) и циклопропанкарбонитрила (22,9 г, 340,94 ммоль) в ТНР (400 мл) при температуре ниже -10°С медленно добавляли по каплям ПНМБЗ (1,2 ммоль/л, 284 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждали до 0°С, затем гасили солевым раствором (200 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные слои сушили над безводным №2ЗО4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 223 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 1-(4-(дифенилметиленамино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
К раствору 1-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (30 г, 134,48 ммоль) и дифенилметанимина (29,3 г, 161,38 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли трет-БиО^а (19,4 г, 201,73 ммоль), Βιικψ (5,0 г, 8,1 ммоль) и Рά2(άЬа)3 (2,5 г, 2,69 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч в атмосфере Ν2, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 324 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 1 -(4-аминопиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
Смесь 1-(4-(дифенилметиленамино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (42,1 г сухого вещества, 130 ммоль) и ТНР/ вод. НС1 (2н.) (200 мл, об.:об.=2:1) перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали с помощью РЕ (3x100 мл), затем регулировали до ρΗ 8-9 с использованием насыщ. водн. №2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2ЗО4, и концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,04-8,05 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 6,95-6,96 (ά, 1=4 Гц), 6,37-6,39 (т, 1Н), 4,23 (Ъг, 2Н), 1,17-1,80 (т, 2Н), 1,61-1,63 (т, 2Н).
ГС-МЗ: масса/заряд 160 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 1-(4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-иламино)пиридин-2ил)циклопропанкарбонитрила.
К раствору 1-(4-аминопиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (2,5 г, 15,7 ммоль), 2,4,6-трихлор1,3,5-триазина (3,5 г, 18,8 ммоль) в ТНР (40 мл) добавляли ΝιΙ 1СО3 (2,64 г, 31,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ГС-МЗ: масса/заряд 307 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение 1-(4-(4-хлор-6-(3,3-дифторциклопентиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
К раствору 1-(4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-иламино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (0,75 г, 2,44 ммоль) и гидрохлорида 3,3-дифторциклопентанамина (0,39 г, 2,44 ммоль) в ТНР (10 мл) при 0°С медленно добавляли по каплям БГРЕА (0,63 г, 4,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 8 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между ЕЮАс (20 мл) и раствором НС1 (10 вес.%, 3 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №2ЗО4, а также концентрировали и
- 240 030199
очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 392 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение 1-(4-(4-(3,3-дифторциклопеитиламиио)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)-1,3,5-триазии-2-иламиио)пиридии-2-ил)циклопропаикарбоиитрила.
К раствору 1 -(4-(4-хлор-6-(3,3-дифторциклопеитиламиио)-1,3,5-триазии-2-иламиио)пиридии-2ил)циклопропаикарбоиитрила (0,6 г, 1,53 ммоль) в 1)МР (600 мл) добавляли 3-(трифторметил)-1Нпиразол (0,2 г, 1,53 ммоль) и К2СО3 (0,42 г, 3,06 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл), затем промывали последовательно вод. 10% раствором ЫС1 (2x5 мл), 5% раствором НС1 (2x5 мл) и насыщ. водн. №11С(О (2x5 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Ν28Ο4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,81-8,21 (т, 3Н), 7,75-7,43 (т, 1Н), 7,17-6,88 (т, 1Н), 6,74 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,05-5,76 (т, 1Н), 5,12-4,41 (т, 1Н), 2,86-2,61 (т, 1Н), 2,57-2,00 (т, 4Н), 1,97-1,78 (т, 3Н), 1,76-1,68 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 492 (М+Н)+.
Процедуру, представленную в примере 36, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
Соединение (8)-1 -(4-(4-(3,3-дифторциклопеитиламиио)-6-(3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)1,3,5-триазии-2-иламиио)пиридии-2-ил)циклопропаикарбоиитрил
н н
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,51-8,64 (т, 2Н), 8,30-8,32 (т, 1Н), 7,70-7,87 (т, 1Н), 7,96-7,14 (т, 1Н), 6,66-6,75 (т, 1Н), 5,86-6,07 (т, 1Н), 4,64-4,93 (т, 1Н), 2,44-2,76 (т, 1Н), 2,04-2,30 (т, 4Н), 1,72-1,94 (т, 5Н).
ЬС-М8: масса/заряд 492 (М+Н)+.
Соединение (К)-1 -(4-(4-(3,3-дифτорциклопеиτиламиио)-6-(3-(τрифτормеτил)-1 Н-пиразол-1 -ил)1,3,5-триазии-2-иламиио)пиридии-2-ил)циклопропаикарбоиитрил
ΝΟ
N
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,59 (т, 2Н), 8,32 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,52 (δ, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,74 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,31 (т, 4Н), 1,76 (т, 5н).
ЬС-М8: масса/заряд 492 (М+Н)+.
Соединение 1 -(4-((4-((4,4-дифτорциклогексил)амиио)-6-(3-(τрифτормеτил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1,3,5триазии-2-ил)амиио)пиридии-2-ил)циклопропаикарбоиитрил
X ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,80-8,11 (т, 3Н), 7,63 (т, 1Н), 7,17-6,97 (т, 1Н), 6,76 (ί, 1=3,4 Гц, 1Н), 5,75 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 2,14 (т, 6Н), 1,93-1,83 (т, 2Н), 1,77-1,61 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 506 (М+Н)+.
- 241 030199
Соединение 1-(4-((4-((3,3-дифторциклобутил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,78-8,50 (М, 2Н), 8,32 (т, 1Н), 7,86-7,56 (т, 1Н), 7,13-6,98 (т, 1Н), 6,74 (ΐ, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,18 (Т, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,85-4,42 (т, 1Н), 3,28-3,05 (т, 2Н), 2,83-2,47 (т, 2Н), 1,911,85 (т, 2Н), 1,76-1,69 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 478 (М+Н)+.
Соединение 1 -(4-((4-(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,84-8,27 (т, 3Н), 7,71 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,76 (Т, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,91 (Т, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,03 (δ, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,76-1,72 (т, 2Н), 1,49 (ΐ, 1=8,4 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 484 (М+Н)+.
Соединение (К)-1 -(4-((4-(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,65 (δ, 1Н), 8,48 (Т, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,35 (Т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,76 (Т, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,75 (т, 1Н), 5,02 (δ, 1Н), 1,93-1,76 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,49 (ΐ, 1=8,7 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 484 (М+Н)+.
Соединение (З)-1 -(4-((4-(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,67 (δ, 1Н), 8,50 (Т, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,07 (δ, 1Н), 6,77 (Т, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,82 (т, 1Н), 5,34-4,85 (т, 1Н), 1,97-1,85 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,57-1,44 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 484 (М+Н)+.
Соединение
N-(3,3-дифτорциклопенτил)-6-(3-(τрифτормеτил)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,52 (т, 3Н), 8,01-7,37 (т, 2Н), 6,76 (ΐ, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 4,79- 242 030199
4,53 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,47-2,09 (т, 4Н), 1,93-1,86 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 495 (М+Н)+.
Соединение (З)-П2-(3,3-дифторциклопентил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-Л4-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,64-8,55 (т, 2Н), 8,48-8,11 (т, 1Н), 7,75-7,41 (т, 2Н), 6,77-6,75 (т, 1Н), 5,97-5,73 (т, 1Н), 4,71-4,61 (т, 1Н), 2,74-2,61 (т, 1Н), 2,42-2,36 (т, 2Н), 2,30-2,16 (т, 2Н), 1,93-1,86 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 495 (М+Н)+.
Соединение А-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-Л4-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,69-8,62 (т, 1Н), 8,51-7,67 (т, 3Н), 6,84-6,834 (т, 1Н), 4,51-4,29 (т, 1Н), 3,09-3,02 (т, 2Н), 2,68-2,64 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 481 (М+Н)+.
Соединение А-(циклопропилметил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-Л4-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,87-8,36 (т, 3Н), 8,27-7,44 (т, 2Н), 7,01-6,54 (т, 1Н), 6,17-5,80 (т, 1Н), 3,43 (т, 2Н), 1,35-1,01 (т, 1Н), 0,75-0,56 (т, 2Н), 0,43-0,24 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 445 (М+Н)+.
Соединение 6-(3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-Л2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-П4-( 1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,69-8,08 (т, 3Н), 7,68 (т, 2Н), 6,77 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 1,52 (άά, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 487 (М+Н)+.
Соединение (К)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-Л2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-П4(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,74-8,48 (т, 2Н), 8,46-7,74 (т, 2Н), 7,72-7,34 (т, 1Н), 6,77 (ά, 1=2,7 Гц,
- 243 030199
1Н), 6,08-5,53 (т, 1Н), 5,11-4,77 (т, 1Н), 1,52 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 487 (М+Н)+.
Соединение (З)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-Ы4(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,65-8,61 (т, 1Н), 8,56 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 8,37 (т, 1Н), 8,08-7,81 (т, 1Н), 7,70-7,44 (т, 1Н), 6,76-6,68 (т, 1Н), 5,97-5,78 (т, 1н), 5,05-4,82 (т, 1Н), 1,53-1,49 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 487 (М+Н)+.
Соединение 3 -((4-((3,3-дифторциклобутил)амино)-6-(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)-5-фторбензонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61-8,54 (т, 1Н), 7,86-7,78 (т, 1Н), 7,69 (δ, 1Н) 7,60 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), 6,76-6,74(т, 1Н), 6,01-5,94 (т, 1Н), 4,58-4,42 (т, 1Н), 3,20-3,10 (т, 2Н), 2,80-2,54 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 455 (М+Н)+.
Соединение 3-фтор-5-((4-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-6-((1,1,1-трифторпропан-2ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)бензонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,60-8,53 (т, 1Н), 7,99-7,62 (т, 3Н),7,14-7,09 (т, 1Н), 6,76 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 5,90-5,82 (т, 1Н), 5,04-4,98 (т, 1Н), 4,87-4,81 (т, 3Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 461 (М+Н)+.
Соединение 3-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)-5-фторбензонитрил
н н
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,63-8,55 (т, 1Н), 7,83-7,66 (т, 3Н), 7,12-7,08 (т, 1Н), 6,77-6,75 (т, 1Н), 6,68 (ά, 1=4 Гц, 1Н),6,21-5,79 (т, 1Н), 5,56-4,69 (т, 1Н), 2,74-2,50 (т, 1Н),2,40-2,15 (т, 4Н), 1,94-1,89 (т, 1Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 469 (М+Н)+.
Соединение 4-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиколинонитрил
Р р
- 244 030199
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,74-8,31 (т, 4Н), 7,83-7,51 (т, 1Н), 6,76-6,67 (т, 1Н), 6,24-6,19 (т, 1Н), 4,70-4,55 (т, 1Н), 2,78-2,62 (т, 1Н), 2,45-2,13 (т, 4Н), 1,98-1,91 (т, 1н).
ЬС-М8: масса/заряд 452 (М+Н)+.
Соединение (8)-4-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиколинонитрил
н н
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6): δ 10,89 (з, 1Н), 8,90 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8,70-8,66 (т, 1Н), 8,58-8,42 (т, 2Н), 8,00-7,95 (т, 1Н), 7,09 (з, 1Н), 4,65-4,43 (т, 1Н), 2,69-2,57 (т, 1Н), 2,36-2,08 (т, 4Н), 1,91-1,80 (т, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 452 (М+Н)+.
Соединение 4-((4-((3,3-дифторциклобутил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиколинонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 10,12 (з, 1Н), 8,28-7,58 (т, 4Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 6,25 (з, 1Н), 3,61-3,48 (т, 1Н), 2,29-1,88 (т, 4Н).
ЬС-М8: масса/заряд 438 (М+Н)+.
Соединение (К)-4-((4-(3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиколинонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,64 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8,61-8,57 (т, 1Н), 8,45-8,32 (т, 1Н), 8,14-7,84 (т, 1Н), 7,78-7,48 (т, 1Н), 6,78-6,68 (т, 1Н), 6,05-5,96 (т, 1н), 5,26-4,70 (т, 1Н), 1,57-1,51 (т, 3Н).
ЬС-М8: масса/заряд 444 (М+Н)+.
Соединение Ы1 2 *-(3,3-дифторциклопентил)-Ы4-(3,5-дифторфенил)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,65-8,51 (т, 1Н), 7,65-7,40 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 6,78-6,69 (т, 1Н),
6,64-6,50 (т, 1Н), 5,95-5,70 (т, 1Н), 4,74-4,51 (т, 1Н), 2,78-2,58 (т, 1Н), 2,44-2,06 (т, 4Н), 1,87 (ά,
1=3,8 Гц, 1Н).
ЬС-М8: масса/заряд 462 (М+Н)+.
- 245 030199
Соединение N2-(3,3-дифторциклобутил)-N4-(3,5-дифторфснил)-6-(3-(трифтормстил)-1Н-пиразол-1ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,73-8,40 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 6,73 (йй, 1=6,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,61-6,43 (т, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,29-3,02 (т, 2Н), 2,85-2,38 (т, 2Н).
ΕΧ-Μ8: масса/заряд 448 (М+Н)+.
Соединение N2-(3,5-дифτорфснил)-6-(3-(τрифτормсτил)-1Н-пиразол-1 -κί)-Ν4-( 1,1,1 -трифторпропан2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,62-8,51 (т, 1Н), 7,78-7,35 (т, 1Н), 7,25-7,12 (т, 2Н), 6,74 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,65-6,52 (т, 1Н), 5,85-5,62 (т, 1Н), 5,06-4,80 (т, 1Н), 1,48 (т, 3Н).
ΕΧ-Μ8: масса/заряд 454 (М+Н)+.
Соединение 1-((4-((3,5-дифторфенил)амино)-6-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
1Н ЯМР (400 МГц, СБСХ): δ 8,53 (й, 1=4 Гц, 1Н), 7,70-7,53 (т, 1Н), 7,23-7,19 (т, 2Н), 6,71-6,67 (т, 1Н), 6,57-6,51 (т, 1Н), 6,28-6,08 (т, 1Н), 3,73-3,56 (т, 2н), 2,46-1,49 (т, 6Н), 1,24 (т, 1Н).
ΕΟ-Μ8: масса/заряд 430 (М+Н)+
Пример 37. Получение ароматических-алифатических соединений триазина формулы Щс). Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 37.
- 246 030199
Стадия 1. Получение 4,6-дихлор-П-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амина.
К раствору 2-(трифторметил)пиридин-4-амина (3 г, 18,7 ммоль) и 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (3,6 г, 19,5 ммоль) в ТНР (40 мл) добавляли ЫаНСОз (3,1 г, 37,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 310 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-хлор-М2-(3,3-дифторциклобутил)-М4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.
К раствору 4,6-дихлор-М-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (4 г, 12,9 ммоль) и гидрохлорида 3,3-дифторциклобутанамина (1,9 г, 13,5 ммоль) в ТНР (40 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (4,8 г, 37,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между ЕЮАс (200 мл) и вод. НС1 (10 вес.%, 50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 381 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 4-(3,3-дифторциклобутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)1.3.5- триазин-2-карбонитрила.
К раствору 6-хлор-М2-(3,3-дифторциклобутил)-М4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамина (2,2 г, 5,77 ммоль) в МеСЫ (30 мл) и ЭМ8О (10 мл) при к.т. добавляли ΝαΤ’Ν (2,9 г, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем разделяли между ЕЮАс (50 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Ма28О4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 372 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 4-(3,3-дифторциклобутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)1.3.5- триазин-2-карботиоамида.
К раствору 4-(3,3-дифторциклобутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5триазин-2-карбонитрила (0,7 г, 1,88 ммоль) в ЭМР (15 мл) добавляли №Н8 (0,5 г, 9,0 ммоль) и МдС12 (0,85 г, 9,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч, затем разделяли между ЕЮАс (30 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Па28О4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-М8: масса/заряд 406 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение 2-(4-(3,3-дифторциклобутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)1,3,5 -триазин-2 -ил) -4 -(трифторметил) -4,5 -дигидротиазо л-4-ола.
Смесь 4-(3,3-дифторциклобутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил-амино)-1,3,5-триазин-2карботиоамида (350 мг, 0,86 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-она (180 мг, 0,95 ммоль) в МеСЧ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем разделяли между ЕЮАс (20 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Па28О4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 10,94-10,86 (т, 1Н), 9,08 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,69-8,48 (т, 2Н), 7,867,78 (т, 2Н), 4,30-4,21 (т, 1Н), 3,76-3,71 (т, 1Н), 3,53-3,41 (т, 1Н), 3,11-2,93 (т, 2Н), 2,87-2,66 (т, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 516 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение М2-(3,3-дифторциклобутил)-П4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(4(трифторметил)тиазол-2 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4-диамина.
К раствору 2-(4-(3,3-дифторциклобутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5триазин-2-ил)-4-(трифторметил)-4,5-дигидротиазол-4-ола (250 мг, 0,48 ммоль) и ТЕА (0,4 мл, 2,4 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор трифосгена (290 мг, 0,96 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем разделяли между ЭСМ (20 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Па28О4, а также концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 11..05-10,94 (т, 1Н), 9,10 (ά, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,82 (δ, 1Н), 8,70 (δ, 1Н), 8,64 (ί, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,52-4,22 (т, 1Н), 3,18-2,99 (т, 2Н), 2,82 (άί, 1=32,2, 14,2 Гц, 2Н).
ЬС-М8: масса/заряд 498 (М+Н)+.
Процедуру, представленную выше в примере 37, применяли для получения следующих соединений с использованием соответствующих исходных материалов.
- 247 030199
Соединение ^-(циклопропилметил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,61 (ί, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,52-8,15 (т, 1Н), 7,99 (δ, 1Н), 7,77-7,41 (т, 2Н), 6,09-5,70 (т, 1Н), 3,50-3,34 (т, 2Н), 1,20-1,11 (т, 1Н), 0,67-0,57 (т, 2Н), 0,40-0,28 (т, 2Н).
ГС-Μδ: масса/заряд 462 (М+Н)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(4-(трифторметил)-
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 10,88 (δ, 1Н), 8,83 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,75 (δ, 1Н), 8,62 (δ, 1Н), 8,57 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,61-4,32 (т, 1Н), 2,59-2,51 (т, 1Н), 2,41-1,99 (т, 4Н), 1,95-1,74 (т, 1Н).
ГС-Μδ: масса/заряд 512 (Μ+Η)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклопентил)-^-(3,5-дифторфенил)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,97 (δ, 1Н), 7,45-7,26 (т, 4Н), 7,25-7,23 (т, 1Н), 6,60-6,56 (т, 1Н), 5,92-5,34 (т, 1Н), 4,68-4,57 (т, 1Н), 2,70-2,64 (т, 1Н), 2,37-2,16 (т, 4Н), 1,87 (δ, 1Н).
ГС-Μδ: масса/заряд 479 (Μ+Η)+.
Соединение ^-(3,3-дифторциклобутил)-^-(3,5-дифторфенил)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,97 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7,60-7,47 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1Н), 6,61-6,53 (т, 1Н), 6,00-5,74 (т, 1Н), 4,52-4,41 (т, 1Н), 3,15 (δ, 2Н), 2,70-2,57 (т, 2Н).
ГС-Μδ: масса/заряд 465 (Μ+Η)+.
Соединение 3-((4-((3,3-дифторциклобутил)амино)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)-5-фторбензонитрил
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 8,01 (δ, 1Н), 7,87-7,797 (т, 2Н), 7,66 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 5,99-5,75 (т, 1Н), 4,72-4,58 (т, 1Н), 2,79-2,65 (т, 1Н), 2,40-2,18 (т, 3Н).
ГС-Μδ: масса/заряд 472 (М+Н)+.
- 248 030199
Соединение 3-((4-((3,3-дифторциклопентил)амино)-6-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1,3,5-триазин2-ил)амино)-5-фторбензонитрил
н н
'Н ЯМР (400МГц, СОС13): δ 8,00 (δ, 1Н), 7,28-7,02 (т, 3Н), 6,61 (δ, 1Н), 6,01-5,76 (т, 1Н), 4,51-4,44 (т, 1Н), 3,18 (δ, 1Н), 2,63 (т, 2Н), 1,60-1,50 (т, 1Н), 1,27-1,10 (т, 2Н).
ЬС-МЗ: масса/заряд 486 (М+Н)+.
Пример 38. Получение диалифатических соединений пиримидина формулы З.
Соединения данного примера получали с помощью общей схемы 32.
К раствору 6-хлорпиколинонитрила (3 г, 22 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли свежеприготовленный раствор металлического натрия (55 мг, 2,4 моль) в МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 171 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-хлорпиколинимидамида.
Смесь хлорида аммония (2,18 г, 40 ммоль) и метил-6-хлорпиколинимидата (3,5 г, 20 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮН (40 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Полученную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 156 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 2-(6-хлорпиридин-2-ил)пиримидин-4,6-диола.
К раствору металлического натрия (0,9 г, 40 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 6-хлорпиколинимид-амид (2 г, 13 ммоль) и диметилмалонат (1,7 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с ЕЮЛс (30 мл) и фильтровали. Твердое вещество собирали и сушили под высоким вакуумом с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 224 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 4,6-дихлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)пиримидина.
Смесь 2-(6-хлорпиридин-2-ил)пиримидин-4,6-диола (2 г, 9 ммоль) в РОС13 (20 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток медленно вливали в насыщ. водн. ΝαΙ 1СО3 при 0°С. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
ЬС-МЗ: масса/заряд 260 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение (К)-6-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-№(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиримидин4-амина.
Смесь 4,6-дихлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)пиримидина (200 мг, 0,77 ммоль), гидрохлорида 1,1,1-трифторпропан-2-амина (255 мг, 1,7 ммоль), СδР (258 мг, 1,7 ммоль) и Г)1РТА (497 мг, 3,85 ммоль) в
- 249 030199
ОМ8О (3 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Полученную смесь гасили Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^): δ 8,37 (т, 2Н), 8,04 (т, 1Н), 7,68 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 1,38 (б, 1=8 Гц, 3Н).
ЙС-М8: масса/заряд 337 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение (Κ)-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-N4-(4-4-дифторциклогексил)-N6-(1-1-1трифторпропан-2-ил)пиримидин-4,6-диамина.
Смесь (Κ)-6-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-(1-1-1-трифторпропан-2-ил)пиримидин-4-амина
(100 мг, 0,3 ммоль), гидрохлорида 4,4-дифторциклогексанамина (114 мг, 0,66 ммоль), ΟδΡ (100 мг, 0,66 ммоль) и ΏΙ’ΕΑ (194 мг, 1,5 ммоль) в ОМ8О (3 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Полученную смесь гасили Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным №28О4, концентрировали и очищали с помощью стандартных способов с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06): δ 8,25 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8,15 (δ, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,56 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,06 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 5,30-4,84 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,14-1,90 (т, 5Н), 1,65 (т, 2Н), 1,32 (ά, 1=8 Гц, 3Н).
ЙС-М8: масса/заряд 436 (М+Н)+
Ферментативный и клеточный анализы.
Анализы ингибиторов ГОН1ш (К132Н или К132С) ш νϊΐΓΟ.
Далее описаны экспериментальные процедуры, которые можно применять при получении данных в колонках 2 и 4 табл. 7 и колонке 2 табл. 8.
В первичной реакции восстановление α-КО кислоты до 2-НО сопровождается сопутствующим окислением ΝΑΟ’! I до \АОР. Количество \АОРИ, остающееся по истечении времени реакции, измеряли во вторичной реакции с диафоразой/резазурином, в которой \АОРН расходуется в молярном соотношении 1: 1 при превращении резазурина в резофурин, характеризующийся сильной флуоресценцией. Не подвергшиеся ингибированию реакции проявляли низкую флуоресценцию по истечении анализа, в то время как реакции, в которых расход ΝΑΟ’! I под действием ΙΟΝ1 К132Н был ингибирован низкомолекулярным соединением, демонстрировали высокую степень флуоресценции.
Первичную реакцию выполняли в объеме 50 мкл 1Х буфера (150 мМ \аС1, 20 мМ трис 7,5, 10 мМ МдС12, 0,05% (вес./об.) бычьего сывороточного альбумина), содержащего 0,25 мгк/мл (2,7 нМ) гетеродимера ГОН1 \νΙ/ΙΙ)111 К132Н, 0,3 мМ альфа-кетоглутарата, 4 мкМ \АОРИ и либо 300 мкМ ΝΑΟΙ’ (условие насыщения), либо 30 мкМ ΝΑΟΙ’ (без насыщения) и 1 мкл 50Х соединения в ОМ8О. Смесь соединения, фермента и кофактора предварительно инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением альфа-кетоглутарата. Для выполнения вторичной реакции 10 мкл 1Х буфера, содержащего 36 мкг/мл диафоразы и 30 мМ резазурина, добавляли в первичную реакцию и инкубировали в течение дополнительных 5 мин при 25°С. Флуоресценцию считывали на спектрофотометре для прочтения планшетов 8рес1гата\ при Ех 544 Εш 590. Соединения или разведения соединений готовили в ОМ8О с концентрацией 100% и при конечной реакции разбавляли 1:50. ГОН1 χνΙ/ΙΡ)Ι Н1 К132С анализировали в аналогичных условиях за исключением того, что 1Х буфер представлял собой: 50 мМ К2НРО4, рН 6,5; 10 мМ МдС12; 10% глицерина; 0,03% (вес./об.) бычьего сывороточного альбумина и конечные концентрации составляли 0,4 мгк/мл (4,3 нМ) гетеродимера ГОН1 \уЫ1)1 11 К.132С, 0,02 мМ альфа-кетоглутарата, 4 мкМ ΝΑΟ’! I и либо 300 мкМ ΝΑΌ’ (условие насыщения), либо 30 мкМ ΝΑΟ’ (без насыщения). Определяли значения 1С50.
ГОН1 или ΙΟΝ2 дикого типа (\\Р) и мутантные гетеродимеры экспрессировали и очищали с помощью способов, известных из уровня техники. Например, гетеродимер ГОН1М/К132ш экспрессировали и очищали следующим образом. Совместную экспрессию ΙΟΙ Ι1\νΙ-1ιίδ и ГОН1К132С-Йа§ проводили в клетках насекомых δί9. Клетки (25 г) ресуспендировали в 250 мл 50 мМ Ττΐδ, 500 мМ \аС1, рН 7,4, при 4°С при перемешивании. Клетки разрушали путем 4 пропусканий через Мюгойш^ег М-У110 (Мюгойшй^), установленный на 500 фунтов/кв. дюйм и затем центрифугировали при 22000 гсР в течение 20 мин при 4°С. Надосадочную жидкость собирали и загружали при 15 см/ч в колонку I ΙίδΙπψ РР 5x1 мл (ΟΕ), которую уравновешивали 50 мМ Ττΐδ, 500 мМ \аС1, рН 7,4. Загрязняющие примеси из клеток-хозяев удаляли путем промывания колонки уравновешивающим буфером, а затем уравновешивающим буфером, содержащим 20 мМ имидазола и 60 мМ имидазола на исходном уровне. Гомодимер ΙΟΙ Ι1\νΙ-1ιίδ и ГОН1М- 250 030199
1щ/ГОН1В132С-Па8 элюировали с помощью уравновешивающего буфера, содержащего 250 мМ имидазола. Фракции, элюированные с помощью 250 мМ имидазола, объединяли вместе и загружали при 15 см/ч в колонку, предварительно заполненную 10 мл афинного геля М2 ΑΝΤΙ-РЬАО® (З1дта), колонку уравновешивали с помощью 50 мМ Τήδ, 500 мМ №С1. рН 7,4. После промывания уравновешивающим буфером гетеродимер ГОН1\\1-1^/ГОН1В132С-Ла8 элюировали с помощью уравновешивающего буфера, содержащего пептид Над (0,2 мг/мл). Аликвоты ГОН1\\1-1щ/ГОН1В132С-Па8 быстро замораживали в жидком Ν2 и хранили при -80°С. Такие же условия использовали для очистки ГОН1^1-Ы8/ГОШК.132НЯа§.
Анализы ингибиторов ГОН1ш (К132Н или К132С) ίη νίΐΓΟ.
Далее описаны экспериментальные процедуры, которые можно применять при получении данных в колонках 3 и 6 табл. 7.
Тестируемое соединение готовили как 10 мМ исходный раствор в ЭМЗО и разбавляли до 50Х конечной концентрации в ЭМЗО для получения 50 мкл реакционной смеси. Ферментативную активность ГОН по превращению альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутаровую кислоту измеряли с применением анализа расхода ΝΑΩΡΚ В данном анализе оставшийся кофактор измеряли по истечении реакции путем добавления каталитического избытка диафоразы и резазурина, что приводит к образованию флуоресцентного сигнала, пропорционального количеству оставшегося ΝΑΌΡ4 Фермент - гомодимер ГОН1К132 разбавляли до 0,125 мкг/мл в 40 мкл буфера для анализа (150 мМ №С1, 20 мМ Τπδ-СТ рН 7,5, 10 мМ МдС12, 0,05% ВЗА, 2 мМ Ь-меркаптоэтанола); добавляли 1 мкл разведения тестируемого соединения в ЭМЗО и инкубировали смесь в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию запускали путем добавления 10 мкл субстратной смеси (20 мкл ΝΑΩΡΗ 5 мМ альфа-кетоглутарата в буфере для анализа) и смесь инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращали путем добавления 25 мкл буфера для обнаружения (36 мкг/мл диафоразы, 30 мМ резазурина в 1Х буфере для анализа) и инкубировали в течение 1 мин перед считыванием на спектрофотометре для прочтения планшетов ЗресйаМах при Ех544/Ет590.
Соединения анализировали на их активность в отношении ГОН1 К132С путем выполнения такого же анализа, который указан выше, со следующими модификациями. Буфер для анализа был следующим (50 мМ фосфата калия, рН 6,5; 40 мМ карбоната натрия, 5 мМ МдС12, 10% глицерина, 2 мМ Ь-меркаптоэтанола и 0,03% ВЗА). Концентрации НАЭРН и альфа-кетоглутарата в субстратном буфере составляли 20 мкМ и 1 мМ соответственно.
Анализы ингибиторов ГОН1ш (К132Н или К132С) ίη νίΐΓΟ.
Далее описаны экспериментальные процедуры, которые можно применять при получении данных в колонках 3 и 5 табл. 8.
Тестируемое соединение готовили как 10 мМ исходный раствор в ЭМЗО и разбавляли до 50Х конечной концентрации в ЭМЗО для получения 50 мкл реакционной смеси. Ферментативную активность ГОН по превращению альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутаровую кислоту измеряли с применением анализа расхода ΝΑΩΡΚ В данном анализе оставшийся кофактор измеряли по истечении реакции путем добавления каталитического избытка диафоразы и резазурина, что приводит к образованию флуоресцентного сигнала, пропорционального количеству оставшегося ΝΑΩΡΚ Фермент-гомодимер ГОН1К132Н разбавляли до 0,125 мкг/мл в 40 мкл буфера для анализа (150 мМ №С1, 20 мМ Τπδ-СТ рН 7,5, 10 мМ МдС12, 0,05% ВЗА, 2 мМ Ь-меркаптоэтанола), содержащем 5 мкМ ХАЭРН и 37,5 мкМ ΝΑΌΡ; добавляли 1 мкл разведения тестируемого соединения в ЭМЗО и инкубировали смесь в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию запускали путем добавления 10 мкл субстратной смеси (20 мкл ΝΑΩΡΗ 5 мМ альфа-кетоглутарата в буфере для анализа) и смесь инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращали путем добавления 25 мкл буфера для обнаружения (36 мкг/мл диафоразы, 30 мМ резазурина в 1Х буфере для анализа) и инкубировали в течение 1 мин перед считыванием на спектрофотометре для прочтения планшетов ЗреспаМах при Ех544/Ет590.
Соединения анализировали на их активность в отношении ГОН1 К132С путем выполнения такого же анализа, который указан выше, со следующими модификациями. Фермент-гомодимер ГОН1-К132С разбавляли до 0,1875 мкг/мл в 40 мкл буфера для анализа (50 мМ фосфата калия, рН 6,5; 40 мМ карбоната натрия, 5 мМ МдС12, 10% глицерина, 2 мМ Ь-меркаптоэтанола и 0,03% ВЗА), содержащем 5 мкМ ЫАЭРН и 28,75 мкМ ΝΑΌΡ. Концентрация альфа-кетоглутарата в субстратном буфере составляла 1 мМ.
Анализы ингибиторов ГОН2т К140Ц ίη νίΐΓΟ
Далее описаны экспериментальные процедуры, применяемые при получении данных в колонке 7 табл. 7.
Соединения анализировали на ингибирующую активность в отношении ГОН2 К140Ц посредством анализа расхода кофактора. Соединения предварительно инкубировали с ферментом, затем реакцию запускали путем добавления ЫАЭРН и α-КО и обеспечивали возможность протекания в течение 60 мин в условиях, которые ранее показали линейность с точки зрения времени расходования как кофактора, так и субстрата. Реакцию прекращали путем добавления второго фермента, диафоразы, и соответствующего субстрата, резазурина. Диафораза восстанавливает резазурин до резофурина, характеризующегося силь- 251 030199
ной флуоресценцией, с сопутствующим окислением ΝΑΏΡΗ до ΝΑΏΡ, при этом как прекращает реакцию ГОН2 путем расходования доступного запаса кофактора, так и облегчает количественную оценку количества кофактора, оставшегося после определенного периода времени благодаря количественной выработке легко обнаруживаемого флуорофора.
Конкретно, в каждую из 12 лунок 384-луночного планшета помещали 1 мкл из серии 100х разведения соединения с последующим добавлением 40 мкл буфера (50 мМ фосфата калия (К2НРО4), рН 7,5; 150 мМ №С1; 10 мМ МдС12, 10% глицерина, 0,05% бычьего сывороточного альбумина, 2 мМ бетамеркаптоэтанола), содержащего 0,25 мкг/мл белка ГОН2 К140О. Тестируемое соединение затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с ферментом перед запуском реакции с ГОН2 путем добавления 10 мкл субстратной смеси, содержащей 4 мкМ ΝΑΏΡΗ и 1,6 мМ α-КО в буфере, описанном выше. После дополнительных 16 ч инкубирования при комнатной температуре реакцию прекращали и остаток ΝΑΌΡΗ измеряли при помощи превращения резазурина в резофурин путем добавления 25 мкл стоп-смеси (36 мкг/мл фермента диафоразы и 60 мкМ резазурина в буфере). Через 1 мин инкубирования планшет считывали на спектрофотометре для прочтения планшетов при Ех544/Ет590.
Для определения ингибиторной активности соединений в отношении ГОН2 К140О в формате анализа, подобном описанному выше, выполняли аналогичную процедуру, за исключением того, что конечные концентрации при тестировании составляли 0,25 мкг/мл белка ШН2 Р140О, 4 мкМ ΝΆΩΡΕ и 1,6 мМ α-КО.
Для определения ингибиторной активности соединений в отношении ГОН2 К140О в формате скрининга с высокой пропускной способностью выполняли аналогичную процедуру, за исключением того, что на стадии предварительного инкубирования использовали 0,25 мкг/мл белка ГОН2 К140О и реакцию начинали путем добавления 4 мкМ НАЭРН и 8 мкМ α-КО.
Анализы ингибиторов ГОН2ш Р140О ш νίΐτο.
Далее описаны экспериментальные процедуры, применяемые при получении данных в колонке 6 табл. 8.
Соединения анализировали на ингибирующую активность в отношении ГОН2 К140О посредством анализа расхода кофактора. Соединения предварительно инкубировали с ферментом и кофактором, затем реакцию запускали путем добавления α-КО и обеспечивали возможность ее протекания в течение 60 мин в условиях, которые ранее показали линейность. Реакцию прекращали путем добавления второго фермента, диафоразы, и соответствующего субстрата, резазурина. Диафораза восстанавливает резазурин до резофурина, характеризующегося сильной флуоресценцией, с сопутствующим окислением ХАЭРН до ХАЭР, при этом как прекращает реакцию ГОН2 путем расходования доступного запаса кофактора, так и облегчает количественную оценку количества кофактора, оставшегося после определенного периода времени благодаря количественной выработке легко обнаруживаемого флуорофора.
Конкретно, в каждую из 12 лунок 384-луночного планшета помещали 1 мкл из серии 50х разведения соединения с последующим добавлением 40 мкл буфера (50 мМ фосфата калия (К2НРО4), рН 7,5; 150 мМ №С1; 10 мМ МдС12, 10% глицерина, 0,05% бычьего сывороточного альбумина, 2 мМ бетамеркаптоэтанола), содержащего 0,39 мкг/мл белка ШН2 Р140О, 5 мкМ ХАЭРН и 750 мкМ ХАЭР. Тестируемое соединение затем инкубировали в течение 16 ч при комнатной температуре с ферментом и кофакторами перед запуском реакции с ГОН2 путем добавления 10 мкл субстратной смеси, содержащей 8 мМ α-КО (конечная концентрация 1,6 мМ) в буфере, описанном выше. После дополнительного 1 ч инкубирования при комнатной температуре реакцию прекращали и оставшийся ХАЭРН измеряли благодаря превращению резазурина в резофурин при добавлении 25 мкл стоп-смеси (36 мкг/мл фермента диафоразы и 60 мкМ резазурина в буфере). Через 1 мин инкубирования планшет считывали на спектрофотометре для прочтения планшетов при Ех544/Ет590.
Клеточные анализы ингибиторов ГОН1ш (Р132Н или Р132С).
Далее описаны экспериментальные процедуры, которые можно применять при получении данных в колонке 5 табл. 7.
Клетки (НТ1080 или И87МО) выращивали в матрасах Т125 в ЭМЕМ, содержащей 10% РВ8, 1х пенициллин/стрептомицин и 500 мкг/мл О418 (только в случае клеток И87МО). Их собирали с помощью трипсина и высевали в 96-луночные планшеты с лунками с белым дном при плотности 5000 клеток/лунка в 100 мкл/лунка ЭМЕМ с 10% РВ8. В столбцы 1 и 12 клетки не помещали. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО2. На следующий день готовили тестируемые соединения при конечной концентрации 2х и в каждую лунку добавляли по 100 мкл. Конечная концентрация ЭМ8О составляла 0,2%, и контрольные лунки с ЭМ8О располагались в ряду О. Планшеты затем помещали в инкубатор на 48 ч. Через 48 ч 100 мкл среды отбирали из каждой лунки и анализировали с помощью ЬС-М8 для определения концентраций 2-НО. Планшет с клетками помещали обратно в инкубатор на дополнительные 24 ч. Через 72 ч после добавления соединения реагент Рготеда Се11 ТПег О1о из расчета 10 мл/планшет размораживали и смешивали. Планшет с клетками вынимали из инкубатора и обеспечивали возможность уравновешивания температуры с комнатной температурой. Затем в каждую лунку со средой добавляли по 100 мкл реагента Рготеда Се11 ТПег О1о. Планшет с клетками затем помещали на
- 252 030199
орбитальный встряхиватель на 10 мин и затем обеспечивали осаждение при комнатной температуре в течение 20 мин. Планшет затем считывали в отношении люминесценции с временем интеграции 500 мс.
Анализы на основе клеток υ87ΜΟ рЬУХ-ЮН2 Ы40О-пео и НТ1080.
Далее описаны экспериментальные процедуры, которые применяли при получении данных в колонке 8 табл. 7.
Клетки υ87Μ0 рЬУХ-ГОН2 Ы40О-пео поддерживали в ΌΜΕΜ, содержащей 10% ΡΒδ, 1х пенициллин/стрептомицин и 500 мкг/мкл 0418. Клетки НТ1080 поддерживали в ΚΡΜΙ, содержащей 10% ΡΒδ, 1х пенициллин/стрептомицин. Клетки высевали при плотности 5000 (υ87Μ0 Р140О) или 2500 (НТ1080) клеток/лунка в 96-луночные микротитрационные планшеты и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО2. На следующий день соединения готовили в 100% ΌΜδΟ и затем разбавляли в средах для конечной концентрации 0,2% ΌΜδΟ. Из планшетов с клетками удаляли среду и в каждую лунку вносили по 200 мкл разведений соединений. Через 48 ч инкубирования с соединением при 37°С из каждой лунки отбирали по 100 мкл среды и анализировали с помощью ЬС-Μδ для определения концентраций 2-Н0, как описано в Иапд, Ь. е! а1. №Цигс. 2009, 462, 139-144. Планшеты с клетками затем оставляли для инкубирования на дополнительные 24 ч. Через 72 ч после добавления соединения в каждую лунку добавляли реагент Рготеда Се11 ТПег О1о и планшеты считывали в отношении люминесценции для определения любых эффектов соединения в отношении ингибирования роста (ΟΙ50). Клеточные анализы ингибиторов ГОН1т К132Н.
Далее описаны экспериментальные процедуры, которые можно применять при получении данных в колонке 4 табл. 8.
Клетки, образующие нейросферы (Τδ603), выращивали при 37С в 5% СО2 в средах Νδ-Α δίет Се11 ТесЬηо1од^еδ №игоСиЙ™, дополненных 1% примоцином, 1% нормоцином, 0,0002% гепарином, 20 нг/мл Ε0Ρ и 10 нг/мл ЬРОР. Клетки собирали, осаждали центрифугированием и ресуспендировали в Асситах для диссоциации и подсчета клеток. Клетки подсчитывали и затем ресуспендировали в средах №игоСиЙ с 2х гепарином, Ε0Ρ и ЬРОР из расчета 4 млн клеток/10 мл среды. 100 мкл раствора клеток высевали в каждую из лунок 96-луночного планшета за исключением столбцов 1 и 12. В столбцах 1 и 12 содержалось по 200 мкл ΡΒδ. Эффекты дозы соединений устанавливали при концентрации 2х в средах №игосий без гепарина, Ε0Ρ и ЬРОР. Конечная концентрация ^ΜδΟ составляла 0,25%. Контрольные лунки с исключительно ^ΜδΟ располагались в ряду Н. Планшеты затем помещали в инкубатор на 48 ч. Через 48 ч из каждой лунки отбирали по 100 мкл среды и анализировали с помощью ЬС-Μδ для определения концентрации 2-НО. Планшет с клетками помещали обратно в инкубатор на дополнительные 24 ч. Через 72 ч после добавления соединения реагент Рготеда Се11 Тйег О1о из расчета 10 мл/планшет размораживали и смешивали. Планшет с клетками вынимали из инкубатора и обеспечивали возможность уравновешивания температуры с комнатной температурой. Затем в каждую лунку со средой добавляли по 100 мкл реагента Рготеда Се11 Тйег О1о. Планшет с клетками затем помещали на орбитальный встряхиватель на 10 мин и затем обеспечивали осаждение при комнатной температуре в течение 20 мин. Планшет затем считывали в отношении люминесценции с временем интеграции 500 мс.
Данные для разных соединений согласно одному аспекту настоящего изобретения, полученные с помощью ферментативного анализа с К132Н, ферментативного анализа с К132С, ферментативного анализа с Κ140Ο, клеточного анализа с К132С и клеточного анализа с Κ140Ο, описанных выше или аналогичных им, представлены в табл. 7 и 8. Для каждого анализа значения, обозначенные как "А", представляют собой значение 1С50 меньше 50 нМ; значения, обозначенные как "В", представляют собой значение 1С50 от 50 до 100 нМ; значения, обозначенные как "С", представляют собой значение 1С50 больше 100 нМ и меньше 1 мкМ; значения, обозначенные как "Ό", представляют собой значение 1С50 больше или равное 1 мкМ; значения, обозначенные как "не соответствует", указывают на неактивные соединения, и пустые ячейки показывают, что соединение было либо неактивным, либо не тестировалось в данном конкретном анализе.
- 253 030199
Таблица 7
Ингибиторная активность репрезентативных соединений формулы I
- 254 030199
- 255 030199
- 256 030199
- 257 030199
- 258 030199
- 259 030199
- 260 030199
- 261 030199
- 262 030199
- 263 030199
Таблица 8
Ингибиторная активность репрезентативных соединений формулы I
№ соединения ГОН1 \νΐ/Κ132Η, ΝΑϋΡΗ/ ΝΑΟΡ, 1С50 насыщение ГОШ К132Н ΝΑΟΡΗ/ΝΑΟΡ, 1С50 Нейросфера 1С50 ГОНК132С, ΝΑΟΡΗ/ΝΑΟΡ, 1С50 ГОН2 Κ140ζ), 16 ч, ΝΑΟΡΗ/ΝΑΟΡ, 1С50
100 А А
101 А А А А
102 А А
103 А А
104 А
105 А А
106 А А А
107 А А
108 А А
109 А
110 В А А
111 А А
112 А А
113 А А А
114 А
115 А А
116 А А А
117 А
118 А А
119 А А
120 А А
121 В А
122 А А
123 А А
124 А А
125 А
126 В А
127 А А А
128 А А
129 А
130 А
131 В А
132 А А
133 В А С
- 264 030199
- 265 030199
- 266 030199
- 267 030199
- 268 030199
- 269 030199
- 27о 030199
Описав таким образом некоторые аспектов некоторых вариантов осуществления, все же следует понимать, что различные изменения, модификации и улучшения будут совершенно очевидны для специалистов в данной области. Предполагается, что такие изменения, модификации и улучшения являются частью настоящего раскрытия, и предполагается, что они находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, вышеизложенное описание и графические материалы приведены только в качестве примера.

Claims (26)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) 6-(1 Н-имидазол-1 -ил)-Х2,Х4-бис-( 1 -метилэтил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин или
    (1) 4,6-пиримидиндиамин, 2-(6-метил-2-пиридинил)-М4,М6-дипропил-;
    (1) Ы-(2-аминофенил)-4- [ [ [4-[(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)амино]-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил]амино]метил]бензамид,
    1. Соединение, характеризующееся формулой (1а), или его фармацевтически приемлемая соль:
    где кольцо А выбрано из фенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, замещенных 0-2 заместителями из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4галогеналкила, -С1-С4-гидроксиалкила, -NН-8(Ο)2(С1-С4-алкил), 8(Ο)2NН(С1-С4-алкил), 8(О)2-(С1-С4алкил), С1-С4-алкокси, ^-(^^4^^), -ОН, ОСР3, ΟΝ, -ΝΉι, -Ο(Ο)ΝΉ2, -ССО^-ССгСд-алкил), С^^СгС^алкилЦ, фенила, азетидинила и циклопропила, замещенного 0-1 ОН;
    каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -ОС1-С4-алкила и ϋΝ, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо замещен 03 заместителями из -ОН, -ΝΉ2, -СК, -О-С1-С4-алкила, -КЩСгС^алкил) или -^СгС^алкилЦ;
    каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(Ο)-NН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или -алкинила), -(С1-С6-алкилен)-N(К6)-(С1-С6-алкилен)-Ο-(С1-С6-алкила), -(С1С6-алкилен)-N(К6)-(С0-С6-алкилен)-^, -(С1-С6-алкилен)-N(К6)(К6), -(С1-С6-алкилен)-N(К6)-8(Ο)1-2-(С1-С6- 271 030199
    алкила), -(С1-С6-алкилен)-Ы(К6)-8(О)1-2-(С0-С6-алкил)-0, -(С1-С6-алкилен)-8(О)1-2-Ы(К6)(К6), -(С1-С4алкилен)-8(О)1-2-Ы(К6)-(С1-С6-алкилен)-0, -С(О)Ы(К6)-(С1-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1-С6алкила), -С(О)Ы(К6)-(С1 -С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С0-С6-алкилен)-0, -(С1 -С6-алкилен)-ОС(О)-(С1 -С6-алкила), -(С1 -С6-алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкил)-0, -(С1 -С6-алкилен)-О-(С1 -С6алкила), -(С1 С6-алкилен)-О-(С1 -С6-алкилен)-О, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1 -С6-алкила), -(С0-С6алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-О-(С1 -С6-алкилен)-Ц, -(С1 -С6-алкилен)-О-С(О)-(С1 -С6-алкила), -(С1 -С6алкилен)-О-С(О)-(С0-С6-алкилен)-0, -(С0-С6-алкилен)-С(О)Ы(К6)-(С1 -С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)С(О)Ы(К6)-(С0-С6-алкилен)-0, -(С1 -С6-алкилен)-Ы(К6)С(О)-(С1 -С6-алкила), -(С1 -С6-алкилен)-Ы(К6)С(О)(С0-С6-алкилен)-Ц, -(С0-С6-алкилен)-8(О)0-2-(С1 -С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-8(О)0-2-(С0-С6-алкилен)-0, (С1-С6-алкилен)-Ы(К6)-С(О)-Ы(К6)-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-Ц, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6-алкилен)-0;
    любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент замещен 0-3 заместителями из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
    любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, может быть заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, С\ или СО2Н;
    каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород;
    О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых замещен 0-3 заместителями из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, =О, -С(О)-С1-С4-алкила и СЫ;
    К1 и К2, взятые вместе, могут образовать карбоциклил или гетероциклил, где карбоциклил или гетероциклил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СЫ, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила; или
    К4 и К5, взятые вместе, могут образовать карбоциклил или гетероциклил, где карбоциклил или гетероциклил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СЫ, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила;
    где термин "алкил" относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой неразветвленную цепь или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода;
    "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены на галоген, включая алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода были заменены на галоген;
    "алкилен" относится к двухвалентному алкилу;
    "алкенил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или несколько двойных связей, где один из атомов углерода, образующий двойную связь, может быть точкой прикрепления алкенильного заместителя;
    "алкинил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и характеризующейся содержанием одной или нескольких тройных связей, где один из атомов углерода, образующий тройную связь, может быть точкой прикрепления алкинильного заместителя;
    "арил" относится к фенилу, нафтилу или антраценилу, где любой атом углерода может быть замещен;
    "карбоциклил" относится к 3-12-членной неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе, включая полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы и включая спироциклические фрагменты, где любой атом в кольце в карбоциклиле может быть замещен одним или несколькими заместителями;
    "гетероарил" относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической кольцевой системы, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или 8 (или их окисленных форм, таких как Ν+-О-, 8(О) и 8(О)2);
    "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической кольцевой системы, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или 8 (или окисленных форм, таких как Ν+-О-, 8(О) и 8(О)2), и где гетероатом может являться точкой прикрепления гетероциклильного заместителя;
    где (ΐ) если А представляет собой фенил, замещенный так, как описано выше, то (а) ни Ы(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Ы(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ЫНСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ЫН2 или 4-[[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил]амино] и (Ъ) оба Ы(К7)С(К4)(К5)(К6) и Ы(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ЫНЕЕ ЫН-(н-пропил), ЫН-(н-бутил), ЫН-[(4-метоксифенил)метил], ЫНСН2СН2СНО, ЫНСН2СН2ОСН3, ЫНСН2СН2ОН, ЫНСН2СН(ОН)СН3, ЫНСН2СН2ОС(О)-фенил, ынсн2сн2сн2он, ЫНСН2СН2СН2Ы(СН3)фенил, ЫНСН2С(О)ОСН3, ЫНСН2С(О)ОСН2СН3, ЫНСН2-фенил,
    ЫНСН(СН3)СН2СН3 или ЫНСН2СН2ОС(О)СН3;
    - 272 030199
    (ΐΐ) если А представляет собой пиридил, замещенный так, как показано выше, то (а) ни Х(К7)С(К4)(К5)(К6), ни НК8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΗ28Θ2ΟΗ2ΟΗ2Ο1, ХНСН2СН2ОСН2СН28О2СН2СН2С1 или NΗСΗ2СΗ28Θ2СΗ2СΗ2С1, (Ь) оба НК7)С(К4)(К5)(К6) и
    Ν(Κ8)Ο(Κ?)(Κ2χΚ3) не представляют собой ХНСН2СН2ОН, ΝΗ-циклогексил и ХНСН2-фенил и (с) если НК7)с(к4)(к5)(к6) представляет собой ΝΗΟ^ΗΗ то Н^С^ХК2)^3) не представляет собой ПНСН2фенил или ΝΙ1-СП2СП3;
    (ΐΐΐ) если А представляет собой пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и тиазолил, замещенные, как описано выше, то оба Х(К7)С(К4)(К5)(К6) и Ы(К8)С(К?)(К2ХК3) не представляют собой ХНСН2СН2-изопропил или ХНСН2СН(СН3)2;
    (ΐν) если А представляет собой 1-пиразолил, замещенный, как описано выше, то ни Х(К7)С(К4)(К5)(К6), ни Х(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ΝΗ-изопропил, МНСН2СН3 или ХНСН2СН28О3Н;
    (ν) если А представляет собой замещенный 1-пиразолил, то оба Х(К7)С(К4)(К5)(К6) и Х(К8)С(К1)(К2)(К3) не представляют собой ΝΗ^ΗΧ;
    (νΐ) соединение не выбирают из группы:
  2. (2) Х2,Х4-бис-(1-метилпропил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
    (2) 4,6-пиримидиндиамин, М4-этил-2-(6-метил-2-пиридинил)-М6-пропил-;
    2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -ОС1-С4-алкила и СЫ, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо замещен 03 заместителями из -ОН, -ΝΗ2, -ϋΝ, -О-С1-С4-алкила, -ХН(С1-С4-алкил) или -Х(С1-С4-алкил)2;
    каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-КН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или -алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)Х(К6)(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила);
    любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент замещен 0-3 заместителями из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
    любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, необязательно заменен на СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, С\ или СО2Н;
    К1 и К2, взятые вместе, могут образовать карбоциклил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СН =О, -ОН и -С(О)-С1С4-алкила; или
    К4 и К5, взятые вместе, могут образовать карбоциклил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СН =О, -ОН и -С(О)-С1С4-алкила,
    где если А представляет собой фенил, 2-пирролил или 1-имидазолил, замещенные, как описано выше, то Х(К7)С(К4)(К5)(К6) не является таким же, как Х(К8)С(К1)(К2)(К3).
    (2) Х2,Х4-дициклогексил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
  3. (3) 4,6-пиримидиндиамин, М4,М4-диэтил-2-(6-метил-2-пиридинил)-М6-пропил-.
    3. Соединение, характеризующееся формулой (В), или его фармацевтически приемлемая соль:
    где X представляет собой Ν, СН или С-галоген;
    Ха представляет собой Ν или С-К9а при условии, что если один Ха представляет собой Ν, то оба из двух других Ха представляют собой С-К9а;
    К9 представляет собой галоген, -С1-С4-алкил, -С1-С4-галогеналкил, -С1-С4-гидроксиалкил, -ΝΗ8(О)2-(С1-С4-алкил), -8(О)2ХН(С1-С4-алкил), -8(О)2-(С1-С4-алкил), С1-С4-алкокси, -ХНСгСталкил), НС1-С4-алкил)2, -ОН, -ОСР3, -СК, -ΝΗ2, -ССО)^, -С(О)ХН(СгС4-алкил), -С^ХНС^-алкилХ, -(Сг С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкил), арил и циклопропил, замещенный 0-1 ОН;
    каждый К9а независимо выбран из водорода, галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, -С1-С4гидроксиалкила, -NΗ-8(О)2-(С1-С4-алкила), -8(О)2ХН(С1-С4-алкила), -СН -8(О)2-(С1-С4-алкила), С1-С4алкокси, -ХН(С1-С4-алкила), -НС^С^алкилаХ, -ОН, -ОСР3, -ΝΗ2, -С(О)ХН2, -С(О)N-(С1-С4-алкила), - 273 030199
    ССЩ-^СССд-алкилаГ, -(С1-С6-алкилена)-О-(С1-С6-алкила), арила и циклопропила, замещенного 0-1 ОН; каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -ОС1-С4-алкила и ΟΝ, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо замещен 03 заместителями из -ОН, -ΝΗ2, -ΟΝ, -О-С1-С4-алкила, -NΗ(С1-С4-алкила) или -МСгСд-алкилаЕ;
    каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С^С^алкилГЦОГМЩ, -(С1-С6алкил)СО2Н, -(С2-С6-алкенила или алкинила), -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-С(О)М(К6)(С1-С6-алкила), -(С0-С6-алкилен)-О, -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила) и -(С0-С6-алкилен)-С(О)-(С0-С6алкилен)-0;
    любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент замещен 0-3 заместителями из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
    любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, может быть заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СМ или СО2Н;
    каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород;
    О выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых замещен 0-3 заместителями из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, =О, -С(О)-С1-С4-алкила и СМ;
    К1 и К2, взятые вместе, могут образовать карбоциклил или гетероциклил, где карбоциклил или гетероциклил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СМ, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила; или
    К4 и К5, взятые вместе, могут образовать карбоциклил или гетероциклил, где карбоциклил или гетероциклил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СМ, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила;
    где термин "алкил" относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой неразветвленную цепь или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода;
    "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены на галоген, включая алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода были заменены на галоген;
    "алкилен" относится к двухвалентному алкилу;
    "алкенил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или несколько двойных связей, где один из атомов углерода, образующий двойную связь, может быть точкой прикрепления алкенильного заместителя;
    "алкинил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и характеризующейся содержанием одной или нескольких тройных связей, где один из атомов углерода, образующий тройную связь, может быть точкой прикрепления алкинильного заместителя;
    "арил" относится к фенилу, нафтилу или антраценилу, где любой атом углерода может быть замещен;
    "карбоциклил" относится к 3-12-членной неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе, включая полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы и включая спироциклические фрагменты, где любой атом в кольце в карбоциклиле может быть замещен одним или несколькими заместителями;
    "гетероарил" относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической кольцевой системы, причем указанные гетероатомы выбраны из О, М или З (или окисленных форм, таких как М+-О-, З(О) и З(О)2);
    "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической кольцевой системы, причем указанные гетероатомы выбраны из О, М или З (или их окисленных форм, таких как М-О-, З(О) и З(О)2), и где гетероатом может являться точкой прикрепления гетероциклильного заместителя; и
    соединение не выбирают из группы:
    (3) 6-(4-аминопиридин-3-ил)-К2-бензил-Ы4-(трет-бутил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 и К5, взятые вместе, могут образовать 3-6-членный карбоциклил или 3-6-членный гетероциклил, где карбоциклил или гетероциклил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СМ, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила.
    (4) Х2,Х4-бис-(циклогексилметил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
  5. 5. Соединение, характеризующееся формулой (С), или его фармацевтически приемлемая соль:
    - 274 030199
    о;
    Xе
    ,Κ4 Ι\Ον К1 9 II Α \^2
    К'
    (С),
    где X представляет собой Ν;
    ,9с
    каждый Xе1 независимо представляет собой Ν-К913, О, 8, С-Н или С-К9 при условии, что по меньшей мере один X3 представляет собой С-К9с, если один X3 представляет собой С-Н или С-К9с и другой представляет собой С-К9с, то Xе представляет собой Ν, и если один X3 представляет собой Ν-К91', О или 8, то Xе представляет собой С;
    К9Ь представляет собой водород или -С1-С4-алкил;
    К9с представляет собой галоген, -С1-С4-алкил, -С1-С4-галогеналкил, -С1-С4-гидроксиалкил, -ΝΚ8(О)2-(С1-С4-алкил), -8(О)2№(С1-С4-алкил), -8(О)2-(С1-С4-алкил), С1-С4-алкокси, -NΉ(С1-С4-алкил), -Ν('1С4-алкил)2, -ОН, -ОСР3, -'Ν, -Ν^, -С(О^2, -С(О^(СгС4-алкил), -С(О)^(С1-С4-алкилЬ -(С1-С6алкилен)-О-(С1-С6-алкил), арил и циклопропил, необязательно замещенный о-1 ОН;
    каждый из К1, К3, К4 и К6 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -ОС1-С4-алкила и 'Ν, где каждый указанный алкильный фрагмент из К1, К3, К4 и К6 независимо замещен о3 заместителями из -ОН, -ΝΠ2, -'Ν, -О-С1-С4-алкила, -NН(С1-С4-алкила) или ^(С1-С4-алкила)2;
    каждый из К2 и К5 независимо выбран из -(С1-С6-алкила), -(С1-С6-алкил)-С(О)-NН2, -(С1-С6-алкил)СО2Н, -(Со-С6-алкилен)-О, -(Со-С6-алкилен)-С(О)-(С1-С6-алкила), -(Со-С6-алкилен)-С(О)-(Со-С6-алкилен)Ω;
    любой присутствующий в К2 и К5 алкильный или алкиленовый фрагмент замещен о-3 заместителями из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена;
    любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, может быть заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, 'Ν или СО2Н;
    каждый из К7 и К8 независимо представляет собой водород;
    0 выбран из арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, любой из которых замещен о-3 заместителями из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, =О, -С(О)-С1-С4-алкила и 'Ν;
    К1 и К3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать С(=О);
    или
    К4 и К6, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать С(=О);
    или
    К1 и К2, взятые вместе, могут образовать карбоциклил или гетероциклил, где карбоциклил или гетероциклил замещены о-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4галогеналкила, С1-С4-алкокси, -'Ν, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила; или
    К4 и К5, взятые вместе, могут образовать карбоциклил или гетероциклил, где карбоциклил или гетероциклил замещены о-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4галогеналкила, С1-С4-алкокси, -'Ν, =О, -ОН и -С(О)-С1-С4-алкила;
    где термин "алкил" относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой неразветвленную цепь или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода;
    "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены на галоген, включая алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода были заменены на галоген;
    "алкилен" относится к двухвалентному алкилу;
    "алкенил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или несколько двойных связей, где один из атомов углерода, образующий двойную связь, может быть точкой прикрепления алкенильного заместителя;
    "алкинил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 2-12 атомов углерода и характеризующейся содержанием одной или нескольких тройных связей, где один из атомов углерода, образующий тройную связь, может быть точкой прикрепления алкинильного заместителя;
    "арил" относится к фенилу, нафтилу или антраценилу, где любой атом углерода может быть замещен;
    "карбоциклил" относится к 3-12-членной неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе, включая полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы и включая спироциклические фрагменты, где любой атом в кольце в карбоциклиле может быть замещен одним или несколькими заместителями;
    "гетероарил" относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной
    - 275 030199
    бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической кольцевой системы, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или З (или их окисленных форм, таких как Ν'-О-, З(О) и З(О)2);
    "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической кольцевой системы, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или З (или их окисленных форм, таких как Ν+Ю-, З(О) и З(О)2), и гетероатом может являться точкой прикрепления гетероциклильного заместителя.
    (5) Х2-изопропил-6-фенил-Х4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин,
  6. 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К9с представляет собой галоген, -ОН, СН -ΝΗ2, -О-С1-С4-алкил, ^Н(СгС4-алкил), -^СГС4алкил)2, -С1-С4-алкил, -С1-С4-галогеналкил и -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкил);
    каждый из К1 и К4 представляет собой водород;
    каждый из К3 и К6 независимо выбран из С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, -О-С1-С4-алкила и ΡΝ; каждый из К2 и К5 представляет собой -(С1-С6-алкил), где присутствующий в К2 и К5 алкильный
    фрагмент замещен 0-3 заместителями из -ОН, -О(С1-С4-алкила), -СО2Н или галогена и любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в К2 и К5, может быть заменен на -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, СА или СО2Н.
    (6) Ν-[[4- [[ [4-(циклопропиламино)-6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2ил]амино]метил]циклогексил]метил]-4-фторбензолсульфонамид,
  7. 7. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из К1 и К4 независимо выбран из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила и каждый К2 и К5 представляет собой -(С1-С6-алкил).
    (7) Х2,Х4-бис-[(4-метоксифенил)метил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1, 3 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где оба К3 и К6 представляют собой водород, каждый из К1 и К4 независимо выбран из С1-С4-алкила и С1-С4галогеналкила и каждый из К2 и К5 представляет собой -(С1-С6-алкил).
  9. 9. Соединение формулы (1д) или его фармацевтически приемлемая соль:
    где кольцо А представляет собой 5-6-членный моноциклический арил или моноциклический гетероарил, замещенный 0-2 заместителями из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, -С1-С4гидроксиалкила, -НН-З(О)2(С1-С4-алкил), -З(О)2НН(С1-С4-алкил), З(О)2-(С1-С4-алкил), С1-С4-алкокси, ПН-(С1-С4-алкил), -ОН, ОСР3, СН -ΝΗ2, -С(О)ПН2, -С(О)НН-(СгС4-алкил), -С(О)Н(С1-С4-алкил)2, азетидинила, фенила и циклопропила, замещенного 0-1 ОН;
    оба К3 и К6 представляют собой водород;
    каждый из К1 и К4 независимо выбран из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
    25
    каждый из К и К представляет собой -(С1-С6-алкил); или
    К1 и К2, взятые вместе, могут образовать карбоциклил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СН =О, -ОН и -С(О)-С1С4-алкила; или
    К4 и К5, взятые вместе, могут образовать карбоциклил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С4-алкила, -С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкокси, -СН =О, -ОН и -С(О)-С1С4-алкила;
    где термин "алкил" относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой неразветвленную цепь или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода;
    "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены на галоген, включая алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода были заменены на галоген;
    "моноциклический арил" означает фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, которые не могут образовывать конденсированное бициклическое или трициклическое кольцо;
    "карбоциклил" относится к 3-12-членной неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе, включая полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы и включая спироциклические фрагменты, где любой атом в кольце в карбоциклиле может быть замещен одним или несколькими заместителями;
    "моноциклический гетероарил" означает моноциклическую полностью ароматическую кольцевую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О, З (или их окисленных форм ΝΆ)-, З(О) или З(О)2), необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, которые не могут образовывать конденсированное бициклическое или трициклическое кольцо;
    - 276 030199
    где (ΐ) кольцо А не представляет собой триазолил, замещенный, как показано выше, или 3,5диметил-1 Н-пиразол-1 -ил;
    (ϊϊ) если К1 и К2, взятые вместе, могут образовать незамещенный циклогексил и К4 и К5, взятые вместе, могут образовать незамещенный циклогексил, то А не представляет собой дизамещенный 1пиразолил или незамещенный фенил;
    (ΐΐΐ) соединение не выбирают из группы:
  10. 10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой пиридинил, замещенный 0-2 заместителями из галогена, -С^СЦ-алкила, -СгСЦ-галогеналкила, -С1-С4гидроксиалкила, -ЫН-З(О)2(С1-С4-алкил), -З(О)2ЫН(С1-С4-алкил), З(О)2-(С1-С4-алкил), С1-С4-алкокси, ЫН-(С1-С4-алкил), -ОН, ОСР3, ΟΝ, -НН2, -С(О)ЫН2, -С(О)ХН-(С1-С4-алкил), -С(О)Х(С1-С4-алкил)2, азетидинила, фенила и циклопропила, замещенного 0-1 ОН.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из соединений следующих структур, где "сЫга1" означает "хиральное":
    - 277 030199
    - 278 030199
    - 279 030199
    - 280 030199
    - 281 030199
    - 282 030199
    - 283 030199
    - 284 030199
    - 285 030199
    - 286 030199
    - 287 030199
    - 288 030199
    - 289 030199
    - 290 030199
    - 291 030199
    - 292 030199
    - 293 030199
    - 294 030199
    - 295 030199
    - 296 030199
    - 297 030199
    - 298 030199
    - 299 030199
    - 300 030199
    - 301 030199
    - 302 030199
    - 303 030199
    - 304 030199
    - 305 030199
    - 306 030199
    - 307 030199
    - 308 030199
    - 309 030199
    - 310 030199
    - 311 030199
    - 312 030199
    - 313 030199
    - 314 030199
    335 рЛ СР3 СР3 ΛΛιΑιΑ ' Ν Ν Ν Η Η 339 м^рг Μ СР3 Ν^Ν СР3 Η Η 344 ρΛ ΟΡ3 Ν^Ν ΟΡ3 ΛΛΛιΑ ' Ν Ν Ν Η Η 345 СР3 Ν^Ν СР3 Η Η 346 ρΛ СР3 Ν^Ν СР3 Η Η 354 ρ^ Ν^Ν Ρ II .Г Ρ ΆΥβ ν βΥΑ
    - 315 030199
    - 316 030199
    - 317 030199
    - 318 030199
    - 319 030199
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
    - 320 030199
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
    _ср3
    О
    N
    СР3 Г[Ам СРз н н .
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
  19. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
  20. 20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
    - 321 030199
    ΗΝ-Ν
    Η Η
  21. 21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:
    г
    н
    н
  22. 22. Фармацевтичекая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Способ лечения рака, характеризующегося присутствием мутации ГОН1, где мутация ГОН1 приводит к новой способности фермента катализировать восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п.22.
  24. 24. Способ по п.23, где мутация ГОН1 представляет собой мутацию К132Н или К132С ГОН1.
  25. 25. Способ по п.24, где рак выбран из глиомы (глиобластомы), острого миелоидного лейкоза, саркомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого (Ы8СЬС), холангиокарцином, хондросаркомы, миелодиспластических синдромов (МЭ8), миелопролиферативного новообразования (МРЫ), рака толстой кишки и ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы (ЫНЬ) у пациента.
  26. 26. Способ по п.25, где рак представляет собой глиому.
EA201690206A 2013-07-11 2014-07-10 Терапевтически активные соединения и способы их применения EA030199B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/079200 WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2013-07-11 Therapeutically active compounds and their methods of use
PCT/CN2014/081957 WO2015003640A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 Therapeutically active compounds and their methods of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201690206A1 EA201690206A1 (ru) 2016-05-31
EA030199B1 true EA030199B1 (ru) 2018-07-31
EA030199B9 EA030199B9 (ru) 2021-08-26

Family

ID=52279361

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890411A EA201890411A1 (ru) 2013-07-11 2014-07-10 Терапевтически активные соединения и способы их применения
EA201690206A EA030199B9 (ru) 2013-07-11 2014-07-10 Терапевтически активные соединения и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890411A EA201890411A1 (ru) 2013-07-11 2014-07-10 Терапевтически активные соединения и способы их применения

Country Status (35)

Country Link
US (2) US11844758B2 (ru)
EP (2) EP3686190A1 (ru)
JP (4) JP6538037B2 (ru)
KR (2) KR102519463B1 (ru)
AR (1) AR096902A1 (ru)
AU (2) AU2014289744C1 (ru)
BR (2) BR112016000561B8 (ru)
CA (1) CA2917358C (ru)
CL (2) CL2016000052A1 (ru)
CR (2) CR20200479A (ru)
CY (1) CY1122671T1 (ru)
DK (1) DK3019483T3 (ru)
EA (2) EA201890411A1 (ru)
EC (1) ECSP24031979A (ru)
ES (1) ES2773321T3 (ru)
HK (1) HK1217948A1 (ru)
HR (1) HRP20200274T1 (ru)
HU (1) HUE047782T2 (ru)
IL (2) IL243494B (ru)
LT (1) LT3019483T (ru)
MX (2) MX369319B (ru)
MY (2) MY196418A (ru)
NZ (1) NZ754946A (ru)
PE (1) PE20160524A1 (ru)
PH (2) PH12016500077B1 (ru)
PL (1) PL3019483T3 (ru)
PT (1) PT3019483T (ru)
RS (1) RS59922B1 (ru)
SA (2) SA520411465B1 (ru)
SG (1) SG11201600185UA (ru)
SI (1) SI3019483T1 (ru)
TW (3) TWI759251B (ru)
UA (1) UA122387C2 (ru)
WO (2) WO2015003360A2 (ru)
ZA (2) ZA201600667B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
CN113307794A (zh) * 2015-07-30 2021-08-27 正大天晴药业集团股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
CN108349933A (zh) * 2015-08-05 2018-07-31 安吉奥斯医药品有限公司 制备6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二醇和6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的方法
FI3362065T3 (fi) 2015-10-15 2024-06-19 Servier Lab Ivosidenibiä, sytarabiinia ja daunorubisiinia tai idarubisiinia käsittävä yhdistelmähoito akuutin myelooisen leukemian hoitamiseksi
NZ742480A (en) 2015-10-15 2024-08-30 Celgene Corp Combination therapy for treating malignancies
CN107207469B (zh) 2015-10-21 2018-09-25 纽弗姆制药有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CA3026149A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
CA3029343C (en) * 2016-07-21 2021-02-09 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof
BR112019001708B1 (pt) * 2016-07-28 2022-07-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Método para preparar fluoroalquilnitrilas e os fluoroalquiltetrazóis correspondentes
HUE057710T2 (hu) * 2017-01-23 2022-05-28 Cadent Therapeutics Inc Káliumcsatorna modulátorok
EP3638236A1 (en) 2017-06-12 2020-04-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating brain tumors using combination therapy
AU2018284101B2 (en) 2017-06-12 2024-06-06 Les Laboratories Servier Methods of treating brain tumors using combination therapy
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
EP3704101A1 (en) * 2017-11-02 2020-09-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving same
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MA53978A (fr) 2018-10-22 2021-09-01 Cadent Therapeutics Inc Formes cristallines de modulateurs des canaux potassiques
JP2022021331A (ja) 2020-07-21 2022-02-02 第一三共株式会社 テモゾロミドと変異型ｉｄｈ１酵素阻害剤の組み合わせ医薬
US11865079B2 (en) * 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
MX2023009488A (es) * 2021-02-12 2023-10-16 Servier Lab Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso.
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
CN118355008A (zh) * 2022-01-11 2024-07-16 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途
WO2024137979A2 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Foxm1 inhibitors and their use in treating cancers

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
WO2008076883A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2013102431A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL125847C (ru) * 1963-02-15
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) * 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3681332A (en) * 1971-04-13 1972-08-01 Lilly Industries Ltd Dihalo-s-triazine compounds
BE793501A (fr) * 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (ru) * 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS5170779A (ja) * 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinaguanamidoruino seiho
DE2715984A1 (de) 1977-04-09 1978-10-26 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial
DE2737984A1 (de) 1977-08-23 1979-03-08 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von lagerstabilen und vergilbungsfrei einbrennbaren lackharzen
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS5655302A (en) * 1979-10-15 1981-05-15 Hokko Chem Ind Co Ltd Fungicide for agriculture and horticulture
DE3103110A1 (de) * 1981-01-30 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazingruppenhaltige verbindungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0385237B1 (en) 1989-03-03 1994-06-29 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) * 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
US5489591A (en) * 1992-02-28 1996-02-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
US5441563A (en) 1993-07-06 1995-08-15 Armstrong World Industries, Inc. Highly insoluble azole embossing inhibitor and the use thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JPH08311047A (ja) * 1995-05-16 1996-11-26 Nissan Chem Ind Ltd シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法
WO1998021191A1 (fr) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de cyanoethylmelamine et procede de production
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
EP0834523A4 (en) 1995-06-15 2000-08-30 Nissan Chemical Ind Ltd EPOXY RESIN COMPOSITION CONTAINING CARBONIC ACID ANHYDRIDE
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5834485A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Chiroscience Limited Quinoline sulfonamides and their therapeutic use
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JP2002542144A (ja) * 1997-12-12 2002-12-10 アボット・ラボラトリーズ トリアジン系血管形成阻害剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
CA2338665C (en) 1998-08-06 2011-01-18 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
CA2348234A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6274620B1 (en) 1999-06-07 2001-08-14 Biochem Pharma Inc. Thiophene integrin inhibitors
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
HUP0203954A2 (hu) 1999-09-17 2003-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Xa faktor inhibitorok
AU780787B2 (en) 1999-09-17 2005-04-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001064643A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
JP4113323B2 (ja) * 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
KR20090019894A (ko) 2001-06-11 2009-02-25 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형 당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
DE60238066D1 (de) * 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) * 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
HUP0402499A3 (en) 2001-12-21 2006-06-28 Dow Global Technologies Inc Mi Tertiary amine modified polyols and polyurethane products made therefrom
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
EP1485381B8 (en) 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
HUE029020T2 (en) 2002-07-18 2017-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) * 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) * 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
JP4739763B2 (ja) 2002-12-16 2011-08-03 ゲンマブ エー／エス インターロイキン８（ｉｌ−８）に対するヒトモノクローナル抗体
CA2513399A1 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP2239012A3 (en) 2003-04-11 2011-06-15 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted amide derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2004099163A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 New York University Solid phase synthesis of biaryl triazine library by suzuki cross-coupling reaction
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
JP4889489B2 (ja) 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
JP4948173B2 (ja) 2003-10-10 2012-06-06 ニツポネツクス・インコーポレーテツド 過剰増殖性疾患治療用ピリミジン誘導体
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
BRPI0417213A (pt) 2003-12-24 2007-02-06 Scios Inc tratamento de gliomas malìgnos com inibidores de tgf-beta
JP2005264016A (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
EP1805142A4 (en) 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
EP1836188A1 (en) 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
AU2006208834A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CZ2007700A3 (cs) 2005-04-11 2008-02-27 Savient Pharmaceuticals, Inc. Variantní forma urátoxidázy a její použití
EP1899486A4 (en) 2005-06-08 2009-07-22 Millennium Pharm Inc METHOD FOR IDENTIFYING, ASSESSING AND TREATING PATIENTS IN CANCER THERAPY
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
EP2351745A1 (en) 2005-08-26 2011-08-03 Merck Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP4753363B2 (ja) 2005-12-28 2011-08-24 株式会社ジョイコシステムズ 遊技媒体貸出装置用設定アダプタ、遊技媒体貸出装置用設定アダプタ付き接続ケーブルおよび遊技媒体貸出システム
WO2007095812A1 (fr) 2006-02-27 2007-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Composés triazine [1,3,5] substitués, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
JP2010508300A (ja) 2006-10-26 2010-03-18 フライン、ギャリー・エー． アクアポリン修飾因子並びに浮腫および体液平衡異常の治療のためのそれらの使用方法
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
JP2010511727A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン
SG10201504425SA (en) 2006-12-08 2015-07-30 Millennium Pharm Inc Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
CA2684968C (en) 2007-04-30 2015-07-07 Prometic Biosciences Inc. Compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such compounds
CA2683152A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
CN101754956B (zh) 2007-07-20 2014-04-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
US8415340B2 (en) 2007-07-25 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20090815A1 (es) 2007-10-10 2009-07-20 Takeda Pharmaceutical Compuesto de amida
SI2214487T1 (sl) 2007-10-11 2014-03-31 Glaxosmithkline Llc Novi sEH inhibitorji in njihova uporaba
EP2231624A4 (en) * 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) * 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
AU2009259026B2 (en) 2008-06-11 2012-10-04 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-L,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
CN101307029B (zh) * 2008-07-08 2011-04-13 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-三嗪类衍生物库及制备方法
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
PL2326735T3 (pl) 2008-09-03 2017-04-28 The Johns Hopkins University Zmiany genetyczne w dehydrogenazie izocytrynianowej i innych genach w glejaku złośliwym
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) * 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
WO2010059239A2 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
PL2394999T3 (pl) 2009-02-06 2014-06-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Pochodna aminopirazyny i lek
US20120121515A1 (en) * 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2010129596A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pmk2 modulators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2440052A4 (en) 2009-06-08 2013-01-23 Abraxis Bioscience Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
AU2010258825B2 (en) 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
KR20120026611A (ko) * 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헷지호그 신호전달의 피리딜-트리아진 억제제
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
EP3708169A1 (en) 2009-06-29 2020-09-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-sulfonamide derivatives having an anticancer activity
WO2011005208A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
PL2470173T3 (pl) * 2009-08-25 2016-11-30 Leczenie skojarzone nanocząstkowymi kompozycjami taksanu i inhibitorów hedgehog
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) * 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2491030B1 (en) 2009-10-22 2015-07-15 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
JP5967827B2 (ja) 2009-12-09 2016-08-10 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012006506A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
AR083502A1 (es) 2010-10-21 2013-02-27 Biomarin Pharm Inc Sal tosilada de (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona cristalina
SG10201601507YA (en) * 2010-11-29 2016-04-28 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ISOCITRATE DEHYDROGENASE
ES2746558T3 (es) 2011-05-03 2020-03-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de piruvato cinasa R para uso en terapia
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
EP2729459B1 (en) * 2011-07-07 2018-08-22 Merck Patent GmbH Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer
US10441577B2 (en) 2011-07-08 2019-10-15 Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung Medicament for treatment of liver cancer
AU2012287103B2 (en) * 2011-07-22 2017-03-30 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
PE20141581A1 (es) * 2011-09-27 2014-11-14 Novartis Ag 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
ES2698625T3 (es) 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
IN2014MN01897A (ru) 2012-03-09 2015-07-10 Carna Biosciences Inc
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EA031405B1 (ru) 2012-11-21 2018-12-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Замещенные пиримидиновые обратные ингибиторы bmi-1
US9724350B2 (en) 2013-07-11 2017-08-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
WO2008076883A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2013102431A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015003360A2 (en) 2015-01-15
CY1122671T1 (el) 2021-03-12
MX2019013140A (es) 2019-12-16
CR20200479A (es) 2020-12-09
IL267743B (en) 2022-04-01
SA520411465B1 (ar) 2021-09-23
US20220354856A1 (en) 2022-11-10
CR20160069A (es) 2016-07-13
HRP20200274T1 (hr) 2020-05-29
JP7450581B2 (ja) 2024-03-15
NZ754946A (en) 2021-07-30
IL243494B (en) 2019-07-31
WO2015003360A3 (en) 2015-03-12
EA201690206A1 (ru) 2016-05-31
BR112016000561A8 (pt) 2018-03-13
PE20160524A1 (es) 2016-06-05
MY175824A (en) 2020-07-10
PH12016500077A1 (en) 2016-04-18
TWI692472B (zh) 2020-05-01
PH12016500077B1 (en) 2016-04-18
KR102366734B1 (ko) 2022-02-22
AU2014289744A1 (en) 2016-01-28
RS59922B1 (sr) 2020-03-31
MY196418A (en) 2023-03-30
EP3686190A1 (en) 2020-07-29
ECSP24031979A (es) 2024-06-28
BR112016000561B8 (pt) 2022-05-03
IL267743A (en) 2019-08-29
SI3019483T1 (sl) 2020-04-30
ZA201600667B (en) 2020-12-23
US11844758B2 (en) 2023-12-19
BR122017014843B1 (pt) 2020-12-08
PH12019501197A1 (en) 2020-08-24
TW201930274A (zh) 2019-08-01
TWI756482B (zh) 2022-03-01
JP2016526561A (ja) 2016-09-05
MX2016000360A (es) 2016-07-26
PT3019483T (pt) 2020-02-28
AU2014289744C1 (en) 2021-10-28
EA030199B9 (ru) 2021-08-26
IL243494A0 (en) 2016-02-29
JP2019163326A (ja) 2019-09-26
WO2015003640A1 (en) 2015-01-15
JP2024057088A (ja) 2024-04-23
KR102519463B1 (ko) 2023-04-06
NZ715717A (en) 2021-02-26
BR112016000561A2 (pt) 2017-07-25
EP3019483A1 (en) 2016-05-18
AU2014289744B2 (en) 2018-11-22
CA2917358C (en) 2021-10-26
SA516370384B1 (ar) 2020-05-27
LT3019483T (lt) 2020-03-10
BR112016000561B1 (pt) 2022-03-29
SG11201600185UA (en) 2016-02-26
TW202204325A (zh) 2022-02-01
EA201890411A1 (ru) 2019-02-28
EP3019483A4 (en) 2017-01-11
HUE047782T2 (hu) 2020-05-28
KR20220027277A (ko) 2022-03-07
ES2773321T3 (es) 2020-07-10
KR20160030403A (ko) 2016-03-17
DK3019483T3 (da) 2020-02-24
CL2017000554A1 (es) 2017-11-03
PL3019483T3 (pl) 2020-05-18
AR096902A1 (es) 2016-02-03
AU2019201179A1 (en) 2019-03-07
AU2019201179B2 (en) 2021-03-25
UA122387C2 (uk) 2020-11-10
TW201524964A (zh) 2015-07-01
ZA201700572B (en) 2024-05-30
EP3019483B1 (en) 2019-11-20
TWI759251B (zh) 2022-03-21
US20240335448A1 (en) 2024-10-10
MX369319B (es) 2019-11-05
JP2021121628A (ja) 2021-08-26
CA2917358A1 (en) 2015-01-15
CL2016000052A1 (es) 2016-07-29
JP6538037B2 (ja) 2019-07-03
HK1217948A1 (zh) 2017-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11844758B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US10946023B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US11505538B1 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
CN111087353B (zh) 治疗活性化合物及其使用方法
WO2015006591A1 (en) 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent