[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SA04250338B1 - مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان - Google Patents

مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان Download PDF

Info

Publication number
SA04250338B1
SA04250338B1 SA04250338A SA04250338A SA04250338B1 SA 04250338 B1 SA04250338 B1 SA 04250338B1 SA 04250338 A SA04250338 A SA 04250338A SA 04250338 A SA04250338 A SA 04250338A SA 04250338 B1 SA04250338 B1 SA 04250338B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ylamino
pyrazol
pyrrolidin
pyrimidine
isoxazol
Prior art date
Application number
SA04250338A
Other languages
English (en)
Inventor
ثورستين نواك
اندرو توماس بيتر
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34525049&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250338(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0324335A external-priority patent/GB0324335D0/en
Priority claimed from GB0412194A external-priority patent/GB0412194D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250338B1 publication Critical patent/SA04250338B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة (I):حيث المستبدلات كما تم تعريفها في النص للاستخدام في تعديل فعالية عامل النمو الأول الشبيه بالإنسولين insulin في حيوان ذي دم حار مثل الانسان.

Description

‎Y —‏ _ مشتقات 4 = ) بيرازول -¥— يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان ‎4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer‏ ‎Cha gl)‏ الكامل خلفية الاختراع : يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات بيريميدين ‎pyrimidine‏ جديدة وبعمليات لتحضيرها وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخداماتها في العلاج.
‎oo‏ يتكون محور عامل النمو الشبيه بالأنسولين ‎insulin- like growth factor(IGF)‏ من مجموعات ترابطية؛ ومستقبلات وبروتينات ارتباط وإنزيمات بروتينية. تعد المجموعتان الترابطيتان ‎IGF-I‏ ‎IGF-I1‏ ببتيدات مسببة للانقسام الفتيلي ‎mitogenic peptides‏ تبعث إشارات من خلال التفاعل مع مستقبل عامل النمو الشبيه بالانسولين من النوع الأول ‎«(IGF - TR)‏ ومستقبل سطح خلية مكون من وحدات بنائية رباعية غير متجانسة. يثير ارتباط أي من المجموعات الترابطية تنشيط
‎٠‏ مجال إنزيم تيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ في النطاق بين الخلوي للسلسلة 8 وينتج عنه إدخال ‎de sens‏ فوسفات ‎phosphorylation‏ في العديد من وحدات التيروسين البنائية مما ينتج عنه استخدام وتتشيط جزيئات إصدار إشارات مختلفة. لقد اتضح أن المجال بين الخلوي ‎Gay‏ ‏إشارات تسبب الانقسام الفتيلي ‎mitogenesis‏ واستمرار حياة وتحولء وتفاضل الخلايا ‎differentiation‏ . لقد استعرض أدمز وآخرون :
‎(Cellular and Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000) Vo‏ الصيغة البنائية ووظيفة ‎IGF - IR‏ ليس للعامل ‎IGF - IIR‏ (يعرف ‎Load‏ بمستقبل ‎mannose 6 phosphate‏ ) مجال إنزيم الكينيز هذا ولا يرسل إشارات تسبب الانقسام الفتيلي ‎mitogenesis‏ ولكنه قد يعمل على تنظيم إتاحة المجموعة الترابطية عند سطح الخلية؛ ويضاد تأثير ‎IGF - IR‏ تتحكم بروتينات ارتباط
‎IGF‏ المسماة ‎IGFBP‏ في إتاحة ‎IGF‏ الموجود في الدورة الدموية وانبعاثه منها الذي يمكن أن يتوسط فيه الانشطار الحالي للبروتين. تم استعراض المكونات الأخرى لمحور ‎IGF‏ بواسطة ‎Collett-Solberg and Cohen (Endocrine, 12, 121-136, 2000).‏ وصف عام للاختراع هه يوجد دليل واضح يربط ما بين ‎IGF Saal‏ للإشارات بواسطة التحول الخلوي وظهور وتقدم الأورام. لقد تم التعرف على ‎IGF‏ على أنه العامل الرئيسي للاستمرار في الحياة الذي يحمي من موت الخلية الذي يحث عليه مكون الأورام )1994 ,3286-3295 ,13 ‎(Harrington et al, EMBO J,‏ لقد أظهرت الخلايا التي تفتقر إلى ‎IGF - IR‏ أنها مقاومة للتحول بواسطة العديد من مكونات ‎٠١‏ الأورام المختلفة (وتشمل مولد الضد 517401 وراس) التي تحول بكفاءة ‎LAY‏ المناظرة ذات النمط البري (3604-12,1994 ,14 ,081/2701 ‎(Sell ef al, Mol.‏ لقد تم ذكر زيادة مكونات محور 167 في سلالات خلايا أورام وأنسجة مختلفة؛ وخاصة أورام الثدي ‎breast‏ ‎«(Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 95-105, 2000)‏ و ‎(Djavan et al, World J.
Urol., 19, 225-233, 2001, and O’Brien et al, Urology, prostate‏ ‎(Guo et al, Gastroenterology, 102, 1101-1108, 1992) colon «58, 1-7, 2001) ٠٠‏ وعلى العكس من ذلك؛ لقد تم اعتبار ‎IGF - IIR‏ أنه كابت للورم وأنه يتم حذفه في بعض ‎cancers‏ ‎«(DaCosta et al, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94, 2000)‏ يوجد عدد متزايد من الدراسات المتعلقة بعلم الأوبئة المرتبطة بعامل ‎IGF‏ المتزايد في الدورة الدموية (أو النسبة المتزايدة من ‎IGF-1‏ إلى ‎(IGFBP3‏ وخطر الإصابة بال :
المحورة ورائياً إرسال ‎IGF‏ لإشارات تؤدي إلى ظهور تكائر خلايا الورم ‎(Lamm and‏ ‎Christofori, Cancer Res. 58, 801-807, 1998, Foster et al, Cancer Metas.
Rev., 17,‏ ‎and DiGiovanni ef al, Proc.
Natl.
Acad.
Sci., 97, 3455-3460, 2000)‏ ,1998 ,317-324. الوصف التفصيلي : 0 قدمت استراتيجيات عديدة معملية وفي الكائن الحي البرهان على أن مبداً تتبيبط إرسال ‎IGF - IR‏ للإشارات يعكس تحول النمط الظاهري ويثبط نمو خلايا الورم. يشمل هذا أجسام مضادة معادلة )1994 ,5531-5534 ,54 ‎(Kalebic et al Cancer Res.,‏ وأوليجر نكليوتيدات مضادة للإحساس )1994 ,2218-2222 ,54 ‎(Resnicoff et al, Cancer Res.,‏ وحلزونات ثلاثية مكونة لأوليجو نكليوتيدات ,5854-5859 ,94 ‎(Rinninsland et al, Proc.
Natl.
Acad.
Sci.,‏ ‎mRNA 1997) ٠‏ مضاد للاحساس )2000 ,760-765 ,60 ‎(Nakamura et al, Cancer Res.,‏ ومستقبلات سلبية سائدة )1996 ,4013-4020 ,56 ‎Ambrosio et al, Cancer Res.,‏ '0). لقد أوضحت الأوليجو نكليوتيدات المضادة للإحساس ‎OF‏ تثبيط تعديل ‎IGF - IR‏ ينتج عنه الحث على موت الخلايا في الكائن ‎(Resnicoff et al, Cancer Res., 55, 2463-2469, 1995) a‏ ولقد طبق ذلك على الإنسان ‎(Resnicoff ef al, Proc.
Amer.
Assoc.
Cancer Res., 40 Abs‏ ‎٠‏ )1999 ,4816 إلا أن هذه الطرق جميعها لا تعد جذابة لعلاج أمراض الأورام الصلبة الرئيسية. حيث أن تزايد الإشارات المنبعثة بواسطة ‎IGF‏ متورط في نمو خلايا الورم واستمرارها في الحياة» ‎Ob‏ وقف وظيفة ‎IR‏ - 108 يمكن أن يعكس ‎(Us‏ ولذلك ‎OB‏ تثبيط ‎Je‏ إنريم كينيز ‎IGE - IR‏ تبروسين يعد علاجاً مناسباً للسرطان. وتدعم ذلك الدراسات المعملية وفي الكائن
اجن — حيث أن تزايد الإشارات المنبعثة بواسطة ‎IGF‏ متورط في نمو خلايا الوزم ‎tumour cells‏ واستمرارها في الحياة؛ فإن وقف وظيفة ‎IGF - IR‏ يمكن أن يعكس ذلك؛ ولذلك فإن تثبيط مجال إنزيم ‎IGF IR tyrosine kinase‏ يعد علاجاً مناسباً لل ‎cancer‏ . وتدعم ذلك الدراسات المعملية وفي الكائن الحي التي تستخدم أنواعاً مختلفة سائدة من 18 - ‎IGF‏ سالب. وخاصة فقد أثبت © التحول في موضع ارتباط ‎ATP‏ الذي يوقف نشاط مستقبل إنزيم ‎tyrosine kinase‏ فعاليقه في منع نمو خلية ‎(Kulik ef al, Mol.
Cell.
Biol., 17, 1595-1606, 1997) asl‏ تتضمن شواهد مختلفة أن الخلايا العادية تكون أقل عرضة لموت الخلايا الذي يسببه تثبيط إصدار الإشارات بواسطة ‎GF‏ مما يوضح وجود مدى علاجي محتمل عند استخدام هذا العلاج : ‎-(Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2,1996)‏ ‎٠‏ توجد تقارير ‎ALE‏ بخصوص مثبطات إنتقائية لإنزيم ‎IGF IR tyrosine kinase‏ . ذكر ‎Parrizas‏ ‏وآخرون أن لمركبات ‎tyrphostins‏ بعض الفعالية المعملية وفي الكائن الحي ‎.(Parrizas ef al, Endocrinology, 138:1427-33 (1997))‏ ولهذه المركبات فعالية وانتقائية بسيطة تجاه مستقبل ‎insulin‏ . لقد ذكرت ‎Telik Inc‏ أن مركبات ‎heteroaryl aryl ureas‏ لها انتقائية تجاه مستقبلات ‎insulin‏ ولكن فعاليتها ضد ‎LIA‏ الورم ‎tumour cells‏ مازالت بسيطة ‎١‏ (طلب البراءة الدولية المنشور رقم ‎٠0/954806‏ الخاضع لاتفاقية ‎(PCT‏ ‏تم ذكر أن مشتقات ‎pyrimidine‏ التي بها استبدال في الموضعين ؟ و؛ بواسطة مجموعة ‎amino‏ ‏بها استبدال لها فعالية مثبطة لإنزيم ‎IGF IR tyrosine kinase‏ في طلب البراءة الدولية رقم ‎١7 [EA YY‏ . لم يتم الكشف عن مركبات لا تكون ‎nitrogen atom led‏ مستبدل مجموعة ‎amino‏ جزءاً من الحلقة غير المتجانسة.
كشف طلب البراءة الدولية رقم 00 ‎Y/04‏ + عن مشتقات ‎pyrimidine‏ معينة بها استبدال بواسطة ‎pyrazolyl-amino‏ لها فعالية مثبطة لإنزيم ‎protein kinase‏ » وخاصة كمثبطات ‎and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)‏ 07010-2؛ وهي تعد مفيدة في علاج أمراض ‎Jie‏ ‏السرطان ‎cancer‏ ؛ و السكر ‎diabetes‏ ؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ . المركبات التي تم م الكشف ‎lie‏ بها مستبدل ‎amino‏ به استبدال في الموضع 7 من حلقة ‎pyrimidine‏ ولكن مرة أخرى لم يتم الكشف عن مركبات لا تكون ‎nitrogen atom led‏ مستبدل مجموعة ‎amino‏ جزءاً من الحلقة غير المتجائسة. تم الكشف بشكل عام في طلب البراءة الدولية رقم ‎١7/777605‏ عن مشتقات ‎pyrimidine‏ بها استبدال بواسطة ‎pyrazolyl-amino‏ لها فعالية مثبطة : ‎Aurora-2 and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)‏ وفيها يحدث استبدال في الموضع ‎١‏ من ‎٠‏ حلقة ‎pyrimidine‏ بواسطة حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ متصلة ‎nitrogen atom‏ + في الغالبية العظمى من أربعمائة مركب تم اتخاذها أمثلة؛ توجد حلقة ‎pyrimidine‏ كجزء من النظام الحلقي الملتحم؛ إلا أنه لا يوجد في أي من المركبات التي تم اتخاذها أمثلة أي مستبدل حلقي غير متجانس في هذا الموضع والذي حدث به استبدال بواسطة مستبدل حلقي آخر. كشف طلب البراءة الدولية رقم ‎JUAN‏ )+ عن مشتقات ‎pyrimidine‏ معينة بها استبدال لها ‎١‏ فعالية ‎Aafia‏ لإنزيم ‎protein kinase‏ . لم يتم الكشف في طلب البراءة الدولية رقم ‎١1/108176‏ ‏عن مشتقات ‎pyrimidine‏ بها مستبدل ‎pyrazolyl-amino‏ في الموضع £ في حلقة ‎pyrimidine‏ ‏وحلقة أحادية مشبعة بها استبدال متصلة عند ‎nitrogen atom‏ عند الموضع * في حلقة ‎٠ pyrimidine‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (): ‎R3‏ ‎R 2‏ ‎HN—N ANN‏ ‎Q*‏ الل ‎R=‏ ‏.‘ )0(
_ Vv —_ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ ‏حيث:‎ ‏أو‎ « cycloalkyl (C3-C8) ‏أ‎ « alkyl (C1-C6) ‏أى‎ « trifluoromethyl ‏مجموعة‎ Jai ‏اج‎ ‏ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه‎ «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏و‎ halogen ‏المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎ © ‏؛‎ alkoxy (C1-C6) ¢ trifluoromethyl 0 « halogen ‏أو‎ « hydrogen ‏تمثل‎ R? ‏تمثل:‎ 3 hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-
C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(Cl- ٠١
Cé6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkylcarbonyl, (C1-Cé6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-
Cé6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino, (C1-
Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, -
C(O)R™, -OR™, -SR*®, NHR, -N[(C1-C6)alkyl]R>®, -S(0)mR** or -N(R*)C(O)R>® Vo group, wherein R** represents a (C1-Cé6)alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-
C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl or (C1-Cé6)alkoxy group cycloalkyl (C3-C8) 4 +» cycloalkyl (C3-C8) ‏أى‎ ٠ alkyl (C1-C6) 4c sana ‏تمثل‎ 13“ Cua ‏تمثل حلقة أحادية‎ R® 5 ‏هي صفرء؛ أو )0 أو‎ ms + alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ » alkyl (C1-C6)
YyYY
‎A _‏ _ مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو ‎7١‏ أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎R* 5 ¢sulphur 5 « oxygen s nitrogen‏ تمثل ‎hydrogen‏ ‎alkyl )01-06(‏ . أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو +7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس © واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen 5 «nitrogen‏ ‎RP‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur s « oxygen y «nitrogen‏ أو 83 تمثل ‎2,7-diazaspiro[3.5]nonane ic sane‏ ¢ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في ‎JS‏ مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو ‎١‏ أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎(C1-Cé)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé)alkyl, (C1-C6)alkoxy(C1-‏ ‎C6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-[(C1-C4)alkyl]silyl, cyano, amino,‏ ‎(C1-C6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-‏ ‎Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, amino(C1-Cé6)alkyl, (C1 -C6)alkylamino(C 1-Cé6)alkyl,‏ ‎di-[(C1-C6)alkylJamino(C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkylamino(C]1 -Cé6)alkyl, (C3- Vo‏ ‎Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1 -C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl,‏ ‎(C1-Cé)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1-‏ ‎Cé6)alkylsulphonyl, (C1-Cé6)alkylsulphinyl, (C1 -C6)alkanoyl, an alkanoylamino group -‏ ‎NR*)C(O)R*‏
حيث 38ج ‎R*‏ كما ثم تعريفهما من قبل ‘ أو حلقة أحادية مشبعة من ‎oF‏ أو ‎of‏ أو ©« أو ‎A‏ أو ‎V‏ أعضاء وقد تحتوي اختياريا على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎sulphur » oxygen‏ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة 0 أكثر من مجموعات ‎٠ alkyl (C1-C4)‏ أى ‎cyano J «¢ hydroxyl‏ ¢ م ‎-NQ!‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة بذرة ‎nitrogen‏ تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختياريا على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ ؛ وتنتطمان؟؛ ‎Q2‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 6-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ « وسامان؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أر ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من : ‎halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, -NR*R’, carboxyl,‏ ‎hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl,‏ ‎(C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1 -C4)alkylcarbonylamino, Vo‏ ‎phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NRR’ and -SO,NR®R®‏ حيث تمثل ‎(Rs R%5 (R*‏ وت 5 ‎JSR? (R%‏ على ‎hydrogen saa‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ « أو تكون 0 وت 4 ‎R® J R74 (RS‏ وتئع كل على حدة مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م هي صفرء أو ‎١‏ أو 7؛
= و١‏ - دن تمثل مجموعة ‎alkyl (C1 -C6)‏ © أو ‎cycloalkyl (C3-C6) 4 » cycloalkyl (C3-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجاتس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎sulphur s ¢ oxygen 5 enitrogen‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من -61) ‎alkyl C6) ٠‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, -NR'°R!!,‏ ‎carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl,‏ ‎(C1-Cé6)alkylcarbonyl, (0 1-Cé6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl,‏ ‎-S(0)(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R"? and -SO,NR“R", Ve‏ حيث تمثل ‎(R' 4«R"‏ لون ‎RP‏ وال ‎JS R'S5‏ على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ أو تكون "لوالين أو قلعن وقلع أو ‎(RM‏ ول كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ 1 هي صفرء أو 3 أو ‎¢Y‏ ‏وحيث تحمل أي حلقة أحادية مشبعة ‎١‏ أو ¥ مستبدل ‎0X0‏ أو ‎thioxo‏ . وفقاً لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث: ‎R!‏ تمثل مجموعة ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ « أو (03-08) ‎cycloalkyl‏ ؛ أو ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ ¢ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه
المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen‏ و ‎alkoxy )01-06(‏ ؛ ‎R?‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎halogen‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎R3‏ تمثل: ‎halogen and (C1-C6)alkoxy; °‏ ‎R? represents hydrogen, halogen or trifluoromethyl;‏ ‎R} represents hydrogen or halogen, or a (C1-Cé6)alkyl, (C2-Céb)alkenyl, (C2-C6)alkynyl,‏ ‎(C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1 -Cé6)alkoxy, (C3-‏ ‎C8)cycloalkyl(C1-C6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C3 -C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-‏ ‎C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylcarbonyl, (Ct -C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1- ٠١‏ ‎Cé6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-‏ ‎C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1-C6)alkoxyamino, carbamoyl, (C2-‏ ‎C6)alkanoylamino, -C(O)R™, - 0135, -SR*®, NHR? -N[(C1-C6)alkyl]R* or -‏ ‎S(0)mR™‏ ‎yo‏ حيث ‎R®‏ تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ « أى ‎cycloalkyl (C3-C8) 4 « cycloalkyl (C3-C8)‏ ‎ms « alkoxy (C1-C6) 4 « alkyl (C1-C6)‏ هي صفرء أو ١ء‏ أو ‎RP oY‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها © أو 1 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎-sulphur sy » oxygen y «nitrogen‏
— \ Y — أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 ¢ oxygen s «nitrogen‏ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل ‎de sane‏ أو حلقة ‎Jala‏ 83 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : (C1-Cé)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé6)alkoxy, halogen, hydroxyl, ° trifluoromethyl, cyano, amino, (C1-Cé6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, (C3-
C8)cycloalkylamino, (C3-C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1-
C6)alkylsulphonyl, (C1-Cé6)alkylsulphinyl, (C1-6)alkanoylamino ‎٠‏ ء أو حلقة أحادية مشبعة من 7-4 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ ومععنو0 5 ‎¢sulphur‏ ‎~NQ'‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ‎nitrogen atoms‏ تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s <nitrogen‏ ¢ ولتتطملن؟؛ ‎QF ١‏ تمثل ‎dil‏ عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎sulphur ys ¢ oxygen s «nitrogen‏ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أر ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من :
دس — ‎halogen, nitro, cyano, -NR'R’, carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl,‏ ‎(C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl,‏ ‎(C1-C4)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NR®R and‏ ‎-SO,NR°R’,‏ ‏© حيث تمثل ‎R®s RY‏ وكين ‎R75‏ وغل وئع كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl (C1-C6)‏ أو تكون ‎R75 R84 (R75 RO (R®5 R*‏ كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م هي صفرء؛ أو ‎YO‏ ‎Q°‏ تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ ¢ أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ؛ أو (03-06) ‎cycloalkyl‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم ‎٠‏ تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ ؛ ‎sulphur‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في ‎QF‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من -01) ‎alkyl C6)‏ أو 01-06) ‎alkoxy‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 219!‏ ‎carboxyl, hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, \o‏ ‎(C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl,‏ ‎-S(0)a(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R" and -SO,NR"R",‏ حيث تمثل ‎R™, RP (RZ (R&R!‏ وكلع ‎JS‏ على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ أو تكون ‎«RY‏ اا أو لعل ‎RP,‏ أو “لعل وكا كل على حدة مع ‎ila tall nitrogen atom‏ ‎YL‏ بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛
— $ \ — 11 هي صفرء أو 3 أو ‎Y‏ ‏وفقاً لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا منه حيث: آي تمل مجموعة ‎trifluoromethyl‏ أرى ‎cycloalkyl (C3-C8) i « alkyl (C1-C6)‏ « أو ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ©‏ ¢ وقد يحدث استبدال اختياري في كل من هذه المجموعات بواسطة ‎halogen‏ أو مجموعة ‎alkoxy (C1-C6)‏ ¢ ‎R?‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎halogen‏ «¢ أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ 3 تمثل : ‎hydrogen or a (C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl,‏ ‎(C1-Cé)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, yo‏ ‎(C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, (C1-C6)alkylamino,‏ ‎(C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino, (C1-C6)alkoxyamino‏ ‎or -S(0)R*‏ ويمكن ‎of‏ يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات داخل 8 بواسطة مستبدل واحد ‎ge‏ على الأقل يتم اختياره من ‎alkoxy (C1-C6)‏ » أو ‎alkoxy (C1-C6) alkoxy (C1-C6)‏ « أو ‎٠ halogen‏ أى ‎٠ hydroxyl‏ أو ‎٠ trifluoromethyl‏ أو حلقة أحادية مشبعة بها من ‎celiac] ١7-4‏ وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎‘nitrogen‏ ‎R* Cua «sulphur s « oxygen‏ مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ © أو
— مج 3 _— ‎m « alkoxy (C1-C6) sl « alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) 4 « cycloalkyl (C3-C8)‏ هي صفرء أو ‎oy‏ أو ‎¢Y‏ ‎-NQ'‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ب ‎nitrogen atom‏ تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس © في الحلقة يتم اختيارها من ‎‘sulphur 5 ¢ oxygen 5 «nitrogen‏ ‎QF‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-8 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s enitrogen‏ ؛ و<ااملن؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة ‎«QF‏ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ ‎٠‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎halogen‏ ‎hydroxyl s « amino‏ « و ‎trifluoromethyl‏ ( 6و ‎halogen, nitro, cyano, -NR*R’, carboxyl, hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl,‏ ‎(C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkyl, (C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl,‏ ‎(C1-C4)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NRSR’‏ ‎Cun Yo‏ تمثل ‎(R*‏ وئع؛ وك ‎R%5 (R85 (R75‏ كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl (C1-C6)‏ أو تكون ثيل 4 ‎(RE 4 (R75 RO J (R¥‏ و87 كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ ‎P‏ هي صفرء أو ‎١‏ أو ؟؛ ‎Q3‏ تمفل ‎١ cycloalkyl (C3-C6) J » alkyl (C1-C6) de sane‏ أر ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-8 أعضاء تحتوي على ذرة عدم
تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎sulphur s ¢ oxygen s ¢nitrogen‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في ‎QF‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎halogen, amino, hydroxy! and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 110 °‏ ‎carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl,‏ ‎(C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl,‏ ‎-S(0)n(C1-C6)alkyl, -C(O)NR"R"? and -SO,NR'R",‏ حيث تمثل الال ‎RP (RZ‏ ركان ‎JSR,‏ على حدة ‎hydrogen‏ أر ‎alkyl (C1-C6)‏ « ‎٠‏ أو تكون ‎JR RY‏ لعل وتاج أو ‎RM‏ ول كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ ,1ح هي ‎Ola‏ أو ‎١‏ أو إن ما لم يذكر خلاف ‎cells‏ فإن المصطلح ‎alkyl’‏ عند استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع مصطلح آخر يشير إلى شطر ‎alkyl‏ ذي سلسلة مستقيمة أو متفرعة. يوجد بمجموعة ‎1-١ (alkyl (C1-C6) vo‏ ذرة كربون وتشمل : ‎methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl‏ « وما شابه ذلك. وفقا لذلك فإن الإشارة إلى ‎alkyl (C1-C4)‏ تعني شطر ‎5d alkyl‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من ‎-١‏ ‏؛ ذرة كربون. تعد الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة مثل ‎propyl’‏ " نوعية وتخص النوع
ذي السلسلة المستقيمة فقط. تعد الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة ذات سلسلة متفرعة مثل
‎isopropyl‏ " نوعية وتخص النوع ذي السلسلة المتفرعة فقط.
‏بالمثل فإن المصطلحات ‎(C1-C4)alkoxy' s ' (C1-C6)alkoxy’‏ ' عندما تستخدم بمفردها أو
‏بالاشتراك مع مصطلح ‎AT‏ تشير إلى مجموعات ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من ‎6-١‏ ‏© أو من ‎EY‏ ذرة كربون على التوالي وتشمل مجموعات ‎methoxy Jie‏ « و ‎propoxy ١ ethoxy‏
‎. butoxy sy > isopropoxy gs «
‏تشير المجموعة ‎alkenyl (C2-C6)‏ إلى مجموعة ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من ‎6-١7‏
‏ذرة كربون ‎isopropenyl 5 « vinyl (ie‏ » واجللة ؛ ‎but 2 enyly‏ . بالمثل تشير المجموعة
‎alkynyl (C2-C6)‏ إلى مجموعة ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من 6-7 ذرة كربون مثل
‎.ethynyl, 2-propynyl and but-2-ynyl ٠ ‏عند استخدامه بمفرده 0 بالاشتراك مع مصطلح آخر إلى شطر‎ " cycloalkyl” ‏يشير المصطلح‎ cyclopropyl, cyclobutyl, ‏المثال‎ Ju ‏ذرة كربون» ويشمل على‎ A=Y ‏حلقي أليفاتي به من‎ ‏تشير إلى‎ cycloalkyl (C3-C6) ‏وفقا لذلك فإن‎ cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl ‏ذرة كربون؛ ومن أمثلته ما تم ذكره من قبل.‎ TY ‏شطر حلقي أليفاتي به من‎
‎+ fluorine, chlorine, bromine ‏كما هو مستخدم في هذا الطلب‎ " halogen’ ‏يشتمل المصطلح‎ ١ ‏هذا الطلب لبيان الاستبدال‎ "optionally substituted ‏يستخدم المصطلح "استبدال اختياري‎ . ‏مناسب‎ Id ‏الاختياري بواسطة مجموعة أو مجموعات محددة في أي موضع مثا‎ ‏أو‎ 85 = R') "R" ‏تشمل الأمثلة المناسبة لأي من المستبدلات في هذا الطلب مثل المجموعات‎ -:03 ‏أو 02. أو‎ = NQ' ‏أو المجموعات المختلفة داخل‎ (RC ‏أو "ول أو‎ R®
- VA - halogen: fluoro, chloro, bromo and iodo; (C1-C6)alkyl: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl; (C2-Cé6)alkenyl: vinyl, isopropenyl, allyl and but-2-enyl; (C2-Cé6)alkynyl: ethynyl, 2-propynyl and but-2-ynyl; (C1-Cé)alkoxy: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy; ° (C1-Cé6)alkoxy(C1-Cé6)alkoxy: methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy and butoxymethoxy; (C1-Cé6)alkoxy(C1-C6)alkyl: methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl and butoxymethyl; tri-[(C1-C4)alkyl]silyl trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethyl-ethylsilyl and methyl- ٠١ diethylsilyl; (C1-Cé6)alkylthio: ~~ methylthio, ethylthio and propylthio; (C1-Cé)alkylamino: methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino and butylamino; di-[(C1-Cé6)alkyl]amino: dimethylamino, diethylamino, N-ethyl- \o
N-methylamino and diisopropylamino; amino(C1-Cé6)alkyl: aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl and aminobutyl;
— \ q — (Cl1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl: methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminomethyl, ethylaminoethyl, propylaminomethyl, isopropylaminoethyl and butylaminomethyl; di-[(C1-Cé6)alkyl]amino(C1-C6)alkyl: dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminobutyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, ° diethylaminopropyl, N-ethyl- N-methylaminomethyl, N-ethyl-N-methylaminomethyl and diisopropylaminoethyl; (C1-Cé6)alkylcarbonyl: methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl and tert-butylcarbonyl; (C1-C6)alkoxycarbonyl: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and ٠١ tert-butoxycarbonyl;
N-(C1-Cé6)alkylcarbamoyl: N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and
N-propylcarbamoyl;
N,N-di-[(C1-Cé6)alkyl]carbamoyl: . N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-
N-methylcarbamoyl and N,N-diethylcarbamoyl; Vo (C3-C8)cycloalkyl: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkyt: cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl;
- ‏.لا‎ ‎(C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkoxy: cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and cycloheptylmethoxy; (C3-C8)cycloalkylcarbonyl: cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl andcycloheptylcarbonyl; (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé)alkylcarbonyl: cyclopropylmethylcarbonyl, ° cyclobutylmethylcarbonyl, cyclopentylmethylcarbonyl and cyclohexylmethylcarbonyl; (C3-C8)cycloalkylamino: cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and cycloheptylamino; (C3-C8)cycloalkylamino(C1-C6)alkyl: cyclopropylaminomethyl, cyclopropylaminoethyl, cyclopropylaminopropyl, cyclobutylaminomethyl, ٠١ cyclopentylaminoethyl, cyclopentylaminopropy! cyclohexylaminoethyl and cycloheptylaminoethyl; (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino: cyclopropylmethylamino, cyclopropylethylamino, cyclopentylmethylamino and cyclohexylmethylamino; (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl: cyclopropylmethylaminomethyl, \o cyclopropylmethylaminoethyl, cyclopropylmethylaminopropyl, cyclopropylethylaminoethyl, cyclopropylethylaminobutyl, cyclopentylmethylaminoethyl, cyclopentylmethylaminobutyl and cyclohexylmethylaminoethyl;
YYVY
‎Y \ —‏ _ ‎(C1-C6)alkoxyamino: methoxyamino, ethoxyamino, propoxyamino and‏ ‎butoxyamino;‏ ‎(C1-Cé6)alkanoyl: formyl, acetyl, propionyl, butyryl and isobuyryl;‏ ‎(C2-Cé6)alkanoylamino: acetamido and propionamido;‏ ‎(C1-Cé)alkylsulphonyl: methylsulphonyl and ethylsulphonyl; and °‏ ‎(C1-Cé)alkylsulphinyl: methylsulphinyl and ethylsulphinyl.‏ ذرة عدم التجانس هي ‎«sulphur i ¢ nitrogen atom‏ أو ‎oxygen‏ عندما تحتوي الحلقات على ذرات ‎«nitrogen‏ فإنه يمكن أن يحدث بها استبدال لاستكمال المتطلبات من روابط ‎nitrogen‏ ‎atom‏ أو يمكن أن تتصل ببقية الصيغة البنائية عن طريق ‎nitrogen atom‏ . قد تكون أيضا ‎٠‏ ثراتث ‎nitrogen‏ في صورة ‎N-oxides‏ . قد تكون ذرات ‎sulphur‏ في صورة 8؛ أر ‎S(O)‏ ‎.S0; 4‏ قد تكون الحلقة الأحادية المشبعة التي بها لا أو ‎of‏ أو ©« أو ‎a‏ أو 7 ‎celiac‏ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎sulphur 5 « oxygen s «nitrogen‏ حلقة كربونية (أي ‎alicyclic ring‏ بها ذرات كربون فقط في الحلقة) أو حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring ٠‏ تحتوي على ‎VF‏ ذرات منها ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygens «nitrogen‏ ؛ ‎esulphur y‏ وهذه الحلقة؛ قد تكون متصلة بذرة كربون أو ‎nitrogen atom‏ ما لم ‎SY‏ خلاف ذلك. عندما تكون الحلقة الأحادية المشبعة التي بها ؛ أو 4؛ أو ©« أو 3 أو ‎celiac Y‏ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎sulphur s « oxygen s «nitrogen‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ فيفضل أن تحتوي
‎Y Y —‏ — على ١-؛‏ ذرة عدم تجانس؛ ويفضل أكثر أن تحتوي على ‎Y=)‏ 3,3 عدم تجانس؛ ويفضل أكثر من ذلك أن تحتوي على ‎7-١‏ ذرة عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من ‎‘nitrogen‏ ‎oxygen‏ ؛ ‎sulphur s‏ ما لم يذكر خلاف ذلك فقد تتصل الحلقة غير المتجانسة بذرة كربون أو ب ‎nitrogen atom‏ . ‎Jads ©‏ أمثلة الحلقات الكربونية المناسبة ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl‏ ‎and cycloheptyl‏ يتم بشكل مناسب اختيار الحلقة الأحادية المشبعة المكونة من ‎of 0 oF‏ أو © أو ؛ أو ‎١‏ ذرات من : ‎oxiranyl, azetidinyl, dioxanyl, trioxanyl, oxepanyl, dithianyl, trithianyl, oxathianyl,‏ ‎thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, morpholiny],‏ ‎tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and piperazinyl ٠١‏ وخاصة : ‎azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl‏ ‎and piperazinyl‏ الحلقة غير المتجانسة التي بها ‎١‏ أو 7 مستبدل ‎0x0‏ أو ‎thioxo‏ .قد تكون : ‎2-oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, \o‏ ‎2-oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,5-dioxoimidazolidinyl or‏ ‎2,6-dioxopiperidinyl.‏ ‎YyYY‏
‎YY -‏ — عندما تتم الإشارة إلى حلقة أحادية مشبعة من © أو + أعضاء أو حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 6+ أعضاء فمن المفهوم أن الحلقات تحتوي من 1-5 ذرات في الحلقة؛ وقد تم ذكر أمثلة لهذه الحلقات من قبل. عندما تتم الإشارة إلى حلقة أحادية مشبعة بها 4؛ أو ©؛ أو + أعضاء فمن المفهوم أن الحلقات تحتوي على ؛؛ أو ©؛ أو 7 ذرات في الحلقة؛ وقد تم ذكر أمثلة 0 لهذه الحلقات من قبل.
‏تكون الحلقة العطرية غير المتجانسة التي بها 6-8 أعضاء وتحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎sulphur 5 » oxygen s <nitrogen‏ حلقة أحادية عطرية غير مشبعة بالكامل وتحتوي على 0 أو 6 ذرات منها ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ ؛ و7م01؛ وقد تكون هذه الحلقة متصلة بذرة كربون أو ‎nitrogen atom ٠‏ ما لم يذكر خلاف ذلك. يفضل أن تحتوي الحلقة العطرية غير المتجانسة المكونة من 0 أو “© أعضاء على ١-؛‏ ذرة عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من
‎: ‏تشتمل الأمثلة الخاصة لهذه الأنظمة الحلقية‎ sulphur s ¢ oxygen s «nitrogen pyridyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl or thienyl. ١ ‏تكون الحلقة الأحادية المشبعة أو غير المشبعة المكونة من © أو 6 أعضاء والتي تحتوي على‎ sulphur 5 « oxygen y 0100860 ‏ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من‎ ‏حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة كلياً أو جزئياً تحتوي على © أو 6 ذرات منها اختيارياً ذرة‎ ‏وهذه الحلقة قد‎ csulphur 5 » oxygen s «nitrogen ‏عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ ‏ما لم يذكر خلاف ذلك. قد يكون للحلقة خواص‎ nitrogen atom ‏تتصل بذرة كربون أو‎ ©
‎alicyclic ring‏ عطرية. قد تكون الحلقة الأحادية العطرية أريل (مثل ‎(vinyl‏ أو عطرية غير متجانسة؛ وقد تم ذكر أمثلة لها من قبل. يشير المصطلح "حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ " كما هو مستخدم في هذا ‎dhl‏ إلى نظام حلقة أحادية مشبعة بها من 8-7 ذرات في الحلقة يتم ‎Led‏ استبدال ذرة كربون واحدة أو ° أكثر في الحلقة بواسطة ذرة عدم تجانس يتم ‎La lial‏ من ‎.sulphur 5 « oxygen 3 «nitrogen‏ ‏يفضل أن تحتوي الحلقة غير المتجانسة على ١-؛‏ ذرة عدم تجانس؛ والأفضل أكثر أن تحتوي على ‎YY‏ ذرة عدم تجانس؛ والأفضل أكثر من ذلك أن تحتوي على ‎7-١‏ ذرة عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من ‎sulphur y « oxygen s «nitrogen‏ وتشمل ‎pyrrolidinyl abil‏ و ‎piperidinyl‏ . ‎pyrimidine ‏؛ يفضل أن تتصل بحلقة‎ 2,7-diazaspiro[3.5]nonane ‏عندما تكون 83 مجموعة‎ ٠ ‏في الموضع 7. عندما تحمل‎ nitrogen atom ‏؛ وخاصة عن طريق‎ nitrogen atom ‏عن طريق‎ ‏مستبدل»؛ فإن هذا المستبدل يكون عند أي ذرة كربون أو‎ 2,7-diazaspiro[3.5]nonane ‏مجموعة‎ ‏تكون مجموعة‎ . pyrimidine ‏غير متصلة بحلقة‎ nitrogen atom ‏أي‎ Jie ‏متاحة؛‎ 0 ‏الخاصة التي حدث بها استبدال هي:‎ 2,7-diazaspiro[3.5]nonane ‎. 2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane Vo ‏حلقة‎ RUG RM ‏أو‎ RPGR? ‏أو "الع والعل أو‎ RPGR J ‏وئع أو كع وت‎ RY ‏تكوئن‎ Loic ‏المتصلة‎ nitrogen atom ‏مشبعة غير متجانسة؛ تكون ذرة عدم التجانس الوحيدة الموجودة هي‎
RY RM" ‏أو‎ RP 12 ‏أو‎ R! ‏وتعل أو 10ج وأ‎ R® ‏أو‎ (R74 RS ‏وئع أو‎ R* ‏بال ; ات‎ ‏التي‎ nitrogen atom ‏فيها‎ Lay ‏يفضل أن تكون الحلقة المشبعة غير المتجانسة بها ؛-7 أعضاء‎
_ Y ‏م‎ — rR" ‏أو‎ «RB R" ‏أو‎ «R! Ly ‏وتعل أو ماج‎ RS ‏ولع أو‎ R® ‏أو‎ R’ R* ‏تتصل بها المجموعات‎
RY, ‏بها استبدال‎ alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) dc sana R! ‏من المناسب أن تكون‎ ‏ولكن‎ ( cyclohexylmethyl ‏أو‎ «cyclopentylmethyl sf » cyclopropylmethyl ‏اختياري (مثل‎ 09 1 -C4) ic gana ald) ‏بها استبدال اختياري‎ alkyl (C 1 -C6) ‏يفضل أن تكون مجموعة‎ ° cycloalkyl (C3-C8) 4c sana ‏أو‎ ‘ ( methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert butyl ‏مثل‎ alkyl ‏؛ أو‎ cyclopentyl sf « cyclopropyl Jie cycloalkyl (C3-C6) ‏بها استبدال (خاصة مجموعة‎ )01- ‏ليس بها استبدال (تفضل مجموعة‎ alkyl (C1-C6) ‏على الأخص‎ R' ‏تكون‎ .) cyclohexyl (cycloalkyl (C3-C6) ‏(تفضل مجموعة‎ cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ ) alkyl C4) methyl, ethyl or tert- ‏وخاصة‎ alkyl (C1-C4) ‏في أحد نماذج الاختراع؛ اج تمثل مجموعة‎ ٠ . methyl ‏وعلى الأخص كذلك‎ ¢ methyl or tert-butyl ‏؛ وعلى الأخص‎ butyl . cyclopropyl ‏وخاصة‎ alkyl (C3-C6) ‏أ تمثل مجموعة‎ «jal ‏في نموذج‎ fluorine, chlorine, Ji) halogen ‏ولكن يفضل‎ trifluoromethyl ‏أو‎ hydrogen ‏قد تكون‎ 2 .(bromine or iodine . ( chlorine ‏(خاصة‎ fluorine ‏أو‎ chlorine (fui R? ‏في أحد النماذج المفضلة‎ ١ ‏؛» أو‎ alkyl (C1-C6) ‏أى‎ « halogen df « hydroxyl 4 « hydrogen ‏تمثل‎ R? ‏في أحد النماذج؛‎ cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « cycloalkyl (C3-C8) ‏أى‎ « alkynyl (C2-C6) ‏أى‎ « alkenyl C2-C6) ‏أو‎ « alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ « alkyl (C1-C6) (C1- cycloalkyl (C3-C8) 4 « alkoxycarbonyl (C3-C8) ‏أى‎ © alkylcarbonyl (C1-C6)
‎vq -‏ - ‎alkylcarbonyl C6)‏ « أو ‎alkoxycarbonyl (C1-C6)‏ « أو ‎alkylamino (C1-C6) of ¢ amino‏ « أى ‎cycloalkyl (C3-C8) ¢ amino cycloalkyl (C3-C8) of » amino [ alkyl (C1-C6)]-di‏ ‎alkylamino (C1-C6)‏ » أو ‎alkyl (C1-C6) sl » carbamoyl § ¢ amino alkoxy (C1-C6)‏ ‎carbamoyl‏ ¢ أو ‎carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-di‏ ؛ أو مجموعة ‎C(O) R®‏ -« أو 03 -. أو - م اقيق أر ‎(C1-C6)] R alkyl J «- NHR®‏ ]نك ‎J‏ كعمرم قت ار ‎C(O)R*‏ قتعلا - حيث *183 تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎(C1-C6)‏ ن«مالة ؛ و« هي صفرء أو ‎١‏ أو ‎Y‏ ‎RP‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو 76 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من ‎«sulphur y هدونوعمو «nitrogen‏ ‎RC 4‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl (C1-C6)‏ أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من ‎٠‏ © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من ‎«sulphur s « oxygen g «nitrogen‏ أو ‎RP‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ ‎sulphur‏ أو 83 تمثل مجموعة : ‎2,7-diazaspiro[3.5]nonane‏ ¢ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل ‎: ‏بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎ 83 vo (C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy(C1-
Cé6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-[(C1-C4)alkyl]silyl, amino, (C1-
C6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl]amino, amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylsulphonyl, (C1-
Cé6)alkanoyl, an alkanoylamino group NR*)C(O)R* Y.
اللا - حيث ‎RCH RP‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة “؛ أو ‎det‏ ©؛ أو 1 أو لا أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎csulphur s » oxygen s ¢nitrogen‏ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎hydroxyl Jf ¢ alkyl (C1-C4)‏ « أر ‎cyano‏ . تحمل ‎Lalo‏ أي حلقة أحادية مشبعة داخل 183 ‎١‏ أو ¥ مستبدل ‎oxo‏ أو ‎thioxo‏ . في نموذج آخرء 3 تمثل ‎٠ hydrogen‏ أو ‎halogen‏ « أو مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ أو ‎alkenyl (C2-C6)‏ » أو ©2-0©) ‎«alkynyl‏ أو ‎«alkoxy (C1-C6)‏ أو ‎(C1-C6)‏ ‎carbonylalkoxy‏ « أو ‎amino‏ « أو ‎alkylamino (C1-C6)‏ » أو حت ‎alkyl (C1-C6)]‏ [ ‎amino‏ ¢ أو (03-08) ‎amino cycloalkyl‏ ؛ أو ‎carbamoyl‏ ؛ أو ‎carbamoyl alkyl (C1-C6)‏ ‎Jf « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)l-di § ٠‏ "ل رمف ‎J‏ اقرف أر ‎-NHR™‏ أر ‎-S(0)mR*‏ ‏حيث ‎R*‏ تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ و« تساوي صفر؛ ‎Rg‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ إلى © أو 1 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygens «nitrogen‏ « أو ‎RP‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © إلى ‎١‏ أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎٠٠‏ صعوضاتص ‎٠ oxygen s‏ أو 3 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من * إلى + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s nitrogen‏ ؛ أو 83 تمثل ‎٠» 2,7-diazaspiro[3.5]nonanede gana‏ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎٠ alkoxy (C1-C6)s ٠» alkyl )01-06(‏ و(01-06) ‎٠ alkyl (C1-C6) alkoxy‏ و(1-06)) ‎trifluoromethyl 5 ٠» hydroxyl s halogen 5 « alkoxy (C1-C6) alkoxy | ٠٠‏ » و ‎(C1-C4)] - tri‏
- YA -
amino [ alkyl (C1-C6)]-dis « alkylamino (C1-C6)s « amino y « cyano s « silyl [ alkyl amino ¢ alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6)s « amino cycloalkyl (C3-C8) [ alkyl (C1-C6)] di—s «alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s ٠» alkyl (C1-C6) (C3-C6)5s « alkyl (C1-C6) amino cycloalkyl (C3-C8)s « alkyl (C1-C6) amino (C1-C6) 5 « alkylthio (C1-C6) 3 « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C3) cycloalkyl ‏هه‎ ‎- amino alkanoyl ‏ومجموعة‎ ¢ alkanoyl (C1-C6)s + alkyl (C1-C6) » alkylsulphonyl + ‏كما تم تعريفها من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة © أو 4؛ أو ©؛ أو‎ RP? ‏حيث‎ NR¥)C(O)R® ‏أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ ‏وعتتاماه؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات‎ « oxygen s «nitrogen ‏تحمل أي‎ . cyano ‏؛» أى‎ hydroxyl ‏أى‎ ١ alkyl (C1-C4) ‏بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات‎ ٠
حلقة أحادية مشبعة داخل 8*3 اختيارياً ‎١‏ أو ؟ مستبدل ‎0x0‏ أو ‎ thioxo‏
تشمل على سبيل المثال الأمثلة المناسبة للمجموعة 83 :
hydrogen, hydroxyl, chloro, fluoro or iodo, or a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n- butyl, tert-butyl, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxycarbonyl, Vo ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, cyclobutylamino, cyclohexylamino, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N- butylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, pyrrolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, methylthio, ethylthio, Y.
- Yq — piperidinylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydropyranyloxy, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, oxadiazolyl, pyrazinyl or 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl ‏قد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات أو الحلقات بواسطة مستبدل واحد أو‎ ‏أكثر كما تم تعريفهم من قبل.‎ : ‏تشمل على سبيل المثال الأمثلة المناسبة للمجموعة 183 على وجه الخصوص‎ © hydrogen, hydroxyl, chloro, iodo, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2-methoxyethoxy)methyl, aminomethyl, methylaminomethyl, morpholinomethyl, 4-methylpiperaz-1-ylmethyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-methoxyethyl, 2-(ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(N- methylcarbamoyl)ethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-aminoprop-1-yl, 3-N,N- ١ dimethylaminopropyl, 3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-yl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, ethenyl, pent-3-en-1-yl, 3-hydroxyprop-1-en-1-yl, 3-aminoprop-1-en-1-yl, 2- (methoxycarbonyl)ethen-1-yl, 3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl, ethynyl, 3- hydroxyprop-1-yn-1-yl, 3-methoxyprop-1-yn-1-yl, 2-(trimethylsilyl)ethynyl, 3- aminoprop-1-yn-1-yl, 3-methylaminoprop-1-yn-1-yl, 3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl, Vo 3-(N-methylacetamido)prop-1-yn-1-yl, 3-acetamidoprop-1-yn-1-yl, methoxy, ethoxy, (5- oxopyrrolidin-2-yl)methoxy (for example (2S)-(5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy or (2R)- (5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy), tetrahydrofuran-3-yl methoxy, 2-hydroxyethoxy, 2- ethoxyethoxy, 2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy, 2-methoxyethoxy, (2-methoxyethoxy)ethoxy, 2-{N-[2-hydroxyethyl]-N-methyl-amino} ethoxy, 2-morpholinoethoxy, 2-(2- Y.
اس oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy, 2-(imidazolid-2-on-1-yl)ethoxy, 3-hydroxypropyloxy, 2- hydroxyprop-1-yloxy (for example (2R)-2-hydroxyprop-1-yloxy), 3-methoxyprop-1- yloxy, 2-methoxyprop-1-yloxy (for example (2S)-2-methoxyprop-1-yloxy), 3- morpholinoprop-1-yloxy, 3-(methylthio)prop-1-yloxy, 3-(methylsulphonyl)propyl-1-oxy, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, N-(tert-butoxycarbonyl)amino, methylamino, 2- ° methoxyethylamino, 2-aminoethylamino, 2-(dimethylamino)ethylamino, 2- (methoxyethyl)amino, 3-isopropoxyprop-1-ylamino, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino, 2- (acetoamido)ethylamino, 2-(morpholin-4-yl)ethylamino, 2-methylprop-1-ylamino, 2- hydroxyprop-1-ylamino (for example (2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino or (2S)-2- hydroxyprop-1-ylamino), 3-methoxypropylamino, 3-ethoxypropylamino, 2- ١ isopropoxyethylamino, tetrahydrofuran-2-ylmethylamino (for example (2R)- tetrahydrofuran-2-ylmethylamino), dimethylamino, N-(2-hydroxyethyl)-N-ethylamino, cyclobutylamino, 4-methylcyclohexylamino, 4-hydroxycyclohexylamino, carbamoyl, N- hydroxycarbamoyl, N-cyclopropylcarbamoyl, N-cyclopentylcarbamoyl, N- aminocarbamoyl, N-(acetylamino)carbamoyl.
N-methylcarbamoyl, 2- yo hydroxyethylcarbamoyl, N-(2-hydroxypropyl)carbamoyl (for example N-((R)-2- hydroxypropyl)carbamoyl), N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl (for example N-((2R)- 2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl), N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl, N-(2- methoxyethyl)carbamoyl, N-(2-(acetylamino)ethyl)carbamoyl, N-[2-(2- hydroxycthoxy)ethyl]carbamoyl, N-(carbamoylmethyl)carbamoyl, N-[2- Y. (methylthio)ethyl]carbamoyl, N-(2-methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl, pyrrolidin-1-
س١‎ ylcarbonyl, morpholinocarbonyl, azetidin-1-ylcarbonyl, (3 -hydroxypyrrolidin-1- yl)carbonyl (for example (3R)-3-hydroxypyrrolidin-1 -ylcarbonyl), methylthio, 2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-ylamino, 4-tetrahydropyranylamino, tetrahydropyran-4-yloxy, pyrrolidin-1-yl, morpholino, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1- yl, 4-isopropylpiperazin- 1-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl, 4-(3- ° hydroxypropyl)piperazin-1-yl, 4-(2-methoxyethyl)piperazin-1 -yl, 4-(2- aminoethyl)piperazin-1-yl, 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1 -yl, 4-(2- cyanoethyl)piperazin-1-yl, 4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1 -yl, 4-acetylpiperazin-1-yl, 4-(ethylsulphonyl)piperazin-1-yl, 4-aminopiperidin-1-yl, 4-(N-tert-butoxycarbonyl- amino)piperidin-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl (for example (3R)-3-hydroxypyrrolidin- \o 1-yl), 3-dimethylamino-pyrrolid-1-yl (for example (3R)-3-dimethylamino-pyrrolid-1-yl), cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl, pyrazin-1-yl, 5-methyl-[1,3 ,4]-oxadiazol-2-yl, 1- formyl-pyrazin-4-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl and (tert-butoxycarbonyl)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-yl. : ‏في أحد النماذج يتم اختيار 183 بشكل مناسب من‎ ١ hydrogen or halogen, or a (C1-Cé)alkyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C1-
C6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1 -C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-Cé)alkyl]amino, carbamoyl, -C(O)R™, -OR®, -SR*®, NHR, -N[(C1-
C6)alkyl]R* or -S(0)nR*®
دس" —
(حيث ‎RP‏ و82 كما تم تعريفهما من قبل) أو حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من ‎٠‏ أو ‎١‏ ‏أعضاء؛ وتحتوي هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎csulphurs « oxygen 5‏ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات أو الحلقات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل.
‎٠‏ في نموذج آخرء يتم اختيار 13 بشكل مناسب من ‎hydrogen‏ أو مجموعة بها استبدال أو لا يوجد بها استبدال يتم اختيارها من ‎alkyl (C1-C6)‏ (تفضل ‎methyl Jie ) alkyl (C1-C4)‏ ؛ و ‎ethyl‏ » و ‎isopropyl 5 » propyl‏ « و ‎tert butyl‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ (تفضل (3-06) ‎cycloalkyl‏ ( مثل ‎cyclopentyl 5 ¢ cyclopropyl‏ ¢ و ‎cyclohexyl‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ (تفضل ‎alkyl (C1-C4) cycloalkyl (C3-C6)‏ ( مثل ‎cyclopropylmethyl‏ «
‎¢ propoxy s « ethoxy y « methoxy ‏مثل‎ ( alkoxy (C1-C4) ‏(تفضل‎ alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ ٠ (C3-C8) ‏أو‎ « methylcarbonyl ‏مثل‎ alkylcarbonyl (C1-C6) ‏أو‎ ¢« butoxy ‏و‎ ¢ 1isopropoxy ‏و‎ ‎(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « cyclopropylearbonyl ‏مقسل‎ alkoxycarbonyl (C1- ‏أو‎ ¢« carbonylalkoxy (C1-C6) ‏أو‎ « cyclopropylmethylcarbonyl Jie alkylcarbonyl cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ ¢ amino ethyl ‏أو‎ amino methyl ‏مقثل‎ alkylamino C6)
‏م ‎S(0)mR™ 4 « alkylamino (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) J « amino‏ -. تشتمل المستبدلات المناسبة في 83 مستبدل واحد أو أكثر ‎JY en)‏ © مثلاً) يتم اختيار كل منهم على حدة من ‎alkoxy (C1-C6)‏ (مثل ‎methoxy‏ أو ‎ethoxy‏ 1 أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ ‎alkoxy (C1-C6)‏ (مثل ‎ethoxy methoxy‏ )؛ أو حلقة أحادية مشبعة مكونة من ©“ أو ؟؛ أو ‎co‏ أو ؛ أو 7 أعضاء ‎V8)‏ أعضاء ‎«(Sie‏ وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس ‎٠‏ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ « أو ‎sulphur‏ (مقثل ‎cyclopentyl‏ » أو
‎vy —‏ — ‎cyclohexyl‏ ¢ أو ‎pyrrolidinyl‏ ¢ أو ‎piperidinyl‏ « أو ‎dioxanyl‏ ء أو ‎morpholinyl‏ « أو ‎tetrahydrofuranyl‏ ¢ أو ‎piperazinyl‏ ( . تشمل على سبيل المثال المستبدلات التي تستخدم بشكل خاص في المجموعة 3 عند حدوث استبدال بها مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ « أو -01) ‎alkoxy C6) ٠‏ «¢ أو ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ ¢ أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎amino‏ ¢ أو (01-06) ‎amino [ alkyl (C1-C6)]~dis alkylamino‏ ؛ أو حلقة أحادية مشبعة مكونة من ؛ أو ‎Set‏ ‎co‏ أو 01 أو ‎١‏ أعضاء (؛-7 أعضاء مثلاً)؛ وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ أن ‎sulphur 4 « oxygen‏ عندما تحمل 83 مستبدلاً يكون حلقة أحادية مشبعة مكونة من “ أو ‎det‏ © أو ‎١‏ أو لأ ‎٠‏ أعضاء ‎V=£)‏ أعضاء ‎(Sia‏ وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎‘nitrogen‏ أو ‎oxygen‏ ¢ أو ‎¢sulphur‏ فيفضل أن تحتوي تلك الحلقة على ‎«nitrogen‏ واختيارياً على ‎١‏ أو 7 ذرة عدم تجانس إضافية يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ و ‎oxygen‏ ‎sulphur g‏ قد تحتوي الحلقة الأحادية المشبعة المكونة من “؛ أو 4؛ أو ©؛ أو 1 أو ‎١‏ أعضاء ‎١7-4 )‏ أعضاء ‎(tia‏ المستخدمة كمستبدل في ‎R’‏ على ‎pyrrolidine‏ . في أحد النماذج تمثل ‎hydrogen R?‏ . يفضل أن تمثل ‎NQ!‏ حلقة أحادية مشبعة من © أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل في الحلقة مثل ‎١‏ أو ‎oY‏ أو ‎oF‏ أو ؛ ذرة عدم تجانس متشابهة أو مختلفة) يتم ‎La lial‏ من ‎oxygen s «nitrogen‏ ؛ ‎-sulphur 4‏
_ Tv $ —_
في أحد النماذج؛ تحتوي اختيارياً الحلقة الأحادية المشبعة المكونة من 1-0 أعضاء والمتصلة ب ‎nitrogen atom‏ على ذرة عدم تجانس من ‎nitrogen‏ في ‎NQ'‏ وتحتوي اختيارياً على ١أو‏ " ذرة عدم تجانس إضافية في الحلقة (قد تكون متشابهة أو مختلفة) يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ ‎-sulphur 5 ¢ oxygen‏
‎٠‏ في نموذج ‎aT‏ ¢ تمثل ‎NQ'‏ - حلقة أحادية مشبعة من © أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ ‏في نموذج مفضل بشكل ‎pyrrolidinyl = NQ' Jaa (ala‏ أو ‎piperidinyl‏ (الأفضل ‎pyrrolidinyl‏ ). قد يحدث استبدال في الحلقة ‎NQ‏ في أي موضع قابل لحدوث استبدال به بواسطة الحلقة *9.
‎٠‏ يفضل أن يحدث استبدال في ‎NQ!‏ بواسطة “© عند ذرة الحلقة المجاورة ‎nitrogen atom‏ التي تربط ‎NQ'‏ - بحلقة ‎pyrimidine‏ مركبات الاختراع. من المناسب أن تمثل ‎QF‏ حلقة عطرية غير متجانسة تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل (مثلاً ٠ء‏ أو أو “؛ أو ؛ ذرات عدم تجانس في الحلقة؛ والتي تكون متشابهة أو مختلفة) يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ و ‎csulphur s » oxygen‏ وقد تكون على سبيل المثال :
‎thienyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiazolyl, \o
‎triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidiny! or pyridyl. ‏أو * ذرة‎ ١ ‏حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على‎ QF ‏يفضل أن تمثل‎ : ‏؛ مثل‎ Oxygen s «nitrogen ‏عدم تجانس»؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من‎
‎vo —‏ _ ‎pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, oxazolyl, tetrazolyl or‏ ‎isoxazolyl (particularly tetrazolyl or isoxazolyl).‏ في نموذج ‎«Al‏ تمثل ‎QF‏ حلقة عطرية غير متجانسة من © 0 1 أعضاء تحتوي على ‎nitrogen‏ ‎oxygen‏ كذرات عدم تجانس. ‎٠‏ في نموذج مفضل بشكل خاص؛ تمثل و حلقة ‎isoxazolyl‏ . في نموذج آخر؛ تمثل ‎QF‏ حلقة عطرية غير متجانسة من 0 أو + أعضاء تحتوي على ١-؛‏ ‎nitrogen atom‏ كذرات عدم تجانس؛ قد ‎<Q? Jah‏ على سبيل المثال : ‎pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or‏ ‎pyridyl.‏ ‎٠‏ .قد تتصل “0 بشكل مناسب بالحلقة '140 عن طريق ذرة كربون في الحلقة مجاورة لذرة عدم التجانس. ‎Cua‏ تحتوي ‎QF‏ على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل وعندئذ يفضل أن تتصل 0 بالحلقة !100 عن طريق ذرة كربون الحلقة المجاورة لذرة عدم التجانس. بالإضافة إلى الاستبدال بواسطة 03 و02 فإنه يمكن الاستبدال بواسطة مستبدل واحد على الأقل ‎١١ )‏ أو ا أو ‎oF‏ أو ؛ ‎a‏ قد تكون متشابهة أو مختلفة) يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6) ٠‏ وخاصة ‎alkyl (C1-C4)‏ (مثل ‎methyl‏ « أو ‎ethyl‏ « أو ‎«propyl =n‏ أو ‎isopropyl‏ ؛ أو ‎n butyl‏ « أو ‎isobutyl‏ ؛ أو ‎tert butyl‏ « أو ‎pentyl‏ 00 أو ‎n hexyl‏ 1 و-01) ‎alkoxy C6)‏ ¢ وخاصة ‎alkoxy (C1-C4)‏ (مثل ‎٠ ethoxy sl « methoxy‏ أو ‎propoxy —n‏ « أو ‎butoxy —n‏ «¢ أو ‎butoxy —t‏ ؛ أو ‎n butoxy‏ ¢ أو ‎n hexoxy‏ ل (بكل من مجموعات ‎(C1-C6)‏ ‎alkoxy (C1-C6) 5 alkyl‏ المُستبدلة يحدث بها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على
“سم الأقل؛ ‎٠‏ أو ‎oF JY‏ أو ؛ مستبدلات ‎Sle‏ يتم اختيار كل منها على حدة من ‎Jie) halogen‏ ‎fluorine‏ ¢ أو ‎chlorine‏ ؛ أو ‎bromine‏ « أو ‎hydroxyls « amino 1 iodine‏ ؛ ‎halogen s 1 trifluoromethyl s‏ (مثل ‎fluorine‏ ء أو ‎chlorine‏ « أو ‎bromine‏ ء أو ‎iodine‏ 1 ‎alkenyl (C2-C6) 5 « hydroxyl 5 « carboxyl s «- NR*R® 5 ¢ cyano s « nitro‏ « وخاصة ‎(C2-‏ ‎cyclobutyl 5 « cyclopropyl J—w) cycloalkyl (C3-C8) 5 «( ethenyl Ji) alkenyl C4) ©‏ « ‎J—— 4) alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) «( cyclohexyl s « cyclopentyl 5‏ ‎carbonylalkoxy (C1-C4) s « ( cyclopropylmethyl‏ « وخاصة ‎carbonylalkoxy (C1-C3)‏ (مثل ‎methoxycarbonyl‏ أو ‎ethoxycarbonyl‏ (« و ‎٠ alkylcarbonyl (C1-C4)‏ وخاصة ‎(C1-C3)‏ ‎alkylcarbonyl‏ (مفل ‎methylcarbonyl‏ « أو ‎ethylcarbonyl‏ « أو ‎«n propylcarbonyl‏ 0 ‎isopropylcarbonyl ٠‏ « أو ‎amino alkylcarbonyl )01-04( « (n butylcarbonyl‏ + وخاصسة ‎amino methylcarbonyl J) amino alkylcarbonyl (C1-C3)‏ أو ‎ethylcarbonyl‏ ‎«(amino‏ و ‎phenylcarbonyl‏ « و ‎S(O)p (C1-C4)‏ -¢ وخاصة ‎Ji) alkyl (C1-C2)‏ : ‎«(methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl and ethylsulphonyl‏ و - ‎SO2NRPR® 5 C(O) 17‏ - وحيث 0 وك ‎R75‏ و و87 كما تم تعريفهم من قبل). ‎vo‏ تمثل بشكل مناسب أي من كع وئى وكتل رتل رئعن ‎R%5‏ على ‎hydrogen saa‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ « وتفضل ‎propyl sf « ethyl 5 « methyl J—%a alkyl (C1-C4)‏ » أو ‎butyl‏ « أو تكن كل من ‎(R‏ و85؛ أو85؛ ‎(R41 (R75‏ و87 على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة ‎pyrrolidinyl Je‏ أى ‎piperidinyl‏ . في أحد النماذج؛ يحدث استبدال اختياري في “0 بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره ‎٠‏ من ‎halogen s « alkoxy (C1-C6) s « alkyl (C1-C6)‏ « و(03-08) ‎cycloalkyl‏ .
‎vy —‏ - ‎QF‏ تكون مجموعة ‎Ley alkyl (C1-C6)‏ استبدال بشكل مناسب أو ليس بها استبدال (تفضل ‎(Cl-‏ ‎alkyl C4)‏ ) مثل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ » أو ‎propyl‏ » أو ‎butyl‏ ؛ أو ‎(C3-C8) ic gana‏ ‎cyclobutyl « cyclopropyl J— a ( cycloalkyl (C3-C6) Ja &) cycloalkyl‏ « أو ‎cyclopentyl‏ ؛ أو ‎٠ cyclohexyl‏ أو مجموعة ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ مثل ‎cyclopropylmethyl ٠‏ ؛ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل (١٠؛‏ أو ؛ أو » أو ؛ ذرة عدم تجانس مثلاً) يتم اختيارها من :
‎nitrogen, oxygen and sulphur such as phenyl, pyridyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl , thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrahydrofuranyl or thienyl. ٠١ (C1-C6) ‏في أحد النماذج؛ تمثل 03 مجموعة بها استبدال أو ليس بها استبدال يتم اختيارها من‎ ‏أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء بها‎ cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ + alkyl ‏استبدال أو ليس بها استبدال تحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها‎
‏من ‎-sulphur 5 ¢ oxygen s ¢nitrogen‏ في نموذج آخرء يفضل أن تكون 0 مجموعة بها استبدال أو ليس بها استبدال يتم اختيارها من ‎alkyl (C1-C4)‏ (خاصة ‎methyl‏ )؛ أى ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ (خاصة ‎cyclopropyl‏ ) أو حلقة أحادية غير مشبعة بها استبدال اختياري من 1-0 أعضاء تحتوي على ‎١‏ أو ؟ ذرة عدم تجانس؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎imidazolyl Jie sulphur 5 » oxygen s cnitrogen‏ ‎pyrazolyl J « isoxazolyl sf «‏ « أو ‎furyl‏ ¢ أو ‎pyrazin-2-yl i ali) pyrazinyl‏ ( + أو ‎pyridazinyl ~~ ٠‏ » أو ‎pyrimidin-2-yl ali) pyrimidinyl‏ ( أو ‎pyrrolyl‏ « أو ‎oxazolyl‏ « أو
رس -
‎isothiazolyl‏ » أى ‎tetrahydrofuranyl sl « triazolyl‏ « أو ‎thienyl‏ « وخاصة ‎pyridyl‏ (يفضل
‎(pyrid-2-yl or pyrid-3-yl‏ أو ‎thiazolyl‏ (خاصة ‎thiazol-2-yl‏ أو ‎thiazol-4-yl‏ ( أو
‎.) tetrahydrofuran-3-yl ‏(خاصة‎ tetrahydrofuranyl
‏المستبدلات الاختيارية المناسبة للحلقة ‎QF‏ هي مستبدل واحد أو أكثر ‎Jr Ja)‏ أو ؛ ‎(Sia ٠‏ يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎JS) alkoxy (C1-C6)‏ منهما قد
‏يحدث به استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل (مثلاً ‎١١‏ أو 7ء أو أو ؛
‏مستبدلات) يتم اختيار كل منها على حدة من ‎hydroxyl 5 « amino « halogen‏ ¢
‎hydroxyl ‏و‎ « carboxyl ‏ولعي - و‎ « cyano « nitro s + halogen 1 trifluoromethyl
‎(C1-C6)s « carbonylalkoxy (C1-C6)s + cycloalkyl ‏و(03-08)‎ « alkenyl (C2-C6) 5 « )01- - S(O)n- 5 « phenylcarbonyl ‏و‎ » amino alkylcarbonyl (C1-C6) ‏و‎ » alkylcarbonyl ٠
‎(R35 RP5 RZ R" 5 R's in cus) - SO,NRR' 5 - C(0) NR'?R"? 5 « alkyl C6)
‎RY‏ كما تم تعريفهم من قبل).
‏من المناسب أن تمثل "لين والعل ‎JSR" 5 (RM; RP, RZ‏ على حدة ‎hydrogen‏ أو -01)
‎methyl Jie alkyl C6)‏ أو تكون بشكل مناسب كل من ؛ ‎RZ RF RR‏ أروكل م١‏ ولع على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة مثل ‎pyrrolidinyl‏
‎٠ piperidinyl ‏أى‎
‏سوف يقدر أنه سوف يتم اختيار عدد ونوع المستبدلات في حلقات مركبات الاختراع بحيث يتم
‏تفادي التجميعات الفراغية غير المرغوب فيها.
‏في إحدى المجموعات المفضلة من مركبات الاختراع ذات الصيغة ‎JAGR! ol)‏ مجموعة ‎cycloalkyl (C3-C6) alkyl (C1-C4) ¥.‏ ¢ و1082 تمثل ‎hydrogen JR’ 5 ¢ halogen‏ «
مسود‎
‎-NQ's‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من 0 أو + أعضاء تحتوي على ‎nitrogen atom‏ كذرة عدم
‏تجانس وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية يتم اختيارما من ‎oxygens nitrogen‏ ¢
‎sulphur‏ و02 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة بها استبدال من © أو 1 أعضاء وتحتوي على
‎١‏ أو ذرة عدم تجانس؛ تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من ‎oxygen s nitrogen‏ ؛ م ول( تمثل ‎alkyl (C1-C4) de same‏ أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ أو حلقة أحادية غير مشبعة بها
‏استبدال اختياري تتكون من 1-8 أعضاء تحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة عدم تجانس؛ تكون متشابهة
‏أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من ‎oxygen s «nitrogen‏ ¢ و ‎-sulphur‏
‏المركبات المفضلة بشكل خاص داخل هذه المجموعة هي تلك التي تمثل 0 فيها ‎pyrrolidinyl‏
‏أو ‎piperidinyl‏ (خاصمسة ‎Qt ( pyrrolidinyl‏ تمثل ‎isoxazolyl‏ أو ‎tetrazolyl‏ (خاصة ‎isoxazolyl ٠‏ ( ¢ و تمثل ‎methyl‏ « أو ‎cyclopropyl‏ ؛ أو ‎thiazolyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrofuranyl‏ ¢
‎. pyridyl ‏أو‎ ¢« pyrimidinyl ‏أو‎ « thiazolyl ‏أو‎ ¢ pyrazinyl ‏أو‎
‏المركبات الأخرى المفضلة بشكل خاص داخل هذه المجموعة هي تلك التي تمثل ‎~NQI‏ فيها
‎tetrazolyl ‏أر‎ isoxazolyl ‏تمثل‎ Q%, ¢( pyrrolidinyl ‏(خاصة‎ piperidinyl ‏أو‎ pyrrolidinyl
‎isoxazolyl ali)‏ ) ؛ و03 تمثنل ‎methyl‏ « أرى ‎cyclopropyl‏ » أو ‎thiazolyl‏ « أو مد ‎tetrahydrofuranyl‏ أو ‎pyridyl‏ .
‏المركبات الأخرى المفضلة بشكل خاص داخل المجموعة هي تلك التي تمثل ‎Led - NQ'‏
‎« pyrazinyl ‏و‎ « thiazolyl ‏أو‎ « cyclopropyl ‏تمثل‎ Qs ¢ isoxazolyl ‏و تمثل‎ ¢ pyrrolidinyl
‎. pyridyl ‏أو‎ ¢ pyrimidinyl ‏أو‎
‏تشمل الأمثلة المناسبة للمجموعة ذات الصيغة الفرعية ‎(i)‏ (المتصلة بالموضع * في حلقة ‎pyrimidine ٠٠‏ في المركب ذي الصيغة ‎(I)‏
‎71١١١ |ّ
— .ا 3 2 ‎Q —aQ‏ 1 و ‎—N‏ ‎(i)‏ ‏على سبيل المثال : ‎2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl,‏ ‎3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-‏ ‎yl, 2-[3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5- °‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl, 2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)piperidin-1-yl, 2-(3- {tetrahydrofuran-3-‏ ‎yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-‏ ‎yl, 2-(2-methyl-2 H-tetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(3-‏ ‎methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl and 2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- \‏ ‎yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl.‏ (ولتجنب أي شك فإن مجموعة ‎pyrrolidin-1-yl‏ أو مجموعة ‎piperidin-1-yl‏ هي المتصلة بالموضع ‎١‏ في حلقة ‎pyrimidine‏ المركب ذي الصيغة ‎((D)‏ ‏تشمل على وجه الخصوص الأمثلة المناسبة للمجموعة ذات الصيغة الفرعية ‎(i)‏ المذكورة من ‎١‏ قبل؛ على سبيل المثال: ‎2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 3-cyclopropylisoxazol-5-‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(thiazol-4-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-(3-‏
{tetrahydrofuran-3-yl}isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl, 2-{3-(3-methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin- 1-yl and 2-{3-(3-hydroxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl. (la) ‏النموذج الخاص للاختراع الحالي هو مركب له الصيغة‎ ٠
R3
RZ
HN— >
R UL | 0" 0 ِ 8 ْ
N N BD
H
(la) ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه‎ ‏حيث‎ ‏؛ أو‎ cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkyl (C1-C6) ‏؛ أو‎ trifluoromethyl ‏تمل مجموعة‎ R! ‏ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه‎ «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ٠ ‏و-01)‎ halogen ‏من‎ bas ‏المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على‎ ‏؛‎ alkoxy C6) ¢ trifluoromethyl ‏أو‎ « halogen ‏؛ أو‎ hydrogen ‏تمثل‎ R? : ‏أو مجموعة‎ ¢ hydrogen ‏تمثل‎ 3 hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-Cé6)alkyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-
C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-Cé6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkylcarbonyl, (C1-Cé6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-
Cé6)alkyljamino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkylamino, (C1- 0
Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl}jcarbamoyl, -
C(O)R™, -OR™, - 850" -NHR™, -N[(C1-C6)alkyl]R*®, -S(0)R** or -N(R*)C(O)R* cycloalkyl (C3-C8) § « cycloalkyl (C3-C8) 4 » alkyl (C1-C6) ‏تمثل مجموعة‎ R*® ‏حيث‎ ‏هي صفرء؛ أو ١؛ أو 7 و"82 تمثل حلقة أحادية‎ ms «alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ « alkyl (C1-C6) ‏مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو 76 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على‎ hydrogen ‏تمثل‎ R*C 5 «sulphur s ¢ oxygen s «nitrogen ‏الأقل في الحلقة يتم اختيارها من‎ . alkyl (C1-C6) ‏تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس‎ RP ‏أو‎ ‎«sulphur 5 ¢ oxygen 5 «nitrogen ‏واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من‎ ‏أو 8 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة‎ ve «sulphur 5 ¢ oxygen s «nitrogen ‏على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من‎ «2,7-diazaspiro[3.5]nonane ‏أو ل تمثل مجموعة‎ ‏بواسطة مستبدل واحد أو‎ RP ‏يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل‎ : ‏أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎
دس ‎(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy(C1-‏ ‎Cé6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-[(C1-C4)alkyl]silyl, cyano, amino,‏ ‎(C1-Cé6)alkylamino, di-[(C1-Cé6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-‏ ‎Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, amino(C1-C6)alkyl, (C1-Cé6)alkylamino(C1-C6)alkyl,‏ ‎di-[(C1-Cé6)alkyl]lamino(C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkylamino(C1-Cé6)alkyl, (C3- 0‏ ‎Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl,‏ ‎(C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1-‏ ‎Cé6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-Cé6)alkanoyl, an alkanoylamino group -‏ ‎N(R*)C(O)R*‏ ‎٠‏ حيث ‎REG RM‏ كما تم تعريفهما من ‎(JB‏ أو حلقة أحادية مشبعة من ؛ أو 4؛ أو ©؛ أو ‎SV‏ ‏ا أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ ؛ ‎csulphur‏ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎cyano sl « hydroxyl of « alkyl (C1-C4)‏ ¢
‎Q‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على ‎١‏ الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎esulphur sy « oxygen s «nitrogen‏ ويحدث ‎Janu)‏ في هذه الحلقة بواسطة ‎«QF‏ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏
‎: ‏(يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من‎ halogen, amino, hydroxy! and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 1118715, carboxyl, hydroxyl, (C2-Cé6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, \K
— $ $ — ‎(C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonylamino,‏ ‎phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NR®R’ and -SO,NR*R’,‏ حيث قثل ‎(RY‏ روث ‎R 4 RE (R75 (R85‏ كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ « أو تكون ب“ وت ‎R® J‏ ول ‎RJ‏ وئج كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة هه مشبعة غير متجانسة؛ هي صفرء أو 3 أو ‎¢Y‏ ‏3 تمفثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ ¢ أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ؛ أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ‎alkyl )01-©©‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-8 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygens enitrogen‏ ¢ وتران وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎(Cl-‏ ‎alkyl C6) ٠‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : , اللي ‎halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano,‏ ‎carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl,‏ ‎(C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-Cé6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl,‏ ‎-S(0)n(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R"? and -SO,NR'R", Vo‏ حيث تمثل ‎JS RY, (RM RP; RZ (R' «RY‏ على حدة ‎alkyl (C1-C6) 4 hydrogen‏ ؛ أو تكون قاروا ال أو ‎RB (R"‏ أو ‎RY RR"‏ كل على حدة مع ‎ila 1d) nitrogen atom‏ بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ ‎n‏ هي صفرء أو 3 0 ‎¢Y‏
داج $ —
وحيث تحمل أي حلقة أحادية مشبعة ‎١‏ أو ‎Y‏ مستبدل ‎0X0‏ أو ‎thioxo‏ .
وفقاً لنموذج آخر من الاختراع الحالي؛ ثم توفير مركب له الصيغة (10)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً
منه حيث:
(C3- ‏أو‎ « cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ » alkyl (C1-C6) ‏أو‎ » trifluoromethyl ‏تمثل مجموعة‎ R! ‏ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه‎ «alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8) ٠
المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen‏ و
‎alkoxy (C1-C6)‏ ؛
‎¢ trifluoromethyl ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ « hydrogen ‏تمثل‎ 2
‎C2-C6) ‏أو‎ « alkyl )01-06( ‏أو‎ « halogen ‏؛ أو‎ hydroxyl ‏أو مجموعة‎ ¢ hydrogen ‏3ج تمثل‎ )01- cycloalkyl (C3-C8) ‏؛ أو‎ cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkynyl (C2-C6) ‏أو‎ « alkenyl ٠
‎(C1-C6) ‏أو‎ ٠ alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ » alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ » alkyl C6)
‎(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkoxycarbonyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkylcarbonyl
‎alkylcarbonyl‏ « أو ‎carbonylalkoxy (C1-C6)‏ ¢ أو ‎alkylamino (C1-C6) sl « amino‏ + أو
‎cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « amino cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « amino ] alkyl (C1-C6)]—di alkyl (C1-C6) ‏أو‎ « carbamoyl ‏أو‎ « amino alkoxy (C1-C6) ‏؛ أو‎ alkylamino (C1-C6) ٠
‎- ‏أو‎ «- OR ‏أو‎ «- C(O) ‏أو مجموعة اتج‎ « carbamoyl ] alkyl (C1-C6)]—di ‏أو‎ « carbamoyl
‎NHR? J (SR?‏ تت § ‎(C1-C6)] R*alkyl‏ [ لات أو ‎(0),R®‏ 5 - حيث ‎RP‏ تمثل مجموعة
‎alkyl (C1-C6)‏ « أو ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) 0 « cycloalkyl (C3-C8)‏ ؛ أو
‎alkoxy (C1-C6)‏ ؛ ‎my‏ هي ‎ia‏ أو ‎R™5Y JO)‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة
_ 1" $ — بها 1-0 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من ‎.sulphur 5 ¢« oxygen y ¢nitrogen‏ أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen s «nitrogen‏ 0 يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل ‎RP‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎(C1-Cé6)alkyl, (Cl1-C6)alkoxy, (C1-Cé6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, halogen, hydroxyl,‏ ‎trifluoromethyl, cyano, amino, (Cl-Cé6)alkylamino, di-[(C1-Cé6)alkyl]amino, (C3-‏ ‎C8)cycloalkylamino, (C3-Cé6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, (C1-Cé)alkoxycarbonyl,‏ ‎carbamoyl, (C1-Cé6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1- ٠‏ ‎Cé6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-6)alkanoylamino‏ أو حلقة أحادية مشبعة ؛-7 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎¢sulphur 5 « oxygen y «nitrogen‏ ‎-NQ'‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ب ‎nitrogen atom‏ تحتوي على ذرة ‎١‏ عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من ‎¢sulphur 5 « oxygen 5 ¢nitrogen‏ “© تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 7-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ ؛ ‎sulphur gy‏ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل
أي آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من 0©-1©) ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من : ‎halogen‏ + ومصتصة « ‎hydroxyl s‏ « و ‎halogens 1 trifluoromethyl‏ + و ‎cyano s « nitro‏ ¢ ‎cycloalkyl (C3-C8) » alkenyl (C2-C6) 5 + hydroxyl s » carboxyl ¢- NR'R’ 4‏ + و-03) ه ‎alkylcarbonyl (C1-C4) « carbonylalkoxy (C1-C4) » alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8)‏ ‎amino alkylcarbonyl (C1-C4) 5‏ « و ‎alkyl (C1-C4) - S(O)p-s « phenylcarbonyl‏ « ‎-SONRPR 5 -C(O)NRR’‏ حيث تمثل ‎R35 R75 RO R5 (RY‏ و5 كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl (C1-C6)‏ أو تكوان ‎RY‏ وغل ‎RES R75 ROY‏ و85 كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م0 هي صفرء أو ١ء‏ أو ؟؛ ‎3٠‏ تمفثل مجموعة ‎cycloalkyl (C3-C6) 4 ةللوتا (C1-C6)‏ ¢ أى ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎sulphur s » oxygen s «nitrogen‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎(Cl-‏ ‎alkyl C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد ‎Vo‏ أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎trifluoromethyl « amino 5 « halogen‏ ( ‎NRIOR! 4 cyano s « nitro g « halogen s‏ ت ‎alkenyl (C2-C6)y » hydroxyl 5 « carboxyl‏ ‎alkylcarbonyl (C1-C6)s + carbonylalkoxy (C1-C6) 4 + cycloalkyl (C3-C8) 4 «‏ « و-01) ‎amino alkylcarbonyl C6)‏ « و ‎alkyl (C1-C6) (0),S— « phenylcarbonyl‏ ¢ ‎«-SO,NR"R" 5 «-C(O)NR"R" §‏
م ‎A‏ $ ب_ حيث تمثل ‎(R" 4R'‏ لعل 5 ‎R's RM RP‏ كل على حدة ‎alkyl (C1-C6) J hydrogen‏ ؛ أو تكون ‎J (RVR oR!" «RM‏ كلسل وقلع كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ ‎n‏ هي صفرء أو ل أو ‎Y‏ 0 في هذا النموذج تمثل ‎QF‏ بشكل خاص حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ‎nitrogen atom‏ واحدة على الأقل ؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎.sulphurs « oxygens «nitrogen‏ تمثل 02 على الأخص حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ‎nitrogen atom‏ واحدة على الأقلء وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ . ‎٠‏ قد تمثل ‎QF‏ على سبيل المثال ‎isoxazolyl‏ (خاصة ‎isoxazol-5-yl‏ ) أو ‎tetrazolyl‏ (خاصة ‎tetrazol-5-yl‏ ( . وبالتحديد تكون ٌو ‎isoxazolyl‏ (مثل ‎isoxazol-5-yl‏ ( . يحدث استدال في الحلقة “© بواسطة 03 كما تم تعريفها من قبل؛ واختيارياً يحدث فيها استبدال ‎AT‏ في أي ذرة حلقة متاحة بواسطة مستبدل واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل. النموذج الخاص الآخر للاختراع الحالي هو مركب له الصيغة ‎(Ib)‏ ‎3 ‎R3 Q
R? SN 1 HN—N IN N \ J
R ‏الج‎ =
N N 2 N
H
‎(Ib) Vo ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛
— $ a —
Cua ‏أو‎ « cycloalkyl (C3-C8) si « alkyl (C1-C6) 4 « trifluoromethyl ‏ل تمثل مجموعة‎ ‏ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه‎ ¢ alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏و‎ halogen ‏المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ‏؛‎ alkoxy )01-06( ‏هه‎ ‎¢ trifluoromethyl ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏تمثل‎ R? : ‏؛ أو مجموعة‎ hydrogen ‏تمثل‎ R? hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-
C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1-
Cé6)alkoxy, (C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1- ٠١
Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-Cé6)alkylamino, 01-])01-
C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1-
Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, -
C(O)R®, -OR?, -SR*®, -NHR?, -N[(C1-C6)alkyl]R*®, -S(0)mR* or -N(R*)C(O)R™ group, wherein R* represents a (C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3- Vo
C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl or (C1-C6)alkoxy 1 ‏واتع تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ¢ أو 2 أو‎ oY ‏هي صفر ¢ أو 3 أو‎ ms ‏أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من‎ . alkyl )01-06( ‏أو‎ hydrogen ‏تمثل‎ RC 5 «sulphur « oxygen s ‏كعات‎
ب ‎٠‏ 0 —_— أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من 0 أو 76 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur s « oxygen 3 «nitrogen‏ أو 13 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 16 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen 3 «nitrogen‏ ‎٠‏ أو لج تمثل مجموعة ‎«2,7-diazaspiro[3.5|nonane‏ ‏يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎alkyl (C1-C6)‏ « و(01-06) ‎(C1-C6)s 6 alkyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6)s « alkoxy‏ ‎trifluoromethyl 5 « hydroxyls halogens « alkoxy (C1-C6) alkoxy‏ « و ‎(C1-C4)] —tri‏ ‎amino [ alkyl (C1-C6)]~dis « alkylamino (C1-C6)s « amino s ¢« cyano s « silyl [ alkyl ٠‏ ‎alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) s « amino cycloalkyl (C3-C8)s ‘‏ « ‎(C1-C6)] di—s « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6) 5 « alkyl (C1-C6) amino s‏ ‎(C3-5 « alkyl (C1-C6) amino cycloalkyl (C3-C8)s « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl‏ ‎carbonylalkoxy (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C3) cycloalkyl C6)‏ « ‎carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—dis « carbamoyl alkyl (C1-C6)s « carbamoyls ٠‏ « و-01) ‎(C1-C6) 5 « alkylsulphinyl (C1-C6)s « alkylsulphonyl (C1-C6)s « alkylthio C6)‏ ‎alkanoyl‏ « ومجموعة ‎NR*)C(O)R*™ amino alkanoyl‏ حيث ‎RCH RI?‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة “؛ أو ؛ أو ©؛ أو 6؛ أو 7 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من
‎١ _‏ م — ‎oxygen s «nitrogen‏ » ولننتطران؟؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎alkyl (C1-C4)‏ » أو ‎hydroxyl‏ + أو ‎cyano‏ ¢ ‎Ja Q‏ مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ « أن ‎١ cycloalkyl (C3-C6)‏ أرى ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم هه تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ » و ‎sulphur‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎(Cl-‏ ‎alkyl C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, NR!IR! ,‏ ‎carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, ٠١‏ ‎(C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl,‏ ‎-S(0)n(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'’R"? and -SO,NR"R",‏ 11 هي صفرء أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‏حيث يحدث استبدال اختياري في أي حلقة أحادية مشبعة بواسطة ‎١‏ أو ¥ مستبدل هه أو ‎thioxo Vo‏ . وفقاً لنموذج آخر من الاختراع الحالي؛ تم توفير مركب له الصيغة (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Cus‏ ‎R!‏ تمل مجموعة ‎trifluoromethyl‏ « أو (01-06) ‎alkyl‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ «¢ أو ‎«alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه
لاج المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen‏ ‏و(01-06) ‎alkoxy‏ ؛ ‎R?‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎halogen‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ 3 تمثل : ‎hydrogen or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3- °‏ ‎C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1-‏ ‎Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyicarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-‏ ‎Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-Cé)alkylamino, di-[(C1-‏ ‎Cé6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1-‏ ‎Cé6)alkoxyamino, carbamoyl, (C2-C6)alkanoylamino, -C(O)R?, -OR™, -SR*®, NHR? ٠١‏ ‎N[(C1-C6)alkyl]R*® or -S(0)mR*®‏ حيث ‎R*‏ تمثل مجموعة ‎cycloalkyl C3-C8) i « alkyl (C1-C6)‏ + أرى ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ « أو ‎my «alkoxy (C1-C6)‏ هي صفرء أو ‎١‏ أو 5 ‎Ba R®‏ حلقة أحادية مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ‎BY‏ عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارهما من ‎sulphur 3 ¢ oxygen ¢nitrogen ٠‏ أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من ‎#٠‏ أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎«sulphur » oxygens‏ أو 183 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 76 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen 5 «nitrogen‏
جم يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, halogen, hydroxyl,‏ ‎trifluoromethyl, cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1-Cé6)alkyl]amino, (C3-‏ ‎C8)cycloalkylamino, (C3-C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, (C1-C6)alkoxycarbonyl, 0‏ ‎carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1-C6)alkylthio, (C1-‏ ‎Cé6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-6)alkanoylamino |‏ ومجموعة ‎RPC 5 Rua -NR*)C(O)R™ amino alkanoyl‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة ؛-١‏ أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو ‎٠‏ أكثر يتم اختيارها من ‎«sulphur s « oxygen s «nitrogen‏ 0 تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎sulphur s ¢ oxygens «nitrogen‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في ‎QF‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎alkyl (C1-C6) ٠‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎halogen, amino, hydroxy! and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, -NR'RY! ,‏ ‎carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl,‏
— ¢ © — ‎(C1-Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl,‏ ‎-S(0)a(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'’R" and -SO,NR"*R",‏ حيث تمثل ‎(R" 4R'‏ لس ‎JS RY R"5 R75‏ على حدة ‎alkyl (C1-C6) § hydrogen‏ ¢ أو تكون ‎JSR 5 RY RZ RZ JR! GRY‏ على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة 0 بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ 11 هي صفرء أو 3 أو إن النموذج الخاص من الاخترا ع هو مركب له الصيغة (10): ‎R3‏ ‎R2 Q’‏ ‎o>”‏ يخ ‎va Tn‏ ‎R QL =‏ ‎N Pn‏ ‎H‏ ‎(Ic)‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه ‎٠‏ حيث لج تمثل مجموعة ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ « أو ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ ؛ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen‏ و ‎alkoxy (C1-C6)‏ ؛ مد 2ع تمثل ‎trifluoromethyl § ¢ halogen § ¢ hydrogen‏ ¢
3 تمثل ‎hydrogen‏ ¢ أو مجموعة : ‎hydrogen, hydroxyl or halogen, or a (C1-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-‏ ‎C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C3-C8)cycloalkyl(C1-‏ ‎Cé6)alkoxy, (C1-C6)alkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkylcarbonyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-‏ ‎Cé6)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, amino, (C1-C6)alkylamino, di-[(C1- °‏ ‎C6)alkyl]amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3-C8)cycloalkyl(C1-Cé6)alkylamino, (C1-‏ ‎C6)alkoxyamino, carbamoyl, (C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, -‏ ‎C(O)R?, -OR™, -SR*®, -NHR?, -N[(C1-C6)alkyl|R®, -S(0)mR** or -N(R*)C(O)R**‏ ‎R*® Cua‏ تمثل مجموعة ‎cycloalkyl (C3-C8) ¢ cycloalkyl (C3-C8) 4 « alkyl (C1-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6) ٠‏ « أو ‎«alkoxy (C1-C6)‏ و« هي ‎ia‏ أو ‎J)‏ ؛ ‎RP‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو + أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎Rg «sulphur 5 ¢ oxygen s «nitrogen‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl )01-06(‏ . أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو ‎١‏ أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس ‎١‏ واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 3 ¢ oxygen 3 nitrogen‏ أو 83 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 0 أو 7 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen s «nitrogen‏ أو ‎R?‏ تمثل مجموعة ‎«2,7-diazaspiro[3.5]nonane‏
ّ| 1ه - يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل ‎B®‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-Cé)alkyl, (C1 -Cé6)alkoxy(C1-‏ ‎C6)alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, tri-{(C1-C4)alkyl]silyl, cyano, amino,‏ ‎(C1-C6)alkylamino, di-[(C1-C6)alkyl}amino, (C3-C8)cycloalkylamino, (C3- °‏ ‎C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino, amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkylamino(Cl1 -C6)alkyl,‏ ‎di-[(C1-C6)alkyl]amino(C1-C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkylamino(Cl -Cé6)alkyl, (C3-‏ ‎C6)cycloalkyl(C1-C3)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, carbamoyl,‏ ‎(C1-C6)alkylcarbamoyl, di-[(C1-C6)alkyl]carbamoyl, (C1 -Cé6)alkylthio, (C1-‏ ‎C6)alkylsulphonyl, (C1-C6)alkylsulphinyl, (C1-C6)alkanoyl, an alkanoylamino group - yo‏ ‎NR*)C(0)R™‏ ‏حيث ‎ROHR?‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة ؛ أو 4؛ أو ©؛ أو ‎Vidal‏ ‏أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎sulphur s « oxygen «nitrogen‏ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات ‎١‏ بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎alkyl (C1-C4)‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ ؛ أو ‎cyano‏ ¢ ‎Ji ©“‏ حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen y snitrogen‏ « وناامل0؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ ‎٠‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من :
_ 7 م — ‎halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, NR*R®, carboxyl,‏ ‎hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkyl(C1-C6)alkyl,‏ ‎(C1-C4)alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonyl, (C1-C4)alkylcarbonylamino,‏ ‎phenylcarbonyl, -S(0),(C1-C4)alkyl, -C(O)NR’R” and -SO,NR*R’,‏ © حيث تمثل ‎RY‏ وتع وكعل ولي ‎R’ (R®‏ كل على حدة ‎alkyl )01-06( 0 hydrogen‏ « 0 تكون كل وثئال ‎R75 (RO‏ رثع وتع كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ م هي صفرء؛ أو ١؛‏ أو ‎OY‏ ‏د تمفل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ » أى ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ « أى ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم ‎٠‏ تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0100860 و ‎sulphur ¢ oxygen‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎(Cl-‏ ‎alkoxy (C1-C6) of alkyl C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من : ‎halogen, amino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, nitro, cyano, 21 0‏ ‎carboxyl, hydroxyl, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxycarbonyl, \o‏ ‎(C1-Cé)alkylcarbonyl, (C1-C6)alkylcarbonylamino, phenylcarbonyl,‏ ‎-S(0)x(C1-C6)alkyl, -C(O)NR'?R"* and -SO,NR "RS,‏ حيث تمثل ‎(RY «RY‏ كلل ‎(RP,‏ رك لين وقلع ‎JS‏ على حدة ‎alkyl (C1-C6) 4 hydrogen‏ « أو تكون ‎R&R"‏ أو ‎RP 5 RZ?‏ أو ‎RM‏ ولع كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة ‎٠‏ بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛
‎oA —_—‏ _ 11 هي صفرء أو ل أو ‎LY‏ ‏في هذا النموذج ‎QF Jia‏ بشكل خاص حلقة عطرية غير متجانسة من 6-8 أعضاء تحتوي على ‎nitrogen atom‏ واحدة على الأقل؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ « وسنطدراد»ه. تمثل ‎QF‏ على الأخص حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ‎nitrogen atom‏ واحدة على الأقلء وتحتوي اختياريا على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ و ‎Oxygen‏ . قد تمثل 0 على سبيل المثال ‎isoxazolyl‏ (خاصة ‎٠ ) isoxazol-5-yl‏ يحدث استبدال في الحلقة “© بواسطة 03؛ ويحدث استبدال اختياري ‎LAT‏ على أي ذرة حلقة متاحة بواسطة مستبدل واحد أو أكثر آخر كما تم تعريفهم من قبل. ‎٠‏ يوجد نموذج خاص آخر من الاختراع الحالي هو مركب له الصيغة (10): 3 ‎Q‏ 3ج ‎RZ 1 0‏ ‎R Ul =‏ ‎N N A N‏ ‎H‏ ‎(Id)‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أي تمثل مجموعة ‎trifluoromethyl‏ « أو ‎alkyl (C1-C6)‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ ؛ أو -03) ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8) ٠٠‏ ¢ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه
-وه -
المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎(Cl-5 halogen‏
‎alkoxy C6)‏ ؛
‎¢ trifluoromethyl ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ ¢ hydrogen Ju R?
‎alkenyl C2-C6) ‏؛ أو‎ alkyl )01-06( ‏أو‎ « halogen ‏أو‎ « hydroxyl ‏أو‎ « hydrogen ‏تمثل‎ 3
‎(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) § « cycloalkyl (C3-C8) of « alkynyl (C2-C6) ‏أي‎ + ٠
‎(C1-C6) ‏أو‎ + alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) J « alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ « alkyl
‎(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkoxycarbonyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkylcarbonyl
‎alkylcarbonyl‏ « أو ‎carbonylalkoxy (C1-C6)‏ « أو ‎amino‏ ¢ أو ‎alkylamino (C1-C6)‏ «¢ أو
‎cycloalkyl (C3-C8) 4 « amino cycloalkyl (C3-C8) 4 « amino [ alkyl (C1-C6)}-di alkyl (C1-C6) ‏أو‎ « carbamoyl ‏أو‎ « amino alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ ¢« alkylamino (C1-C6) ٠
‎- ‏أو "03 -. أو‎ .- C(O) ‏مجموعة "ل‎ « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—di ‏أو‎ « carbamoyl
‎- ‏قتعلا‎ C(O)R® ‏قت أر‎ (0)mR™ ‏اكات أر‎ alkyl (C1-C6)] R3b ‏أر‎ «- NHR® ‏أر‎ «SR
‎cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ ¢ alkyl (C1-C6) ‏تمثل مجموعة‎ R* ua
‎alkyl (C1-C6)‏ « أو ‎«alkoxy (C1-C6)‏ و« هي صفرء أو ‎R® oY J)‏ تمثل حلقة أحادية ‎١‏ مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو ‎١‏ أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على
‏الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ « ونطدادى 5 ‎R*‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو
‎. alkyl (C1-C6)
‏أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من 0 أو 1 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس
‏واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen y «nitrogen‏
ال
أو ‎BSR‏ حلقة عطرية غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة
على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen g «nitrogen‏
أو 83 تمثل مجموعة ‎«2,7-diazaspiro[3.5]nonane‏
يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل واحد أو
أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من :
‎alkyl (C1-C6)‏ « و(01-06) ‎٠ alkoxy‏ و(01-06) ‎alkyl (C1-C6) alkoxy‏ 6 و(01-06)
‎(C1-C4)] —tris « trifluoromethyl s « hydroxyls halogens « alkoxy (C1-C6) alkoxy
‎amino [ alkyl (C1-C6)]—dis ¢« alkylamino (C1-C6)s » amino s » cyano s « silyl [ alkyl
‎¢« alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) « amino cycloalkyl (C3-C8) 5 ‘ (C1-C6)] di—s « alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) aminos ٠
‎(C3-5 «alkyl (C1-C6) amino cycloalkyl (C3-C8)s « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl
‎« carbamoyl s ) carbonylalkoxy (C1-C6) 5 alkylamino (C1-C3) cycloalkyl C6)
‎« alkylthio (C1-C6) ‏و‎ « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—diy « carbamoyl alkyl (C1-C6)
‎alkanoyl (C1-C6)s + alkylsulphinyl (C1-C6)s » alkylsulphonyl (C1-C6) s‏ © ومجموعة ‎-NR*)C(O)R* amino alkanoyl ٠‏ حيث ‎RIC 5 RP‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية
‏مشبعة © أو ؛ أو ©؛ أو 0 أو ‎V‏ أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم
‏تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ « وت11امل0؛ وقد يحدث ‎Jat)‏
‏اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎alkyl (C1-C4)‏ ؛ أو
‎hydroxyl‏ «¢ أو ‎cyano‏ ؛
3 تمثل مجموعة ‎١ cycloalkyl (C3-C6) i » alkyl (C1-C6)‏ أر (03-06) ‎cycloalkyl‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎sulphur s » oxygen s ¢nitrogen‏ وحبث يحدث استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎(Cl-‏ ‎alkyl C6) ©‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎amino sy « halogen‏ « و ‎trifluoromethyl‏ )؛ ‎cyano s « nitro + halogen s‏ ¢ ولع لبي -» 5 ‎hydroxyl s « carboxyl‏ » و(02-06) ‎alkenyl‏ ‎alkylcarbonyl (C1-C6)s ¢ carbonylalkoxy (C1-C6) 5 » cycloalkyl (C3-C8) «‏ + و-01) ‎amino alkylcarbonyl C6)‏ « و ‎phenylcarbonyl‏ « و -قم(0) ‎alkyl (C1-C6)‏ « ‎«-SO,NRMR" 4 -C(O)NRR"® 5 ٠‏ حيث تمثل "لجر الس قلس ‎RP‏ وكليل ‎JSR”‏ على حدة ‎alkyl (C1-C6) J hydrogen‏ ¢ أو تكون ‎JR" «RY‏ تا و83 أو ‎RM‏ ول كل على ‎daa‏ مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ 1 هي صفر؛ أو؛ ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‎vo‏ حيث يحدث استبدال اختياري في أي حلقة أحادية مشبعة بواسطة ‎١‏ أو ¥ مستبدل 00 أو ‎thioxo‏ . وفقاً لنموذج آخر من الاخترا جح الحالي ثم توفير مركب له الصيغة ‎«(1d)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎dia‏ حيث:
لج تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6) 4 « trifluoromethyl‏ » أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ « أو ‎«alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen‏ ‏و(01-06) ‎alkoxy‏ ؛ ‎R? ©‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎halogen‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎R‏ تمثل ‎halogen s ¢ hydrogen‏ « أو ‎alkyl (C1-C6)‏ » أو ‎alkenyl C2-C6)‏ © أو ‎(C2-C6)‏ ‎«alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) § » cycloalkyl (C3-C8) § « alkynyl‏ أو ‎(Cl-‏ ‎alkoxy (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) si « alkoxy C6)‏ « أو ‎alkylcarbonyl (C1-C6)‏ + أو ‎alkoxycarbonyl (C3-C8)‏ « أو ‎alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ ؛ أو -01) ‎carbonylalkoxy C6) ٠‏ » أو ‎amino‏ » أو ‎alkyl (C1-C6)]-di § » alkylamino (C1-C6)‏ [ ‎amino‏ ¢ أو ‎amino cycloalkyl (C3-C8)‏ « أو ‎alkylamino (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ أو ‎amino alkoxy (C1-C6)‏ « أو ‎carbamoyl‏ ؛ أو ‎٠+ carbamoyl alkyl (C1-C6)‏ أو ‎-di‏ ‎carbamoyl ] alkyl (C1-C6)]‏ » أو مجموعة ‎C(O) R*‏ ت أر "قم 0ت أر ‎NHR® J -SR*®‏ - ‎alkyl (C1-C6)] R*®‏ [ أت § ‎S (O)mR*‏ - أر ‎NRPS) C(OR™‏ -. حيث ‎RY?‏ تمفل ‎V0‏ مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ ¢ أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ ؛ أو ‎(C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ ‎alkyl‏ « أو ‎«alkoxy (C1-C6)‏ و« هي صفرء أو )0 أو 5 ‎R®‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ و ‎oxygen‏ ‎¢sulphur 5‏ أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو ‎١‏ أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس ‎٠‏ واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎sulphur 5 « oxygen s «nitrogen‏
اس
يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 83 بواسطة مستبدل واحد أو
أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎(C1-C6) 5 « alkoxy (C1-C6) 5 + alkyl (C1-C6)‏
« hydroxyls halogen ٠ alkoxy (C1-C6) alkoxy ‏و(01-06)‎ » alkyl (C1-C6) alkoxy
(C1-C6)s «aminos «cyano « silyl [ alkyl (C1-C4)] —triy « trifluoromethyl (C3-C6) 5 « amino cycloalkyl (C3-C8) 5 « amino [ alkyl (C1-C6)]-dis +» alkylamino © alkylamino (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) amino « alkylamino (C1-C3) cycloalkyl cycloalkyl (C3-C8) 5 « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] di—s « alkyl (C1-C6)
(C1-C6) 3 alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) » alkyl (C1-C6) amino
[ alkyl (C1-C6)]-dis + carbamoyl alkyl (C1-C6)5 « carbamoyls « carbonylalkoxy alkylsulphinyl (C1-C6) ‏و‎ « alkylsulphonyl (C1-C6) ‏وق‎ « alkylthio (C1-C6) 5 « carbamoyl ٠
‎alkanoyl (C1-C6) s «‏ « ومجموعة ‎-N(R*)C(O)R* amino alkanoyl‏ حيث ‎R* 3 R™‏ كما
‏تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة ‎Vo‏ أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على
‏ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen 5 «nitrogen‏
‏قن تمثل مجموعة ‎cycloalkyl (C3-C6) of » alkyl (C1-C6)‏ » أو 03-06) ‎cycloalkyl‏ ‎alll (CIC) ٠٠‏ حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ذرة عدم
‏تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎sulphur » oxygen 5 «nitrogen‏ وحيث يحدث
‏استبدال اختياري في 03 بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من -61)
‎alkyl C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد
‏أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من :
— 4 4 _ ‎halogen‏ + و ‎cyano « nitro 5 « halogen s » ( trifluoromethyl 5 « amino‏ ¢ ولع ‎NR‏ -« ‎(C1-C6) 5 + cycloalkyl (C3-C8)s « alkenyl (C2-C6) 5 « hydroxyl 5 « carboxyl s‏ ‎amino alkylcarbonyl (C1-C6) s « alkylcarbonyl (C1-C6) 5 +» carbonylalkoxy‏ « و ‎alkyl (C1-C6) (O),S— 3 ¢ phenylcarbonyl‏ « و ‎«-SO,NRMRY 4 «-C(O)NR'R"‏ حيث ‎(R'" 4R' fod‏ "لس وتلل ‎RM;‏ ولع كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ أو تكون ‎SR! RY‏ ليل وتاج أو ‎RY‏ ولع كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛ « هي صفرء أو ‎J)‏ 7؛ في هذا النموذج؛ ‎A‏ اختيار 0 بشكل خاص من مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎(C3-C6)‏ ‎cycloalkyl ٠‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من 1-8 أعضاء قد تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎esulphurs » oxygen «nitrogen‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في ‎QF‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر كما تم تعريفهم من قبل. تشمل مركبات الاختراع الخاصة على سبيل المثال واحداً أو أكثر من المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ يتم اختيارها من :- ‎5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- \o‏ ‎ylamino)pyrimidine;‏ ‎5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-tert-butyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidine;‏ ‎YYYY‏
مج 4 _
5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cylopropyl- 1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine; ٠١ 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- Vo ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
- ١1١ - 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ° ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-2-[2-(3-{tetrahydrofuran-3-yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3- {tetrahydrofuran-3- yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- pyrimidine; ٠١ 6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]piperidin-1-yl} pyrimidine; 5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H- Vo pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-pyrimidine;
4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-fluoro -2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- ° yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١ 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5- yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
_ 4 A —_ 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxymethyl-2-[2- {3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١ 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } - 6-trifluoromethylpyrimidine: 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-6-trifluoromethylpyrimidine;
S-6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol- ° 3-ylamino)pyrimidine;
S-5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(3-N, N-Dimethylaminopropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl }pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Vo 6-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-(2-Hydroxyethylcarbamoyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[ 3-(pyrid-2- Vo yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- 6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrimidine;
— VV. = 6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3- (pyrid-2-yl))isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 5-Chloro-4-(3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-ylamino)-2-[2-(2-methyl-2 H-tetrazol-5- yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-N-Ethylpiperazinyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ° 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-N-Methylpiperazyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-(3-(N,N-Dimethylamino)propyn-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidine; ٠١ 6-Methylamino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3-pyridin-2-ylisoxazol-5- yD)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(2-Methoxyethyl)amino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- yl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
YAYY
6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Morpholinocarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4- 0 (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(N-Hydroxycarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Carbamoyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١
S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(2-(Acetylamino)ethyl)carbamoyl]}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl1}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
—_ 7 Y —
S-6-{N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
S-6-[N-((R)-2-Hydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- ° 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-((2R)-2,3-Dihydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(Carbamoylmethyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١
S-6-((3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-{N-[2-(Methylthio)ethyljcarbamoyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- \o methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-Cyclopentylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
YyYY
S-6-(Azetidin- 1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(N-Mecthylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(N-Aminocarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- ° 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(5-methyl-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4- (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١ 6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(Morpholinomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(4-Methylpiperaz-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- \o methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(Methylaminomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
— 7 $ — 6-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Aminomethyl-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-(5-mcthyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Ethoxymethyl-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yo
S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-cyclopropyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- \o yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[{3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y1}-6-(2-methoxyethylamino)pyrimidine;
_ VY ‏مج‎ —
S-6-Methylamino-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy- {2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-Pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ye
S-6-Iodo-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-Ethenyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
YyYY
— 7 3 _
S-E-6-(3-Hydroxyprop-1-en-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDjisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Aminoprop-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[3-Aminoprop- 1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Methylaminoprop-1-yn-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Methoxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ٠١
S-6-[3-Hydroxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(Trimethylsilyl)ethynyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-[3-(N-Methylacetamido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- \o {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YAYY
S-6-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Acetamidoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yD)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[2-(Methoxycarbonyl)ethen-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 0 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Ethynyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; yo
S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Aminoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- \o yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- © methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(4-Aminopiperidin-1-y})2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-ylJpyrrolidin-1-yl} -4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(4-(N-tert-Butoxycarbonylamino)piperidin- 1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١ 6-Piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl}|piperazin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(1-Formyl-piperazin-4-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(4-Isopropylpiperazin-1yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ° methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-y1)]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- y1}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١
S-6-[(3R)-3-Dimethylamino-pyrrolid-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(4-Tetrahydropyranylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Morpholino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1H- \o pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
- Ae —
S-6-[(N-2-Methoxyethyl)-N-methylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-((2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- ° yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Dimethylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Methylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Mopholino-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5-cyclopropyl-1H- \o pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 6-(2-Hydroxyethoxy)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5- cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine;
YYYY
6-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl |-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5|nonan-7-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 6-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-[4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١
S-6-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl| pyrimidine;
S-6-[4-(2-Cyanoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- \o (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(4-Acetylpiperazin- 1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-[4-(Ethylsulphonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-6-[2-(Acetoamido)ethylamino]-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-[2-Aminoethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[4-Methylcyclohexylamino|-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine; Vo
S-6-[4-Hydroxycyclohexylamino]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[4-Methylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[Cyclobutylamino}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ٠١
S-6-[3-Isopropoxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-6-[2-(Morpholin-4-yl)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[2-(Dimethylamino)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- ‏مد‎ ‎2-yljisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‎S-6-[(2S)-2-Hydroxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl- 1 /-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YyYY
S-6-[2-Methylprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ylisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Methoxypropylamino|-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[4-Ethylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-Ethoxypropyl amino] -4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[(2R)-Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Vo
S-6-(2-Isopropoxyethylamino)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methylamino-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2- \o yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
— A ‏م‎ —
S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxy-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2- {3-(pyrimidin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrimidin-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl} pyrimidine; :
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl} pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[ 3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- \o yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
4-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;
S-6-Propyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ° 5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine; ٠١
S-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Pyrrolidin-1-yl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١
S-6-Morpholinocarbonyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Carbamoyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-{N-[2-hydroxyethyl]-N-methyl-amino}ethoxy)-2 -[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-3-yl}pyrrolidin-1-yl[ pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-morpholinoethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yDjisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(methylthio)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)-2-[2-{3- (pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-(2-hydroxyethoxy) ethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-hydroxypropyloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- \o yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
YAYY
— A a —
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-ethoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-morpholinoprop-1-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-methoxyprop-1-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl }pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-2-methoxyprop- 1-yloxy]-2-| 2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[ 3-(methylthio)prop-1-yloxy]-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy]-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy]-2-[2-{3- \o (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(imidazolid-2-on-1-yl) ethoxy]-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethoxy-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(thiazol-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(thiazol-2- ylisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-2-hydroxyprop-1-yloxy]-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine; ٠١
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrazin-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy-2-[2-{3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2- {3-(thiazol-2- \o yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
_ q \ —
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- ylisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine; ٠١
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YYVY
— 4 Y _—
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2 -yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrazin-2-yl)isoxazo 1-5- 0 yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethylamino)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(thiazol-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Methylamino-4-(5-methyl- 1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazo 1-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; \
S-6-(4-Methylpiperazin-1yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3- (thiazol-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-[3-(Methylsulphonyl)propyl-1-oxy]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- \o (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl |pyrimidine;
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[ 2-{3-(pyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
YAYY
_ 8 7 —
S-6-Methyl-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- {3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-E-6-[2-(methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl- 1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- ° (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-methoxy-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١
S-6-ethyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methylamino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Ethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- \o yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Cyclopropyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
YYYY
_ 8 $ ‏ب‎ ‎S-6-Cyclopropyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- © 5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ٠١
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- \o yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
_ 4 o —
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yljpyrimidine;
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2 -methoxypyrid-3- yl)isoxazol-5-ylpyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- ° yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-m ethoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3 -yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; yo
S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazo 1-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- yo yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine; and
S-6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl| pyrimidine;
YyYY
وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. عندما تحتوي مركبات الاختراع على ذرة كربون أو أكثر غير متماثلة حدث عليها ‎Janu‏ فإن الاختراع يشمل كافة المتجاسمات ‎stereoisomers‏ بما فيها المتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ¢ وتشمل المخاليط ‎racemic mixtures racemate‏ منهم. ‎٠‏ ويشمل أيضاً الاختراع المركبات الصنوية ‎Tautomers‏ ومخاليطها. يمكن فصل المخاليط ‎racemic mixtures‏ إلى متشاكلات منفصلة باستخدام لإجراءات معروفة أنظر: ‎March, p104-107)‏ ل ‎(Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author‏ يشمل إجراء مناسب تكوين مشتقات مزدوجة التجاسم بواسطة تفاعل مادة ‎racemate‏ ة مع مادة مساعدة ‎chiral adjuvant»‏ ¢ ثم الفصل بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على سبيل المثقال لمزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ وبعد ذلك انشطار المادة المساعدة. من المفهوم أن مركبات معينة لها الصيغة )1( قد توجد في صور ذوابية بالإضافة إلى صور غير ذوابية؛ ‎Jie‏ صور متميئة. من المفهوم أن الاختراع يشمل كافة الصور الذوابية التي تعدل فعالية مستقبل عامل النمو الأول الشبيه بال ‎insulin‏ في الإنسان أو الحيوان. ‎١‏ _من المفهوم أيضاً أن مركبات معينة لها الصيغة ‎(I)‏ قد تبدي تعدداً للأأشكال البلورية وأن الاختراع يشمل كافة تلك الصور التي تعدل عامل النمو الأول الشبيه بال ‎insulin‏ في الإنسان أو الحيوان. يمكن توفير مركبات الاختراع كأملاح مقبولة صيدلانياً. تشمل الأملاح المقبولة صيدلانياً المناسبة أملاح قواعد مثل ملح ‎la‏ أقلاء ‎alkali metal salt‏ مثل :
‎Vv — .‏ 9 ب ‎sodium, an alkaline earth metal salt for example calcium or magnesium, an organic‏ ‎amine salt for example triethylamine, morpholine, N-methylpiperidine,‏ ‎N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylethylamine or amino acids for‏ ‎example lysine.‏ ‎٠‏ في صورة أخرى؛ عندما تكون المركبات قاعدية إلى حد كاف؛ فإن الأملاح المناسبة تشمل أملاح إضافة حمسض مثل ‎methanesulphonate‏ « و ‎hydrochloride 5 « fumarate‏ « ‎maleate 5 » citrate 5 « hydrobromide 5‏ وا لأملاح المتكونة مع ‎phosphoric and sulphuric‏ ‎.acid‏ ‏يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك عملية لتحضير مركب له الصيغة (1) كما هي معينة من ‎٠‏ قبل أو ملحه المقبول ‎(Liana‏ والتي تشتمل على: ‎١ )‏ ( تفاعل مركب له الصيغة ‎(II)‏ ‏3 ‎R‏ ‏2 ‎R‏ ‎H L‏ ‎Cus‏ !.آ تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال؟ ‎halogen‏ أو ‎sulphonyloxy‏ مثل ‎methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy‏ وتكون ا و12 وثع كما هي معينة في ‎yo‏ الصيغة ‎(I)‏ ما عدا أنه ‎a‏ حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً ؛ مع مركب له الصيغة )111(«
‎a A —_‏ — 2 ‎Q‏ 1 ‎HN Q‏ )1( حيث '0 و05 تكون ‎LS‏ هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياء أو ‎(Y ) °‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‎R 3‏ ‎J 1 0‏ 2 ‎N Q 1‏ لا ‎R‏ ‎١ (Iv)‏ , ‎L‏ ‏حيث “1 تمثل مجموعة تاركة (على ‎halogen «Jd Ju‏ أو ‎sulphonyloxy‏ مقل ‎Q*sQ' sR sR ( methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy‏ تكون كما هى معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب له ‎١‏ الصيغة ‎«(V)‏ ‎NH,‏ ‏ص7 ‎N‏ ‏00 إن ‎Ry‏ ‏حيث 8 تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(I)‏ ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياء
أو (©) تفاعل مركب له الصيغة ‎(VI)‏ ‎HN Q 2‏ أن الا ‎H.-N (VI)‏ 2 حيث ‎Q‏ و07 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن 0 كان ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة ‎(VII)‏ ‏21 ‏و 0 ‎RS X‏ ‎S‏ ‎J‏ ‎Na NH‏ ‎H J‏ ‎(Vil)‏ ‎Rr!‏ ‏حيث ‎X‏ تمثل ذرة ‎oxygen‏ وو عبارة عن ] أو ‎nitrogen atom Jud X‏ وو عبارة عن ‎.Y‏ ‏وائع تمثل بصورة مستقلة مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ و82 و82 تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(T)‏ ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ ‎٠‏ أو
‎Nea —‏ - )£( تفاعل مركب الصيغة ‎(VII)‏ ‏3 ‎R2‏ ‎~N 2‏ , 5 0 ‎J A a Q‏ 1 أن ‎R NT ON N‏ ‎(VII)‏ /__\ حيث 1و2 ‎NQ' RPS‏ و0 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضروريا مع ‎hydrazine‏ « أو ‏)°( بالنسبة لمركبات الصيغة )1( حيث ‎RY‏ تكون مجموعة ‎alkoxy (c 1 -C6)‏ « أو مجموعة ‎« amino [ alkyl (C1-C6)] di— 4c seme ‏أو‎ + alkylamino (C1-C6) ‏أو مجموعة‎ + amino ‏0 مجموعة ‎amino‏ ¢ أو مجموعة "ثيرو —« أو مجموعة ‎SR*®‏ -, أو ‎ic sana‏ "ترب أو ‏مجموعة ‎[alkyl (C1-C6)] N=‏ "8 أو مجموعة “ل0(,8) 8- حيث ‎m‏ عبارة عن صفر ‎Ry‏ ‎٠‏ و"تع تكون كما هي معينة من قبل (وتكون المجموعة ‎RP‏ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة ‏واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل)؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ ‎3 ‎R2 ‎R UL \ A 1 Q
N
H Q
‏عت“‎ (1X)
YVYY
‎٠ \ _‏ \ — ‎Cua‏ 13 تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ ‎sulphonyloxy si halogen‏ مثل ‎Q*5 Q's RPGR ( methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy‏ تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً مع مركب له الصيغة 11-60 حيث يتم ‎Xa Jia)‏ من ‎(NHR? 5 (NH, 5 «OR?‏ 5 و2702 © ويتللك 5 ‎[alkyl )01-©6([ Ns (NHR? 4 <SR® 5 «OR‏ "لع و525؛ حيث تكون ‎RZ‏ عبارة عن ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ بها استبدال اختياري وكل من ‎RY‏ و"187 تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(D)‏ ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ أو )7( بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎RP‏ عبارة عن حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ مشبعة أحادية الحلقة من 0 أو + ذرات تحتوي على ‎nitrogen‏ حلقي واأاحد ‎٠‏ على ‎(J‏ واختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من ‎oxygen nitrogen‏ ‎csulphur‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب له الصيغة ‎(Xb)‏ ‎a‏ ‏كج لاح ‎(Xb)‏ ‏حيث ‎Qf‏ عبارة عن حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ مشبعة أحادية الحلقة من ‎#٠‏ أو 1 ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من ‎oxygen s nitrogen‏ ‎sulphury ٠‏ بالإضافة إلى ‎Zand nitrogen atom‏ من قبل؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ أو مع مجموعة ‎«2,7-diazaspiro[3.5]nonane‏
‎١١.7 -‏ - ‎(V) 5‏ بالنسبة لمركبات الصيغة )1( حيث 18 تكون مجموعة (ن©-:©) ‎alkenyl‏ أو مجموعة ‎(Cy‏ ‎alkynyl Co)‏ ؛ وتكون المجموعة ‎RP‏ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب له الصيغة ‎(Xe)‏ أو الصيغة مه ‎H—C=C —R®‏ ‎H‏ ‏~ ‎c=—c¢ —R”‏ ‎HW |‏ ‎H (Xe) 5‏ ‎dus‏ يتم اختيار 187 من ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎«carbonylalkoxy (C;-Cs) alkyl (C1-Cy)‏ ‎(A)‏ بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث يتم توصيل 8 إلى حلقة ‎pyrimidine‏ خلال ذرة كربون؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب له الصيغة 04-83 حيث يتم بصورة ملائمة اختيار 3ج من المجموعات *#8 المعينة من قبل ‎My‏ تكون مجموعة معدنية؛ مثل ‎ZnBr‏ أو ‎B(OH),‏ أو ‎٠‏ للقي أو ‎¢SnBus‏ أو (9) بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث 83 تكون مجموعة ‎ carbonylalkoxy (C1-C6)‏ (وتكون ‎R’‏ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة كما هي معينة من ‎(Jd‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎xX)‏ ‎OH‏ 0 ‎R2‏ ‏2 ‏م ا 7 ل ‎Ne x)‏
EE
‏و01 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة‎ ROHR ‏حيث‎ ‏حيث تكون‎ ¢ alkyl (C1-C6) © - 11 = ‏وظيفية إن كان ضروريا مع مركب له الصيغة‎ ‏واحدة على الأقل كما همى‎ de sane ‏بها استبدال اختياري بواسطة‎ alkyl )01-06( ‏المجموعة‎ ‏معينة من قبل وتتم حماية أي مجموعة وظيفة إن كان ذلك ضرورياً؛ أو‎ ‏تكون حلقة عطرية غير متجانسة من * ذرات‎ RY ‏بالنسبة لمركبات الصيغة (1) حيث‎ )٠١( sulphur 5 oxygen s nitrogen ‏تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من‎ ‏(والمجموعة 183 تكون بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة‎ ‏من قبل)؛ تنفيذ تفاعل تكثيف داخلي باستخدام مادة بداية ملائمة وعامل نزع ماء مناسب. على‎ ‏4؛- أوكسا دايازول؛‎ oF 0) ‏حيث 18 تكون مجموعة‎ (I) ‏سبيل المثال؛ وبالنسبة لمركبات الصيغة‎ (XI) ‏تفاعل مركب من الصيغة‎ ٠ 0 ْ ‏ل‎ 2 0 N—N
H
RZ
1 HN— N NR N ‏ل‎ 2 8 UL 1 A ya Q
N
H Q
(XI) ‏و2‎ Q's RI5R' 5 ‏تمثل أي مجموعة استبدال مناسبة ل 187 كما هي معينة من قبلء‎ Z Cua ‏وظيفية إن كان ضرورياًء؛‎ de sana ‏تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي‎ : ‏مع عامل نزع ماء مناسب؛ء مثل‎ ‏أو‎ » (methoxycarbonylsulphamoy!)triethylammonium hydroxide Vo
‎١.6 =‏ - ‎)١ )‏ بالنسبة لمركبات الصيغة (1) حيث 183 تكون ‎alkyl (C1-C6)‏ به استبدال بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(XI)‏ ‏3 ‏ ‎WwW‏ ‎R2‏ ‎Rr] | 2‏ ‎Q‏ 1 2 ب ‎NE N q‏ ‎H \‏ ‎NL (XIN)‏ حيث ‎Ly‏ تمثل مجموعة تاركة كما هي معينة من قبل؛ ‎alkyl (C1 - C6) de sane Jud W‏ أو © مجموعة ‎alkenyl (C2 - C6)‏ « أو مجموعة ‎alkynyl (C2 - C6)‏ ؛ أو مجموعة ‎(C1 - C6)‏ ‎Ler alkoxy‏ استبدال اختياري و18 و83 و01 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(I)‏ ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً مع مركب له الصيغة ‎Xa‏ - 11 أو ‎(Xb)‏ أو ‎(Xe)‏ أو ‎(Xe)‏ أو 82 - 14 كما هي معينة من قبل؛ واختيارياً بعد ‎)١(‏ أو (7) أو (©) أو (4) أو ‎SA) SMS) Se)‏ (2) أو ‎)٠١(‏ أو ‎(VY)‏ تنفيذ واحد أو أكثر من التالي: ‎ce ve‏ تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب إضافي للاختراع. ‎٠‏ تكوين ملح مقبول صيدلانياً للمركب. قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية ‎)١(‏ في وجود مذيب ‎inert solvent Jala‏ مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ مناسبة على سبيل المثال ‎ketone‏ مثل ‎acetone‏ أو ‎ethanol Jw alcohol‏ أو ‎butanol‏ أو ‎n-hexanol‏ أو هيدروكربون عطري ‎toluene Je‏ أو ‎N methyl pyrrolid-2-one‏ ¢ ‎ve‏ واختيارياً في وجود قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال قاعدة أمين عضوي مثل
‎١. —‏ - ‎diisopropylethylamine‏ ؛ وفي درجة حرارة في المدى من صفرّ م إلى درجة الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة | لارتجا 2 . قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية () في وجود مذيب خامل ‎inert solvent‏ مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ مناسبة على سبيل المثال ‎ketone‏ مثل ‎acetone‏ أو ‎ethanol Jie alcohol‏ أو ‎n-hexanol of butanol ©‏ أو هيدروكربون عطري ‎toluene fie‏ أو ‎N methyl pyrrolid-2-one‏ « واختياريا في وجود ‎uaa‏ مناسب ‘ على سبيل المثال حمصض غير عضوي مثل ‎hydrogen chloride‏ لا مائي ؛ وفي درجة حرارة في المدى من صفر ّم إلى ‎an‏ الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجاع. قد يتم بصورة تقليدية وبشكل بديل تنفيذ كل من العمليات ) \ ( و ) ‎Y‏ ( تحث ظروف ‎Buchwald‏ ‎٠‏ قياسية ‎gal)‏ على سبيل المثال: ‎J.
Am.
Chem.
Soc., 118, 7215; J.
Am.
Chem.
Soc., 119, 8451; J.
Org.
Chem., 62, 1568‏ ‎and 6066)‏ على سبيل المثال في وجود ‎palladium acetate‏ ¢ في مذيب خامل ‎caulie inert solvent‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ مناسبة على سبيل المثال ‎ude‏ عطري مثل ‎benzene sl « toluene‏ أر ‎xylene‏ ‎ve‏ مع قاعدة مناسبة على سبيل المثال قاعدة غير عضوية مثل ‎caesium carbonate‏ أو قاعدة عضوية مثل ‎butoxide‏ 1 » في وجود مركب ترابطي مناسب مثل : ‎2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl‏ وفي درجة حرارة في المدى من ‎Yo‏ ‏إلى 660 م.
- ١٠. ‏مناسب أو مادة مخففة‎ inert solvent ‏خامل‎ cule ‏قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )7( في‎ ‏في درجة حرارة في المدى‎ butanol ‏أو‎ 11 methylpyrrolidinone Jie ‏خاملة مناسبة‎ diluent ‏م. يتم بصورة مفضلة‎ ١7١ ‏م إلى ١0٠٠م وبصفة خاصة في المدى من ١٠١٠م إلى‎ ٠٠١ ‏من‎ ‎. potassium carbonate ‏أو‎ sodium methoxide ‏تنفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة مثل‎ diluent ‏مناسب أو مادة مخففة‎ inert solvent ‏خامل‎ cule ‏يمكن أن يتم تنفيذ العملية (؛) في‎ ‏في درجة حرارة في المدى من‎ butanol ‏أو‎ ethanol Jie alcohol ‏مناسبة؛ على سبيل المثال»‎ ‏م.‎ ٠٠١ ‏إلى‎ 7٠١ ‏خاصة في المدى من‎ Aap VT ‏إلى‎ on ‏مناسب أو‎ inert solvent ‏يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )0( في وجود مذيب خامل‎
Js alcohol ‏أو‎ acetone Jie ketone ‏خاملة مناسبة على سبيل المثال‎ diluent ‏مادة مخففة‎ ‏أو‎ toluene Jie ‏أو هيدروكربون عطري‎ n-hexanols butanol § ethanol § methanol ٠ ‏واختيارياً في وجود قاعدة مناسبة. سوف تكون قاعدة مناسبة‎ « N methyl pyrrolid-2-one ‏سوف تكون قاعدة‎ . diisopropylethylamine Ju ‏أو قاعدة أمين عضوي‎ sodium hydride sodium o sodium methoxide ‏لقال على سبيل المثال‎ metal alkoxide ‏مناسبة أخرى هي‎ . ethoxide ‏يمكن بصورة تقليدية تنفيذ العمليات )0( 5 )1( في درجة حرارة في المدى من صفرّم إلى درجة‎ ١ ‏الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجاع. بصورة تقليدية؛ قد يتم أيضاً إجراء هذه العمليات‎ ‏بواسطة تسخين مواد التفاعل في وعاء محكم باستخدام جهاز تسخين مثل سخان بالموجات‎ ‏الدقيقة.‎ ‎diluent ‏في وجود مذيب خامب مناسب أو مادة مخففة‎ (V) ‏يمكن بصورة تقليدية تنفيذ العملية‎ ‏؛ في وجود قاعدة مناسبة ومحفز‎ dioxane ‏أو‎ THF ‏أو‎ acetonitrile ‏مناسبة على سبيل المثال‎ - ٠
‎١ ٠ 7 —‏ ب مناسب. سوف تكون قاعدة مناسبة عبارة عن قاعدة أمين عضوي؛ على ‎Jia Ju‏ ‎diisopropylethylamine triethylamine‏ . سوف يكون محفز مناسب؛ على سبيل المثال: ‎copper iodide / palladium (II) chloride-bis(triphenyl)phosphine‏ قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية ‎(V)‏ في درجة حرارة في المدى من ‎Ta‏ م إلى درجة الارتجاع؛ وبصفة خاصسة ‎٠‏ درجة الارتجاع. بصورة تقليدية؛ قد يتم أيضاً إجراء هذه العملية بواسطة تسخين مواد التفاعل في وعاء محكم باستخدام جهاز تسخين مثل سخان بالموجات الدقيقة. قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية ‎(A)‏ في وجود مذيب خامل ‎inert solvent‏ مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ خاملة مناسبة على سبيل المثال ‎THF‏ أو ‎«dioxane‏ في وجود محفز مناسب. سوف يكون محفز مناسب هو محفز (0) ‎palladium‏ « على سبيل المثال ‎tetrakis(triphenyl)phosphine palladium(0) ٠‏ . كما سوف يدرك شخص ماهر؛ قد يتم تحضير محفز (0) ‎palladium‏ في مكانه. قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية ‎(A)‏ في درجة حرارة في المدى من صفر 2 إلى ‎da‏ الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجاع. يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية (9) في غياب مذيب خامل ‎inert solvent‏ أو ‎sala‏ ‏مخففة ‎alla diluent‏ وفي درجة حرارة في المدى من درجة حر ارة ‎is ll‏ إلى درجة ‎Vo‏ الارتجاع؛ وبصفة خاصة درجة الارتجا 4 يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية )3( في وجود حمض مناسب؛ على سبيل المثال ‎sulphuric acid‏ مركز. يمكن أن يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية ‎)٠١(‏ في وجود مذيب خامل ‎inert solvent‏ مناسب أو مادة مخففة ‎diluent‏ مناسبة؛ على سبيل المثال ‎dichloromethane‏ أو ‎THF‏ أو ‎dioxane‏ . قد
Ap
يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية ‎)٠١(‏ في درجة حرارة في المدى من ‎op Sie‏ درجة
الارتجاع وبصفة خاصة درجة الارتجاع.
قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ العملية ‎)١١(‏ تحت ظروف مشروحة من قبل للعملية (*). تكون
مركبات الصيغ ‎(IT)‏ 5 )11( ر(17) ‎((Xc)s (Xc)s (Xb) s HXas (VII) 5 (VII) 5 )٠ئا(ر (V)s‏ ‎MSRP, o‏ إما متاحة تجارياً أو تكون معروفة في الوثائق أو قد يتم تحضيرها باستخدام تقنيات
معروفة؛ على سبيل المثال بواسطة مشابهة مع العلميات المشروحة في الطلب الدولي رقم
‎١/4877‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XI)s (X)s (IX)‏ و(011) باستخدام العمليات
‎)١(‏ و(7) السابقتين. يتم إعطاء أمثلة لطرق تحضير لبعض هذه المركبات ‎Lad‏ بعد في هذه
‏المواصفة في الأمثلة.
‎٠‏ يمكن أن يتم تحويل مركبات الصيغة )1( إلى مركبات إضافية لها الصيغة ‎(I)‏ باستخدام إجراءات قياسية تقليدية في الفن. ا تشتمل أمثلة لأنواع تفاعلات التحويل التي قد يتم استخدامها على إدخال مجموعة استبدال بواسطة تفاعل استبدال عطري أو تفاعل استبدال ‎Call‏ للنواة؛ واختزال مجموعات الاستبدال؛ وآلكلة مجموعات الاستبدال؛ وأكسدة مجموعات الاستبدال. تكون مواد التفاعل وظروف التفاعل
‎Bid ١‏ هذه الإجراءات معروفة جيداً في الفن الكيميائي. تشتمل أمثلة خاصة لتفاعلات استبدال عطرية على إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام ‎nitric acid‏ مركزء؛ وإدخال مجموعة ‎acyl‏ . باستخدام» على ‎Jaw‏ المثال؛ ‎Lewis acid 5 acyl halide‏ (مثل ‎aluminium trichloride‏ ) تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ ؛ وإدخال مجموعة ‎alkyl‏ ‏باستخدام ‎Lewis acids alkyl halide‏ (مثل ‎(aluminium trichloride‏ تحت ظروف
‎Friedel Crafts #٠‏ ؛ وإدخال مجموعة ‎halogen‏ و. وتشتمل أمثلة خاصة لتفاعلات استبدال أليفة
- ١٠١
للنواة على إدخال مجموعة ‎alkoxy‏ أو مجموعة ‎alkylamino‏ ¢ ومجموعة ‎dialkyamino‏ أو حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ تحتوي على ‎N‏ باستخدام ظروف قياسية وتشتمل ‎Abd‏ ‏خاصة لتفاعلات اختزال على اختزال مجموعة ‎carbonyl‏ إلى مجموعة ‎hydroxyl‏ بواسطة هدرجة تحفيزية بواسطة ‎nickel catalyst‏ أو بواسطة معالجة بالحديد في وجود ‎hydrochloric‏ ‎ae acid ٠‏ التسخين؛ وتشتمل أمثلة خاصة لتفاعلات أكسدة على أكسدة ‎alkylthio‏ إلى ‎ alkylsulphinyl‏ أو ‎alkylsulphonyl‏ . وتشتمل تفاعلات تحويل أخرى قد يتم استخدامها على
. alcohols ‏بواسطة‎ carboxylic ‏الحمض المحفزة لأحماض‎ 3 ester ‏تكون‎ RY ‏يعتبر أحد الأمثلة لتفاعل تحويل مناسب هو تحويل مركب له الصيغة () حيث‎ (C1 - C6) ‏حيث 18 عبارة عن مجموعة‎ (I) ‏إلى مركب له الصيغة‎ alkyl (C1 - C6) de sans ‏بواسطة حلقة أحادية‎ amino ] alkyl (C1 - ‏استبدال بواسطة مجموعة نك-[(66‎ leo alkyl ٠ ‏وذرة غير متجانسة واحدة أو‎ nitrogen ‏ذرات؛ حيث تشتمل الحلقة على‎ ١ ‏مشبعة من ؛ إلى‎ ‏هذا‎ Jie ‏قد يتم تحقيق تحويل‎ sulphur y ‏ودععلا«ه‎ nitrogen ‏أكثر مختارة بصورة مستقلة من‎ ‏إلى مجموعة‎ alkenyl ‏باستخدام إجراءات قياسية؛ على سبيل المثال بواسطة تحويل مجموعة‎ corresponding ‏ال‎ oxidation ‏و أكسدة‎ ¢ osmium tetroxide ‏بواسطة‎ dihydroxyalkyl (Sodium periodate ‏سبيل المثال‎ Je) ‏مناسب‎ oxidising agent ‏بواسطة عامل أكسدة‎ ketone ٠ ‏إلى مجموعة الاستبدال المرغوبة كما هو معين من قبل بواسطة‎ ketone ‏وتحويل مجموعة‎ .) cyanoborohydride ‏في وجود عامل مختزل مناسب (على سبيل المثال؛‎ aD ‏تفاعل مع أمين‎ ‏تكون مجموعة‎ RY ‏مثال آخر لتفاعل تحويل مناسب هو تحويل مركب له الصيغة )1( حيث‎ ‏حيث 3 تكون‎ (I) ‏استبدال اختياري إلى مركب له الصيغة‎ le carbonylalkoxy (C1 - C6) ‏أو‎ carbamoyl alkyl (C1 - C6) ‏به استبدال اختياري؛ أو مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ ٠
_ \ \ « — مجموعة نك-[(06 - ‎carbamoyl ] alkyl (C1‏ أو مجموعة 83ر0 - بها استبدال اختياري؛ حيث ”87 تكون كما هي معينة من قبل. قد يتم تحقيق تحويل ‎Jie‏ هذا باستخدام إجراءات قياسية؛ على سبيل المثال بواسطة تفاعل المركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 13 تكون مجموعة ‎(C1 - C6)‏ primary, secondary or ‏؛ مع‎ ammonia ‏.بها استبدال اختياري بواسطة‎ carbonylalkoxy ‏به استبدال اختياري أو مع مجموعة "1183 بها استبدال اختياري. وكما سيدرك‎ tertiary amine © الشخص الماهر؛ يمكن أن يتم تنفيذ هذا التحويل بداية من ‎carboxylic acid‏ وتحضير ‎ester‏ منشط»؛ على سبيل المثال باستخدام : ‎4-(4,6-dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chloride‏ ؛ والذي قد يتم ‏عندئذٌ تفاعله مع ‎amine‏ الضروري. ‎٠‏ مثال ‎aT‏ لتفاعل تحويل مناسب هو تحويل مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 8 تكون مجموعة ‎carbonylalkoxy (C1 - C6)‏ إلى مركب له الصيغة (1) حيث 17 تكون مجموعة ‎hydroxyl‏ - ‎alkyl (C1 - C6)‏ . قد يتم تحقيق تحويل مثل هذا باستخدام إجراءات قياسية؛ على سبيل المثال بواسطة اختزال باستخدام ‎lithium borohydride or lithium aluminium hydride‏ . سيتم إدراك أن تحضير مركبات الصيغة )1( قد يشتمل؛ في مراحل مختلفة؛ على إضافة وإزالة ‏0 مجموعة حماية واحدة أو أكثر. يتم شرح الحماية وإزالة الحماية لمجموعات وظيفية في ‎"Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1991).
‎١٠١ -‏ - عندما يتم الاحتياج إلى ملح مقبول صيدلائياً لمركب له الصيغة (1)؛ على سبيل المثال ملح إضافة حمض؛ فإنه يمكن أن يتم الحصول عليه بواسطة؛ على سبيل ‎(Ji‏ تفاعل المركب المذكور مع حمض مناسب باستخدام إجراء تقليدي. كما هو مشار إليه من قبل قد تحتوي بعض المركبات طبقاً للاختراع الحالي على مركز ‎٠‏ ا ‎chiral‏ واحد أو أكثر وقد توجد لذلك على هيئة ‎isomers‏ فراغية ‎.stereoisomers‏ ‏يمكن أن يتم فصل المتجاسمات ‎stereoisomers‏ باستخدام تقنيات تقليدية. على سبيل المثال كروماتوجراف أو بلورة تجزيئية ‎fractional crystallisation‏ . قد يتم عزل المتشاكلات ‎enantiomers‏ بواسطة فصل ‎racemate‏ على سبيل المثال بواسطة بلورة تجزيئية ‎fractional‏ ‎crystallisation‏ أو فصل أو ‎HPLC‏ قد يتم عزل مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ بواسطة ‎٠‏ فصل بقوة الخصائص الفيزيائية المختلفة لمزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ؛ على سبيل المثال» بواسطة بلورة تجزيئية ‎fractional crystallisation‏ أو ‎HPLC‏ أو كروماتوجراف الوميض. بصورة بديلة؛ قد يتم صنع مزدوجات تجاسم خاصة بواسطة تخليق ‎chiral‏ من مواد بداية ‎chiral‏ تحت ظروف لا تسبب تكوين خليط ‎racemate‏ أو تشاكل السكريات؛ أو بواسطة الاشتقاق؛ بواسطة كاشف ‎Lexie . chiral‏ يتم عزل متجاسم محدد فإنه يتم بصورة مناسبة عزله ‎La ve‏ خالي من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ الأخرى. على سبيل المثال تحتوي على أقل من ‎oY‏ وبصفة خاصة أقل من ‎7٠0‏ وبصفة أكثر خصوصية أقل من 70 بالوزن من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ الأخرى. في القسم السابق المتعلق بتحضير مركبات الصيغة (1)؛ يشير التعبير 'مذيب خامل ‎“inert solvent‏ إلى مذيب لا يتفاعل مع مواد البداية؛ أو المواد المتفاعلة أو المركبات الوسيطة أو المنتجبات ‎٠‏ بطريقة تؤثر بصورة عكسية على حصيلة المنتج المرغوب.
‎١١١ -‏ = سيدرك الأشخاص ذوو المهارة في الفن أنه؛ من أجل الحصول على مركبات الاختراع في بديل أو بطريقة أكثر ملائمة في بعض الحالات؛ قد يتم إجراء خطوات العملية المشار إليها في هذه البراءة من قبل كل على حدة بترتيب مختلف؛ و/أو قد يتم إجراء التفاعلات كل على حدة في مرحلة مختلفة في المسار الكلي (أي قد يتم إجراء تحويلات كيميائية على مركبات وسيطة مختلفة إلى تلك المرتبطة من قبل في هذه المواصفة مع ‎Jeli‏ خاص). يكون لمركبات الصيغة (1) فعالية كمواد صيدلانية؛ وبالتحديد كمعدلات أو مثبطات لنشاط مستقبل عامل نمو ‎Y=‏ لشبه ‎(IGF - 1R) insulin‏ وقد يتم استخدامها في معالجة أمراض/ حالات التكاثرية وفرض التكاثرية للخلايا وتشتمل أمثلة لها على الحالات السرطانية ‎cancers‏ )400 )0( سرطان غدي ‎carcinoma‏ ؛ تشتمل على ذلك للمثائة ‎bladder‏ والمخ ‎brain‏ والثدي ‎colons breast ٠١‏ والكلى ‎kidney‏ والكبد ‎liver‏ والرئة ‎lung‏ والمبيض ‎ovary‏ ‏والبنكرياس ‎pancreas‏ والبورستاتا ‎prostate‏ والمعدة ‎stomach‏ والعنق ‎cervix‏ ‏و«ماه» والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والجلد ‎skin‏ ؛ و ‎(Y)‏ أورام مكونة للدم لسلالة ‎hematopoietic tumours of lymphoid lineage dial‏ « تشتمل على ‎leukaemia‏ حادة للخلايا اللمفية وورم لمفي لخلايا ‎Burketts 3B‏ ‎lymphoma Vo‏ + و ‎(Y)‏ أورام مكونة للدم لسلالة نخاعانية؛ تشتمل على أمراض ‎leukaemia‏ نخاعية المنشأ حادة ومزمنة 5 ‎Jeukaemia‏ خلايا نخاعية سابقة؛ و )¢( أورام من أصل لحمى؛ تشتمل على ورم ليفي سركومي ‎fibrosarcoma‏ و ‎rhabdomyosarcoma‏ + و
‎١١٠١ -‏ - )5( أورام ‎yA]‏ 5( تشتمل على 8 وورم منوي خصوي ‎seminoma‏ وسرطان غدي رباعي ‎tetratocarcinoma‏ والأورام العصبية ‎neuroblastoma‏ وورم دبقي ‎.glioma‏ ‏تكون مركبات الاختراع مفيدة بصفة خاصة لمعالجة أورام الثدي ‎prostate 5 breast‏ .
‎Gh oo‏ لسمة إضافية؛ بذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1)» أو ملح له مقبول ‎(LN dna‏ كما هو معين من قبل في تعديل نشاط مستقبل عامل النمو ‎١-‏ لشبيه ‎(IGF - insulin‏ ‎BIR)‏ إنسان أو حيوان. يوفر الاختراع أيضاً استخدام مركب له الصيغة ‎oT)‏ ملح له مقبول صيدلانياً كما هو معين من قبل في هذه المواصفة في تصنيع دواء للاستخد ام في علاج؛ وبصفة خاصة في تعديل نشاط
‎٠‏ مستقبل عامل النمو ‎١-‏ لشبيه ‎(IGF -1 R) insulin‏ في إنسان أو حيوان. سيتم إدراك أن التعبير 'علاج ‎therapy‏ " يشتمل أيضاً على 'وقاية ‎prophylaxis‏ " إلا إذا تمت الإشارة إلى خلاف ذلك. وسيتم تبعاً لذلك فهم التعبيرات "علاج ‎Ladle" therapeutic‏ ‎therapeutically‏ . في سمة إضافية يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة السرطان ‎cancer‏ والتي تشتمل على ‎Vo‏ إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (1» أو ملح له مقبول صيدلانياً؛ إلى مريض في حاجة إليها كما هو معين في هذه المواصفة من قبل. يوفر الاختراع علاوة على ذلك طريقة لتعديل نشاط مستقبل عامل النمو ‎١-‏ شبيه ‎(IGF insulin‏ ‎IR)‏ - والتي تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلانياًء إلى مريض في حاجة إليها كما هو معين في هذه المواصفة من قبل.
- ١١٠) =
قد يتم استخدام مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً بنفسها ولكن سيتم بصفة عامة
إعطاؤها في شكل تركيبة صيدلائية يكون فيها مركب/ ملح الصيغة )1( (المكون الفعال) في
ارتباط مع ‎sale‏ مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة
صيدلانياً. اعتماداً على أسلوب الإعطاء؛ سوف تشتمل التركيبة الصيدلانية بصورة مفضلة على
‎٠‏ من ‎١.06‏ إلى 794 بالوزن ‎ste Aad)‏ بالوزن)؛ وأكثر تفضيلاً من ‎١05‏ إلى 780 بالوزن؛
‏وأكثر تفضيلاً أيضاً من ‎١.٠١‏ إلى 770 بالوزن؛ وأكثر تفضيلاً أيضاً من ‎7٠١‏ إلى .75
‏بالوزن من المكون الفعال؛ كل النسبة المثوية بالوزن تكون على أساس التركيبة الكلية.
‏يوفر الاختراع الحالي ‎Lad‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ()؛ أو ملحها المقبول
‎(Liana‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ في ارتباط مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة ‎٠‏ مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد ‎Lay‏ .
‏يوفر الاختراع علاوة على ذلك عملية لتحضير تركيبة صيدلانية للاختراع والتي تشتمل على
‏خلط مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياًء كما هو معين في هذه البراءة من قبل مع
‏مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً .
‏قد يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية موضعياً (على سبيل المثال على الجلد ‎skin‏ أو للرئة و/أو ‎vo‏ المسالك الهوائية) في شكل؛ على سبيل المثال. كريمات ومحاليل ومعلقات وأيروسولات هبتا
‎fluorine‏ ألكان وتركيبات مساحيق جافة؛ أو جهازياً؛. على سبيل المثال بواسطة الإعطاء عن
‏طريق الفم في شكل أقراص أو كبسولات أو أشربة أو مساحيق أو حبيبات؛ أو بواسطة الإعطاء
‏عن طريق غير معوي في شكل محاليل أو معلقات؛ أو بواسطة الإعطاء تحت الجلد ‎«skin‏ أو
‏بواسطة الإعطاء عن طريق المستقيم في شكل تحاميل؛ أو عبر الأدمة.
‎71,١777
— ج١١‏ - قد يتم الحصول على تركيبات الاختراع بواسطة إجراءات تقليدية باستخدام سواغات ‎excipients‏ ‏صيدلانية تقليدية؛ معروفة جيداً في الفن. بذلك؛ قد تحتوي تركيبات مقصورة للاستخدام عن طريق الفم؛ على سبيل المثال؛ على عامل واحد أو أكثر من عامل مكسب للون و/أو عامل تحلية و/أو عامل إكساب نكهة و/أو عامل ‎dais‏ ‏تشتمل سواغات ‎excipients‏ مناسبة مقبولة صيدلانياً لتركيب قرص»؛ على سبيل المثال؛ على مواد مخففة خاملة مقثل ‎lactose‏ أو ‎sodium carbonate‏ أو ‎calcium phosphate‏ أو ‎calcium carbonate‏ ؛ وعوامل تحبيب وتفكيك ‎Jie‏ نشا ذرة و ‎algenic acid‏ ¢ وعوامل ربط ‎Jia binding agents‏ نشا؛ وعوامل مزلقة ‎lubricating agents‏ مثل ‎magnesium stearate‏ أو ‎talc stearic acid‏ ¢ وعوامل حافظة مثل ‎ethyl‏ أو ‎propyl p hydroxybenzoate‏ « ومضادات ‎٠‏ أكسدة ‎anti oxidants‏ ؛ مثل ‎ascorbic acid‏ . قد تكون تركيبات الأقراص غير مغلفة أو مغلفة لما لتعديل تفككها والامتصاص التالي للمكون الفعال داخل القناة المعدية المعوية؛ أو لتحسين ثباتها و/أو مظهرها؛ في أي ‎Alla‏ باستخدام عوامل تغليف تقليدية وإجراءات معروفة جيداً في الفن. قد تكون تركيبات للاستخدام عن طريق الفم في شكل كبسولات جيلاتين صلب يتم فيها خلط ‎١‏ المكون الفعال مع مادة مخففة ‎dla diluent‏ على سبيل المثالء ‎calcium carbonate‏ أو ‎calcium phosphate‏ أو ‎kaolin‏ ؛ أو على هيئة كبسولات جيلاتين طري يتم فيها خلط المكون الفعال مع ‎ele‏ أو زيت مثل زيت الفول السوداني أو بارافين سائل أو زيت زيتون. تحتوي المعلقات المائية بصفة عامة على المكون الفعال في شكل مسحوق بصورة دقيقة سوياً مع عامل تعليق واحد أو ‎iS‏ مثل :
‎١٠١ -‏ - ‎sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose,‏ ‎sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia‏ ‎Jal se‏ تشتيت ‎dispersing‏ أو ترطيب ‎wetting agents‏ مثل ‎lecithin‏ أو نواتج تكثيف ‎alkylene oxide‏ مع أحماض دهنية (على سبيل المثال ‎polyoxethylene stearate‏ ) ؛ أو نواتج هم تكثيف ‎alkylene oxide‏ مع ‎alcohols‏ دهنية طويلة السلسلة؛ على سبيل المثال ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ « أو نواتج تكثيف ‎alkylene oxide‏ .مع ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية و ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate Jie hexitol‏ « أو نواتج تكثيف ‎alkylene oxide‏ مع ‎alcohols‏ دهنية طويلة السلسلة؛ على سيبيل ‎Ji‏ ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ « أو نواتج تكثيف ‎esters ae alkylene oxide‏ جزئية مشتقة من أحماض 4085 ومركبات ‎hexitol anhydrides‏ ¢ على سبيل المثال ‎polyethylene sorbitan‏ ‎monooleate‏ . قد تحتوي المعلقات المائية أيضاً على مادة حافظة واحدة أو أكثر (مثل ‎ethyl‏ أو ‎propyl p hydroxybenzoate‏ (¢ ومضادات أكسدة ‎anti oxidants‏ (مقثل ‎ascorbic acid‏ (« وعوامل تلوين؛ وعوامل إكساب ‎Aes‏ و/أو عوامل تحلية (مثل ‎sucrose‏ أو ‎saccharine‏ أو ‎aspartame‏ ( . قد يتم تركيب معلقات زيتية بواسطة تعليق المكون الفعال في زيت نباتي (مثل ‎ve‏ زيت الفستق أو زيت الزيتون أو زيت السمسم أو زيت جوز الهند) أو في زيت معدني (مثل بارافين سائل ‎(liquid paraffin‏ قد تحتوي المعلقات الزيتية أيضاً على عامل تغليظ قوام ‎Jt‏ ‏شمع عسلي أو بارافين صلب ‎hard paraffin‏ أو ‎cetyl alcohol‏ . قد تتم إضافة ‎Jal se‏ تحلية ‎Jie‏ ‏تلك المبينة من قبل؛ وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر عن طريق الفم سائغ المذاق. قد يتم حفظ هذه التركيبات بواسطة إضافة مضاد أكسدة ‎ascorbic acid Jie‏ .
- ١١٠١ -
تحتوي مساحيق وحبيبات قابلة للتشتيت مناسبة لتحضير معلق مائي بإضافة الماء بصفة عامة
على المكون الفعال مع عامل تشتيت أو ترطيب ‎wetting agents‏ وعامل تعليق ومادة حافظة
واحدة أو أكثر . يتم إعطاء أمثلة لعوامل تشتيت ‎dispersing‏ ترطيب ‎wetting‏ مناسبة
وعوامل تعليق مناسبة بواسطة تلك التي تمت الإشارة إليها من قبل. قد توجد أيضاً سواغات ‎excipients ©‏ إضافية ‎Jie‏ عوامل تحلية وإكساب نكهة وإكساب لون.
قد تكون التركيبات الصيدلانية للاختراع ‎Lind‏ في شكل مستحلبات زيت في ماء. قد يكون الطور
الزيتي عبارة عن زيت نباتي؛ ‎Jie‏ زيت زيتون أو زيت فستق أو زيت معدني؛ على سبيل المثال
بارافين سائل أو خليط من أي من هذه. قد تكون عوامل استحلاب مناسبة؛ على سبيل المثال؛
أصماغ حادثة طبيعياً مثل الصمغ العربي أو صمغ الكثيراء ومركبات فوسفاتيد حادثة طبيعياً مثل ‎٠‏ فول الصويا أو ‎lecithin‏ أو ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية و ‎hexitol anhydrides‏
(على سبيل المثال ‎(sorbitan monooleate‏ ونواتج تكثيف ‎esters‏ الجزئية المذكورة مع
‎polyoxyethylene sorbitan monooleate ie alkylene oxide‏ . قد تحتوي المستحلبات أيضاً
‏على عوامل تحلية وإكساب النكهة والحفظ.
‏قد يتم تركيب الأشربة والإكسيرات مع عوامل تحلية ‎glycerol Jie‏ أرى ‎propylene glycol‏ أو كد ‎aspartame § sorbitol‏ أو ‎sucrose‏ + وقد تحتوي ‎Lad‏ على عامل ملطف للجلد وعامل ‎Las‏
‎le‏ إكساب نكهة و/أو عامل إكساب لون.
‏قد تكون التركيبات الصيدلانية أيضاً في شكل معلق مائي أو زيتي معقم قابل للحقن؛ والتي قد تتم
‏تركيبها طبقاً لإجراءات معروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب الملائمة
‏وعوامل التعليق؛ والتي تمت الإشارة إليها من قبل. قد تكون مستحضر معقم قابل للحقن أيضاً
‎١١8 -‏ - هو محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة ‎diluent‏ أو مذيب غير سامة مقبولة عن طريق غير معوي؛ على سبيل المثال محلول في ‎.1,3-butanediol‏ ‏قد يتم تحضير تركيبات تحاميل بواسطة خلط المكون الفعال مع سواغ ‎excipient‏ غير مهيج مناسب يكون صلباً في درجة الحرارة المعتادة ولكن سائل في درجة حرارة المستقيم وسينصهر هم لذلك في المستقيم لإطلاق العقار. تشتمل سواغات ‎excipients‏ مناسبة؛ على سبيل ‎Jad‏ على زبدة كاكارو ومركبات ‎polyethylene glycols‏ . قد يتم بصفة عامة الحصول على تركيبات موضعية؛ ‎Jia‏ كريمات ومراهم ومواد هلامية ومحاليل أو معلقات مائية أو زيتية وذلك بواسطة تركيب مكون فعال مع ناقل أو مادة مخففة ‎diluent‏ تقليدية مقبولة موضعياً باستخدام إجراء تقليدي معروف جيداً في الفن.
‎٠‏ قد تكون تركيبات للإعطاء بواسطة النفخ في شكل مسحوق مجزاً بدقة يحتوي على جسيمات بقطر مقداره؛ على سبيل المثال +" ميكرون أو أقل بكثير؛ يشتمل المسحوق ذاته إما المكون الفعال بمفرده أو مخفف بواسطة مادة حاملة ‎carrier‏ واحدة أو أكثر مقبولة فسيولوجياً مل 156 . يتم عندئذ بصورة تقليدية احتجاز المسحوق للنفخ في كبسولة تحتوي؛ على سبيل المثال ؛ على ‎١‏ إلى ‎9٠0‏ مجم من المكون الفعال للاستخدام مع وسيلة استتشاق تربينية؛ ‎Jf‏
‎١‏ المستخدمة لنفخ العامل المعروف كروموجليكات صوديوم. قد تكون تركيبات للإعطاء بواسطة ‎alana)‏ في شكل أيروسول تقليدي مكيف الضغط لتوزيع المكون الفعال إما ك ‎aerosol‏ ‏يحتوي على مادة صلبة مجزأة بدقة أو قطيرات سائل. قد يتم استخدام مواد دافعة تقليدية لل ‎Jie aerosol‏ هيدروكربونات متطايرة 1100108160 أو هيدروكربونات ويتم بصورة تقليدية إعداد جهاز ‎aerosol‏ لتوزيع كمية معايرة من المكون الفعال.
- a=
سيتم إدراك أن الجرعة المعطاة ستتغير اعتماداً على المركب المستخدم؛ وأسلوب الإعطاء والمعالجة المرغوبة والاضطراب المبين. نمطياً يتم تلقي جرعة يومية من المكون الفعال في المدى من ‎١,9‏ مجم إلى ‎VO‏ مجم مكون فعال لكل كبلو جرام من وزن الجسم؛ معطاة حسب الطلب في جرعات مجزأة؛ وتعتمد الكمية الدقيقة المتلقاة من المركب ومسار الإعطاء على وزن م وسن وجنس المريض الذي تتم معالجته وعلى الحالة المرضية الخاصة التي تتم معالجتها طبقاً
للمبادئ المعروفة في الفن. قد يتم تطبيق المعالجة المضادة لفرط التكاثر الخلوي المعينة في هذه المواصفة من قبل كعلاج مفرد أو قد تتضمن؛ بالإضافة إلى مركبات الاختراع؛ جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو علاج كيميائي. قد يشتمل مثل هذا العلاج الكيميائي على واحد أو أكثر من الأصناف التالية لعوامل
‎٠‏ مضادة للورم.
‎)١(‏ عقاقير مضادة لتكاثر الخلايا/ مضادة لنمو الأورام وتوليفات من هذه العقاقير؛ كما هي مستخدمة في الأبحاث الطبية للأورام؛ مثل عوامل ألكلة (على سبيل المثال : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan,‏ ‎(chlorambucil, busulphan and nitrosoureas‏ ومضادات الأيض (على سبيل المثال ‎yo‏ مركبات مضادة للفولات ‎J fe‏ مركبات ‎pyrimidine fluorine‏ مثل -5 ‎like‏ ‎fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and‏ ‎hydroxyurea‏ )؛ ومضادات حيوية مضادة للورم (على سبيل المثال؛ مركبات ‎anthracyclines like adriamycin. bleomycin. doxorubicin, daunomycin,‏ ‎«(epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin‏ وعوامل ‎Y.‏ مضادة للانقسام الفتيلي ‎Je)‏ سبيل المثال مركبات ‎vinca alkaloids like vincristine,‏ ‎YYYY‏
- ١7. «(taxol and taxotere Je vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids epipodophyllotoxins like ‏(على سبيل المفال مركبات‎ topoisomerase ‏ومثبطات‎ ‎6 (etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin tamoxifen, ‏(على سبيل المثال‎ (33 gall ‏عوامل تسكين خلايا مثل مركبات مضادة‎ )7( ‏وخافضات تنظيم مستقل‎ (toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene ° ‏ومضادات منشط الذكورة (على سبيل المثقال‎ (fulvestrant ‏ل‎ Jam ‏المورق (على‎
LHRH ‏ومضادات‎ ٠ (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate ‏و‎ (goserelin, leuprorelin and puserelin ‏(على سبيل المثال‎ LHRH ‏أو مساعدات‎ ‏(على‎ aromatase ‏ومثبطات‎ ¢ (megestrol acetate ‏سبيل المثال‎ le) progestogens ‏ومشبطات‎ (anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane ‏سبيل المقال مثل‎ ١ 4 « finasteride Jw 5 - o reductase such ‏(على سبيل المثال مثبطات‎ cancer ‏عوامل تشبط غزو خلايا السرطان‎ (7) urokinase ‏ومثبطات وظيفة مستقبل تنشيط إنزيم‎ marimastat Jie metalloproteinase ‏و‎ «(plasminogen ‏مثبطات وظيفة عامل النمو؛ على سبيل المثال تشتمل مثل هذه المثبطات على أجسام‎ (¢) Vo ‏مضادة لعامل النمو وأجسام مضادة لمستقبل عامل النمو (على سبيل المثال الجسم‎ ‏والجسم المضاد المضاد ل‎ trastuzumab [Herceptin™] 2 ‏المضاد المضاد ل‎ ‏ومشبطات‎ ¢ farnesyl transferase ‏ومثبطات‎ « erbB1 antibody cetuximab [C225] ‏؛ وعلى سبيل المثال مثبطات‎ serine/threonine kinase ‏ومشبطات‎ tyrosine kinase
YIYY
‎"7١ -‏ - أخرى لعائلة عامل النمو البشروي (على سبيل المثال مثبطات ‎Alle tyrosine kinase‏ ‎EGFR‏ مثل : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-‏ ‎4-amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxy-‏ ‎ethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro- °‏ ‎4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033))‏ وعلى سبيل المثال مثبطات عائلة عامل النمو المشتق من اللويحات لعائلة عامل نمو ‎Wal‏ الكبدية + و )0( عوامل مضادة وعائية الأصل ‎Jie‏ تلك التي تثبط تأثير ‏ ات عامل النمو البطاني ‎١‏ للأوعية؛ (على سبيل المثال جسم مضاد مضاد لعامل نمو الخلايا البطانتية الوعائية بيفاسيزوماب ‎cAvastin™]]‏ ومركبات مثل تلك المكشوف ‎Lie‏ في طلبات البراءة الدولية أرقام 397/77895؛ ‎(AA/ITYOL 5 AV/FYALT 5 AVY Yo,‏ ومركبات تعمل بواسطة آليات أخرى (على سبيل المثال ‎linomide‏ ؛ ومثبطات وظيفية ‎angiostatin s avp3 function‏ (« و ّ ‎Vo‏ )7( عوامل إتلاف وعائية مثل مركبات ‎Combretastatink Ad‏ ومركبات مكشوف عنها في طلبات البراءة الدولية أرقام 5 ل ‎q‏ و 04 / ‎٠٠‏ و يال / ‎٠٠‏ و ‎YYY¢‏ 4/ + و1472 ‎(CY[OAYNY 7٠‏ 5 ٍ ‎(V)‏ معالجات مضادات للإحساس؛ على سبيل المثال تلك التي يتم توجيهها إلى الأهداف المدونة من ‎(Ji‏ مثل 2503 1515؛ ومضاد للإحساس مضاد ل ‎ras‏
‎١١7١7 -‏ - ‎(A)‏ محاولات معالجة العامل الوراثي؛ بما في ذلك على سبيل المثال محاولات إحلال عوامل وراثية زائغة ‎P53 Jue‏ زائع أو ‎BRCAI‏ أو ‎BRCA2‏ زائفة؛ ومحاولات 17 (معالجة ‎lie‏ أولي لإنزيم موجه بواسطة عامل وراثي) مثل تلك المحاولات باستخدام إنزيم ‎bacterial thymidine kinase cytosine deaminase‏ ‎nitroreductase enzyme °‏ ومحاولات لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي مثل علاج عامل وراثي مقاوم لعقاقير متعددة؛ و . 4( محاولات العلاج المناعي ؛» بما في ذلك على سبيل المثال محاولات خارج الكائن الحي وداخل الكائن الحي لزيادة التوليد المناعي لخلايا ورم مريض؛ مثل العدوى التبادلية بواسطة ‎interleukin 2, interleukin 4 Jie cytokines‏ أو عامل تحفيز ‎de) je‏ خلايا ‎٠١‏ بلعمية كبيرة بواسطة خلايا حبيبية؛ ومحاولات لتفليل عدم التجاوب المناعي لخلايا 1 ومحاولات باستخدام خلايا مناعية تبادلية العدوى مثل خلايا متفرعة تبادلية العدوى مع سيتوكين ومحاولات باستخدام سلالات خلايا ورم تبادلية العدوى مع ‎cytokine‏ ‏ومحاولات استخدام أجسام مضادة مضادة لمثال التولد. قد يتم تحقيق مثل هذه المعالجة المشتركة بواسطة إعطاء جرعة متزامنة أو متتابعة أو منفصلة ‎١5‏ .من مكونات المعالجة كل على حده. نستخدم نواتج مثل هذه التوليفات مركبات هذا الاختراع داخل مدى الجرعة المشروح في هذه المواصفة من قبل والعوامل الأخرى الفعالة صيدلانياً داخل مدى ‎de all‏ المصدق عليه. طبقاً لهذه السمة للاختراع يتم توفير منتج صيدلاني يشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلانياً كما هو مبين في هذه المواصفة من قبل للمعالجة المشتركة لل ‎cancer‏ .
-؟؟١‏ - قد يتم تحديد الفعالية والانتقائية للمركبات طبقاً للاختراع وذلك باستخدام تجربة ملائمة كما هو مشروح؛ على سبيل المثال؛ في الطلب الدولي رقم 448177 ‎T/C‏ ومفص فيما يلي. الأمثلة: سيتم الآن شرح الاختراع إضافياً بالإشارة إلى الأمثلة التوضيحية التالية والتي فيهاء إذا لم يتم 0 ذكر خلاف ذلك: ‎)١(‏ يتم إعطاء درجات الحرارة بالدرجات ‎Celsius‏ (م)؛ وتعني العمليات التي تم تنفيذها في درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة الجو المحيط أنها في درجة حرارة في المدى من ‎YA‏ إلى ‎Yo‏ م و ‎Y )‏ ( تم تجفيف المحاليل العضوية باستخدام ‎magnesium sulphate‏ لا مائية؛ وتم تتفيذ ‎٠‏ تبخير المذيب باستخد ام مبخر دو ار تحت ضغط متنخفض ) ‎freee‏ باسكال ‘ ‎Ye—¢,0‏ مم ‎(Hg‏ مع درجة حرارة حمام حتى ‎Te‏ م و ‎(Y)‏ يعني الكروماتوجراف كروماتوجراف الوميض على ‎«silica gel‏ وتم تنفيذ كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على شرائح ‎silica gel‏ ؛ و (؟) ‎dle diay‏ تم إتباع دورة التفاعلات بواسطة ‎TLC‏ ويتم إعطاء أزمنة التفاعل ‎\o‏ للتوضيح فقطء؛ و )©( كان للنواتج النهائية طيف مرضي للرنين المغناطيسي النووي ‎(NMR)‏ للبروتون و/أو بيانات طيف الكثلة؛ و
‎١١4 -‏ - (1)- يتم إعطاء النسبة المئوية لنواتج التفاعل للتوضيح فقط وليست بالضرورة تلك التي يمكن أن يتم الحصول عليها بواسطة تطوير عملية متقنة؛ تم تكرار التحضيرات إذا تم الاحتياج إلى مادة أكثر؛ و ‎(v)‏ إذا تم إعطاء بيانات ‎NMR‏ تكون في شكل قيم دلتا لبروتونات التشخيص الغالب؛ ° . معطاة بالجزء لكل مليون ‎(ppm)‏ بالنسبة ‎(TMS) tetramethylsilane‏ كمعيار داخلي محدد عند ‎٠٠١‏ ميجاهرتز في ‎DMSO - ٠‏ إذا لم ‎a‏ | لإشارة إلى خلاف ذلك. لقد ثم استخدام الاختصارات التالية؛ 5 مفرد ‎«dy‏ ثنائي ¢ ‎of‏ ثلادتي؛ 0 رباعي؛ ‎¢m‏ متعدد؟؛ ‎¢b‏ واسع؛ و ‎(A)‏ يكون للرموز الكيميائية معانيها المعتادةث ويثم استخدام وحدات ورموز ‎SI‏ و ‎٠١‏ )4( يتم إعطاء نسب المذيب بدلالات الحجم: الحجم ‎«(V/IV)‏ و ) أ ثم إجراء طيف الكثلة بواسطة طاقة إلكترون مقد ارها .لا إلكترون فولت بأسلوب التأمين الكيميائي (01) باستخدام مجس تعرض ‎ila‏ حيث تم إحداث التأين المبين بواسطة اصطدام إلكترون ‎(ED)‏ أو مدفع ذري سريع ‎(FAB)‏ أو رش إلكتروني ‎(ESP)‏ يتم إعطاء قيم 14/7؛ وبصفة عامة يتم ذكر الأيونات التي بينت الكتلة الأصلية فقط؛ وإذا لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يكون أيون الكتلة بين الأقواس ‎(MH)‏ و ‎(VY)‏ تم استخدام الاختصارات التالية:
- ١7و‎ —
THF tetrahydrofuran;
EtOAc ethyl acetate;
DCM dichloromethane;
DMSO dimethylsulphoxide;
DIPEA diisopropylethylamine; °
NM N-methylpyrrolid-2-one; tBuOH tert-butyl alcohol;
TFA trifluoroacetic acid;
DMF N,N-dimethylformamide; and
DMA N,N-dimethylacetamide. ١ :١ ‏مثال رقم‎ 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ٠ : ‏ملي مول)‎ TEA ‏مجم؛‎ VY OA) ‏تم تقليب خليط من‎ ‏للطلب الدولي رقم‎ ٠ ‏(طريقة‎ 2,5-dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏م‎ ‎2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine ‏ملي مول)‎ + AVY cana 7١7(و‎ ): 7/4877
- AY
(طريقة ‎VY‏ ( و( ‎YAY‏ ميكرو لتر ‎VY‏ ملي مول) ‎diisopropylethylamine‏ وتسخينه في ‎Ven day‏ م في ‎n-hexanol(Je VY)‏ تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة 9 ساعات. تمت عندئذ إزالة كمية من ‎hexanol‏ بواسطة التبخير وتقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تم فصل طبقة ‎Lebue 5 ¢ ethyl acetate‏ مرتين بواسطة مادة فوسفاتية منظمة ‎oo] phosphate buffer‏ م الهيدروجيني ‎١ pH‏ مولار بأس هيدروجيني ‎pH‏ ؛ ثم بالماء ثم بمحلول ‎pale‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎Nay SO)‏ وترشيحها وتبخيرها وتم امتصاص المنتج الخام على عمود تبادل أيوني ‎SCX2 ion exchange column‏ عازل ‎٠١‏ جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎/DCM‏ ‎)١ :¢) methanol‏ لإزالة المواد المتعادلة تم بواسطة ‎dichloromethane / methanolic‏ ‎Y ammonia‏ مولار (؛: ‎)١‏ لشطف المنتج. تمت إذابة المنتج المنقى في الحجم الأدنى من ‎DCM | ٠‏ وتمت إضافة زيادة قليلة من ‎١ ethereal hydrogen chloride‏ مولار إلى المحلول المقلب. تمت إضافة ‎diethyl other‏ إضافي وتجميع الناتج الصلب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة
‎diethyl ether‏ وتجفيفه ليعطي ‎Yo)‏ مجم؛ ‎)7٠٠١‏ ملح ‎hydrochloride‏ لمركب العنوان. ‎acetic acid at 100°C): 2.13 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.86‏ به + ‎NMR (DMSO-d‏ ‎(m, 1H), 3.86 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.12 (s, 1H) 6.75 (s, 1H), 7.45 (1, 1H), 7.9 (m, 2H),‏ ‎(s, 1H). 8.65 (d, 1H); m/z 423 [MH]+ . Vo‏ 8.07
‎YYYY
- ١79 - ١ ‏المثال رقم‎ Jie ‏باستخدام نفس الطريقة‎ ١١ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام ؟ إلى‎ 0: Nx Q® “1 Q
N ‏يض‎ ‎2 ‎=N ‎R 1 0 NMR DMSO-d; +d, | m/z
IEMA materials 2 Method 13 5-Chloro-2-[2-(3- 1.93-2.0 (m, 2H), 360 below and A | methylisoxazol-5- 2.15 (s, 3H), 2.20- yllpyrrolidin-1-yl}-4- 2.36 (m, 3H), 3.46- (5-methyl-1H- 3.55 (m, 1H), 3.66- pyrazol-3- 3.78 (m, 1H), 5.19- ylamino)pyrimidine 5.22 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 8.0 (s, 3H), 8.50 (s, 1H). [3 [Method 13 | 5-Chloro-2-[2-(3- Methyl | Cyclo- | 0.68 (d, 2H), 0.92(d, | 386 below and B | methylisoxazol-5- propyl | 2H), 1.80-2.05 (m, yllpyrrolidin-1-yl]-4- 4H), 2.15 (s, 3H), (5-cyclopropyl-1H- 2.22-2.35 (m, 1H), pyrazol-3- 3.44-3.58 (m, 1H), ylamino)pyrimidine 3.62-3.79 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.98 (s, IH), 12.4 (s, 1H) 4 | Method 13 | 5-Chloro-2-[2-(3- Methyl | tert-butyl 135 (s, 9H), 2.30- | 402 below and C | methylisoxazol-5- 2.40 (m, 1H), 1.98- ylipyrrolidin-1-yl]-4- 2.10 (m, 3H), 2.14 (s, (5-tert-butyl-1H- 3H), 3.65-3.75 (m, pyrazol-3- 2H), 5.32 (d, 1H), ylamino)pyrimidine 5.99 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, tH), 11.75 (s, 1H).
- ١1١7/0 -
Q’ R' NMR DMSO-d; +d, | m/z ~ | materials : | _
Method 14 5-Chloro-2-|2-(3- Cyclo- Cyclo- 0.65 (m, 4H), 0.90 412 below and B | cyclopropylisoxazol- propyl propyl (m, 4H), 1.97 (im,
S-ylpyrrolidin-1-yl}- SH), 2.28 (m, 1H), 4-(5-cylopropyl-1H- 3.62 (m, 2H), 5.25 (d, pyrazol-3- 1H), 5.80 (s, 1H), ylamino)pyrimidine 6.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H) [6 | Method 14 | 5-Chloro-2-[2-(3- “Cyclo- | Methyl | 0.65 (m, 211), 0.87 | 386 below and A | cyclopropylisoxazol- propy! (m, 2H), 1.95 (m, 5-yl]pyrrolidin-1-yl]- 4H), 2.18 (s, 3H), 4-(5-methyl-1H- 2.25 (m, 1H), 3.66 pyrazol-3- (m, 2H), 5.22 (d, 1H), ylamino)pyrimidine 5.81 (s, IH), 6.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) 7 | Method 15 | 5-Chloro-2-{2-03- | 2- | Methyl | 2.1 (m, 3H), 2.28 (s, below and A | (thiazol-2- thiazole 3H), 2.47 (m, 1H), yl)isoxazol-5- 3.65 (m, 1H), 3.76 yllpyrrolidin-1-yl}-4- (m, 1H), 5.36 (d, 1H), (5-methyl-1H- 6.22 (s, 1H), 6.61 (s, pyrazol-3- 1H), 7.77 (d, 1H), ylamino)pyrimidine 7.94 (d, 1H), 7.96 (s, 1H) [8 [Method 15 | 5-Chloro-2-{2-[3- | 2- | Cyclo- |0.7(m 2H),09(m, | 455 below and B | (thiazol-2- thiazole propyl 2H), 1.87 (m, 1H), yhisoxazol-5- 2.21 (m, 3H), 2.4 (m, yl]pyrrolidin-1-yl}-4- 1H), 3.65 (m, 1H), (5-cyclopropyl-1H- 3.79 (m, 1H), 5.4 (d, pyrazol-3- 1H), 6.11 (s, [H), ylamino)pyrimidine 6.65 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.01 (s, TH) [9 | Method 12 | 5-Chloro-2-{2-[3- | 2- | Cyclo- | 0.66 (m, 2H), 0.88 449 below and B | (pyrid-2-yl)isoxazol- | pyridin propyl | (m, 2H), 1.82 (m,
S-yl]pyrrolidin-1-yl}- e 1H), 2.1 (m, 3H),
- ١798 -
NMR DMSO-d; + ‏ب‎ m/z ol |e |) J ~ | materials 1] 4-(5-cyclopropyl-1H- 2.36 (m, 1H), 3.67(m, pyrazol-3- 1H), 3.77 (m, 1H), ylamino)pyrimidine 5.4 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.87 (t, tH), 7.92 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.63 (d, 1H) | Method 16 | 5-Chloro-2-{2-13- | 3 Methyl | 2.1 (m, 3H), 2.2 (s, below and A | (pyrid-3-yl)isoxazol- | pyridin 3H), 2.4 (m, 1H), 5-yllpyrrolidin-1-yl}- 6 3.68 (m, 1H), 3.8 (m, 4-(5-methyl-1H- 1H), 3.57 (d, 1H), pyrazol-3- 6.12 (s, 1H), 6.73 (s, ylamino)pyrimidine 1H), 7.45 (t, 1H), 8.0 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.7 (s, 1H). 11 | Method 16 | 5-Chloro-2-{2-3- | 3- | Cyclo- | 0.66 (m,2H),090 | 449 below and B | (pyrid-3-yl)isoxazol- | pyridin propyl | (m, 2H), 1.90 (m, 5-yl]pyrrolidin-1-yl}- e 1H), 2.1 (m, 3H), 4-(5-cyclopropyl-1H- 2.38 (m, 1H), 3.67(m, pyrazol-3- 1H), 3.80 (m, 1H), ylamino)pyrimidine 5.38 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, IH), 7.45 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.95 (s,
IH) . 2,5-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : .2,5-Dichloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ‏ب‎ ‎.2,5-Dichloro-4-(5-tert-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ‏ج‎ ‎CEL 48177 ‏يتم شرح تحضير المركبات أ إلى ج في الطلب الدولي رقم‎ ٠
١س.‎ — ١١ ‏مثال رقم‎ 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-methyl-14- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تم تسخن خليط من ‎VET aaa You)‏ ملي مول) : ‎4-chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethylpyrimidine ٠‏ (طريقة ؟١)‏ و( ‎٠‏ مجمء ‎٠,7‏ ملي مول) من ‎«Ja +,01) 3-amino-S-methyl-1H-pyrazole‏ 4 مل مول) ‎hydrogen chloride‏ (محلول ؟ مولار في ‎dioxane‏ ) في )0 مل) ‎NMP‏ في درجة ‎١7١‏ م لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إتاحة برودة الخليط ووضعه مباشرة على عمود تبادل أيوني ‎SCX2 ion exchange column‏ عاداه:]. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol [DCM‏ ‎(VE) 0‏ لإزالة المواد المتعادلة وعندئذ بواسطة ‎١ methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت عندئذ تنقية المنتج المنقى جزئياً بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠٠١( methanol /DCM‏ صفر والزيادة في القطبية إلى 140 #). تم سحن المنتج بواسطة ‎diethyl ether‏ | 41 وتجميع المنتج الصلب بواسطة الترشيح ليعطي ‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎(AYE‏ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.
NMR (DMSO-d; + d acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H). 1.97 (m, 4H), Vo 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.33 (s, 1H); m/z 396 [MH]+. :١١ ‏مثال رقم‎ 2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin- 1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine Y.
- AY : ‏بداية من‎ ١7 ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة نفس الطريقة كما هي مشروحة للمثال رقم‎ )./0 448177 ‏للطلب الدولي رقم‎ ١ ‏(طريقة رقم‎ 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole .)74١ ‏مجمء‎ ٠٠١(
NMR )01150-4 + d,-acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 4H), 0.86 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.12 (dd, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.86 ° (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.32 (s, 1H); m/z 422 [MH]+.
VE ‏رقم‎ Jha 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]piperidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏(طريقة‎ 2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]piperidine ‏ملي مول)‎ ٠,1 ‏مجم؛‎ ١ ١/( ‏ثمت معالجة‎ yo ‏ما عدا أنه تم تسخين خليط التفاعل في درجة‎ ١ ‏(أ)) كما هو مشروح في المثال رقم‎ ١١ ‏رقم‎ ‎ethylene ‏ساعة ومعالجته عندئذ بواسطة وسيلة كسح مكون أساساً من‎ VA ‏لمدة‎ م٠١‎ ‏من‎ (INN ‏مجم؛‎ YO) ‏ليعطي‎ ١ ‏.قبل التشغيل كما هو مشروح في المثال رقم‎ diaminopropyl مركب العنوان. ‎NMR (DMSO0d6, 100°C, 400 MHz): 1.53 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.2 (s, \o‏ ‎3H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.85‏ ‎(m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (s. 1H), 8.68 (d. 1H), 11.75 (s, 1H); m/z 437 [MH]+.‏ الأمثلة أرقام ‎١١‏ إلى ؛ 1: تم تحضير الأمثلة ‎١١‏ إلى ‎YE‏ باستخدام طريقة المثال رقم ‎:١‏
- ١7 -
Ex | Starting R! R? Rr? ‏ا‎ Q? 85 NMR (DMSO m/z
Compound name CC 373K+d4AcOH) | Aand 5-Chioro-2-2-3- ١ Me | CI ER “pyrrolidi | isoxazol- | tetra | 2.02 (m, 4H), 2.21 (m,
Method 24 {tetrahydrofuran-3- n-1-yl 5-yl hydro | 1H), 2.32 (m, 1H), 3.41 below yl}isoxazol-5- furan- | (m, 1H), 3.6 (m, 2H), yljpyrrotidin-1-yl]- 3-yl | 3.72 (m, 2H), 3.8 (m, 4-(5-methyl-1H- 1H), 3.92 (1, 1H), 5.38 pyrazol-3- (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.1 ylamino)pyrimidine (s, IH), 7.96 (s, 1H)
B and 5-Chloro-4-(3- cyclo- 0 | pyrrolidi | isoxazol- tetra | 0.69 (m, 2H), 0.89 (m, 442
Method 24 er amino propyl n-l-yl sat | hydro | 2H), 1.9-2.1 (m, SH), below 2-[2-(3- furan- | 2.21 (m, 1H), 2.3 (m, a 31 | 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 yl]pyrrolidin-1-yl]- (m, 2H), 3.65-3.83 (m, pyrimidine 3H), 3.94 (1, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.09 {s. 1H), 7.96 (s, 1H) 17 | Method 29 | 6-Chloro-4-(5- Me H Cl pyrrolidi | isoxazol- | pyridin | 2.08 (m, 2H), 2.18 (m, 423 and Hd ‏الد5 الماح‎ 2-1 | 41103.74 (m, 2H), 5.47
Method 12 | (pyrid-2-yl)isoxazol- (d. 1H), 5.98 (s, 1H), 6.4 below ‏واس الا‎ (s. 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.88 (brs, 1H), 11.44 (brs,
IH) (not deuterated) 18 | Band 5-Chloro-4-(5- cyclo- ١ Cl H | piperidin | isoxazol- | pyndin | 0.6 (m, 2H), 0.87 (m, 463
Method ‏لم010 اس سا‎ ly sl | 2-1 | 2H), 1.53 (m, 2H), 1.73 16(a) below 2-{2-[3-(pyrid-2- i (m, 2H), 1.85 (m, 1H), ifn | 1.95 (m, 1H), 2.26 (m, yl}pyrimidine ! 1H), 3.0 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.05 (5, 1H), 6.13 (d. 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 (t. 1H), 7.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.62 (d, 1H).
A and 5-Chloro-2-{2-[3- Me Cl “TH pyrrolidi isoxazol- 2- | 2.06 (m, 3H), 2.2 (s, 453
Method 25 ‏ا‎ n-1-yl 5-1 | methox | 3H), 2.37 (m, 1H), 3.65 below yl|pyrrolidin-1-yl}- y- | (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4-(S-methyl-1H- i. pyrazol-3- | pyridin | 3.9 (s, 3H), 5.37 (d, IH), ylamino)pyrimidine ‏ال-3‎ | 6.15 (s, 1H), 6.55 (s,
IH), 7.03 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) | Method 5-Fluoro-4-(5- Me F | 0H | pyrrolidi | isoxazol- | pyridin | 2.1 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 407 lm ALY n-l-yl Syl | 291 | 2.4(m, TH), 3.6 (m, 0
Method 12 (pyrid-2-yl)isoxazol- 1H), 3.77 (m, 1H), 5.35
YYYY
١# -
Ex | Starting R! R? rR’ Q NMR (DMSO m/z = fe | 7 below S-yt]pyrrolidin-1- (d, 1H), 6.15 (s, 1H), yi}-pyrimidine 6.63 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.53 (s, 1H). 21 | Method 27 | 4-(5-Cyclopropyl- cyclo- pyrrolidi | isoxazol- | pyndin | 0.7 (2H, m), 0.9 (2H, 433 and ‏سي‎ oro | propyl 0-1 sol | 291 | (19 (m, 1H), 2.12
Method 12 | 2-{2-[3-(pyrid-2- (m, 3H), 2.38 (m, 1H), below ener ‏ل‎ 3.63 (m, 1H), 3.74 (m, ‏ألا‎ ( pyrimidine 1H), 5.4 (d, 1H), 6.1 )5, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.43 (1, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.62 (d, 1H), 8.83 (s,
IH), 11.63 (s, 1H). 22 | Band S-5-Chloro-2-{2-[3- cyclo- H pyrrolidi ١ isoxazol- | methyl | 0.68 (d, 2H), 0.92 (d, 386 ١ | Method 40 ‏اا ل‎ | propyl 0-1-1 Syl 2H), 1.80-2.05 (m, 4H), below 4-(5-cyclopropyl- 2.15 (s, 3H), 2.22-2.35 ‏ل‎ (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 1H), 3.62-3.79 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.98 (s,
TH), 12.4 (s, 1H) 23 | Method 26 4-(5-Methyl-1H- Me H H pyrrolidi isoxazol- | pyridin | 2.00 (m, 3H), 2.15 (s, 389 and Daa n-lyl Sol | 2-41 | 3H), 2.32 (m, 1H), 3.54
Method 42 yh)isoxazol-5- (m, 1H), 3.80 (m, 1H), below dine : 5.38 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.45 (m. 1H), 7.90 (m, 4H), 8.62 (d, 1H), 9.38 (brs,
IH), 11.76 (br s, 1H) 24 | Method 28 | 4-(5-Cyclopropyl- | cyclo- 1 | 11 | pymolidi | isoxazol- | pyridin | 0.60 (m, 2H), 0.85 (m, 415 and Nic 1 propy! nly] Syl | 241 | 2H). 1.80 (m, TH), 2.00
Method 12 | (pyrid-2-yl)isoxazol- (m, 3H), 2.30 (m, 1H), below Frist I- 3.56 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.20 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.62 (d, 1H), 9.40 (brs, 1H), 11.84 (brs, 1H)
A: 2,5-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
B: 2,5-Dichloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
The preparation of compounds A and B is described in WO 03/048133. 'Purified by chromatography on silica gel eluting with DCM / methanol (98:2 increasing in polarity to 95:5). °
‎١96 -‏ يتم شرح تحضير المركبات أ وب في الطلب الدولي رقم 3/4817 منقى بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎Y :4A) methanol [DCM‏ وزيادة القطبية إلى 190 0( مثال رقم ‎:¥eo‏ ‎4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-6-methyl-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- °‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine‏ تم تسخين خليط من ‎Yor)‏ مل جرام؛ 17 ملي مول) : ‎4-hydroxy-6-methyl-2-[2-{3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1 -yl}pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(v ٠‏ في (لا ‎phosphoryl chloride (Ja‏ 4 درجة ‎NZ‏ م» تحت جى ‎nitrogen‏ ‎٠‏ المدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎(DCM‏ وغسلها بواسطة محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مشبع؛ وتجفيفها ‎(Mg SOs)‏ وإزالة المذيب بواسطة التبخير . ثمت عندئذ معالجة المنتج الخام كما هو مشروح في المثال رقم ‎NY‏ بواسطة ‎cana ٠ )‏ 934 ملي مول) ‎3-amino-5-cyclopropyl-1 H-pyrazole‏ (الطريقة رقم ‎Vv‏ الطلب الدولي رقم 48177 ‎)٠ 3/١‏ 5 )50+ مل) محلول ‎hydrogen chloride‏ ؛ مولار في ‎dioxane‏ ‎١‏ .في )0 مل) ‎NMP‏ ليعطي ‎(FY cane ٠٠١(‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 0.64 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 1H). 1.96-2.15 (m, 7H), 2.25-‏ ‎(m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.08 (s,‏ 2.36 ‎YYYY‏
- \Yo - 1H), 6.61 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 9.30 (s, IH); m/z 429[MH]+.
SAW ٠ ‏الأمثلة أرقام‎ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام 77 إلى 7 بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم‎ .Yo o 7 ‏مثال رقم‎ 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ‏مواد البداية:‎ 4-hydroxy-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠١ (Method 30) and 3-2-5-0 ‏-ا لطا‎ 177-8206 )17 :A) DCM / methanol ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏منقى بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏من مركب العنوان.‎ )777 aaa ‏(7؛‎ aad
NMR (DMSO): 1.99-2.15 (m, 10H), 2.25-2.38 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.62 Vo (d, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z 403 [MH]+.
- ١9 -
:١ ‏مثال رقم‎ 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5- yDpyrrolidin-1-yl]pyrimidine
مواد البداية: ٠ه ‎Ay Hh) 4-hydroxy-6-methyl-2-[2-{3-(methyl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ رقم ‎)٠١‏ و ‎3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole‏ (طريقة رقم “ للطلب الدولي رقم 77 ) الإنتاج: ‎Yo‏ مجم 7 ‎NMR (DMSO): 0.62 (m, 2H), 0.89 (d, 2H). 1.84-1.78 (m, 1H), 2.0-1.94 (m, 3H), 2.08 (s,‏ ‎3H), 2.12 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.08 ٠١‏ ‎(s, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); m/z 364 [MH]-.‏
(YA ‏مثال رقم‎ 6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidinc
‎٠‏ . مواد البداية: ‎4-hydroxy-6-ethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎3-amino-5-methyl-1H-pyrazole 5 (YY‏ . الإنتاج: ‎٠٠١‏ مجم؛ ‎SYN‏ ‏نص
- ١ -
NMR (DMSO): 1.02-1.15 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.28-2.41 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z 417 [MH]+. مثال رقم ¥4: 6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ° 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎ 4-hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
Ne ‏الإنتاج: 07 مجم؛‎ .3-amino-5-methyl-1/-pyrazole (vv ‏(طريقة رقم‎ ٠٠١
NMR (DMSO): 1.78-1.82 (m, 1H), 2.0-2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.90 (s. 1H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z 461 [MH]+.
Va ‏مثال رقم‎ Vo 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-3- yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
- ١7/8 ‏مواد البداية:‎ 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]lpyrimidine
LEA ‏مجم‎ ٠ ‏الإنتاج:‎ .3-amino-5-methyl-1H-pyrazole 5 ) ‏(طريقة رقم ؛‎
NMR (DMSO): 2.0-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.15 (q, ° 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.38 (s, 111), 6.64 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
A ‏مثال رقم‎ 4-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine \ ‏مواد البداية:‎ 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine ‏الدولي رقم‎ MLV ‏(طريقة رقم‎ 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole 5 ) 4 ‏(طريقة‎ ‎(Ye ‏ام‎ ١
TEA « ‏مجم‎ Yéo : ‏لإنتاج‎
- Ave -
NMR (DMSO): 0.63-0.65 (m, 2H), 0.84-0.9 (m, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.78-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 459 [MH]+.
YY ‏مثال رقم‎ ٠ 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine مواد البداية: ‎4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-‏ ‎yl]pyrimidine ٠١‏ (طريقة رقم 77) و ‎3-amino-5-methyl-1H-pyrazole‏ الإنتاج: ‎YY‏ مجم ‎JAY‏ ‎NMR (DMSO): 2.0-2.15 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.65-3.79 (m,‏ ‎2H), 4.14 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.95‏ ‎(d, IH); m/z 439 [MH]+.‏
YY ‏مثال رقم‎ Vo 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
_ ١ $ « — 4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
JXY cana ١ ‏الإنتاج:‎ .3-amino-5-methyl-1H-pyrazole s (()) Yo ‏(طريقة رقم‎
NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.16 ) 2H), 5.43 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.47 (1, 1H), 8.13 (d, 1H), ° 8.65 (d, 1H), 8.87 (s, 1H). 8.98 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 433 [MH].
A ‏مثال رقم‎ 4-(5-Methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-y1)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎ . ٠ 4-hydroxy-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
Jon (ade ve ‏الإنتاج:‎ ‎NMR (DMSO): 1.55 (d, 3H), 2.02-2.18 (m. 3H), 2.18 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.32- 2.45 (m, 3H), 3.68-3.8 (m, 2H), 5.34-5.40 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.65 (s, \o 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 457 [MH]+.
- Vey -
a i) ‏مثال رقم‎ 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- 6-trifluoromethylpyrimidine
مواد البداية: ‎4-hydroxy-6-trifluoromethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- °‏ ‎yl]pyrimidine‏ ‏(طريقة رقم ‎.3-amino-S-methyl-1H-pyrazole 5 )7١7‏ الإنتاج: ‎SYA came ١١١‏ ‎2H), 5.42 (br d, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.62 (br‏ مت ‎NMR (DMSO): 2.20 (m, 7H), 3.70 (br‏ ‎m, 1H), 6.80 (brs, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.64 (m, 1H); m/z 457 [MH]+.‏
$v ‏مثال رقم‎ ٠١ 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-6-trifluoromethylpyrimidine
مواد البداية: ‎4-hydroxy-6-trifluoromethyl-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-‏ ‎yl]pyrimidine Vo‏ (طريقة رقم ‎3-amino-5-methyl-1H-pyrazole 5 (YV‏ + طريقة رقم ‎١‏ للطلب الدولي رقم 7ت
- VEY - vA YY ‏مجم؛‎ hy) ‏الإنتاج:‎ ‎NMR (DMSO): 0.70 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.68 (d,1H), 9.58 (br s, IH), 11.78 (br s, 1H); m/z 483 [MH]+ . ‏7؛:‎ rv ‏الأمثلة أرقام‎ ٠ ‏بواسطة فصل‎ £Y ‏إلى‎ VV ‏التالية للأمثلة أرقام‎ 40 dl enantiomers ‏تم تحضير المتشاكلات‎ methanol ‏باستخدام‎ Chiralpak AD ‏باستخدام عمود‎ chiral HPLC ‏بواسطة‎ racemate ‏المركب‎ ‏كسائل شطف.‎ ethanol / methanol ala ‏أو‎ ‎: ‏مثال رقم‎
S-6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \ yl}pyrrolidin-1-yljpyrimidine (V ‏(مثال رقم‎ racemate ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب‎ : ‏مثال رقم‎
S-5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine \o (4 ‏(مثال رقم‎ racemate ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب‎
YYYY
‎١47 -‏ - ‎ra Jha‏ ‎S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم 4( ‎٠‏ مثال رقم ؛: ‎S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم 77). مثال رقم )16 ‎S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H-pyrazol- ٠١‏ ‎3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم ‎.)١‏ ‏مثال رقم : ‎S-5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-‏ ‎H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine Vo‏ 1 تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم ‎(V4‏
- Veg — (ty ‏مثال رقم‎ 6-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
Le site osmium tetroxide (tBuOH ‏مل محلول 77,9 بالوزن في‎ ١٠ ( ‏تمت إضافة‎ : ‏ملي مول)‎ , Y (pa ٠ ) ‏ماء إلى محلول مقلب من‎ (Je ٠ YA) ‏بواسطة‎ ° 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مجم؛ 1,0 ملي‎ V0) ‏تمت إضافة‎ nitrogen ‏تحت جو‎ (THE (Jo 7( ‏في‎ (TE ‏(مثال رقم‎ ‏وتقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف الخليط بواسطة ماء‎ Sodium periodate ‏مول)‎ ‏وإزالة المواد‎ Mg 50,(( ‏تم دمج الخلاصات؛ وتجفيفها‎ . ethyl acetate ‏واستخلاصه بواسطة‎ ٠ acetic acid 3 methanol ‏المتطايرة بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في م مل)‎
YA) ‏تمت بسرعة إضافة‎ THE (Je +,00) ‏في‎ dimethylamine ‏وإضافة محلول ؟ مولار من‎ ١8 ‏وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ Sodium cyanoborohydride (axe ‏؛‎ ethyl acetate ‏ساعة. تمت عندئذ إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير؛ وإذابة المتبقي في‎ ‏تمت إزالة المواد‎ ade ‏مائية مشبع ثم محلول‎ sodium carbonate ‏وغسله بواسطة محلول‎ vo ‏والشطف‎ silica gel ‏المتطايرة بواسطة التبخير ‘ وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على‎ tA ‏صفر: صفر وتزيد في القطبية إلى‎ :٠٠١( 4d ammonia / methanol [DCM ‏بواسطة‎ ‎A) land (4,1 :٠‏ مجم؛ ‎(AY)‏ من مركب العنوان.
- 0١ $ oo —
NMR (DMSO): 1.28-1.35 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.07-2.10 (m2H), 2.1(s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 4H), 3.70-3.82 (m, 2H), 5.47 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 472 [MH]-. ‏مثال رقم م‎ 6-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2-{ 3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ‏تم تحضير المثال رقم 44 بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة في مثال رقم ؟؛ بداية‎ ‏من:‎ ‎4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (Example 34) and pyrrolidine Ve yA ‏ا‎ (pa 1 ‏الإنتاج:‎ ‎NMR (DMSO): 1.55-1.68 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 211(, 2.0-2.17 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.45 (m, 8H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.74 (s, 1H); m/z 500 [MH]+. :£0 ‏مثال رقم‎ yo 6-Methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1#-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y1}pyrimidine : ‏مجم او ملي مول)‎ Yoo ) ‏ثم تسخين خليط من‎
‎Ve -‏ - ‎2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid‏ (طريقة رقم £7( و(١٠ ‎methanol (Je‏ و(١‏ قطرة) من ‎sulphuric acid‏ 7948 في درجة الارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء. تم 0 ضبط المحلول الناتج إلى أس هيدروجيني ‎١١ pH‏ بواسطة إضافة محلول ‎sodium hydroxide‏ ماني ٠.مولار‏ بحرص ثم استخلاصه بواسطة 41. تم دمج الخلاصات وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠٠١( methanol /DCM‏ صفر وزيادة القطبية إلى 0:90( . تم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي ‎٠‏ مجي ‎AA‏
‎٠‏ 7) من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H),‏ ‎(m, SH), 5.50 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88‏ 3.75 ‎(t, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH]+.‏ مثال رقم ‎dE‏ ‎6-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2- \o‏ ‎yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine‏ تم تسخين خليط من (9,5؛ مجم؛ ‎١1١‏ ملي مول) من : ‎6-methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yllpyrrolidin-1-yl} pyrimidine‏
-لا6١‏ - (مثال رقم £0( و( ملء 7,7؟ ملي مول) ‎ethanolamine‏ في (؛ ‎methanol (Je‏ في درجة ‎AA‏ م لمدة ساعثين. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ‎acetonitrile / TFA [ele‏ )140 0: ‎١"‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎:٠٠١‏ ,4( تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج وتمريرها © خلال عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ عاداههز ‎8٠0‏ جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي شوائب متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎Y methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخيرء؛ وسحن المتبقي بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميع المادة الصلبة الناتجة بو اسطة الترشيح لتعطي ‎Y V)‏ مجم ‎ov‏ 7( من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO-d; + 866116 acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.55 (1, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H). 6.10 (s, 1H), 6.72 ٠١‏ 3.35 ‎(s, 1H), 6.88 (s,1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 6‏ ‎[MH].‏ ‏مثال رقم ‎(EV‏ ‎4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-‏ ‎6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrimidine yo‏ تم تحضير مثال رقم ‎£V‏ بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم £7 ما عدا أنه تمت معالجة مادة البداية بواسطة ‎pyrrolidine‏ صافي وتمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎i) e+) methanol [DCM‏ صفر وزيادة القطبية إلى 6 ‎٠١‏ ( ليعيط ) ‎Yo‏ مجم؛ ‎Y,A‏ ( من مركب العنوان .
- ١6/8 -
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 1.75 (m, 4H), 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.55 (S, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 6 [MH]+.
TEA ‏مثال رقم‎ ° 6-Methoxy-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl))isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}pyrimidine : ‏ملي مول)‎ iY ‏مجم؛‎ Yoo ) ‏ثم تسخين خليط من‎ 6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y!} pyrimidine ٠٠١ ‏في (7مل)‎ 77٠ MeOH/ NaOMe ‏محلول‎ (Use ‏ملي‎ 7,9 ca ‏و(54.؛‎ (VV ‏(مثال رقم‎ ‏تحت ظروف محكمة في درجة 0١١٠م لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة برودة الخليط‎ methanol ethereal hydrogen — ‏بواسطة الإضافة بحرص‎ V pH ‏وضبطه عندئذ إلى أس هيدروجيني‎ ia lg (ad! ‏مو لار . ثم عندئذ تخفيف الخليط بواسطة ماء واستخلاص الخليط‎ Y chloride ‏وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن المتبقي‎ MgS04)) ‏ودمج الخلاصات وتجفيفها‎ «DCM Vo ‏مجم 9.06 7 ( من مركب‎ 95 A) ‏الترشيح ليعطي‎ ada) ‏وتجميع المنتج بو‎ diethyl ether ‏بواسطة‎ ‏العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎
- ١و‎ -
NMR (DMSO): 2.14-2.2 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 3.75 (m, SH), 5.44 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.63 (m, 1H); m/z 419 [MH]+. 164 ‏مثال رقم‎ 5-Chloro-4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-ylamino)-2-[2-(2-methyl-2 f{-tetrazol-5- ° yl)pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ثم تقليب ) ‎١٠‏ مجم؛ ‎AY‏ ملي مول) : ‎1-tert-Butyloxy-2-(2-methyl-2 H-tetrazol-5-yl)pyrrolidine‏ (الطريقة رقم 47) لمدة ساعة واحدة في ) أ ‎TFA (J‏ في درجة حرارة الجو المحيط. تمت إزالة ال ‎TFA‏ بواسطة ‎ail)‏ : ‏مجم لاق ملي مول)‎ ٠١ ‏وثمثت إضافة المنتج الناتج إلى خليط من‎ Vo ‏للطلب‎ ٠١ ‏(الطريقة رقم‎ 2,5-dichloro-4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-ylamino)pyrimidine ‏في‎ di-isopropylethylamine ‏ملي مول)‎ ٠,5 ‏ميكرو لترء‎ 77١(و‎ )٠7/0,48777 ‏الدولي رقم‎ ‏لمدة‎ nitrogen ‏تحت جو‎ . ٠٠١ ‏تم تقليب الخليط الناتج وتسخينه في درجة‎ . n-hexanol(Ja €) 3-(1,2-diaminoethyl)propyl ‏ملي مول)‎ 0١١ ‏مجم؛‎ £4) Ala) ‏ساعة. تمت‎ VY ‏ساعة.‎ VY ‏لمدة‎ 1 ٠6٠١0١ ‏مجزأة وتم عندئذ تسخين الخليط في درجة‎ functionalised silica gel Vo ‏تمت إتاحة برودة الخليط وترشيحه ووضع ناتج الترشيح مباشرة على عمود تبادل أيوني‎ )١ :€) methanol /DCM ‏عاداههز. تم شطف العمود بواسطة‎ SCX2 ion exchange column ‏مولار لشطف المنتج. تم سحن‎ ١7 methanolic ammonia ‏بواسطة‎ Baie ‏المتعادلة‎ of gall ‏لإزالة‎
— وم \ ب المنتج بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميع المنتج الصلب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ‎diethyl‏ ‎ether‏ . وتجفيفه ليعطي ‎AY)‏ مجم ‎(AYA‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.72 (m, 2H), 093 (m. 2H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 2.41‏ ‎(m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.27 (s, 3H) 5.47 (dd, 1H), 6.11 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H); m/z 387‏ ‎[MH]+. °‏ مثال رقم 0 ‎6-N-Ethylpiperazinyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-‏ ‎5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine‏ ثم تسخين ‎A‏ خليط من ) ‎Yo.‏ مجم؛ 09,» ملي مول) من : ‎6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3- Ve‏ ‎ylamino)pyrimidine ٠‏ (مثال رقم ‎cane TIVE) 5 (VV‏ 58,9 ملي مول) ‎N-ethylpiperazine‏ في )© ‎1,4-dioxane (Je‏ لا مائي في درجة ‎١5١‏ م لمدة 50 دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام ‎Vo‏ عمود 018 والشطف بواسطة ‎١,7 :# 140) acetonitrile / trifluoroacetic acid [els‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠,7 :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎8٠0 isolute SCX2 ion exchange column‏ جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎VY methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير و ‎sale)‏ تنقية المتبقي بو اسطة كروماتوجراف على ‎1١ |ّ‏
— \ o \ — ‏صفر: صفر وزيادة‎ :٠٠١( 4d ammonia / methanol [*{[ ‏1ع .11168 والشطف بواسطة‎ ٠ ‏من مركب العنوان‎ (7 TA ‏مجم؛‎ Yoo ) ‏ليعطي‎ ( ١٠ ١ AS ‏في القطبية إلى‎
NMR ‏عتاععدمة + و01150-4)‎ acid at 100°C): 1.08 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.87 (m 6H), 2.35 (m, 1H), 2.87 (m, 6H), 3.57 (s, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.60 (s. 1H), 7.40 (m, 1H). 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), ٠ 8.60 (d, 1H); m/z 501 [MH]+. oY g 00 ‏الأمثلة أرقام‎ ‏بواسطة طريقة شبيهة بتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم‎ OY 5 ؛©١ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام‎ ‏الطور العادي غير مطلوب 6 وتم عزل المركبات بو اسطة السحن مع‎ sl ya ‏ا ويكون كروماتو‎ ‏والتجميع بواسطة الترشيح.‎ DCM / diethyl ‏ععطاء‎ ٠ 10) ‏مثال رقم‎ 6-N-Methylpiperazyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎ 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 f{-pyrazol-3- \o ylamino)pyrimidine . N-methylpiperazine 5 (VV ‏(مثال رقم‎
JV ‏مجمء‎ ٠١١ ‏الإنتاج:‎
— \ o Y —
NMR (DMSO-d + d-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 487 [MH]". 0 ‏مثال رقم‎ ٠ 6-Morpholino-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine ‏مواد البداية:‎ 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ٠١ ‏الإنتاج: 4 مجم؛ ف‎ . morpholine ‏و‎ ( ١١7 ‏(مثال رقم‎
NMR (DMSO-d, + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.20 (m. 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m. 4H). 3.55 (m. 4H), 3.60-3.75 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 111), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474 [MH]+. vo oY ‏مثال رقم‎ 6-(3-(N,N-Dimethylamino)propyn-1-yl)-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidine
— ١ ‏الاج‎ —
ثم تسخين خليط من ) ‎Yoo‏ مجم ‎LEY‏ ملي ‎(Joe‏ : ‎6-bromo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yD)pyrrolidine)pyrimidine‏
(الطريقة رقم £9 ( و ) ‎VY‏ مجم ‎ve A‏ ملي مول) ‎COs‏ ‎palladium(IT)chloride-bis(triphenylphosphine) °‏ و ) "مجم 07 ملسي مول) ‎7,١ «da +,Y+ +) 5 copper(Diodide‏ ملي مول) ‎«Je v0 Ve) 5 ¢ triethylamine‏ 14 ملي مول) ‎3-(N.N-dimethylamino)propyne‏ في ‎acetonitrile (Je Y)‏ في درجة ‎Vo‏ م لمدة ‎Vo‏ ‏دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إذابة الخليط في 8001816 ‎ethyl‏ « وصفق المحلول من المواد غير القابلة للذوبان وغسل المحلول بواسطة الماء وتجفيفها (,80ع04؛ وإزالة ‎ye‏ المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎٠١ ٠ ) methanol [DCM‏ وزيادة في القطبية إلى ‎.)١9 iA‏ تم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) مجم ‎٠‏ 0 من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.45 (s, 2H),‏ ‎(m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (s. 1H), 7.46 (d, 1H),‏ 3.66-3.80 ‎(m. 2H), 8.66 (d. 1H), 9.04 (s, 111). 11.55 (s, 1H): m/z 470 [MH|+. \o‏ 7.88-7.98 مثال رقم 10¢ ‎6-Methylamino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3-pyridin-2-ylisoxazol-5-‏ ‎yDpyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏
‎o $ —‏ \ — ثم تسخين خليط من ) ‎You‏ مجم؛ 04,+ ملي مول) من : ‎6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidine‏ ‏(مثال رقم ‎(VV‏ 5 )£ ملء ‎A‏ ملي مول) ‎Y) methylamine‏ مولار في ‎methanol‏ ( في درجة ‎٠‏ 130 لمدة 0 دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎١,7 :# 190) acetonitrile / trifluoroacetic acid‏ وتفليل في القطبية إلى صفر: ‎٠‏ 7,). تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎ion‏ ‎solute SCX2 exchange column‏ + © جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي ‎Age Ne‏ متعادلة؛ متبو ‎le‏ بواسطة ‎methanolic ammonia‏ 7 مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بو اسطة التبخير ليعيط ) ‎YY‏ مجم ‎Ce‏ / ( من مركب العنو ان على ‎dua‏ مادة صلبة صفر | 6“ ‎NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15(s, 3H). 2.35 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.70‏ ‎(m, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.51 (brs, 1H), 5.91 (br s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85‏ ‎(m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 11.33 (brs, 1H); m/z 418 [MH]+. Vo‏ مثال رقم 100 ‎6-(2-Methoxyethyl)amino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-| 3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine‏ تم تسخين خليط من ‎YOu)‏ مجم؛ ‎١99‏ ملي مول) من :
ا وج \ — ‎6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidine‏ ‏(مثال رقم ‎(VY‏ و( ‎(aaa Ef‏ 5,9 ملي مول) ‎2-methoxyethylamine‏ في )© مل) ‎YI 4-dioxane‏ مائي في درجة 0٠5١م‏ لمدة 50 دقيقة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات © دقيقة. تم تشغيل التفاعل كما هو مشروح في المثال رقم ؛5 ليعطي ‎٠١8(‏ مجم؛ 7460) من مركب العنوان كمادة صلبة بلون كريمي. ‎NMR (DMSO-d + d-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m,‏ ‎1H), 3.15 (s, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.55 (s,‏ ‎1H), 5.85 (s. 1H), 6.55 (s, 1H), 7.40 (m, 111). 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H). 8.60 (d, 1H);‏ ‎m/z 462 [MH |+. ٠١‏ مثال رقم : ‎6-Methoxycarbonyl-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yi}-4-(5-methyl-1 H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تم تسخين (77, جرام؛ ؛ ملي مول) من : ‎2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3- Ve‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-y! carboxylic acid‏ (طريقة رقم £7( و ‎sulphuric acid (Je 1) 5 methanol (Je Yer)‏ 7948 عند درجة الارتجاع لمدة ‎١8‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التفريغ وإذابة المتبقي في ماء وضبط الأس
‎Vo —‏ - الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني ‎١١ pH‏ بواسطة ‎sodium hydroxide‏ ‎٠‏ مولار ‎٠‏ ثم استخلاص المحلول الماني بواسطة ‎DCM‏ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠ ) methanol [DCM‏ صفر وزيادة في القطبية إلى ‎Ae‏ ‎(Ve‏ ليعطي (4 90 مجم؛ )£0( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), °‏ ‎(m, 5H), 5.50 (dd, 1H), 6.05 (s. 1H). 6.70 s. 111), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t,‏ 3.75 ‎1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH|+.‏ مثال رقم ‎eV‏ ‎6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-‏ ‎H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١‏ 1 تم تسخين خليط من ( ‎YO‏ مجم؛ ‎١,٠4‏ ملي مول) من : ‎6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-y1}-4-(5-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏(مثال رقم 576) ومحلول ؟ عياري من ‎«Ja TV)‏ ؛ ملي ‎methylamine (Js—‏ في ‎methanol‏ ‎٠‏ و( ‎methanol (Je‏ في درجة 10 م لمدة ساعة واحدة تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎DCM‏ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎methanol [DCM‏ )++ )1 صفر وزيادة في القطبية إلى 0: ‎Ye‏ ( . ثم سحن المنتج المنقى بو اسطة ‎diethyl cther‏ وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي ) ‎١‏ مجم ‎Ye‏ 7 ( م مركب بالعنو ان .
_ 7 0 \ _— ‎NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40‏ 3.75 ‎(m, 1H), 7.87 (1, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.65 (d. 1H); m/z 446 [MH]+.‏ مثال رقم 7 : ‎6-Morpholinocarbonyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-( 5-methyl- °‏ ‎H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ 1 ثم تسخين ) ‎You‏ مجم؛ 0 ملي مول) من : ‎6-methoxycarbonyl-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‎٠‏ (مثال رقم ‎(oN‏ و(5, ‎٠‏ مل؛ ‎VY‏ ,© ملي مول) ‎morpholine‏ في )0 ‎methanol (Je‏ لا مائي في درجة ١١م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ‎TFA / acetonitrile [els‏ (45: 50 1,1( وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠,7 :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎٠0 isolute SCX2 ion exchange column‏ جرام. تم ‎Ve‏ شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو ‎Le‏ بواسطة ‎methanolic ammonia‏ “7 مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتم سحن المتبقي بواسطة ‎diethyl ether‏ . تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي ‎YY)‏ ‎cana‏ 67( م مركب العنوان.
‎A _‏ 0 \ — ‎NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H),‏ ‎(m, 8H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.42 (dd. 111), 6.07 (s, 11), 6.45 (s, 1H), 6.65‏ 3.47 ‎(s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.60 (d. 1H); m/z 502 [MH]+.‏ مثال رقم 1084 ‎6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4- °‏ ‎(5-methyl-1#{-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تم تسخين خليط من ‎٠٠١(‏ مجم؛ 49 ملي مول) من : ‎6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-14-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‎٠‏ (مثال رقم 07( و(* مل؛ ‎OV,Y‏ ملي ‎2-methoxyethylamine (Ose‏ في درجة الارتجاع لمدة ‎٠8‏ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل وإذابة المتبقي في ‎methanol‏ وتمريره خلال عمود تبادل أيوني ‎isolute SCX2 ion exchange column‏ © جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎V methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إذالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ ‎Vo‏ والشطف بواسطة ‎٠ ) methanol [DCM‏ صفر وزيادة في القطبية إلى ‎.)٠١ re‏ تم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي ‎A)‏ ل مجم؛ ‎AR‏ من مركب العنوان.
‎١98 -‏ - ‎NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70‏ 3.25 ‎(s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.65 (d, TH); m/z 490‏ ‎[MH]+.‏ ‏هه مثال رقم ‎Me‏ ‎6-(N-Hydroxycarbamoyl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تم تسخين خليط من ‎Yor)‏ مجم؛ ‎١46‏ ملي مول) من : ‎6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١‏ ‎Ji)‏ رقم 07( و( ‎Vi‏ مجم 85ر ملي ‎hydroxylamine mono-hydrochloride (Js—‏ ‎«da nih)‏ 5,46 مل مول) ‎triethylamine‏ في )© ‎methanol (Je‏ لا مائي في درجة الارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت ‎Aah‏ المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎acetonitrile / TFA‏ ‎١٠‏ )© 4 *: 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎:٠٠١‏ 0.7). تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎exchange column‏ دما ‎٠ solute SCX2‏ © جرام. تم ‎ahd‏ ‏العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة متبوعاً بواسطة ‎Y methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي )£0 مجم؛ ‎(AY‏ من مركب العنوان على هيئة رغوة.
- ١١. -
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.54 (dd. 1H). 6.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d. 1H): m/z 448 [MH]+.
NY ‏مثال رقم‎ 6-Carbamoyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ‏مجم؛ 0 ملي مول)‎ Yoo ) ‏ثم تسخين خليط من‎ 6-methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-ylpyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏في درجة‎ methanol ‏عياري في‎ V ammonia ‏ملي مول) محلول‎ £9 da V)s (07 ‏(مثال رقم‎ ٠ ‏8م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تم تبخير خليط التفاعل‎ isolute ion exchange column ‏وتمريره خلال عمود تبادل أيوني‎ methanol ‏وإذابته في‎ ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعا‎ methanol ‏جرام. تم شطف العمود بواسطة‎ ٠ 2 ‏مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير‎ ١ methanolic ammonia ‏بواسطة‎ ‏تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي‎ . diethyl ether ‏وسحن المتبقي بواسطة‎ ve ‏من مركب العنوان.‎ AN ‏مجم؛‎ YA )
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H). 6.10 (s. 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.62 (d, 1H); m/z 432 [MH]+.
RE -
MY ‏مثال رقم‎
S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم تسخين. خليط من ‎١ VY)‏ جرام؛ ¢ ملي مول): ‎S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- °‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid‏ (طريقة رقم ‎Z4A sulphuric acid (Je ١(و methanol (Je 7٠0(و )8٠0‏ في درجة الارتجاع لمدة ‎١8‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎ele‏ وضبط الأس الهيدروجيني ‎pH‏ _للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني !ام ‎sodium hydroxide dau) VY‏ ‎٠١ 0٠‏ مولار . تم استخلاص المحلول المائي بواسطة ‎DCM‏ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠٠١( methanol [DCM‏ صفر وزيادة في القطبية إلى 0: ‎)٠‏ ليعطي ‎A)‏ مجم؛ )£0( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H),‏ ‎(m, 5H), 5.50 (dd. 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 5. 111), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.88 (t,‏ 3.75 ‎1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 447 [MH]. ١١‏ مثال رقم ‎iy‏ ‎S-6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1 -yl}-‏ ‎4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏
‎Y —‏ 4 \ — ثمت إضافة (, 4 مجم؛ 7.04 ملى مول) من : ‎4-(4,6-Dimethoxy[ 1 3.5 ]triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chloride‏ يوم إلى خليط من ‎A ¢ 1 {pe Y ‘oe )‏ ملي مول) : ‎S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid °‏ (طريقة رقم .0 ( و ) ‎DMF (Ja Yo‏ لا ماني وتقليب خلبط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١,5‏ ساعة حتى تكوّن محلول صافي (مبين لتكوين ‎ester‏ منشط ناجح). تمت إضافة ( 8,؛ ‎Jo‏ 5,79 ملي مول) ‎methoxyethylamine‏ -2 وتقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١‏ ساعة إضافية. تم عندئذ تمرير خليط التفاعل خلال عمود تبادل أيونى ‎isolute SCX-2 ion exchange column ٠‏ .© جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو ‎le‏ بواسطة ‎Y methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠ methanol [DCM‏ صفر وزيادة في القطبية إلى ‎٠ ( Vode‏ تم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح لتعطي ‎YY)‏ ‎yo‏ مجم؛ ‎(Zo‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 1H). 3.83 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70‏ 3.25 ‎(s, 1H), 6.90 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.62 (d, 1H); m/z 490‏ ‎[MH]+.‏
‎Ag —_‏ 4 \ — مثال رقم ‎(he‏ ‎S-6-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl]-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine‏ ثمت إضافة (, ‎٠8‏ مجم؛ 0¢,« ملي مول): ‎4-(4,6-Dimethoxy|1,3,5 Jtriazin-2-y1)-4-methyl-morpholinium °‏ إلى خليط من ) ‎(pan ٠٠‏ 1 ملي مول) من : ‎S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid‏ (طريقة رقم 00( و(١٠ ‎DME (de‏ لا مائي وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط ‎٠‏ المدة ‎١,8‏ ساعة حتى تكون محلول صافي. تمت إضافة )0,0 ‎(de‏ من : ‎N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamine‏ وتقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ؟ ساعة إضافية. تم عندئذ تمرير خليط التفاعل خلال عمود تبادل أيوني ‎ion exchange column‏ ‎isolute SCX-2‏ + © جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة متبوعا بواسطة ‎methanolic ammonia‏ * مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة ‎١‏ التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎[DCM‏ ‎:٠ ) methanol‏ صفر وزيادة في القطبية إلى ‎(Verde‏ . تمت عندئذ إعادة تنقية المنتج المنقى بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ‎acetonitrile / [ele‏ ‎TFA‏ (ه 4 : ‎١,7‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎٠ (LY :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎SCX2 ion exchange column‏ عاناهوز ‎٠٠‏ جرام. تم
- ١٠16 - methanolic ‏بواسطة‎ Le ‏اشطف أي مواد متعادلة؛ متبو‎ methanol ‏شطف العمود بواسطة‎ ‏مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي (90 مجم‎ ١“ ‏8ه‎ ‏من مركب العنوان.‎ VARY
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s. 3H), 2.37 (m, 1H), 2.95 (s, 2H). 3.18 )6. 3H). 3.40 (m. 3H). 3.50 (m, 1H), 3.69 (m. 1H), 3.76 (m, 1H), 5.45 ° (dd, 1H), 6.38 (s. 111), 6.60 (s, 1H). 7.38 (m, 1H). 7.85 (t. TH). 7.88 (d, 111), 8.58 (d, 1H); m/z 504 [MH|+. ho ‏مثال رقم‎
S-6-[N-(2-(Acetylamino)ethyl)carbamoyl} -2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١ ‏ملي مول) من ؛‎ "8 Cana ١8 7) ‏تمت إضافة‎ ‏إلى خليط من‎ 4-(4.6-Dimethoxy| 1.3.51 ‏تتتتصتا مطم 0ه الإطاع 4-1( ال710-2-2ة‎ chloride : ‏مجم؛ 1 م ملي مول) من‎ Yeo )
S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid \o ‏لا مائي وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط‎ DME (Je 0) 5 (0 ‏(طريقة رقم‎ ‏ملي مول) من ؛‎ , 7 Ja ٠ YY ) ‏إضافة‎ Saad ٠. ‏ساعة حتى تكون محلول صافي‎ ٠ ,© ‏لمدة‎
‎١10 -‏ - ‎N-Acetyl-1,2-ethylenediamine‏ وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة إضافية. ثم ترشيح خليط التفاعل ‎٠‏ وثمت إزالة ‎gall‏ اد المتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎١, : 8 ©) acetonitrile / TFA‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎٠ (FV‏ ثم دمج الأجزاء 0 المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎isolute SCX2 ion exchange column‏ ‎On‏ جرام . ثم شطف | العمود بو اسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎VY methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج ‎٠‏ تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎dicthyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ‎١١, V)‏ مجم؛ ‎Oa (F283‏ مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 1.80 )6. 3H), 2.10 (m. 3H), 2.1 9 (s, 3H), ١‏ ‎(m, 1H), 3.25 (m, 211( 3.35 (m, 2H). 3.77 (m, 1H), 3.85 (m. 1 H), 5.53 (dd, 1H), 6.10‏ 2.40 ‎(s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H);‏ ‎m/z 517 [MH]+.‏ الأمثلة أرقام 66 إلى 776: ‎١‏ تم تحضير الأمثلة أرقام ‎TN‏ إلى 7 بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة للمثال رقم 5+ باستخدام : ‎S-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-y! carboxylic acid‏ (طريقة رقم +0( ‎ol amines‏
— 1" " \ ب مثال رقم 1 ‎S-6-{N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏مادة أمين البداية: ‎2-(2-hydroxycthoxy)ethylamine‏ الإنتاج: ‎(ana VYY‏ 49 7. ‎acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), °‏ عتاععة-رك + ‎NMR (DMSO-d;‏ ‎(m, 2H) 3.45 (m. 2H), 3.55 (m. 2H). 3.75 (m, 111), 3.85 (m. 111), 5.47 (dd, 1H), 6.10‏ 3.40 ‎(s, 1H), 6.71 (s, 1H). 6.90 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1. 111). 7.93 (d, 111), 8.62 (d, 1H);‏ ‎m/z 520 [MH]+.‏ مثال رقم ‎NY‏ ‎S-6-[N-((R)-2-Hydroxypropyl)carbamoyl|-2-{ 2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin- ٠١‏ ‎1-y1}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏مادة أمين البداية: ‎(R)-2-hydroxypropylamine‏ الإنتاج: ‎١١١‏ مجم؛ ‎J‏ ‎NMR )01/15 0-4 + d acetic acid at 100°C): 1.05 (d, 3H). 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H),‏ ‎(m, 1H), 3.46 (m, 211), 3.75 (m. 11). 3.85 (m, 1H), 3.90 (m, 111), 5.44 (dd, 1H),‏ 2.40 ‎(s, 1H), 6.71 (s. 111), 6.90 (s, 111), 7.40 (m, 1H). 7.85 (t. 11), 7.93 (d. 111), 8.62 (d, Vo‏ 6.12 ‎1H); m/z 490 [MH}+.‏
- AV -
A ‏مثال رقم‎
S-6-[N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl]-2-{2-{3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}- 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (AA aaa ٠ ‏تم عزل هذا المنتج بدون سحن (؟‎ .4-hydroxybutylamine ‏مادة أمين البداية:‎
NMR (DMSO-d, + d,-acetic acid at 100°C): 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), ° 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.76 (m. 1H), 3.84 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.39 (m, 1H). 7.85 (1, 1H). 7.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 504 [MH]+.
NA ‏مثال رقم‎
S-6-[N-((2R)-2.,3-Dihydroxypropyl)carbamoyl|-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ٠١ yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine ‏تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن‎ . (2R)-2.3-dihydroxypropylamine ‏مادة أمين البداية:‎ (7 oA (ana ١ vo) ‏بواسطة ماء‎
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.15 (m, 3H). 2.19 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 3.25 (m, 1H). 3.43 (m. 3H), 3.65 (m, 1H). 3.76 (m, 1H), 3.85 (m. 1H), 5.50 (dd, 1H), \o 6.11 (s, 1H), 6.76 (s. 1H). 6.92 (s, 1H), 7.42 (m, 1H). 7.87 (1. 111). 7.95 (d. 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 506 [MH}+.
- \1A-
Vo ‏مثال رقم‎
S-6-[N-(Carbamoylmethyl)carbamoyl}-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine ‏مكافئ) وتم‎ V) triethylamine 5 glycinimide hydrochloride ‏تم تحضير هذا المنتج باستخدام‎ (AY ‏مجمء‎ VEY) ‏عزله بدون سحن‎ ٠
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.10 (m. 3H), 2.18 (s. 3H), 2.40 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.74 (s, 11), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d. 1H); m/z 6 [MH]+.
VA ‏مثال رقم‎
S-6-((3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2- {2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ٠١ yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine ‏سحن‎ ada ul ‏تم عزل هذا المنتج‎ .(2R)-3-hydroxypyrrolidine ‏مادة أمين البداية:‎ : (707 ‏مجم‎ ١(
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 1.70 (m, 1 1), 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.23 (s, 1H). 5.40 (dd, 1H), 6.07 1e (s, 1H), 6.56 (s, 111). 6.65 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1. 1H). 7.93 (d. 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 502 [MH] +.
- ١58 -
VY ‏مثال رقم‎
S-6-{N-[2-(Methylthio)ethyl|carbamoyl}-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1/1-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine ‏مجم؛‎ ٠4 V) ‏ثم عزل هذا المنتج بواسطة سحن‎ .2-(methylthio)ecthylamine ‏مادة أمين البداية:‎
NVA
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.02 (s. 3H), 2.1 0 (m, 310), 2.17 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.60 (t, 211). 3.45 (m, 2H). 3.75 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.89 (s. 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 506 [MH]|+.
VY ‏مثال رقم‎ ٠
S-6-(N-Cyclopropylcarbamoy!)-2-{2-[3-(pyrid-2-yD)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine .)757 ‏مجمء‎ VVY) ‏تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن‎ ٠ ‏أمين‎ cyclopropyl ‏مادة أمين البداية:‎
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 0.50 (m, 1H), 0.60 (m. 111), 0.67 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 31). 2.40 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.43 yo (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s. 1H), 7.40 (m, 1H). 7.85 (t. 1H), 7.92 (d, 1H), 8.62 (d, IH); m/z 472 [MH]+.
Ve ‏مثال رقم‎
S-6-(N-Cyclopentylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yD)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine .)7960 ‏مجم‎ RA} ‏تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن‎ . cyclopentylamine ‏مادة أمين البداية:‎
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 1.30-1.91 (m, 8H), 2.12 (m. 3H), 2.19 (s, ° 3H), 2.43 (m. 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.11 (m. 1H), 5.43 (dd, 1H). 6.15 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H). 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (d, 1H). 8.63 (d, 1H); m/z 500 [MH]+. :Ve ‏مثال رقم‎
S-6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5- \ methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine .)770 ‏مجمء‎ VOT) ‏مادة أمين البداية: 6 . تم عزل هذا المنتج بواسطة سحن‎
NMR (DMSO-d + dy-acetic acid at 1 00°C): 2.08 (m, 3H), 2.10 (s, SH), 2.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H). 3.85 (m, 11), 4.02 (m, 2H), 4.40 (m, 111), 4.57 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 111), 6.80 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.78 (1, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.65 (d, 1° 1H); m/z 472 [MH]+.
YAYY
- ١/١ - : ‏مثال رقم‎
S-6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏وتم‎ THF ‏مكافئ)‎ ٠١ ) ‏عياري في‎ Y methylamine ‏ثم تحضير هذا المنتج باستخدام محلول‎ ٍ (4 ٠ ‏مجم؛‎ ١ £0) ‏عزله بدون سحن‎ °
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H). 2.18 (s. 3H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (s, 3H). 3.75 (m, 111). 3.85 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 6.08 (s, 111), 6.67 (s. 1H), 6.85 (s, 1H), 7.38 (m, 111). 7.82 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.58 (d, 1H); m/z 446 ]2111[+
VV ‏مثال رقم‎ 6-(N-Aminocarbamoy!)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl- ٠١ 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
V,0¢) ‏إلى خليط من‎ Hydrazine mono-hydrate ‏ملي مول)‎ Yo, 1 cde V1) ‏تمت إضافة‎ : ‏جرام؛ م5 مل مول) من‎ 6-methoxycarbonyl-2-{2-[3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine \o ‏في درجة حرارة الجو المحيط. تم تسخين خليط‎ methanol (do Yo) ‏(مثال رقم 07( في‎ ‏التفاعل الناتج في درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة تم السماح له بالبرودة. تم تجميع المادة‎
- ١/7 - ‏من‎ ( TAY ‏جر أم‎ ٠. © ) ‏لتعطي‎ methanol ‏الصلبة الناتجة بو اسطة الترشيح وغسلها بو اسطة‎ ‏مركب العنوان.‎
NMR (DMSO-d; i d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.17 )6. 3H), 2.38 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.68 (s, 111), 6.86 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 447 [MH]+. °
VA ‏مثال رقم‎ 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl [pyrrolidin-1-yl} -4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine . ‏ملي مول‎ ٠ YY ‏مجم؛‎ VV ) ‏ثم تقليب محلول من‎ 6-[N-(acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1 -yl}-4-(2- ٠١ acetyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine sodium hydroxide (Js ‏ملي‎ ١ «J—e +,0) 5 methanol (Je ٠١( ‏(طريقة رقم )0( في‎ ‏ثم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح‎ . aclu +,0 ‏عياري في درجة حر ارة الغرفة لمدة‎ Y . ‏مجم 41 7( من مركب العنوان‎ ٠٠ ) ‏ليعطي‎ ‎NMR (DMSO-d, + d,-acetic acid at 100°C): 1.88 )6. 3H), 2.08 (m. 3H). 2.18 (s, 3H), \o 2.40 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s. 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40(m, 111), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 489 [MI] +.
‎VY -‏ - مثال رقم 4/: ‎6-(5-methyl-| 1,3,4]-oxadiazol-2-yl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-‏ ‎(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت إضافة ) .4 ‎VV cana‏ ملي مول) ‎(methoxycarbonylsulphamoyl)triethylammonium‏ ‎hydroxide °‏ (ملح د اخلي) إلى محلول من ) ‎Ove‏ مجم ¢ و ملي مول) من ؛
‎6-[N-(acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(2- acetyl-S-methyl-1 Fl-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏لا مائي وتسخين خليط التفاعل في درجة الارتجاع لمدة‎ 7 (Jo ٠١( (0) ‏(طريقة رقم‎ ‏ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقي في )© مل)‎ YA ‏عياري وتقليبه في ردجة حرارة الجو‎ Y Sle sodium hydroxide ‏محلول‎ (Jo V)s methanol ٠ pH ‏بواسطة التبخير وضبط الأس الههدروجيني‎ methanol ‏دقيقة. تمت إزالة‎ ١١ ‏المحيط لمدة‎ ‏عياري. تمت إزالة‎ ١ hydrochloric 4 ‏بواسطة‎ 7 pH ‏للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني‎ silica gel ‏بواسطة كروماتوجراف على‎ Bol) ‏المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتتقية‎ ‏تم عندئذ‎ .)٠١ :980 ‏صفر وزيادة في القطبية إلى‎ :٠٠١( methanol [DCM ‏والشطف بواسطة‎ ‏مجم؛‎ ٠١١ ) ‏وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي‎ dicthyl ether ‏سحن المنتج المنقى بواسطة‎ 5
‎(FOX‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 311), 2.38 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.02‏ 2.53 ‎(s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 471 [MH].‏
‎YAYY
‎١١76 -‏ - مثال رقم ‎tA‏ ‎6-Hydroxymethyl-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت إضافة (77,4 ‎(Ja‏ 554,8 ملي ‎(Use‏ محلول ؟ مولار من ‎lithium borohydride‏ في ‎THF‏ ‎٠‏ إلى خليط من (؛ مجم ‎AAT‏ ملي مول) من : ‎6-methoxycarbonyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏لا مائي. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو‎ THE (Je Yor) ‏(مثال رقم 07( في‎ ‏ساعات ثم تسخينه في درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة برودة‎ ١ ‏المحيط لمدة‎ ¢ ‏مل) محلول‎ Ye ) ‏حتى توقف الفوران ‘ وثمت عندئذ إضافة‎ methanol ‏الخليط وثمت إضافة‎ ٠٠١ ‏وتسخين الخليط في درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة.‎ dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏مولار‎ ‏تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير؛ وتمت إزابة المتبقي في ماء وضبط الأس‎ ‏بواسطة إضافة محلول‎ 9 pH ‏للمحلول الناتج إلى أس هيدروجيني‎ pH ‏الهيدروجيني‎ ‎DCM ‏مولار بحرص. تم استخلاص الخليط المائي بواسطة‎ ٠١ (Sle sodium hydroxide :٠٠١( methanol [DCM ‏؛ والشطف بواسطة‎ silica gel ‏والتنقية بواسطة كروماتوجراف على‎ ١ ‎٠ ‏من مركب العنو ان‎ (7 4Y ‏ليعطي ) ¢ , 7 جرام‎ ( ٠١ 8 ‏صفر وزيادة في القطبية إلى‎
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s. 3H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H). 3.77 (m, 111), 4.23 (dd, 2H). 5.45 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m. 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d. 1H), 8.62 (d. 1H); m/z 419 [MH].
اج 7 \ _ مثال رقم ‎AY‏ ‎6-(Morpholinomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl-‏ ‎H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ 1 ثم تسخين خليط من ) ‎٠5‏ مجم 1 ملي مول) من : ‎6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl|-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ٠‏ ‎yl}-4-(5-methyl-2-N-[4-methylphenylsulphonyl|-1 F/-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(OY‏ و( © مل؛ 87,7 ملي مول) ‎morpholine‏ في درجة الارتجاع لمدة ساعتين. ثمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقي في ‎Ve)‏ مل) ‎¥)s methanol‏ ‎(Je‏ محلول ‎sodium hydroxide‏ الا مائي ‎٠١‏ مولار. تم تسخين الخليط في درجة 60 1 لمدة ‎٠‏ ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقى فى ماء واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ . تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت ‎dwn‏ ‏المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ ؛ والشطف بواسطة ‎dichloromethane‏ ‎(y+)‏ ثم «عطاء الإطاعنة ‎٠ )7٠٠٠(‏ تم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) ‎YYo‏ مجم) من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), Vo‏ ‎(m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H),‏ 2.57 ‎(s, 1H), 6.38 (s. 1H). 6.64 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d,‏ 6.05 ‎1H); m/z 488 |MH|+.‏ ‎YAVY‏
- ١71 - ‏مثال رقم ثم‎ 6-(4-Methylpiperaz-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidinc : ‏مجم « 1 ملي مول) من‎ ١٠ ) ‏ثم تسخين خليط من‎ 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl]-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1- © yl}-4-(5-methyl-2-N-|4-methylphenylsulphonyl]-1 H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine ‏في درجة الارتجاع لمدة ؛‎ I-methylpiperazine ‏ملي مول)‎ 7١ (Jo ‏و(‎ (OF ‏(طريقة رقم‎ ‏طور عكسى‎ HPLC ‏ساعات . تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة‎ ‏وتقليل في‎ +,Y 10:40 ) TFA / acetonitrile ‏والشطف بواسطة ماء/‎ C18 ‏باستخدام عمود‎ ‏تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود‎ .)٠.7 :٠٠١ ‏القطبية إلى صفر:‎ ٠ ‏جرام. تم ضطف العمود بواسطة‎ ٠٠ dsolute SCX2 ion exchange column ‏تبادل أيوني‎ ‏مولار لشطف‎ V methanolic ammonia ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو عا بواسطة‎ methanol
NMR (DMSO-d; + d;-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.60 (m, 8H), 3.34 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 6.06 (s. 1H), 6.33 \o (s, 1H), 6.62 (s. 111), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d, IH); m/z 501 [MH]+.
- ألا - مثال رقم ‎TAY‏
6-(Methylaminomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-
1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
ثم تسخين خليط من ) ‎Ya.‏ مجم ل ملي مول) :
6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl]-2-{2-[3 -(pyrid-2-yb)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ‏ه‎ ‎yl}-4-(5-methyl-2-N- [4-methylphenylsulphonyl]-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine
(طريقة رقم ‎(OF‏ و(ه ‎٠١ da‏ ملي مول) محلول من ‎methylamine‏ في ‎١ THF‏ عياري في
درجة 90 م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود 018
:٠٠١ ‏وتقليل في القطبية إلى صفر:‎ Yio 140) TRA | acetonitrile ‏والشطف بواسطة ماء/‎ ٠ ion exchange ‏لأجزا ء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني‎ ١ ‏ثم دمج‎ ٠ (+5 ida ul Lc git ‏تم شطف العمود لشطف أي مواد متعادلة؛‎ solute SCX-2 column ‏مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي‎ V methanolic ammonia
‎AVY)‏ مجم؛ ‎(AVY‏ من مركب العنوان.
‎NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 1 00°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), \o 2.60 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.82 (m, 1H), 3.92(dd, 2H), 5.53 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.30
‎(s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H). 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 432
‎[MH]+.
- ‏ما‎ - (AE ‏مثال رقم‎ 6-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-ylpyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ‏ملي مول) من‎ 795 cana ٠4 ( ‏تم تسخين خليط من‎ 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl}-2-{2-[3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- © y1}-4-(5-methyl-2-N-[4-methylphenyl sulphonyl|-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏ساعة. تمت‎ YE ‏درجة 40" م لمدة‎ pyrrolidine ‏ملي مول)‎ YV «da ‏و(؟‎ (oF ‏(طريقة رقم‎ ‏طور عكسي باستخدام‎ HPLC ‏إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة‎ ‏وتقليل في القطبية إلى‎ +, :# 190) TFA | acetonitrile [ele ‏عمود 018 والشطف بواسطة‎ ion ‏تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني‎ ٠ ( SY Yee ‏صفر:‎ 0٠ ‏جرام. تم شطف العمود لشطف أي مواد متعادلة؛‎ © [solute SCX-2 exchange column ‏مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة‎ Vo methanolic ammonia ‏متبوعاً بواسطة‎ . ‏من مركب العنوان‎ 0 oY ‏التبخير ليعطي 771 مجم؛‎
NMR (DMSO-d, + d-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.05 (dd, 2H), 5.49 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.35 ٠ (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 472 [MH]+.
- ١78 -
AY ‏مثال رقم‎ 6-Aminomethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine تمت إضافة )££ مجم؛ ‎TA‏ + ملي مول) ‎Sodium azide‏ إلى محلول من )104 جرام؛ ‎YY‏ : ‏ملي مول) من‎ ٠ 6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl]-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl1}-4-(5-methyl-1-N- [4-methylphenylsulphonyl]-1/-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine (طريقة رقم ‎)*٠0‏ في (7 ‎DMF (Je‏ وتسخين الخليط في درجة ١١٠٠م‏ لمدة 1,0 ساعة. تمت ‎de‏ إضافة ‎YAY)‏ مجم؛ ‎Vor A‏ ملي مول) ‎(Jo +,) +) Triphenylphosphine‏ ماء وتسخين ‎٠‏ خليط التفاعل في درجة ‎٠٠١‏ م لمدة ساعة واحدة. أتيح للخليط أن يبرد وتم عندئذ تمريره خلال عمود تبادل أيوني ‎solute SCX-2 ion exchange column‏ + © جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو ‎le‏ بواسطة ‎V methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبفي في ) © ‎methanol (J—‏ ‎٠ ©)‏ مل) محلول ‎٠١ J sodium hydroxide‏ مولار وتقليبه لمدة ساعة واحدة. تم إزالة ‎١‏ _ المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء واستخلاصه بواسطة ‎.DCM‏ تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎methanol [DCM‏ / متصمصصة_مائية ) ‎٠‏ صفر: صفر والزيادة في ‏القطبية إلى مخ ‎١٠ ١‏ ( ليعطي )° ‎EA,‏ مجم؛ ‎oY‏ ( من مركب العنوان على ‎lun‏ مادة صلبة.
- VA. —
NMR (DMSO-d + d-acetic acid at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 5.55 (dd, 1H), 6.05 (s. 1H), 6.32 (s, 1 H), 6.69 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (1, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.63 (d, 1H): m/z 418 [MH]+.
AY ‏مثال رقم‎
S-6-Hydroxymethyl-2-{2-|3 -(pyrid-2-yDjisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5 -methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ‏تمت معالجة‎
S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏ليعطي مركب العنوان‎ Av ‏(مثال رقم 7 0( وذلك بواسطة الطريقة المشروحة في المثال رقم‎ ٠١
NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.23 (dd, 2H), 5.45 (dd. 1H), 6.01 (s. 1H), 6.41 (s. 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d, 11). 8.62 (d, 1H); m/z 419 [MH] : (AY ‏مثال رقم‎
S-6-Ethoxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl-1H- \o pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏في‎ lithium bis(trimethylsilyl)amide ‏مولار )© مل؛ © ملي مول)‎ ١ ‏تمت إضافة محلول‎ : ‏ملي مول) من‎ ٠ 3 ‏إلى خليط من ) 6 مجم؛‎ THF
YYYY
‎YAN -‏ - ‎S-6-chloromethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-2-N-‏ ‎[4-methylphenylsulphonylamino]-1H-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎cthanol (Je 7) (OF‏ لا مائي. تم عندئذ تسخين خليط التفاعل في درجة ‎ale‏ لمدة 48 ساعة وإتاحة برودته. تمت إضافة حجم صغير من الماء؛ وإزالة المواد ‎¢ silica gel ‏تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجر اف على‎ ٠. ‏المتطايرة بواسطة التبخير‎ ° ‏ليعطي‎ ( ٠١ :960 ‏صفر وزيادة في القطبية إلى‎ :٠ ) methanol [DCM ‏والشطف بواسطة‎ ‏من مركب العنوان.‎ (AV cane YO)
NMR ‏وي01150-4)‎ + dy-acetic acid at 100°C): 1.15 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.20 (dd, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.62 (d, 1H); ١ m/z 447 [MH |+. (AA ‏مثال رقم‎ ‎S-6-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)i soxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏في‎ lithium bis(trimethylsilyl)amide ‏مولار )© مل؛ © ملي مول)‎ ١ ‏ثمت إضافة محلول‎ Vo ‎: ‏ملي مول) من‎ ١.41 ‏مجمء‎ YE ( ‏إلى خليط من‎ THF
S-6-chloromethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-y1}-4-(5 -methyl-2-N- [4-methylphenylsulphonyl amino]-1-pyrazol-3 -ylamino)pyrimidine
‎YAY -‏ - (طريقة رقم ‎٠‏ °( في ) ‎cthanol methoxy (Je Ye‏ لا مائي ‎٠‏ تم ‎Mae‏ تسخين خليط التفاعل في درجة ‎١٠١‏ م لمدة 1,0 ساعة في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة. تمت إضافة حجم صغير من الماء؛ وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التتخير ‎Cah,‏ تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ ؛ والشطف بواسطة ‎:٠٠١( methanol [DCM‏ صفر وزيادة في ° القطبية إلى 8 ‎٠١‏ ( ليعطي ) 19 مجم ‎EY‏ %( من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 1H),‏ ‎(s, 2H), 3.48 (1, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.25 (dd, 2H), 5.42‏ 3.25 ‎(dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.38 (s, 1H). 6.65 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.92 (m,‏ ‎1H), 8.63 (d, 1H); m/z 477 [MH]+.‏ ‎١‏ مثال رقم قم : ‎S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏ثم تسخين خليط من )0 ‎V4‏ مجم؛ لات ملي مول) : ‎2,5-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎٠١‏ للطلب ‎Vo‏ الدولي رقم 77 . 9 ‎(ada YVY, ©) ( ١‏ اد ملي مول) من : ‎S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine‏ (طريقة رقم 00( ‎A)s‏ 7 ملء ‎٠,98‏ ملي مول) ‎N,N-diisopropylethylamine‏ و( ‎٠‏ ما ¢( ‎n-hexanol‏ في درجة ‎VYo‏ : لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت عندئذ إضافة )+ © مجم) ‎silica gel‏ مفعل بواسطة :
‎VAY -‏ - ‎3-(2-Aminoethylamino)propyl‏ وتسخين خليط التفاعل في درجة ‎Ne‏ م لمدة ؟ ساعة إضافية. تم تمرير خليط التفاعل خلال عمود تبادل أيوني ‎Isolute ion exchange column‏ ‎٠١ SCX-2‏ جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎methanolic ammonia‏ “7 مولار لشطف المنتج . تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ‎٠‏ وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎methanol [DCM‏ ‎٠٠١(‏ : صفر وزيادة في القطبية إلى 98: ‎.)٠١‏ تم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) ‎Yoo‏ مجم ‎YY‏ 0 من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO-ds + d -acetic acid at 100°C): 1.28 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.68 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 3.01 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.29 ) 1H), 8.60‏ 2.78 ‎(s, 1H), 9.25 (m, 2H). 9.73 (s, 1H); m/z 450 [MH]+. ٠١‏ مثال رقم .14 ‎S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-|3 ~(pyrazin-2-yl)isoxazol-3-‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine‏ ثم سخين ) ‎Yo.‏ مجم ‎١‏ ملي مول) : ‎S-2-chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine vo‏ (طريقة رقم )01( و( 91 مجمء؛ ‎١,7‏ ملي مول) ‎S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ (طريقة رقم )و( ‎YY‏ مل 7,57 ملي مول) ‎N.N-diisopropylethylamine‏ في )© مل )10-5680001 في درجة ‎٠٠١‏ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة 1 ساعات. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقى في ‎methanol‏ وصبه على عمود تبادل أيوني ‎YYYY‏
: - ‏]ا‎ - ‏لشطف أي مواد‎ methanol ‏تم شطف العمود بواسطة‎ solute SCX-2 ion exchange column ‏مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب‎ 7 methanolic ammonia ‏متعادلة؛ متبو ع بواسطة‎ . ‏من مركب العنوان‎ 0 Yo ‏مجم‎ ign ) ‏بواسطة التبخير ليعطي‎
NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.71 ° (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); m/z 404 [MH]. 149 ‏مثال رقم‎
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine : ‏جرام؛ 0,00 ملي مول) من‎ ١ 0) ‏تم تسخين خليط من‎ ٠ (OV ‏(طريقة رقم‎ S-2.6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏(طريقة رقم‎ S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine ‏ملي مول)‎ 2,١١ ‏و( "7 جرام؛‎ butanol —n (J— 16( N,N-diisopropylethylamine ‏ملي مول)‎ 1,317 ca ‏و(57»‎ (00 ‏فى درجة 80 م لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة‎ ‏صفر وزيادة في‎ :٠ ) methanol [DCM ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏كروماتوجراف على‎ ١ ٠ ‏من مركب العنوان‎ 0 Ye ‏مجم‎ Vo. ) ‏ليعطي‎ Yo 6 ‏القطبية إلى‎
NMR (DMSO-d + d,-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 211(, 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.67 (m, 1 1), 3.77(m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.35 (s, TH), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s. TH): m/z 450 [MH]+.
— \ A oo — :4Y ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-y1}-6-(2 -methoxyethylamino)pyrimidine : ‏ملي مول) من‎ ١448 ‏مجم؛‎ ١ 0) ‏تم تسخين خليط من‎
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine ‏م في‎ yo. da ‏في‎ 2-methoxyethylamine ‏ملي مول)‎ 76,١ Jat ‏(مثال رقم ) 51 ( و(‎ ‏تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتتقية‎ ٠ ‏وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعتين‎ acetonitrile ‏والشطف بواسطة ماء/‎ C18 ‏طور عكسي باستخدام عمود‎ HPLC ‏المتبقي بواسطة‎ ‏تم دمج الأجزاء المحتوية على‎ .)٠7 :٠٠١ ‏وتقليل في القطبية إلى صفر:‎ 7 : 84 o) TFA ٠ ‏جرام. تم‎ © Isolute SCX-2 ion exchange column ‏منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني‎ ada ‏بو‎ Lc git ea lalla ‏لشطف أي مواد‎ methanol ada ‏شطف العمود بو‎ ‏ل‎ A) ‏مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي‎ VY methanolic ammonia ‏من مركب العنوان.‎ (AVY pa
NMR (DMSO-d + dy-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1 .80 (m, 1H), \o 2.10 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.20 (s, 31), 3.35 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); m/z 489 [MH]+.
- ١/5 - :4Y ‏مثال رقم‎
S-6-Methylamino-{2-|3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(3 -cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم تسخين خليط من ) ‎Yyo‏ مجم؛ ‎EA‏ ملي مول) من :
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- ° yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine (مثال رقم (99) وومحلول ؟ مولار من ‎methylamine‏ في ( © ‎THF (Je‏ في درجة ‎٠٠١‏ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقبقة لمدة 1,0 ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎١,7 :© : 40) TFA / acetonitrile ٠‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎(YY‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎Isolute SCX-2 ion exchange column‏ ‏5 جرام . ثم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مو اد متعادلة؛ ‎da ug Le git‏ ‎VY methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ‎A)‏ لا ‏مجمء ‎(Avy‏ من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO-d + dy-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), \o 2.10 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.68 (s. 3H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 5.60 ‎(s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.72 (s. 1H), 8.68 (in, 2H), 9.13 (s. 11); m/z 445 [MH].
= YAY -
EAR ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy-{2-[3 -(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine تمت إضافة محلول ‎V, FY‏ مولار من )¥ ‎Y,Y0 Ja‏ ملي مول) ‎sodium methoxide‏ في ‎methanol 0‏ لا ماني إلى خليط من ) ‎(ane You‏ £0 ملي مول) من : ‎S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 ~(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine ‏(مثال رقم )3( في ‎Y)‏ مل) 6001 لا ماني وتم تسخين خليط التفاعل في درجة ‎١١١‏ م فى ‏وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ‎١,5‏ ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ‎٠‏ وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎TFA / acetonitrile‏ ) 10:90 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎٠ ( GY :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎Isolute SCX-2 ion exchange column‏ ‎On‏ جرام ‎٠‏ ثم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ ‎Lc sie‏ بواسطة ‎V methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ‎9 ‏من مركب العنوان.‎ 0 te ‏مجم‎ YA,0) \o ‎NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 0.64 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), ‎2.10 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.89 ‎(s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 9.15 (s, 1H): m/z 446 |[MH]+.
‎YAA -‏ - مثال رقم 140 ‎6-Pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تم تسخين خليط من ‎You)‏ مجم؛ 1,00 ملي مول) من : ‎6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 ~(pyrid-2-yl)isoxazol-5- °‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine‏ (مثال رقم ‎(VV‏ و(ه ,+ مل؛ 0,80 ملي مول) ‎Ld-dioxane (Je ©) 5 pyrrolidine‏ لا مائي في درجة ‎٠٠١‏ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ ‎٠‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎TFA | acetonitrile‏ ) 8 : 5 وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎:٠٠١‏ ‎.)٠7‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني : ‎[solute SCX-2 ion exchange column‏ © جرام. تم شضطف العمود بواسطة ‎methanol‏ ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎JY eV methanolic ammonia‏ لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ‎yo‏ ليعطي )° ‎١‏ مجم؛ ‎of‏ 7( من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO-d + ds-acetic acid at 100°C): 1.85 (s, 411), 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H),‏ ‎(m, 1H), 3.25 (m, 2H) 3.33 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.85‏ 2.35 ‎(s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (1. 1H), 7.90 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 458‏ ‎[MH]+.‏ ‎YYYY |‏
إ ‎AQ -‏ - مثال رقم 5 : ‎S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine‏ تم تسخين خليط من ‎VET)‏ جرام؛ 59 ملي ‎(Use‏ من :
VY,14) 5 (Yad, ‏(طريقة‎ 2.6-dichloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠ ‏(طريقة رقم ؟؛)‎ S-2-[3-(pyrid-2-yDisoxazol-5-yl [pyrrolidine ‏جرام» 09 ملي مول) من‎ ‏درجة‎ 4 xylene (Jo ٠ ) ‏في‎ N.N-diisopropylethylamine ‏ملي مول)‎ AY ‏مل؛‎ ٠١4 ©) 5 ‏وماء‎ ether ‏م لمدة يومين. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن المتبقي بواسطة‎ Ae ‏من ناتج‎ ether ‏وتجميع المنتج الصلب الخام بو اسطة الترشيح وغسله بالماء وتجفيفه. ثم تبخير‎ ‏إلى خليط مائي. تمت إزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح؛‎ DOM ‏الترشيح وإضافة‎ ٠
DCM ‏وتجفيفها (,014850). تمت إذابة المنتج الصلب الخام أصلاً في‎ DOM ‏وتم فصل طبقة ال‎ ‏وتمت إضافتها إلى هذا المحلول. تم تركيز المحلول بواسطة التبخير وتركه ليركد لمدة يومين. تم‎ ‏وتجفيفها‎ DCM ‏تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح وغسلها بواسطة القليل جداً من‎ لتعطي ‎١,3(‏ جرام؛ ‎(X01‏ من مركب العنوان على هيئة بللورات بلون أبيض. ‎NMR (DMSO): 2.08 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 3.74 (m, 2H). 5.47 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.4 \o‏ ‎(s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.88 (brs, 1H), 11.44 (brs,‏ ‎1H); m/z 423 [MH]‏
- ١9. —
مثال رقم ف ا ‎S-6-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-ylamino) -2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl amino)pyrimidine‏
تم تسخين خليط من ‎cama Yoo)‏ 5497© ملي مول) :
‎S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- ©‏ ‎ylamino)pyrimidine‏ ‏)8 ,+ ملء 7 ملي مول) ‎1,4-dioxane (Je ©) 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine‏ لا مائي في درجة 56١1م‏ في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة § ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎٠‏ 018 والشطف بواسطة ‎TFA / acetonitrile [ele‏ (5: #: 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎٠‏ ).تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎Isolute SCX-2 ion exchange column‏ © جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبو ‎le‏ بواسطة ‎١ methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت
‏إزالة المذيب بواسطة التبخير لبعطي ‎VYY)‏ مجم؛ 47 7) من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 1.25-1.45 (m. 12H), 2.01 (m, 3H), 2.17 (s, Vo‏ ‎3H), 2.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 111), 4.23 (m, 111). 5.40 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.63 (d. 1H); m/z 543 [MH]+.‏ 6.60
- ١9١ - ‏مثال رقم م‎
S-6-lodo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid -2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏ثم تسخين )7 جرام؛ ما ملي مول) من‎
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine hydrochloric acid (Je Y©) ‏في‎ sodium iodide ‏ملي مول)‎ YT ‏(مثال رقم 37( و( 1 جرام؛‎ ‏في درجة 6م لمدة © أيام. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل وصبه على ثلج وجعله قاعدياً‎ ‏تم دمج‎ .DCM ‏واستخلاصه بواسطة‎ JAR ‏ماني‎ sodium hydroxide ‏بواسطة محلول‎ ‏وتبخير المذيب لتعطي (؟ جرام؛ 7487) من مركب العنوان.‎ (MSOs) ‏الخلاصات وتجفيفها‎ ٠
NMR (DMSO): 1.9-2.1 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28-2.40 ‏مت‎ 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.86-8.0 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.52(s, 1H); m/z 515 [MH]+. 144 ‏مثال رقم‎
S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl|-4-(5-mcthyl-1 H-pyrazol-3- \o ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl |pyrimidine : ‏ملي مول) من‎ Y,o ‏مجم؛‎ AYA) ‏تمت إضافة‎ 71,١١7
- ١97 - 3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl boronate [2,3 -dihydroxy-2,3- dimethylbutane] ester : ‏ملي مول) من‎ oT ‏مجم؛‎ Ten) ‏إلى خليط من‎ (OA ‏(طريقة رقم‎
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ° tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏مجم 05 ملي مول)‎ " V) ‏و‎ (AA ‏(مثال رقم‎ ethanol (Je ‏و(‎ toluene (Je A) ‏؟ مولار في‎ Sle sodium carbonate ‏محلول‎ (Je 1,0) 5 ‏دقيقة. تم‎ ١١ ‏م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة‎ Nt ‏وتسخين الخليط في درجة‎ ‏استخلاص الخليط بواسطة 10/6 ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها (ي80ع0.‎ silica gel ‏تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف العمود على‎ \ ‏صفر وزيادة في القطبية إلى 47:¢( ليعطي‎ ٠ ) methanol [DCM ‏والشطف بواسطة‎ . ‏من مركب العنوان‎ (7 ٠ ‏مجم؛‎ ١ AA)
NMR (DMSO): 1.45 (s, 9H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.20 (s, 311), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.95- 3.0 (m, 2H), 3.74-3.9 (m, 4H), 5.5 (d, 1H), 6.10 (s. 1H), 6.22 (d, 1H). 6,30 (s, 1H), 6.58- 6.71 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.90-8.0 (dd, 2H), 8.65 (d, 1H). 8.90 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); Vo m/z 544 [MH]+.
YYYY
- Vay - :٠١٠١و‎ ٠٠١ ‏الأمثلة أرقام‎ ‏بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال‎ ٠١٠١و‎ ٠ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام‎ ٠949 ‏رقم‎ ‎Nee ‏مثال رقم‎
S-6-Ethenyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-3- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏ل‎ ‏تم سحن المنتج‎ .] vinylboronate [2,3-dihydroxy-2,3-dimethylbutane| ester 5 (4A ‏رقم‎ Jia) ٠ ‏مجم؛ 47 7) من مركب العنوان.‎ AY) ‏«عطاء_ليعطي‎ / DCM /hexane ‏بواسطة‎ ‎NMR (DMSO): 2.02-2.12 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.40-6.50 (m, 1H), 6.66 (s, 111), 7.44 (dd, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.61 (s. 1H), 8.90 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 415 [MH}+. Vo
- ١4 - $Y ‏مثال رقم‎
S-E-6-(3-Hydroxyprop-1-en-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- { 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-iodo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‘5 (4 A ‏(مثال رقم‎ ‏تمت تنقية‎ .3-20610<70100-1-©0-1-711001021© [2,3-dihydroxy-2,3-dimethylbutane] ester acetonitrile ‏والشطف بواسطة ماء/‎ C18 ‏طور عكسي باستخدام عمود‎ HPLC ‏المنتج بواسطة‎ ‏من‎ (AY ‏ليعطي (19 مجم؛‎ )٠.7 :٠٠١ ‏وتقليل في القطبية إلى صفر:‎ ١,7 10 140) TFA ٠ ‏مركب العنوان.‎
NMR (DMSO): 2.05-2.16 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 4.16 (dd, 2H), 4.50 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.25-6.32 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.52 (s, 1H); m/z 445 [MH]+. Vo
YYYY
- ١90 - ٠ ‏مثال رقم‎
S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏ملي مول)‎ Vo ‏مجم؛‎ £A) ‏تمت تدفئة محلول من‎
S-E-6-[3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ° ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl| pyrimidine (J— ©) ‏في‎ p-toluenesulphonylhydrazide ‏ملي مول)‎ ٠,4 cane YOR) 5 (99 ‏(مثال رقم‎ ‏ملي مول)‎ , q ‏في درجة الارتجاع وتمت إضافة ) 9 مجم؛‎ dimethyl ethyl ‏على مدى ساعتين وتسخين الخلبط في درجة الارتجاع لمدة‎ ela ‏مل)‎ ©) (4 sodium acetate ‏وعندئذ محلول ملحى‎ cele ‏وغسله بواسطة‎ EtOAc ‏ساعة. تم تخفيف الخليط بواسطة‎ ١8 ٠ ‏وصبه‎ methanol ‏وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في‎ (MgSOy) ‏وتجفيفه‎ ‏تم شطف الشوائب بواسطة‎ .SCX2 ‏جرام)‎ V+) ion exchange column ‏على عمود تبادل أيوني‎ ‏مولار. تمت إزالة‎ ١ methanolic ammonia ‏وتم عندئذ شطف المنتج بواسطة‎ methanol . ‏مجم « 90 %( من مركب العنوان‎ Ae ) ‏المذيب بواسطة التبخير ليعطي‎
NMR (DMSO): 1.38 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30- Vo 2.40 (m, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 546 [MH]+.
- Van - ٠١١ ‏مثال رقم‎
S-6-[3-Aminoprop-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ثم تبريد ) ‎Ae‏ مجم؛ رو ملي مول) من : ‎S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- °‏ ‎{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine‏ ‎Ji)‏ رقم ‎)٠١7‏ في 0014 إلى حوالي صفرام إلى ‎v.00‏ إضافة ‎١(‏ مل) ‎Trifluoroacetic acid (TFA)‏ وتقليب الخليط في درجة 2 م لمدة ساعة واحدة ثم لمدة 1,0 ساعة في درجة حرارة الجو المحيط. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقى ‎٠‏ في ‎methanol‏ وصبه على عمود تبادل أيوني ‎V+) ion exchange column‏ جرام) ‎.SCX2‏ ‏تم شطف الشوائب بواسطة ‎methanol‏ وعندئذ تم شطف المنتج بواسطة ‎methanolic ammonia‏ ‎Y‏ مولار ‎٠.‏ ثمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) )30 1 مجم أي %( من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO): 1.62-1.70 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.65 (s,‏ 2.50-2.60 ‎1H), 7.45 (dd, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.73 (s, 1H); m/z 446 [MH]+. Vo‏
- Vay -
Ve tf ‏مثال رقم‎
S-E-6-[3-Aminoprop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl])pyrimidine تم تبريد )00 مجم؛ 0509 ملي مول) ‎S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- °‏ ‎ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl|pyrimidine‏ (مثال رقم 34( في )© ‎DOM (Ja‏ إلى درجة © م. تمت إضافة ‎TFA (Ja ١(‏ وتقليب الخليط في درجة 0 1 ساعة واحدة؛ ثم درجة حرارة الجو المحيط لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎methanol‏ وصبه على عمود تبادل أيوني ‎V+) ion exchange column ٠‏ جرام) ‎.SCX2‏ تم شطف الشوائب بواسطة ‎methanol‏ وعندئذ تم شطف المنتج بواسطة ‎V methanolic ammonia‏ مولار. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير والسحن بواسطة ‎ether‏ ليعطي ) ‎Yo‏ مجم؛ ‎1y‏ 0“ من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO): 2.07-2.12 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.70-‏ ‎(m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20-6.28 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.75-6.82 (m,‏ 3.85 ‎1H), 7.45 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 444 ٠‏ ‎[MH]+.‏
- ١و8 ‏ا‎ ‎Veo ‏مثال رقم‎
S-6-[3-Methylaminoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏من‎ (Use ‏مجم؛ 097 ملي‎ 00 t) ‏تم تسخين خليط من‎
S-6-i0do-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مجم‎ YY) 5 3-methylaminoprop-1-yne ‏ملي مول) من‎ ١,9 ‏مجم؛‎ YY) 5 (AA ‏(مثال رقم‎ ‏و(؛ مجم؛ 07 ملي‎ )7( bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride ‏ملي مول)‎ +, acetonitrile (Je YY) ‏في‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ © «Ja +,¥)s copper (I) iodide ‏مول)‎ ‏دقيقة. تم استخلاص خليط‎ ١١ ‏وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة‎ Ba VO ‏في درجة‎ ٠ ‏وإزالة‎ (MgSOy) ‏ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة الماء وتجفيفها‎ (EtOAc ‏التفاعل بواسطة‎ silica gel ‏المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على‎ ‏صفر: صفر وزيادة في القطبية‎ /٠٠١( ‏متصمصصه_مائية‎ / methanol [DCM ‏والشطف بواسطة‎ ‏من مركب العنوان.‎ (£00 cane YY) aad )١ 20 :8© ‏إلى‎ ‎NMR (DMSO): 2.00-2.12 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), ‏مد‎ ‎3.65-3.8 (m, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.6 (s, 1H); m/z 456 [MH]+.
- Vag - :١١١ ‏إلى‎ ٠١١ ‏الأمثلة أرقام‎ ‏بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في‎ ١١١ ‏إلى‎ ٠٠١١ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام‎
Neo ‏المثال رقم‎
Ve ‏مثال رقم‎
S-6-[3-Methoxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- { 3-(pyrid-2- ° yb)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏طور عكسي‎ HPLC ‏تمت تنقية المنتج بواسطة‎ 3-methoxyprop-1-yne ‏و‎ (4A ‏(مثال رقم‎ ٠ ‏وتقليل في‎ +,Y 10:90) acetonitrile / TFA [els ‏والشطف بواسطة‎ C18 ‏باستخدام عمود‎ 0 ‏مجم؛‎ Ye ‏الإنتاج:‎ ( oY Ye ‏القطبية إلى صفر:‎
NMR (DMSO): 2.0-2.18 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.63- 3.70 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 457 [MH]+. Vo
VY eV ‏مثال رقم‎
S-6-[3-Hydroxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
YAYY
.و ل مواد البداية: ‎S-6-i0do-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏0 (مثال رقم ‎prop-2-yn-1-ol (4 A‏ . تمت تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ‎١,7 10:40) acetonitrile / TFA [els‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎Yen‏ أ الإنتاج: ‎Oa‏ مجم؛ ‎JY‏ ‎NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.25 (s, 3H), 5.04 (t, 1H), 6.04 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45‏ 3.72-3.8 ‎(m, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 443 [MH]+. \‏ مثال رقم ‎VA‏ ‎S-6-[2-(Trimethylsilyl)ethynyl|-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ مواد البداية: ‎S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏(مثال رقم ‎(3A)‏ و ‎trimethylsilyacetylene‏ الإنتاج: ‎YYO‏ مجم 6 75.
— Y ٠ ١ _
NMR (DMSO): 0.25 (s, 9H), 2.02-2.19 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.62- 3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.85- 7.98 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); m/z 485 [MH]+. :٠٠ ‏مثال رقم‎
S-6-]3-(N-Methylacetamido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2- ° {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-10do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠ ‏مجم؛‎ Ov ‏(طريقة رقم 09( الإنتاج:‎ 3-(N-methylacetamido)prop-1-yne s (A ‏(مثال رقم‎ ٠
DAR!
NMR (DMSO): 2.02-2.15 (m, SH), 2.20 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.97- 3.01 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.08 (s, 1H); m/z 498 [MH]+. Vo
—- ‏ل.ل‎ - ٠٠١١ ‏رقم‎ Jha
S-6-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5 yl }pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ‏طور‎ HPLC ‏تمت تنقية المنتج بواسطة‎ . 3-(dimethylamino)prop-1-yne ‏و‎ (4A ‏(مثال رقم‎ © ‏وتقليل‎ +, 10:90) acetonitrile / TFA ‏عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ماء/‎
A YA ‏مجم؛‎ vy ‏الإنتاج:‎ . ٠ ,Y Ye ‏في القطبية إلى صفر:‎
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.32-2.42 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, tH), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). Ve :1١١١ ‏مثال رقم‎
S-6-[3-Acetamidoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎ {
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
— .وا (مثال رقم ‎(3A‏ و ‎3-acetamidoprop-1-yne‏ (محضر بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة .77 4 ‏المشروحة في الطريقة رقم 00( الإنتاج ؛؛ مجم‎
NMR (DMSO): 1.88 (s, 3H), 2.02-2.17 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.62- 3.70 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), ° 11.55 (s, 1H); m/z 484 [MH]+. مثال رقم ‎VY‏ ‎S-6-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‎٠‏ تتم تسخين ‎Ve)‏ مجم؛ ‎١٠4‏ ملي مول) من : ‎S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (مثال رقم ‎AA‏ ( و) ‎AY‏ + مل. محلول ‎١‏ مولار في ‎3-(ethoxycarbonyl)ethyl zinc ( ether‏ ‎v) bromide‏ مجم؛ ‎٠,١٠‏ ملي ‎bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride (Use‏ في ‎THF (Js Y) ٠‏ و(١‏ مل) ‎(DMA) dimethylacetamide‏ في درجة ‎Ve‏ : في وعاء محكم تحت إشعا 2 موجات دقيقة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. ثم تخفيف الخليط بو اسطة غسله بو اسطة ما عِ وتجفيفه ‎Cuddy (MgSO0y)‏ إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير ‎٠.‏ تمت تتقية المتبفي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎av: 9 DCM / methanol‏ ( ثم تنقيته إضافياً بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ / ‎acetonitrile‏
—_ Y ٠ _ ‎٠ ١:٠ :40 ) TFA‏ وتقليل في القطبية إلى صفر ‎٠١١:‏ أ ‎v,‏ ( ليعطي ) ‎Yo‏ مجم + ‎Ye‏ 7 ( من ‏مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.12 (t, 3H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.55-2.60‏ ‎(m, 1H), 2.66-2.70 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 5.44 (d, 1H), 6.0 (s, IH),‏ ‎(s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.65 (s, 1H); m/z 489 0‏ 6.16 ‎[MH]+.‏ ‎VY ‏مثال رقم‎
S-E-6-]2-(Methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‎: ‏مجم؛ 71" ملي مول)‎ You) ‏ثم تسخين خليط من‎ ٠١
S-6-i0do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
LK ‏ملي مول)‎ +o A cane 18) 5 methylacrylate (Jo 77 ‏و(‎ (9A ‏(مثال رقم‎ ‏خلا ملي‎ aaa YA A) ‏و‎ 1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (II) chloride ‏في‎ triethylamine ‏و )0,+ مل)‎ DMF (Js Y,0) ‏في‎ tetrabutylammonium iodide ‏مول)‎ 10 ‏درجة 130 م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة 10 دقيقة. تم استخلاص الخليط‎ ‏وإزالة‎ (NaySOy) ‏ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها‎ ‘ ethyl acetate ‏بواسطة‎ ‏طور عكسي باستخدام‎ HPLC ‏المتبقي بواسطة‎ dan ‏المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت‎
— Y «QO — ‏وتقليل في القطبية إلى‎ +, Y 10 140) TFA / acetonitrile ‏والشطف بواسطة ماء/‎ C18 ‏عمود‎ ‎. ‏من مركب العنوان‎ (% YA ‏ليعطي ) م5 مجم‎ ( oY ٠١١ ‏صفر‎ ‎NMR (DMSO): 2.05-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.75- 3.89 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.37 (s, IH), 11.6 (s, 1H); m/z 473 ° [MH]+. :١١6 ‏مثال رقم‎
S-6-Ethynyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏إلى محلول من )+0 مجم‎ potassium carbonate ‏ملي مول)‎ + VY cane VV) ‏تمت إضافة‎ ٠ : ‏ملي مول) من‎ v, \
S-6-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ‏المحيط لمدة‎ gall ‏وتقليب الخليط في درجة حرارة‎ methanol (Je ١( ‏في‎ (V0 A ‏(مثال رقم‎ ‏ثم دمج الخلاصات‎ EtOAc ‏ساعة. ثم تخفيف الخليط بواسطة الماء واستخلاصه بواسطة‎ YA \o ‏وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (,250) وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن‎ . ‏من مركب العنوان‎ 0 Oe ‏وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) أكة مجم‎ ether ‏المتبقي بواسطة‎
YAVY
- 72.41 -
NMR (DMSO): 2.01-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.85- 7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 413 [MH]+.
Ve ‏مثال رقم‎ 6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ° yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl pyrimidine : ‏تمت معالجة‎ 4-Hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine ‏للطلب الدولي رقم‎ ١ ‏(طريقة رقم‎ 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole 5 )١ ‏(طريقة رقم ؛‎ ٠ ‏من مركب‎ “0 EA ‏مجم‎ Y¢o ) ‏كما هو مشروح في المثال رقم 7 ليعطي‎ ( ٠ 9 CEAVYY ‏العنوان.‎ ‎NMR (DMSO): 0.68 (m, 2H), 0.84-0.88 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.12- 2.19 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.65 (d, Vo 1H), 8.94 (s, 1H); m/z 459 [MH]+.
YAYY
_ Y ٠ 7 — مثال رقم ‎YA‏ ‎S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم ‎١١٠٠‏ بو اسطة ‎HPLC‏ .)١١ :A®) ethanol / methanol ‏والشطف بواسطة‎ Chralpak AD ‏عمود‎ lasiuly chiral © مثال رقم ‎NY‏ ‎S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم ‎١١١‏ ( بواسطة ‎HPLC‏ .)١١ :Ae) ethanol / methanol ‏والشطف بواسطة‎ Chralpak AD ‏ا لدتلطء_باستخدام عمود‎ ٠
AYA ‏مثال رقم‎
S-6-[3-Aminoprop-1-yn-1-yl]+¥-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏ملي‎ ١504 ‏إلى )04 مجم؛‎ Hydrazine hydrate ‏ملي مول)‎ ١.49 «il ‏ثمت إضافة (؛ 7 ميكرو‎ : ‏مول) من‎ ١
S-6-[3-(N-phthalimido)prop- 1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-ylJpyrimidine 1١ ‏إ:‎
‎Y ٠ A —_‏ — (طريقة رقم ‎)٠0‏ في ( ‎١‏ مل) ‎ethanol (Je +) THF‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة وتسخينه عندئذ في درجة ١٠م‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم استخلاص الخليط بواسطة 210860 ودمج الخلاصات وغسلها بواسطة الماء وتجفيفها (507ع14) وإزالة المذيب بواسطة التبخير ‎٠.‏ ثمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف © بواسطة ‎Yr 4 o) TFA / acetonitrile [ele‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎oo :٠٠١‏ تمت معادلة الأجز ءا المحتوية على منتج بواسطة محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي واستخلاصها بواسطة ‎DCM‏ وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وإزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) ‎yo‏ ‏مجم 4 من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.25-1.30 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H),‏ ‎(s, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), ٠١‏ 3.55 ‎(dd, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); m/z 2‏ 7.44 ‎[MH+.‏ ‏مثال رقم ؟١١١1:‏ ‎S-6-[2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-‏ ‎2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏ثم تسخين ‎A‏ خليط من ) ‎(ada Ae‏ اال ملي مول) من : ‎S-6-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- \o‏ ‎yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine‏ ‎YAYY‏
- ١.8 ‏ملي مول) من:‎ 717 a ‏و(‎ methylamine ( methanol ‏و(" مل من محلول ¥ مولار في‎ ‏م في وعاء محكم تحت إشعاع‎ ,ًْ Veo ‏في درجة‎ 1,8-diazobicyclo[5.4.0Jundec-7-ene (DBU) ‏ودمج الخلاصات وغسلها‎ EtOAc ‏موجات دقيقة لمدة 5 ساعة. تم استخلاص الخليط بواسطة‎ ‏تنقية المتبقي بواسطة‎ ud . ‏بواسطة الماء وتجفيفها (50ع11) وإزالة المذيب بواسطة التبخير‎ 10:40) TFA / acetonitrile ‏والشطف بواسطة ماء/‎ C18 ‏طور عكسي باستخدام عمود‎ HPLC © ‏تمت معادلة الأجزءا المحتوية على منتج‎ .)٠.7 :٠٠١ ‏وتقليل في القطبية إلى صفر:‎ ١" ‏وتجفيفها‎ DCM ‏واستخلاصها بواسطة‎ Sle sodium hydrogen carbonate ‏بواسطة محلول‎ ‏من مركب العنوان.‎ (7 ٠١ ‏وإزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي )0 ؟ مجم‎ (MSOs)
NMR (DMSO): 2.02-2.19 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.59- 2.69 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), ٠١ 7.30 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.5 (s, 1H); m/z 474 [MH]+.
NY. ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo : ‏مجم 1,3 ملي مول) من‎ Yoo ) ‏ثم تسخين ذخ خليط من‎ ‏مجم‎ Vo) 5 (V0 ‏(طريقة رقم‎ 4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine )34 ‏(طريقة رقم‎ S-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yljpyrrolidine ‏ملي مول)‎ ١ ‏في درجة‎ hexanol ‏مل)‎ V+) ‏في‎ diisopropylethylamine ‏ملي مول)‎ ٠,4 ‏ملء‎ +, YY)
— ‏.إل‎ - ‏ساعة. تم تجفيف المحلول العضوي (04850 وإزالة المذيب بواسطة التبخير.‎ YE ‏فم لمدة‎ hexane [EtOAc ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏مجم؛‎ )١١( ‏ليعطي‎ (Y ipa dA ‏صفر وزيادة في القطبية إلى‎ 10 100 ) methanol / ‏من مركب العنوان.‎ ) ©
NMR (DMSO): 1.19 (t, 3H), 2.06-2.19 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 3.66- ° 3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H). 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z 3 [MH]. :١١؟ى‎ ١١١ ‏الأمثلة أرقام‎ ‏بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم‎ ١7و‎ VY) ‏تم تحضير الأمثلة أرقام‎ ٠ ٠
AY ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎ ‏(طريقة رقم 77) و‎ 2-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
VEV ‏الإنتاج:‎ ٠ )14 ‏(طريقة رقم‎ S-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine \o
JER (ana
YAYY
- YAY -
NMR (DMSO): 2.05-2.18 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 419 [MH]+. ١ ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-[ 3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5- ° yl|pyrrolidin-1-yl}pyrimidine مواد البداية: ‎2-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (Method 28) and 5-2-/3-‏ : ‎(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ ‎٠‏ (طريقة رقم ‎(TE‏ الإنتاج: ‎VEY‏ مجم؛ ‎JON‏
NMR (DMSO): 0.64-0.69 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.48 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.90 (s, IH), 11.60 (s, 1H); m/z 445 [MH]+. : YY ‏مثال رقم‎ \o 6-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4-(5- methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم 8 ‎LA‏ تقليب ) ‎Yeo‏ مجم؛ 714" ملي مول) من :
‎١٠١ -‏ - ‎2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid‏ (طريقة رقم 1 في ) ‎tert-butanol (J Ye‏ وتمث إضافة ) ‎YA‏ مجم ‎«AV‏ ملي مول) ‎diphenylphosphoryl azide‏ متبوعا بواسطة ‎VE)‏ ميكرو لترء؛ 0,59 ملي مول) ‎triethylamine ©‏ وتسخين الخليط وتقليبه في درجة 10 م لمدة ‎١7‏ ساعة. تم تركيز الخليط بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ‎١,7 :# :45( acetonitrile / TFA [ele‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎S(T :٠٠١‏ تمرير الأجزا ءِ المحتوية على منتج لأسفل عمود ‎-١ SCX-2‏ جرام ‘ ‎a ug cad‏ ‎methanol‏ ثم شطف المنتج بواسطة ‎١ methanolic ammonia‏ عياري. تمت إزالة المذيب ‎. ‏من مركب العنوان‎ 0 ٠١ « ‏مجم‎ fo ) ‏بو اسطة التبخير ليعطي‎ ٠١
NMR (DMSO-d; + ‏ملاوع‎ acid at 100°C): 1.45 (s, 9H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 504 [MH]+. \Y¢ ‏مثال رقم‎ 6-(4-(N-tert-Butoxycarbonylamino)piperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏ملي مول) من ؛‎ ٠ Yo ‏مجم‎ Yo. ) ‏إضافة خليط من‎ PN) 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine
‎YAY -‏ - (مثال رقم ‎)s ( VY‏ مولا مجم؛ زه ملي مول) من : ‎4-(N-tert-butoxycarbonylamino)piperidine‏ إلى ) ¢ ‎dioxane (Ja‏ وتسخينه في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة في درجة ‎١٠١‏ م لمدة 10 دقيقة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎acetonitrile / TFA‏ (48: 2: 7 وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎٠ ( SY :٠٠١‏ تم تمرير ‎١‏ لأجزا ء المحتوية على منتج لأسفل عمود ‎SCX-2‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ ثم إطلاق المنتج مع ‎methanolic ammonia‏ " عياري. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ‎cana VTE)‏ 774) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎acid at 100°C): 1.20-1.30 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.7 (m,‏ 7-2061 + ر101/150-4) ‎NMR‏ ‎2H), 2.10 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), ٠١‏ ‎(m, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.34 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 ) 1H), 7.90‏ 3.75 ‎(d, 1H). 8.60 (d, 1H); m/z 587 [MH]+.‏ مثال رقم ‎١6‏ أ: ‎6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-y1} -4-)5-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine \o‏ ثم تقليب ) ‎YY.‏ مجم ‎١‏ ملي مول) ثمث إضافة خليط من ) ‎You‏ مجم + ‎Yo‏ ملي مول) من : ‎6-(4-(N-Tert-butoxycarbonylamino)piperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏
‎7١ - :‏ - (مثال رقم ‎(VTE‏ في ‎DCM (de ٠١(‏ وتمت إضافة ‎Y)‏ مل) ‎trifluoroacetic acid‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تركيز الخليط بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎methanol (Jo ٠١(‏ وتمريره أسفل عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ ‎٠٠١‏ جرام والشطف بواسطة ‎ethanol‏ لشطف الشوائب ثم ‎methanolic ammonia‏ ؟ مولار 2 لشطف المنتج ‎Gud‏ إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) 77 مجم؛ ‎AY‏ 7( من مركب العنوان على هيئة مسحوق بلون كريمي. ‎NMR )101/150-4 + 266116 acid at 100°C): 1.35 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.90 (m, 2H),‏ ‎(m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.65-3.80 (m,‏ 2.00-2.10 ‎2H), 4.10 (t, 2H), 5.35 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60‏ ‎(d, 1H); m/z 487 [MH]+. Vs‏ الأمثلة أرقام ه١١‏ إلى ‎١‏ 13: تم تحضير الأمثلة أرقام ‎١6‏ إلى ‎١7‏ بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة بالنسبة للمثال رقم ‎AYE‏ ‏مثال رقم ‎١‏ ‎6-Piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 77 Vo‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏مواد البداية:
_ Y \ ‏مج‎ — 6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine . ‏على هيئة مسحوق بلون أبيض‎ vy ‏مجم؛‎ Yo ‏الإنتاج:‎ .piperazine ‏و‎ ١١ ‏(مثال رقم‎
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 5H), 3.60-3.80 (m, 6H), 5.40 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.70 ° (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 473 [MH]+.
Yh ‏مثال رقم‎
S-6-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl|piperazin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎ . ٠
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏على‎ IVA cana VEY ‏الإنتاج:‎ . 2-[2-(hydroxyethoxy)ethyl] piperazine 5 (37 ‏(مثال رقم‎ ‏صلبة بلون أصفر باهت.‎ sale ‏هيئة‎ ‎NMR (DMSO-ds + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, ١ 1H), 2.70-2.90 (m, 611), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.65 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m,1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, IH); m/z 561 [MH]+.
‏ا:‎ ١ ‏مثال رقم‎
S-6-(1-Formyl-piperazin-4-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ‏هه‎ ‎ylamino)pyrimidine ‏على هيئة مادة صلبة بلون‎ 77١ ‏الإنتاج: 00 مجم؛‎ . 1-formylpiperazine 5 )17 ‏(مثال رقم‎ ‏أصفر باهت.‎
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 8H), 3.70 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.67 (s, \ 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 501 [MH]+. -:171 ‏للمثال رقم‎ HPLC ‏من تنقية‎ V YA ‏عزل المثال رقم‎ Lad ‏تم‎ ‎:١"6 ‏مثال رقم‎
S-6-piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- Vo pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏الإنتاج: 14 مجمء 778 على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت.‎
- Y\V -
NMR (DMSO-d; + dsacetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.05(m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 473 [MH]+. : 4 ‏مثال رقم‎
S-6-(4-Isopropylpiperazin-1yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ° methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏الإنتاج: 4 مجم؛ 7 على هيئة مسحوق بلون‎ .piperazine isopropyl -١ ‏(مثال رقم 7 ( و‎ ١
NMR (DMSO-ds + 7268016 acid at 100°C): 1.05 (t, 6H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 515 [MH]+. ١٠
HAT ‏مثال رقم‎
S-6-[(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
- ١ - ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏(مثال رقم 17) و‎ ‏على هيئة مسحوق بلون كريمي.‎ /1١ ‏مجمء؛‎ ٠ ‏الإنتاج:‎ . 1-(2-hydroxyethyl)piperazine ٠
NMR )101/150-4 + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 6H), 3.55 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 517 [MH]+. ٠١
AR ‏مثال رقم‎
S-6-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}- 4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ‏مد‎ ‎ylamino)pyrimidine ‏على هيئة مسحوق بلون وردي.‎ Joo ‏مجم‎ ay ‏الإنتاج:‎
- ١٠١ -
NMR (DMSO-ds + dy-acetic acid at 100°C) 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474 [MH]+.
YY ‏مثال رقم‎ °
S-6-[(3R)-3-Dimethylamino-pyrrolid-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine Ve ‏مجم؛ 773 على هيئة‎ ١١8 ‏الإنتاج:‎ (3R)-3-(dimethylamino)-pyrrolidine ‏(مثال رقم 7( ى‎ ‏مسحوق بلون بني.‎
NMR (DMSO-d; + d-acetic acid at 100°C): 1.75 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.27 (q, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.45 (1, 1H), Vo 7.90-8.00 (m, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 501 [MH]+.
- ولا مثال رقم ‎YY‏ ‎S-6-(4-Tetrahydropyranylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏نمت إضافة (50 ‎١‏ مجم؛ ‎Yo‏ ,+ ملي مول) : ‎S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 0‏ ‎3-ylamino)pyrimidine‏ ‏(مثال رقم 37( إلى (4 ‎4-aminotetrahydropyran (Je‏ وتسخينه في درجة ‎٠٠١‏ 1 في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة بواسطة ماء/ ‎acetonitrile / TFA‏ ‎LY 0 190) ٠‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠,7 :٠٠١‏ تم تمرير الأجزاء المحتوية على منتج أسفل عمود ‎١ SCX-2‏ جرام والشطف بواسطة ‎methanol‏ وعندئذ شطف المنتج بواسطة ‎Y methanolic ammonia‏ عياري. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي ‎cane 0Y)‏ 7%( من مركب العنوان على هيئة مسحوق بلون بني باهت. ‎NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 1.15 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.00-2.10 (m, 3H) 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), Vo‏ 1.80 ‎(m, 2H), 3.70-3.85 (m, 3H), 5.35 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (1, 1H),‏ 3.65 ‎(t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, IH); m/z 488 [MH]+.‏ 7.85
DFA ‏إلى‎ ١“ ‏الأمثلة أرقام ؛‎ ‏بواسطة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم‎ ١9 ‏تم تحضير الأمثلة أرقام ؛“١ إلى‎ ١ 6 ‏مثال رقم‎
S-6-Morpholino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5-methyl-1H- ° pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏على هيئة مسحوق بلون أحمر‎ IVA (ane ١ ‏الإنتاج:‎ . morpholine ( 5 ‏(مثال رقم‎ ٠.١ ‏قرمزي باهت.‎
NMR ‏و101150-4)‎ + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 474[MH]+.
HA ‏مثال رقم‎ Yo
S-6-(2-Methoxyethyl)amino-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1 }-4-(5- methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏على هيئة مسحوق بلون‎ 707 cana AO ‏الإنتاج:‎ . methoxyethylamine—Y ‏(مثال رقم 37( و‎ ‏أصفر باهت.‎ 0
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 462[MH]+. vr ‏مثال رقم‎
S-6-[(N-2-Methoxyethyl)-N-methylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- \ 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏مجم؛ 77136 على هيئثة‎ ٠ ‏الإنتاج:‎ N-(2-methoxyethyl)-methylamine 5 )17 ‏م (مثال رقم‎ ٠ ‏مسحوق بلون كريمي‎
NMR (DMSO-ds + 7206106 acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, SH), 3.45 (t, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.60
- ‏-؟؟؟‎ ‎(s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 476 [MH]+. مثال رقم ا: ‎S-6-((2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-‏ ‎4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine °‏ مواد البداية: ‎S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1f-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidine‏ ‏(مثال رقم 37( و ‎(2R)-2-hydroxyprop-1-ylamine‏ . الإنتاج: ‎oY‏ مجم؛ ‎77١‏ على هيئة . ‏مسحوق بلون بني‎ ٠١
NMR ‏و0/]150-4)‎ + ds-acetic acid at 100°C): 1.10 (d, 3H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 462 [MH]+.
VPA ‏مثال رقم‎ ve
S-6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine مواد البداية:
YyYY
S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine ‏على هيئة‎ 7760 aaa NY ‏الإنتاج:‎ . N-(2-hydroxyethyl)ethylamine 5 (47 ‏(مثال رقم‎
مسحوق بلون أصفر. ‎NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 1.05 ) 2H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20 (s, °‏ ‎3H), 2.35 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.67 (mm, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.40 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 6.70 (s, 1110, 7.40 (t, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 476‏ 5.55 ‎[MH]J+.‏ ‏مثال رقم ‎$Y Ye‏ ‎S-6-Dimethylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- ٠١‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‎S-6-chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidine‏ ‏(مثال رقم 1 ( ‎dimethylamine‏ . الإنتاج: 1 © ‎(ana‏ 0 على هيئة مسحوق بلون بني . ‎dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, Vo‏ + و101/150-4) ‎NMR‏ ‎1H), 2.90 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.90 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); m/z 432 [MH]+.‏ 6.65
—_ Y Y ‏مج‎ —
VE ‏مثال رقم‎
S-6-Methylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ‏مجم؛ م ملي مول) من‎ You ) ‏إضافة‎ Cah
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- ° 3-ylamino)pyrimidine ‏وتسخينه في درجة 20 1م‎ methanol ‏مولار في )£ مل)‎ Y methylamine ‏(مثال رقم 37( إلى‎ ‏دقيقة. ثم تركيز الخليط بواسطة التبخير‎ 9٠0 ‏إشعاع موجات دقيقة لمدة‎ Saad ‏في وعاء محكم‎ ‏طور عكسي باستخدام عمود 618 والشطف بواسطة ماء/‎ HPLC ‏وتنقية المتبقي بواسطة‎ ‏تم تمرير‎ (LY :٠٠١ ‏وتقليل في القطبية إلى صسفر:‎ 7 :# :5( acetonitrile / 178 ٠ ‏تم‎ methanol ‏جرام والشطف بواسطة‎ ٠١ 2 ‏الأجزاء المحتوية على منتج أسفل عمود‎ ‏؟ عياري. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير‎ methanolic ammonia ‏شطف المنتج بواسطة‎
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, Vo 1H), 8.85 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 418 [MH]+.
VE) ‏مثال رقم‎
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ثم تقليب خليط من ‎١‏ مجم؛ ‎RAY‏ ملي مول) من : ‎S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine >‏ (طريقة رقم 00( و(70١‏ مجم؛ ‎8,٠٠‏ ملي مول) ‎2,6-dichloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(Y4‏ ‎YY‏ ميكرو لترء؛ ‎VY‏ ملي مول) ‎N,N-diisopropylethylamine‏ في ‎xylene‏ وتسخينه في درجة 70م لمدة يومين. تمت إضافة مكافئ ثان ‎VTE)‏ ميكرو ‎VY il‏ ,+ ملي مول) عصندددالإطاءالإم14,1-0115000 وتسخين الخليط لمدة يومين إضافيين. تم تركيز الخليط بواسطة .أ التبخير وثمثت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎Yeo ) EtOAc / hexane‏ صفر وزيادة في القطبية إلى صفر : ‎٠١١‏ ( ليعطي ) ‎٠‏ مجم؛ ‎(XT‏ من مركب العنوان على هيئة مسحوق بلون كريمي. ‎ds-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (m,‏ + و101150-4) ‎NMR‏ ‎1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.35 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); m/z 424 [MH]+. Vo‏ 6.75 ‎HARA ‏مثال رقم‎ 6-Mopholino-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
- YYV - : (Use ‏ملي‎ + YY ‏ثم إضافة (4 مجم؛‎
S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine glad) ‏في وعاء محكم تحت‎ 1 Vo. ‏وتسخينه في‎ morpholine (Je £) ‏إلى‎ )١٠١ ‏(مثال رقم‎ ‏دقيقة. ثم تركيز خليط التفاعل بواسطة التبخير وتنقيته بواسطة‎ Ye ‏موجات دقيقة لمدة‎ 9 ١ methanolic ammonia [DCM ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏كروماتورجاف العمود على‎
CO) gall ‏ب من مركب‎ Y ‏مجم؛‎ Yo ) ‏صفر وزيادة القطبية إلى 140 ( ليعطي‎ Ne ) ‏مو لار‎ ‏على هيئة مسحوق بلون أصفر باهت.‎
NMR (DMSO-ds + dy-acetic acid at 100°C): 2.00-2.15 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.80 (s, ٠١ 1H), 6.70 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); m/z 475 [MH]+.
Vey ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine : ‏ملي مول) من‎ ١ ‏مجم؛‎ Y1v) ‏ثم تقليب‎ \o butanol —n (J— €+) ‏في‎ (£Y ‏(طريقة رقم‎ S-2-(3-(2-Pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine : ‏ملي مول)‎ ١ 7, ١ (pas Ye +) ‏وثمت إضافة‎
( ‏(طريقة رقم لا‎ 2,6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏وتقليب الخليط‎ N,N-diisopropylamine ‏ملي مول)‎ ٠,77 ‏ميكرو لترء‎ YYY) ‏متبوعة بواسطة‎ ‏محلول‎ (Ja On ) ‏م لمدة يومين. ثم تركيز الخليط بواسطة التبخير وثمثت إضافة‎ IX ‏في درجة‎
‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع واستخلاص الخليط بواسطة ( ‎Yo x‏ لتر) ‎DCM‏ تم دمج
‏° الخلاصات العضوية وغسلها بواسطة ) ‎On‏ مل) ما 96 ) ‎On‏ مل) محلول ملحي ‘ وتجفيفها ‎(MgSOy4)‏ وإزالة المذيب بواسطة التبخير ‎٠.‏ ثمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود
‏على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎٠ :6 ) EtOAc / hexane‏ وزيادة في القطبية إلى صفر: ) ليعطي ‎YAY)‏ مجم؛ £07( من مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض.
‎NMR )101/150-4 + dy-acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.55 ٠١١
‎(s, 1H), 5.90 (s, 1110, 6.35 (s, 1H), 6.65 (s, 111(, 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (d, 1H),
‎8.60 (d, 1H); m/z 449 [MH]+.
‏مثال رقم ‎Vet‏ ‎6-(2-Hydroxyethoxy)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl}-4-(5-‏ ‎cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine \o‏ تمت إضافة ‎VY)‏ مجم؛ 748 ملي ‎sodium hydride (Js‏ (تشتيت 7760 في زيت) إلى )£
‎Sg ethylene glycol (Ja‏ ِّ تقليب الذ لخليط لمدة © دقائق . تمت إضافة ‎٠١٠‏ مجم؛ ‎٠ ,Y o‏ ملي مول)
‎S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl-1H- ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine
‏م في وعاء محكم تحث إشعا 2 موجات دقيقة‎ You ‏وتسخين الخليط في درجة‎ ( VEY ‏(مثال رقم‎ ‏لمدة £0 دقيقة.‎ ‏طور عكسي باستخدام عمود 8 1© والشطف بواسطة‎ HPLC ‏تمت تنقية الخليط الخام بواسطة‎ ‏صب‎ L(Y :٠٠١ ‏وتقليل في القطبية إلى صفر:‎ +X :# 190) acetonitrile / TFA [els ‏ثم‎ methanol ‏جرام؛ والشطف بواسطة‎ ٠١ 50762 ‏م الأجزاء المحتوية على منتج على عمود‎ ‏عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي‎ Y methanolic ammonia
NMR (DMSO-d; + ds-acetic acid at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), \ 8.65 (d, 1H); m/z 475 [MH]+.
Veo ‏مثال رقم‎ 6-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏ملي مول) من‎ ١1 ‏مجم؛‎ YOu) ‏تم تسخين خليط من‎ ١ 6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
A
1,4-dioxane (J— £) ‏في‎ N-(tert-butoxycarbonyl)piperazine ‏مجم + ملي مول)‎ YYY) ‏في درجة ١٠١١م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة 90 دقيقة. تمت تنقية لاخليط‎ acetonitrile / ‏والشطف بواسطة ماء/‎ C18 ‏طور عكسي باستخدام عمود‎ HPLC ‏الخام بواسطة‎ ‏تم دمج الأجزاء المحتوية على‎ .)٠,7 :٠٠١ ‏وتقليل في القطبية إلى صفر:‎ Yio :5( TFA ‏تم شطف‎ solute SCX-2 ion exchange column ‏منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني‎ ©
V methanolic ammonia ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعة بواسطة‎ methanol ‏العمود بواسطة‎ ‏من المنتج‎ (YO cane AO) ‏مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي‎ ‏المرغوب على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.43 (s, 9H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.68 ٠١ (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.32 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.41 (br s, 1H); m/z 573 [MH]+.
AEA ‏مثال رقم‎ 6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine \o
VE0 ‏تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم‎ : ‏باستخدام‎ ‎6-chloro-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
‎YY -‏ - ( مثال ‎VV‏ ( و ‎4-acetylpiperazine‏ . الإنتاج: ‎Je cana YAY‏ ‎at 100°C): 1.94 (s, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.44‏ و01150-4) ‎NMR‏ ‎(m, 8H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.46‏ ‎(dd, TH), 7.92 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.38 (brs, IH); m/z 514 [MH]+.‏ 0 مثال رقم ‎HEA‏ ‎6-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ثم تسخين ‎Lali‏ من ) ‎Yeo‏ مجم؛ لا ملي مول)من : ‎6-chloro-N-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-[2-(3-pyridin-2-ylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-‏ ‎yl]pyrimidin-4-amine ve‏ (مثال رقم فا ( و ) 9¢9 مجم؛ , ¢ ملي مول) من ؛ ‎2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5nonane‏ في ‎(Je A)‏ 06ة»1,4-010 في درجة مل م في وعاء محكم تحث إشعاع موجات دقيقة لمدة ‎١١١‏ دقيقة. تمت إتاحة برودة الخليط وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎vo‏ جل سيليا والشطف بواسطة ‎٠ ) i ammonia / methanol /DCM‏ صفر: صفر وزيادة في القطبية إلى 6 ‎Y ٠١‏ ( ليعطي ) ‎YYo‏ مجم 00 #( من المنتج على هيئة مادة صلبة بلون موف.
- ١7 -
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.42 (s, 9H), 1.59 (t, 4H), 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.71(m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 614 [MH]+.
YEA ‏مثال رقم‎ ° 6-(2,7-Diazaspiro|3.5]nonan-7-yl)-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ثم تقليب ‎١٠‏ مجم؛ ‎V4‏ ملي مول) ‎LK:‏ ‎6-[2-(tert-butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5nonan-7-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Ve‏ (مثال رقم ‎VEY‏ ( و مل) ‎TFA‏ في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في 1014 وصبه على عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ عاناه؟]. تم تخفيف العمود بواسطة ‎methanol‏ الشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎V methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة م المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) 11 مجم ‎TA‏ #( من المنتج المرغوب على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. ‎NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.51 (t, 4H), 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 ) 1H), 3.22‏ ‎(m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.71(m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 6.63‏ ‎(s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 513 [MH]+.‏ ‎YyYY‏
- YYY - $V ¢8 ‏مثال رقم‎
S-6-[4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine ثم تسخين ‎٠ Y¢ (pda ٠‏ ملي مول) من : ‎S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- °‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine‏ ‏(مثال رقم 37( 5 ‎٠,4 cane YA)‏ ملي مول) ‎1-(2-aminoethyl)piperazine‏ في (؟ مل) ‎1,4-dioxane‏ في درجة ‎You‏ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ‎VY‏ دقيقة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف ‎٠‏ بواسطة ماء/ ‎١,7 10 190) acetonitrile / TFA‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠.7 :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎ion exchange column‏ ‎solute SCX-2‏ تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎V methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميع المنتج بواسطة الترشيح ليعطي ‎A)‏ 3 مجم؛ 56 0 من ‎١‏ مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎NMR (DMSO-ds at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.38 (m, 6H),‏ ‎(m, 21), 3.40 (1, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.95 (br s, 1H),‏ 2.53 ‎(s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H);‏ 6.66 ‎m/z 516 [MH]+.‏
- ‏-4؟؟‎ ‎1104 ‏إلى‎ ١٠١ ‏الأمثلة أرقام‎ ‏بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في‎ ١59 ‏إلى‎ ١5١ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام‎ .١ 49 ‏المثال رقم‎
Von ‏مثال رقم‎
S-6-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- ° (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JN ‏مجم‎ EA iz WY). 1-(3-hydroxypropyl)-piperazine 5 (471 ‏(مثال رقم‎ ٠
NMR (DMSO-dg at 100°C): 1.50 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.42 (t, 4H), 3.49 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.45 (brs, 1H); m/z 531 [MH]+.
Ye ‏مثال رقم‎ Vo
S-6-[4-(2-Cyanoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2- { 3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine
- YYo - ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JY ‏الإنتاج: 19 مجم؛‎ . 1-(2-cyanoethyl)piperazine ‏(مثال رقم 17( و‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 2.59 ° (s, 4H), 3.42 (t, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (brs, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (brs, 1H); m/z 527 [MH}+.
Voy ‏مثال رقم‎
S-6-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3- ٠١ (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
S-6-chloro-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
Vax: ‏مجم؛‎ AE ‏الإنتاج:‎ . 1-(2-methoxyethyl)piperazine ‏رقم 37( و‎ Jl)
NMR ‏و10/150-4)‎ at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (t, 4H), 3.46 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (br s, 1H); m/z 532 [MH]+.
Ay ‏مثال رقم‎ 0
S-6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠٠١ 1 (pe 11 ‏الإنتاج:‎ ‎NMR ‏و101/150-4)‎ at 100°C): 2.01 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.48 (m, 8H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.40 (br s, IH); m/z 515 [MH]+. tVot ‏مثال رقم‎ ١١
S-6-[4-(Ethylsulphonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- | 3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
— YY -
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JN ‏مجم؛‎ VYY iz WY). 1-(ethylsulphonyl)piperazine ‏(مثال رقم 4%( و‎
NMR (DMSO-d; + d4-acetic acid at 100°C): 0.96 (t, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 5.17 (d, 1H), 6.48 ° (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.44 (d, 1H); m/z 566 [MH]+. 1Voo ‏مثال رقم‎
S-6-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎ . ٠
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JEN ‏الإنتاج: 4 مجم‎ 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl- amine ‏(مثال رقم 27( ى‎
NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.06 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m, 8H), 3.71 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.62 \o (d, 1H); m/z 496 [MH]+.
- YYA - : ‏مثال رقم‎
S-6-[2-(Acetoamido)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
XY ‏مجم‎ YA ‏الإنتاج:‎ . 2-(acetoamido)ethylamine 5 (471 ‏(مثال رقم‎
NMR ‏و01/150-4)‎ at 100°C): 1.80 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 11.40 ٠١ (brs, 1H); m/z 489 [MH]+. :١ ‏مثال رقم‎
S-6-[2-Aminoethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
Aa ‘ada Yo ‏الإنتاج:‎ yo
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.06 (brs, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H); m/z 447 [MH]+.
- Yra -
VY OA ‏مثال رقم‎
S-6-[4-Methylcyclohexylamino]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
J EA ‏مجمء‎ ١١" ‏الإنتاج:‎ .4-methyleyclohexylamine 5 (37 ‏(مثال رقم‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.84 (dd, 3H), 1.40 (m, 9H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.89 (brs, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.03 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), Va 11.41 (brs, 1H); m/z 500 [MH]+. : 4 ‏مثال رقم‎
S-6-[4-Hydroxycyclohexylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎ vo
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
سا ع ‎Y‏ — (مثال رقم 47( و ‎4-hydroxycyclohexylamine‏ . تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة للمثال ‎١9‏ ما عدا أنه تم تسخين التفاعل لمدة 7 ساعات في درجة ‎VA‏ م. الإنتاج: ‎YA‏ مجم م . ‎NMR (DMSO-ds at 100°C): 1.16 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36‏ ‎(m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.49 (br °‏ ‎s, 1H), 5.82 (brs, 1H), 5.89 (brs, IH), 6.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.02 (br‏ ‎s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.35 (br s, 1H); m/z 502 [MH]+.‏ مثال رقم ‎A Th ٠‏ ‎S-6-[cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yli]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-‏ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠١‏ تم تسخين خليط من ‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي مول) من : ‎S-6-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (مثال رقم 41 ( و 9 ‎Ye‏ مجم 6+ را ملي مول) من ؛ ‎Vo‏ عصعا2,4-010<:8-7-228-16710]3.3.0[0- الإط018-3,3-010161 في 9 مل) عصة«1,4-010 في درجة ١٠5١م‏ في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ‎١7١‏ دقيقة. تمت إتاحة برودة خليط ‎(Jeli‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎dle ammonia / methanol [DCM‏
‎:٠٠١١(‏ صفر: صفر وزيادة في القطبية إلى 980: ‎.)١ :٠١‏ تمت إذابة المنتج المنقى في (؛ مل) ‎methanol‏ و( ‎hydrochloric acid (Je‏ ؟ مولار وتقلبه في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت تنقية ‎dads‏ التفاعل الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ‎١,7 0 190) acetonitrile / TFA [el‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎:٠٠١‏ ‏7,). تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎ion exchange‏ ‎solute SCX-2 column‏ تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎methanolic ammonia‏ 7 مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير؛ وسحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) ‎YY‏ مجم ‎V4‏ 7( من المنتج المرغوب على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎NMR )101150-4 at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 \‏ ‎(m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.47 (br s,‏ ‎1H), 5.90 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.38 (brs, 1H), 8.68 (d,‏ ‎1H); m/z 491 [MH]+.‏ مثال رقم ‎$V‏ ‎S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yo‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ تم تسخين خليط من ‎YY)‏ مجم؛ 00+ ملي مول) من : ‎2,6-dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎VW) )١١‏ مجم؛ ‎١76‏ ملي مول) ‎S-2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ (طريقة رقم 17)
‎YA) 5‏ مجم؛ ,+ ملي مول) ‎N)N-diisopropylethylamine‏ و(* مل) ‎xylene‏ في درجة ‎Ve‏ : لمدة ‎١‏ أيام ‎٠‏ تم تمرير التفاعل الخام خلال عمود تبادل أيوني ‎ion exchange column‏ ‎SCX-2‏ ع:1ه؟]. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎١ methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. ‎Saad‏ إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تنقية © المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎hexane [EtOAc‏ ‎٠١١ Sa)‏ والزيادة في القطبية إلى ‎Yee‏ صفر) . ثم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎ether‏ ‏وتجميعه بواسطة الترشيح لبعطي )0 ‎VY‏ مجمء ‎(FEY‏ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
NMR ‏و01150-4)‎ at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.41(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.90 (d, 2H), 9.21 (s, 1 1H), 11.62 (br s, 1H); m/z 424 [MH]+.
NY ‏مثال رقم‎
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏تم نسخين 7 7 مجم؛ أ ملي مول) من‎ \o
YA) 5 (YR ‏(طريقة رقم‎ 2,6-dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏(طريقة‎ S-2-[3-(2-methoxypyrazin-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine (J se ‏ملي‎ VY ‏مجم؛‎ ‎I-butanol ‏مل)‎ ©) N,N-diisopropylethylamine ‏ملي مول)‎ ١,77 cana 40) (TA ‏رقم‎ ‏م لمدة ساعتين. تمت تنقية خليط التفاعل الخام‎ Av ‏ساعة ثم في درجة‎ ١١ ‏في درجة 15م لمدة‎
بواسطة ‎sha HPLC‏ عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎acetonitrile / TFA‏ ‎١,7 :© 240)‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠,7 :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ 50101. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎methanolic ammonia‏ 7 مولار ° لشطف المنتج. ‎Cad‏ إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ‎١١77(‏ مجم؛ 779) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون كريمي. +[1111] 454 11/7. مثال رقم ‎PAY‏ ‎S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Ve‏ ثم تسخين ‎hails‏ من ) ‎١٠‏ مجم؛ ًً" ملي مول) من : ‎S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (مثال رقم ‎(V1)‏ في (؟ ‎morpholine (Jo‏ 8 درجة ‎You‏ م في وعاء محكم تحت ‎glad)‏ ‎No‏ موجات دقيقة لمدة 46 دقيقة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎١,7 :# :0( acetonitrile / TFA‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠,7 :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎-Solute SCX-2 ion exchange column‏ ثم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎١ methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت
‏مجم؛ £67( من‎ 0F) ‏ليعطي‎ ether ‏إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة‎ ‏مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.90 (d, 2H), 11.40 (br s, 1H); m/z 476 [MH]+. ° : 146 ‏مثال رقم‎
S-6-Morpholino-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ( A ¥) ‏تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم‎ : ‏بداية من‎ > ٠
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JAY ‏مجمء‎ Vo ‏الإنتاج:‎ . morpholine 5 (VY ‏(مثال رقم‎
NMR (DMSO-ds at 100°C): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.96 (brs, 1H), 6.66 (s, ‏مد‎ ‎1H), 8.31 (s, 2H), 11.40 (br s, 1H); m/z 506 [MH]+.
—_ Y ¢ o —
Ve ‏مثال رقم‎
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-hydroxypyrazin-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JY ‏الإنتاج: 79 مجم؛‎
NMR )0115 0-4 at 100°C): 2.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.60 ٠ (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.47(d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H); m/z 492 [MH]+.
PV ‏رقم‎ Jha
S-6-[4-Methylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠.١ تم تسخين خليط من ‎١90١(‏ مجم؛ 77 ملي مول) من : ‎S-6-chloro-4-(S-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (مثال رقم 37( في )¥ مل) )= ‎piperazine methyl‏ في درجة ‎٠٠١‏ 1 في وعاء محكم تحت ‎Vo‏ إشعا حَّ موجات دقيقة لمدة 660 دقيقة ‎٠.‏ تمت إتاحة برودة الخليط ‎Cal g‏ تثتقيته مباشسرة بو اسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ‎acetonitrile / TFA [els‏ )10:90 ‎٠."‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠,7 :٠٠١‏ تم دمج الأجزاء ‎dy sal)‏ على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎.Solute SCX-2 ion exchange column‏ تم شطف العمود بواسطة
- ‏-471؟7‎ ‏مولار لشطف‎ VY methanolic ammonia ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة‎ methanol ‏وتجميعه بواسطة‎ hexane ‏ثمثت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة‎ ٠. ‏المنتج‎ ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ (XA cana VOY) ‏الترشيح ليعطي‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.08 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (dd, ° 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.92 (d, 2H); m/z 488 [MH]+.
DIVA ‏إلى‎ ١١١ ‏الأمثلة أرقام‎ ‏بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في‎ ١7١ ‏إلى‎ ١69 ‏تم تحضير الأمثلة أرقام‎
ATT ‏المثال رقم‎ :1١١7 ‏مثال رقم‎ ٠
S-6-[Cyclobutylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo
YY cana VA ‏الإنتاج:‎ cyclobutylamine ‏(مثال رقم )27( و‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.87 (m, 6H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.89 (brs, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.63
(s. 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.38 (brs, 1H); m/z 458 [MH|+.
VHA ‏مثال رقم‎
S-6-|3-Isopropoxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid- 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ° ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-ylisoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine
YA cane AQ ‏الإنتاج:‎ . 3-isopropoxyprop-1-ylamine ‏(مثال رقم 47( و‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.04 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 )6, 2.36 Ve (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.02 (brs, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.38 (br s, 1H); m/z 505 [MH]+. :1 4 ‏مثال رقم‎
S-6-[2-(Morpholin-4-yl)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3 -ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- ١٠ 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
YyVY
- Y¢A -
S-6-chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏الإنتاج:‎ ether ‏تم سحن المنتج بواسطة‎ . 3-isopropoxyprop-1-ylamine ‏(مثال رقم 471( و‎
EY ‏مجم‎ ٠
NMR (DMSO-d at 100°C): 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 5H), 2.41 (t, 2H), 6 ° (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.91 (brs, 1H), 5.92 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 518 [MH]+.
AVY. ‏مثال رقم‎
S-6-[2-(Dimethylamino)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- ٠ 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JE ‏مجم‎ ٠ ‏الإنتاج‎ . 2-(dimethylamino)ethylamine 5 (37 ‏م (مثال رقم‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 2.06 (m, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 6 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.43 (dd, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 476 [MH]+.
- Yq -
AVY ‏مثال رقم‎
S-6-[(2S)-2-Hydroxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine مواد البداية:
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
JAY (ana YA ‏الإنتاج:‎ . (28)-2-hydroxyprop-1-ylamine ‏(مثال رقم 31( و‎
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.06 (d, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 ) 1H), 3.08 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.27 (s, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.90 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.64 (d, ٠ 1H), 11.39 (br s, 1H); m/z 463 [MH]+.
VY ‏مثال رقم‎
S-6-[2-Methylprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏ملي مول) من‎ EY cane ٠ ٠( ‏تسخين خليط من‎ x ‏تم‎ \o
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yljpyrimidine
YAYY
‎Y oO. —‏ — (مثال رقم 97( و( ‎isobutylamine (Ja‏ في درجة ‎Ye.‏ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تمت إتاحة برودة التفاعل وصبه في محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي. تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وغسله بواسطة الماء وتجفيفه تحت جو خالي من الهواء ليعطي ) ‎cana ١٠‏ 0/7( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون برتقالي. ‎NMR (DMSO-d at 100°C): 0.85 (dd, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), °‏ ‎(m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.89 (br s, 1H),‏ 2.36 ‎(brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 460 [MH]+.‏ 6.08 الأمثلة أرقام ‎١١77‏ إلى 179: تم تحضير الأمثلة أرقام ‎١77‏ إلى ‎١79‏ بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ‎٠‏ المثال رقم ‎AVY‏ ‎Jl‏ رقم ‎DAVY‏ ‎S-6-[3-Methoxypropylamino}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-‏ ‎yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ مواد البداية: ‎S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- \o‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine‏ ‏(مثال رقم 3%( 5 ‎3-methoxypropylamine‏ . الإنتاج: ‎JNY cama ٠٠١‏
— Y 0 \ —
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (dd, 1H); m/z 477 [MH]+.
HARA ‏مثال رقم‎ °
S-6-[4-Ethylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠١
JAS ‏مجم‎ ٠٠١ ‏الإنتاج:‎ piperazine ethyl =) ‏و‎ (A ‏(مثال رقم‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.97 (t, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 7H), 3.41 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.31 (brs, 1H), 8.64 (d, 1H); m/z 502 [MH]+. ve ‏مثال رقم‎ Vo
S-6-[3-Ethoxypropylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
— Y ‏م‎ Y —
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine .7 47 ‏مجم؛‎ ٠١١ ‏الإنتاج:‎ . 3-ethoxypropylamine ‏(مثال رقم 47( و‎
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.06 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.88 (s, ° 1H), 6.01 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 491 [MH]+.
HARA ‏مثال رقم‎
S-6-[(2R)-Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Ve ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
SAT cane ١97 ‏الإنتاج:‎ . (2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethylamine ‏و‎ (U7 ‏(مثال رقم‎
NMR (DMSO-d at 100°C): 1.55 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 ‏م‎ ‎(m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H),.5.56 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.00 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.64 (d, 1H); m/z 488.5 [MH]+.
YAYY
— Y ‏م‎ 8 _ ١١7 ‏مثال رقم‎
S-6-(2-Isopropoxyethylamino)-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
YA ‏مجم‎ ٠ ‏الإنتاج:‎ . 2-isopropoxyethylamine 5 (4% ‏رقم‎ JU)
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.03 (dd, 6H), 2.06 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.66 (d, 1H); m/z 490 [MH]+. Va
VY YA ‏مثال رقم‎
S-6-Morpholino-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
— Y ‏م‎ ¢ —
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z 502 [MH]+. : 14 ‏مثال رقم‎
S-6-Methylamino-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- ° yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏مواد البداية:‎
S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ‏وتسخينه في‎ cthanol ‏في‎ methylamine ‏من‎ JY 50 ¥ ‏وزيادة من محلول‎ (VA ‏(مثال رقم‎ ٠
ATE ‏مجم‎ ١7١ ‏م لمدة 90 دقيقة. الإنتاج:‎ ١7١ ‏درجة‎ ‎NMR (DMSO-ds at 100°C): 0.67 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.70 (d, 3H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.97 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.94 (d, 2H), 11.51 (brs, 1H); m/z 445 [MH]+. Vo
YA ‏مثال رقم‎ $-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2- {3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
‎Y 00 —‏ — تم تسخين خليط من ‎9٠١(‏ مجم؛ ‎TE‏ ملي مول) : ‎2,6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(ov‏ ‏و(800 مجم؛ ‎TY‏ ملي مول) ‎S-2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ (طريقة رقم ‎£A+) 5 (11‏ مجي ‎7١‏ ملي مول) ‎butanol -١ (J— ٠١(و N,N-diisopropylethylamine‏ م في درجة ‎VO‏ 4 لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎acetonitrile / TFA‏ ‎Yio 140)‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎(LY :٠٠١‏ دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎.Isolute SCX-2 ion exchange column‏ تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎١ methanolic ammonia‏ مولار ‎ya‏ لشطف المنتج ‎Gul ٠.‏ 3 اله المذيب بواسطة التبخير ليعطي ) فم مجم ‎Joo‏ ( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.71 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.09 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.40 ) 1H), 6.74‏ 2.18 ‎(s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.94 (d, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H); m/z 450 [MH]+.‏ ‎yo‏ مثال رقم ‎YAN‏ ‎S-6-Methyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ثم تسخين ‎A‏ خليط من 9 1 مجم ‎١1‏ ملي مول) من :
‎Y o 1 —_‏ _ ‎2-chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(o%‏ ‎TA eV)‏ ملي مول) من : ‎S-2-[3-(2-methoxypyrazin-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ (طريقة رقم ‎(VA‏ ر(5 ‎«Jo ٠١‏ ‎+,0Y‏ ملي مول) ‎diisopropylethylamine‏ و( مل) ‎I-hexanol‏ في درجة ‎٠١١‏ 5 لمدة “ م ساعات. تمت ‎dan‏ خليط التفاعل الخام بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ‎١,7 :# 140) acetonitrile / TFA [ele‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎:٠٠١‏ ‎.)٠7‏ تم دمج الأجزاء المحتوية على منتج وتمريرها خلال عمود تبادل أيوني ‎ion exchange‏ ‎Isolute SCX-2 column‏ تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎١ methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة ‎٠‏ التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ وتجميعه بو اسطة الترشيح ليعطي ) 43 مجم ‎¢s‏ 7 ( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎NMR (DMSO-d at 100°C): 12.06 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.70‏ ‎(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 8.30 (s,‏ ‎2H), 8.74 (br s, 1H), 11.51 (brs, 1H); m/z 435 [MH]+.‏ ‎٠٠‏ مثال رقم ‎YAY‏ ‎S-6-Methoxy-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimidin-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ تمت إضافة ‎AA)‏ مجم) ‎١١١‏ ملي مول) إلى ‎methanol (Je Y)‏ وتقليب الخليط لمدة © دقائق. تمت إضافة ) ‎Yoo‏ مجم؛ ‎LE‏ ملي مول) من ؛
‎Y 0 7 —_‏ —- ‎S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏(مثال رقم ا وتسخين الخليط في درجة ‎YY.‏ م في وعاء محكم تحثت إشعا ¢ موجات دقيقة لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل وتم صبه في محلول ‎ammonium chloride‏ ‎oo‏ مائي بارد. تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وإذابته في ‎methanol‏ . تم صب المحلول في ماء وتجميع الراسب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة ماء وتجفيفه في فرن مفر 2 من
‏الهواء ليعطي ( ‎AY‏ مجم؛ ‎)74١‏ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎dy-acetic acid at 100°C): 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H),‏ + و101/150-4) ‎NMR‏ ‎(m, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H),‏ 2.09 ‎7.49(dd, 1H), 8.88 (d, 2H); m/z 446 [MH]+. Va‏ مثال رقم ‎VAY‏ ‎S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏تم إنتاج مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في المثال رقم ‎VAY‏ ‎ve‏ بداية من : ‎S-6-chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (مثال رقم ‎(A+‏ و ‎ethanol methoxy —Y‏ الإنتاج: ‎JYY cana ٠‏
—_ Y 0 A —_
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.67 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 5.74 (s, IH), 5.92 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.91 (d, 2H), 11.5 (brs, 1H); m/z 490 [MH]+.
YAS ‏مثال رقم‎ °
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- yl} pyrimidine : ‏من‎ (Use ‏ملي‎ ١ ‏مجم؛‎ YY E) ‏تم تسخين خليط من‎ ‏مجم‎ YA) ‏و‎ (V0 ‏(طريقة رقم‎ 4-(S-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine ‏(طريقة رقم 47) في درجة‎ §-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏ملي مول)‎ ٠,79 0٠ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتم تعليق المتبقي في )0 مل)‎ VA ‏لمدة‎ 1 Vou ‏تم دمج‎ EtOAc ‏مل)‎ Yo x ¢ ) ‏مائي واستخلاصه بواسطة‎ sodium bicarbonate ‏محلول‎ ‏وإزالة‎ (MgSO, ‏محلول ملحي وتجفيفها‎ (de YO XY) ‏الخلاصات العضوية وغسلها بواسطة‎ ‏وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي‎ ether ‏المذيب بواسطة التبخير . تم سحن المتبقي بواسطة‎ ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أسمر ضارب إلى الصفرة.‎ (# On ‏مجم؛‎ YoY ) yo
NMR (DMSO): 1.18 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.00 (br m, 1H), 6.25 (br m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 9.40 (br s, 1H), 11.80 (brs, 1H); m/z 403 [MH]+.
YAYY
— Y ‏م‎ q —_
YAS ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- 1-yl} pyrimidine : ‏ملي مول) من‎ ١ ‏مجم؛‎ Yv¢ ) ‏تمت معالجة‎ ‏و‎ (YA ‏(طريقة رقم‎ 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine © ‏(طريقة رقم 47) بواسطة الطريقة المشروحة‎ S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة‎ )75 ٠0 ‏مجم؛‎ 7٠١( ‏في المثال رقم 184؛ لتعطي‎ ‏بلون أسمر ضارب إلى الصفرة.‎
NMR (DMSO): 0.65 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.82 (br m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.90 (br m, 1H), 6.20 (br m, 1H), 6.65 (s, Ve 1H), 7.47 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.65 (m, 1H), 9.40 (brs, 1H), 11.85 (br s, 1H); m/z 415 [MH]+. : ١ ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine \o : ‏تمت معالجة‎ ‏(طريقة رقم 19) و-5-2‎ 2-Chloro-4-(5-ethyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine ‏(طريقة رقم 47) بواسطة الطريقة المشروحة في‎ (3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine
—- ‏.1لا‎ ‎ahi Ny silica gel ‏تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على‎ VAS ‏المثال رقم‎ 77١( Sand ‏صفر)‎ :٠٠١ ‏وزيادة في القطبية إلى‎ 5٠ 10+) hexane [EtOAc ‏بواسطة خليط‎ ‏صلبة بلون أصفر باهت.‎ sabe ‏من مركب العنوان على هيئة‎ )757 cana
NMR (DMSO): 1.17 (t, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), o 8.62 (d, 1H), 8.80 (brs, 1H), 11.60 (br s, 1H); m/z 421 [MH]+. : ‏مثال رقم‎
S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine : ‏معالجة‎ Cody (Y ١ ‏(طريقة رقم‎ 2-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine ‏(طريقة رقم 47) بواسطة الطريقة المشروحة‎ S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏والشطف‎ silica gel ‏في المثال رقم 84“ . تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على‎
VAY) ‏صفر) ليعطي‎ :٠٠١ ‏وزيادة في القطبية إلى‎ ©4104) hexane [EtOAc ‏بواسطة خليط‎ . ‏مجم 6 0 من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت‎ \o
NMR (DMSO): 0.67 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.85 (br m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.95 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.66 (d, 1H), 9.45 (brs, 1H), 12.00 (br s, 1H); m/z 433 [ MH]+.
- YY -
مثال رقم ا: ‎4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine‏
ثم تسخين خليط من ) ‎٠‏ مجم؛ ‎AL‏ ملي مول) من : ‎2-chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ~~‏ (طريقة رقم ‎(V ٠‏ و) ‎You‏ مجم؛ ‎Y‏ ,"1 ملي مول) من : ‎S-2-[3-(pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ (طريقة رقم 17) 5 ‎V1)‏ مل؛ ‎VA‏ ملي مول) ‎als I-hexanol (Je €) 9 N,N-diisopropylethylamine‏ في درجة ‎Vou‏ . في وعاء محكم تمت إشعاع موجات دقيقة لمدة £0 دقيقة. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل ‎aang‏ عندئذ ‎٠‏ - مباشرة بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ‎acetonitrile / [ele‏ ‎١,7 re 140) TFA‏ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎.)٠:7 :٠٠١‏ تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود تبادل أيوني ‎٠١ solute SCX-2 ion exchange column‏ جرام. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎methanolic ammonia‏ لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ وتجميعه ‎١‏ بواسطة الترشيح ليعطي ‎cane YAY)‏ £03( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.90‏ 2.10 ‎(brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.90 (d, 2H), 11.55‏ ‎(brs, 1H); m/z 430 [MH]+.‏
- iy - : 14 ‏مثال رقم‎ 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2- {2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine : ‏تمت معالجة‎ (Ve ‏(طريقة رقم‎ 2-Chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ° ‏(طريقة رقم © °( كما هو مشروح في‎ S-2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine ‏و‎ ‏من مركب العنوان.‎ (AVY cana 7٠١8( ‏ليعطي‎ ١88 ‏المثال رقم‎
NMR (DMSO-d at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.83 (heptet, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.95 (brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.75 (brs, 1H), 9.12 (br s, 1H), 11.55 (brs, Ve 1H); m/z 430 [MH]+.
ALI ‏مثال رقم‎ 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yllpyrrolidin-1-yl} pyrimidine : ‏تمت معالجة‎ \o (Vv ٠ ‏(طريقة رقم‎ 2-Chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropy!- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏(طريقة رقم 47) كما هو مشروح في المثال‎ S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏و‎ ‏مجم 7717) من مركب العنوان.‎ YET) ‏ليعطي‎ ١88 ‏رقم‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.83 (heptet, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.95 (brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 7.60 (s, s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.75 (br 8, 1H), 11.55 (br s, 1H); m/z 429 [MH]+.
V4) ‏مثال رقم‎ 5 6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine ‏إلى محلول مقلب‎ 3-Amino-1H-5-methylpyrazole ‏ملي مول)‎ ATE ‏مجم‎ AY) ‏تمت إضافة‎ من ‎‘ana YY.)‏ 041,+ ملي مول) : ‎4-chloro-6-(3-hydroxypropyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ٠١‏ ‎yl} pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(v ١‏ في )¥ ‎NMP (Je‏ تمت إضافة ‎A)‏ 4 ميكرو لترء؛ ‎٠,١95‏ ملي مول) ‎hydrogen chloride‏ في ‎١ dioxane‏ مولار وتقليب التفاعل وتسخينه في ‎Ye dan‏ 1 تحت جو ‎7١ 304 nitrogen‏ ساعة. تمت إتاحة برودة التفاعل ووضع خليط التفاعل على عمود تبادل ‎\o‏ أيوني ‎٠١ Isolute SCX-2 ion exchange column‏ جرام. تم غسل العمود بواسطة ‎methanol‏ ‏لإزالة المواد المتعادلة وشطفه عندئذ بواسطة ‎Y methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب من الأجزاء المحتوية على منتج بواسطة التبخير وتنقية المتبفي بواسطة كروماتوجراف الوميض على ‎silica‏ والشطف بواسطة ‎.)1٠* :*( DCM / methanol‏ تمت عندئذ إذابة المنتج المنقى في ‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة الماء وتجفيفه (08:50 وإزالة
- Yt - ‏وتجميعه بواسطة الترشضيح‎ hexane /DCM ‏ثم سحن المتبقي بواسطة‎ ٠. ‏المذبب بواسطة التبخير‎ ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ )777 cans 4 ( ‏ليعطي‎ ‎NMR (DMSO): 1.75 (m, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.2 (s. 1H), 6.66 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); m/z 447 [MH]+. ° ١ ‏مثال رقم‎
S-6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine
Cheralpak AD ‏باستخدام عمود‎ chiral HPLC ‏للمثال رقم )14 بواسطة‎ S ‏تم فصل المتشاكل‎ ‏كسائل شطف.‎ methanol ‏بواسطة‎ ٠ : ‏مثال رقم‎
S-6-Propyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine ‏إلى محلول مقلب من‎ Bis(triphenylphosphine)palladium(II)chloride ‏تمت إضافة (؛ ؟ مجم)‎ : ‏ملي مول) من‎ ٠485 ‏مجم‎ You.) Vo
S-6-i0do-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino)pyrimidine
‎Yio -‏ = (مثال رقم ‎٠ 5( (AA‏ مل) ‎dimethylacetamide‏ جاف ‎THF (Ja Y, ©) s‏ جاف. تمت عندئذ إضافة محلول 0,+ مولار من ‎n-propylzinc bromide‏ في (9, ‎٠,94 «Ja‏ ملي مول) ‎THF‏ ‏وتقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحبط لمدة ‎YE‏ ساعة. ثم إضافة محلول 6,8 مو ‎By!‏ ‏إضافي من ‎n-propylzine bromide‏ وتقليب التفاعل لمدة ‎YE‏ ساعة إضافية. تمت عندئذ إضافة © ماء وع206181 ‎ethyl‏ إلى خليط التفاعل وترشيح الخيط لإزالة المادة غير القابلة للذوبان. تم فصل طبقات ناتج الترشيح و غسل الطبقة العضوية بواسطة ماء ومحلول ملحي مشبع؛ وتجفيفها ‎(Na;S0y)‏ وإزالة المذيب بواسطة التبخير ‎٠.‏ ثمث تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود 018 والشطف بواسطة ‎Y : 5 ) acetonitrile / TFA [el‏ ,+ وتقليل في القطبية إلى صفر: ‎:٠٠١‏ 0,7). ليعطي )110 مجم؛ 700( على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎NMR (DMSO-dg at 373 deg K): 0.9 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.18 (s, 31,24 0٠‏ ‎(m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.5 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.75 (s, 1H),‏ ‎(t, 1H), 7.9 (m. 2H), 8.65 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); m/z 431 [MH]+.‏ 7.45 مثال رقم 14 : ‎S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine \o‏ تمت معالجة : ‎2,6-Dichloro-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(VY‏ و ‎S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ (طريقة رقم 47) كما هو مشروح في المثال رقم ‎VEY‏ ليعطي ‎Av)‏ مجم؛ 448 7) من مركب العنوان.
NMR ‏وه-101/150)‎ at 100°C): 1.1 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2,55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.4 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.25 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H); m/z 438 [MH] +. : 6 ‏هه مثال رقم‎
S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine : ‏تمت معالجة‎
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine \ ‏مجم؛‎ Ar) ‏ليعطي‎ Yo A ‏هو مشروح في المثال رقم‎ LS ethylene glycols (V4 ‏(مثال رقم‎ ‏من مركب العنوان.‎ )4
NMR (DMSO-d, 100°C): 1.17 (t, 3H), 2.10(m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 5.42 (d, 1H), 5,75 (br s, 1H), 6.00 (brs, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.65 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 464 Vo [MH] +.
:1 5 ‏مثال رقم‎
S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol- 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏تمت معالجة‎
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine (ada "77 ) ‏ليعطي‎ ٠١ ‏كما هو مشروح في المثال رقم‎ 2-methoxyethanol ( ١6 ‏(مثال رقم‎ ‏من مركب العنوان.‎ (707
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.18 ) 3H), 2.10 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.52 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.25 ) 2H), 5.40 (d, 2H), 5.75 (brs, Ve 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.60 (d, IH), 8.60 (brs, 1H), 11.50 (br s, 1H); m/z 478 [MH] +. ‏مثال رقم فح ا:‎
S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo : ‏تمت معالجة‎
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3 -(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
- YA - (# Ye ‏مجم‎ 1 V) ‏ليعطي‎ ١ ‏كما هو مشروح في المثال رقم‎ morpholine ‏و‎ ( ١6 ‏(مثال رقم‎ ‏من مركب العنوان.‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.20 (t, 3H), 2.10(m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.80 (brs, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.65 (s, IH), 7.45 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.45 (br s, 1H); m/z ° 489 [MH] +. :1 ‏مثال رقم‎
S-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : : ‏تمت معالجة‎
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine ٠٠١١( ‏ليعطي‎ ١67 ‏هو مشروح في المثال رقم‎ LS 1- piperazine methyl (Y4¢ ‏(مثال رقم‎ ‏مجم؛ £9 %( من مركب العنوان.‎
NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.15 ) 3H), 2.00(m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 5H), 2,55 Vo (q, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 5.30 (q, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.90 (brs, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.30 (br s, IH); m/z 502 [MH] +.
: 4 ‏مثال رقم‎
S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏تمت معالجة‎ ‏و‎ (VY ‏(طريقة رقم‎ 2,6-Dichloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠ ‏(طريقة رقم 00( كما هو مشروح في المثال‎ S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine ‏من مركب العنوان.‎ (TEA ‏مجم؛‎ Avs) ‏ليعطي‎ VEY ‏رقم‎ ‎NMR (DMSO-d; at 100°C): 1.18 (t, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.04 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.25 (br 5, 1H); m/z 439 [MH] +. Vo
YAY ‏إلى‎ ٠٠١ ‏الأمثلة أرقام‎ racemate ‏الفردية التالية بواسطة فصل المركبات‎ stereoisomers ‏تم تحضير المتجاسمات‎ . chiral HPLC ‏بواسطة‎ ‎(Yeo ‏مثال رقم‎
S-6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
- .لل — تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم ‎(£A‏ بواسطة ‎HPLC‏ ‎chiral‏ باستخدام عمود ‎Chralpak AD‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ . مثال رقم ‎(Ye‏ ‎S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine °‏ ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم ‎(YV€‏ بواسطة ‎HPLC‏ ‎chiral‏ باستخدام عمود ‎Chralpak AD‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ . مثال رقم ‎YoY‏ ‎S-6-Pyrrolidin-1-yl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine ٠١‏ تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم 10( بواسطة ‎HPLC‏ ‎chiral‏ باستخدام عمود ‎Chiralpak AS‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ . مثال رقم ‎YY‏ ‎S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3-‏ ‎cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine Vo‏ تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎Jl) racemate‏ رقم ‎(VF‏ بواسطة ‎HPLC‏ ‎chiral‏ باستخدام ‎Chiralpak AS 2 sec‏ والشطف بواسطة ‎Vo Ao ) ethanol / methanol‏ ( .
- ١١١ - 1 ST 4 ‏مثال رقم‎
S-6-Morpholinocarbonyl-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(pyrid-2- yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
HPLC ‏بواسطة‎ (° A ‏(مثال رقم‎ racemate ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب‎ (Yo :A®) ethanol / methanol ‏والشطف بواسطة‎ Chiralpak AD a sec ‏باستخدام‎ chiral ‏م‎ ‎Yeo ‏مثال رقم‎
S-6-Carbamoyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
HPLC ‏بواسطة‎ 0 ١ ‏(مثال رقم‎ racemate ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب‎ (Yo ‏(د:‎ ethanol / methanol ‏والشطف بواسطة‎ Chiralpak AD sec pladiuly chiral ٠
Ye ‏مثال رقم‎
S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine
HPLC ‏بواسطة‎ )٠١ ‏رقم‎ JU) racemate ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب‎ . methanol ‏والشطف بواسطة‎ Chiralpak AS ‏باستخدام عمود‎ chiral ٠١
- YVY -
مثال رقم ‎HAIRY‏ ‎S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-‏ ‎yl]pyrimidine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل المركب ‎racemate‏ (مثال رقم ‎)١‏ بواسطة ‎HPLC‏
. methanol ‏والشطف بواسطة‎ Chiralpak AS ‏لعبنطء_باستخدام عمود‎ ٠
مثال رقم ‎(YA‏ ‎S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ تمت إضافة (94 ‎Y,¥0 cane‏ ملي مول) ‎sodium hydride‏ في ‎BEN‏ إلى )¢ ‎ethylene (Je‏ ‎glycol Ve‏ . تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق وتمت إضافة ‎١497 cana Yoo)‏ ملي مول) ‎S-6-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏(مثال رقم 97). تم تسخين التفاعل في درجة 0٠5١م‏ في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل بواسطة ‎hydrochloric acid‏ ؟ مولار وتخفيفه ‎Avie‏ ‎١١‏ بو اسطة الماء واستخلاصه بواسطة ‎.DCM‏ ثم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (,50رة01 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎١.7 :٠١ Ve) TFA / acetonitrile‏ وتقليل في القطبية إلى ‎oF‏ 760: ,+( صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود 50-2 وغسله بواسطة ‎methanol‏ لشطف الشوائب وعندئذ بواسطة ‎methanolic ammonia‏ ¥ عياري
‎YVY -‏ - لشطف المنتج . تمت ‎A)‏ المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ ليعطي ‎YY)‏ ‎A Y (ana‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.71 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.88 (m,‏ 4.18 ‎1H), 7.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 449 [MH]+. °‏ الأمثلة ‎Y.q ald‏ إلى ‎Yyy‏ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام 709 إلى 777 بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للمثال رقم ‎LY A‏ كانت أزمنة التفاعل بين ‎Ve‏ دقيقة و ساعة. في بعض الحالات تم استخدام ‎٠١‏ ‏مكافئات من ‎alcohol‏ مع ‎١‏ إلى ¥ مل من ‎2-propanol‏ كمذيب. أمكن أن يتم إخماد التفاعل ‎٠‏ بواسطة ‎Db acetic acid‏ بدلاً من ‎hydrochloric acid‏ « وأمكن أن يتم وضع خلائط التفاعل مباشرة على تنقية ‎HPLC‏ بدون تشغيل مائي.
- ١6 -
W/Z | NMR (DMSO ; ‏رقم‎ ‎+ ٍ
MH)" | 373K 1 44AcOH) ‏مادة البداية اسم المركب‎ ١ ‏ري‎ ‏.هه‎ ١2.10 (m, 3H), 2.19 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏ا مثال رقم 6 و‎ 4 3H), 2.27 (s, 3H), 2.4 | pyrazol-3-ylamino)-6- N,N-di(2- (m, 1H), 2.69 (t, 2H), | (2-{N-[2- hydroxyethyl) 3.95 (m, 2H), 3.45 (t, | hydroxyethyl]-N- methylamine 2H), 3.72 (m, 2H), methyl-amino }ethoxy)- 4.23 (t,2H), 5.4 (d, 2-[2-{3-(pyrid-2- 1H), 5.75 (s, 1H), 5.96 | yl)isoxazol-5- (s, IH), 6.69 (s, IH), |[ yl}pyrrolidin-1- 7.43 (m, 1H), 7.9 (m, | yl]pyrimidine 2H), 8.6 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 11.45 (brs, __| 1Mnotdeuterated | | 0000000 eva | 2.08 (m,3H),2.19(s, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏ا مثال رقم 6 و‎ ٠ 3H), 2.36 (m, 5H), pyrazol-3-ylamino)-6- 2-morpholino 2.58 )1, 2H), 3.51 (4, (2-morpholinoethoxy)- ethanol 4H), 3.92 (m, 2H), 2-[2-{3-(pyrid-2- 4.23 (m, 2H), 5.4 (d, yl)isoxazol-5- 1H), 5.77 (s, 1H), 5.97 | yl}pyrrolidin-1- (s, IH), 6.68 (s, 1H), | yl]pyrimidine 7.43 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 11.48 (br s, 1H) notdeuterated | 1 ¢vo | 2.08 (m, 3H), 2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏مثال رقم 56 و‎ ١١ 3H), 2.35 (m, 4H), 3.7 | pyrazol-3-ylamino)-6- . (m. 1H), 3.79 (m, 1H), | (methylthio)-2-[2-{3. | methane thiol 5.42 (d, 1H), 5.99 (s, | (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 6.27 (s, 1H), 6.65 | yl}pyrrolidin-1- (s, 1H), 7.4 (m, 1H), yl]pyrimidine 7.86 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, 1H) $ AQ 1.57 (m, 1H), 1.92 (m, | 4-(5-Methyl-1H- و١١ ‏مثال رقم‎ | 7٠١ 1H), 2.09 (m, 3H), 2.2 | pyrazol-3-ylamino)-6- (s, 3H), 2.36 (m, 1H), | (tetrahydrofuran-3- metal 3.44 (m, 1H), 2.52 (m, | ylmethoxy)-2-[2-{3- 1H), 3.58 (m, 1H), (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 3.6-3.8 (m, 4H), 4.09 | yl}pyrrolidin-1- (m, 2H), 5.38 (d, 1H), | yl]pyrimidine 5.74 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.64 (d, 1H) _
- YVo - m/z ٍ . | NMR (DMSO Ce ‏رقم‎ ‎¢ay | 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏مثال رقم 5 و‎ | 7٠“ 3H), 2.35 (m, 1H), pyrazol-3-ylamino)-6- 3.41 (m, 2H), 2.46 (m, | (2-(2- ‏ب سي‎ 2H), 3.61 (m, 2H), hydroxyethoxy)ethoxy)- 3.72 (m, 2H), 4.25 (t, | 2-[2-{3-(pyrid-2- 2H), 5.49 (d, 1H), yl)isoxazol-5- 5.74 (s, 1H), 5.95 (s, yl}pyrrolidin-1- 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 | yl]pyrimidine (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (d, ww ‏ااا‎ ‏ل‎ | 2.08 (m, 3H), 2.16 (s, | 4-(5-Methyl-1H- و١١ ‏مثال رقم‎ | 4 3H), 2.36 (m, 1H), pyrazol-3-ylamino)-6- 3.19 (s, 3H), 3.47 (m, | (2-methoxyethoxy).2- | 2 ethoxyethanol 2H), 3.66 (m, 1H), [2-{3-(pyrid-2- 3.77 (m, 1H), 4.24 (m, | yl)isoxazol-5- 2H), 5.38 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 5.68 (s, 1H), 5.96 (s, | yl]pyrimidine 1H), 6.66 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H) - I
Ey 1.68 (m, 2H), 2.0 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏ا مثال رقم 6 و‎ 3H), 2.09 (s, 3H), 2.29 | pyrazol-3-ylamino)-6- : (m, 1H), 3.39 (t, 2H), | (3-hydroxypropyloxy)- 1. 3-propanediol 3.63 (m, 2H), 4.14 (m, | 2-[2-{3-(pyrid-2- 2H), 5.32 (d, 1H), ylisoxazol-5- 5.65 (s, 1H), 5.85 (s, yl} pyrrolidin-1- 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34 | yl]pyrimidine (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.55 (d, 0 o.v [2.07 (m,3H),2.16(s, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏مثال رقم 7 و‎ YAN 3H), 2.47 (m, 1H), 3.2 | pyrazol-3-ylamino)-6- ‏اص‎ ‎(s, 3H), 3.38 (m, 2H), | [2-(2-methoxyethoxy) a ‏ال‎ ‎3.48 (m, 2H), 3.59 (m, | ethoxy]-2-[2-{3-(pyrid- 2H), 3.72 (m, 2H), 2-ylisoxazol-5- 4.24 (t,2H), 5.39 (d, | yl}pyrrolidin-1- 1H), 5.72 (s, 1H), 5.95 | yl]pyrimidine (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (d, 1H)
- ‏لا‎ - m/z i + | NMR (DMSO . . ‏رقم‎ ‏ب‎ 1.05 31 2.08 (m, |S-4-(5-Methyl-1H- | ‏مثال رقم 6 فو‎ | ١7 7 : 0 ls a 39 pyrazol-3-ylamino)-6- 2-ethoxyethanol 3.56 (m, 2H), 3.73 (m, | (2-ethoxyethoxy)-2-[2- 2H), 4.25 (m, 2H), 5.4 : : i (d, TH), 5.77 (s, 1H), {3-(pyrid-2-yl)isoxazol 5.97 (s, 1H), 6.69 (s, | 5-yl}pyrrolidin-1- 1H), 7.45 (m, 1H), pyrimidine 7.92 (m, 2H), 8.63 (m, | 7 21D), 11.5 (brs, 1H) avy 1.84 (m, 2H), 2.09 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏مثال رقم 6 و‎ ١ ٠8 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38 _ . (m, 1H), 2.65 (m, 4H), | Pyrazol-3-ylamino)-6- Sei he 5 Es Si (3-morpholinoprop-1- 4.22 (m, 2H), 5.4 (d, | yloxy)-2-[2-{3-(pyrid- 1H), 5.77 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), | 2-yDisoxazol-5- 7.4 1H), 7.92 (m, 3 ns mS o in (m yl}pyrrolidin-1- yl]pyrimidine (vy | 1.83 (m, 2H), 2.08 (m, | S-4-(5>-Methyl-1H- ١ - ‏مثال رقم ةفو‎ | 714 ‏يي 5 0 1 يل‎ 32 pyrazol-3-ylamino)-6- | 3-methoxy 5 +e 5 > -[- 1 3.37 (t, 2H), 3.72 (m, | (3-methoxyprop-1- propan-1-o 2H), 4.19 (t, 2H), 5.4 : (d, TH), 5.76 (s, 1H), | ‏-0ترط-71000-2-12-13‎ ‎5.96 (s, 1H), 6.67 (s, 2-yl)isoxazol-5- 1H), 7.45 (m, 1H), ‏ل‎ ‎7.92 (m, 2H), 8.61 (s, | 0107 ‏-1-صتنا‎ ‎1H), 8.65 (d, 1H) yl]pyrimidine ‏جام‎ | 187(m 2H), 21 (m, | S-4-G-Methyl1H- | an ‏مثال رقم‎ vr. 3H), 2.17 (m, 5H), : oo (m i on 0 pyrazol-3-ylamino)-6- Sr hydroxy 2H), 3.45 (m, 2H), [2-(2-0xopyrrolidin-1- Si -pyrro en 3.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H) om “ 1H) ( yDethoxy]-2-[2-{3- 5.76 (s, 1H), 5.96 (s, (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 6.69 (s, 1H), 7.44 ‏ل‎ ‎(m, 1H), 7.93 (m, 21), | 710070 ‏-1-متنا‎ ‎8.65 (d, 2H), 11.5 (br | yl]pyrimidine s, 1H)
Evy 1.04 (d, 3H), 2.1 (m, S-4-(5-Methyl-1H- ‏مثال رقم 76 و‎ | ١ 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39 . ‏م‎ ‎(m, 1H), 3.21 (s, 3H), pyrazol-3-ylamino)-6- | (25)-2-methoxy
- YVYV - m/z ٍ + | NMR (DMSO . ‏رقم مادة‎ ‏لل‎ | 353K + 44 AcOH) ‏مادة البداية اسم المركب‎ 3.53 (m, 1H), 3.74 (m, | [(2S)-2-methoxyprop- | propan-1-ol 2H), 4.11 (d, 2H), gn 539 (d, 1H), 5.79 (5, | 171001-2-123 1H), 5.97 (s, 1H), 6.68 | (pyrid-2-yl)isoxazol-5- (s, 1H), 7.45 (m, 1H), Cp 7.91 (m, 2H), 8.65 (d, | Y1}pyrrolidin-1 2H), 11.5 (brs, 1H) | yl]pyrimidine 0 SAT on pyrazol-3-ylamino)-6- | 3-methylthio . » 2H), 2. ‏د‎ -1-0[1 1H), 2.5 (under [3-(methylthio)prop-1- propan-i-o
DMSO peak, 2H), : 3.72 (m, 2H), 422 ‏ترط -71001-2-12-13 م‎ 2H), 5.4 (d, 1H), 5.76 | 2-yl)isoxazol-5- (s, 1H), 5.96 (s, 1H), —_— 6.68 (s, 1H), 7.44 (m, | ipyrrolidin-1 1H), 7.92 (m, 2H), yl]pyrimidine 8.59 (s, 1H), 8.63 (d,
LH), 11.47 (brs, 1H) | BN a 0. Y 1.74 (m, 1H), 2.1 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- ‏مثال رقم 4% و-(55)‎ | 7 oh, z 1 520, 22 9 pyrazol-3-ylamino)-6- | 5-hydroxy (m, 1H), 3.73 (m, 3H), ye methyl-pyrrolidin 4.1 (m, 2H), 5.4 (d, [(2S)-5-oxopyrrolidin- Done 1H), 5.78 (s, 1H), 5.94 | a. (s. 1H), 6.7 (s, 1H), 2-yl)methoxy]-2-[2-{3 7.25 (s, 1H), 7.44 (m, | (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 7.92 (m, 2H), _— 8.63 (d. 2H) yl} pyrrolidin-1 yl]pyrimidine o.Y 1.75 (m, 1H), 2.1 (m, S-4-(5-Methyl-1H- ‏أ مثال رقم تي‎ 4 ‏ا 5 فد‎ 3 th, 2 8 pyrazol-3-ylamino)-6- ١ (SR)-5-hydroxy (m, 1H), 3.74 (m, 3H), methyl-pyrrolidin 4.1 (m, 2H), 5.4 (d, [(2R)-5-oxopyrrolidin- 2-06 1H), 5.8 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.71 (s, 11), 2-yl)methoxy]-2-[2-{3- 7.3 (s, 1H), 7.45 (m, (pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1H), 7.91 (m, 2H), Cy 8.65 (d, 2H), 11.5 (br | Ylypyrrolidin-1- s, 1H) yllpyrimidine svv | 2.08 (m,3H),2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- San ‏وب مثال رقم‎ a oy pi pyrazol-3-ylamino)-6- | 2-1-(2-hydroxy 18 (1, 2H), 3.32 (m, Co ethyl) imidazolid- 4H), 3.72 (m, 2H), [2-(imidazolid-2-on-1- one
YyYY
- YVA - m/z 3 . | NMR (DMSO Lo ‏رقم‎ ‏لل‎ | 373K +d4AcOH) ‏اسم المركب‎ Hdl 2h tha } ‏المثال‎ ‎4.25 (m, 2H), 5.41 (d, | yl) ethoxy]-2-[2-{3- 1H), 5.78 (s, 1H), 5.86 os (s, 1H), 5.97 (s. 1H), (pyrid-2-yl)isoxazol-5 6.7 (s, 1H), 7.44 (m, yl} pyrrolidin-1- 1H), 7.92 (m, 2H), I]pyrimidine 8.65 (d, 2H), 11.5 (br | YHPY sy 000 oo (YY 1.2 (t, 3H), 2.09 (m, S-4-(5-Methyl-1H- 47 ‏رقم‎ Jha | ١ 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38 : .. (m, 1H), 3.72 (m, 2H), pyrazol-3-ylamino)-6- ‏والطريقة‎ ethanol 4.19 (q, 2H), 5.39 (d, | ethoxy-2-[2-{3-(pyrid- ‏الفرعية أ‎ 1H), 5.75 (s, 1H), 5.97 : ‏ا‎ ‎(s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2-yDisoxazol-5 7.45 (m, 1H), 7.91 (m, | yl}pyrrolidin-1- 2H), 8.57 (s, 1H), 8.65 pyrimidine (d, 1H), 11.46 (brs, | PY ww 2.1 (m, 3H), 2.18 (s, S-4-(5-Methyl-1H- 94% ‏مثال رقم‎ | YYV 3H), 2.36 (m, 1H), : 287-12 3.62 (m, 1H), 3.8 (m, | PYrazol-3-ylamino)-6- 0 ‏ا‎ ‎1H), 5.45 (s, 1H), 5.53 | hydroxy-2-[2-{3-(pyrid- oe (s, IH), 5.84 (s, 1H), 2-yl)isoxazol-5- ‏والطريقة الفرعية أ‎ 6.77 (s, 1H), 7.47 (m, 7” 1H), 7.94 (m, 2H), yl} pyrrolidin-1- 8.34 (s, 1H), 8.68 (d, CL hwy ‏سسا‎ 0] ¢14 | 2.07 (m, 3H), 2.13 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- SYEY ‏مثال رقم‎ | YYA 3H), 2.37 (m, 1H), 2-methoxvethanol 3.18 (s, 3H), 3.48 (m, | pyrazol-3-ylamino)-6- | <-methoxyethano 2H), 3.68 (m, 110), ] N 3.75 (m, 1H), 4.24 (m, (2-methoxyethoxy)-2 2H), 5.37 (d, 1H), [2-{3~(thiazol-2- 5.75 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.81 | yDisoxazol-5- (s, 1H), 7.98 (s, 1H), —_— 8.6 (s, 1H), 11.43 (5, | Y1pyrrolidin-1 1H) yllpyrimidine 2.09 (m, 3H), 2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- YY ‏مثال رقم‎ | 774 3H), 2.38 (m, 1H), hy 0 ‏مال‎ ‎3.61 (m, 2H), 3.72 (m, | Pyrazol-3-ylamino)-6- ethylene glyco 2H), 4.17 (m, 2H), ] 433 (s, 1H), 5.4 (d, (2-hydroxyethoxy)-2 1H), 5.78 (s, 1H), 5.94 | [2-{3-(thiazol-2- (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, | yDisoxazol-5- 1H), 8.62 (s, 1H), ‏ل‎
- yva - m/z i
NMR (DMSO . . ‏رقم‎ ‎0 114861 |ypymolidinl- yl]pyrimidine ear | 1.07(d, 3H), 2.09 (m, | S-4-(5-Methyl-1H- 0 ‏مثال رقم 41و‎ | © pa rr, mo pyrazol-3-ylamino)-6- | (2R)-1,2- 3 ‏و‎ = 3 3 1 1 3.71 (m, 2H), 3.85- | [(2R)-2-hydroxyprop-1- | Propancdiol ‏والطريقة الفرعية ب‎ 4.07 (m, 2H), 4.3 (d, id 1H), 5.4 (d, 1H), 5.76 | Y10xv1-2-[2-B3-(pyrid- br d, 1H), 5.94 (s, 2-yl)isoxazol-5- ( y 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 Co (m, 1H), 7.9 (m, 2H), yl}pyrrolidin-1- 8.6 (s, 1H), 8.64 (d, yl]pyrimidine 1H), 11.45 (br s, 1H) _
EVA 1.18 (t, 3H), 2.1 (m, S-4-(5-Ethyl-1H- ‏و‎ ١4 ‏مثال رقم‎ | ١ py om A 0 > pyrazol-3-ylamino)-6- 2-methoxyethanol 3.53 (m, 2H), 3.73 (m, | (2-methoxyethoxy)-2- ‏والطريقة الفرعية|ا‎ 2H), 4.25 (t, 2H), 5.41 i} Ls (d, 1H), 5.77 (s, 1H), | [2~13-(pyrazin-2 — 6.0 (s, 1H), 6.77 (s, yl)isoxazol-5- 1H), 8.65 (s, 1H), 8.7 ‏ا‎ ‎(m, 2H), 9.16 (s, 15), | 7107 ‏1-متوتاه‎ ‎11.51 (s, 1H) yl]pyrimidine 7 ‏ب‎ 0 2. 12 im. S-4-(5-Ethyl-1H- ‏مثال رقم 154و‎ | ©" 2 2 6 os ‏د‎ pyrazol-3-ylamino)-6- 2-methoxyethanol 3H), 3.78 (m, 2H), methoxy-2-[2-{3- ‏والطريقة الفرعية جب‎ 5.47 (d, 1H), 5.8 (s, : : 1H), 6.02 (s, 1H), 6.7 (pyrazin-2-yl)isoxazol- (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 5-yl}pyrrolidin-1- i (m, 2H), 9.16 (s, yl]pyrimidine £ AY 0.64 (d, 2H), 0.87 (d, S-4-(5-Cyclopropyl- vey ‏رق‎ Jl te YY 2H), 1.82 (m, 1H), : 2.07 (m, 3H), 2.38 (m, 1H-pyrazol-3-ylamino)- ethylene glycol 1H), 3.62 (m, 2H), 6-(2-hydroxyethoxy)-2- | — ‏الفرعية‎ 43, Jal 3.71 (m, 2H), 4.15 (m, : 2H), 4.33 (t, 1H), 5.4 ‏-01-2ممتط-12-13‎ ‎(d, 1H), 5.75 (s, 1H), | yl)isoxazol-5- 5.9 (s, 1H), 6.67 (s, CL 1H), 7.83 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 7.98 (d, 1H), 8.64 (s, | yl]pyrimidine 1H), 11.55 (s, 1H) poy ‏ل‎ ‎YYYY
‎Y A . —‏ — الطرق الفرعية: أ- تم إخماد التفاعل بواسطة ‎acetic acid‏ ثلجي وتنقية الخليط مباشرة بواسطة ‎HPLC‏ ‏ب- تم إخماد التفاعل بواسطة ‎acetic acid‏ ثلجي وتخفيفه بواسطة ماء واستخلاصه بواسطة ‎DCM‏ وتجفيفة (50ده11) ° ج- ثم إخماد التفاعل بواسطة محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع واستخلاصه بواسطة 41 وتجفيفه ‎(NaSO4)‏ ‏مثال رقم ؛؟: ‎S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-‏ ‎yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‎٠‏ ثم تسخين ‎TAN‏ مجم؛ 7,5 ملي مول) ‎Cesium fluoride‏ و ‎٠‏ مجم ‎VY‏ ملي مول) ‎S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (مثال رقم 97( في (؟ ‎tetrahydro-4-pyranol (Ja‏ في درجة ‎٠٠١‏ 1 في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ماء واستخلاصه بواسطة ‎.DCM vo‏ تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها ‎(NapS0,)‏ وإزالة المذيب بواسطة التبخير ‎٠.‏ ثمت تنقية المتبقي بواسطة 1111.0 طور عكسي باستخدام عمود 0185 والشطف بواسطة ماء/ ‎١,7 Ye VY) acetonitrile / TFA‏ وتقليل في القطبية إلى ‎(LY Ve oY‏ تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على ‎SCX-2 A gal‏ وغسله بواسطة ‎methanol‏ وشطفه
- YAY - ‏عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير‎ V methanolic ammonia ‏بواسطة‎ ‎. ‏من مركب العنوان‎ (Zv ١ ‏مجم؛‎ Ye Y) ‏ليعطي‎ ‎NMR (DMSO): 1.41 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.29 (t, IH), 3.44 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), ° 8.61 (d, 1H); m/z 489 [MH]+. ‏؟:‎ ٠ ‏مثال رقم‎
S-5-Fluoro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏مجم؛ لفلا ملي مول) من‎ VY 0) ‏ثم تسخين خليط من‎ ٠ ‏(ب))‎ YV ‏(طريقة رقم‎ 2-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine : : ‏مجم؛ عل ملي مول) من‎ ١ AY) 5 ‏ملي‎ ٠,١ ‏ملء‎ YA) 5 (VV ‏(طريقة رقم‎ S-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏ساعة. تمت‎ EA ‏م لمدة‎ Ve ‏درجة‎ 4 I-hexanol (Ja 9 ‏في‎ diisopropylethylamine (J se ‏إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود والشطف بواسطة‎ \o ‏تم سحن المنتج المنقى بواسطة‎ .)١ ‏وزيادة في القطبية إلى ؟:‎ ١ :١( hexane [EtOAc ‏من مركب العنوان.‎ (AYO ‏مجم؛‎ V4 ( ‏وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي‎ diethyl ether
NMR (DMSO): 2.06 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.36 (d, TH), 6.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.82 (brs, 1H), 11.64 (brs, 1H); m/z 413 [MH]+. 7
YyYY
- YAY -
YEN ‏إلى‎ Ye ‏الأمثلة أرقام‎ ‏بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في‎ YE) ‏تم تحضير الأمثلة أرقام 777 إلى‎ .YYo ‏المثال رقم‎ m/z NMR (DMSO . . . ony | ‏طايه‎ | te] ww] ‏أن‎ ‎75 2.09 (m, 3H), 2.18 (s, | S-5-Chloro-4-(5- ‏الطريقة رقم 77 و‎ | 3 3H), 2.35 (m, 1H), methyl-1H-pyrazol-3- 2,5-dichloro-4-(5- 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, | ylamino)-2-[2-{3- methyl-1- 1H), 5.35 (d, 1H), (thiazol-4-yl)isoxazol- pyrazol-3- 6.17 (s, 1H), 6.51 (s, 5-yl}pyrrolidin-1- ylamino)pyrimidi 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06 | yl]pyrimidine ne e190 77 1.19 (t, 3H), 2.09 (m, | S-5-Fluoro-4-(5-ethyl- VY ‏الطريقة رقم‎ | 777 3H), 2.38 (m, 1H), : ey ‏ا ا‎ 2.58 (q, 2H), 3.64 (m, 1 H-pyrazol-3-ylamino) 14 ‏والطريقة رقم‎ 1H), 3.75 (m, 1H), 2-[2-{3-(thiazol-2- 5.38 (d, 1H), 6.17 (s, : 1H), 6.62 (s, 1H), 7.85 | YDisoxazol-5- (d, 1H), 7.91 (d, 1H), | yl}pyrrolidin-1- 7.98 (d, 1H), 8.85 (br pyrimidine s, 1H), 11.69 (brs, ‏ا‎ ‎wo ‏مم‎ 2.09 (m, 3H), 2.17 (s, | S-4-(5-Methyl-1H- VY ‏الطريقة رقم‎ | 78 3H), 2.36 (m, 1H), Co 3.66 (m, 1H), 3.78 (m, pyrazol-3-ylamino)-2 AR ‏والطريقة رقم‎ 1H), 5.43 (d, 1H), 6.0 | [2-{3-(thiazol-2- (s, 1H), 6.29 (d, 1H), : 6.64 (s, 1H), 7.77 (d, | YVisoxazol-5- 1H), 7.85 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 7.95 (d, 1H) yl]pyrimidine ‏ف‎ | L18(t, 3H), 2.09 (m, |S-4-(5-Ethyl-1H- 0 YY ‏الطريقة رقم‎ | Yr 3H), 2.3 (m, 1H), 5 razol-3-ylamino)-2- 10 ‏الطريقة رقم‎ (q, 2H), 3.68 (m, 1H), | 0972203 ‏والطريقة رقم‎ 3.77 (m, 1H), 5.43 (d, | [2-{3-(thiazol-2- ‏والطريقة الفرعية د‎
IH), 6.07 (5, 1H), 63 | us. (s, 1H), 6.64 (5, 1H), |” 7.86 (m, 2H), 7.98 (d, | yl}pyrrolidin-1- 1H), 8.92 (s, 1H), CL 71 0.65 (d, 2H), 0.87 (d, | S-4-(5-Cyclopropyl- VY ‏الطريقة رقم‎ | ٠ 2H), 1.85 (m, 1H), UL I-3-ylamino) Lo 2.06 (m, 3H), 2.37 (m, pyrazol-3-ylamino)- YA ‏والطريقة رقم‎
- YAY - m/z NMR (DMSO . . x 1H), 3.67 (m, 2H), 2-[2-{3-(thiazol-2- ‏والطريقة الفرعية د‎ 5.43 (d, 1H), 5.96 (s, Disoxazol-5- 1H), 6.27 (s, 1H), 6.59 | Y/150%a%0 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), | yl}pyrrolidin-1- 7.97 (d, 1H), 8.89 (s, Noveimidi 1H), 11.55 (s, 1H) yllpyrimidine ¢vq | 0.67 (m, 2H), 0.88 (m, | S-4-(5-Cyclopropyl- VY ‏الطريقة رقم‎ | 7١ 2H), 1.83 (m, 1H), 1 H-pyrazol-3-ylamino)- 3,43 2.08 (m, 3H), 2.35 (m, | PY y 3١ ‏والطريقة رقم‎ 1H), 3.64 (m, 1H), 5-fluoro-2-[2-{3- ‏والطريقة الفرعية د‎ 3.75 (m, 1H), 5.38 (d, : : 1H), 6.09 (s, 1H), 6.61 (thiazol-2-yl)isoxazol- (s, 1H), 7.86 (d, 1H), | 5-yl}pyrrolidin-1- 7.91 (d, 1H), 7.99 (d, pyrimidine 1H), 8.83 (s, 1H) YipY ‏الطريقة الفرعية:‎ ‏وتم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود‎ HPLC ‏د: تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ‏لإزالة الشوائب‎ methanol ‏وشطفه بواسطة‎ SCX-2 ion exchange column ‏تبادل أيوني‎ ‏لشطف المنتج.‎ methanolic ammonia ‏المتعادلة ثم بواسطة‎ © 6١ ‏مثال رقم‎
S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏تمت معالجة‎ ‏و‎ (Y 1 ‏(طريقة رقم‎ 2,6-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١ ‏كما هو مشروح في المثال‎ (VV ‏ع(ل18201-2-71(150«3201-5-71(070011)-3)-5-2 (طريقة رقم‎ ‏والشطف‎ silica gel ‏رقم 7,. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود على‎ ‏وتجميعه‎ diethyl ether ‏تم سحن المنتج المنقى بواسطة‎ .): ¥) hexane / 3X ‏بواسطة ف‎ ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون‎ (7 ov ‏و7 جرام؛‎ ) BE ‏بواسطة الترشيح‎ . ‏أبيض‎ Vo
- YALE -
NMR (DMSO): 2.09 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 11.62 (s, 1H); m/z 429 [MH]+. vey ‏مثال رقم‎
S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- ° yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏تمت معالجة من‎ ‏و‎ (oV ‏(طريقة رقم‎ 2,6-Dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏كما هو مشروح في المثال‎ (VV ‏(طريقة رقم‎ S-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏مجم؛ 779) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ VAT) aad YEY ‏رقم‎ ٠
NMR (DMSO 373K + d4AcOH): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (s, 1H); m/z 455 [MH]+. (Y¢E¢ ‏مثال رقم‎
S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- Vo yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏ما ملي مول) من‎ (ana You ) ‏ثم تسخين‎
‎Y A 0 —‏ -_ ‎S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏(مثال رقم ‎(YEY)‏ و( ‎morpholine (Jo‏ في درجة ‎٠١١‏ م في وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تمت تنقية ‎Jad‏ التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي باستخدام 0 عمود 018 والشطف بواسطة ماء/ ‎١,7 :7,# :97,5( TFA / acetonitrile‏ مع تقليل في القطبية إلى ‎:٠١‏ 40: 0.7). تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود 507622 وغسله بواسطة ‎methanol‏ _لشطف الشوائب المتعادلة ثم بواسطة ‎methanolic ammonia‏ 0,¥ عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ وتجمعيه بواسطة
‏الترشيح ليعطي ‎VY)‏ مجم؛ 47 7) من مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة ‎Osh‏ كريمي. ‎NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), \‏ ‎(m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d,‏ 3.71 ‎1H), 8.34 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); m/z 480 [MH]+.‏ الأمثلة أرقام ‎Yeo‏ إلى ‎YEA‏ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام ‎YEO‏ إلى ‎YEA‏ بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ‎Jad ١‏ رقم ‎Yet‏ ‎YAVY‏
- YAN -
EA 1118 (¢, 3H), 2.07 (m, S-6-Morpholino-4-(5- | 153 ‏لمثال رقم‎ | 58 3H), 2.37 (m, 1H), 2.53 | ethyl-1H-pyrazol-3- morpholine 5 (gq, 2H), 3.37 (m, 4H), ylamino)-2-[2-{3- 3.58 (m, 4H), 3.72 (m, (pyrazin-2-yl)isoxazol- 2H), 5.41 (d, 1H), 5.76 | 5-ylipyrrolidin-1- (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.73 | yl]pyrimidine (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.7 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), (14s 7١ 2.05 (m, 3H), 2.15 (s, S-6-(2- VEY ‏المثال رقم‎ 7 3H), 2.33 (m, 1H), 2.68 | Methoxyethylamino)-4- | 2-methoxy- ‏و‎ ‎(s, 3H), 3.71 (m, 2H), 5.4 | (5-methyl-1H-pyrazol- ethylamine (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 3-ylamino)-2-[2-{3- | ‏والطريقة‎ ‎5.83 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), | (thiazol-2-yl)isoxazol- — ‏الفرعية‎ 6.65 (s, 1H), 7.83 (d, 5-yl}pyrrolidin-1- 1H), 7.97 (d, 1H), 8.19 yl]pyrimidine fest 00 00000000 £3A 12.05 (m, 3H), 2.14 Gs, S-6-Methylamino-4-(5- | 757 ‏لمثال رقم‎ | 4 3H), 2.35 (m, 1H), 3.19 | methyl-1H-pyrazol-3- | methylamine (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.69 | ylamino)-2-[2-{3- ‏والطريقة‎
- YAY -
MH)" | 373K+ddAcOW) | | | I (m, 2H), 5.37 (d, 1H), | (thiazol-2-yl)isoxazol- ‏الفرعية و‎ 5.54 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), | 5-yl}pyrrolidin-1- 6.62 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), | yl]pyrimidine 7.95 (d, 1H) ‏ل 080 ل‎ ١7 12.05 (m, 3H), 2.15 (s, S-6-(4- VEY ‏لمثال رقم‎ | YEA 3H), 2.26 (m, 4H), 2.36 | Methylpiperazin-lyl)- | methylamine (m, 1H), 3.37 (m, 4H), | 4-(5-methyl-1H- ‏والطريقة‎ ‎3.71 (m, 2H), 5.35 (d, | pyrazol-3-ylamino)-2- ‏الفرعية و‎ 1H), 5.77 (s, 1H), 5.94 (s, | [2-{3-(thiazol-2- 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 yDisoxazol-5- (d, 1H), 7.98 (d, 1H), yl}pyrrolidin-1- 8.26 (brs, 1H) yl]pyrimidine ‏الطرق الفرعية:‎ ‏م لمدة 50 دقيقة.‎ ٠٠١ ‏ه: تسخين في درجة‎ ‏لمدة 0 دقيقة.‎ 1 ٠٠١ ‏تسخين في درجة‎ . ethanol ‏في‎ methylamine ‏و: محلول‎ (Na;SO4) ‏وتجفيف‎ EtOAc ‏مز : تشغيل تفاعل:- تخفيف بواسطة ماء واستخلاص بواسطة‎ silica gel ‏وتبخير المواد المتطايرة. تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمودء على‎ .)١ :54 :# ‏_مائية )0: 40: صفر وعندئذ‎ ammonia /DCM / methanol ‏والشطف بواسطة‎
‎YAA —‏ - مثال رقم ‎AEA]‏ ‎S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ثم تعليق ) ‎Yeo‏ مجم؛ ‎AQ‏ ,+ ملي مول) من : ‎2-Chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidine °‏ (طريقة رقم 1 ( ‎A) 3‏ 7 مجم؛ ‎4A‏ ملي مول) من : ‎S-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ (طريقة رقم ‎YV) 5 (VV‏ ,+ مل؛ ‎7,١‏ ملي مول) ‎NN-diisopropylethylamine‏ في )€ ‎(Je‏ 001ة»1-06 وتسخينه في درجة ‎Vou‏ م فى وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ‏ ساعات. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ ‎٠‏ طور عكسي باستخدام عمود ‎C18‏ والشطف بواسطة ماء/ ‎:Y,0 :4V,0) acetonitrile / TFA‏ ‎١"‏ وتقليل في القطبية إلى ‎:1١0‏ 50: 7,). تم صب الأجزاء المحتوية على منتج على عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ وغسملها بواسطة ‎methanol‏ لإزالة المواد المتعادلة ثم ‎methanolic ammonia‏ 0,¥ عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ) 6 مجم $0 %( من ‎vo‏ مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎NMR (DMSO): 2.07 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.71 (m, 2H),‏ ‎(d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.73 (s,‏ 5.43 ‎1H), 11.5 (s, 1H); m/z 409 [MH]+.‏
ْ - 8م - مثال رقم ‎(Yo.‏ ‎S-6-[3-(Methylsulphonyl)propyl-1-oxy]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-‏ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‎Cah‏ إضافة محلول من (لا ‎YY‏ مجم ‎YY‏ ملي مول) مركب معقد : ‎LK‏ ‎potassium peroxymonosulphate, potassium hydrogen sulphate, potassium sulphate ٠‏ ‎(oxone™)‏ في ‎(Ja V,Y)‏ ماء قطرة قطرة إلى محلول مقلب ‎VF)‏ مجم؛ ‎١77‏ ملي مول) : ‎S-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[3-(methylthio)prop-1-yloxy]-2-{2- {3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ (مثال رقم ‎YYY‏ ( في 9 , ‎THF (Je ١‏ . ثم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎٠١‏ ساعتين ثم تخفيفه بو اسطة ماء وضبطه إلى أس هيدروجيني ‎١# pH‏ بو ‎ial‏ محلول ‎١ Sle potassium hydroxide‏ مولار. تم استخلاص الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ )¥ مرات) وتم دمج الخلاصات العضوية وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها ‎(NapSOy)‏ تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ باستخد ام عمود 018 والشطف بواسطة ‎١.7 ie :7٠١( acetonitrile / TFA [ele‏ وتقليل في القطبية إلى ‎ore‏ 76: 0,7). تم ‎ela) cua vo‏ المحتوية على منتج على عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ وغسلها بواسطة ‎methanol‏ ثم ‎methanolic ammonia‏ 0,¥ عياري لشطف المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وسحن المتبقى بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي )£0 ملى جرام؛ 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون كريمي.
- Yq. —
NMR (DMSO): 2.09 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.66 (d, 2H), 11.5 (br s, 1H); m/z 525 [MH]+. :Yo ‏مثال رقم‎
S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ° yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine : ‏مجمء 6,717 ملي مول) من‎ V0) ‏تم تسخين خليط من‎
You ‏و(‎ (v 4 ‏(طريقة رقم‎ 2-chloro-6-methyl-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (¢Y ‏(طريقة رقم‎ S-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-ypyrrolidine ‏ملي مول)‎ ال٠‎ (pa ‏في‎ 1 ٠٠١ ‏في درجة‎ hexanol (Je ‏(؛‎ diisopropylethylamine ‏ملي مول)‎ ١ ‏مل؛‎ eV) ٠ ‏وعاء محكم تحت إشعاع موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. تم صب خليط التفاعل الخام على‎ ‏تم شطف العمود بواسطة‎ .Isolute SCX-2 ion exchange column ‏عمود تبادل أيوني‎ ‏مولار لشطف‎ V methanolic ammonia ‏لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة‎ methanol ‏المنتج. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتمت تتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود‎ ‏صفر‎ :٠٠١( ‏؟ مولار‎ methanolic ammonia [DCM ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏على‎ eo ‏ليعطي (؛4١ مجم؛ )£0( من مركب العنوان.‎ (Ve ihe ‏وزيادة في القطبية إلى‎
NMR DMSO-ds at 100°C: 1.15 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (q, 2H), 2.65-3.80 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.05 (brs, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.70 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H); m/z 417 [MH]+.
‎Yay -‏ - مثال رقم ‎١7‏ : ‎S-6-(3-Methoxypropyl)- 2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5-methyl-‏ ‎H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ 1 تمت معالجة من : ‎2-Chloro-6-(3-methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine °‏ (طريقة رقم ال ( كما هو مشروح في المثال رقم 95 ليعطي ) ‎Ta‏ مجم 4 %( من مركب العنوان . ‎NMR DMSO: 1.75-1.81 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 3H),‏ ‎(s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 5.44 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.18 (s, IH),‏ 3.20 ‎(s, 1H), 7.43, (dd, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.45 (s, 1H);‏ 6.65 ‎m/z 461 [MH]+. Ve‏ الطرق: تحضير مواد البداية: تكون مواد البداية للأمثلة السابقة إما متاحة تجارياً أو يتم بسهولة تحضيرها بواسطة طرق قياسية من مواد معروفة. على سبيل ‎(JBL‏ تكون التفاعلات التالية توضيح؛ ولكنها ليست تحديد؛ ‎\o‏ لبعض مواد البداية المستخدمة في التفاعلات السابقة . الطرق أرقام ‎Ye)‏ ‏تم تحضير المركبات التالية بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة لل ‎3-methoxybenzaldehyde oxime‏ في الطريقة رقم ‎Yo‏ للطلب الدولي رقم 7/6471
- Yay - m/z
MH)’ NMR (CDCl) sala ‏لطر‎ ‏الطريقة . اسم المركب‎ ‏البداية‎ ‎n/a 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), | Cyclopropylcarboxaldehyd 1 ely 1.60 (m, 0.25H), 2.30 (m, ‏ع‎ oxime 0.75H), 6.05 (d, 0.75H), 6.95 (d, 0.25H), 8.60 (br s, 0.25H), 9.00 (br s, 0.75H) wa |7.75(d,04H),791(d, | Thiazol2- 0 | ‏ىن‎ 0.4H), 7.97 (d, 0.6H), 8.00 | ylcarboxaldehyde oxime (m, 1.2H), 8.33 (s, 0.4H), 11.95 (brs, 0.4H), 12.18 (br s, 0.6H) ‏تقريباً # متاح تجاريا‎ \ :¥ isomers E/E ‏أ: خليط‎ ‏تقريباً‎ Y : isomers E/E ‏ب: خليط‎ :٠3 ‏طريقة رقم‎ 5-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-3-cyclopropylisoxazole ‏هه‎ ‎( ١ ‏(طريقة رقم‎ cyclopropylcarboxaldehyde oxime ‏تم تحضير مركب العنوائم بداية من‎ ‏للطلب الدولي رقم‎ ١4 ‏بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة للطريقة رقم‎ ‏واستخدامه بدون تنقية إضافية.‎ ١7/١ 817
‎Yay -‏ - الطريقة رقم : ‎5-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-3-(thiazol-2-yl)isoxazole‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بداية من ‎thiazol-2-ylcarboxaldehyde oxime‏ (طريقة رقم ‎(Y‏ في خطوتين بواسطة طرق مشابهة لتلك الطرق المشروحة في الطرق أرقام ‎YY‏ و7؛ للطلب الدولي د ارقم 7/817 ‎NMR: 1.40 (s, 9H), 4.35 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.60 (br t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H);‏ ‎m/z 226 [MH-C,Hs]+‏ الطريقة رقم 10 ‎5-Aminomethyl-3-cyclopropylisoxazole‏ ‎٠٠١‏ ثم نسخين 3 ‎vy,‏ جرام؛ الاق ا مول) من : ‎5-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)-3-cyclopropylisoxazole‏ خام (الطريقة رقم ) ‎hydrochloric acid (Je A+)‏ © مولار في درجة ‎٠٠‏ م لمدة ساعتين. تمت إزالة ‎methanol‏ ‏بواسطة التبخير وغسل المتبقي المائي بواسطة ‎DCM‏ تم ضبط الطبقة المائية إلى أس هيدروجيني ‎١١ pH‏ بواسطة الإضافة بحرص لمحلول ‎te sodium hydroxide‏ 6 وعندئذ ‎ 1o‏ استخلاصه بواسطة ‎DCM‏ )£ مرات). تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي تم تجفيفها ‎(Nay SO)‏ وإزالة ‎of gall‏ المتطايرة بواسطة التبخير لتعطي )° ‎VY,‏ جرام؛ ‎oY‏ ّ( من مركب العنوان على هيئة ‎T'S)‏
‎Yat -‏ - ‎NMR (CDCl): 0.80 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 5.78 (s, 1H);‏ ‎m/z 277 [2M+H]+.‏ الطريقة رقم ‎:١‏ ‎5-Aminomethyl-3-(thiazol-2-yl)isoxazole‏ ‎٠‏ تم تحضير مركب العنوان بداية من: ‎5-(rert-butoxycarbonylaminomethyl)-3-(thiazol-2-yl)isoxazole‏ (الطريقة رقم ؛) بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم 07 للطلب الدولي رقم ‎١6177‏ ‎NMR: 4.41 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.62 (s, 3H); m/z 182‏ ‎[MH]+.‏ ‎٠‏ الطريقة رقم 7: ‎[3-(Pyridin-2-yl)isoxazol-5-yljmethyl[(1 E)-phenylmethylene]amine‏ تمت إضافة ‎YVY)‏ مجم « مص ملي مول) بنز الدهيد مقطر حديثاً إلى محلول من ) أ ‎cada v,‏ 0,¥ ملي مول) ‎S-aminomethyl-3-(pyrid-2-yhisoxazole‏ (طريقة رقم ‎ve‏ للطلب ‎١‏ لدولي رقم 77 /7:) في ‎DCM (de YA)‏ جاف. تمت عندئذ إضافة (75, جرام) منخل جزيئي ؛ ‎١‏ أنجستروم وتقليب الخليط بلطف تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. تمت إزالة المنخل الجزيئي بواسطة الترشيح وتبخير ناتج الترشيح. تمت إذابة المتبقي في ‎toluene‏ وتركيز المحلول بواسطة التبخير. تبلر المنتج وثم تجميعه بواسطة الترشيح ليعطي 0 مجم؛ 797) من مركب العنوان.
- Ydo -
NMR (CDCl): 4.97 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (d, 1H); m/z 264 [MH]+. :١١ ‏إلى‎ A ‏الطرق أرقام‎ -:7 ‏باستخدام نفس الطريقة كمثال رقم‎ ١١ ‏تم تحضير الأمثلة أرقام + إلى‎ m/z NMR ‏اسم المركب‎ (MH) ‏مادة البداية سم المركد‎ ١ ‏الطريقة‎ ‎n/a ١ 2.20 )6, 3H), 4.84 (s, | (3-Methylisoxazol-5- 1 # A 2H), 6.28 (s, 1H), yDmethyl[(1E)- 7.42-7.48 (m, 3H), phenylmethylene]amine 7.78 (dd, 2H), 8.50 (s, 1H) 227 | CDCl; (3-Cyclopropylisoxazol- 6.3 4a Jal q 0.80 (m. 2H), 100 | SYDmethyl[(E)- ‏لطريقة رقم‎ ‘ ’ To phenylmethylene]amine (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.38 (s, 1H) na |[50(s, 2H), 695(s, | [3-(thiazol-2- 1 ‏الطريقة رقم‎ "١ 1H), 7.47 (m, 3H), yl)isoxazol-5- 7.77 (m, 2H), 7.96 (d, | ylJmethyl[(1E)- 1H), 8.05 (d, 1H), phenylmethylene]amine 8.56 (s, 1H) 2-
‎Yat -‏ - ‎m/z NMR‏ اسم المركب + الطريقة | ‎sale‏ البداية سم المركد ‎(MH)‏ ‎na [497 (s, 2H), 6.6 (s, [3-(Pyridin-3- 5-amino methyl- ١١‏ ‎1H), 7.43 (m, 4H), yl)isoxazol-5- 3-(pyrid-3-‏ ‎(d, 2H), 8.15 (d, | yl]methyl[(1E)- yl)isoxazole##‏ 7.82 ‎1H), 8.47 (s, 1H), phenylmethylene]amine‏ ‎(d, 1H), 9.02 (8,‏ 8.67 ‎1H)‏ ‎Hit‏ مشرو 8 في الطريقة رقم ‎A‏ 1 للطلب الدولي 7 7 ‎٠ 9 ٠ 3 A ١‏ # متاح تجارياً الطريقة رقم ‎HA‏ ‏٠ه ‎2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine‏ ‏تمت إضافة ‎١,74 (Ja V,0)‏ ملي مول) ‎n-Butyllithium‏ (محلول ‎٠,87‏ مولار في ‎hexane‏ ( إلى محلول من )0,¥ ‎١4,5 «Ja‏ ملي مول) ‎—32,2,6,6-tetramethylpiperidine‏ )29 مل) 7 وتقليبه في درجة - ‎VA‏ م تحت جو ‎nitrogen‏ بحيث تم الحفاظعلى درجة الحرارة أقل من - 5 ام. تم عندئذ تقليب المحلول في درجة - 28م لمدة ‎١١‏ دقيقة. تمت عندئذ إضافة محلول ‎oe‏ \ من )¥ جرام؛ ‎١٠5‏ ملي مول) من : ‎[3-(pyridin-2-yl)isoxazol-5-yljmethyl[(1E)-phenylmethylene]amine‏ (طريقة رقم ‎(v‏ في ‎THF (Ja 0)‏ جاف على مدى © دقائق والحفاظ على درجة الحرارة عند أو أقل من - 0م وتقليب الخليط في درجة - 8م لمدة 10 دقيقة. تمت عندئذ إضافة (1,57 ‎٠,91 (Ja‏ ملي مول) ‎1-Chloro-3-iodopropane‏ قطرة قطرة على مدى دقيقة واحدة؛ وتم عندئذ تقليب ‎by AN‏ ‎YYYY‏
في درجة - ‎VA‏ م لمدة 10 دقيقة وإتاحة التدفئة إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه في درجة
حرارة الجوالحيط لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إضافة ‎diethyl ether‏ ¢ متبوعاً بواسطة ماء إلى خليط
التفاعل وتقليب الخليط بشدة لمدة © دقاق. تم فصل الطبقات وتم غسل الطبقة العضوية بواسطة
الماء ثم بواسطة محلول ملحي وتجفيفها (048250؛ وتبخيرها لتعطي الإيمين الخام الذي تمت
ه ألكلته ‎alkylated imine‏ . تمت مباشرة إذابة هذا ‎ethanol (Je 7 4( imine‏ وإضافة ‎A)‏
‎١ hydrochloric acid (Je‏ مولار. تم تقليب الخليط ‎VA‏ ساعة في درجة حرارة الجو المحيط.
‏تمت إزالة ‎ethanol‏ بواسطة التبخير وإضافة ماء إضافي وغسل الطبقة المائية بواسطة ‎diethyl‏
‎ether‏ (مرتين). تم ضبط المحلول المائي إلى ‎of‏ هيدروجيني ‎١١# pH‏ بواسطة إضافة
‎sodium carbonate‏ صلبة ومحلول ‎75٠0 Sl sodium hydroxide‏ بالقرب من نقطة النهاية. ‎٠‏ تم تقليب هذا المحلول المائي لمدة ساعتين في درجة حرارة الجو المحيط وأثناء هذه الفترة تمت
‏إضافة ‎sodium hydroxide‏ 7450 إضافي للحفاظ على المحلول في ‎of‏ هيدروجيني ‎.١١,9 pH‏
‏تتم تنقية المحلول الناتج للمنتج الخام بواسطة واحدة من عمليتين:-
‏عملية التنقية أ:
‏تمت عندئذ إضافة ‎Y,VE) 5 DCM (de V+)‏ جرام؛ ‎١,217‏ ملي مول) ‎tert butyl=‏ نل داي كربونات إلى المحلول المائي من المنتج الخام وتقليب الخليط بشدة في درجة حرارة الجو المحيط
‏لمدة 3,5 ساعة. تم فصل الطبقات وغسل الطبقة العضوية بواسطة الماء ثم المحلول الملحي
‏وتجفيفها (م050ه04؛ وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة
‏كروماتوجراف العمود على خرطوشة ‎5٠6 silica‏ مولار ‎Biotage‏ والشطف بواسطة ‎EtOAc/‏
‎: ‏جرام» 100( من‎ VAY) ‏ليعطي‎ )7 :4Y) DCM
‎1,777
م9 - ‎1-(fert-butoxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ على هيئة مادة صلبة ‎NMR (Mixture of rotamers — peaks assigned to major rotamer): 1.24 (s, 9H), 1.95 (m,‏ ‎3H), 2.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.5 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 316 [MH]+. °‏ 7.97 تم تقليب ‎١/8 alsa v,01)‏ ملي مول) من : 0/0116[ الإ-3-001710-2-71(180::2201-5]-2-(77-010<308:00071/)-1 .في درجة حرارة الجو المحيط في خليط من )© ‎hydrochloric acid (Je ٠,*(و ethanol (Ja‏ ؟ مولار لمدة ‎٠8‏ ‎dela‏ وتسخينه عندئذ في درجة ‎٠١‏ م لمدة ساعتين إضافيتين. تم تركيز التفاعل بواسطة التبخير ‎٠‏ وإضافة الماء. تم ضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ‎١,* pH‏ بواسطة إضافة ‎sodium‏ ‎carbonate‏ صلبة ومحلول ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎Lg‏ بالقرب من نقطة النهاية. تم استخلاص المحلول المائي بواسطة ‎DOM‏ (؛ مرات)؛ ودمج الخلاصات العضوية؛ وتجفيفها ‎(N228SO4)‏ وتبخيرها لتعطي ‎VAY)‏ مجمء ‎(TEA‏ من مركب العنوان على هيئة زيت بلون بني. ‎NMR: 1.8 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.9 (1, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (t, 1H); 7.96‏ ‎(m, 2H), 8.67 (d, 1H); m/z 216 [MH]+. Vo‏ عملية التنقية ب: تم استخلاص المحلول المائي للمنتج الخام بواسطة ‎DCM‏ (؛ مرات) ودمج الخلاصات العضوية وتجفيفها (,2.50ه) وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎diethyl ether‏ وعندئذ 0014/ ‎:٠٠١( methanol‏ © صفر وزيادة في القطبية إلى 0:40( ليعطي مركب العنوان.
- yas - أ١١ ‏إلى‎ ١“ ‏الطرق رقم‎ -:17 ‏أ باستخدام نفس الطريقة مثل المثال رقم‎ ١١ ‏إلى‎ ١“ ‏تم تحضير الأمثلة‎ m/z NMR Coda | TR Jal) + ‏يقه‎ ‎(MH) : ‏البداية نم لمر‎ 8 ‏و‎ 1.97-173 (m, 3H), 2022.12 | 2-(-Methylisoxazol- | ‏الطريقة‎ | ٠" (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.82- 5-yl)pyrrolidine 2.90 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, A ‏رقم‎ — 1H), 6.14 (s, 1H) 1١79 CDCl; 2-(3-Cyclopropyl ‏الطريقة‎ mae 0.78 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), isoxazol-5- 1.95 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), yl)pyrrolidine ‏رقم ؟‎ 3.15 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), sew LL
YYY 1.75 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2-[3-(Thiazol-2-yl) ‏الطريقة‎ ١ ‏ب‎ ٠ 2.89 (t, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.78 | isoxazol-5- (s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.03 (d, yl]pyrrolidine ٠١ ‏رقم‎ ‏ا‎ ‏الا‎ 1.77 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.88 2-[3-(Pyrid-3-y]) ‏وا« الطريقة‎ (t, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.93 (s, isoxazol-5- 1H), 7.5 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), | yl]pyrrolidine ١١ ‏رقم‎ ‎8.65 (d, 1H), 9.02 (s, 1H) 2-[3-(Pyrid-2-yl) isoxazol-5- l]piperidine
YY. 1.43 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 2-(3-Methylisoxazol- ‏(أ)- الطريقة‎ 4 1.93 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 5-yl)pyrrolidine 2.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 6.8 ١ ‏مير رقم‎ (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.67 (d, 1H) ‏أ- - متقى بواسطة عملية تنقية أ‎ ‏ب- متقى بواسطة عملية تنقية ب‎ ° [DCM ‏ثم‎ diethyl ether ‏منقى بواسطة كروماتوجراف والشطف بواسطة‎ 7 )٠١ ite ‏صفر وزيادة في القطبية إلى‎ :٠٠١( methanol : ‏د- - محضر عن طريق‎
— FY. — 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine
NMR (Mixture of rotamers — peaks assigned to major rotamer): 1.27 (s, 9H), 1.93 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.05(s, 1H); m/z 316 [MH]+. 4-chloro-1-iodobutane ‏و محضر باستخدام‎ ° : ‏محضر عن طريق‎ To 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl piperidine (m, 11H), 1.62 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.72 ) 1H), 3.92 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.07 (d, 1H); m/z 330 [MH]+.
HRY ‏ف" الطريقة رقم‎ 2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidine-1-carboximidamide ‏جرام؛ 11,0 ملي مول) من:‎ XY, 00) ‏تم تسخين خليط من‎ ‏ملي‎ ١١,9 ‏و(5 7 جرام؛‎ (VE ‏(طريقة رقم‎ 2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidine
YA ‏جاف في درجة 60 5 لمدة‎ methanol ‏في )+¥ مل)‎ formamidinesulphonic acid ‏مول)‎ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء. تم غسل المحلول المائي‎ ١ ‏وتم‎ DCM / ether ‏بواسطة الماء وإزالة الماء عندئذ بواسطة التبخير . تم سحن المتبقي بواسطة‎ ‏ساعة ليعطي‎ VA ‏م لمدة‎ ٠٠0 ‏تجميع المنتج الصلب وتجفيفه تحت تفريغ من الهواء في درجة‎ .m/Z 221 [MH] ‏لمركب العنوان؛‎ monosulphate salt (££) cane ,879( 1١ ‏ا‎
‎YY. -‏ -— الطريقة رقم ‎PVA‏ ‎2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl] -4-hydroxy-6-methoxymethyl-‏ ‎pyrimidine‏ ‏تمت إضافة )10,¥ ‎V,¥ «Je‏ ملي مول) ‎Sodium bis-(trimethylsilyhamide‏ إلى محلول من ‎col a VAY) °‏ 1,4 ملي مول) من : ‎2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidine-1-carboximidamide mono sulphate‏ (طريقة رقم ‎AT Vis (VV‏ ,+ مل ‎L,Y‏ ملي مول) ‎methyl 4-methoxyacctoacetate‏ في ) ‎methanol (Je Ye‏ وتسخين الخليط في درجة الارتجاع لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎Neo ) methanol /DCM‏ ‎٠‏ صفر وزيادة في القطبية إلى 190 0( تم سحن المنتج المنقى بواسطة ‎ether‏ وبلورة المادة الصلبة عندئذ من ‎methanol‏ ليعطي )070 مجم؛ 779) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎acid): 0.67 (m, 2H). 0.90 (m, 2H). 1.93 (m, 4H), 3.25 (s,‏ عتلععمة + ‎NMR (DMSO- ds‏ ‎3H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 5.24 (d. 1H), 5.61 (s, 1H), 5.95 (s, 1H);‏ ‎m/z 317 [MH]+.‏ ‎٠‏ الطريقة رقم 114 ‎4-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethylpyrimidine‏ ‏تم تسخين خليط من )017 مجم؛ ‎VIVA‏ ملي مول) من :
—- Y.Y — 2-[2-(3 -cyclopropylisoxazol-5 -yl]pyrrolidin-1-yl}-4-hydroxy-6-methoxymethyl- pyrimidine ‏درجة الارتجاع لمدة‎ 4 phosphoryl chloride ‏ملي مول)‎ ٠١7 ‏مل؛‎ ١(و‎ (VA ‏(طريقة رقم‎ ‏وغسله بواسطة‎ DCM ‏دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقى في‎ © ‏وتبخيره. تمت تنقية‎ (NapSOy) ‏ماني مشبع وتجفيفه‎ sodium hydrogen carbonate ‏محلول‎ © diethyl ether [DCM ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏المتبقي بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏من مركب العنوان على هيئة زيت‎ (AA) came ©٠١١( ‏ليعطي‎ )٠١ :860 ‏صفر وعندئذ‎ :٠٠١( ‏بلون أصفر.‎
NMR: 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.95 (m, 4H). 2.25 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 5.25 (d. 1H), 6.00 (s. 1H), 6.70 (s, 1H); m/z 335 ٠١ [MH]+. :١ ‏الطريقة رقم‎ 5-Aminomethyl-3-(tetrahydrofuran-3-yl)isoxazole ‏تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطرق أرقام ؟ وه‎ ‏باستخدام مواد البداية الملاثئمة‎ ١
NMR (DMSO): 1.88 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.7-3.82 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 6.25 (s, 1H); m/z 169 [MH]|+.
د ‎YY‏ -— الطريقة رقم ‎YY‏ ‎|amine‏ عص ا نجطاعددها نجصعطام-(-117) ‎[3-(Tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-5-yl|methyl|‏ ‏تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم 7 بداية من مركب الطريقة رقم ‎YY‏ ‎NMR (DMSO): 1.99 (m, 1H), 2.25 (m, 111(. 3.45 (m. 1H). 3.65 (m, 111( 3.8 (m, 2H), °‏ ‎(m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.47 (m. 311). 7.75 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).‏ 3.96 الطريقة رقم ‎Yy‏ ‎[3-(2-Methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|methyl| )1 E)-phenylmethylenc Jamine‏ تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم 7 بداية ‎٠‏ من ‎S-aminomethyl-3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazole‏ (محضر كما هو مشروح في الطلب الدولي رقم ‎Y/ EA TY‏ +( ‎NMR (DMSO): 4.02 (s, 3H), 4.95 (s. 2H). 6.8 (s. 111). 7.0 (t. 1H), 7.45 (m, 2H), 7.8 (m,‏ ‎2H), 8.24 (m, 2H), 8.45 (s, 1H); m/z 294 [MH].‏ الطريقة رقم ‎:V¢‏ ‎2-|3-(Tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine Vo‏ تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم ‎NY‏ ‏بداية من مركب الطريقة رقم ‎XY‏
—- ‏!م‎ ‎NMR (DMSO): 1.7 (m, 3H), 1.9-2.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.18 (brs, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (m. 211), 3.97 (m, 2H), 4.2 (t, 1H), 6.04 (s, 1H). :Ye ‏الطريقة رقم‎ 2-|3-(2-Methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine
AY ‏ثم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم‎
YY ‏بداية من مركب الطريقة رقم‎
NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.13 (m, 1H). 2.9 (m. 2H). 3.96 (s, 3H). 4.3 (1, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.28 (d. 1H): m/z 246 [MH]+. :¥1 ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-4-(5-methyl-1//-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠١
YY ‏جرام؛‎ 3,٠ £) 5 2,4-dichloropyrimidine ‏ملي مول)‎ Yo ‏تم تقليب خليط من (7,5977 جرام؛‎ ‏ملي مول)‎ YY ‏جرام؛‎ Y,AY) ‏و‎ 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole (J se ‏ملي‎ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب‎ YA ‏لمدة‎ 5: ov ‏في‎ 111!" (Je Ve) ‏في‎ N.N-diisopropylethylamine ‏ماء. تم تجميع الراسب الناتج‎ (Je 04) 5 DOM (Je VO) ‏بواسطة التبخير وتقسيم المتبقي بين‎ ‏جو مفرغ من الهواء في درجة‎ aah ‏بواسطة الترشيح و غسله بو اسطة ماء ثم :10 وتجفيفه‎ Vo ‏جرام؛ 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة عديمة اللون.‎ 1,0 A) ‏ليعطي‎ م٠‎
NMR (DMSO): 2.20 (s, 3H), 6.05 (s, 11), 7.10 (d, 111), 8.10 (d, 1H), 9.80 (br s, 1H), 11.85 (brs, 1H); m/z 210 [MH]+.
— Y.0 —
YA (<2) ١و١ ‏الطريقة أرقام‎ ‏بواسطة طرق مشابهة لتلك الطريقة‎ YAS ‏(ب)‎ YY, YY ‏تم تحضير مركبات الطرق أرقام‎ ‏باستخدام مواد البداية الملاثمة.‎ YR ‏المشروحة في الطريقة رقم‎
YY ‏الطريقة رقم‎ 2-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine °
YY ‏الإنتاج: 5 مجم؛‎
NMR (DMSO): 0.7 (m, 2H). 0.93 (m. 2H), 1.9 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 10.3 (s, 1H), 12.2 (s, 1H); m/z 254 1111. ‏(ب)‎ VfB ‏الطريقة‎ ‎2-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-S-fluoropyrimidine \
JR 1 ‏جرام؛‎ Y, ٠. ‏الإنتاج:‎ ‎NMR (DMSO): 2.2 (s, 3H), 6.3 (s 111). 8.2 (d, 1H). 10.3 (brs, 1H), 12.2 (brs, 111(: m/z 228 [MH]+.
YA ‏الطريقة رقم‎ 2-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1//-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine yo
SVE ‏مجم؛‎ YYY ‏الإنتاج:‎
.م ‎NMR (DMSO): 0.66 (m, 2H), 0.92 (m. 2H). 1.86 (m. 1H). 5.90 (br m 1H), 8.14 (d, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 12.14 (brs, 1H); m/z 236 |111٠‏ 10.22 الطريقة رقم ؟11: ‎2.6-Dichloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏0 5 تقليب خليط من ‎V)‏ جرام؛ 0,8 ملي مول) ‎+,0Y) 5 2,4,6-trichloropyrimidine‏ جرلي 0,8 ملي مول) ‎VY) 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole‏ © جرام؛ 5,4 ملي مول) ‎sodium carbonate‏ في ‎ethanol (Je YO)‏ في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إضافة ماء وثم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وغسله بو اسطة الماء وكمية صغيرة من ‎cethanol‏ وتجفيفه ليعطي )0 ‎V1‏ جرام؛ ‎(AA‏ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة ‎٠‏ عديمة اللون. ‎NMR (DMSO) 2.23 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 7.24 (s, 111(. 10.25 (brs, 1H), 11.9 (br s, 1H);‏ ‎m/z 244 [MH]".‏ الطريقة رقم ‎Ye‏ ‎4-Hydroxy-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine‏ ‎Veo‏ تم وضع خليط من ‎YY)‏ مجمء ‎١‏ ملي مول) من : ‎d-hydroxy-6-methyl-2-thiomethylpyrimidine‏ و ‎٠(‏ 90 مجم؛ 7,7 ملي مول) ‎=Y‏ [؟- (7- ‎CS pyrrolidine ] isoxazol-5-yl pyridyl‏ جو ‎nitrogen‏ وتسخينه ي درجة ١5٠١م‏ لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. تمت تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎[DCM‏
ا ‎:٠ ) methanol‏ صفر وزيادة في القطبية إلى 97: 4) ليعطي ‎cane 47١‏ £07( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.94-2.1 (m, 611(, 2.10-2.14 (m. 111(. 3.45 (q, 1H), 3.75 (q, 1H), 5.42-‏ ‎(m, 2H), 2.74 (s, 1H), 7.50 (1. 111). 7.88-7.99 (m. 211), 8.64 (d. 2H); m/z 324‏ 5.55 ‎[MH]+. °‏ الطريقة رقم ‎WY‏ ‏عصتل دترم [ ‎4-Hydroxy-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yhpyrrolidin-1-yl‏ ‏تم تحضير هذا المركب بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم ‎٠١‏ ‏باستخدام مواد البداية الملائمة لتعطي ‎TV)‏ مجم ‎TAY‏ ( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.84-2.0 (m, 6H). 2.16 (s. 311). 2.20-2.28 (m. 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), ٠١‏ ‎(m, 1H), 5.39 (d, 111), 5.54 (s, 1H), 6.10 (s. 1H): m/z 261|MH]+.‏ 3.62-3.72 الطريقة رقم ‎(YY‏ ‎6-Ethyl-4-hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl| pyrrolidin-1-yl|pyrimidine‏ تم تسخين خليط من ‎Vou‏ مجم؛ ‎Vit‏ ملي مول) ‎ethyl propionylacctate‏ و )40 ‎cane‏ 7,7 ‎yo‏ ملي مول) ‎2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine-1-carboximidamide trifluoroacetate‏ (الطريقة رقم ‎VEE) (FA‏ مجم؛ ,لا ملي مول) ‎sodium methoxide‏ في ‎butanol (J— ٠١(‏ فى درجة 17 م لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إتاحة برودة الخليط وصبه مباشرة على عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ عاناهه1. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol [DCM‏
— YA — ‏مولار لشطف المنتج. تم‎ ١7 methanolic ammonia ‏لإزالة المواد المتعادلة ثم بواسطة‎ )١ ‏؛:‎ ) [DCM ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏تبخير المذيب وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏من مركب‎ 0 7 (ana Yi. ) ‏وزيادة في القطبية إلى 140 ( ليعطي‎ Y :9 A) methanol ‏العنوان.‎ ‎NMR (DMSO): 0.99 (t, 3H), 2.0-2.1 (m. 3H). 2.2-2.3 (m. 3H), 3.48 (m. 1H), 3.74-3.80 ° (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.49 (s. 1H), 6.76 (s, 111), 7.48 (dd, 1H), 7.88-7.99 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 11.0 (s, 1H); m/z 338 [MH ]+.
Yo ry ‏الطرق أرقام‎ ‏بواسطة طرق مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في‎ YO ‏إلى‎ PY ‏تم تحضير مركبات الطرق أرقام‎ ‏باستخدام مواد البداية الملائمة.‎ YY ‏الطريقة رقم‎ ٠ :97 ‏الطريقة رقم‎ -Hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- yl]pyrimidine
Yo (ana ovo ‏الإنتاج‎ ‎NMR (DMSO): 1.60-1.68 (m, 1H), 2. 0-2.1 (m. 211(. 2.20-2.35 (m, 211), 3.08 (s, 3H), Vo 3.10-3.15 (m, 1H), 3.50 (q, 1H), 3.78 (t, 1H). 5.40 (d. 1H), 5.49 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.64 (d, 1H). 11.10 (s, IH): m/z 382 [MH]+.
.م الطريقة رقم 4 9: ‎4-Hydroxy-6-(methoxymethyl)-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-‏ ‎yl]pyrimidine‏ ‏الإنتاج: ‎١‏ جرام؛ ‎yA EA‏ ‎NMR (DMSO): 2.0-2.14 (m. 3H), 2.13-2.38 (m. 1H), 3.28 (s, 3H), 3.46 (q, 1H), 3.78 (t, °‏ ‎1H), 4.01 (q, 2H), 5.42 (d, 1H). 5.62 (s. 1H). 6.78 (s. 1H). 7.50 (dd, 111), 7.9-8.0 (m,‏ ‎2H), 8.64 (d, 1H); m/z 354 [MH]+.‏ الطريقة رقم ‎Yo‏ ‎4-Hydroxy-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-‏ ‎yl]pyrimidine ٠١‏ الإنتاج: ‎١‏ جرام؛ اا ‎NMR (DMSO): 1.42 (s, 31), 2.0-2.15 (m, 511(. 2.2-2.38 (m. 3H), 3.52 (q, 1H), 3.73-0‏ ‎(m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.42 (d. 111), 5.48 (s, 111), 6.75 (s, 111), 7.48 (dd. 1H), 7.89-7.99‏ ‎(m, 2H), 8.63 (d, 1H), 11.05 (s, 1H); m/z 378 [M11] +.‏ ‎\o‏ الطرق أرقام ‎Ye‏ )1( إلى ‎vv‏ ‏تم تحضير مركبات الطرق ‎Yo‏ )1( إلى ‎TV‏ بواسطة طرق مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في الطريقة رقم ‎Yo‏ باستخدام مواد البداية الملائمة.
بام الطريقة رقم ‎Ye‏ 0( ‎4-Hydroxy-6-(methoxymethyl)-2-[2-{3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-‏ ‎yl]pyrimidine‏ ‏منتج باستخدام ‎4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-methylthiopyrimidine‏ كمادة بداية. م الإنتاج: 804 مجم؛ ‎JY‏ ‎NMR (DMSO): 2.02 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 3.30 (5, 3H). 3.50 (m, 1H), 3.73 (m, 1H),‏ ‎(q, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.43 (d. 1H), 5.65 (s. 11). 6.79 (s. 11), 7.50 (dd, 1H), 8.22 (d,‏ 4.00 ‎1H), 8.65 (d, 1H), 9.02 (s, 1H): m/z 354 [MI].‏ الطريقة رقم 36: ‎4-Hydroxy-6-methoxymethyl-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- ٠١‏ ‎yl]pyrimidine‏ ‏منتج باستخدام ‎4-hydroxy-6-methoxymethyl-2-methylthiopyrimidine‏ كمادة بداية. الإنتاج: )£0 مجمء ‎VAR‏ ‎NMR (DMSO): 2.04 (m. 3H). 2.28 (m. 111). 3.25 (s. 3H). 3.47 (m, 211). 3.75 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.8 (s. 111). 7.95 (d. 1H), 8.02 (d, 1H); m/z 360 Vo‏ 4.0 ‎[MH]+.‏
— FA vy ‏الطريقة رقم‎ 4-Hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]-6- trifluoromethylpyrimidine ‏كمادة بداية. الإنتاج:‎ 2-ethylthio-4-hydroxy-6-trifluoromethylpyrimidine ‏منتج باستخدام‎
JX ‏مجم؛‎ YY. °
NMR (CDCl): 2.30 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.94 (m. 1H), 5.60 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.34 (t. 111), 7.78 (1, 111). 8.02 (d. 1H), 8.64 (d. 1H); m/z 378 [MH]+.
YA ‏الطريقة رقم‎ 2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine-1-carboximidamide (trifluoroacetate salt) ٠٠ : ‏إلى محلول مبرد من‎ TFA (Ja Ye) ‏تمت إضافة‎
N,N ’-di(tertbutyloxycarbonyl)-2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine-1- carboximidamide ‏صف" م‎ ian ‏في درجة صف م ثم تقليب الخليط في‎ DCM ( ‏مل‎ You ) ‏في‎ (v a ‏(الطريقة رقم‎ ‏ساعة إضافية.‎ YA ‏«المدة ساعة واحدة وإتاحة التدفئة إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة‎ ١ ‏تم‎ . hexane / ether [DCM ‏المتطايرة بواسطة التبخير وسحن المتبقي من‎ of gall ‏تمت إزالة‎ . 0 You>> ‏جرام‎ YY ) ‏تجميع المنتج بواسطة الترشيح ليعطي‎
- ا ‎NMR (DMSO): 1.9-2.2 (m, 3H). 2.3-2.4 (m. 1H), 3.42 (q. 1H), 3.72 (t, IH), 5.35 (d,‏ ‎1H), 6.95 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.50 (t. 1H), 7.92-8.02 (m, 2H). 8.7(d, 1H); m/z258‏ ‎[MH]+.‏ ‏الطريقة رقم ‎Ys‏ ‎N,N’-Di(tertbutyloxycarbonyl)-2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine-1- °‏ ‎carboximidamide‏ ‏تمت إضافة )0 ‎١ pln ٠‏ ملي مول) ‎2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidine‏ (طريقة رقم ‎Y‏ 0( إلى محلول من )1 0 جرام؛ ‎1A‏ ملي مول) من : ‎NN -di(tertbutyloxycarbonyl)-N *-(trifluoromethylsulphonyl)guanidine‏ و ) ‎«,4vo‏ مل) ‎triethylamine ٠‏ في ‎DCM‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة. تم ‎Mae‏ غسل الخليط بواسطة ‎clo‏ وتجفيفه (,11850) وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎methanol [DCM‏ ‎Ye )‏ صفر وزيادة في القطبية إلى ‎(Y (4A‏ ليعطي 9 1 جرام ‎Va oo‏ 7( من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO): 1.32 (s, 18H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (dd. 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.68 (d, \o‏ 3.72-3.80 ‎1H), 9.48 (s, 1H).‏
دجام ‎Ady hal‏ رقم ‎tte‏ ‎S-2-(3-Methylisoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ ‏تمت إضافة (1,79 مل؛ ‎٠١١‏ ملي مول) ‎n-Butyl lithium‏ (محلول ‎١,١‏ مولار في ‎hexane‏ ‏ات) إلى محلول من ‎YA)‏ مجم؛ © ملي مول) ‎acetone oxime‏ في ‎THF (J— Y+)‏ لا مائي ‎٠‏ .تحت جو ‎nitrogen‏ وتبريده إلى - © م بحيث تم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من ‎im‏ ‏م. عند إكمال الإضافة تم تقليب الخليط في درجة صفر م لمدة ساعة واحدة. عندئذ تمت إضافة محلول من ‎١(‏ جرام؛ ‎VAY‏ ملي مول) من : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-L-proline N’-methoxy-N -methylamide‏ في )+'¥ مل) ‎THF‏ لا مائي بمعدل للحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من صفرّ م. عند إكمال الإضافة تم تقليب ‎٠٠‏ الخليط في درجة صفر م لمدة ‎V,0‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة محلول ‎ammonium‏ ‎Sa chloride‏ مشبع؛ وتمت إزالة المذيب العضوي بواسطة التبخير واستخلاص المتبقي المائي بواسطة ‎dichloromethane‏ . تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم سحن المتبقي بواسطة . ‎iso-hexane‏ ليعطي (717 مجم) أوكسيم وسيط صلب. تمت إذابة (111 مجم؛ 7,74 ملي مول) هذا ‎oxime‏ و( 1 ملء 7,57 ملي مول) ‎triethylamine‏ في ‎Y+)‏ مل) ‎THE ٠‏ لا مائي وإضافة ( 4 ‎«Ja‏ 7,84 ملي مول) ‎methanesulphonyl chloride‏ في درجة حرارة الجو المحيط وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎ele‏ واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ ‏تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة التبخير لتعطي ‎mesylate‏ الوسيلطة على هيئة زيت. تمت إضافة هذه ‎mesylate‏ إلى ‎١١(‏ مل؛ 950 ملي مول) ‎hydrogen chloride‏ ؛ مولار في ‎1,4-dioxane | 7٠‏ وتسخين الخليط في درجة الإرتجاع لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت إتاحة برودة الخليط تم
ام - صبه على عمود تبادل أيوني ‎5٠ Isolute SCX-2 ion exchange column‏ جرام .تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادل؛ متبوعاً بواسطة ‎VY methanolic ammonia‏ مولار لشطف المنتج ‎٠.‏ تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتنقية المتبقي بواسطة كروماتورجاف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠٠١( methanol [DCM‏ صفر وزيادة في القطبية إلى ‎٠١ 68 °‏ ( ليعطي ‎Y YY)‏ مجم؛ 7 0 من مركب العنوان على هيئنة ‎HUET‏ ‎NMR (CDCls): 1.90 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.30 (m, 1H),‏ ‎(s, 1H); m/z 153 [MH]+.‏ 5.95 الطريقة رقم ‎:4١‏ ‎S-N-Tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ ‏تمث إضافة محلول ‎IVY‏ من (54,1 ‎sodium hypochlorite (Je‏ في ماء على مدى ساعتين إلى ‎٠‏ محلول مقلب بشدة من ‎١(‏ جرام؛ 5,7 ملي مول) من : ‎S-N-tertbutoxycarbonyl-2-ethynylpyrrolidine‏ (محضر كما هو مشروح في ‎Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134. 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463)‏ ‎oVV)‏ مجم ‎£,YY‏ ملي مول) ‎pyrid-2-ylcarboxaldehyde oxime‏ في (5 ‎١‏ مل) ‎dichloromethane‏ في درجة -؟ م . بعد تمام الإضافة؛ تم تقليب التفاعل في صفر م لمدة ‎Y,0‏ ‎١‏ ساعة. تم عندئذ تخفيف الخليط بواسطة ماء 5 ‎dichloromethane‏ وتقسيم الطبقات وفصلها. تم غسل الطبقة العضوية بالتالي بواسطة ماء ومحلول ملحي؛ وتجفيفها (0782507 وإزالة المواد المتطايرة بو اسطة ‎٠. al)‏ تمت تنقية المتبقي بو اسطة كروماتوجر اف على جل والشطف
‎١ -‏ - بواسطة ‎٠١ ٠ ) ethyl acetate [N+ isohexane‏ وزيادة في القطبية على 75: ‎(Yo‏ ليعطي ) 7143" جرام ‎LV‏ / ( من مركب العنو ان على ‎dua‏ مادة صلبة شمعية . ‎NMR (DMSO) (Major rotamer): 1.4 (s, 9H), 1.95 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 5.0 (s, LH), 6.76 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.68 (d, 1H); m/z 316‏ 3.5 ‎[MH]+. Rotation a= - 104.8 (¢c=1.0, methanol). °‏ الطريقة رقم ‎EA‏ ‎S-2-(3-(2-pyridyDjisoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ ‏تمت إضافة (, ‎Trifluoroacetic acid (Je Y‏ على مدى ‎٠١‏ دقائق إلى محلول مقلب من )£ ¢ لأ جرام؛ ل ملي مول) من ؛: ‎S-N-tertbutyloxycarbonyl-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine Ve‏ (طريقة رقم )£( في ‎VY )‏ مل) ‎dichloromethane‏ في درجة صفر م. تم تقليب التفاعل في درجة صفرام لمدة ساعة واحدة وعندئذ في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١8‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎(Ja TY)‏ ماء مقطر. تم ضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ‎pH‏ 0,+ 1 بواسطة إضافة ‎sodium carbonate‏ صلبة بحرص ثم محلول ‎sodium hydroxide‏ ‎yo‏ مائي ‎Les‏ بالقرب من نقطة النهاية . ثم استخلاص المحلول الماني بواسطة ‎dichloromethane‏ ‏) ّ مرات)ء وتم دمج الخلاصات العضوية وتجفيفها ‎(Na;SOy4)‏ وإزالة المذيب بواسطة التخير لتعطي ) ‎te‏ و٠‏ جرام؛ ‎AA‏ %( من مركب العنو ان على هيئة صمغ. ‎NMR (DMSO): 1.8 (m, 3H), 2.13 (m. 1H), 2.9 (1, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (t,‏ ‎1H); 7.96 (m, 2H), 8.67 (d, 1H); m/z 216 [MH|+. Rotation apy=-15.2 (¢=1.0, MeOH).‏
وام الطريقة رقم ‎(ty‏ ‎2-{2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid‏ ثم تسخين محلول من ‎A)‏ © مجم ‎VY‏ ملي مول) من : ‎2-chloro-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid sodium salt ٠‏ (الطريقة رقم ‎t¢‏ ( و ) ‎o¢‏ مجم + ا ملي مول) من : ‎pyrrolidine‏ ال027710-2-271(150*2201-5-7)-2-13 (الطريقة رقم ‎BOY‏ (؛ مل) ماء في درجة 0م لمدة ‎VA‏ ساعة. تم عزل المنتج الصلب بواسطة الترشيح من خليط التفاعل الساخن وغسله بواسطة ماء بارد وتجفيفه . ثم عندئذ سحن المنتج بواسطة ‎diethyl ether‏ ليعطي ) \ ‎A,‏ ¢ ‎٠‏ مجم؛ ١م‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, TH),‏ ‎(m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.07 (s. 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40‏ 3.75 ‎(m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 433 [MH]+.‏ الطريقة رقم ‎ttt‏ ‎2-chloro-4-(5-methyl-1/{-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid sodium salt \o‏ ‎2,d-dichloropyrimidin-6-yl carboxylic acid‏ (الطريقة رقم £0( في ‎OYA‏ مجم و ‎YY‏ ‏مليمول مسن ‎3-amino-5-methylpyrazole‏ ) 14 مجم + ‎O,AY‏ مليمول ( و ‎OV A) sodium carbonate‏ مجم ؛ 0,87 مليمول ) ‎(de‏ ماء في درجة ‎٠١١‏ : لمدة ‎YA‏ ساعة.
الام تم عزل المنتج الصلب بواسطة الترشيح من خليط التفاعل الساخن وغسله بواسطة ماء بارد وتجفيفه. ثم ‎Mie‏ سحن المنتج بواسطة ‎diethyl ether‏ ليعطي ‎٠‏ مجم لإالا 0 من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d; + d,-acetic acid at 100°C): 2.20 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H); m/z‏ ‎[MH]+. 0‏ 254 الطريقة رقم ‎ito‏ ‎2.4-dichloropyrimidine-6-carboxylic acid‏ تم تسخين خليط من ) © ‎FY al ja‏ ,+ مول) ‎4-dihydroxypyrimidine-6-carboxylic acid‏ 2 و(« ‎YQ‏ مل ‎YY‏ مول) ‎phosphoryl chloride‏ و(لا, ؛؟ مل ‎١‏ مول) ‎NU N-dimethylaniline ٠‏ في درجة الارتجاع لمدة © ساعات. تمت إتاحة برودة الخليط» وتمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وصب المتبقي في خليط ثلج - ماء. تم استخلاص الخليط المائي بواسطة ‎diethyl ether‏ ومعالجته بواسطة فحم نباتي لإزالة اللون وترشيحه وإزالة المواد المتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخر. تمت معالجة المتبقي بواسطة ‎«cal ishexanc‏ وإزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التبخير لناتج الترشضيح ‎Vo‏ ليعطي )° 6 جرام؛ ‎eva‏ 7( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-dq): 8.15 (s. 1H); m/z 191 [MH]-.‏
‎١ -‏ - الطريقة رقم 5 : ‎1-tert-Butyloxy-2-(2-methyl-2 F/-tetrazol-5-yl)pyrrolidine‏ ثم تقليب خليط من ) ات مجم د ملي مول) من : ‎1-tert-butyloxy-2-(2H-tetrazol-5-yl)pyrrolidine‏ (طريقة رقم 497) و( 4 ‎HE pla‏ ملي © مول) ‎«Ja 1١ ) 5 ammonium chloride‏ 6,3 ملي مول) ‎methyl iodide‏ في ‎V0)‏ مل) ‎acetonitrile‏ في درجة حرارة ‎gall‏ المحيط لمدة ‎١‏ ساعة. تم صفق المحلول من المادة الصلبة وعندئذ تقسيم المحلول بين ماء 5 ‎cthyl acetate‏ . تم فصل المواد العضوية وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ ‏وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠ ) ethyl acetate [isohexane‏ صفر وزيادة في القطبية إلى ‎٠١‏ صفر: ‎٠٠١‏ ( ليعطي ) ‎voi)‏ مجم؛ ‎YY‏ 0 من مركب العنوان على ‎a‏ ريثت صافي . ‎NMR (CDCl): 1.35 (d, 9H), 2.03 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3 .66 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 5.17 (m, 1H).‏ 4.31 الطريقة رقم ‎A‏ ‎1-tert-Butyloxy-2-(2 H-tetrazol-5-yl)pyrrolidine‏ ‎١‏ تم تسخين خليط من )¥ جرام؛ 59,7 ملي مول) ‎tert-butyloxy-2-cyanopyrrolidine‏ 5 )£4 ,} جرام» ؟؟ ملي مول) ‎Y¥ cal ja ٠,77(و Sodium azide‏ ملي مول) ‎ammonium chloride‏ فى (5 ‎DMF (Ja ١‏ في ‎dx‏ 5 . لمدة ‎EA‏ ساعة. تم عندئذ تقسيم التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تم فصل المواد العضوية وتجفيفها (,04850) وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تم
‎vig -‏ - سحن المتبقي بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي )1 لا جرام؛ ‎YY‏ 0 من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎(s, 9H), 2.06 (m. 2H), 2.34 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.43 (m, 2H),‏ 1.50 :(ي0) ‎NMR‏ ‎(dd, 1H).‏ 5.07 ° الطريقة رقم ‎EA‏ ‎2.6-Dibromo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تم تقليب خليط من )710 جرام؛ ‎١١‏ ملي مول) من : ‎2.4.6-tribromopyrimidine (3.5g, 11mmol), 5-methyl-1H-pyrazole‏ و ‎١‏ جرام) ‎sodium‏ ‎carbonate‏ في ) © ‎A ethanol (Je‏ درجة حرارة الجو المحيط تحت جو ‎VA bad nitrogen‏ ‎٠‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎DOM‏ وكمية ضئيلة جداً ‎methanol‏ . ثم غسل المحلول الناتج بو اسطة الماء وتجفيفه (ر,50رد1) وتقليل حجم المذيب بواسطة التبخير. ترسب المنتج وتم تجميعه بواسطة الترشيح ليعطي (/ ‎١١‏ جرام ‎£V‏ ( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 2.20 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 7.92 (s. 1H); m/z 334 [MH]+.‏ ‎Vo‏ الطريقة رقم 4 : ‎6-Bromo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-‏ ‎yl)pyrrolidine)pyrimidine‏ ‏ثم تسخين خليط من ‎vo)‏ ¥ مجم لا ملي مول) من :
الاسم ‎2,6-dibromo-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎VV) (6A‏ مجم ‎*,YV‏ ملي مول) ‎2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ (طريقة رقم ‎(VY‏ ‎«Ja +, YVY)‏ 9 ملي مول) ‎DIPEA‏ في ‎xylene (Je Y,0)‏ في درجة .م م لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎ethyl acclate‏ وكمية ‎٠‏ ضئيلة جداً من ‎methanol‏ تم غسل المحلول الناتج بواسطة الماء وتجفيفه (,50ع04 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في كمية ضئيلة جداً من ‎DOM‏ وتخزينه فى درجة - ‎٠١‏ 1 لمدة ‎YA‏ ساعة ‎٠‏ ثم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح ليعطي ) ‎Yeo‏ مجم؛ ‎Cr‏ ( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.98-2.40 (m, 7H). 3.50-3.60 (m, 1H). 3.64-3.80 (m, 1H), 5.38 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.88-8.0 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.68 (5, 1H); m/z 1‏ 5.85 ‎[MH]+.‏ 468 الطريقة رقم له ‎S-2-{2-[3-(Pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid‏ ‎Cad Vo‏ معالجة ‎2-Chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin-6-yl carboxylic acid sodium‏ (طريقة رقم £6( و ‎§-2-(3-(2-pyridyl)isoxazol-5-yl)pyrrolidin‏ (طريقة رقم ‎(£Y‏ كما هو مشروح في الطريقة رقم £ ليعطي مركب العنوان
NMR (DMSO-d; + ‏تاوعد‎ acid at 100°C): 2.05 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.65 (d, 1H); m/z 433 [MH]+. 10) ‏الطريقة رقم‎ 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5 -yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(2- ° acetyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠,75 aaa Avr) ‏إلى خليط من‎ Acetyl chloride ‏ملي مول)‎ 7,94 cde +, YA) ‏تمت إضافة‎ : ‏ملي مول) من‎ 6-hydrazide-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1 -yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol- 3-ylamino)pyrimidine \ ‏لا مائي في‎ THF (Je ٠١( ‏في‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ 4,١" «da +, ‏و(“‎ (VV ‏رقم‎ Ji) ‏درجة صفر م. تمت إتاحة تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ساعة واحدة‎ ‏بو اسطة ماء وتجميعه بواسطة‎ sel ‏ثمت إزالة المو اد المتطايرة بو اسطة التبخير وسحن‎ ٠ ‏إضاية‎ ‏مجم؛ £97( من مركب العنوان.‎ AVY) ‏الترشيح ليعطي‎
NMR )01/150-4, + d-acetic acid at 100°C): 1.90 (s, 3H). 2.10 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), yo 2.42 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.85 (1, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.61 (d, 1H); m/z 531 [MH]+.
الطريقة رقم ‎oy‏ ‎6-[(4-methylphenylsulphonyloxy)methyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-‏ ‎y1}-4-(5-methyl-2-N-[4-methylphenylsulphonyl]-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت إضافة )¥ جرام؛ ‎١6,7‏ ملي مول) ‎p-Toluenesulphonyl chloride‏ إلى خليط من ‎Y, VY)‏ ° جرام؛ £94 ولأ ملي مول) من:
6-hydroxymethyl-2-{2-| 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-(5-mcthyl-1 H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ‏لا مائي. تم‎ THF ‏مل)‎ 04) triethylamine ‏ملي مول)‎ VA «Jo ¥, ‏و(ه‎ (Ar ‏(مثال رقم‎ ‏تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة تم تسخينه في درجة‎ ‏الارتجاع لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة الترشيح وإذابة المتبقي في ماء‎ yy ‏العضوية وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت‎ OLA ‏تم دمج‎ DCM ‏واستخلاصه بواسطة‎ ‏تم‎ )71٠0( DCM ‏؛ والشطف بواسطة‎ silica gel ‏تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏ليعطي ) اي جرام 97 0 من مركب العخنوان (ملوث‎ (7 ١١ ) diethyl ether ‏بواسطة‎
. methyl ‏و‎ chlorine = ‏من مشتق‎ 77١ ‏بواسطة‎ ‎NMR (DMSO-d; + dy-acetic acid at 100°C): 2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), yo 2.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.70 (m. 1H), 3.75 (m, 1H), 4.40 (s, 21), 5.45 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (s, 111), 6.75 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.62 (d, 1H); m/z 727 [MH]+.
‎٠3 -‏ الطريقة رقم ‎A‏ ‎S-6-Chloromethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-(5-methyl-2-N-‏ ‎[4-methylphenylsulphonyl]-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت إضافة ‎cane TYE)‏ 77,؟ ملي مول) ‎p-Toluenesulphonyl chloride‏ إلى خليط من هه ) ‎OV,‏ مجم 7 ملي مول) من :
‎S-6-hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl-1H- pyrazol-3-ylamino)pyrimidine (Je ٠١( N.N-diisopropylethylamine ‏مل 40, ملي مول)‎ +, 27 V)s (A ‏(مثال رقم‎ ‏لا مائي. تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة تم تسخينه في‎ 7 ‏درجة الارتجاع لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة الترشيح وإذابة المتبقي في‎ ٠ ‏وتتقية‎ yal ‏تم دمج الخلاصات وإزالة المذيب بواسطة‎ .DCM ‏ماء واستخلاصه بواسطة‎ (7) + +) dichloromethane ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏المتبقي بواسطة كروماتوجراف على‎
‎. ‏م( من مركب العنوان‎ Or cane 4 ¥) ‏ليعطي‎ (7 ٠ ) diethyl ether ‏وعندئذ‎ ‎NMR (DMSO-d; + d acetic acid at 100°C): 2.05 (m. 3H). 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.40 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.50 ‏م‎ ‎(s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z 591 [MH]+.
الطريقة رقم 10¢ ‎Pyrazine-2-carboxaldehyde oxime‏ تمت إضصافة ‎VY, A)‏ مل ‎٠‏ ,ا ملي مول) محلول ‎١‏ عياري من ‎lithium aluminium hydride‏ في 1117 إلى معلق من ( ‎٠‏ جرام؛ ‎VEO‏ ملي مول) ‎pyrazine-2-carboxylate‏ في ‎(Je ٠١(‏ ‎٠‏ ©1211 لا مائي في درجة - ‎YA‏ م والحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من - ‎a VY‏ عند إكمال الإضافة تم ترك خليط التفاعل لتقليب في درجة - 8م لمدة ‎7٠‏ دقيقة إضافية تم إخماده بواسطة ‎cas. ab acetic acid (Je ٠١(‏ تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير. تمت إذابة الخليط الناتج في ‎hydrochloric acid (Je ١136(‏ ؟ عياري واستخلاصه بواسطة 00141. تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ‎sodium‏ ‎hydrogen 81000216 ٠‏ مائي مشبع وتبخير المذيب . تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎:٠٠١( diethyl ether [DCM‏ صفر ثم ‎Ye tA‏ ثم صصفر: ‎)٠٠‏ ليعطي ‎١5,19(‏ جرام؛ ‎)7٠٠١‏ ع060ل07702106-2-800«8. تمت إذابة هذا مباشرة في ‎chloroform (Je ٠ )‏ وتبريده إلى درجة صفرام وتمت إضافة ( 7 ‎٠5‏ ملي مول) ‎hydroxylamine mono-hydrochloride‏ و ‎YVV,E ode YE,‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ . تم ‎١‏ عندئذ تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎٠١,5‏ ساعة وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تم تعليق المتبقي في )+ 5 ‎diethyl ether (Je‏ وإزالة المواد غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح. تم تبخير ناتج الترشيح وتنقية المتبقي بواسطة كروماتورجاف والشطف بواسطة ‎:٠٠١( diethyl ether [DCM‏ صفر ثم 80: ‎٠١‏ وعندئذ صفر: ‎)٠٠١‏ لتعطي )0,0 جرام؛ ‎)77١‏ من مركب العنوان. ‎NMR 0180-42: 8.15 (s, 1H), 8.62 (dd, 2H), 8.99 (s. 1H). Y.‏
هلم - الطريقة رقم 100 ‎S-2-[3-(2-pyrazinyl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ ‏تمت إضافة )0,40 مل؛ ‎VY,0)‏ ملي ‎(Use‏ محلول ‎IVY‏ من ‎sodium hypochlorite‏ في ماء إلى خليط من (؟ 4 جرام؛ ‎LAA‏ ملي ‎(Use‏ من : ‎S-N-fert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine ٠‏ و ‎VV‏ مجم؛ ‎TYTN‏ ملي مول) من : ‎spyrazine-2-carboxaldehyde oxime‏ )+ © مل) ])” والحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من -© م. تم عندئذ تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة © ساعات. تمت إضافة ‎clo‏ وفصل الطبقة العضوية وتبخير المذيب. تمت إذابة ‎iid‏ في )+ ¥ ‎hydrogen (de‏ 056 ؟ مولار في ‎methanol (Je ”١(و l4-dioxane‏ وتسخين الخليط في درجة ‎٠‏ - الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تمت إتاحة برودة الخليط وتمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ماء وضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ‎١١ pH‏ بواسطة محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎٠‏ مولار. تم استخلاص الخليط المائي بواسطة ‎DCM‏ ودمج الخلاصات وتبخيرها وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎DCM‏ 22 بواسطة ‎(A «iY ) DCM | diethyl ether‏ وفي النهاية بواسطة ‎DCM / methanol‏ ‎١٠‏ ( 7 وزيادة في القطبية إلى ‎:٠١‏ +( تم ‎Mate‏ سحن المنتج المنقى بواسطة ‎diethyl ether‏ وتجميعه بواسطة الترشيح ليعطي ‎YEE)‏ مجم؛ 7725) من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-d): 1.78 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 8.78 (dd,‏ ‎2H), 9.21 (s, 1H); m/z 217 [MH]+.‏
‎rye -‏ - الطريقة رقم 01 ‎2-chloro-6-methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت إضافة ل" جرام؛ ا ملي مول) ‎ila sodium carbonate‏ إلى محلول من ‎١ VY)‏ جرام» ‎٠٠١7‏ ملي مول) ‎٠١7 cpl a ١(و 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine‏ ملي مول) من : ‎5-amino-3-methyl-1//-pyrazole ٠‏ في )+© ‎ethanol (Js‏ جاف وتسخين الخليط وتقليبه في درجة 7؛ام لمدة ؟ أيام. تمت إتاحة برودة الخليط وإزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح وغسل طبقة المرشح بواسطة ‎ethanol (Je ٠١(‏ تمت إزالة الموادالمتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخير؛ مع الحفاظ على درجة حرارة الحمام أقل من 40 ‎a‏ تمت مباشرة تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎DCM / methanol‏ )0: 40 ‎٠‏ وزيادة في القطبية إلى ‎(Ar :7١‏ ليعطي ‎cana YOR)‏ 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎(s, 3H), 2.11 (s, 3H), 5.88 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.80 (brs,‏ 2.17 :(ي00)) ‎NMR‏ ‎1H); m/z 224 [MH]+.‏ الطريقة ‎5١7‏ : ‎2,6-dichloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine ٠‏ تمت معالجة ‎2,4,6-Trichloropyrimidine and 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazole‏ (الطريقة رقم 7 للطلب الدول رقم ‎٠ 9 ١‏ ( كما هو مشرو ‎z‏ في الطريقة رقم 95 لتعطي ) ‎YY‏ ‏جرام؛ ‎co‏ 0 من مركب العنوان .
لالم ‎NMR (DMSO): 0.75 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 5.65 (brs, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); m/z 270 [MH]+.‏ 7.70 الطريقة رقم ‎oA‏ 3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl boronate [2.3-dihydroxy-2,3- dimethylbutane] ester °
FE ‏قطرة قطرة إلى محلول من )0,6 مل؛‎ (THE ‏مولار في‎ ١ ‏مل محلول‎ A) ‏تمت إضافة‎ ‏وتقليب الخليط لمدة ساعة واحدة.‎ a iia ‏في درجة‎ THF (Je ٠١( ‏©0:ام-» في‎ (Je ‏ملي‎ ‏تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ساعتين تم تبريده إلى درجة‎ : ‏ملي مول) من‎ ١١ ‏م. تمت عندئذ إضافة محلول من (؟ جرام؛‎ la ‎3-(tert-butoxycarbonylamino)prop-1-yne ٠‏ في )© ‎(Je‏ 7 ببطء وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة صفر ام وتمت إضافة ‎VEY)‏ ‏مل؛ ‎١75‏ ملي مول) ‎acetaldehyde‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط لمدة © ساعات وتمت عندئذ إزالة الزيادة من ‎acetaldehyde‏ والمذيب بواسطة التبخير. تمت إضافة (7,4 جرام؛ ‎Yo‏ ملي مول) ‎2,3-Dihydroxy-2,3-dimethylbutane‏ في ‎heptane‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو ‎١‏ المحيط لمدة ‎YA‏ ساعة. تم غسل الخليط بواسطة الماء وتجفيفه ‎(Nap SO)‏ وتبخير المذيب. تمت تتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎[EtOAc‏ ‎:٠١( hexane‏ 50 وزيادة في القطبية إلى ‎(AY :١8‏ ليعطي مركب العنوان الذي تم استخدامه مباشرة.
- 0 - الطريقة رقم 104 ‎3-(N-Methylacetamido)prop-1-yne‏ ‏تمت إضافة ( ‎١,7 eda ١‏ ملي مول) ‎Acetic anhydride‏ قطرة قطرة إلى محلول من ) 6 مجمء 5,8 ملي مول) و(١‏ مجم ‎١17‏ ملي مول) ‎4-dimethylaminopyridine‏ في ‎(Je V0)‏ ‎pyridine ©‏ . تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في ‎EtOAc‏ وغسله بواسطة الماء وتجفيفه (,50ع048 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎DCM / methanol‏ )10 40 وعندئذ ‎:٠١‏ 0) ليعطي ‎cana ١7(‏ 777) من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.99 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.15 (s, 1H). ٠١‏ الطريقة رقم ‎he‏ ‎S-6-[3-(N-Phthalimido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-‏ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ تم تفاعل : ‎S-6-10do-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-|2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Vo‏ ‎yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine‏ ‏(مثال رقم ‎(3A‏ و ‎3-(N-phthalimido)prop-1-yne‏ بواسطة الطريقة المشروحة للمثال رقم ‎Veo‏ ‏ليعطي ) ‎٠‏ مل جرام ‎Lo‏ 7( من مركب العنوان .
- و7 - ‎1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.45 (s, 111(, 5.68 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.45 (s,‏ ‎1H), 6.65 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.84-7.96 (m, 7H), 8.65 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s,‏ ‎1H); m/z 572 [MH]+.‏ الطريقة رقم ‎2-Chloropyrid-3-ylcarboxaldchyde oxime‏ © تمت إضافة محلول من ‎OYY)‏ مجم؛ 6,/ا ملي مول) في ‎(Jo ١ A)‏ ماء قطرة قطرة إلى ‎Ye A)‏ مجم ‎VV‏ ملي مول) ‎sodium hydroxide‏ في ‎(Je Y)‏ ماء. تمت عندئذ إضافة المحلول الناتج إلى محلول من ‎١(‏ جرام؛ ‎١‏ ملي مول) ‎2-chloropyrid-3-ylcarboxaldehyde‏ في ‎(J— VY)‏ ‎methanol‏ و (لا مل) ماء و(ه ‎١‏ جرام) ‎ob‏ ثم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. تمت معادلة الخليط إلى أس هيدروجيني ‎V pH‏ بواسطة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار. ‎١‏ ثم تجميع الناتج الصلب بواسطة الترشيح و غسله بو اسطة الما & وتجفيفه ليعطي ) ‎Ave‏ مجم ¢ ‎(AVY‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 7.45 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H); m/z 157‏ ‎[MH]+.‏ ‏الطريقة رقم : ‎S-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-[ 3-(2-chloropyrid-3-yl)isoxazol-5-yl pyrrolidine Vo‏ تمت إضافة )0,7 مل محلول مائي 71) ‎Sodium hypochlorite‏ قطرة قطرة إلى معلق مقلب بشدة من ‎Avo)‏ مجم؛ ‎5,١‏ ملي مول) ‎2-chloropyrid-3-ylcarboxaldehyde oxime‏ (طريقة رقم
‎YTV. —‏ -— 11) و( 4 جرام؛ ‎٠١١١‏ ملي مول) ‎S-N-tert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine‏ محضر كما هو مشروح في ‎Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463)‏ في ‎)٠١(‏ مل ‎DOM‏ في حوالي صفرم إلى © م. تمت إتاحة تدفئة الخليط وتقليبه في درجة هت حرارة الجو المحيط لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت إز ‎all‏ المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎(A ٠ ) hexane [EtOAc‏ ليعطي (55 9 مجم؛ ¢ ‎(Zo‏ من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.22-1.42 (m, 9H), 1.95-2.0 (m, 3H), 2.22-2.38 (m, 1H), 3.30-3.40 (m,‏ ‎1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (dd,‏ ‎1H); m/z 350 [MH]+. ye‏ الطريقة رقم ‎ir‏ ‎S-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-v! pyrrolidine‏ ثم سخين ذ خليط من ) ‎q0.‏ مجم لا ملي مول) من : ‎S-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(2-chloropyrid-3-yl)isoxazol-5-y! |pyrrolidine‏ (طريقة ‎vo‏ رقم ‎VEL) 5 (AY‏ مجم؛ ‎١,7‏ ملي مول) ‎sodium methoxide‏ في ‎methanol (Je Yo)‏ في درجة الارتجاع لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إتاحة برودة خليط التفاعل وتخفيفه بواسطة ‎EtOAc‏ تم غسل المحلول بواسطة الماء وتجفيفه ‎(NaySOy)‏ وإزالة المذيب بواسطة التخير ‎Sy ah.‏ تنقية
- ام المتبقي بواسطة كروماتوراف على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎(Ae Yo) hexane [EtOAc‏ ليعطي ‎vo)‏ مجم؛ 77( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO): 1.22-1.42 (m, 2H), 1.88-2.0 (m, 3H), 2.22-2.34 (m, 1H), 3.34-3.42 (m,‏ ‎1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 8.14 (dd,‏ ‎1H), 8.30 (dd, 1H); m/z 346 [MH]+. °‏ الطريقة رقم ¢ ‎$M‏ ‎S-2-[3-(2-Methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ ‏تمت إضافة ‎hydrochloric acid (Je YO)‏ ؟ مولار إلى محلول من ‎TV)‏ مجم؛ ¥ ملي مول) ‎S-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ (طريقة ‎RE, ٠‏ 17) في ‎methanol (Je YO)‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة 7,9 يوم. ثم تركيز الخليط بو اسطة التبخير وضبطه على أس هيدروجيني ‎pH‏ ل بو ‎aad‏ محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎Le‏ واستخلاصه بواسطة ‎.DCM‏ ثم دمج الخلاصات وتجفيفها ‎(MgS0y4)‏ وإزالة المذيب بواسطة التبخير لتعطي ) ‎Yeo‏ مجم « “+ 0 من مركب العنوان . ‎NMR (DMSO): 1.70-1.82 (m, 3H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H),‏ ‎(m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H); m/z 246 Vo‏ 4.29-4.38 ‎[MH]+.‏
- لام الطريقة رقم ‎Ne‏ ‎4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-chloropyrimidine‏ ‏تم تسخين خليط من ‎V)‏ 1 جرام؛ ‎٠١‏ ملي مول) ‎Y,¢¢) 5 2 4-dichloropyrimidine‏ جرام؛ ‎YY‏ ملي مول) ‎S-amino-3-ethyl-1H-pyrazole‏ و ‎¥,A)‏ مل؛ ‎YY‏ ملي مول) ‎NN-‏ ‎THF (Je Vo) idiisopropylethylamine °‏ جاف في درجة ‎٠١‏ . لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة وتم سحن المتبقي بواسطة خليط من ‎DCM‏ وماء .كم تجميع المنتج ‎la‏ ‏بواسطة الترشيح وغسله بواسطة ماء ‎ethers‏ وتجفيفه ليعطي ) 06 جرام؛ ‎Yo‏ 0 من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة عديمة اللون. ‎NMR (DMSO): 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.10 (d , 1H), 9.80‏ ‎(s, 1H), 11.83 (br s, 1H); m/z 224 [MH]+. Ve‏ الطريقة ‎Nady‏ ‎S-2-[3-(Pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine‏ ‏تمت ببطء إضافة ‎£,Y0)‏ مكلء £0 ‎V,‏ ملي مول) محلول ‎sodium hypochlorite‏ مائي ‎71١‏ إلى خليط من ) 50 جزل £0 ‎V,‏ ملي مول) ‎S-N-rert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine‏ ‎\o‏ محضر كما هو مشروح في : ‎Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463)‏ و(لا 08 جرام؛ ‎VAY‏ ملي مول ‎pyrimidine-2-carbaldehyde oxime‏ في )© مل) ‎DCM‏ ‏مبرد إلى درجة صفر م. تمت إتاحة تدفئة ‎ada‏ التفاعل إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه
- نهم — عندئذ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تخفيف الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الطلبقات وإزالة المذيب من الطبقة العضوية بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎hexane [EtOAc‏ (صفر: ‎٠٠١‏ وزيادة في القطبية إلى ‎Yen‏ صفر) . ثم تبخير أجز اء المنتج لتعطي ) ‎Yo.‏ مجم ‎Cu) ( IY‏ بلون ذهبي ثم تصلبه إلى ‎٠‏ _مادة صلبة عند الركود. تمت عندئذ إذابة هذه المادة الصلبة في )¥ مل) ‎TRA‏ وتقليبها في درجة حرارة الجو المحيط لمدة £0 دقيقة. تم ‎jan‏ التفاعل حتى الجفاف وإذابة ‎anal‏ في ‎DCM‏ ‏وصبه على عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ 1801010. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ متبوعاً بواسطة ‎methanolic ammonia‏ ¥ مولار لشطف المنتج. تم تبخير الأجزاء المحتوية على منتج لتعطي ‎١75(‏ مجم؛ 715) من مركب ‎٠‏ - العنوان على هيئة مادة صلبة بلون برتقالي. ‎NMR 0180-22: 1.78 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 4.36 (t, 1H), 6.82 (s, 1H),‏ ‎(t, 1H), 8.96 (d, 2H); m/z 217 [MH|+.‏ 7.60 الطريقة رقم ‎ly‏ ‎3-Methoxypyrazine-2-carboxaldehyde oxime‏ ‎١‏ تم تسخين خليط من ‎YY)‏ جرام؛ ‎Vo‏ ملي مول) من :
‎},YV) 5 3-methoxypyrazine-2-carboxaldehyde (Tetrahedron (1999), 56(2), 265-273)‏ ‎VA cal a‏ ملي ‎٠١ ede £,3V) 5 ethanol (Je Y +) hydroxylamine hydrochloride (Jse‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ في درجة ‎<١‏ م لمدة 90 دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة
- مم ‎:٠ ( EtOAc / hexane‏ صفر وزيادة في القطبية إلى صفر: ‎)٠٠١‏ ليعطي ‎VE)‏ مجم؛ 7) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
NMR 011850-42: 3.96 (s, 3H), 8.22 (s, 2H), 8.23 (m, 1H), 11.89 (s, 1H). الطريقة رقم ‎VA‏
S-2-[3-(2-Methoxypyrazin-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidine ~~ » تمت ببطء إضافة ‎0,TY)‏ مل من محلول مائي ‎VY‏ 9,17 ملي مول) إلى خليط مقلب من (لا ‎٠‏ جرام؛ 9,50 ملي مول) ‎S-N-tert-butoxycarbonyl-2-ethynylpyrrolidine‏ (محضر كما هو مشروح في : ‎Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 134, 141-144 and J. Med. Chem. 1994, 37, 4455-4463)‏ ‎Y) ٠‏ جرام؛ 4,548 ملي مول ‎3-methoxypyrazine-2-carboxaldehyde oxime sl‏ (طريقة رقم ‎)١7‏ في )£1 ‎DCM (de‏ مبرد إلى صفرم. تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الجبو المحيط وتقليبه عندئذ لمدة ‎VY‏ ساعة. تم فصل الطبقات وإزالة المذيب من الطبقة العضوية وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎hexane‏ ‎٠ ) EtOAc‏ صفر وزيادة في القطبية إلى صفر: ‎.)٠٠١‏ تصلب المنتج المنقى إلى مادة صلبة ‎\o‏ عند الركود وتمت إذابته في ) ‎Yo.‏ مل) ‎TFA‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎©٠‏ دقيقة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وإذابة المتبقي في ‎DOM‏ وصبه على عمود تبادل أيوني ‎SCX-2 ion exchange column‏ عان1:اه:و1. تم شطف العمود بواسطة ‎methanol‏ لشطف أي مواد متعادلة؛ ‎le sia‏ بواسطة ‎V methanolic ammonia‏ مولار ‎abil‏
‎YYo -‏ - هيئة زيت بلون بني. ‎(m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.36 (dd, 1H),‏ 1.78 :و01150-4) ‎NMR‏ ‎(s, 1H), 8.36 (s, 2H); m/z 247 [MH]+.‏ 6.78 الطريقة رقم 4 : ‎2-Chloro-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoropyrimidine‏ تمت معالجة ‎5-Amino-1H-3-ethylpyrazole and 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine‏ بواسطة الطريقة المشروحة في الطريقة رقم “> لتعطي ) ‎Y,A4‏ جرام؛ ‎(AVA‏ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة متبلرة بلون أبيض ضارب إلى الصفرة. ‎NMR (DMSO): 1.20 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), Ve‏ ‎(br s, 1H); m/z 242 [MH]+.‏ 12.25 الطريقة رقم ‎HAA‏ ‎2-Chloro-6-methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت إضافة ‎٠075 pl ja Y, V0)‏ ملي مول) ‎sodium carbonate‏ إلى محلول مقلب من )¥ ‎ve‏ جرام؛ ‎١8,4‏ ملي مول) ‎Y,Y0) 5 2, 4-dichloro-6-methylpyrimidine‏ جرام؛ ‎YALE‏ ملي مول) ‎3-amino-1H-5-cyclopropylpyrazole‏ في (50 ‎ethanol (Je‏ جاف وتقليب الخليط في درجة ‎٠‏ م لمدة ؛ أيام. تمت إزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح وغسل طبقة المرشضح بواسطة ‎ethanol‏ . تمت إزالة المواد المتطايرة من ناتج الترشيح بواسطة التبخير مع الحفاظ على
وم ‎plas‏ أقل من 460 م. تمت مباشرة تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎DCM / methanol‏ (صفر ‎٠:‏ وزيادة في القطبية إلى ‎(Ar :٠١8‏ ليعطي ‎ala ,9(‏ 747) من مركب العنوان تم الحصول عليها في هيئة مادة صلبة ‎Osh‏ أبيض. ‎NMR (DMSO): 0.65 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 5.90 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 12.10 (brs, 1H); m/z 250 [MH]+. °‏ 10.15 الطريقة رقم ‎:7١‏ ‎4-Chloro-6-(3-hydroxypropyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-‏ ‎yl} pyrimidine‏ تمت إضافة )8 ,+ ‎(de‏ محلول من 77,9 بالحجم ‎osmium tetroxide‏ في ‎tert-butanol‏ إلى محلول مقلب بشدة من : ‎4-chloro-6-(pent-3-en-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } pyrimidine‏ ‎١‏ (محضر كما هو مشروح في المثال رقم ¢ ¥( في (5 ‎Y A) 5 THF (Ja ١٠١‏ مل) ماء. تمت عندئذ إضافة )901 ‎cane‏ 44,؛ ملي مول) ‎Sodium periodate‏ صلب. تم تقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ماء واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ بواسطة ماء ومحلول ملحي مشبع وتجفيفها (ه90:ه04 وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت إذابة المتبقي في ‎THF (Js ١7.5(‏ ب ‎cla (Je °)s‏ مقطر وتمت إضافة ) 4 مجمء ‎٠,99‏ ملي مول) ‎sodium periodate‏ . تم تقليب التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ‎clas ethyl acetate‏ وتقسيم الطبقات وفصلها ‎٠‏ تم غسل طبقة ‎ethyl acetate‏ بواسطة ماء
- الاسم ومحلول ملحي مشبع وتجفيفها (ه048250 وإزالة المذيب وباسطة لاتبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎DCM / methanol‏ )11,0 م( ليعطي )° ‎Ye‏ مجم؛ ‎AR‏ من مركب العنوان. ‎300MHz): 1.67 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.42 (m, 3H), 3.35 (m, 2H),‏ /مة-01150) ‎NMR‏ ‎(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.4 (d, 1H), 5.4 (d, 1), 6.67(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.47 ) 1H), °‏ 3.58 ‎(m, 1H), 8.66 (d, 1H); m/z 386 [MH]+.‏ 7.95 الطريقة رقم ‎VY‏ ‎2,6-Dichloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت معالجة ‎2,4,6-Trichloropyrimidine and 3-amino-5-ethyl-1H-pyrazole‏ (الطريقة رقم > ‎٠‏ للطلب الدولي رقم 208177 ( كما هو مشروح في الطريقة رقم ‎YA‏ لتعطي ‎A)‏ 4 جرام؛ ‎١‏ م( من مركب العنوان. ‎NMR (DMSO-ds at 100°C): 1.2 (t, 3H), 2.6 (q, 2H), 6.0 (s, 1H), 7.3 (brs, 1H), 10.2 (br‏ ‎s, 1H), 12.0 (br s, 1H); m/z 259 [MH}+.‏ الطريقة رقم ‎VY‏ ‎S-2-(3-(Thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine \o‏ تمت معالجة (4 7 مجم؛ ¢ , ‎١‏ ملي مول) من:
78+ - ‎S-N-Tertbutyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ (طريقة رقم £ ‎(Vv‏ ‎LS‏ هو مشروح في الطريقة رقم £7 ليعطي ‎TIV)‏ مجمء؛ 794) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. ‎NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 4.32 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.29 (s,‏ ‎1H), 9.24 (s, 1H); m/z 222 [MH]+ °‏ الطريقة رقم ؛ 7: ‎S-N-Tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-4-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine‏ تمت إضافة محلول من (0.7؛ 0,8 ملي مول) ‎triethylamine‏ في ‎THF (Je Y)‏ قطرة قطرة إلى محلول من ‎77٠١(‏ مجم؛ 0,£ ملي مول) ‎thiazole-4-chlorocarboxaldehyde oxime‏ (طريقة رقم ‎(Ve‏ ‎٠‏ و( 17 , ؛ ‎«al a‏ 4,56 ملي مول) ‎S-N-rert-butoxycarbonyl-2-cthynlpyrrolidine‏ (محضر كما هو مشروح في : ‎Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, 4455-4463)‏ .1ل3. في ‎THF (Ja Yo)‏ مبرد إلى درجة ‎Dia‏ م. تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ‎١8‏ ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وتقسيم المتبقي بين ‎DCM‏ وماء ‎١‏ وتمت إزالة المادة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح. تم فصل الطبقات وإزالة المذيب من الطبقة العضوية وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎٠ ¥) EtOAc / hexane‏ وزيادة في القطبي إلى *: ‎)١‏ ليعطي (؛17 مجم) ‎acetylene‏ مستعاد و(؛ 77 ‎cane‏ 777) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
- وام - ‎NMR (DMSO): 1.25 (s, SH), 1.38 (s, 4H), 1.93 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.37 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.71 (br d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); m/z 344 [M+Na]+.‏ 3.48 الطريقة رقم ‎tVo‏ ‎Thiazole-4-chlorocarboxaldehyde oxime‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎Tov)‏ مجم؛ 0,£ ملي ‎N-Chlorosuccinimide (J s—‏ إلى محلول من ‎OVA)‏ مجم؛ 0,£ ملي مول) ‎thiazole-4-carboxaldehyde oxime‏ (طريقة رقم 77) في )€ ‎(Je‏ ‎DMF‏ مبرد إلى درجة صفر م ثم تقليب التفاعل في درجة صفر م لمدة ساعة واحدة وإتاحة تدفئة إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ساعتين إضافيتين . ثم تخفيف الخليط بواسطة ‎ether‏ وماء. تم فصل طبقة ‎ether‏ وغسلها بواسطة ماء ومحلول ملحي وثم تجميع المنتج ‎٠‏ الصلب بواسطة الترشيح وثم تجفيف ناتج الترشيح (250د0 وإزالة المذيب بواسطة التبخير ليعطي منتج صلب. تم دمج العجينتين ‎two batches‏ من المادة الصلبة لتعطي ‎VY)‏ مجم ‎١ ve‏ 7( من مركب العنوان الخام. ‎NMR (DMSO): 8.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); m/z 163 [MH]+.‏ الطريقة رقم ‎v1‏ ‎Thiazole-4-carboxaldehyde oxime ٠٠‏ تمت معالجة ‎Thiazole-4-carboxaldehyde‏ (تخليق ‎449A (YAAY‏ ( بواسطة الطريقة المشروحة ‎NMR (DMSO): 7.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.13 ) 1H), 11.28 (s, 1H).‏
.رموس الطريقة رقم ‎VV‏
S-2-(3-(Thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏ملي‎ YT ‏جرام؛‎ ALYY) ‏مولار إلى محلول من‎ Y hydrochloric acid (de ¥1) ‏تمت إضافة‎ ‏(طريقة رقم‎ S-N-tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine ‏مول)‎ ‏ساعة‎ VA ‏وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ methanol (Je 77( ‏في‎ (VA ‏م‎ ‏م لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتم غسل‎ ٠١ ‏وعندئذ في درجة‎ ‏بواسطة محلول‎ ١١ - ١ pH ‏وضبطها إلى أس هيدروجيني‎ DCM ‏الطبقة المائية بواسطة‎ ‏تم دمج الخلاصات‎ ٠ ‏مرات)‎ 1 ) DCM ‏واستخلاصها بواسطة‎ 5 sodium hydroxide ‏وتجفيفها (,010250) وإزالة المذيب بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف‎ (al ja ‏ليعطي (4,01؛‎ (30 :0) DCM / methanol ‏والشطف بواسطة‎ silica gel ‏العمود على‎ ٠ ‎(AV‏ من مركب العنوان على هيئة زيت بلون أصفر. ‎NMR (DMSO): 1.75 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.78 (s, 1H),‏ ‎7.95(d, 1H), 8.03 (d, 1H); m/z 222 [MH]+.‏ ‎(YA ‏الطريقة رقم‎
S-N-Tert-butyloxycarbonyl-2-(3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl)pyrrolidine Vo ‏تمت إضافة ‎V1)‏ جرام؛ ‎Ar‏ ملي مول) ‎N-Chlorosuccinimide‏ في أجزاء إلى محلول من ‎A+ cal ja ٠,75(‏ ملي ‎thiazole-2-carboxaldehyde oxime (Use‏ (طريقة رقم ) في ‎Ye)‏ ‏مل) ‎DMF‏ مبرد إلى - © م. تم تقليب التفاعل في درجة - © م لمدة ساعة واحدة وإتاحة تدفئته ببطء إلى درجة حرارة الجو المحيط على مدى ؟ ساعات .تم تخفيف الخليط بواسطة
- Tey
‎EtOAc ether‏ وماء. تم تجميع المنتج الصلب بواسطة الترشيح. تم فصل الطبقة العضوية
‏وغسلها بواسطة ماء ومحلول ملحي وتجفيفها ‎(NSO)‏ وإزالة المذيب بواسطة التبخير والحفاظ
‏على درجة حرارة الحمام في درجة حرارة الجو المحيط لتعطي منتج صلب. تم دمج العجينتين
‏من المادة الصلبة وإذابتها مباشرة في ‎THF (Jo ٠٠١(‏ وإضافة المحلول قطرة قطرة إلى محلول
‏© من ) ١؟‏ جرام؛ ‎٠٠١‏ ملي مول) ‎S-N-fert-butoxycarbonyl-2-ethynlpyrrolidine‏ (محضر كما
‎Bull.
Soc.
Chim.
Fr. 1997, 134, 141-144 and J.
Med.
Chem. 1994, 37, ‏هو مشروح في‎
‏(4455-4463. و(4,١ ‎«da‏ 97 ملي مول) ‎triethylamine‏ في ‎THF (Je ٠٠١(‏ مبرد إلى
‏درجة صفر م وتمت إتاحة تدفئة الخليط ببطء إلى درجة حرارة الجو المحيط وتقليبه لمدة ‎YA‏
‏ساعة. تمت إزالة المذيب بواسطة التبخير وإضافة ماء إلى المتبقي واستخلاص الخليط بواسطة
‏ل00. تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها ‎(NaxSOs)‏ وإزالة المذيب
‏بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف
‏بواسطة ‎١ ) hexane [EtOAc‏ ؛ وزيادة في القطبية إلى ‎)١ :١‏ لشطف ‎acetylene‏ البداية
‏المستعاد أولاً وليعطي عندئذ ‎ALYY)‏ جرام؛ 777) من مركب العنوان على هيئة زيت بلون برتقالي.
‎NMR (DMSO): 1.22 and 1.38 (2x br s, 9H), 1.85 (m, 3H), 2.15 (br m, 1H), 3.37 (m, yo
‎1H), 3.50 (m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.78 and 6.83 (2x br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.05 (d,
‎1H); m/z 266 [MH-C4Ho]+.
الطريقة رقم ‎VA‏ ‎2-Chloro-6-methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ ‏تمت معالجة ‎2,4-dichloro-6-methylpyrimidine and S5-amino-3-ethyl-1/-pyrazole‏ (الطريقة ‎GE,‏ للطلب الدولي رقم 478177 ‎)٠١/٠‏ بواسطة طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة في ‎٠‏ الطريقة رقم 07 لتعطي )£00 مجمء 47 7) من مركب العنوان. ‎NMR DMSO-d; at 100°C: 1.20 (t, 3H), 2.25 (s, 1H), 3.60 (q, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.00 (br‏ ‎s, 1H), 9.70 (brs, 1H), 11.85 (brs, 1H); m/z 238 [MH]+.‏ الطريقة رقم ‎A‏ ‎4-Hydroxy-4-mercapto-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine‏ ‎٠‏ تمت إضافة محلول من ‎YY)‏ ,© جرام؛ ‎7٠.36‏ ملي مول) ‎6-methoxy-3-oxohexanoate‏ في ‎Ye)‏ ‎ethanol (Ja‏ إلى خليط من (79, ‎€7,F cad a‏ ملي مول) ‎thiourea‏ و(77,4 مل من محلول ‎77١‏ وزن/ وزن) ‎sodium ethoxide‏ في ‎asa ethanol‏ في درجة ‎Av‏ 1 وتقليب الخليط في درجة ‎VO‏ م لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة بواسطة التبخير وتمت إذابة المتبقي في ‎ele‏ وضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ‎V pH‏ بواسطة ‎hydrochloric acid‏ 7 مولار. تم ‎١‏ تبريد الخليط في تلج وتجميع المنتج المترسب بواسطة الترشيح وتجفيفه ليعطي (7,57 جرام؛ 47 7) من مركب العنوان. ‎NMR DMSO: 1.78 (q, 2H), 2.39 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 5.64 (s, 1H); m/z‏ ‎[MH]+.‏ 201
اسم الطريقة رقم ‎AN‏ ‎2,4-Dihydroxy-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine‏ ‏تم تسخين معلق من (7,9 جرام؛ 19,0 ملي مول) من : ‎4-hydroxy-4-mercapto-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(Av‏ و(1,89 ‎ala‏ ‏© 41,14 ملي مول) ‎chloroacetic acid‏ في ‎(Ja Yo)‏ ماء في ‎٠7٠١ dan‏ مم لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إتاحة برودة الخليط وضبطه إلى أس هيدروجيني ‎V pH‏ بواسطة محلول ‎sodium hydroxide‏ واستخلاصه بواسطة ‎EtOAc‏ تم دمج الخلاصات وتجفيفها (,ب50يد1) وإزالة المذيب بواسطة التبخير لتعطي )1,3 جرام؛ 100( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة. ‎NMR DMSO: 1.78 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 5.29 (s, 1H); m/z‏ ‎[MH]+. .‏ 185 الطريقة رقم ‎TAY‏ ‎2,4-Dichloro-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine‏ ‏ثم تسخين محلول من ) ا جرام ‎YoY‏ ملي مول) من: ‎2,4-dihydroxy-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(AY‏ و( مل) : ‎N,N-dimethylaniline yo‏ في ‎phosphoryl chloride (Je ٠١(‏ 4 درجة ‎A+‏ : لمدة ‎١‏ دقيقة. تمت إتاحة برودة الخليط وتمت إضافة ‎ele‏ بالثلج واستخلاص الخليط بواسطة ‎EtOAc‏ تم دمج الخلاصات وغسلها بواسطة ‎hydrochloric acid‏ ¥ مولار وتجفيفها ‎(NapSOy)‏ وإزالة المذيب
‎Yee -‏ - بواسطة التبخير. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ والشطف بواسطة ‎EtOAc / hexane‏ )+10 04( ليعطي )1,0 جرام؛ ‎(AA‏ من مركب العنوان. ‎NMR DMSO: 1.88 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 7.72 (s, 1H); m/z‏ ‎[MH]+.‏ 221 ‎٠‏ الطريقة رقم ‎TAY‏ ‎2-Chloro-6-(3-methoxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine‏ تمت معالجة ‎2,4-Dichloro-6-(3-methoxypropyl)pyrimidine‏ (طريقة رقم ‎(AY‏ و ‎3-amino-1H-5-methylpyrazole‏ كما هو مشروح في الطريقة رقم ‎Ve‏ لتعطي ‎Yoo)‏ مجم؛ ‎NMR DMSO: 1.88 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.59 ) 2H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.38 (t, ٠١‏ ‎2H), 6.05 (s, 1H), 7.04, (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.80 (s, 1H); m/z 282 ]1111[+‏ التحليل الدواني: طرق لاكتشاف تثبيط نشاط 167-11 كينيز وإعطاء إشارة بعد ذلك وانتقائية على كينيز مستقبل إنسولين وإرسال إشارة ‎Egfr‏ ‎vo‏ الاختصارات المستخدمة: ‎PBS (PBS/T)‏ : عبارة عن محلول ملحي فوسفات منظم للأس الهيدروجيني ‎pH‏ ؛ أس ‎١‏ هيدروجيني ‎pH‏ لا (مع ‎Y.Tween‏ قم #(
: ‏هعم‎ —
N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulphonic acid] 5 le : 5 dithiothreitol ‏عن‎ 3_ ke : DTT tetramethyl benzidine ‏عبارة عن‎ : TMB dimethyl sulphoxide ‏:عبارة عن‎ 0 bovine serum albumin ‏عبارة عن‎ : BSA © adenosine tri-phosphate ‏عن‎ 3 ke : ATP
Dulbecco’s modified Eagle’s Medium ‏عن‎ 3 ke : DMEM dae ‏عبارة عن مصل جنين بقري/‎ FCS/FBS
Hanks Balanced ‏عبارة عن محلول أملاح‎ : 5 sodium dodecyl sulphate ‏عن‎ 3 Le:HRP ٠ (IGF-1 ‏(مستقبل‎ 1- insulin ‏عبارة عن عامل نمو شبيه‎ : (IGF-IR) IGF-I ‏عبارة عن عامل النمو البشروي‎ : 7
IGF-1R ‏تجربة كينيز‎ ‏(أ) إظهار وتنقية استنساخ بروتين‎ ‎١‏ "تمت تنمية واستنساخ جزئ ‎DNA‏ يرمز بروتين دمج يحتوي على:
مم ‎glutathione-S-transferase (GST)‏ وموقع شطر التجلط ومجال ‎IGF-IR‏ داخل الخلية ‎: ‏ويشار إليها بعد ذلك باسم 051-16114؛ في‎ )١"77-97٠١ amino-acids) ‎: ‏باستخدام تقنيات حيوية جزيئية قياسية‎ (Life Technologies Ltd, UK) Pfast Bacl ‎(Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Second Edition 1989; Sambrook, Fritsch and Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press). ° ‏تم إجراء إنتاج فيروس عودة الاتحاد الجيني باتباع أسلوب القائم بالتصنيع. باختصار؛ تم تحويل‎ ‏تم الوضع التبادلي‎ E.Coli DH 10 Bac ‏إلى خلايا‎ GST-IGFR ‏المحتوي على‎ Piast Bac-1 Jill ‏وخرطوشة إظهار‎ gentamycin ‏المحتوي على عامل وراثي مقاومة‎ Plast Bac ‏منطقة الناقل‎ — ‏للفيروس العضوي مباشرة إلى‎ polyhedrin ‏المشتملة على معزز‎ Gst - IGFR « gentamycin, kanamycin, tetracycline and X-gal ‏بواسطة اختيار على‎ . bacmid DNA 0 ٠ ‏باكميد ناتج عودة الاتحاد الجيني‎ DNA ‏يجب أن تحتوي المستعمرات البيضاء الناتجة على‎ ‏من مزرعة على نطاق صغير لعدة ككل‎ bacmid DNA ‏تم استخلاص‎ GstIGFR ‏المرمز ل‎ ‏النامية في وسط‎ Spodoptera Furgiperda 5121 ‏بيضاء وخلايا مصابة بعدوى في‎ BH10Bac
Cell ‏مصل باستخدام كاشضف‎ 7٠١ ‏المحتوي على‎ (Life Technologies Ltd, UK) 10 ‏باتباع تعليمات القائم بالتصنيع. تم حصد جسيمات‎ (Life Technologies Ltd, UK) FECTIN vo ٠# ‏ساعة. تم استخدام‎ VY ‏الفيروسات بواسطة تجميع وسط مزرعة الخلايا بعد نقل العدوى ل‎ ‏خلية/ مل. تم‎ "٠١ XY ‏مل مزرعة معلقة من 50218 محتوية على‎ ٠٠١ ‏مل من الوسط لإصابة‎ ‏ساعة من إصابة العدوى وتحديد عيار الفيروس باستخدام‎ $A ‏حصد وسط مزرعة الخلايا بعد‎ ‏إجراء قياس لتجربة اللويحة. تم استخدام مخزونات فيروسات لإصابة عدوى 80 و‎
خلايا "© العالية" عند إصابة عدوى متعددة ‎(MOI)‏ من ¥ لتأكيد إظهار ‎GST-IGFR‏ ناتج عودة
الإتحاد الجيني.
تمت تنقية البروتين ‎GST - IGFR‏ بواسطة كروماتوجراف الألفة على ‎Glutathione-Sepharose‏
متبوعاً بواسطة ‎glutathione‏ . باختصار؛ تم انحلال الخلايا في ‎HEPES‏ 56 ملي مولار م أس هيدروجيني ‎(Sigma H3375) V,0 pH‏ و١٠٠7‏ ملي مولار ‎(Sigma, 57653) NaCl‏ و
(Sigma, D 9779) DTT ‏ملي مولار‎ ١و‎ (Roche, 1873 850) ‏الكامل‎ Protease ‏كوكتيل مثبط‎
يشار إليه من الآن فصاعد باسم منظم الأس الهيدروجيني ‎pH‏ للتحلل. تمت تعبئة الجزء الطافي
لناتج التحلل الموضح خلال عمود كروماتوجراف معباً بواسطة ‎Glutathione Sepharose‏
‎(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)‏ تم غسل الملوثات من الحاوية بواسطة منظم الأس ‎٠‏ الهيدروجيني ‎pH‏ للتحلل حتى عودة امتصاص ‎UV‏ عند 780 نانومتر إلى خط الأساس. تم تنفيذ
‏الشطف بواسطة مادة منظمة للأس الهيدروجيني ‎pH‏ للتحلل محتوية على ‎٠١‏ ملي مولار
‎(Sigma, D2804) aisaglutathione‏ وتم تجميع أجزاء محتوية على بروتين دمج ‎GST‏ وعمل
‏الديلزة لها في مادة منظمة ‎OU‏ الهيدروجيني ‎pH‏ محتوية على ‎5٠‏ ملي مولار ‎od HEPES‏
‏هيدروجيني ‎pH‏ ,ا و١١٠٠‏ ملي مولار ‎(NaCl‏ و6©01:راعم ‎7٠١‏ حجم/ حجم؛ و ملي مولار ‎glutathione | ٠‏ مخفض و١‏ ملي مولار ‎DTT‏
‏(ب) تجربة نشاط ‎Kinase‏ :
‎١:7 :1 (EAY) Poly Glu Ala Tyr phosphorylation ‏تم قياس نشاط الإنزيم المنقى بواسطة‎
‎(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, P3899) peptide‏ باستخدام نظام اكتشاف ‎ELISA‏ في
‏شكل +5 عين.
م - (ب) ‎.١‏ المواد المتفاعلة المستخدمة: محاليل تخزين: ‎٠‏ ملي مولار ‎HEPES‏ أس مخزن في 4 م ‎(Sigma, H3375)‏ هيدروجيني ‎pH‏ 7/4 ‎I‏ ‎Sigma, $6508‏ —_— ‎an 377‏ صافي ‎Triton X-100‏ مخزن في 420° | ‎(Sigma, T9284)‏ حرارة الغرفة ‎٠‏ مجم/ مل ‎(Siama, A785)‏ محلول الإنزيم: © بروتين دمج 687-167-18 عند ‎VO‏ نافو جرام/ مل في ‎٠٠١‏ ملي مولار ‎(HEPES‏ أس هيدروجيني ‎pH‏ 4و ملي مولار 11و رو ملي مولار ‎Na3VOqu‏ و ‎“٠ ,Yo‏ ‎Triton x - 100‏ و ‎١79‏ مجم/ مل ‎BSA‏ محضر ‎Biss‏ ‏محلول العامل المشترك: ‎٠‏ ملي مولار ‎(HEPES‏ أس هيدروجيني ‎٠١ V, pH‏ ملي مولار 00002 © ملي مولار ‎٠‏ "1م
- 49+ - مادة أساس متعدد 5م]: مادة أساس ‎«Glu) poly Sigma‏ عل ‎(P3899) ١: :١ (Tyr‏ منتج حتى ‎[ane ١‏ مل في ومخزنة عند - ‎٠١‏ م أطباق التجربة: هه أطباق مناعية 97 عين ‎(Life Technologies Ltd, UK) Numc Maxisorp‏ الأجسام المضادة : جسم مضاد ‎anti-phosphotyrosine‏ « أحادي النسيلة من ‎Upstate Biotechnology Inc., NY,‏ ‎USA (UBI 05-321)‏ مادة التخفيف “ ميكرو لتر في ‎١١‏ مل ‎T/PBS‏ + 70,5 358 لكل طبق تجربة جسم مضاد ثانوي مترافق مع الأغنام مضاد ل ‎Ig GHRP‏ من ‎Amersham Pharmacia‏ ‎Biotech UK Ltd. (NXA931) ٠‏ مادة التخفيف ‎٠١‏ ميكرو لتر من مخزون في ١١مل‏ ‎T/PBS‏ + 0,+/ 3888 لكل طبق تجربة. محلول ‎TMB‏ ‏قم بإذابة قرص ‎١ TMB‏ مجم ‎(Sigma T5525)‏ في ‎١‏ مل )8779 ‎(Sigma D‏ في الظلام لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة. أضف هذا المحلول إلى 9 مل من ‎٠0‏ ملي مولار منظم أس هيدروجيني ‎phosphate-citrate pH‏ محضر حديثا أس هيدروجينى ‎pH‏ 0+ 7.07 ‎١ [ sodium perborate‏ كبسولة منظمة للأس الهيدروجيني ‎(Sigma P4922) pH‏ لكل ‎٠٠١‏ مل ماء مقطر].
_— Yo . —- محلول الإيقاف هو ‎١‏ مولار ‎(Fisher Scientific UK. Cat. No. $/9200/PB08) H2504‏ مركب الاختبار: قم بإذابته في ‎DMSO‏ إلى ‎٠١‏ ملي مولار تم تخفيف في ماء مقطر ليعطي مدى تركيز نهائي من ‎٠‏ إلى ‎١0077‏ ميكرو مولار في عينة التجربة. © (ب) 7 أسلوب التجربة: تم تخفيف مادة الأساس من البولي ‎EAY‏ إلى ‎١‏ ميكرو جرام/ مل في ‎PBS‏ تم توزيعها بكمية مقدارها ‎٠٠١‏ ميكرو لتر لكل عينة في ‎Gab‏ 976 عين. تم إحكام الطبق وتحضينه طوال الليل في درجة 4 م. تم التخلص من الزيادة من محلول ‎EAY poly‏ وتم غسل الطبق ‎PBS/T » Y)‏ ‎You‏ ميكرو لتر 5 لكل عين) والتجفيف بالمسح بين الغسلات. ثم عندئذ غسل الطبق مرة
PBS ‏ميكرو لتر لكل‎ You Vf pH ‏أس هيدروجيني‎ (HEPES ‏ميكرو مولار‎ 00 XV) ‏ثانية‎ ٠ ‏الخلفية). تمت‎ phosphate ‏من أجل إزالة مستويات‎ Lala ‏لكل عين) والتخفيف بالمسح (يعتبر هذا‎ ‏ميكرو لتر محلول مركب الاختبار مع £0 ميكرو لتر محلول 10888 إلى كل عين.‎ ٠١ ‏إضافة‎ ‏ميكرو لتر من محلول عامل مشترك إلى كل عين وتم تحضين الطبق‎ 5٠ ‏عندئذ تمت إضافة‎ ‏دقيقة في درجة حرارة الغرفة.‎ Tv ‏لمدة‎ ‎vo‏ تم تفريغ الطبق (أي تم التخلص من المحتويات) وتم غسله مرتين بواسطة ‎YO +) PBS/T‏ ميكرو لتر لكل عين) والتجفيف بالمسح بين كل غسل. تمت إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من جسم مضاد مخفف مضاد ‎anti-phosphotyrosine‏ لكل عين وتم تحضين الطبق لمدة ‎١‏ دقيقة في ‎ian‏ ‏حرارة الغرفة.
‎Yo \ —‏ — ثم مرة ثانية تفريغ الطبق وغسله مرتين بواسطة ‎You ) PBS/T‏ ميكرو لتر لكل عين) » والتجفيف بالمسح بين كل غسل. تمت إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر جسم مضاد مخفف ‎IgG‏ لاغنام مضاد للفأر لكل عين ‎a‏ ترك الطبق لمدة ‎Te‏ دقيقة في درجة حر ارة الغرفة . ثم التخلص من المحتويات وغسل الطبق مرتين بواسطة ‎YOu) PBS/T‏ ميكرو لتر لكل عين)؛ والتجفيف بالمسح بين كل © غسل. تمت إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من محلول 1118 لكل عين وتم تحضين الطبق لمدة ‎٠١-٠‏ ‏دقائق في درجة حرارة الغرفة (يتحول المحلول إلى اللون الأزرق في وجود ‎(peroxidase‏ ‏تم إيقاف التفاعل بواسطة © ميكرو لتر من 11:50 لكل عين (يتحول المحلول الأزرق إلى اللون الأصفر) وتمت قراءة الطبق عند ‎49٠‏ نانو متر في قارئ طبق : ‎(Molecular Devices Corporation, CA, USA) Versa max‏ أو ما شابه ذلك. ‎٠‏ تم اكتشاف ‎of‏ يكون لمركبات الأمثلة 10.0 في الاختبار السابق أقل من ‎٠٠١‏ ميكرو مولار. (ج) تثبيط تكاثر خلايا محفزة بواسطة ‎(IGF‏ ‏لقد تم شرح إنشاء أرومات ليفية فأرية ‎(NTH3T3)‏ تعبر بصورة زائدة عن مستقبل 1017-1 بشرى بواسطة ‎Lammers‏ وآخرين )1989 ,1369-1375 ,8 ‎(EMBO J,‏ تظهر هذه الخلايا استجابة تكاثرية إلى ‎IGF-I‏ يمكن أن يتم قياسها بواسطة دمج 13:00 في ‎DNA‏ مخلق حديثاً. تم تحديد قوة ‎١‏ المركب حسب أحداثه تثبيط التكاثر المحفز بواسطة ‎IGF‏ في التجربة التالية:
‎Yo Y —‏ _ ‎(Vg)‏ مواد التفاعل المستخدمة: ‎ELISA‏ لتكاثر الخلايا ‎Brdus‏ (قياس اللون) ‎[Boehringer Mannheim (Diagnostics and Biochemicals) Ltd, UK.
Cat no. 1 647‏ .]229 ه ‎DMEM, FCS, Glutamine, HBSS (all from Life Technologies Ltd., UK).FBS‏ مجزأ بواسطة فحم نباتي/ ‎(HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd) Dextran‏ ‎(Sigma, A7888) BSA‏ ‎IGF-1‏ بشرى ناتج عودة الاتحاد الجيني ‎(GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia.‏ ‎Cat No.
IU 100)‏ ‎٠‏ تحضير وتخزين ‎(IGF‏ ‏تم إعادة تشكيل ‎٠٠١‏ ميكرو جرام ‎IGF‏ مجفف بالتجميد في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎٠١ HCL‏ ملي مولار. أضيف 5080 ميكرو لتر من ‎١‏ مجم/ مل ‎BSA‏ في ‎PBS‏ ‎Yo‏ ميكرو لتر أجزاء متساوية في ‎7٠١‏ ميكرو جرام/ مل 1017-1 مخزن في درجة ‎Yom‏ م. ‎\o‏ بالنسبة للتجربة : ‎٠‏ ميكرو لتر ‎IGF‏ مخزون + ‎١7,*‏ مل وسط نمو ليعطي مخزون ‎A‏ أضعاف من ‎٠٠١‏ نانو جرام/ مل ‎٠‏
‎Yov _‏ — وسط النمو الكامل: ‎glutamine «FCS 7٠١ (DMEM‏ ¥ ملي مولار. وسط المسغبة: ‎FCS «DMEM‏ مجزاأ بواسطة فحم نباتي 7[ ‎glutamine ¢ dextran‏ ¥ ملي مولار. 0 مركب الاختبار: تم في البداية إذابة المركبات في ‎DMSO‏ إلى ‎٠١‏ ملي مولارء متبوعاً بواسطة تخفيفات في ‎glutamine + 7) FCS + DMEM‏ ليعطي تركيز نهائي في مدى من ‎٠٠١‏ إلى 8,45 ميكرو مولار في ‎-١‏ 45 70,0660 01450 في عين التجربة. ‎(YE)‏ أسلوب التجربة:
‎:1١ ‏يوم‎ ٠١ ‏وتنويتها في وسط نمو كامل في طلق من نوع‎ Lad ‏نامية‎ NIH3T3/IGFR WA ‏تم حصد‎ ‏خلية لكل عين بحجم‎ ٠١ x ١,7 ‏عند‎ (Costar 3525) ‏مزرعة أنسجة 976 عين بقاع مستوي‎
‎٠‏ ميكرو لتر.
‏يوم :
‎١‏ تمث بعناية إزالة وسط من كل عين باستخدام سحاحة متعددة القنوات. تم ‎Alay‏ شطف العيون ثلاث مرات بواسطة ‎٠٠١0‏ ميكرو لتر ‎HBSS‏
‎Yo ¢ —‏ — ‎Cg‏ إضافة ‎٠‏ كميكرو لتر وسط مغبة إلى كل عين وتم إعادة تحضين الطبق لمدة ‎YE‏ ‏ساعة. ‏يوم : تمت إضافة ‎٠‏ ميكرو لتر من ناتج تركيز ؛ مرات من مركب الاختبار إلى عيون ملائمة. تم ‎٠‏ تحضين الخلايا لمدة ‎٠‏ دقيقة مع المركب بمفرده قبل إضافة ‎IGF‏ بالنسبة للخلايا المعالجة بواسطة ‎(GF‏ تمت إضافة حجم ملائم (أي ‎YO‏ ميكرو لتر) وسط مسغبة لجعل الحجم النهائي لكل عين حتى ‎70٠0‏ ميكرو لتر متبوعا بواسطة 75 ميكرو لتر من 1061-1 عند ‎١٠١‏ نانو جرام/ يل (ليعطي تركيز نهائي بمقدار ‎٠١‏ نانو جرا/ مل). لم يتم تحفيز ‎LA‏ المقارنة بواسطة ‎IGF‏ ‏وكان لها أيضا حجم ملائم (أي ‎5٠‏ ميكرو لتر) من وسط المسغبة لجعل الحجم النهائي لكل عين ‎٠‏ حتى ‎Yoo‏ ميكرو لتر. تم إعادة تحضين الطبق لمدة ‎٠١‏ ساعة. يوم : تم تقييم دمج ‎Brdu‏ في ‎WAY‏ (بعد ؛ ساعات فترة دمج) باستخدام ‎ELISA‏ تكائر الخلديا ‎Brdu‏ ‏طبقاً لأسلوب القائم بالتصنيع. وجد أنه يكون لمركبات الأمثلة ,ه10 في الاختبار السابق ‎JF‏ من 00 ميكرو مولار. ‎Vo‏ 0 آلية تجربة التأثير : ثم تحديد تثبيط تحويل طاقة الإشارة المحدث بواسطة ‎IGF-IR‏ بواسطة قياس التغيرات في ‎(ERK1, 2) MAPK 5 Akt «phosphorylation IGF-IR‏ في استجابة إلى تحفيز 1617-1 لخلايا
- voo - ‏في‎ phosphorylation MAPK ‏تم تزويد قياس الانتقائية بواسطة تأثير‎ (ATCC No. HTB-22) ‏في نفس سلالة الخلية.‎ EGF ‏استجابة ل‎ ‏(د أ) مواد التفاعل المستخدمة:‎ ‏(كلها من‎ Glutamine «FCS « Phenol Red ‏بدون‎ RPMI 1640 ‏ووسط‎ (RPMI 1640 ‏وسط‎ ‎.(Life Technologies Ltd, UK ه٠‎ (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd) Dextran ‏بواسطة فحم نباتي/‎ | yaa FBS .(Sigma, L4390) SDS 2-mercaptoethanol (Sigma, M6250).
Bromophenol blue (Sigma, B5525). .(Sigma, P 3504) Ponceau S' 1.
Tris base (TRIZMA ™ base, Sigma, T1503).
Glycine (Sigma, G7403). .(Fisher Scientific UK. Cat. No. M/3950/21) methanol .(Marvel™, Premier Brands UK Ltd.) ‏مسحوق لبن مجفف‎ ‏الاتحاد الجيني‎ sage ‏ناتج‎ 207 vo (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. TU 100)
داوس وسط المسغبة: وسط 1640 ‎RPMI‏ بدون ‎FCS « Phenol Red‏ مجزاً بواسطة فهم نباتي ‎«dextran /7١‏ ‎١ glutamine‏ ملي مولار. مركب الاختبار: ‎٠‏ تمت في البداية إذابة المركبات في ‎DMSO‏ إلى ‎٠١‏ ملي مولار متبوعاً بواسطة تخفيف في ‎RPMI 0‏ بدون ‎١ glutamine + 71505 + Phenol Red‏ مولار لتعطي تركيز نهائي في مدى من ‎٠٠١‏ إلى 0.45 ميكرو مولار في ‎-١‏ £0 70,0060 01150 في عين التجربة. منظم أس هيدروجيني ‎pH‏ ويسترن للنقل: قاعدة تريس ‎٠٠‏ ملي مولار» ‎glycine‏ 56 ملي مولان ‎ZY + methanol ٠204 SDS‏ ‎٠١‏ منظم أس هيدروجيني ‎:١ X Laemmli pH‏ ‎٠‏ ملي مولار من ‎bromophenol blue « 2-mercaptoethanol‏ و ‎Z+,Y‏ في ماء مقطر. الأجسام المضادة الأساسية: ‎IGF - IRB‏ لأرنب مضاد للبشر ‎(Santa Cruz Biotechnology Inc., USA, Cat.
No sc-713)‏ _ محدد فوسفو مزدوج ‎[pYpY"' M5)‏ لأرنب مضاد ‎(BioSource IGF - IR / insulin‏ م٠‏ )44-8041 ‎International Inc, CA, USA.
Cat No.‏ ‎Akt‏ لفأر ‎alias‏ ل ‎(Transduction Laboratories, KY, USA.
Cat.
No.
P67220) PBa‏ مصل من أرنب مضاد ل :
— voy —
(Ser473) (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#9271) Akt — Phospho : ‏لأرنب مضاد ل‎ kinase MAP
(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#9102) P44/ P42
‎kinase MAP‏ لأرنب مضاد:
‎(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#9101) P44/ P42 Phospho °
‎(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, A4700) anti-actin clone ‏لفأر مضاد لإنتساخ‎ Ac-40 ‏تخفيفات الجسم المضاد‎
‎YoA —_‏ _ الأجسام المضادة الثانوية: ‎HRP‏ موصل من ماعز مضاد لأرنب : ‎(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
Cat.
No.#7074)‏ ‎[gGHRP‏ مترافق من غنم مضاد لفأر : ه ‎(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.
Cat.
No.
NXA931)‏ تخفيف مضاد أرنب إلى ‎:١‏ 7000 في ‎PBST‏ + 70 لبن تخفيف مضاد فأر إلى ‎PBST doves :١‏ + 75 لبن (د ‎(Y‏ أسلوب التجربة: معالجة الخلايا:
‎٠‏ تم وضع خلايا 1401-7 في طبق ‎YE‏ عين عند تركيز ‎"٠١ XY‏ خلية/ عين في ‎١‏ مل وسط نمو كامل. تم تحضين الطبق لمدة ‎YE‏ ساعة لإتاحة استقرار الخلايا. تمت إزالة الوسط وغسل الطبق بلطف ثلاث مرات بواسطة ‎[Je Y PBS‏ عين. تمت إضافة ‎١‏ مل وسط مسغبة إلى كل عين وتم تحضين الطبق لمدة 4 ؟ ساعة للحفاظ على حياة الخلايا بالمصل. عندئذ تمت إضافة ‎Yo‏ ميكرو لتر من تخفيف كل مركب وتم تحضين ‎WAN‏ والمركب لمدة ‎٠١‏
‎IGF ‏ميكرو لتر من‎ Yo ‏إضافة‎ Cd » ‏دقيقة تحضين للمركب‎ Yeo ‏دقيقة في درجة و م . بعد‎ \o ‏إلى كل عين حسب‎ (Ja ‏نانوجرام/‎ ١١ ‏(لتركيز نهائي‎ 207 (da ‏نانوجرام/‎ ٠١ ‏(لتركيز نهائي‎ ‏تمت إزالة الوسط‎ ٠. 1 VV ‏أو 7 لمدة 0 دقائق في درجة‎ IGF ‏الملائمة وتحضين الخلايا مع‎
ووم -
(بواسطة المص بالمساحة) وتمت عندئذ إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من منظم أس هيدروجيني 11م
‎XY Laemmli‏ تم تخزين الأطباق في درجة ؛ 1 حتى تم حصد الخلايا ‎cay)‏ أن يحدث الحصد
‏خلال ساعتين بعد إضافة منظم الأس الهيدروجيني ‎Laemmli pH‏ إلى الخلايا).
‏لحصد الخلاياء تم استخدام سحاحة لسحب وطرد بصورة متكررة لخليط منظم الأس الهيدروجيني ‎[Laemmli pH ٠‏ الخلايا في أنبوبة ‎V,0 Eppendorf‏ مل. تم حفظ نواتج تحلل الخلايا المحصودة
‏في درجة ‎Yom‏ م حتى الاحتياج إليها. أمكن تحديد تركيز البروتين لكل ناتج تحلل باستخدام
‏مجموعة تجربة بروتين ( ‎(Bio-Rad Laboratories, USA, DC‏ طبقاً لتعليمات القائم بالتصنيع) :
‏تقنية لطخه ‎Western‏ :
‏تم تكوين عينات خلايا بواسطة منظم أس هيدروجيني ‎pH‏ لعينة ؛ مرات؛ وحقنها بواسطة ‎٠‏ محقنة بإبرة مقاس ‎7١‏ وغليها لمدة © دقائق. تمت تعبئة العينات بأحجام متساوية وتدرج وزن
‏جزيئي على مواد ‎(Invitrogen BV, The Netherlands) 717 - 4 Bis-Tris gels‏ وتم تشغيل
‏مواد الحل في جهاز ‎(Invitrogen) Xeell SureLock™ Mini-Cell‏ مع المحاليل المزودة وطبقاً
‏لتعليمات القائم بالتصنيع. تم عمل لضمات من مواد الجل على غشاء ‎Hyband C Extra™‏
‎(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)‏ لمدة ساعة واحدة عند ‎٠‏ فولت في جهاز ‎«Xcel SureLock™ Mini-Cell ٠‏ باستخدام منظم ‎od‏ هيدروجيني ‎Western pH‏ للنقل. تم صبغ
‏الأغشية الملطخة بواسطة 5 ‎Ponceau‏ 70,1 لتوضيح البروتينات المنقولة وقطعها عندئذ إلى
‏شرائط بصورة أفقية لتحضينات أجسام مضادة متعددة طبقاً لمعابير الوزن الجزيئي. تم استخدام
‎. actin ‏ومقارنة‎ MAPK 5 Akt 5 IGF - IR ‏شرائط منفصلة لاكتشاف‎
‏تم إغلاق الأغشية ‎sad‏ ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة في محلول ‎PBST‏ + 75 لبن. تم ‎٠‏ عندئذ وضع الأغشية في محلول “ مل جسم مضاد أساس في أطباق ؛ عيون وتم تحضين
‎YY. -‏ - الأطباق طوال الليل في 4 م. تم غسل الأغشية في © مل ‎PBST‏ “ مرات لمدة © دقائق لكل غسل. ثم تحضير محلول الجسم المضاد الثانوي المرافق - ‎HRP‏ وثمت إضافة © مل لكل غشاء. تم تحضين الأغشية لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة مع التقليبب. تم غسل الأغشية في © مل ‎PBST‏ ¥ مرات لمدة 0 دقائق لكل غسل. تم تحضير محلول ال ‎ECL‏ ‏ه ‎(SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science UK Ltd)‏ وتحضينه مع الأغشية لمدة دقيقة واحدة (طبقاً لتعليمات القائم بالتصنيع)؛ متبوعاً بواسطة التعرض لرقيقة حساسة للضوء وإظهارها بالتحميض. وجد أن يكون لمركبات الأمثلة ‎ICs‏ في الاختبار السابق أقل من ‎Yo‏ ميكرو مولار. على سبيل المثال. يوضح الجدول التالي فعالية المركبات الممثلة طبقاً للاختراع. يبين العمود ؟ من الجدول بيانات ‎ICs)‏ من الاختبار (ج) لمستقبل ‎IGF-1‏ بشري يعبر بصورة زائدة عن ‎٠‏ 1111313: رقم المثال ا اس

Claims (1)

  1. م1١‎ - ‏عناصر الحماية‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ R3 R 2 R ‏الل ل‎ a’ (0 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ |" ‏حيث:‎ ¢ «cycloalkyl (C3-C8) sf « alkyl (C1-C6) 3 « trifluoromethyl 4c sana ‏تمثل‎ R' ° ‏ويمكن أن يحدث استبدال اختياري في‎ «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أى‎ ‏لا أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة‎ ‏؛‎ alkoxy ‏و(01-06)‎ halogen ‏من‎ A ¢ trifluoromethyl J « halogen ¢ hydrogen ‏تمثل‎ R? 4 « alkyl (C1-C6) 4 ١ halogen 4 ¢ hydroxyl 4c sans ‏أو‎ « hydrogen Ji R’ Ve (C3- ‏أو‎ « cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ » alkynyl (C2-C6) ‏أو‎ « alkenyl (C2-C6) ‏أو‎ ١١ (C3-C8) ‏أو‎ «alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ «alkyl (C1-C6) cycloalkyl C8) OY (C3-C8) ‏أو‎ © alkylcarbonyl (C1-C6) ‏أو‎ « alkoxy (C1-C6) cycloalkyl ٠“ (Cl- ‏أو‎ « alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أى‎ « alkoxycarbonyl ٠ (Cl-] di~ ‏أو‎ » alkylamino (C1-C6) ‏أو‎ » amino ‏أو‎ + carbonylalkoxy C6) ٠ cycloalkyl (C3-C8) 4 « amino cycloalkyl )03-08 « amino ] alkyl C6) 5 (C1- ‏أو‎ « carbamoyl 4 « amino alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ » alkylamino (C1-C6) VV - ‏أو مجموعة‎ « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-di ‏أو‎ » carbamoyl alkyl C6) YA ‏أو‎ «=N [alkyl (C1-C6)] ‏أو "ل‎ «- NHR® J «-SR*® J «- OR® J ‏رم‎ R® ‏ف‎
    ‎YY -‏ - ‎٠‏ عيرم ‎S‏ -« أر ‎N(R') C(O)R®‏ -« حيث “ل تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ » أو ‎cycloalkyl (C3-C8) 7‏ ؛ أو ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ ؛ أو (01-06) ‎YY‏ ««مللة ؛ و« هي ‎fa‏ أو )0 أو ‎R® SY‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة ‎YY‏ بها ؛ أو © أو ‎١‏ أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في ‎Y¢‏ الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur s « oxygen s snitrogen‏ وكتع تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-C6) Yo‏ . ‎YR‏ أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو ‎١‏ أعضاء تحتوي على ذرة ل عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen y «nitrogen‏ ¢ ‎«sulphur 5 YA‏ ‎YA‏ أو ‎RP‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة عدم ‎ve‏ تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ ¢ ‎«sulphur 4 9‏ ‎YY‏ أو 287 تمثل مجموعة ‎«2,7-diazaspiro[3.5]nonane‏ ‎FY‏ يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل ؟؟ | واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ « و ‎(C1-C6)‏ ‎Yo‏ إل«معالةو ‎alkyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6)‏ و(01-06) ‎alkoxy (C1-C6) alkoxy‏ ‎silyl [ alkyl (C1-C4)] —tris « trifluoromethyl 5 « hydroxyls + halogens ¥1‏ « ‎amino [ alkyl (C1-C6)]=dis » alkylamino (C1-C6)5 » amino « cyano vv‏ « ‎alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) s« amino cycloalkyl (C3-C8) 5 YA‏ ‎«alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s » alkyl (C1-C6) amino ٠» va‏ و ‎amino cycloalkyl (C3-C8) x alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] di go‏ ‎«alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6) & alkyl (C1-C6) ١‏ 21 و(6©-01) ‎carbamoyls ¢ carbonylalkoxy‏ « و(01-06) ‎carbamoyl alkyl‏ + و
    - yay -
    (C1-C6) 5 + alkylthio (C1-C6) ‏و‎ » carbamoyl [ alkyl (C1-C6)] di— ey ‏ومجموعة‎ ¢ alkanoyl (C1-C6) 5 » alkylsulphinyl (C1-C6)s « alkylsulphonyl ¢¢ ‏كما ثم تعريفهما من قبل؛ أو‎ RC 4 R* Cua -NR¥*)C(O)R™ amino alkanoyl 8 ‏أعضاء وقد تحتوي اختيارياً‎ ١ ‏4؛ أو ©؛ أو 1 أو‎ oF ‏حلقة أحادية مشبعة من‎ - ‏؛‎ oxygen s «nitrogen ‏رد على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارماً من‎ ‏وعتتامان؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي من هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو‎ EA
    ¢ cyano of hydroxyl ‏أو‎ + alkyl (C1-C4) ‏أكثر من مجموعات‎ £4
    ‎-NQ! 0‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ‎nitrogen atoms‏ تحتوي ‎0١‏ على ذرة عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من ‎ov‏ ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من ‎tsulphur y « oxygen s «nitrogen‏ ‎QP OT‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم ‎ut‏ ‎o¢‏ واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارما من ‎«sulphur 5 « oxygen s «nitrogen‏ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري» على أي 07 ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة ‎ov‏ من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما ‎oA‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎halogen‏ « و ‎amino‏ « و ‎hydroxyl‏ « ‎carboxyl 5 ¢- NR'R’ ¢ cyano s « nitro s « halogen s «( trifluoromethyl s | 4‏ «
    ‎(C3-C8) 5 + cycloalkyl ‏و(03-08)‎ « alkenyl (C2-C6) 5 » hydroxyl s Ne
    ‎(C1-C4) 5 » carbonylalkoxy (C1-C4) « alkyl (C1-C6) cycloalkyl 1) (Cl- 5 « phenylcarbonyl ‏و‎ « amino alkylcarbonyl (C1-C4) ‏و‎ » alkylcarbonyl ay (R®5 ‏رثع‎ (R* ‏حيث تمفل‎ «-SONR®R? 5 «-C(O)NR®R” 5 « alkyl C4) S(O)p- ¥ ‏أو تكون عل ول‎ «alkyl (C1-C6) ‏أو‎ hydrogen sas ‏وت و" و85 كل على‎ 4 ‏المتصلة بهما حلقة مشبعة‎ nitrogen atom ‏و87 كل على حدة مع‎ RES (R75 ‏أوكعل‎ 5
    OY ‏أو‎ ١ ‏غير متجانسة؛ م هي صفرء أو‎ TY (C3-C6) ‏أو‎ + cycloalkyl (C3-C6) of » alkyl (C1-C6) ‏تمفثل مجموعة‎ 03 3 1-0 ‏أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من‎ alkyl (C1-C6) cycloalkyl TA «nitrogen ‏أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ 14 ‏بواسطة مستبدل واحد‎ QF ‏وحيث يحدث استبدال اختياري في‎ sulphur ‏؛‎ oxygens Ve alkoxy (C1-C6) J alkyl (C1-C6) ‏أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ١ ‏(يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل‎ VY « halogen s ) trifluoromethyl ‏و‎ « amino sy « halogen ‏ل منها على حدة من‎ « alkenyl ‏و(02-06)‎ « hydroxyl 5 « carboxyl ‏و‎ «- NR'"" ‏للج‎ cyano «nitro ‏ل‎ ‏؛ و‎ carbonylalkoxy ‏و(01-06)‎ « cycloalkyl )03-08( ‏و‎ yo « phenylcarbonyl ‏و‎ » amino alkylcarbonyl (C1-C6) 5 «alkylcarbonyl (C1-C6) vA «-SO,NRMR" 5 «-C(O)NR'’R" ‏و‎ « alkyl (C1-C6) (0)sS—35 YV (Cl- ‏أو‎ hydrogen ‏على حدة‎ JSRY 5 ‏وكا‎ RP, RZ ‏حيث تمثل "ارال‎ VA ‏ولع كل على حدة مع‎ RY ‏أو‎ RP5R? ‏أو‎ RTRs ‏أو‎ » alkyl C6) VA ‏المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛‎ nitrogen atom As oY ‏هي صفرء؛ أو ١ء أو‎ « A
    . thioxo ‏أو‎ oxo ‏أو ؟ مستبدل‎ ١ ‏وحيث تحمل أي حلقة أحادية مشبعة‎ AY ‎١‏ 0 ؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث: ‎«cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkyl (C1-C6) ‏؛ أو‎ trifluoromethyl ‏ا تمثل مجموعة‎ Y ‏اختياري في‎ Janu ‏ويمكن أن يحدث‎ «alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ | " ‏أي من هذه المجموعات بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة‎ 1 ‏؛‎ alkoxy ‏و(01-06)‎ halogen ‏من‎ °
    - ‏وام‎ ‎¢ trifluoromethyl ‏؛ أو‎ halogen ‏؛ أو‎ hydrogen ‏تمثل‎ R’ 1 (C2-C6) ‏أو‎ » alkyl (C1-C6) ‏أو مجموعة‎ ¢ halogen ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏تمثل‎ R® 0" (C3-C8) ‏أو‎ + cycloalkyl (C3-C8) 4 «alkynyl (C2-C6)4 «alkenyl A cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ ¢ alkyl (C1-C6) cycloalkyl 9 ‏؛‎ alkoxycarbonyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkylcarbonyl (C1-C6) ‏أو‎ ¢« alkoxy )01-06( ٠ (C1-C6) ‏؛ أو‎ alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ ١١ [alkyl (C1-C6)]-di ‏أرى‎ ¢ alkylamino (C1-C6) ‏أى‎ » amino ‏أى‎ «carbonylalkoxy | ٠١ (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « amino cycloalkyl )03-08( ‏؛ أو‎ amino VY alkyl (C1-C6) ‏؛ أو‎ carbamoyl ‏أو‎ « amino alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ « alkylamino AR - ‏أو‎ «-C(O)R® ‏أو مجموعة‎ + carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-di 4 « carbamoyl \o ‏أو‎ © 9 (0)uR*® ‏لات أو‎ [alkyl (C1-C6)] R® fl «- NHR®® 4 ‏العم أر عقف‎ V1 (C3-C8) ‏أو‎ » alkyl (C1-C6) ‏مجموعة‎ JAR? ‏حيث‎ oo N(R) C(OR® ١ « alkoxy (C1-C6) ‏؛ أو‎ alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏ء أو‎ cycloalkyl YA ‏7؛ و82 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها © أو‎ JO) ‏وى« هي صفرء أو‎ NA ‏أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم‎ ١ YS .sulphur s 0رععمو‎ «nitrogen ‏اختيارها من‎ 7 ‏أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو 76 أعضاء تحتوي على ذرة‎ YY ¢ oxygen s «nitrogen ‏من‎ La lial ‏عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم‎ YY «sulphur s Y¢ ‏يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل‎ Yo (C1-C6) 5 + alkyl (C1-C6) ‏واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ١ (C1-C6) alkoxy ‏و(01-06)‎ ٠ alkyl )01-06( alkoxy ‏و(01-06)‎ «alkoxy YV [ alkyl (C1-C4)] —tri » trifluoromethyl ‏و‎ « hydroxyls « halogens « alkoxy YA
    - rin -
    [ alkyl (C1-C6)]-dis « alkylamino (C1-C6)5 +» aminos » cyano « silyl YA (C1-C3) cycloalkyl (C3-C6)s « amino cycloalkyl (C3-C8)s ١ amino Ye (C1-C6) alkylamino (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) amino « alkylamino 9 cycloalkyl )03-08( ‏و‎ » alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] ‏اوحتة‎ alkyl ‏ص0‎ ‎)01- alkylamino (C1-C3) cycloalkyl ‏و(03-06)‎ » alkyl (C1-C6) amino 72 alkyl (C1-C6)s » carbamoyls « carbonylalkoxy ‏و(01-06)‎ «alkyl C6) Ye ‏و-01)‎ « alkylthio (C1-C6) 5 carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]-dis » carbamoyl vo alkanoyl (C1-C6) « alkylsulphinyl (C1-C6) « alkylsulphonyl C6) 1 ‏أو حلقة أحادية مشبعة من ؛-7 أعضاء وقد تحتوي اختيارياً على ذرة عدم‎ camino - ¢sulphur 5 « oxygen y «nitrogen ‏م تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎
    ‎-NQ! 4‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من ‎1-٠‏ أعضاء متصلة ب ‎nitrogen atom‏ 6 تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختيارياً على واحدة أو ‎١‏ أكثر من ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارهما من ‎oxygen s «nitrogen‏ ؛ ل ‎¢sulphur‏
    ‎Q? A‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس 3 واحدة على الأقل في الحلقة يتم ‎La lial‏ من ‎«sulphur « oxygen s ¢nitrogen‏ £0 ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة 03؛ ويحدث بها استبدال اختياري»؛ على أي £7 ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة ‎£V‏ من ©1-06©) ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎hydroxyls « amino 3 « halogen‏ ؛ 4 و ‎trifluoromethyl‏ ل ‎carboxyl s «-NR'R% ¢ cyano « nitroy + halogen g‏ ؛ 5 و ‎hydroxyl‏ ؛ ‎(C3-C8) « cycloalkyl (C3-C8) ¢ alkenyl (C2-C6) s‏ ‎(C1-C4) 5 « carbonylalkoxy (C1-C4) 5 « alkyl (C1-C6) cycloalkyl 0)‏
    - الام - ‎alkylcarbonyl oY‏ » و(01-04) ‎amino alkylcarbonyl‏ » و ‎phenylcarbonyl‏ « و-01) م ‎«-SO,NRPR? 5 «-C(O)NR®R 5 « alkyl C4) - S(O)p-‏ حيث تمثل ثيل ‎(R5 «R75‏ ‎(R75 of‏ وئع؛ ول كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl (C1-C6)‏ أو تكون ‎(Ry R*‏ ‎(R® 4 (R75 R° 00‏ و8 كل على حدة مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة ‎Legs‏ حلقة مشبعة 05 غير متجانسة؛ م هي صفر؛ أو ‎١‏ أو ؟؛ "8 ل تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ » أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ¢ أو ‎(C3-C6)‏ ‏4ه | ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من *-+ 04 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎oxygens 6‏ ؛ ‎sulphur‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في ‎QF‏ بواسطة مستبدل واحد 1 أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ 7" (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل أ“ منها على حدة من ‎halogen‏ « و ‎amino‏ « و ‎trifluoromethyl‏ ل ‎nitro 3 + halogen‏ ‎cyano s « 1¢‏ « وال ‎hydroxyl 5 » carboxyl 5 ¢- NR"‏ « و(02-06) ‎(C3- 5 « alkenyl‏ ‎alkylcarbonyl (C1-C6) 3 « carbonylalkoxy (C1-C6)s + cycloalkyl C8) lo‏ « ‎amino alkylcarbonyl (C1-C6) s A‏ « و ‎phenylcarbonyl‏ « و-قوم(0) ‎alkyl (C1-C6)‏ “أ 5 ‎«-SO,NR"R" 5 -C(O)NRMR"?‏ ‎TA‏ حيث تمثل ‎RZ5(R? R" «RO‏ و84 ‎JSR‏ على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎(Cl-‏ ‎¢alkyl C6) 14‏ أو تكون ‎RP5 RZ JR" 4R"‏ أو “لعل ولج كل على حدة مع ‎nitrogen atom Ve‏ المتصلة ‎Leg‏ حلقة مشبعة غير متجانسة؛ ‎VY‏ « هي صفرء أو ‎٠‏ أو 7.
    ‎YY‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث: ال تمثل مجموعة ‎trifluoromethyl‏ أ ‎alkyl (C1-C6)‏ « أى ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ « ‎«alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) Jf 1‏ وقد يحدث استبدال اختياري في كل من ¢ هذه المجموعات بواسطة ‎halogen‏ أو مجموعة ‎alkoxy (C1-C6)‏ ¢ ‎R? °‏ تمثل ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎halogen‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎R’ 1‏ تمثل ‎hydrogen‏ » أو مجموعة ‎cycloalkyl (C3-C8) of « alkyl (C1-C6)‏ + أو ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) V‏ أو ‎«alkoxy (C1-C6)‏ أو ‎(C1-C6)‏ ‎alkylcarbonyl A‏ ¢ أو ‎alkoxycarbonyl (C3-C8)‏ « أو ‎(C1- cycloalkyl (C3-C8)‏ ‎alkylcarbonyl C6) 9‏ « أو ‎carbonylalkoxy (C1-C6)‏ « أو ‎alkylamino (C1-C6)‏ « ‎Ye‏ أو ‎amino cycloalkyl (C3-C8)‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ (01-06) ‎alkylamino | ١١‏ « أو ‎amino alkoxy (C1-C6)‏ ¢ أو ‎S(0)mR®‏ = ويمكن أن يحدث ‎VY‏ استبدال اختياري في أي من هذه المجموعات داخل 3 بواسطة مستبدل واحد على 9 الأقل يتم اختياره من ‎alkoxy (C1-C6)‏ ؛ 0 (01-06) ‎alkoxy )01-06( alkoxy‏ ¢ ‎halogen 4 \¢‏ « أى ‎hydroxyl‏ « أو ‎trifluoromethyl‏ ؛ أو حلقة أحادية مشبعة بها من ‎Vo‏ ؛-ل أعضاء؛ وتحتوي هذه الحلقة اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم 1 اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ » وسنطماسى حيث 838 مجموعة ‎calkyl (C1-C6)‏ ‎cycloalkyl (C3-C8) § VV‏ » أى ‎«alkyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8)‏ أو -01) ‎am alkoxy C6) VA‏ صفر؛ أو ١ء‏ أو ‎Y‏ ‏3 '0<- تمثل حلقة أحادية مشبعة من 1-0 أعضاء متصلة ب 81010 ‎nitrogen‏ تحتوي ‎Ye‏ على ذرة عدم تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ وتحتوي اختيارياً على واحدة أو أكثر من 7 ذرات عدم التجانس في الحلقة يتم اختيارها من ‎tsulphur s « oxygen y «nitrogen‏ ‎YY‏ 00 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس ‎YY‏ واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎«sulphur 5 « oxygen s «nitrogen‏
    ‎v9 -‏ - ‎YE‏ ويحدث استبدال في هذه الحلقة بواسطة ‎(QF‏ ويحدث بها استبدال اختياري؛ على أي ‎Yo‏ ا ذرة حلقة متاحة؛ بواسطة مستبدل آخر واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة ‎YT‏ من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ (يحدث استبدال اختياري في أي منهما ‎Yv‏ بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎hydroxyl s « amino 5 « halogen‏ ؛ ‎YA‏ و ‎carboxyl g ¢- NRR’ 5 ٠ cyano s » nitro s « halogens « ( trifluoromethyl‏ « ‎alkenyl (C2-C6) 5 » hydroxyl s Yq‏ « و(03-08) ‎(C3-C8) 5 + cycloalkyl‏ ‎(C1-C4)5 +» carbonylalkoxy (C1-C4) 5 « alkyl (C1-C6) cycloalkyl Ye‏ ص ‎phenylcarbonyl 3 « amino alkylcarbonyl (C1-C4)s « alkylcarbonyl‏ » و-01) ‎alkyl C4) - S(O)p- YY‏ ¢ 5 الئعلارم)- 5 ‎Cus «-SONR*R’‏ تمثل كل 5 ‎«R’‏ رئعل ‎TY‏ وتلل و85 و85 كل على ‎hydrogen saa‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ » أو تكون ‎(R%5 R*‏ ‎R% 4 «R75 RS ve‏ روث كل على ‎Baa‏ مع ‎nitrogen atom‏ المتصلة بهما حلقة مشبعة ‎Yo‏ غير متجانسة؛ 1 هي صفرء أو ‎oY Jo)‏ ‎ ¥1‏ أو قمفل ‎cycloalkyl (C3-C6) 4 » alkyl (C1-C6) ds gana‏ « أو ‎(C3-C6)‏ ‎alkyl (C1-C6) cycloalkyl TV‏ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة من ‎٠-٠‏ ‎YA‏ أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎oxygens 4‏ ؛ ‎sulphur‏ وحيث يحدث استبدال اختياري في 0 بواسطة مستبدل واحد ‎٠‏ أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ )8 (يحدث استبدال اختياري في أي منهما بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختيار كل ‎¢Y‏ منها على حدة من ‎amino 5 « halogen‏ « و ‎trifluoromethyl‏ ( « و ‎halogen‏ « و1100 ا ‎cyano s«‏ والع ا لعلات و ‎carboxyl‏ « و ‎hydroxyl‏ « و ‎alkenyl (C2-C6)‏ « م و(03-08) ‎cycloalkyl‏ « و(01-06) ‎(C1-C6) 5 + carbonylalkoxy‏ ‎alkylcarbonyl 6‏ © و(01-06) ‎١ phenylcarbonyl 3 « amino alkylcarbonyl‏ و حقمزام) ‎alkyl (C1-C6)‏ ¢ و ‎«-SO,NRYR" 5 -C(O)NR"?R"‏
    الاسم (C1- ‏أو‎ hydrogen saa ‏لعل وقلع وقلع ولج كل على‎ RHR ‏حيث تمثل‎ £V ‏وآل8 كل على حدة مع‎ (R™ ‏وقلع أو‎ RZ ‏أو تكون "لجبوالعل أو‎ alkyl 6© 44 ‏المتصلة بهما حلقة مشبعة غير متجانسة؛‎ nitrogen atom 4
    .١ ‏أو‎ ١ ‏ل« هي صفرء أو‎ on (C1-C4) ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 1 تمثل مجموعة‎ -+ ١ . cycloalkyl (C3-C6) ‏أر‎ alkyl Y ‎١‏ 0— مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث ‎R?‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ .
    ‎. halogen ‏تمثل‎ R? Cua (0) ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -7١ ١ ‎١‏ 7- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث: ‎C2- 0 « alkyl )01-06( ‏ء أو‎ halogen ‏أو‎ ¢ hydroxyl ‏؛ أو‎ hydrogen ‏3ج تمثل‎ Y (C3-C8) ‏أو‎ « cycloalkyl (C3-C8) ‏أى‎ « alkynyl (C2-C6) 4 «alkenyl C6) Y cycloalkyl (C3-C8) ‏أرى‎ « alkoxy (C1-C6) i « alkyl (C1-C6) cycloalkyl ¢ « alkoxycarbonyl (C3-C8) ‏أو‎ « alkylcarbonyl (C1-C6) ‏أو‎ © alkoxy (C1-C6) ° carbonylalkoxy (C1-C6) ‏أو‎ « alkylcarbonyl (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ 1 (C3- ‏أو‎ « amino ] alkyl (C1-C6)]—di ‏؛ أو‎ alkylamino (C1 -C6) ‏أو‎ ¢ amino ‏لا أو‎ ‏؛ أو‎ alkylamino (C1-C6) cycloalkyl (C3-C8) ‏أو‎ « amino cycloalkyl C8) A ‏أو‎ « carbamoyl alkyl (C1-C6) ‏أو‎ « carbamoyl ‏أو‎ « amino alkoxy (C1-C6) 4 - ‏أو‎ .- OR? ‏أو‎ «- C0) ‏أو مجموعة "لع‎ « carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—di ١
    - ١ -
    ‎SR*® 1‏ أر ‎—N[ (C1-C6)] R®alkyl sl «- NHR?‏ أر خعرم فقو أرى ‎NR)‏ ‎Cua «C(O)R™ ٠١‏ “لي تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎ms « alkoxy (C1-C6)‏ هي ‎VY‏ صفرء أو ‎R®P SY JO‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها ؛ أو © أو 6 64 أعضاء تحتوي حلقة على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها ‎Yo‏ من ‎RC «sulphur 5 ¢« oxygen ¢nitrogen‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ ‎WY‏ أو 83 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو + أعضاء تحتوي على ذرة لف عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم ‎La Lod)‏ من ‎oxygen s «nitrogen‏ ¢ ‎sulphur VA‏ أو 8 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من © أو 1 أعضاء تحتوي على 3 ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen s «nitrogen‏ ؛
    ‎« 2,7-diazaspiro[3.5|nonaneie sans ‏أو 182 تمثل‎ sulphur ٠ ‏يمكن أن يحدث استبدال اختياري في كل مجموعة أو حلقة داخل 183 بواسطة مستبدل‎ YY (C1-C6) ‏و‎ + alkyl (C1-C6) ‏واحد أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎ YY (C1-C6) alkoxy (C1-C6)s + alkyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6)s «alkoxy YY [ alkyl (C1-C4)] —tris » trifluoromethyl s « hydroxyls halogens « alkoxy Y¢ [ alkyl (C1-C6)]—dis © alkylamino (C1-C6)s » amino « cyano « silyl Yo ¢ alkyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6)5 « alkyl (C1-C6) amino + amino Ya « carbonylalkoxy (C1-C6)s « alkyl (C1-C6) amino [ alkyl (C1-C6)] di—s YV «carbamoyl [ alkyl (C1-C6)]—di_s carbamoyl alkyl (C1-C6)s » carbamoyl s YA ¢« alkylsulphinyl (C1-C6) 5 « alkylsulphonyl (C1-C6) s » alkylthio (C1-C6) s Yq ‏حيث تع‎ N(R*)C(O)R* amino alkanoyl ‏ومجموعة‎ ¢ alkanoyl (C1-C6)s ٠ ١7 ‏4؛ أو ©؛ أو 6؛ أو‎ fof ‏تم تعريفهما من قبل؛ أو حلقة أحادية مشبعة‎ WERE, TY ‏أعضاء وقد تحتوي اختيارياً هذه الحلقة على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم‎ ©" ‏؛ وعتتطمالن؛ وقد يحدث استبدال اختياري في أي‎ oxygens «nitrogen ‏اختيارها من‎ YY
    - لام ‎WE‏ 0 هذه المستبدلات بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎«alkyl (C1-C4)‏ أو ‎hydroxyl | +‏ أر ‎cyano‏ . تحمل اختيارياً أي حلقة أحادية مشبعة داخل ‎١ RP‏ أو ‎١‏ ‏1 مستبدل ‎0x0‏ أو ‎thioxo‏ . ‎—A ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث ‎(C2-C6) ‏أو‎ « alkyl (C1-C6) ‏أو مجموعة‎ ¢ halogen ‏؛ أو‎ hydrogen ‏تمثل‎ 83 0 Y carbonylalkoxy (C1-C6) ‏أو‎ alkoxy (C1-C6) ‏أو‎ alkynyl (C2-C6) ‏أو‎ » alkenyl Y ‏أو‎ + amino [ alkyl (C1-C6)] ‏أو حنه‎ » alkylamino (C1-C6) ‏أو‎ « amino ‏أى‎ ¢ carbamoyl alkyl (C1-C6) ‏أو‎ « carbamoyl ‏أو‎ « amino cycloalkyl (C3-C8) 2 ‏أو‎ «NHR® ‏أو‎ «-OR*® J «- ‏رم‎ R® ‏أر‎ carbamoyl [ alkyl ‏نة-[ل1-06)‎ § ١ ‏و1839 كما تم تعريفهما في‎ R™ ‏م(8)0 - حيث‎ R*® ‏أو‎ «R™ [ alkyl (C1-C6)] N - ‏ل‎ ‎> ‏أو‎ ٠ ‏عنصر الحماية (١)؛ أو 3 تمثل حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من‎ A nitrogen ‏أعضاء تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ q «sulphur 3 oxygen 3 ٠١ ‎١١‏ - وكل من هذه المجموعات أو الحلقات يحدث بها استبدال بواسطة مستبدل واحد أو ‎VY‏ أكثر كما تم تعريفهم في عنصر الحماية ‎.)١(‏
    ‎. hydrogen ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 8 تمثل‎ -4 ١ ‎-٠١ ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث ‎NQ'‏ تمثل حلقة أحادية ‎Y‏ مشبعة من 1-5 أعضاء تحتوي على ‎nitrogen atom‏ واحدة كذرة عدم تجانس ‎T‏ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس إضافية واحدة على الأقل؛ قد تكون متشابهة ¢ أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ و ‎-sulphur 5 oxygen‏
    ‎-١١ ١‏ مركب وفقاً لعخصر الحماية ‎)٠١(‏ حيث ‎NQ'‏ تكون ‎pyrrolidinyl‏ أو ‎piperidinyl Y‏ . ‎VY‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث “0 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة من 1-0 أعضاء تحتوي على ‎7-١‏ ذرة عدم تجانس؛ قد تكون متشابهة أو 7 مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎oxygen s nitrogen‏ ؛ ويحدث استبدال في هذه الحلقة ؛ - بواسطة ‎QF‏ واختيارياً بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختيار كل منها على حدة 2 من (01-06) ‎alkyl‏ » و(01-06) ‎halogen s ¢ alkoxy‏ + و(03-08) ‎cycloalkyl‏ . ‎YY‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎(VY)‏ حيث يتم اختيار الحلقة العطرية غير المتجانسة من ‎isoxazolyl‏ و ‎tetrazolyl‏ . ‎-١ 40١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎(V1)‏ حيث تكون الحلقة العطرية غير المتجانسة ‎isoxazolyl Y‏ . ‎-١# ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 03 تمثل مجموعة ‎(C1-C6)‏ ‎alkyl Y‏ « أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ ؛ أو حلقة أحادية مشبعة أو غير مشبعة بها ‎Y‏ استبدال اختياري تتكون من 1-0 أعضاء وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس ¢ واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-sulphurs ¢« oxygen y «nitrogen‏ ‎-١١ ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية )10(¢ حيث 03 تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C4)‏ ‎Y‏ أو ‎cycloalkyl (C3-C8)‏ حلقة أحادية غير مشبعة بها استبدال اختياري تتكون ‎pe ¥‏ 1-0 أعضاء وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة عدم تجانس؛ قد تكون متشابهة أو
    ¢ مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎.sulphur 3 oxygen g nitrogen‏ ‎-١7 ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث أي تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C4)‏ أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ ؛ و12 تمثل ‎<halogen‏ ‏ؤ ولع تمثل ‎hydrogen‏ ؛ 5 ‎=NQ'‏ تمثل حلقة أحادية مشبعة من © أو 1 أعضاء تحتوي ¢ على ‎nitrogen atom‏ كذرة عدم تجانس وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس هت إضافية يتم اختيارها من ‎«sulphur « oxygen s enitrogen‏ و02 تمثل حلقة عطرية 1 غير متجانسة بها استبدال من © أو 7 أعضاء وتحتوي على ‎١‏ أو ؟ ذرة عدم تجانس؛ تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من ‎oxygen s nitrogen‏ ؛ و05 ‎A‏ تمثل مجموعة ‎alkyl (C1-C4)‏ أو ‎cycloalkyl (C3-C6)‏ أو حلقة أحادية غير 4 مشبعة بها استبدال اختياري تتكون من 1-0 أعضاء تحتوي على ‎١‏ أو 7 ذرة عدم ‎Ye‏ تجانس» تكون متشابهة أو مختلفة؛ ويتم اختيارهم من ‎oxygens «nitrogen‏ ؛
    ‎.sulphur ١١‏ ‎=VA ١‏ مركب وفقاً ‎joa al‏ الحماية ‎(VV)‏ حيث تمثل ‎pyrrolidinyl NQ'‏ أو ‎piperidinyl‏ (خاصة ‎pyrrolidinyl‏ )؛ و2 ‎isoxazolyl Jaci‏ أو 8201 (خاصة ‎isoxazolyl v‏ ؛ ‎Q°‏ تم شل ‎¢methyl‏ أو ‎cyclopropyl‏ « أو ‎thiazolyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrofuranyl ¢‏ ؛ أو ‎pyrazinyl‏ ؛ أو ‎thiazolyl‏ ؛ أو ‎pyrimidinyl‏ ؛ أو ‎pyridyl‏ . ‎-١١ ١‏ مركب وفقاً لعنصري الحماية ‎(VV)‏ أو ‎(1A)‏ حيث ‎NQ'‏ - تمثل ‎pyrrolidinyl‏ ‏أو ‎piperidinyl‏ ؛ و02 تمثل ‎isoxazolyl‏ « و03 تمثل ‎cyclopropyl 0 methyl‏ ¢ 0 ‎pyridyl 4 « thiazolyl | ¥‏ .
    - ‏ولام‎ ‏يتم اختياره من مركب واحد أو‎ )١( ‏مركب له الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية‎ -”١ ١ ‏أكثر من:‎ 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- Y pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ¢ 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-tert-butyl-1H- ‏هه‎ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 1 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cyclopropyl-1H- 7 pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; A 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-cylopropyl- 9 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠١ 5-Chloro-2-[2-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H- ١١ pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY 5-Chloro-2-[2-(3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H- 7 pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١٠ 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl ( -4-(5-methyl- yo 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 4 5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ‏لا‎ ‎cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- V4 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ya. 5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H- 7 pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY
    - 1لا ‎5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- yy‏ ‎H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Y¢‏ 1 ‎2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5- Yo‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA‏ فأ ‎2-[2-(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-methoxymethyl-4-(5-‏ ‎cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA‏ ‎5-Chloro-2-(2-(3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-methyl-1H- Ya‏ ‎pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ye‏ ‎5-Chloro-2-[2-(3-{tetrahydrofuran-3-yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(5- 9‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 79‏ ‎5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3- {tetrahydrofuran- vy‏ ‎3-yl}isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]- pyrimidine; Ye‏ ‎6-Chloro-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- Yo‏ أن ‎5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine;‏ ب ‎5-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-‏ ‎yl)isoxazol-5-yl]piperidin-1-yl} pyrimidine; YA‏ ‎5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- va‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ¢‏ ‎5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 1‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl}-pyrimidine; ey‏ ‎4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro -2-{2-[3-(pyrid-2- §Y‏ ‎yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ¢¢‏
    - ‏لال‎ - S-5-Chloro-2-{2-[3-methylisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- ¢o 1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; £7 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 7 yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ¢A 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- £9 yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; os 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2- 0) yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oY 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- oy yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; of 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-(3-methylisoxazol-5- 00 yl)pyrrolidin-1-yl pyrimidine; on 6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ov yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oA 6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 09 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Te 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 1) yhisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; TY 4-(5-Cyclopropyl-1Ii-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxymethyl-2-[2-{ 3-(pyrid-2- 7 yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; “6 6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(thiazol-2- no yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; “1
    رلا -
    6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1/-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3-(pyrid-3- ‏اه‎ ‎yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; TA 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(pent-3-en-1-yl)-2-[2-{3-(pyrid-2- 14 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Ye 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ل١‎ yl]pyrrolidin-1-yl}-6-trifluoromethylpyrimidine: VY 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- vy yl]pyrrolidin-1-yl}-6-trifluoromethylpyrimidine; ‏ل‎ ‎S-6-Ethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol- Yo 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; va S-5-Chloro-2-{2-[3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- vy 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VA S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- va cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ae S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- AY 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AY S-5-Chloro-2-{2-|3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- AY 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; At S-5-Chloro-2-{2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- Ao (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; AT 6-(3-N, N-Dimethylaminopropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- AY {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; AA
    - ولام كم ‎6-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-‏ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AQ‏ ‎6-Methoxycarbonyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- 9.‏ ‎yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 91‏ ‎6-(2-Hydroxyethylcarbamoyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3- qY‏ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ay‏ ‎4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- q¢‏ ‎yl]pyrrolidin-1-yl}-6-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrimidine; q0‏ ‎6-Methoxy-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- a1‏ ‎yl))isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; qv‏ ‎5-Chloro-4-(3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-ylamino)-2-[2-(2-methyl-2 H- 9A‏ ‎tetrazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 44‏ ‎6-N-Ethylpiperazinyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- You‏ ‎yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ٠١١‏ ‎6-N-Methylpiperazyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ٠١‏ ‎methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yay‏ ‎6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- Yet‏ ‎yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ١٠.‏ ‎6-(3-(N,N-Dimethylamino)propyn-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- ١١‏ ‎2-(2-(3-(pyrid-2-ylyisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidine; ٠١١‏ ‎6-Methylamino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-(3-pyridin-2- ٠١‏ ‎ylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ٠.4‏
    - FA. —- 6-(2-Methoxyethyl)amino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3- YY. (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; ١١١ 6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4-(5- ١77 methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY 6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4- ١١ (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١١ 6-Morpholinocarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- ١17 (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY 6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YA yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١8 6-(N-Hydroxycarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]|pyrrolidin-1-yl}- YY. 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١7١ 6-Carbamoyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- ١77 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY S-6-Methoxycarbonyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- YY¢ (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; \Yo S-6-(N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ١١ yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY S-6-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylcarbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ‏ا‎ ‎5-yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١789 S-6-[N-(2-(Acetylamino)ethyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 79 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 17١
    - YAN -
    S-6-{N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-{2-[ 3-(pyrid-2-yl)isoxazol- YY 5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine yy S-6-[N-((R)-2-Hydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- "7 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yYo S-6-[N-(4-hydroxybutyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YY yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1/H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YY S-6-[N-((2R)-2,3-Dihydroxypropyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol- YYA 5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; y Yq S-6-[N-(Carbamoylmethyl)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Yeo yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠6١ S-6-((3R)-3 Hydroxypyrrolidin- 1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- VEY yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yey S-6-{N-[2-(Methylthio)ethyl]carbamoyl}-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- EX yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١م‎ S-6-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- ١ 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ٠ S-6-(N-Cyclopentylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin- YEA 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١4 S-6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- ١٠ yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yo S-6-(N-Methylcarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} - YoY 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yoy
    - YAY - 6-(N-Aminocarbamoyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4- ١ (§-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yoo 6-[N-(Acetylamino)carbamoyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- you 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; \ov 6-(5-methyl-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl1)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ١١ yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١١ 6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ٠٠ methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١٠١١ 6-(Morpholinomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-y1}-4- ‏يا‎ ‎(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yy 6-(4-Methylpiperaz- 1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 6 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١٠١ 6-(Methylaminomethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4- 11 (5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; yy 6-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- ‏محا‎ ‎4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 4 6-Aminomethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} -4-)5- Ve methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١1١7١ S-6-Hydroxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl }-4-(5- 7/7 methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY S-6-Ethoxymethyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl |pyrrolidin-1-y1}-4-(5- 7/6 methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; \Vo
    = YAY - S-6-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- 17 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; VY S-5-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5- YA cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; "749 S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2- YA yDisoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAN S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2- YAY yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAY S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5- YAS yl]pyrrolidin-1-yl}-6-(2-methoxyethylamino)pyrimidine; Y Ae S-6-Methylamino-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- YAR cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAY S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy- {2-[3-(pyrazin-2- ‏عا‎ ‎yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAS 6-Pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- ٠ methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 14) S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- ١7 5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-ylamino)-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- <6 yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; ١١5 S-6-Iodo-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ١ yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١
    - TAL - S-E-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H- ٠ pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1- ١" yl]pyrimidine; Yoo S-6-Ethenyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- Yo yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏.ا‎ ‎S-E-6-(3-Hydroxyprop-1-en-1-yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- 7.١ {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yof S-6-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop- 1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- Y.0 ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏.أ‎ ‎S-6-[3-Aminoprop-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid- ‏لا‎ ‎2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YoA S-E-6-[3-Aminoprop-1-en-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 1.4 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YY.
    S-6-[3-Methylaminoprop-1-yn-1-yl|-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- ١١ [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YVY S-6-[3-Methoxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3- 71١7 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YA ¢ S-6-[3-Hydroxyprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3- Yo (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7١١ S-6-[2-(Trimethylsilyl)ethynyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Y\V (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YVA S-6-[3-(N-Methylacetamido)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- 7١١
    - YAo - ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YY.
    S-6-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)- YY) 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYY S-6-[3-Acetamidoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- 1717 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YY¢ S-6-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- YYo (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 771 S-E-6-[2-(Methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)- 7١ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; YYA S-6-Ethynyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 753 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YY. 6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 771 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYY S-6-Methoxymethyl-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 7 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; "9 S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- Yyo yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-6-[3-Aminoprop-1-yn-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 7 ‏بحب‎ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYA S-6-[2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- 79 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3-yl)isoxazol- ١
    - YAY -
    5-yl]pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; YEY S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- Yev yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yee S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- Yé¢o yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 6-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- YEV 1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YEA 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}- 45 4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yo. 6-(4-(N-tert-Butoxycarbonylamino)piperidin-1-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2- Yo) yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- YoY ylamino)pyrimidine; YoV 6-Piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-(5- Yo¢ methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yoo S-6-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]|piperazin-1-yl}-2-{2-[3-(pyrid-2- You yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3- YoV ylamino)pyrimidine; YOA S-6-(1-Formyl-piperazin-4-yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- Yoq yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ye S-6-piperazin-1-yl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- Yi methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Y1y
    - YAV - S-6-(4-Isopropylpiperazin-1yl)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1- 7 yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 1 S-6-[(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 6 yllpyrrolidin-1-yl}-4-(S-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 117 S-6-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Yay yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 _ylamino)pyrimidine: YA S-6-[(3R)-3-Dimethylamino-pyrrolid-1-yl]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 114 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YV.
    S-6-(4-Tetrahydropyranylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin- YV) 1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YVY S-6-Morpholino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}-4-(5- YVY methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YV¢ S-6-(2-Methoxyethyl)amino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1- YVo yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; 171 S-6-[(N-2-Methoxyethyl)-N-methylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YVV yllpyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YVA S-6-((2R)-2-hydroxyprop-1-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 173 yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YA.
    S-6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- YAN yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAY S-6-Dimethylamino-2- {2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5- YAY methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAS
    - ‏لا‎ ‎S-6-Methylamino-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl } -4-)5- YAO methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAY S-6-Chloro-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} -4-(5-methyl- YAY 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; YAA 6-Mopholino-2-{2-[3-(pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5- YAS methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yq. 6-Chloro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl}-4-(5-cyclopropyl- Ya) 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Yay 6-(2-Hydroxyethoxy)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl } -4-(5- Yay cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; Ya¢ 6-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- Yq0 ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Ya 6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yav (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Y4A 6-[2-(tert-Butoxycarbonyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]-4-(5-methyl-1/- Y44 pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-y1} pyrrolidin-1- Yoo yl]pyrimidine; ‏أ‎ ‎6-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- Y.y {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yay S-6-[4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- vas [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏م‎ ‎S-6-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- vr
    - YAS - ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; ‏ا‎ ‎S-6-[4-(2-Cyanoethyl)piperazin-1-yl}-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- YA [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7. S-6-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)- ١ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١١ S-6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- YY (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; yy S-6-[4-(Ethylsulphonyl)piperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)- ١ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- vi [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏خضي‎ ‎S-6-[2-(Acetoamido)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- YA {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vq S-6-[2-Aminoethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- YY. (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77١ S-6-[4-Methylcyclohexylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 7 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine; yyy S-6-[4-Hydroxycyclohexylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- YY {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YYo S-6-[cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)- 774 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏بحل‎
    .وس ‎S-6-chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- YYA‏ ‎yDjisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yva‏ ‎S-6-Chloro 4 -(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin- YY.‏ ‎2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77‏ ‎S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- vey‏ ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vv‏ دب -3(-3{ ‎S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-‏ ‎methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 7‏ ‎S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- 0‏ ‎hydroxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7‏ ‎S-6-[4-Methylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 79‏ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; Yi‏ ‎S-6-[Cyclobutylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ١‏ ب ‎yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine;‏ ‎S-6-[3-Isopropoxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- vey‏ ‎{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ves‏ ‎S-6-[2-(Morpholin-4-yl)ethylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-2- Yio‏ ‎[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ven‏ ‎S-6-[2-(Dimethylamino)ethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2- viv‏ ‎[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; YEA‏ ‎S-6-[(2S)-2-Hydroxyprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -ylamino)-2- ves‏ ‎[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; Yo.‏
    - ray - S-6-[2-Methylprop-1-ylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yo) (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yov S-6-[3-Methoxypropylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yov (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yo¢ S-6-[4-Ethylpiperazin-1-yl]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yoo (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vou S-6-[3-Ethoxypropylamino]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- Yov (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YoA S-6-[(2R)-Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino]-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3- 04 ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 56 S-6-(2-Isopropoxyethylamino)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[ 2-{3- 6 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ‏ب‎ ‎S-6-Morpholino-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid- ray 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; vie
    S-6-Methylamino-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-{3- Yo (pyrimid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; va S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- vy yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YA S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin- v4 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏ب‎ ‎S-6-Methoxy-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimidin-2- “VY yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; VY
    - Yay - S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- 77/7 (pyrimidin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Yve S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- vo yllpyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 17 S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- ‏بك‎ ‎yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; TVA S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 74 yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YA.
    S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-{2-[ 3-(pyrid-2- YAN yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAY 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2- {2-[ 3-(pyrimid-2- YAY yhjisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAS 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrazin-2- ‏مدا‎ ‎yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAR 4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methyl-2-{2-[3-(pyrid-2- YAY yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; YAA 6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3-(pyrid-2- ‏3ر1‎ yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; vq.
    S-6-(3-Hydroxypropyl)-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-{2-[3 -(pyrid-2- 51 yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl} pyrimidine; 87 S-6-Propyl-2-{2-[3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl }-4-(5 -methyl- vay 1 H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidine; vas
    - yay - S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- Yo yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 15 S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- vay yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; YaA S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ‏وم‎ ‎yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‘i.
    S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- 1 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; "١ S-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-(5-ethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- nn" (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‘ S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(2-pyrazinyl)isoxazol- ‏م‎ ‎5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 4 S-6-Methoxy-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2- ‘vy yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ¢ A
    S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- 4 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £4. S-6-Pyrrolidin-1-yl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ١١ yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-Methoxymethyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ‘yy yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 1 S-6-Morpholinocarbonyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid- ١ 2-yljisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 14
    - vag - S-6-Carbamoyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ty yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; $1A S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- £4 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ty.
    S-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 7١ yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; Evy S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- 7 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AR S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-{N-][2-hydroxyethyl]-N-methyl- ¢Yo amino }ethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 717 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-morpholinoethoxy)-2-[2-{3- 7 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 778 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(methylthio)-2-[2-{3-(pyrid-2- 749 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; $v. 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)-2-[2- 7١ {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 17 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-(2-hydroxyethoxy) ethoxy)-2-[2- 7 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 1 4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2- {3-(pyrid-2- ¢Yo yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-hydroxypropyloxy)-2-[2-{3- ANY (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77
    - Tao - S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-2-[2- Al {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; (ie S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-ethoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrid-2- te) yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ey S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-morpholinoprop-1-yloxy)-2-[2- ¢ ey {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; gee
    S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(3-methoxyprop- 1 -yloxy)-2-[2-{3- §¢0 (pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl| pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]-2- ١7 [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; ¢ EA S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-2-methoxyprop-1-yloxy]-2-[2- £69 {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; £0. S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[3-(methylthio)prop-1-yloxy]-2-[2- £0) {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; soy S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2S)-5-oxopyrrolidin-2- toy yl)methoxy]-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl } pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; §0¢ S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-5-oxopyrrolidin-2- $00 y)methoxy]-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 85 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[2-(imidazolid-2-on-1-yl) ethoxy]-2- cov [2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-y1} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; § OA S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethoxy-2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol- $09 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 86
    - Ya - S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-hydroxy-2-[2-{3-(pyrid-2- £1) yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ey S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{ 3-(thiazol- ay 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ihe S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2- {3-(thiazol- 86 2-ylisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(2R)-2-hydroxyprop-1-yloxy]-2-[2- ‏ل‎ ‎{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; 7 S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3-(pyrazin- £19 2-yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; EV S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-methoxy-2-[2-{3-(pyrazin-2- 9/١ yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; VY S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-{3- 77 (thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 7 S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-2-[2-{ 3- ‏ما‎ ‎(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; AA S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- Evy ylisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; EVA S-5-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{ 3-(thiazol-4- 79 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏ف‎ ‎S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol- $A) 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; SAY
    - ‏الاو‎ ‎S-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- EA¥ yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; tA S-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- tho ylipyrrolidin-1-yl]pyrimidine; CEM S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2-yl)isoxazol-5- AY yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; $AA S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-5-fluoro-2-[2-{3-(thiazol-2- 1 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £4. S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- 90 ylisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ay S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- fay yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl}pyrimidine; 4% S-6-Morpholino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(thiazol-2- 40 yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £11 S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrazin-2- $a yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; £34 S-6-(2-Methoxyethylamino)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- $44 (thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; One S-6-Methylamino-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(thiazol-2- 8601 ‏حصت تاه و0( ال-1(150:8201-5ئ7‎ 1-71 pyrimidine; ‏لد‎ ‎S-6-(4-Methylpiperazin-1yl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3- ov (thiazol-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; out S-6-Methyl-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- { 3-(thiazol-2- 6:0
    - TAA - yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl|pyrimidine; 0.1 S-6-[3-(Methylsulphonyl)propyl-1-oxy]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- oy 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; OA S-4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(2-methoxyethoxy)-2-[2-{3- 0.9 (pyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; oY.
    S-6-Methyl-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- oY) yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ١ S-6-Chloro-4-(5-Ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3-methoxypyrazin-2- oY yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 9 S-E-6-[2-(methoxycarbonyl)ethen-1-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- ه١‎ 2-[2-{3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 15 S-6-chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol- oY 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; OVA S-6-methoxy-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- 01 : yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 09 S-6-ethyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2-yl)isoxazol- oY. 5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ov) S-6-Methylamino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- 7 yljisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏7ه‎ ‎S-6-Ethyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- ov yDisoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oYo S-6-Cyclopropyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrimid- oY"
    2-yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; avy S-6-Cyclopropyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- 81 yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 89 S-6-(2-Methoxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid- oF. 2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 871 S-6-Methyl-4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- 77 ‏الآ‎ (180*8201-5-71[0717011010-1-71 [0711071017 ory S-5-Fluoro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2- ort methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]|pyrimidine; oye S-5-Fluoro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2-methoxypyrid-3- 875 yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 77 S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-| 2-[ 3-(2~ SYA methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl}pyrimidine; 89 S-6-Chloro-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- ot. methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; of) S-6-Chloro-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2-methoxypyrid-3- oLY yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏ال‎ ‎S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- ott methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oto S-5-Fluoro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2-methoxypyrid-3- 97 yDisoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; oLy S-6-(2-Hydroxyethoxy)-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[3-(2- OLA
    .مم —
    methoxypyrid-3-yl)isoxazol-5-yl|pyrrolidin-1-yl| pyrimidine; 4 S-6-Methyl-4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- 00. methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 00) S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- ooY methoxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl pyrimidine; cov S-6-Chloro-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-[ 3-(2-methoxypyrid-3- oot yl)isoxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 000 S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrimid-2- oo yl)isoxazol-5-yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ‏امه‎ ‎S-6-Methyl-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2- {3-(pyrid-2-yl)isoxazol-5- 00A yl}pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; 004 S-6-Morpholino-4-(5-ethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(3- "4. hydroxypyrazin-2-yl)isoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; and 551 S-6-(3-Methoxypropyl)-4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-[2-{3-(pyrid-2- ony yDisoxazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl]pyrimidine; ony ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منها.‎ 0
    ‎-”١ ١‏ تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا
    ‏منه وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎)7١-١(‏ بمصاحبة مادة مساعدة ‎adjuvant‏ + أو
    ‏مادة مخففة ‎diluent‏ ؛ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد لانياً .
    ‎٠ ١ —‏ $ — ‎—YY ١‏ عملية لتحضير تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ‎(YY)‏ تشتمل على خلط ‎Y‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفهم في أي من عناصر 7 الحماية ) =« ‎(Y‏ مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ ¢ أو مادة ¢ حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . ‎-YY ١‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي من عناصمر ‎Y‏ الحماية ‎»-١(‏ 7) للاستخدام في العلاج. ‎١‏ ؛- مركب له الصيغة )0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي من عناصسر ‎Y‏ الحماية ‎)٠١-١(‏ للاستخدام في تعديل فعالية مستقبل عامل النمو الأول الشبيه بالل ‎insulin 7‏ 4 إنسان أو حيوان. ‎-Yo \‏ استخدام مركب له الصيغة ‎(DH‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎ae‏ وفقاً لأي من 7 عناصر الحماية ) ‎(Yom)‏ في تصنيع دواء يستخدم في علاج السرطان ‎cancer‏ . ‎١‏ “7- استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي من ‎Y‏ عناصر الحماية ) ‎Yo)‏ في تصنيع دواء يستخدم في تعديل فعالية مستقبل عامل 1 النمو الأول الشبيه بال ‎insulin‏ . ‎—YY ١‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( كما تم تعريفه في عنصر الحماية (1) أو ‎Y‏ ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ والتي تشتمل على: ‎)١( 1‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏
    .م ‎rR 3‏ 2 ‎R‏ ‎N L‏ ‎JL Cun 0‏ مجموعة تاركة وتكون ‎RY‏ و82 و81 كما هي معينة في الصيغة ‎(I)‏ ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة بد ‎(I)‏ ‏2 ‎Q‏ 1 ‎HN Q‏ ‎A‏ 0 4 حيث '© و0 تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(D)‏ ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة ‎hy),‏ إن كان ضروريا؛ ‎١١‏ أو ‎)١( ٠‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‎RS‏ ‎a”‏ \ 2 ‎—N‏ ‎(IV)‏ ‏12 ‎yg‏ حيث 12 تمثل مجموعة تاركة ‎R35 R25‏ و01 و02 تكون كما هي معينة في ‎yo‏ الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب 1 له الصيغة ‎«(V)‏ ‎NH,‏ ‏ش77 ‎N‏ ‏ ‎HN | (V)‏ ‎R‏ ‎X‏ 1
    ‎$Y —‏ — ‎YA‏ حيث أ8 تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(I)‏ ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة 4 وظيفية إن كان ضرورياً؛ ‎0٠٠‏ أو ‎7١‏ (©) تفاعل مركب له الصيغة ‎(VD)‏ ‎HN Q?‏ - أن م لا ‎‘x‏ تار بم حيث !0 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة () ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة ‎Ys‏ وظيفية إن كان ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة ‎(VII)‏ ‎RS X‏ 6
    2 ‎Ne NH‏ ‎H J‏ ‎(VI)‏ ‏5 ‎yy‏ حيث ‎X‏ تمثل ذرة ‎oxygen‏ وو عبارة عن ‎I‏ أو تمثل ‎nitrogen atom‏ وو عبارة ‎yy‏ عن ‎RY 5.Y‏ تمثل بصورة مستقلة مجموعة ‎Rs alkyl (C1-C6)‏ و82 تكون كما ‎YA‏ هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان ‎YQ‏ ضرورياء ‎Ye‏ أو ‎py‏ )£( تفاعل مركب الصيغة ‎(VII)‏
    ‎٠ ¢ —‏ $ _ ‎R3‏ ‎R 2‏ ‎vY‏ لا , 5 ‎oO‏ ‏2 ‎J PY Q‏ 1 ‎R N~ ON N qf‏ ‎H‏ ‎(VIII)‏ ‎TF‏ حيث ‎R‏ و82 و80 و1001 و07 تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(I)‏ ما عدا أنه تتم ‎TE‏ حماية أي ‎de pane‏ وظيفية إن كان ضرورياً مع ‎hydrazine‏ ؛ ‎Yo‏ أو © - () بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RP‏ تكون مجموعة ‎«alkoxy (C1-C6)‏ ‎TV‏ مجموعة ‎amino‏ ؛ أو مجموعة ‎alkylamino (C1-C6)‏ + أو مجموعة ‎di-‏ [(-01 ‎amino ] alkyl (C6 YA‏ + أو مجموعة ‎amino‏ ؛ أو مجموعة "0183 = أو مجموعة ‎SR? ~~ ¥4‏ — أو مجموعة ‎¢-NHR®‏ أو مجموعة ‎[alkyl (C1-C6)] N=‏ "لع أو ‎Eo‏ مجموعة ‎(O)nR™‏ 5- حيث ‎m‏ عبارة عن صفر ‎ORY SR?‏ كما هي معينة من ‎١‏ قبل (وتكون المجموعة أ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل 31 كما هي معينة م قبل)؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ ‏ؤ ‎R 2‏ 2 | ا أ ‎N A \ 1 Q 31‏ بج ‎H Q‏ ‎(IX)‏ ‏21 حيث ‎L‏ تمثل مجموعة تاركة ‎le)‏ سبيل المثالء؛ ‎halogen‏ أو ‎sulphonyloxy‏ ‎ £°‏ مثل ‎methanesulphonyloxy or toluene 4 sulphonyloxy‏ ) ول و12 و0 و03 £0 تكون كما هي معينة في الصيغة () ما عدا أنه تتم حماية أي ‎de sane‏ وظيفية إن "؛ كان ضرورياً
    - geo
    4؛ - مع مركب له الصيغة ‎(H-Xa‏ حيث يتم اختيار ‎Xa‏ من ‎(NH; 5 «OR?‏ 01111623
    ‎N(R¥)s 4‏ ريتلل رواتعم رعق ولعت ‎alkyl (C1-C6)] Ns‏ ] عل
    ‏و5ل588؛ ‎dus‏ تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎«alkyl (C1-C6)‏ بها استبدال اختياري وكل من
    ‎SRP GR? 0)‏ كما هي معينة في الصيغة ‎(I)‏ ما عدا أنه تتم ‎Alen‏ أي مجموعة
    ‎of‏ وظيفية إن كان ضرورياً؛
    ‎oy‏ أو
    ‎)١( 0‏ بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون 1 عبارة عن حلقة غير متجانسة
    ‎nitrogen ‏مشبعة أحادية الحلقة من 0 أو + ذرات تحتوي على‎ heterocyclic ring oo
    ‏0% حلقي واحد على الأقل؛ واختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من
    ‎nitrogen ov‏ و ‎sulphur ys oxygen‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب له
    ‎(Xb) ‏الصيغة‎ 0A
    ‎(Xb) 91
    ‎“0٠4‏ حيث ‎QF‏ عبارة عن حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة من © أو + ذرات تحتوي
    ‏511 اختيارياً على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من ‎oXygen s nitrogen‏
    ‎sulphur 15‏ بالإضافة إلى ‎Anal nitrogen atom‏ من قبل حيث تكون الحلقة بها
    ‎VY‏ استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛
    ‏1 أو مع مجموعة ‎«2,7-diazaspiro[3.5]nonane‏
    ‏0 أو ‎(v)‏ بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RY‏ تكون مجموعة ن62-0) ‎alkenyl‏ أو
    ‏7 | مجموعة ‎alkynyl (Cp-Cg)‏ ؛ وتكون المجموعة 83 بها استبدال اختياري بواسطة ‎TY‏ مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏
    ‎(Xe) ‏أو الصيغة‎ (Xe) ‏مع مركب له الصيغة‎ TA
    - 1و - ‎CC == — R23‏ — ‎xo H C=C R 64‏ ‎H‏ ‏~ ‎c—c —R” Ve‏ ‎no |‏ ‎(Xe) H‏ ١ل‏ حيث يتم اختيار 23ج من ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl (C)-Cy)‏ أو ‎(C1-Cy)‏ ‎carbonylalkoxy vy‏ « ‎VT‏ (8) بالنسبة لمركبات الصيغة )1( حيث يتم توصيل 8 إلى حلقة ‎pyrimidine‏ خلال ‎Y‏ ذرة كربون؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب له الصيغة ‎(MR?‏ حيث يتم ‎V0‏ بصورة ملائمة اختيار 13 من المجموعات 8 المعينة من قبل ‎Ms‏ تكون مجموعة ‎١‏ . معدنية؛ مثل ‎B(OH), of ZnBr‏ أر ‎CuCN‏ أو ‎¢SnBu;‏ أو ‎vy‏ )9( بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث 83 تكون مجموعة ‎(C1-C6)‏ ‎carbonylalkoxy VA‏ (وتكون 83 بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة كما هي ‎YA‏ معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة ‎(X)‏ ‎OH‏ 0 ‎R2‏ ‎R= | PY 1 a?‏ ‎١ 0١ As‏ لا ‎(X)‏ ‎A)‏ حيث ‎RGR‏ و0 و03 تكون كما هي معينة في الصيغة )1( ما عدا أنه تتم حماية ‎AY‏ أي مجموعة وظيفية إن كان ضرورياً مع مركب له الصيغة - 11 - 0 ‎(C1-C6)‏ ‎Cus calkyl |.‏ تكون المجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎AS‏ مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل وتتم حماية أي مجموعة وظيفة إن ‎Ae‏ كان ذلك ضروريا أو
    الم -
    © ‏تكون حلقة عطرية غير متجانسة من‎ RY ‏حيث‎ (I) ‏بالنسبة لمركبات الصيغة‎ )٠١( AY nitrogen ‏ذرات تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من‎ AY ‏تكون بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة‎ R® ‏(والمجموعة‎ sulphurs oxygens AA ‏واحدة على الأقل كما هي معينة في عنصر الحماية رقم ١)؛ وتنفيذ تفا عل تكثيف‎ 4 ‏داخلي باستخدام مادة بداية ملائمة وعامل نزع ماء مناسب؛‎ 84 Jail ‏به‎ alkyl (C1-C6) ‏تكون‎ 183 Cua (I) ‏بالنسبة لمركبات الصيغة‎ )١١( | ١ ‏بواسطة مجموعة واحدة على الأقل كما هي معينة من قبل؛ تفاعل مركب له الصيغة‎ AY .)0( a
    م WwW RZ
    HN-— >
    ‎q¢‏ 0 0 ص رسلا ‎H “ ©‏ ‎(XI)‏
    ‏40 حيث وآ تمثل مجموعة تاركة كما هي معينة من قبل؛ ‎W‏ تمثل مجموعة ‎(C1 - C6)‏ ‎alkyl 3‏ ؛ أو مجموعة ‎alkenyl (C2 - C6)‏ » أو مجموعة ‎«alkynyl (C2 - C6)‏ أو "9 مجموعة ‎le alkoxy (C1 - C6)‏ استبدال اختياري وأ و12 و0 و02 تكون كما 94 هي معينة في الصيغة (1) ما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية إن كان 4 ضرورياً مع مركب له الصيغة ‎Xa‏ - 11 أو ‎(Xb)‏ أو ‎(Xe)‏ أو ‎(Xe)‏ أو 11-13 كما ‎Vo‏ هي معينة من ‎J‏ واختيارياً بعد ‎)١(‏ أو ‎(Y)‏ أو (©) أو (4) أو )0( أو )1( أو () ‎٠١‏ . أو ‎F(A)‏ (9) أو ‎)٠١(‏ أو ‎)١١(‏ تنفيذ واحد أو أكثر من التالي: ‎٠١"‏ تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب إضافي للاختراع. ‎VT‏ تكوين ملح مقبول صيدلانياً للمركب.
SA04250338A 2003-10-17 2004-10-16 مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان SA04250338B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0324335A GB0324335D0 (en) 2003-10-17 2003-10-17 Novel compounds
GB0412194A GB0412194D0 (en) 2004-06-02 2004-06-02 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250338B1 true SA04250338B1 (ar) 2008-11-18

Family

ID=34525049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250338A SA04250338B1 (ar) 2003-10-17 2004-10-16 مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7579349B2 (ar)
EP (1) EP1678169B1 (ar)
JP (1) JP2007510626A (ar)
KR (1) KR20060123164A (ar)
AR (1) AR046338A1 (ar)
AU (1) AU2004283137A1 (ar)
BR (1) BRPI0415398A (ar)
CA (1) CA2542522A1 (ar)
DE (1) DE602004022187D1 (ar)
ES (1) ES2328820T3 (ar)
IL (1) IL174989A0 (ar)
NO (1) NO20062130L (ar)
SA (1) SA04250338B1 (ar)
TW (1) TW200530229A (ar)
UY (1) UY28565A1 (ar)
WO (1) WO2005040159A1 (ar)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL154747A0 (en) 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
RU2381226C2 (ru) * 2004-02-18 2010-02-10 Астразенека Аб Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
RU2007122485A (ru) 2004-11-17 2008-12-27 Мийкана Терапьютикс Ингибиторы киназы
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
JP2008534481A (ja) * 2005-03-23 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ インスリン様増殖因子−１受容体活性の阻害剤としての２−アゼチジニル−４−（１ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
US20080167297A1 (en) * 2005-04-05 2008-07-10 Astrazeneca Ab Pyrimidine Derivatives for Use as Anticancer Agents
GB0506886D0 (en) * 2005-04-05 2005-05-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
CN101304996A (zh) * 2005-09-16 2008-11-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制igf-1r酪氨酸激酶活性的嘧啶衍生物
ES2535854T3 (es) * 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007056163A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5161072B2 (ja) * 2006-04-27 2013-03-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
TW200817391A (en) * 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2007269540B2 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
MX2009004807A (es) 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
ATE474835T1 (de) 2006-12-19 2010-08-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
EP2134707B1 (en) 2007-03-09 2013-09-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
WO2008112646A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
US20080269266A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel compounds 747
MX2009011059A (es) 2007-04-13 2009-11-26 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
CN101679378A (zh) 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
EP2152696B1 (en) 2007-05-02 2014-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008262291A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
AR067762A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
WO2009019518A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
JP2012521425A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
US8367690B2 (en) 2009-03-24 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Inc. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US20110053916A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors
JP5785560B2 (ja) 2009-12-21 2015-09-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺真菌剤としてのビス（ジフルオロメチル）ピラゾール
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
EP2423210A1 (de) 2010-08-25 2012-02-29 Bayer CropScience AG Heteroarylpiperidin- und -piperazinderivate als Fungizide
PE20141002A1 (es) 2010-10-27 2014-08-17 Bayer Ip Gmbh Derivados de heteroarilpiperidina y -piperazina como fungicidas
WO2012104273A1 (de) 2011-02-01 2012-08-09 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate als fungizide
EP2532233A1 (en) 2011-06-07 2012-12-12 Bayer CropScience AG Active compound combinations
EP2755971B1 (de) 2011-09-15 2017-12-20 Bayer Intellectual Property GmbH Piperidinpyrazole als fungizide
DK2921495T3 (en) 2011-12-27 2018-07-16 Bayer Ip Gmbh HETEROARYLPIPERIDINE AND PIPERAZINE DERIVATIVES AS FUNGICIDES
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201838974A (zh) 2017-04-19 2018-11-01 印度商Ｐｉ工業公司 具殺菌性質之雜環化合物
US20210330672A1 (en) * 2018-07-13 2021-10-28 Teqla Therapeutics Inc. Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases
AR120377A1 (es) 2019-11-11 2022-02-09 Pi Industries Ltd Derivados heteroaromáticos de sulfiliminas o sulfoximinas con actividad fungicida
AR120376A1 (es) 2019-11-11 2022-02-09 Pi Industries Ltd Heteroaril piperidiniletanonas sustituidas con actividad fungicida
AR120375A1 (es) 2019-11-11 2022-02-09 Pi Industries Ltd Piridiniloxi piperidiniletanonas sustituidas
TW202237143A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 酸（Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）化合物
TWI833193B (zh) * 2021-04-01 2024-02-21 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 二唑化合物及含彼的藥學組成物
US20240277657A1 (en) * 2021-06-04 2024-08-22 Kyoto Pharmaceutical University Novel amp-activated protein kinase activator
TW202348225A (zh) * 2022-02-25 2023-12-16 美商納羅醫療公司 Myc家族原癌基因蛋白之調節劑
WO2023163712A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Nalo Therapeutics Modulators of myc family proto-oncogene protein

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2426180A1 (de) 1974-05-29 1975-12-18 Bayer Ag Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
BRPI0014271B1 (pt) 1999-09-24 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, uso da dita partícula, dispersão de sólidos, forma de dosagem farmacêutica, bem como processos de preparação de dita partícula, dispersão e forma de dosagem
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001085699A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
IL154747A0 (en) 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CA2432303C (en) 2000-12-21 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL174989A0 (en) 2006-08-20
BRPI0415398A (pt) 2006-12-19
ES2328820T3 (es) 2009-11-18
UY28565A1 (es) 2005-05-31
TW200530229A (en) 2005-09-16
DE602004022187D1 (de) 2009-09-03
EP1678169B1 (en) 2009-07-22
US7579349B2 (en) 2009-08-25
JP2007510626A (ja) 2007-04-26
AR046338A1 (es) 2005-12-07
KR20060123164A (ko) 2006-12-01
AU2004283137A1 (en) 2005-05-06
CA2542522A1 (en) 2005-05-06
EP1678169A1 (en) 2006-07-12
NO20062130L (no) 2006-05-12
US20070037888A1 (en) 2007-02-15
WO2005040159A1 (en) 2005-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250338B1 (ar) مشتقات 4- (بيرازول -3- يل امينو) بيريميدين واستخدامها في علاج السرطان
CN101432284B (zh) 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物
JP6787892B2 (ja) Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
CN111918651B (zh) Gcn2抑制剂及其用途
EP2758402B1 (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CN113905787A (zh) Mettl3抑制化合物
CN112236429B (zh) 用作ii型irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
US11168089B2 (en) Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
JP5389786B2 (ja) キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
JP5572087B2 (ja) キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
CN101511842B (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶
CN115151540A (zh) 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
JP2022511441A (ja) アデノシン受容体拮抗薬としての９－置換されたアミノトリアゾロキナゾリン誘導体、医薬組成物及びそれらの使用
CN108137559B (zh) 用作btk抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
KR20240007155A (ko) Cbl-b 조절제 및 이의 용도
US20220135598A1 (en) Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase-1 (enpp1) inhibitors and uses thereof
CN115515940A (zh) 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂
JP2020537671A (ja) ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用
CN114599653A (zh) 作为造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂的吲唑及其使用方法
WO2006129842A1 (ja) オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
CN112930213A (zh) 用作布鲁顿酪氨酸激酶(btk)的可逆抑制剂的稠合咪唑并吡啶
MXPA06004277A (en) 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
WO2006046734A2 (ja) オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体