WO2006129842A1

WO2006129842A1 - オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体

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Publication number: WO2006129842A1
Application number: PCT/JP2006/311179
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Kato; Nobuhiko Kawanishi; Takashi Mita; Mitsuru Ohkubo; Toshiyasu Shimomura
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-06-01
Filing date: 2006-05-30
Publication date: 2006-12-07

Description

明細書オーロラ A選択的阻害作用を有する新規ァミノピリジン誘導体技術分野

本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、オーロラ A選択的阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラ A 選択的阻害剤並びに抗がん剤に関する。背景技術

オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリン Zスレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼには現在、 A、 B、 Cの 3種類のサブタイプが知られており、互いに、極めて高い類似性（ホモロジ一）を有している。オーロラ Aは中心体の成熟および分配、また紡錘体の形成に関与する。一方、ォ一口ラ Bは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックボイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられている [ネイチヤーレビューズモレキュラーセバイオロジー（Na t. Re v. Mo 1. Ce l l B i o 1)、第 4号、 842— 854]。また、オーロラ Cはオーロラ Bと相互作用して同様に働くと考えられている [ジャーナルォブバイオロジカルケミストリーお. B i o 1. Ch em.)、 Ep ub a h e a d ( 2004 ) ]。これまでにオーロラ Aの高発現が多くの癌細胞で確認されていること、及ぴ、正常細胞にオーロラ Aを高発現させるとげつ歯類の正常細胞株を形質転換することなどから、オーロラ Aががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なターゲットと認識されている [ザェンボジャーナル（EMBO J.)、第 17号、 3052— 3065 ページ、（1998) ]。

また、オーロラ Aの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐性があるとの報告もある [キヤンサーセル（Ca n c e r Ce 1 1)、第 3巻、 51— 62頁、（2003)]。一方、オーロラキナー且害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的な薬剤開発が困難と考えられており、これまで ZM447439などのオーロラ A、オーロラ Bを同時に阻害する薬剤に関する報告は知られているカ^ジャーナルォブセルラーバイオロジーお. Ce l l B i o 1.)、第 161号、 267— 280頁、（2003)；ジャーナルォブセルラーバイオロジー（ J . Ce l l B i o 1. )、第 161号、 281— 294頁、（ 2003 ) ；ネィチヤ一メデイシン（Na t. Me d.)、第 10号、 262— 267頁、（2 Q 04) ]、オーロラ A選択的な薬剤に関する報告は知られていなレ、。即ち、これらの報告ではオーロラ A、オーロラ Bを同時に阻害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。し力も、オーロラ A及びオーロラ Bを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセルの作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている [ジャーナルォブセルラーバイオ口ジー（J. Ce 1 1 B i o l . ), 第 161号、 281— 294頁、（2003)]。

ここで、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされており（国際公開第 02ノ057259号パンフレツト、米国特許第 6664247号明細書など）、また、アミノピリジン誘導体に関する特許出願もなされている（米国特許第 6586424号明細書など)。し力 ^しながら、優れたオーロラ A選択的阻害作用を有するァミノピリジン誘導体については、今まで報告されていない。発明の開示

優れたォー口ラ A選択的阻害作用を示し、また、それに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏する、新規ァミノピリジン誘導体を創製することが本発明の解決課題である。

本発明者等は、.上記課題を解決すべく、新規アミノピリジン誘導体を広く合成し、下記一般式 [ I ] で表される化合物が、優れたオーロラ A選択阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏することを見いだして本発明を完成した。これまで、パクリタキセルなどの既存の抗がん剤において、その副作用や薬剤耐性などから十分な量を使用できずに完治できなかった癌に対し、本発明に係る化合物を投与することにより、又は、本発明に係る化合物と他の抗がん剤の併用投与することにより、優れた抗がん効果（当該他の杭がん剤の作用の増強を含む)、及び副作用の軽減効果が期待される。

即ち、本発明は、

一般式 [ I ]：

[式中、

は、 1、 2又は 3であり；

m ₂は、 1、 2又は 3であり；

は、 0又は 1であり；

n ₂は、 0又は 1であり；

iは、 1からのいずれかの整数であり；

jは、 1から m ₂のいずれかの整数であり；

Rは、置換されていてもよい、ァリール基、ヘテロァリール基、又はシクロアルキル基であり； R_{a i}及ぴ！^ は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、 R_{b j}及ぴ R_{b j} ' は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、ここで、

が 2又は 3で、かつ、 iが i。であり（ i。は、 1からのいずれかの整数である。）、さらに、 m₂が 2又は 3で、かつ、 jが j ₀のとき（j。は、 1から m ₂のいずれかの整数である。）、 R_{a i 0} 及ぴ R_{a i}。' のいずれか一方と R_w。及び R_b j。' の一方が一緒になつて、一（C H ₂) _n - (ここで、 nは、 1又は 2である。）を形成してもよく；

R _c 、 R _d 、及び R_eは、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり；は、 CH、 CX_la又は Nであり（ここで、 X_laは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；

X₂ は、 CH、 CX_2a又は Nであり（ここで、

X_{2 a}は、低級アルキル基であるか；或いは、

X_{2 a}は、く置換基群 A から選択される置換基、又は <置換基群 A!>から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、 <置換基群 A >は、ハロゲン原子；シァノ基；ヒドロキシ基；低級アルキルァミノ基；ジ低級ァルキルァミノ基.；ヒドロキシ基で 1個若しくは 2個以上置換されてもょレ、低級アルコキシ基；低級アルキルチォ基；及ぴ低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、

X_2aは、

NR₄R₅、又は CH₂NR₄R₅であるか（ここで、

は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり；

R₂及び R₃は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるカ或いは、 R₂及ぴ R₃は、これらが結合する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、

R₄及ぴ R₅は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、

X_{2 a}は、置換基を有してもよい、 N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の脂肪族 ί复素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する 2個の水素原子は、ォキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素原子が 2重結合であってもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、

X_{2 a}は、置換基を有してもよい、 N、〇及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であり；

X₃ は、 CH、 CX_{3 a}又は Nであり（ここで、 X_{3 a}は、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；

X₄ は、 CH又は Nであり；

、 X₂ 、 X₃及び X₄ のうち、 Nであるものの数は 1個ないし 2個であり；

Yい Y₂、及び Υ₃ は、同一若しくは異なって、 CH又は Νであるが、但し、 Υ₁ 力 CHであり、 R_eが水素原子であるとき、当該 2個の水素原子は、ォキソ基で置換されてもよく；

Zj 及び Z₂ は、同一若しくは異なって、 CH又は Nであり；

Wは、次の基：

であり、ここ Wj は、 CH、 N、 NH、 O又は Sであり；

w₂ は、 CH、 cw_2a、 N、 Nw_2b、 o又は sであり（ここで、

同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基、炭素数 3個ないし 5個のシクロアルキル基、又はハ口ゲン原子で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基である。）；

W₃ は、 C又は Nであり； '

Wj , W₂ , 及び W₃ のうち少なくとも 1個は炭素原子であるが、、 W₂ 、及び W₃ のうち 2個が、同時に O及び Sであることはない。 ]で示される化合物（伹し、 miが 1であり、 m₂が 1であり、 τ_γ 及び Ζ₂ が共に Νである化合物は除く。）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。

別の実施態様では、本発明は、

一般式 [1]： -

[式中、

は、 1、 2又は 3であり；

m₂は、 1、 2又は 3であり；

ri jは、 0又は 1であり；

n₂は、 0又は 1であり；

iは、 1からのいずれかの整数であり；

jは、 1から m₂のいずれかの整数であり；

Rは、置換されていてもよい、ァリール基、ヘテロァリール基、又はシクロアルキル基であり； R_ai及び R_a は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、 R_bj及び R_bj' は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、ここで、

が 2又は 3で、かつ、 iが i。であり（i。は、 1から rn^のいずれかの整数である。）、さらに、 m₂が 2又は 3で、かつ、 j力 0のとき（j ₀は、 1から m₂のいずれかの整数である。）、 R_ai。及び R_ai。，のいずれか一方と R_bj。及ぴ R_bj。，の一方が一緒になつて、一 (CH₂) _n— （ここで、 nは、 1又は 2である。）を形成してもよく；

R_c 、 R_d 、及ぴ R_e は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり； Χα は、 CH、 CX_la又は Nであり（ここで、 X_laは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；

X₂ は、 CH又は Nであり；

X₃ は、 CH、 CX_3a又は Nであり（ここで、 X_3aは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；

X₄ は、 CH又は Nであり；

、 X₂ 、 X₃ 及び X₄ のうち、 Nであるものの数は 1個ないし 2個であり；

Yい Y₂、及び Υ₃ は、同一若しくは異なって、 CH又は Νであるが、但し、 i CHであり、 R_eが水素原子であるとき、当該 2個の水素原子は、ォキソ基で置換されてもよく；.

Z J 及び Z₂ は、同一若しくは異なって、 CH又は Nであり；

Wは、次の基：

であり、ここで、 - W_a は、 CH、 N、 NH、 ◦又は Sであり；一

W₂ は、 CH、 CW_2a、 N、 NW_2b、〇又は Sであり（ここで、 W_2a及び W_2bは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基、炭素数 3個な、し 5個のシクロアルキル基、又はハ口ゲン原子で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基である。 ) ；

W₃ は、 C又は Nであり；

Wi 、 W₂ 、及び W₃ のうち少なくとも 1個は炭素原子であるが、 Wi 、 W₂ 、及び W₃ のうち 2個が、同時に O及び Sであることはない。

]で示される化合物（但し、 _miが 1であり、 m₂が 1であり、及び Z₂ が共に Nである化合物は除き、また、が CHであり、 W₂ が CH又は CW_2aであり、そして、 W₃ が Nであるとき、 X ！は CH又は X_{l a}であり、 X₂ は Nであり、かつ、 X_3aは CH又は CX_3aである。；)、に関する。また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、 2つの別個の製剤：

* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに

* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、杭がん性白金配位化合物、杭がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクロ一ナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはェステルを含む製剤（ここで、 '

抗がん性アルキルィ匕剤は、ナイトロジェンマスタード N—ォキシド、シクロホスフアミド、ィホスフアサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトプロニトール、カルボコン、チォテパ、ラニムスチン、二ムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、

抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサ一ト、 6—メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、

5—フルォロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンォクホスフアート、エノシタビン、 S— 1、ゲムシタビン、フルダラビン又はぺメトレクスドジソディゥムであり、抗がん性抗生物質は、ァクチノマイシン D、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシン C、アクラルビシン、ピラルビシン、ェピルビシン、ジノスタチンスチマラマ一、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、 ' 植物由来杭がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソプゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、

抗がん性白金配位化合物は、シスプラテン、カルポプラチン、ネダプラチン、又はォキザリブラチンであり、

抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフイチニブ、イマチニプ、又はエル口チニブであり、モノ.クローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、ァレムッズマブ又はトラスッズマブであり、

インターフェロンは、インターフェロンお、インターフェロン α一 2 a、インターフェロン α— 2 b、インターフェロン β、インターフェロン γ— 1 a、又はインターフェロン γ— n 1であり、生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、

その他抗がん剤は、ミトキサントロン、 L—ァスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒ'ドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、ァレファセプト、ダルべポェチンアルファ、ァナストロゾ一ル、ェキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルべストラント、ぺガプタニブォクタソディウム、デニリューキンジフティトタス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、ァルセニックトリオキシド、ボルテゾミブ、力ぺシタビン、又はゴセレリンである。）：

からなる組み合わせ製剤、に関する。

さら.に、本発明は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代簡插抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来杭がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。また、本発明は、治療上有効量の上記一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、杭がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の杭がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。

さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、オーロラ A選択的阻害剤の使用、及ぴ、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、オーロラ A選択的阻害剤の使用、に関し、また、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラ A選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、及ぴ、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の杭がん刳と組み合わせて、当該哺乳輝に治療上の有効量のオーロラ A選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。

また、本発明は、オーロラ A選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、及び、抗がん剤と一緒に、オーロラ A選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、に関する。

次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

上記式（I ) 中の「低級アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状又は分岐状のアルキル基 . をいい、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、ペンチル基、へキシル基等が挙げられ、中でも好ましくはメチノレ基である。

上記式（I ) 中の「ァリール基」とは、炭素数 6ないし 1 4個の単環式、二環式、又は三環式の芳香族炭化水素基などをいい、.具体的に'は、フエニル基、ナフチル基、インデニル基、アントラニル基などが挙げられ、中でも例えばフエニル基が好ましい。 - 上記式（I ) 中の「ヘテロァリール基」と ίま、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及ぴ硫黄原子から選ばれる少なくも 1個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、 5員ないし 7員の単環式複素環基、及ぴ、これに 3員ないし 8員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チェニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリノレ基、ィミダゾリル基、ビラゾリル基、ォキサゾリル基、' ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソォキサゾリル基、イソキノリル基イソインドリル基、ィンダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノルル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。

上記式（I ) 中の「シクロアルキル基 J とは、 3員ないし 8員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が拳げられる。 ·

上記式（.1 ) 中の「5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも 1個の原子を含み、 5員若しくは 6員の脂肪族環状基 ■ をいい、例えば、ピロリジニノレ基、ピベリジ-ノレ基、ピペラジニノレ基、モノレホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基等が挙げられる。また、脂肪族複素環基において、.同一炭素原子に結合する 2個の水素原子が、ォキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素原子が 2重結合であつてもよい。

上記式（I ) 中の「5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも 1個の原子を含む、 5員若しくは 6員の芳香族環状基をいい、例えばチェニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、才キサゾリル基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。

上記式（ I ) 中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、イソへキシルォキシ基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、ブチルチオ基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルスルホニル基、ェチルスホニル基、プチルスルホニル基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「低級アルキルアミノ基」とは、ァミノ基に上記「低級アルキル基」が N—置換した置換基をレ、い、例えば N—メチルァミノ基、 N—ェチルァミノ基、 N—プロピルアミノ基、 N 一イソプロピルアミノ基、 N—ブチルァミノ基、 N—イソブチルァミノ基、 N— t e r t—プチルァミノ基、 N—ペンチルァミノ基、 N キシルァミノ基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、ァミノ基に上記「低級アルキル基」が N, N —ジ置換した置換基をいい、例えば N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジプロピルアミノ基、 N N—ジイソプロピルアミノ基、 N, N—ジブチルァミノ基、 N, N—ジイソブチルァミノ基、 N, N—ジ t e r t—プチルァミノ基、 N, N—ジペンチルァミノ基、 N, " N—ジへキシルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N —メチルー N—プロピルアミノ基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「低級アルカノィル棊」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、ペンタノィル基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「低級アルカノィルァミフ基」とは、ァミノ基に上記「低級アルカノィル基」が結合した基をいい、例えばァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基、イソプチリノレアミノ基、ノレリルァミノ基、イソバレリルアミノ基、ピパロィルァミノ基、ペンタノィルアミノ基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「低級アルキル力ルバモイル基」とは、力ルバモイル基に上記「低級アルキル基」が N—置換した置換基をいい、例えば N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルパモイル基、 N —プロピルカルパモイル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N—プチルカルバモイル基、 N —イソブチルカルバモイル基、 ·Ν— t e r t—プチルカルパモイル基、 N—ペンチルカルバモイル基、 N キシルカノレバモイル基等が挙げられる。

本明細書で用いる「オーロラ A選択的阻害剤」とは、オーロラ Bに比べてオーロラ Aを選択的に阻害する化合物ないし薬剤である。「オーロラ A選択的阻害剤」とは、好ましくは、オーロラ Bに比べてオーロラ Aを少なくとも 1 0倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、さらに好ましくは、ォ一口ラ Bに比べてオーロラ Aを少なくとも 1 0 0倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。

本明細書で用いる「その薬学的に許容し得る塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。

本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、杭がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、力かる治療は、がんを完全に消失させる。

本明細書で用いる「がん」と.いう用語は、.固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう ·胆管がん、肝がん、膝がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂 ·尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ゥィルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫非ホジキンリンパ腫などである。

本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。

本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、'治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための 2個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに 1個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤 J に含まれる。 '

上逑した 2個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来杭がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフエロン、生物学的応答調節剤、及ぴその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）力なる群から選択される抗がん剤少なくとも: i種以上又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤 1個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた 1個以上の製剤は、上記 2つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、 3つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（ I )で表される化合物を含む製剤、 5—フルォロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤が挙げられる。

ここで、上記の組み合わせ製剤において、 2個の別個の製剤のいずれか一方又は両方力非経口製剤であってもよく、好ましくは、注射剤又は点滴剤であってもよく、さらに好ましくは、静脈内点滴剤であってもよい。

本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでヽてもよレヽ。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び Z又は経口与を意味し、好ましくは、非経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が非経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、 3個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、少なくとも 1個の製剤は、非経口投与されてもよく、好ましくは、静脈内投与されてもよく、さらに好ましくは静脈内点滴又は静脈内注射されてもよい。

なお、本発明の実施において、上記一般式（I ) で示される化合物は、他の杭がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式 ( I ) で示される化合物を投与してから連続して他の杭がん剤を投与してもよいし、他の杭がん剤を投与してから上記一般式（ I ) で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（I ) で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の杭がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式 ( I ) で示される化合物を投与してもよレ、。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式 ( I ) で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。例えば、上記一般式（I ) で示される化合物とパタリタキセルを投与するときは、好ましくは、まずパクリタキセルを投与してから、連続して又は時間をおいて上記一般式 ( I ) で示される化合物を投与する。

また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、 1日目に 1つの薬剤、 2日目にもう 1つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従つて使用することをいい、例えば、最初に 1つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。

本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキルィ匕反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタード N—ォキシド、シクロホスフアミド、ィホスフアサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チォテパ、ラムスチン、二ムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。

本明細書で用いる「杭がん性代謝拮抗物質」は、杭がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代 »¾抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、 6—メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、 5 —フルォロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンォクホスファート、エノシタビン、 S— 1、ゲムシタビン、フルダラビン又はぺメトレクスドジソディゥムなどであり、好ましくは、 5—フルォロウラシル、 S— 1、ゲムシタビンなどである。

本明細書で用いる「杭がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、ァクチノマイシン D、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカル.チノスタチン、ブレオマイシン、ぺプロ.マイシン、マイトマイシン C、アクラルビシン、ピラルビシン、ェピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はパルルビシンなどである。

本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来杭がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンプラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビなどであり、.好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的に力ンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性ィヒ合物を意味する。「抗がん性力ンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、 10—ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、 9ーァミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテ力ン、及ぴイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されて SN— 38として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田他、癌と化学療法、 14， 850-857 (1987) など)。

本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シスージアンミンジアコ白金（II) —イオン；クロ口（ジェチレントリアミン）一白金（Π) クロリド；ジクロロ（エチレンジァミン）一白金（Π) ；ジアンミン (1, 1—シクロブタンジカルボキシラト）白金（Π) (カルボブラチン）；スピロブラチン；ィプロプラチン；ジアンミン（2—ェチルマロナト）一白金（II) ；エチレンジァミンマロナト白金（II) ；アクア（1, 2—ジアミノジシクロへキサン）スルファト白金（II) ;アクア（1, 2—ジアミノジシクロへキサン）マロナト白金（II)； (1, 2—ジアミノシクロへキサン）マロナト白金（II) ； (4 —カルボキシフタラト）（1， 2—ジアミノシクロへキサン）白金（11) ; (1， 2—ジアミノシクロへキサン）一（イソシトラト）白金（II)； (1， 2—ジアミノシクロへキサン）ォキサラト白金（II) ；オルマプラチン；テトラプラチン；カルポプラチン；ネダプラチン及びォキザリブラチンであり、好ましくは、カルポプラチン又はォキザリブラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び/又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。

本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、 ATPの τ /—リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフイチニブ、イマチニブ、エル口チニブなどが挙げられる。

,本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する.抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベパシズマブ、リツキシマブ、ァレムッズマブ、トラスッズマブなどが挙げられる。

本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウィルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産 ·分泌する分子量約 2万の糖タンパク質であり、ウィルス増殖抑制のみならず、細胞 (特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイト力インの 1種と位置づけられる。「ィンターフェロン」としては、例えば、インターフェロン ά、インターフェロン α— 2 a、.インターフェロン α— 2 b、ィンターフェロン β、インターフェロン τ — 1 a、インターフェロン γ— n 1などが挙げられる。

本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル ·レスポンス ·モディフアイヤー (b i o l o g i c a l r e s p o n s e mo d i f i e r ; BRM) であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによつて、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベ二メクスなどが挙げられる。

本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、 Lーァスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカノレバミド、ペントスタチン、トレチノイン、ァレファセブト、ダノレべポェチンァノレファ、アナストロゾーノレ、ェキセムスタン、ビカノレタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルべストラント、ぺガプタニブォクタソディウム、デニリューキンジフティトタス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、ァルセニックトリオキシド、ボルテゾミブ、カぺシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。

上記「抗がん性アルキルィヒ剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、' 「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知 · 慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、ゲフイチエブの製造方法は、例えば、米国特許第 5 , 7 7 0 , 5 9 9号明細書に；セツキシマプの製造方法は、例えば、国際公開 WO 9 6 / 4 0 2 1 0号パンフレットに；ベパシズマブの製造方法は、例えば、国際公開 WO 9 4 / 1 0 2 0 2号パンフレツトに；ォキザリブラチンの製造方法は、例えば、米国特許第 5 ,, 4 2 0 , 3 1 9 号明細書、同第 5， 9 5 9 , 1 3 3号明細書に；ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第 5 , 4 3 4 , 2 5 4号明細書、同第 5., 2 2 3 , 6 0 8号明細書に；力ンプトテシンの製造方法は、米国特許第 5 , 1 6 2 , 5 3 2号明細書、同第 5 , 2 4 7 , 0 8 9号明細書、同第 5 , 1 9 1 , 0 8 2号明細書、同第 5 , 2 0 0 , 5 2 4号明細書、同第 5， 2 4 3， 0 5 0号明細書、同第 5 , 3 2 1， 1 4 0号明細書に；イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第 4 , 6 0 4 , 4 6 3号明細書に；トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第 5 , 7 3 4 , 0 5 6号明細書に；テモゾ口ミドの製造方法は、例えば、 Θ本特許公報平 4 - 5 0 2 9号明細書に；リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平 2— 5 0 3 1 4 3号明細書に、それぞれ記載されている。

上記の抗がん性アルキルィ匕剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード N—ォキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ゥエルファーマから；シクロホスフアミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；ィホスフアサミドは、ィフォミド（商品名）として塩野義製薬から；メルファランは、ァルケラン（商品名）としてダラクソスミスクラインから；ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；. カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；チォテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ゥエルファーマから；及び二ムスチンは、ニダラン' （商品名）として三共から；テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；及びカルムスチンは、グリアデルゥオファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセ一ト（商品名）として武田薬品から； 6 _メルカプトプリンリボシドは、チォイノシ（商品名）としてァベンティスから；メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から； 5—フルォロウラシルは、 5— F U (商品名）として協和発酵から；テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；カルモフールは、ャマフール（商品名）として山之内製薬から；シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；シタラビンォクホスフアートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から； S— 1は、 T S— 1 (商品名）として大鵬藥品から；ゲムシタビンは、ゲザ"ル（商品名）としてリリーから；フルダラビンは、フルダラ (商品名）として日本シェ一リングから；及びぺメトレクスドジソディウムは、ァリムタ（商品名）としてィーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。 '

上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、ァクチノマイシン Dは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から； . ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；ぺプロマイシンは、ぺプロ（商品名）として日本化薬から；マイトマイシン Cは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；ァクラルビシシは、アクラシノン（商品名），として山之内製薬から；ピラルビシンは、ピノルビン. (商品名）として日本化薬から；ェピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてフアルマシアから；ジノスタチンスチマラマーは、スマンタス（商品名）として山之内製薬から；イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてフアルマシアから；及びシロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；バルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。

上記の植物'由来杭がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；ビンプラスチンは、ビンプラスチン（商品名）として杏林製薬から；ビンデシンは、フィルデシン (商品名）として塩野義製薬から；エトポシドは、ラステツト（商品名）として日本化薬から；ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；及ぴビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ巿販で入手することができる。

上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスブラチンは、ランダ（商品名）として日本' 化薬から；カルポプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；ネダプラチンは、ァクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びォキザリブラチンは、エロキサチン ' (商品名）とし' てサノフィから、それぞれ市販で入手十ることができる。

上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；及び力ンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフイチニブは、ィレッサ（商品名）としてァストラゼネ力から；イマチニプは、ダリベック（商品名）としてノバルテイスから；及びエル口チニブは、タルセバ（商品名）としてォーエスアイファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。

上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマプは、ェルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；べバシズマブは、ァバスチン（商品名）としてジエネンテツクから；リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；ァレムッズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；及ぴトラスッズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。

上記のインタ一フエロンとしては、例えば、インターフェロン aは、スミフエロン（商品名）として住友製薬から；インタ一フエロン α— 2 aは、カンフエロン一A (商品名）として武田薬品から；インターフェロン α— 2 bは、イントロン A (商品名）としてシエリングプラウから；インターフェロン /3は、 I F N j3 (商品名）として持田製薬から；インターフェロン V— 1 aは、ィムノマツタス一 T/ (商品名）として塩野義製薬から；及びインターフェロン τ — η 1は、ォガンマ（商品名） . として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。

上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン (商品名）として三共から；レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；及びウベ二メクスは、べスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することがでぎる。 - .

上記のその他抗がん剤としては、'例えば、ミ'トキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ヮイスレダリーから； L—ァスパラギナーゼは、ロイナーゼ (商品名）として協和発酵から；プ口カルパジンは、ナツラン（商品名）として S本ロシュから；ダカルバジンは、ダカルバジン（商

' 品名）として協和発酵から；ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；及ぴトレチノインは、ベサノィド（商品名）として日本ロシュから；ァレファセプトは、ァメビブ（商品名）としてバイオジェンから；ダルべポェチンアルファは、'ァラネスプ（商品名）としてアムジェンから；アナストロゾールは、アリミデッタス（商品名）としてァストラゼネ力から；ェキセメスタンは、ァロマシン（商品名）としてフアイザ一から；ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてァストラゼネ力から；リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシエリングプラウから；フルべストラントは、ファスロデックス（商品名）としてァストラゼネ力から；ぺガプタニブォクタソディゥム'は、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；デニリューキンジフティトタスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；ァノレデスリユーキンは、プロリユーキン（商品名）としてキロンから；チロトロピンアルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザィムから；ァルセニックトリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセルセラピュ^ "テイクスから；ボルテゾミブは、ベルケィド（商品名）としてミレニウムから；力ぺシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてァストラゼネ力から、それぞれ市販で入手することができる。 .

本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、 Γ抗がん性抗生物質」,、「植物由来杭がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及ぴ「その他杭がん剤」力ら選ばれる杭がん剤をいう。

本明細書で用いる「アミノビリジン誘導体」とは、アミノ基を有するピリジンを含む化合物をいい、例えば、上記式（ I ) で示される化合物などであり、好ましくは、以下で示される ( a ) ないし（ c c ) の化合物をいう。上記式（ I ) で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。 ∞₁は、 1、 2又は 3であり；好ましくは、は、 2又は 3であり；さらに好ましくは、は、 2である。

' m₂は、 1、 2又は 3であり；好ましくは、 m₂は、 2である。

は、 0又は 1であり；好ましくは、は、 0である。

η₂は、 0又は 1であり；好ましくは、 η₂は、 0である。

iは、 1から mjのいずれかの整数であり、また、 jは、 1から m₂のいずれかの整数である。 Rは、置換されていてもよい、ァリール基、ヘテロァリール基、又はシクロアルキル基である。 R力好ましくは、フヱニル基又は N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基であり（ここで、当該フヱニル基又は芳香族複素環基は、下記：

1) 低級アルキル基、

2) <置換基群 A ₂>から選択される置換基、及び .

3 ) <置換基群 A ₂ >から選択される置換基で置換される低級アルキル基

力ら選択される同一若しくは異なる置換基で 1個又は 2個以上置換されていてもよい。）であり；く置換基群 A₂>は、ハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノィル基、低級アルカノィルァミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、及び低級アルキルスルホニル基、である。ここで、が、 5員環の芳香族複素環基であるとき、例えば、適宜置換されていてもよい、ピロリル基、フリル基、.チェニル基、チァゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基などが好ましい。

Rは、さらに好ましくは、その 2位、 3位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフエ二ル基であるか、又は、その 2位、 3位がそれぞれハロゲン原子、 1個ないし 3個のハロゲン原子で置換されるメチル基で置換されるフエニル基である。

R_3i 及び R_ai' (iは、 1ないしの整数）は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、 R_bj 及び R_bj' (jは、 1ないし m₂の整数）は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基である。ここで、 _miが 2又は 3であり、かつ、 iが i。であり（i。は、 1から _miのいずれかの整数である。）、さらに、 m₂が 2又は 3であり、かつ、 jが j。のとき（j。は、 1 から m₂のいずれかの整数である。）、 R_ai。及び R_ai。，のいずれか一方と R_w。及び R_bj。' の一方が一緒になつて、一（CH₂) _n— （ここで、 nは、 1又は 2である。）を形成してもよレ、。例えば、 R_ai 及び R_ai，（iは、 1ないしの整数）、並びに R_bj 及び R_b ( jは、 1ないし m₂の整数）に関して、が、 2であり、かつ、 m₂が、 2であるとき、好ましくは、 R_{a 2}及び R_{a 2} ' のいずれか一方と、 R_b j 及び R_{b α} ' のいずれか一方が一緒になつて、一 CH₂—を形成する。

R_ai及び R_ai ' ( iは、 1ないしの整数)、並びに R_bj及び R_b ( jは、 1ないし m₂の整数）に関して、 _miが、 2又は 3であり、かつ、 m₂が、 2であるとき、 R_ai、 R_ai'、 R_bj, 及び R_b は、好ましくは、 R_ai、 R_ai \ R_bj、及び- R_bj，のすべてが水素原子であるか、或いは、 R_aい R _a 、 R_bj、及ぴ R_bj' のいずれか 1個がメチル基であり、残りは水素原子であり、さらに好ましくは、 R_ai、 R_ai\ R_bj、及ぴ R_faj' のすべてが水素原子である。例えば、が、 2であり、かつ、 m₂が、 2であるとき、 R_a ュ .、 R_a ！，、 R_{a 2} 、 R_{a 2} '、 R_b 、 R_b '、 R_{b 2} 、及び R_b

₂ ' は、好ましくは、すべて水素原子である。

R_c 、 R_d 、及び R_e は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基である。 R_e は、好ましくは、水素原子である。

Xj は、 CH、 CX_la又は Nであり、ここで、 X_laは、置換されていてもよい低級アルキル基である。 X は、好ましくは、 CHである。

X₂ は、 CH、 CX_2a又は Nであり（ここで、

X_2aは、低級アルキル基である力；或いは、

X_2aは、 <置換基群 A i>から選択される置換基、又は <置換基群 A から選択される置換基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、く置換基群 A >は、ハロゲン原子；、ンァノ基；ヒドロキシ基；低級アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；ヒドロキシ基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、 '

X_2aは、 COORい CONR₂R₃、 NHCORい NHCONR₂R₃、 NHS0₂NR₂R₃、 · NR₄R₅、又は CH₂NR₄R₅である力（ここで、 - は、水素原子又は置換ざれていてもよい低級アルキル基であり；

!^₂及ぴ! ₃は、同一若しくは異なって、永素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である力、或いは、 1 ₂及び1 ₃は、これらが結合する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しく 'は 6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、

R₄及び R₅は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、

X_2aは、置換基を有してもよい、 N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む

5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する 2個の水素原子は、ォキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素原子が 2重結合であってもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、

X_2aは、置換基を有してもよい、 N、〇及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む

5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であり；

X₂ は、好ましくは、 CH、 CX_2a又は Nであり（ここで、

X_2aは、く置換基群 A i>から選択される置換基、又はく置換基群 A i>から選択される置換基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか；或いは、

X_2aは、. COOR^ CONRzR^ NHCOR^ NHCONRsR^ NHSC^NRaR^ NR₄R₅、又は CH₂NR₄R₅であり（ここで、

は、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル基であり；

R₂及び R₃は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である力或いは、 1 ₂及び1 ₃は、これらが結合する窒素原子と.一緒になつて、置換されていてもよい N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基を形成し； .

' R₄及ぴ R₅は、 ^一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、 X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよい、く置換基群 A₃>から選択される 5員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、

X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよい、く置換基群 A₄>から選択される 5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であり；

ここで、く置換基群 A₃>が、下記であり、

く置換基群 A^>は、好ましくは下記である。

X₂ は、さらに好ましくは、 CH又は Nである。

X₃ は、 CH、 CX_3a又は Nであり、ここで、 X_3aは、置換されていてもよい低級アルキル基であ。

X₃ は、好ましくは、 CHである。

X₄ は、 CH又は Nであり、 .好ましくは Nである。

、 X₂、 X₃及び X₄ のうち、 Nであるものの数は 1個ないし 2個であり；好ましくは、 X₄が、 Nであり、かつ、 X ないし X₃のうち Nであるものは、多くとも 1個であり；さらに好ましくは、及び X₃ が CHであり、 X₂ が CH又は Nであり、 X₄ が Nであり；とりわけ好ましくは、、 X₂ 、及び X₃ がすべて CHであり； X₄ が Nである。

Wj が CHであり、 W₂ が CH又は CW_2aであり、そして、 W₃ が Nであるとき、は好ましくは CH又は X_{l a}であり、 X₂ は好ましくは Nであり.、かつ、 X_3aは好ましくは CH又は CX_3aである。 .

Yい Y₂、及び Υ₃ は、同一若しくは異なって、 CH又は Νであるが、但し、 1S CHであり、 R_eが水素原子であるとき、当該 2個の水素原子は、ォキソ基で置換されてもよい。

Y! は、好ましくは、 CHである。

Ζ_α 及び Ζ₂ は、同一若しくは異なって、 CH又は Νである。

Zj 及ぴ∑₂ は、好ましくは、少なくとも一方が Nである。

さらに好ましくは、力 Nであり、 Z₂ 力 CH又は Nである。

Ζ_α 及ぴ∑₂ は、とりわけ好ましくは、両方が Νである。 - Wは、次の基： -

であり、ここで、

Wj は、 CH、 N、 NH、 O又は Sであり；

' W₂ は、 CH、 CW_2a、 N、 NW_2b、 O又は Sであり（ここで、 W_2a及び W_2bは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基、炭素数 3個ないし 5個のシクロアルキル基、又はハ口ゲン原子で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基である。）；

W₃ は、 C又は Nであり；

、 W₂ 、及び W₃ のうち少なくとも 1個は炭素原子であるが、 Wi 、 W₂ 、及び W₃ のうち 2個が、同時に〇及び Sであることはない。

Wは、好ましくは、次のいずれかから選択されるものである。

ここで、 W_2aが、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、又はフッ素原子で 1個ないし 3個置換されてもよいメチル基である。

Wは、とりわけ好ましくは、次のいずれかから選択される。

上記式（ I ) で示される化合物の好ましい形態は次のようにも表現できる。即ち、 (1) Wが、次のいずれかから選択されるものである、

上記式（ I ) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は

(2) miが、 2又は 3であり；

m₂が、 2であり；

力 0であり；

n₂が、 0であり；

Z _α 、 Νであり；

Ζ₂ 力 CH又は Νであり；及び

尺が、フエニル基又は Ν Ο及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6 員環の芳香族複素環基であり（ここで、当該フエニル基又は芳香族複素環基は、下記：

1) 低級アルキル基、

2) く置換基群 Α₂>から選択される置換基、及び

から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個又は 2個以上置換されていてもよく、

<置換基群 A ₂ >は、ハ口ゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキ /レアミノ基、低級アルカノィル基、低級アルカノィルァミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、及び低級アルキルスルホニル基、である。）である。）である、上記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は

(3) が、 CHであり；及び、. R_e 力水素原子である、上記（2) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は

(4) が、 2であり； R_a 、 R_a ' R_{a 2} R_{a 2} ' R_b R_b R_{b 2} 、及び R_{b 2} ' 1 水素原子である、上記（3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル又は ' . .

(5) X₄が、 Nであり、かつ、 X ないし X₃のうち Nであるものは、多くとも 1個であり；及ぴ、 Rが、その 2位、 3位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフエニル基である力、又は、その 2位、 3位がそれぞれハロゲン原子、 1個ないし 3個のハロゲン原子で置換されるメチル基で置換されるフエニル基である、上記（4)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはェステル；又は

(6) X₂ 力 CH、 CX_2a又は 'Νであり（ここで、

X_2aは、 <置換基群 A j >から選択される置換基、又は <置換基群 A i>から選択される置換基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか；或いは、

X_2aは、 COORj, CONRzR^ NHCOR^ NHCONR^R^ NHSOaNRsRg

NR₄R.₅、又は CH₂NR₄R₅であり（ここで、

は、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル基であり； R₂及び R₃は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、 R₂及び R₃は、これらが結合する窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい N.、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基を形成し； ' . · .

X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよい、 <置換基群 A ₃ >から選択される 5員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、

X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよい、 <置換基群 A₄>から選択される 5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であり；

ここで、く置換基群 A ₃ >が、下記であり、

(7) Wが、次のいずれかから選択され、

W_2aが、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、又はフッ素原子で 1個ないし 3個置換されてもよいメチル基である.、上記（6) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は (8) X 、 X 、及び X₃ がすべて CHであ；及び、及ぴ∑₂ の両方が Nである、上記（7) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。

上記式（I) の化合物は、より好ましくは、

(a) 6— （（4—■ (3—クロロー 2—フルォ口べシゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） — N 一チアゾールー 2—ィルピリジン 2—ァミン、

(b) 6— （（4— (2, 3—ジクロロべンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル) メチル）一 N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6 - (((1 S, 4 S) —5— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル）「2, 5—ジァザビシクロ [2, 2， 1]ヘプト一 2—ィル）メ'チル）—N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6— ((4— （3—クロ口一 2 _フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一（1 H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6— ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(f ) 6— ((4— (3— (ジフルォロメチル）一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一（5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一2—ァミン、

(h) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— (5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6 - ((4— (2—クロ口一 3— (トリフノレオロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6 - ((4— (2， 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(k) 6— （（4— (2—フルオロー 3— (トリフルォ πメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- 1, 2， 4—チアジアゾール，5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(1) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一^ ル）メチノレ） -N 一 1 H—ビラゾール一 3—ィルビラジン一 2—ァミン、

(m) 6 - (((1 S， 4 S) 一 5— ( 3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）一2, 5—ジァザビシクロ [2, 2, 1] ヘプト一 2.—ィル）メチル）一 N— 1H—ピラゾールー 3_ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6- ((4_ (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N 一（ 5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、

(ρ) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- 1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィルピラジン一 2—ァミン、 .

(q) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N 一チアゾール一2—ィルピラジン一 2—ァミン、

(r ) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N 一（5—クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 2— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジンー1一ィル）メチル） -N, N—ジメチルー 6— (チアゾールー 2—ィル）ァミノ一イソニコチニックアミド、

( t ) (2— （（4一（3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -6 - (チアゾールー 2—ィルァミノ）ピリジン一 4一^ fル）メタノール、 " "

(u) 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一4 - (メトキシメチル）一N—チアゾールー 2—ィ、ルピリジン一 2—ァミン、

(V) 1— (2— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一:！一ィル）メチル） -6一 (チアゾールー 2—ィルァミノ) ピリジン一 4—ィル）一 3—メチルイミダゾリジン一 2—ォン、

(w) 2 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 6 ― (チアゾール一2—ィルァミノ）イソニコチノ二トリル、

(X) 6 - ((4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 4 - (1一メチル一 1H—テトラゾール一 5—ィル）一N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—アミン、 · .

(y) 6— （（4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）ー4 ― (2—メチル一 2H—テトラゾールー 5—ィル）一N—チアゾ一ル一2—ィルピリジン一 2—アミン、

(z) 6 - ((4— (3—ク P口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一N —チアゾール一2—ィル一 4一 (1H- 1, 2， 4一トリァゾールー 5—ィル）ピリジン一 2—アミン、

(a a) 6— ((4— （ 3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— （5—フルォロチアゾール一 2—ィル）ピリジン _ 2—ァミン、

(b b) 6— ((4— (2—ブルオロー 3—トリフルォメチルベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、又は、 (c c) 2— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N, N—ジメチルー 6— (1H—ピラゾールー 3—ィルァミノ）イソニコチンアミド、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルである。である。

別の実施態様では、本発明は、（a) 6— .((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピペラジン一 1—ィル）メチル）一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6 - ((4— (2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N—チアゾ —ルー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6— (((1 S, 4 S) 一 5— （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）一2， 5—ジァザビシクロ〔2, 2, 1〕ヘプトー 2—ィル）メチル）一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N 一（1H—ピラゾ一ルー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6—. （（4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一 N—1H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(f ) 6- ((4— (3- (ジフルォロメチル) 一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N—1H—ピラゾーノレ一 3—ィルピリジン一2—ァミン、

(g) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一1—ィル）メチル）一 N 一（5—メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6— （（4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル) メチル）一 N— (5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6 - ((4一（2—クロ π— 3— （トリフルォロメチル) ベンゾィル）ピぺラジン一 1一^ Tノレ）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3 ί*ル）ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6 - ((4 - (2,. 3—ジクロロべンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ）一 N— 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(k) 6— ((4— （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(1) 6- ((4- (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(m) 6 - (((1 S, 4 S) 一 5— ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル）一2， 5—ジァザビシクロ〔2, 2, 1〕ヘプト一 2—ィル）メチル）一 N—1H—ピラゾール一3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6— （（4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピペラジン一 1—ィル）メチル）一N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチノレ）一 N ― (5—メチル一 1H—ピラゾール一3—ィル）ピラジンー2—ァミン、

(p) 6— （（4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1, 2， 4ーチアジアゾール一5—ィルピラジン一 2—ァミン、

(q) 6— ((4 - (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N 一チアゾールー 2—ィルピラジン一 2—ァミン、

(r ) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一1—ィル）メチル）一 N 一（5—クロ口チアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(s) 6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ）一 N - (5—フルォロチアゾールー 2—ィル）ピリジシ一2—ァミン、又は

(t) 6— ((4— (2 _フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、

である化合物、又はその医薬上許容される塩若しくはエステル、に関する。また、本発明に係る 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤において、好ましくは、 2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製剤であり、さらに好ましくは、 2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、注射剤又は点滴剤である。

'本発明に係る 2つの別個の製剤かちなる組み合わせ製剤は、好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、

(a) 6 - ((4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N 一チアゾ一ルー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6— （（4.— (2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N—チアゾ —ノレ一 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6 - (((I S, 4 S) - 5 - (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）一 2, 5—ジァザビシクロ [2, 2， 1]ヘプト一 2—ィル）メチル）一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6— （（4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N - (1.H—ピラゾル 3—ィル) ピリジン .2—ァミン、

(e) 6 - ((4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィ.ル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一N—1H—ピラゾール一3—ィルピリジン一 2—ァミン、 ―

( f ) 6 - ((4- (3— (ジフルォロメチル) —2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一^ Tル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6 - ((4一（3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N 一（5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—テミン、

(h) 6 - ((4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾール一3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6— ((4_ (2—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6— （（4一（2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- 1 , 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィルピリジン— 2—ァミン、

(k) 6— （（4一（2—フノレオ口一 3— (トリフルォロメチノレ）ベンゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィノレ）メチル）一 N— 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルピリジン一2—ァミン、

(1) 6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ） -N 一 1H—ピラゾール一 3 _イノレビラジン一 2—ァミン、

(m) 6— (((1 S, 4 S) —5— ( 3—クロ.口一 2—フルォ口べンゾィル）一 2， 5—ジァザビシクロ [2， 2, .1] ヘプトー 2—ィル）メチル）一N—1H—ピラゾール一3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6— （（4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6— ((4— （3—クロ P— 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N 一（5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一2—ァミン、

(p) 6— （（4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1， 2， 4—チアジアゾール一5—イノレビラジン一 2—ァミン、

(q) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一チアゾールー 2—ィルピラジン一 2—ァミン、

(r ) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N - (5—クロ口チアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 2— （（4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N, N—ジメチルー 6— （チアゾールー 2—ィル）ァミノ一イソニコチニックアミド、

(t) (2— （（4一（3—クロ口一 2—フゾレオ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 6 一 (チアゾ一ル— 2—ィルァミノ）ピリジン一 4一ィル）メタノール、

(u) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 4 ― (メトキシメチル）一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(V) 1— （2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 6— (チアゾール一 2—ィルァミノ）ピリジン一 4一ィル）一3—メチルイミダゾリジン一 2—ォン、 . · - '

.(w) 2— （.（4— (3—クロロー.2—クルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一^ fル）メチル）一 6 - (チアゾール一2—ィルァミノ）イソニゴチノ二トリル、

(X) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル )' 一 4 一（1—メチル一 1 H—テトラゾールー 5—ィル）一N—チアゾ一ル一 2—ィルピリジン一 2—アミン、

(y) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジンー1一^ fル）メチル）一 4 ― (2—メチル一2H—テトラゾールー 5—ィル）一N—チアゾール一2—^ t レビリジン一 2—アミン、

(z) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N —チアゾールー 2—ィルー 4— (1H-1, 2， 4—トリァゾール— 5—ィル）ピリジン— 2—アミン、

(a a) 6— （（4一（ 3—クロロー 2—ブルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） ― N— （5—フルォロチアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(b b) 6— （（4一（2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィル）ピペラジン一 1—ィル）メチル）一 N— （5—メチルー 1H—ピラゾール一3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、又は、

(c c) 2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロべンゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィノレ）メチル） - N, N—ジメチルー 6— (1H—ピラゾール一 3—ィルァミノ）イソニコチンアミド、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり；及び

もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、パクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。

別の実施態様では、本発明に係る 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤は、さらに好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、

(a) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N 一チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6— （（4— (2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—チアゾ一ルー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6— (((1 S, 4 S) 一 5— （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）一 2， 5—ジァザビシクロ [2, 2, 1]ヘプトー 2—ィル）メチル）一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N 一（1 H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6 - ((4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィ' ル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾール一 3—イノレビリジン一 2—ァミン、

( f ) 6— （（4 _ (3— (ジフルォロメチル) 一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1.ーィル）メチル）一N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) —6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N - (5—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジンー2—ァミン、

(h) 6— （（4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル）どペラジン一 1ーィル）メチル）一 N— （5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6— ((4— （2—クロロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— (5—メチル一 1H ピラゾールー 3—ィル）ピリ'ジン一 2—ァミン、 .

( j ) 6 - ((4一（2， 3—ジクロロベンゾィルピぺラジン一 1一ィル) メチル）一 N— 1, 2, 4ーチアジアゾール一 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(k) 6— ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1 , 2， 4—チアジアゾール一 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

( 1 ) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィノレ）メチノレ） -N 一 1 H—ビラゾール一 3一イノレビラジン一 2—ァミン、

(m) 6 - (((1 S, 4 S) — 5— （ 3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）一2, 5—ジァザビシクロ [2, 2, 1 ] ヘプト一2—ィノレ）メチル）一 N— 1 H—ピラゾール一 3 fルビラジン一 2— ァミン、

(,η) 6 - ((4一（2—フ.ルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ）一 Ν— 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(ο,) 6— （（4 _ (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 Ν 一（5^;—メチル一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、

(ρ) 6— ((4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 Ν— 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルピラジン一 2—ァミン、

(q) 6 - ((4 - (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N —チアゾールー 2—イノレビラジン一 2—ァミン、

(r ) 6— ((.4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィノレ）メチル）一 N - (5—クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(s ) 6 - ((4 - (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N 一 (5—フルォロチアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、.又は、

( t) 6— （（4一（2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィル）ピぺラジン一 1 fル）メチル） -N- (5—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、

或いは、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり；及ぴ .

もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、パクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。 • さらに、本発明に係る 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、杭がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナ一ゼ阻喾剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、 5 各抗がん剤の定義は、上記の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤 1個以上を、さらに組み合わせてもよい。

. また、本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 (a) 6 - ((4.一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィノレ）ピぺラジン一1—ィル）メチノレ）一 N —チアゾール _ 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

10 (b) 6— （（4— (2， 3—ジクロロべンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N—チアゾ —ルー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6 - (((1 S, 4 S) —5— （3 クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）一 2, 5—ジァザビシクロ [2, 2， 1]ヘプトー 2—ィル）メチル) '一 N—チアゾ一ル一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6— .((4— （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N 15 一（1H—ピラゾ一ル一 3—ィル） 'ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6 - ((4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル) メチル）一N—1H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

( f ) 6 - ((4_ (3— （ジフルォロメチル）一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾール一 3一ィルピリジン一 2—ァミン、

0 (g) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1 fル）メチル） -N - (5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジンー1ーィル）メチル）一 N— （5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6— ((4— （2—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル） 5 メチル） -N- (5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6— （（4_ (2, 3—ジクロロべンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- 1 , 2， 4—チアジアゾール一 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(k) 6— （（4— (2—フルオロー 3_ (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1， 2, 4—チアジアゾール一5—ィルピリジン一 2—ァミン、

0 . ( 1 ) 6 - ((4 ^ (.3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N - — 1 H—ピラゾールー 3—イノレビラジン一 2—ァミン、

(m) 6 - (((1 S, 4 S) — 5— ( 3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） -2, 5—ジァザビシクロ [2， 2, 1] ヘプト一 2—ィル）メチル）一N—1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

5 (n) 6- ((4- (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N—1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6— （（4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N - (5—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6— （（4一（2—フルォロ一 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1, 2， 4ーチアジアゾール 5—^ fルビラジン一 2—ァミン、

(q) 6— （（4— (3.—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メ'チル）一N 一チアゾール _ 2—ィルピラジン一 2—ァミン、

(r) 6— ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N ― (5—クロ口チアゾールー 2，ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 2 - ((4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ）ピぺラジン一 1一^ ル）メチノレ）一 N, . N—ジメチル一 6— (チアゾール一2—ィル）ァミノ一イソニコチニックアミド、

( t) (2— ((4- (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 6 ― (チアゾールー 2—ィルァミノ）ピリジン一 4一ィル）メタノール、

(u) 6― ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチル）一 4 ■ 一（メトキシメチル）一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(v.)' l— (2— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） — 6— (チアゾ一ルー 2—ィルァミノ）ピリジン一 4—ィル）一3.—メチルイミダゾリジン一 2—ォン、

(w) 2 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 6 一（チアゾール一 2—ィルァミノ）イソニコチノ二トリル、

(X) 6 - ((4 - (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィ /レ）ピぺラジン一 1ーィノレ）メチノレ）一4 一（1—メチル一 1H—テトラゾールー 5—ィル）一N—チアゾールー 2—イノレビリジン一 2—アミン、

(y) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 4 一（2—メチルー 2H—テトラゾール一 5—ィル）一N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—アミン、

(z) 6- ((4- (3—クロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1 _ィル）メチル）一 N 一チアゾールー 2—ィル— 4— (1H- 1, 2， 4—トリァゾールー 5—ィル）ピリジン— 2—アミン、

(a a) 6- ((4- ( 3—クロ口 _ 2—フルォ口べンゾィル） .ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N- (5—フルォロチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(b b) 6— （（4一（2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジンー2—ァミン、又は、 (c c) 2 - ((4— (3—クロ口一 2—フル口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）

V N—ジメチルー 6— （1H—ピラゾールー 3—ィルァミノ）イソニコチンアミド、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びにパクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む。 —般式（I ) の化合物の製法の記载

本発明に係る一般式（I) ：

(式中、 mい Ώ 2、 η ιヽ n_ 2ヽ i 、 J 、 kヽ k_aiヽ k_a i 、 kbjヽ kbj 上ヽゝヽ 1 ヽ χ₂ 、 χ₃ 、 χ₄ 、 γい Υ₂、 γ₃ 、 .Zi 、 ζ₂ 、及ひ" wは、前記と同義である。）で表されるィ ti合物のうち、が CHであり、が Nである式（1 — 1) ：

より製造すること

号」とは「本明細書で最初記載された一般式（I ) に記載された各記号」のことをいうものとする。

(工程 1) 本工程は、化合物（1 ,1) (ここで、 LG¹は、ハロゲンなどの脱離基を示し、 X, 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及び R_e は、前記式（I) の記号と同義である。）に、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等の保護基 PG¹を導入し、化合物（I I I) (ここで、し0¹及び？&¹は、前記と同義そ'あり、、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 '及び R_e は、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物（I I) としては、例えば、（6—ブロモピリジン一 2—ィル.）メタノール、 1一（6—ブロモピリジン一 2—ィル）エタノール、（3—ョードフエニル）メタノール等が挙げられる。前記化合物（I I) は、市販で入手できる力、又は公知の方法に従い製造することができる。

保護基 PG¹は、その種類により異なる力文献記載の方法 [プロテクティブ'グループス 'イン · ォ一カニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c S y n t h e s i s), T. W. グリーン（T. W. Gt e e n e) 著、 J ohn Wi l e y & S o n s社（1981) 年参照] 又はそれに準ずる方法に従って導入する.ことができる。例えば、前記ィ匕合物（I I) を N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、イミダゾール等の塩基存在下、塩ィ匕 t e r t—プチルジメチノレシリル等を用いて合成することができる。保護反応に塩化 t e r t—プチルジメチルシリルを用いる場合には、塩ィヒ t e r t—プチルジメチルシリルの量は、化合物（I I) 1モルに対して、塩ィ匕 t e r t—プチルジメチルシリルを 1〜 10モル、好ましくは 1〜3モル用い、塩基を 1〜20モル、好ましくは 1〜5モル用いる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力通常、 0度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1時間〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（I I I) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又ば単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 2) 本工程は、前記工程 1で得られた化合物（I I I) (ここで、 0¹及び 0¹は、前記と同義であり、、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及び R_e は、前記式（I) の記号と同義である。）と化合物（I V) (ここで、 PG ²は、存在しなくてもよく、存在する場合は、又は 4.ーメトキシベンジル基、 2， 4—ジメトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、 (2- (トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、 t e r t -ブチル基などであり、好ましくは、（ 2— （トリメチルシリル）ェトキシ）メチル基、メトキシメチル基、 t e r t一プチル基等の保護基であり、また、 Wは、前記式 (I) の記号と同義である。）'をァミノ化反応に付して、化合物（V) (式中、 PG¹及び PG²は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 R_e、及は、前記式 (I) の記号と同義である。）を製造する方法である。 ·

本工程において用いられる前記化合物（I V) としては、 '例えば、 2—ァミノチアゾールー 5—力ルボニトリル、 2—ァミノチアゾール、 2—アミノー 5—メチルチアゾール、 5—ァミノ一 1, 2， 4ーチアジアゾール、 5—メチルー 1一（(.2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H— ピラゾールー 3—ァミン、 1— ((2— (トリメチルシリノレ）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾールー 3—ァミン、 1— t e r t—ブチル一3—メチル _1H—ピラゾールー 5—ァミン等が挙げられ ' る。前記化合物（I V) は、市販で入手できるカ又は公知の方法（例えば、ホスホラスサルファアンドシリコンアンドザリレイティドエレメンッ（P h o s p h o r u s , Su l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e Re l a t e d E l eme n t s 2002年、第 177卷 11号、 2651— 265Ό頁. 及びジャーナルォブケミカルリサーチ、シナプシー 5 ズ (j o u r n a l o f Ch em i c a l Re s e a r c h, Syn o p s e s) l 979年、第 6卷、 198頁）に従い製造することができる。

. 本工程において用いられるアミノ化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられるァミノ.化反応としては、具体的には、例えば、前記化合物 (I I I) と前記化合物 (I V) を 1, 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、塩ィ匕メチレン、クロロホ 0 ルム、トルエン等の溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（0)、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、 2, 2' —ビスジフエニルホスフィノー 1, 1' —ビナフチル、 4, 5—ビス（ジフエ.ニルホスフイノ）一 9, 9ージメチルキサンテン等の配位チ、及び、炭酸セシウム、ナトリウム t一ブトキシド等の塩基を用いて反応させることにより合成できる。当該反応では、化合物（I I I) 1モルに対して、化合物（I V) を 0. 5〜3モル、好ましくは 1モル用い、パラジウム触媒を 0.

15 001 ~ 1モル、好ましくは 0. 05〜0. 5モル用い、配位子を 0. 002〜 2モル、好ましくは、 0. ：!〜 1. 0モル用い、塩基を 1〜10モル、好ましくは 1〜3モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、 5◦度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1〜24時間で完結するが、反応時間は適宜増減すること.ができる。 .

0 このようにして得られる前記化合物（V) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次

' 工程に付すことができる。

(工程 3) 本工程は、前記工程 2で得られた化合物（V) (ここで、 PG¹及び PG²は、前記と同 5 義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 R_e、及ぴ Wは、前記式（I) の記号と同義である。）の保護基 PG¹を脱保護し、化合物（V I) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X 4 、 R_e、及は、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。，

本工程において用いられる保護基 PG¹の除去は、その種類及ぴィヒ合物の安定性により異なる力文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス 'イン'オーガニック ·シンセシス（P r o t e c t 0 i v e Gr oup s i n Or g a n i c S y n t h e s i s ) , T. W. グリン（T. W.

Gr e e n e).著、 J o hn Wi l e y & S o n s社（ 1981 ) 年参照] 又はそれに準ずる方法に従って行うことがでぎる。例えば、 P G ¹が t e r t—プチルジメチルシリル基である前記化合物（V) をテトラヒドロフラン等の溶媒中、フッ化テトラプチルアンモニゥム等を用いて脱保護することができる。脱保護反応に、フッ化テトラプチルアンモニゥムを用いる場合には、フッ化テトラ 5 ブチルアンモニゥムの量は、化合物（V) 1モルに対して、 1〜10モル、好ましくは 1〜3モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、 0度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1時間〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（V I) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

' (工程 4) 本工程は、前記工程 3'で得られた化合物（V I) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R_e、及ひは、前記式（I ) の記号と同義である。）のヒドロキシ基をメタンスルホニルォキシ基、クロ口基等の脱離基に変換し、化合物（V I I ) (ここで、 LG²は、メタンスルホニルォキシ基又はハロゲン原子などの脱離基を示し、 PG²は、前記と同義であり、 X い X₂.、 X₃、 X₄、 R_e、及ひ¹ Wは、前記式（I ) の記号と同義である。）を製造する方法である。本工程において用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（V I ) をクロ口ホルム、塩ィ匕メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジェチルェ一テル、酢酸ェチル等の溶媒中、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、 LG ²がタンスルホニルォキシ基である前記化合物（V I I ) を得ることができる。この場合において、化合物（V I) 1モルに対して、塩ィ匕メタンスルホニルを 1〜1 0モル、好ましくは 1 〜 3モル用い、塩基を 1〜20モル、好ましくは 1〜 6モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、 0度から室温である。また、反応は、通常、 1 0分〜 2時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（V I I ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 5) 本工程は、前記工程 4で得られた化合物（V I I) (ここで、 LG²及び PG²は、前記と同義であり、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R_e、及び Wは、前記式（I ) の記号と同義である。）と化合物（V I I I) (ここで、 mい m₂、 nい n ₂、 R、 R_aい R_ai，、 R_b R_bjノ、 R_c 、 R_d、 Y₂、 Y₃ 、及び Z₂ は、前記式（I) の記号と同義である。）とのアミノ化反応により、化合物 (I X) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R_e、及 t 、並びに mい m₂、 n い n₂、 R、 R_aい R_ai，、 R_bj、 R_bj，、 R_c 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、及び. Z ₂ は、前記式（I ) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物（V I I I ) としては、例えば、 1— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン、 1— (3— (トリフルォロメチル）一 2—フルォ口べンゾィル）ピペラジン、 1 （（6—フルォロピリジン一 2—ィル）カルボニル）ピぺラジン、フエニル（ピペリジン一 4一ィル）メタノン、 2—ベンゾィル一2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 1 一^ ίンゾィル一 1, 4ージァゼパン等が挙げられる。前記化合物（V I I I ) は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ジャーナルォブメディシナルケミストリー（J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y) 1 986年、第 29卷 5号、 630— 634頁.）に従い製造することができる。

本工程において用いられるアミノ化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられるアミノ化反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（V I I ) と前記化合物（V I I I) をテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 4ージォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、水酸化ナトリウム等を塩基として用レ、、合成することができる。この場合において、化合物 (V I I) 1モルに対して、化合物（V I I I) を 1〜： L 0モル、好ましくは 1〜 3モル用い、塩基を 1〜20モル、好ましくは:！〜 5モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1時間〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。 . このようにして得られる前記ィヒ合物 (I X) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、.再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

なお、前記化合物 ( I X)において、脱保護を必要としないならば、以後の工程 6.を行うことなく、前記化合物（I X) が本発明係る化合物となる。

' (工程 6) 本工程は、前記工程 5で得られた化合物（I X) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 Xい X₂、 X₃.、 X₄、 R_e、及ひ、並びに mい m₂、 nい n₂、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj、 R bj'、 R_c 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、及び Z₂ は、前記式（I) の記号と同義である。）の脱保護反応により、化合物（1—1) (ここで、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R 及び W、並びに mい m₂、 nい n₂、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj、 R_b 、 R_c 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、及ぴ Z₂ は、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。 .

PG²の脱保護反応は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法 [プロテクティブ'グノレープス 'イン 'オーガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or g a n i c Syn t h e s i s), T. W. グリーン（T. W. Gr e e n e) 著、 J o' ■ h n Wi l e y & S o n s社（1981) 年参照] 又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸を用いる加溶媒分解により行うことができる。

例えば、具体的には、前記化合物（I X) (ここで、 Wは、 1H—ピラゾール一3—ィル基であり、 PG²は、（2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル基であり、 Wのピラゾールの 1位に PG ²が置換し、 Xい X₂、 X₃、 X₄、及び R_e、並びに mい m₂、 nい n ₂、 R、 R_ai、 R_ai'、 R_bい R b_j '、： _e 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、及ぴ∑₂ は、前記式（I) の記号と同義である。）は、トリフノレオ口酢酸と水の混合溶媒を用いた加溶媒分解により脱保護反応し、対応する化合物（1— 1) (ここで、 Wは、前記と同義であり、 Xい X₂、 X₃、 X₄、. 及ぴ R_e、並びに mい m₂、 nい n₂、 R、 R_aい R_ai \ R_bj、 R_b 、 R_c 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、及ぴ ₂ は、前記式（I) の記号と同義である。）を合成することができる。この場合において.、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、 Ό度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1時間〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ I _ 1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。本発明に係る化合物（V I I.I) (ここで、. mい m₂、 nい n₂、 R、 R_aい R_ai'、 R_b R_bj，、 R_c 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、及び Z₂ は、前記式（I) の記号と同義である。）のうち、化合物（V I I 1 -1) (ここで、 Z₂が Nであり、が 0であり、 mい m₂、 n₂、 R、 R_aい R_ai R_bjゝ R_b 、 R_d 、及び Y₃ は、前記式（I) の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

(X) (ΧΠ) (VIII-1)

(工程 7) 本工程は、化合物（X) (ここで、 PG³は、 t e r t—ブチルォキシカルボ二ル基等の保護基であり、 m₂、 R_ai、 R_ai'、 R_bい及び R_bj' は、前記式（I) の記号と同義である。）と化合物 (X I) (ここで、 n₂、 R、 R_d 、及ぴ Y₃ は、前記式（Ι-) の記号と同義である。）とのアミド化反応により、'化合物（ΧΊ I)' (ここで、 PG³は、前記と同義であり、 mい m₂、 R_ai、 R_a 、 R_bj、及び R_b 、並びに、 n₂、 R、 R_d 、及び Y₃ は、前記式（I) の記号と同義である。） 'を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物（X) としては、例えば、 t e r t—ブチル' ピぺラジン一 1一力ルボン酸エステル、 t e r t—ブチル 2—メチルビペラジン一 1—カルボン酸エステル、 t e r t—ブチル 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 2—力ルボン酸エステル、 t e r t—ブチル 1 , 4一ジァゼパン一 1一力ルボン酸エステル等が挙げられる。前記化合物' (X)は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ジャーナルォブメディシナルケミストリー（ J o u r n a 1 o f Me d i c i n a l Ch em i s't r y) 1986年、第 29巻 5号、 63 .0— 634頁.）に従い製造することができる。、 +

本工程において用いられる前記化合物（X I) としては、例えば、 6—フルォロピリジン一 2—力ルボン酸、チォフェン一 2—カルボン酸、 2, 3—ジクロロ安息香酸、 3—クロロー 2—フルォロ安息香酸、 3— (トリフルォロメチル）一2—フルォロ安息香酸、フラン一3—カルボン酸、 2—フルォロピリジン一 3—カルボン酸等が拳げられる。前記化合物（X I) は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。 ' 本工程において用いられるアミド化反応は、前記化合物 (XI) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、前記化合物 (X) を用いて行うことができる。前記化合物（X I) の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開 WO 98/05641号公報記載の方法によって得ることができる。具体的には、例えば、前記化合物（X) と前記化合物 (X I) をテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 4—ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒中、 1一（3— ジメチルァミノプロピル） - 3—ェチルカルボジィミド等の縮合剤、及ぴ、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールを用い、縮合させて合成することができる。この場合において、化合物（X) 1モルに対して、化合物（X I) を 1〜 3モル、好ましくは 1モル用い、縮合剤を 1〜 10モル、好ましくは 1 〜 3モル用いる。反応温度は、.使用される原料ィヒ合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択される力通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1〜24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。このようにして得られる前記化合物（X I I) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 (工程 8) 本工程は、前記工程 7で得られた化合物（X I I) (ここで、 PG³は、.前記と同義であり、 mい m₂、 R_aい R_ai'、 R_bj、及び R_bj'、並びに、 n₂、 R、 R_d 、及ぴ Y₃ は、前記式 (I) の記号と同義である。）の保護基 PG³を脱保護し、（V I I 1 -1) (ここで、 1^、 m₂、 R a_i、 R_a 、 R_bj.、及び R_b 、並びに、 n₂、 R、 R_d 、及び Y₃ は、前記式（I) の記号と同義である。）で示される化合物を製造する方法である。 ·

本工程において用いられる脱保護反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において前記化合物（X I I) の保護基の除去は、その種類及ぴ化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法 [プロテクティブ ·グノレープス 'イン 'オーガニック ·シンセシス '（P r o t e c t i v e G r o u p s i n Or g a n i c Sy nt h e s i s), T. W. グリーン（T. W. Gr e e n e) 著、 J o hn Wi l e y & S,o n s社（ 1981 ) 年参照]又はそれに準ずる方法に従って行 ,うことができる。例えば、（X I I) で示される化合物（ここで、 PG³は、 t e r t _プチルォキシカルボニル基である。）の脱保護反応は、酸を用いる加溶媒分解により行うことができる。

このようにして得られる前記ィ匕合物（V I I 1— 1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 ' 本発明に係る化合物（V I) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 R_e、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X 4 、及は、前記式（I) の記号と同義である。）のうち、化合物（V I— 1) (ここで、 R_eが水素原子であり、 PG²は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及ぴ Wは、前記式（I) の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。

(工程 9) 本工程は、化合物（X I I I) (ここで、 LG³及び LG⁴は、ハロゲン原子などの脱離基を示し、 X X₂ X₃ 、及び X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）と化合物 (I V) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 Wは、前記式（I) の記号と同義である。）とのアミノィ匕反応により、化合物（X I V) (ここで、 PG²及ぴ LG⁴は、前記と同義であり、 X X₂ X₃ X₄ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物（IV),としては、例えば、 2—ァミノチアゾール、 5—ァミノ一 1 2, 4—チアジアゾール、 5—メチルー 1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾールー 3—ァミン、 1— ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾール一 3—ァミン、 1一 t e r t—プチルー 3—メチル一1H—ピラゾールー 5—アミン等が挙げられる。前記化合物（I V) は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ホスホラスサルファアンドシリコンアンドザリレイテイドエレメンッ（P h o s p h o r u s , Su l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e Re l a t e d E l eme n t s) 2002年、第 177卷 11号、 2651—2659頁. 及びジャーナルォブケミカルリサ一チ、シナプシース J ou r n a l o f Ch em i 'c a l Re s e a r c h, Syn o p s e s) 1979年、第 6卷、 198頁）に従い製造することができる。

本工程において用いられる前記化合物（X I I I) としては、例えば、 2, 6—ジクロロピリジン、 2 4—ジクロ口ピリミジン、 2, 6—ジクロロビラジン等が挙げられる。化合物（X I I I) は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。

本工程は、前記工程 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる前記化合物（X I V) (ここで、 PG²及び LG⁴は、前記と同義であり、 \

- \ Xj , X₂ , X₃ , X₄ , 及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 (工程 10) 本工程は、前記工程 9で得られた化合物（X I V) (ここで、 PG²及び LG⁴は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及は、前記式（I) の記号と同義である。）のカルボニル化反応により、化合物（XV) (ここで、 R_fは、低級アルキル基であり、 PG²は、前記と同義であり、、. X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及ひ^ Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられるカルボ二ルイヒ反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられるカルボ二ルイ匕反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（X I V) を N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、 N, N—ジメチルホルムァ-ミド等の溶媒にメタノール、エタノール等のアルコール類を加えた混合溶媒中で、 1, 1' 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン等の配位子と酢酸パラジウム（I I)等のパラジウム触媒と炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミン等の塩基存在下、一酸化炭素と反応させることにより、前記化合物（XV) を合成することができる。この場合において、化合物（X I V) 1モルに対して、パラジウム触媒を 0. 01〜1モル、好ましくは 0. 05〜0. 5モノレ用レヽ、配位子を 0. 02〜 1モル、好ましくは 0. 1〜1モル用い、塩基を 1〜10モル、好ましくは 1〜 3モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、逋常、 50度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1〜24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。このようにして得られる前記化合物 (XV) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 (工程 1 1— 1) 本工程は、前記工程 10で得られた化合物（XV) (ここで、 R_f及ぴ PG²は、前記と同義であり、、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及 t Wは、前記式（I) の記号と同義である。）の加水分解反応により、化合物（XV I) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、、 x₂ 、 x₃ 、 x₄ 、及 t wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられる加水分解反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる加水分解反応としては、具体的には、例えば、化合物（XV) を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸ィ匕ナトリウム水溶液等を塩基として用いて、前記化合物 (XV I) を合成することができる。この場合において、化合物（XV) 1モルに対して、塩基を 1〜10 00モル用い、好ましくは 1〜100モル用いる。反応温度は、使用される原料ィ匕合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1時間〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記ィヒ合物（XV I) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 +減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 (工程 1 1一 2) 本工程は、前記:!:程 1 1一 1で得ら'れた化合物（XV I) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及 tFWは、前記式（I) の記号と同義である。）の還元反応により、ィ匕合物（V I— 1) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、、 X₂ 、 X₃ 、 X ₄ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（XV I) を、 N, N—ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、 N, N' —カルボ-ルジイミダゾールと室温で 12〜24時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリム等の還元剤と反応きせることにより、前記化合物（V I— 1 ) を合成することができる。この場合において、化合物（XV I) 1モルに対して、 N, ,Ν' 一カルボ二ルジィミダゾールを 1〜 10モル、好ましくは 1 ~ 3モル用い、還元剤を 1〜 20モル、好ましくは 1〜 5モル用いる。反応温度は、使用される原料ィ匕合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、 0度から室温である。また、反応は、通常、 10分〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（V I— 1 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 12) 本工程は、前記工程 10'で得られた化合物（XV) (ここで、 R_f及び PG²は、前記と同義であり、 Xi X2 X3 、 X₄ 、及ひ ~Wは、前記式（I) の記号と同義である。）の還元反応により、化合物（V I— 1) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及ぴ Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。 ' 本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本反応において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、前記化合物 (XV) をテトラヒドロフラン、 1, 4— ジォキサン等の溶媒中で、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤と反応させることにより、前記化合物 (V I - 1) を合成することができる。この場合において、化合物（X V) 1モルに対して、還元剤を;！〜 20モル、好ましくは 1〜5モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力 ^s、通常、 0度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常 10分〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（V I— 1 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽.出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 ' 本発明に係る化合物 (XV) (ここで、 R_fは、低級アルキル基であり、 PG²は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。

(XVII) 工程 1 3

(XV)

(工程 1 3) 本工程は、化合物（XV I I) (ここで、 R_fは、低級アルキル基であり、 LG⁵は、ハロゲン原子などの脱離基を示し、 X, 、 X₂ 、 X₃ 、及び X₄ は、前記式（I ) の記号と同義である。）と化合物（I V) (ここで、 PG²は、前記と同義であり、 Wは、前記式（I ) の記号と同義である。）とのァミノ'化反応.により、化合物（XV) (ここで、 Rfは、低級アルキル基であり、 PG ²は、前記と同義であり、、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及び Wは、前記式（I).の記号と同義である。）を製造する方法である。 · ' . '

本工程において用いられる前記化合物（ I V) としては、例えば、 2—ァミノチアゾール、 5—ァミノ一 1， 2， 4—チアジアゾール、 5—メチルー 1一（（2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾール一3—ァミン、 1— ((2— (トリメチノレシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾールー 3—ァミン、 1— t e r t—ブチル一 3—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—アミン等; ^挙げられる。前記化合物（I V) は、市販で入手できる力又は公知の方法（例えば、ホスホラスサルファアンドシリコンアンドザリレイティドエレメンッ（P- h o s p h o r u s: S u l f u r a n d S i l i c o n a n d t e R e l a t e d E l eme n t s) 2002年、第 1 77卷 1 1号、 2651—2659頁. 及ぴジャーナルォブケミカルリサ一テ、シナプン¹ ~ス、 J o u r n a l o f Cn em i c a ι R e s e a r c h, S y n o p s e s) 1979年、第 6巻、 1 98頁）に従レ、製造することができる。

本工程において用いられる前記化合物 (XV I I ) としては、例えば、 6—クロロー 2—ピリジンカルボン酸メチルエステル、 6_クロ口一 4—メトキシー 2 _ピリジンカルボン酸メチルエステル等が挙げられる。化合物（XV I I) は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。

本工程は、前記工程 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 .

このようにして得られる前記化合物（XV) (ここで、 R_fは、低級アルキル基であり、 PG²は、前記と同義であ.り、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及ぴ Wは、前記式（I) の記号と同義である。）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。上記化合物への保護基の導入は、必要に応じて上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。得られた保護体は、上述の対応する工程と同様の反応を行うことができ、さちに、それらの化合物は、前記工程 6と同様の方法あるいは、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、導入された保護基を脱保護することができる。以下に、前記化合物（ I V)及び前記化合物（XV)における保護基の導入の例について説明する。なお、当業者は、市販で入手できる公知化合物から、適宜、公知の方法、及び/又は、下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、上述の合成中間体への保護基の導入を行うことができる。

工程 1 4

(IV) (XVIII-1) (XVIII-2)

(工程 14) 本工程は、化合物（I V) (ここで、一 W— PG²は、 - 5—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル基、 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル基、 1H—ピラゾールー 3—ィル基等である。）への保護基の導入により、化合物（XVI I I— 1) 又は化合物（XV I I 1— 2) (ここで、 PG⁴は、メトキシメチル基、（2— (トリメチノレシリル）エトキシ）メチル基等の保護基であり、 R_gは、水素原子、メチル基、シクロプロピル基などの置換基である。）を製造する方法である。 '

本工程において用いられる保護反応は、例えば、前記化合物（ I V) を、テトラヒドロフラン、 N N—ジメチルホルムアミド、 1, 4—ジォキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基と、クロロメチルメチルエーテル、クロロメチル一 2— (トリメチルシリル）ェチルエーテル等を用いて行い、対応する前記化合物（XV I I 1— 1) 又は前記化合物 (XV I I I -2) を合成することができる。この場合において、化合物 ( I V) 1モルに対して、塩基を 1 20モル、好ましくは 1 5モル用い、保護試薬を 1 10モル、好ましくは 1 3モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、 0度から室温である。また、反応は、通常、 10分〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（XV I I I - 1) 又は前記化合物 (XV I I I—2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、，クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 15) 本工程は、化合物（XV) (ここで、 R_f及び PG²は、前記と同義であり、 X X₃ X₄ 、及は、前記式（I) の記号と同義である。）メトキシメチル基、（2 リメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基 PG ⁵の導入により、化合物（X I X—1) 又は化合物（X I X— 2) (ここで、 R_f及び PG⁵は、前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、及び X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

'本工程において用いられる保護反応は、例えば、化合物（XV) を、テトラヒドロフラン、 N, N —ジメチルホルムアミド、 1, 4一ジォキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒中、水素化ナトリウム、ジイソプロピルェチルァミン等の塩基と、クロロメチルメチルエーテル、ク口ロメチル一 2— (トリメチルシリル）ェチルエーテル等をいて行うことができる。この場合において、化合物（XV) 1モルに対して、塩基を 1〜20モル、好ましくは 1〜5モル用い、保護試薬を 1〜10モル、好ましくは 1〜3モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力 S、通常、 0度から室温である。また、反応は、通常、 10分〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（X I X— 1) 又は前記化合物 ·〔Χ I X— 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮 > 減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。また、 X_{l a}、 ₂₃又は _3!1の導入ぁるぃは変換は、適宜保護基を有していてもよい上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。以下に、式（I) で示される化合物（ここで、 X iC Hであり、 X₂は CX_2aであり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 _∞1、 m₂、 _{n i}、 n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj、 R_bj'、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Yい Y₃ 、、 Z₂ 、及 I Wは、前記式（I) の記号と同義である。）；前記化合物 (XV) (ここで、 R^ PG^ Xi Xs Xg X 4 、及び Wは、.前記と同義である。）；並びに前記化合物（V) (ここで、 PG PG²、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 R_e、及び Wは、前記と同義である。）における、 X_2aの置換基の導入あるいは変換の例について |¾明する。ここで、以下の工程 (16-1) ないし（16— 7) の説明でいう式（I) の化合物；工程（ 17 ) の説明でいう式（XV) の化合物；並びに工程 (18-1) 及び工程 (18- 2) の説明でいう式（V) の化合物は、保護基を導入することが可能な置換位置に、適宜保護基を有していてもよい。なお、当業者は、市販で入手できる公知化合物から、適宜、公知の方法、及び/又は、下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、 x_la、 x_2a又は x_3aの置換基の導入あるいは変換を行うことができる。

工程 16は、化合物（I) から化合物 (XX) を合成する方法であり、以下、（工程 16— 1) ないし（工程 16— 7) において例示する。

(工程 16— 1) 本工程は、.化合物（I). (ここで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X₂ _aは臭素原子であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 nい n₂、 i、；j、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj、 R_bj'、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃ 、、 Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）からカルボニル化反応により、化合物（XX) (ここで、 X は CHであり、 X ₂は CX_2aであり、 X_2aは、アルコキシカルボニル基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい mク、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_a 、 R_b R_bj\ R_c 、 R_d 、 R_eヽ Yい Y₂、 Y ₃ 、 Z Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程は、前記工程 10と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 (XX) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により'単離精製することができる。 (工程 16— 2) 本工程は、化合物（I) (ここで、 X ¾CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X₂ _aは、アルコキシカルボ-ル基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 n _l n ₂、 i.、 jヽ R、 R_aい R_al\ R_bj、 R_bj'、 R_c 、 R_d 、 Rい Yい W Zj , Z₂ 、及ひは、前記式（I) の記号と同義である。）力加水分解反応により、化合物（XX) (ことで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X_2aは、カルボキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai，、 R_bい R_bjノ、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃ 、、 Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程は、前記工程 11と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物（XX) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 16— 3) 本工程は、化合物（I) (ここで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X₂ ,,_aは、カルボキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 _mi、 m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_ai、 R_ai'、 R_bj -、 R_bj，、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Yい Y₃ 、 Z_x 、 Z ₂ 、及は、前記式（I) の記号と同義である。）からアミド化反応により、化合物（XX) (ここで、 X_2aは、力ルバモイル基であり、 mい m₂、 nい n ₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai，ゝ R_bい R_b 、 ' R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃ 、 Zj , Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。本工程は、前記工程' 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。本工程にて用いられるァミンとしては、ジメチルァミン、メチルァミン、ピロリジン及び 2 _ヒドロキシェチルァミン等が挙げられる。

(工程 16— 4) 本工程は、化合物（I) (ここで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X₂ _aは、カルボキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 nい n ₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj、 R_bj'、 R_c 、 R_d 、 Rい Yい Y₂、 Y₃ 、、 Z₂ 、及ひ Wは、前記式（I) の記号と同義である。）から還元反応により.、化合物（XX) (ここで、 X_2aは、ヒドロキシメチル基であり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_al\ R_b R_bjノ、 R_c 、 R_d 、 Rい Yい γ₂、 γ₃ 、 τ_Ύ z₂ 、及び wは、前記式（i) の記号と同義である。）を製造する方法である。本工程は、前記工程 1 1—2と伺様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物（XX) は、 .公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 16— 5) 本工程は、化合物（I) (ここで、は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X₂ _aは、ヒドロキシメチル基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai\ R_bj、 R_bj'、 R_c 、 R_d 、 Rい Yい Y₂、 Y₃ 、 Z , Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）からの反応により、化合物（XX) (ここで、 x_2aは、メタンスルホニルォキシメチル基であり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj、 R_bjノ、 R_c 、 R₄ , R_e、 Yい Y₂、 Y₃ 、 Z ₁ Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。 . 、 - , .

本工程は、前記工程' 4と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

(工程 16— 6) 本工程は、化合物（I) (ここで、 X iCHであり、 X₂は CX_2aであり、 X₂ _aは、メタンスルホニルォキシメチル基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_b R_bJ -'、 R_c 、 R_d ゝ R_e、 Yい Y₂、 Y₃ 、 Z, , Z₂ 、，及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）力ら置換反応により、化合物（XX) (ここで、 x₂ _aは、 RiR_hNCH₂—基（ここで、 Ri及び R_hは、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基などである力、又は、 Ri及び R_hが一緒になつて、置換基を有してもよい脂肪族ネ复素環基を形成する。）であり、 mい m₂、 nい n ₂、 i、 j.、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj -、 R_bjノ、 R_c 、 R_d 、 Rい Yい Y₂、 Y₃ 、 Z 、 Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられる置換反応は、例えば、化合物（I) (ここで、は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X_2aは、メタンスルホニルォキシメチル基であり、 ₃は〇11でぁり、 X₄はNでぁり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j.、 R、 R_aい R_ai 'ゝ R_b R_bjノ、 R_c 、 R_d 、 R_eヽ Yい Y₂、 Y₃ 、、 Z₂ 、及は、前記式 (I) の記号と同義である。）を、クロ口ホルム、塩ィヒメチレン、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリウム、トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン等の塩基存在下、ジメチルァミン、 1, 2, 3—トリァゾール、 1， 2, 4—トリアゾール等の RiR_hNHで表される求核剤と反応させることにより、合成することができる。この場合において、化合物（I) 1モルに対して塩基を 1〜20モル、好ましくは 1〜5モル用い、求核剤を 1〜10モル、好ましくは 1〜3モル用いる。反応温度は、使用される原料ィヒ合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、 1〜24 '時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。このようにして得られる本発明に係る前記化合物（XX) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 16— 7) 本工程は、化合物（I) (ここで、 X iCHであり、 X₂は CX_2aであり、 X₂ _aは、臭素原子であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 n i、 n ₂、 i、 j、 R、 R _aい R_ai'、 R_b R_bj'、 R_c 、 R_d、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃、、 Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）からカップリング反応により、化合物（XX) (ここで、 X_2aは、 RjR_kN —基（ここで、！^及ぴ尺！^は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級ァシル基、低級力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボニル基などである力、又は、 Rj及び R_kが一緒になつて、置換基を有してもよい複素環基を形成する。）であり、 mい m₂、 n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_bい R_bjノ、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃、 Z Z₂ 、及び Wは、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程は、前記工程 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。本工程にで用いられる求核剤としては、 1— チル一 2—イミダゾリジノン、 2—ピロリドン、 2—ォキサゾリドン、ピぺラジン又はモノレホリン等の Rj R_kNHで表されるアミン、アミド、ゥレア又はカーバメイトなどが挙げられる。 '

このよ'うにして得られる本発明に係る前記化合物（XX) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 17) 本工程は、化合物（XV) (ここで、 R_fは、低級アルキル基であり、 PG²は、前記と同義であり、 X i は C H であ.り、 X ₂ は C X _{2 a} であり、 X _{2 a} はベンジルォキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄ は N であり、 Wは、前記式（I) の記号と同義である。）のヒドロキシの" f桌護基であるベンジル基を除去して、化合物（XX I) (ここで、 R_f、 PG²及は、前記と同義である。）を製造する方法である。

本工程における保護基の除去は、文献記載の方法（例えばプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス (P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c S y n t h e s i s), T. W. Gr e e n著、第 2版、 J ohn Wi l e y&S on s社、 1991年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、水酸化パラジゥム一炭素触媒を用いる接触水素添加等を用いることができる。

ベンジル基の除去に水酸ィ匕パラジウム一炭素触媒を用いる場合には、触媒の量は、通常 01及至 1000当量、'好ましくは 0. 1及至 10当量である。

本反応に用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、得に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 (XX I)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(V) (XXII)

工程 18は、化合物（V) から化合物（XX I I) を合成する方法であり、以下、（工程 18— 1) 及び（工程 1 8— 2) において例示する。

(工程 18— 1) 本工程は、化合物（V) (式中、 R_e、 W、 PG¹及び PG²は、前記と同義であり、 X i は C H であり、 X ₂ は C X _{2 a} であ.り、 X '_{2 a} はヒ- ド，口キシ基であり、 X ₃ は CHであり、 X₄ は N.である。）から、化合物（XX ϊ I) (式中、 R_e、 W、？&¹及び 0² は、前記と同義であり、 X _{2 a} はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基である。）を製造する方法である。 .

本工程において用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（V) をクロ口.ホルム、塩ィヒメチレン、テトラヒド口フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジェチノレエ一テル、酢酸ェチル等の溶媒中、 4一ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、無水トリフルォロメタンスルホン酸と反応させることにより、化合物（XX I I) (式中、 R_e、 W、？&¹及び？ G²は、前記と同義であり、 X _{2 a} はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基である。）を得ることができる。この場合において、化合物（V) 1モルに対して、無水トリフルォロメタンスルホン酸を 1〜10モル、'好ましくは 1〜 3モル用い、塩基を 1〜20モノレ、好ましくは 1 〜 6モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、 0度から室温である。また、反応は、通常、 10分〜 2時間で完結するが、反応時間は適宜增減することができる。

このようにして得られる前記化合物 (XX I I )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 18— 2) 本工程は、化合物（V) (式中、 R_e、 W、 PG¹及ぴ PG²は、前記と同義であり、 X は C H であり、 X₂ は C X _{2 a} であり、 X _{2 a} はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄ は N である。）から、カルボ二ル化反応により、化合物（XX I I) (式中、 R_e、 W、 PG¹及び PG²は、前記と同義であり、 X _{2 a} は、アルコキシカルボニル基である。）を製造する方法である。

本工程は、前記工程 10と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 .

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 (XX I I) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。また、 Wへの置換基の導入あるいは変換は、上述の合成中間体あるいは、その保護体のいずれかの段階で行うことができる。以下に、式（V) で示される化合物（ここで、 Wは、チアゾ一ルー 2—ィル基であり、 PG¹及び PG²は、前記と同義であり、 R_e、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、及 tF は、前記式（I) の記号と同義である。）における Wへの置換基の導入の例について説明する。なお、当業者は、市販で入手できる公知化合物から、適宜、公知の方法、及ぴ Z又は、下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、上述の合成中間体あるいは、その保護体のいずれかの段階で wの置換基の導入あるいは変換を行うことができる。

(工程 19) 本工程は、化合物（V) (ここで、一 W— PG²は、チアゾール一2—ィル墓であり、 PG¹は、前記と同義であり、 R_e、、 X₂ 、 X₃ 、及び X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）力 ^ハロゲン化反応により、化合物（XX I I I) (ここで、 Gは、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子であり、 PG¹は、前記と同義であり、 R_e、 Xi X2 X3 、及び X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。

本工程において用いられるハロゲン化反応は、例えば、化合物（V) (ここで、一 W— PG²は、チアゾール—2—ィル基であり、 PG¹は、前記と同義であり、 R_e、 Xj 、 X₂ 、 X₃ 、及ぴ X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）を、テトラヒドロフラン、水、酢酸、メタノール、ェタノール、 1, 4—ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエン等の溶媒中、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョ一ドスクシンイミド等のハロゲン化試薬と反応させる' ことにより行うことができる。当該反応では、化合物（V) 1モルに対して、ハロゲン化試薬を' 1〜 3モル、好ましくは 1モル用いる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、 0度から沸点である。また、反応は、通常、 1〜24時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記ィヒ合物（XX I I I) は、公知の分離精製手段、.例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(XXIV) (XXV)

(工程 20) 本工程は、化合物（XX I V) (ここで、 PG⁵は、メトキシメチル基、（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基であり、 PG¹は、前記と同義であり、 R_e、 , 、 X₂ 、 X₃ 、及ぴ X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）からフッ素化反応により、化合物（X XV) (ここで、 PG⁵は、メトキシメチル基、（2— （トリメチ Zレシリノレ）エトキシ）メチル基等の保護基であり、 PG¹は、前記と同義であり、 R_e、、 X₂ 、 X₃ 、及ぴ X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）を製造する方法である。 .

本工程において用いられるフッ素化反応は、例えば、化合物（XX I V) (ここで、 PG⁵は、メトキシメチル基、（2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基であり、 PG¹は、前記と同義であり、 R_e、、 X₂ 、 X₃ 、及ぴ X₄ は、前記式（I) の記号と同義である。）のテトラヒドロフランあるいはトルエン等の溶液に、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液を滴下後、 N— フルォロベンゼンスルホンィミドのテトラヒドロフラン溶液を滴下することにより行うことができる。当該反応では、化合物（XX I V) 1モルに対して、フッ素化試薬を 1〜3モル、好ましくは 1 モル用いる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、一78度から一 20度である。また、反応は、通常、 1 5分から 2時間で完結する力反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（XXV) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。次に、本宪明に係る一般式（I) の化合物のオーロラ A及ぴ B阻害作用について以下説明する。オーロラ A阻喾作用

(1) オーロラ. Aの精製 '

ァミノ末端にヒスチジンタク'を融合したオーロラ. Aの c DNAを発現べクターに組み込み大腸菌 BL 21— C o d o n P l u s (D E 3 ) — R I L株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラ Aタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールで力ラムから溶出し、活性画分を脱塩力ラムで脱塩し精製酵素とした。

(2) オーロラ Aの活性測定

オーロラ Aの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド（Kemp t i d e ： L e u-Ar g-Ar g-A l a-S e r -L e u-G l y) (SEQ. I.D. NO. : 1) をシグマ社 (S I GMA) より購入して用いた [C e r t i f i c a t e o f a n a l y s i s (u p s t a t e)]。反応はアップステ一ト社（up s t a t e) の方法 [K i n a.s e P r o f i l e r^TM As s a y P r o t o c o l s]を一部改変して行った。反応液量は 21. 1 μ Lで、反応バッファー（R 2バッファ一）の組成は 5 OmMトリスー塩酸バッファ一（pH7. 4) /1 5mM酢酸マグネシゥム /0. 2mMエチレンジァミン一 N、 N, Ν', N' 一四酢酸（EDTA) で、そこに精製したォ一口ラ Αと 100 μΜの基質ペプチドと 20 μΜの非標識アデノシン三リン酸（ΑΤΡ) および 0. 5 μ C iの [γ— ³³ P] 標識 ATP (2500 C i /mm o 1 e以上）を添カ卩して、 30°Cで 20 分間反応させた。その後、 Ι Ο/i Lの 350mMリン酸バッファ一を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドを P 81ペーパーフィルタ一 96ゥエルプレートに吸着させた後、 13 OmMリン酸バッファ一で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンターで測定した。 [ 一 ³³P] 標識 ATPはアマシャムバイオサイエンス社から購入し。 - 被検化合物の反応系への添加は、まずィ匕合物のジメチルスルホキシド（DMSO) 希釈系列を調製し、それを 1. 1 μ L加えることで行った。反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。オーロラ Β阻害作用

(1) オーロラ Βの精製 '

ァミノ末端にヒスチジンタグを融合したオーロラ Βの c D Ν Αを発現べクターに組み込み大腸菌 BL21— Co d o nP l u s (DE3) — R I L株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付カ卩オーロラ Bタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。

(2) オーロラ Bの活性測定

ォ一口ラ Bの活性測定において、基質は合成べプチドであるケンプチド（Kemp t i d e ; L e u-A r g -A r g -A 1 a-S e r-Le u-G l y) (SEQ. I D. NO. ： 1) をシグマ社より購入して用いた [Ce r t i f i c a t e o f a n a l y s i s (u p s t a t e)]_Q 反応はォー口ラ Aの活性測定方法を一部改変して行つた。反応液量は 21. 1 μ Lで、反応バッファー（R 2バッファ一）の組成は 5 OmMトリス一塩酸バッファー（pH7. 4) /15mM酢酸マグネシゥム /0. 2mMエチレンジァミン一 N、 N, Ν', N' 一四酢酸（EDTA) で、そこに精製したオーロラ Bと 10◦ μΜの基質ぺプチドと 10◦ μΜの非標識アデノシン三リン酸（ΑΤΡ) および 1 μ C iの — ³³P] 標識 ATP (2500 C i /mm o 1 e以上）を添加して、 30°C で 20分間反応させた。その後、 1 Ο/i Lの 35 OmMリン酸バッファーを反応系に添カ卩して反応を停止させた。基質ペプチドを P 81ペーパーフィルタ一 96ゥエルプレートに吸着させた後、 130 mMリン酸バッファ一で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一で測定した。

[y-³³P] 標識 ATPはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。

被検化合物の反応系への添加は、まずィヒ合物のジメチルスルホキシド（DMSO)希釈系列を調製し、それを 1. 1 /i L加えることで行った。反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。本発明に係る化合物は、表 1に示されるように優れたオーロラ Α選択的阻害活性作用を示す。【表 1】

次に、本発明に係る一般式（I ) の化合物の細胞増殖抑制作用について以下説明する。細胞を用レヽた薬剤効果判定方法 a) 試薬

牛胎児血清（F C S) はモルゲート社から、 DMEM培地はインビトロジヱン社から入手した。 W S T— 8は、キシダ化学株式会社から購入した。 ,

' b) 細胞

ヒト子宮頸がん細胞（H e L a S 3) は、アメリカンタイプカルチヤコレクション（Am e r i c a n T y p e C u l t u r e C o l l e c t i o n ; ATCC) より入手した。 c) 効果判定法 '

細胞を 1 0%FC S添加 DMEM培地に懸濁し、 1穴あたり 7 5 0 個ノ 1 00マイクロリットルの細胞懸濁液を 9 6穴プラスチックプレートに分注した。 3 7 °C、 5 % C〇 ₂ - 9 5 %空気中で 1晚培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさら,に 1 0%F C S添加 DMEM培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートに 1 0 0マイクロリツトルずつ分注した。さらに 3 日間、. 3 7 °C、 5 % C O ₂ - 9 5 %空気中で培養した。培養後細胞の増殖は W S T— 8法（H. T o m i n a g a , e t a 1 . , An a 1 . C ommu n., 3 6, 4 7 - 5 0 (1 9 9 9)) により測定した。ここで、 WST— 8法とは、各穴に 20マイクロリットルの WST— 8試薬溶液を加え、 4 5分間 3 7 °Cで培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフオルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。化合物の 5 0 %増殖阻止濃度（EC₅ 。， μΜ) を求めた。

本発明に係る化合物は、表 2に示されるようにヒト由来の癌細胞（He L a S 3) に対し優れた細胞増殖抑制効果を示す。

【表 2】 '

細胞を用いた薬剤併用効果判定方法 '

a ) 試薬 .

牛胎児血清（FC S) はモルゲート社から、 DMEM培地はインビトロジェン社から、パクリタキセル（商品名タキソール）は、シグマ社からそれぞれ入手した。 WS T— 8は、キシダ化学株式会社から購入した。

b) 細胞

ヒト子宮頸がん細胞（He L a S 3) は、アメリカンタイプカルチヤコレクション（Am e r i c a n Ty p e Cu l t u r e Co l l e c t i o n ; ATCC) より入手した。 c) 効果判定法

細胞を 10%FCS添カ卩 DMEM培地に懸濁し、 1穴あたり 750個 /100マイクロリツトルの細胞懸濁液を 96穴プラスチックプレート 2枚に分注した。 37°C、 5 % C O ₂ 一 95%空気中で 1 晚培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに DMSOまたは 2 nMパクリタキセルを含む 10 %F C S添加 DMEM培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレート各 1 枚に 100マイクロリットルずつ分注した、このときのパクリタキセルの終濃度は 1 nMである。また、本発明に係る化合物の単独投与の場合の濃度は、 0. 03、 0. 1、 0. 3、 1及び 3 μΜである。さらに 3日間、 37°C、 5%C0₂ 一 95%空気中で培養した。培養後細胞の増殖は W ST— 8 ¾ (H. Tom i n a g a, e t a 1. , An a 1. C ommu n. , 36, 47-50 (199 9)) により測定した。ここで、 WST— 8法とは、各穴に 20マイクロリットルの WST— 8試薬溶液を加え、 45分間 37 °Cで培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフオルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。 DMSO単独処理の際の値を 0%としたときのパクリタキセルおよび本発明に係る化合物の増殖阻害効果を求めた。

本発明に係る化合物は、表 3に示されるように、ヒト由来の癌細胞（He La S 3) に対し、優れた細胞増殖抑制効果を示すと共に、パクリタキセルと相乗作用を示す。 ·'

【表 3】

以上より、本発明に係る化合物は、優れたオーロラ Α選択的阻害活性に基づく細胞増殖抑制作用のみならず、他の抗がん剤との併用により相乗作用を示すので、抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規アミノビリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む医薬組成物及びオーロラ A選択的阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む杭がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。

また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蠟、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール)、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。

また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう '胆管がん、肝がん、腌がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂 ·尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、イグ腫、軟部肉腫などが挙げられる。 '

次に、上述した「その薬学的に許容し得る塩もしくはエステル」について説明する。

本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム '等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性ァミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（ I ) の化合物の塩は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。

本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアル力リ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。

本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、ェチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離力ルポキシ基を常法に従つてエステル化して製造することができる。本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。 - 固体の製剤は、そのまま錠剤、力プセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；例ばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケィ酸アルミン酸マグネシゥム若しくは無水リン酸カルシゥム等の無機塩；例えばポリビュルピロリドン若しくはポリアルキレンダリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ェチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；その他、ゼラチン、タノレク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（ I ) で示される化合物 0 . 1〜： 1 0 0重量％、好ましくは 5〜 9 8重量％の有効成分を含んでいてもよい。

液状製剤は、'水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、.ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。

特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液 (筋肉內注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体 (例えばクェン酸及びタエン酸ナトリゥム等の水溶液)若しくは電解質溶液 (点滴静注及ぴ静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。

これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、 0 . 1〜 1 0重量％の有効成分を含むことができる'。

また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、 0 . 1〜1 0重量⁰ /₀の有効成分を含むごとができ。

本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従つても、当業者が容易に製造することができる。例えば、上記一般式（I ) で示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を 0 . 9 %生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。

また、本発明に係る上記一般式（I ) で示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記一般式（ I )で示される化合物の投与形態、使用される上記一般式 ( I ) で示される化合物の種類、使用される上記一般式（I ) で示される化合物の剤型；併用される他の杭がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変ィヒしてもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び/又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。

本発明に係る方法において、上記一般式（I ) で示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すベき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができる力一応の目安として、例えば、 1日当たりの成人 1人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、 1ないし 1 O O O m gの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注の場合、例えば、 1日当たり 1ないし 1 0 O m g /m ² (体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、 1 ~ 4 8時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、 1 .日 1回ないし 5回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、 1〜 6 週間である。 ' また、'上記一般式（I) で示される化合物と併用される他の杭がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。

' 5—フルォロウラシル（5— FU) の治療単位は、経口投与の場合、例えば、 1日.200〜300 5 m gを 1〜 3回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、 1日 5〜15mg/k gを最初の 5日間連日 1日 1回静注又は点滴静注し、以後、 5〜7. 5mg/k g を隔日に 1日 1回静注又は点滴静注 . する（投与量は、適宜増減してもよい)。

S— 1 (テガフール ·ギメスタツト ·ォスタツトカリゥム) の治療単位は、例えば、初回投与量（ 1 回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の 1日 2回、 28日間連日経口投与0 し、その後 14日間休薬する。これを 1コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量 (テガフール相当量）は、 1. 25m2未満： 4 Omg/回、 1. 25 m 2以上〜 1. 5 m 2未満： 50mg/回、 1. 5 m2以上： 6 Omg/回であり、患者の状態により適宜増減する。—

ゲムシタビンの治療単位は、例えば、グムシタビンとして 1回 1 g m 2を 30分かけて点滴静注し、週 1回投与を 3週連続し、 4週目は休薬する。これを 1コースとして投与を繰り返す。年齢、症5 状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。

ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1日 1回 l Omg (0. 2mg/k g) (力価）で 4〜 6日間連日静脈内ワンショット投与後、 7〜10 日間休薬し、これを 1コースとし、 2〜3コース繰り返す。ここで、総投与量は、 500m_g (力価） /m2 (体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。

0 エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1日 60〜： L 00 m g /m 2 (体表面積）で 5日間連続投与し、 3週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい)。これを 1コースとして繰 - り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、 1日 175〜200mgを 5日間連続投与し、 3週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい)。これを 1コースとして繰り返す。

ドセタキセル（ドセタキセノレ水和物）の治療単位は、例えば、 1日 1回、ドセタキセルとして 605 mg/m2 (体表面積）を 1時間以上かけて 3〜 4週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。

パクリタキセルの治療単位は、例えば、 1日 1回 210mg/m2 (体表面積）を 3時間かけて点滴静注し、少なくとも 3週間休薬する。これを 1コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。

0 シスブラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1日 1回 S O Y OmgZmS (体表面積）で投与し、， 3週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい)。これを 1コースとして繰り • 返す。

カルボプラチンの治療単位は、例えば、 1日 1回 300〜400m_g m2を 30分以上かけて点滴静注し、少なくとも 4週間休薬する（S与量は適宜増減してもよい)。これを 1コースとして繰り5 返す。

ォキザリブラチンの治療単位は、 1日 1回 85m_g m2を静注し、 2週間休薬し、これを 1コースとして繰り返す。

イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、 1日 1回 100mg/m2、 1週間間隔で 3〜 4回点滴静注し、少なくとも 2週間休薬する。トポテカンの治療単位は、例えば、 1日 1回 1. 5mg/m2を 5日間点滴静注し、少なくとも 3 週間休薬する。

シクロホスフアミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1日 1回 10 Omg連日静注し、患者が耐えられる場合は 1日 20 Omgに増量してもよく、総量で 3000〜800 Omg投与する力適宜増減してもよレ、。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、 1日 100〜 20 Omgで投与する。

ゲフィチニブの治療単位は、例えば、 1日 1回 250mgを経口投与する。 '

セツキシマブの治療単位は、例えば、第 1日目に 40 OmgZmSを点滴静注し、その後 250m g Zm 2を毎週点滴静注する。

ベバシズマプの治療単位は、例えば、. 3 m g/k gを毎週点滴静注する。

トラスッズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して 1.日 1回、トラスッズマブとして初回投与時には 4 m g / k g (体重）を、 2回目以降は 2mg/k gを 90分以上かけて 1週間間隔で点滴静注する。

ェキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には 1日 1回 25 mgを食後に経口投与する。リユープロレリン（例えば、酢酸リユープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には 12 週に 1回として 11. 25mgを皮下に投与する。

イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には 1日 1回 40 Οηι gを食後に経口投与する。

5— FUとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第 1日目から第 5日目に 5— FU 425xng/m2、ロイコボリン 200 m g Zm 2を点滴静注し、これを 4週間間隔で繰り返す。

発明を実施するための最良の形態

実施例

実施例および参例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとして S i 1 i c a g e 1₆₀F₂₅ 4 (Me r c k) を、検出法として UV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 ^TMC— 300又は C_ 200 (和光純薬）又は NH (F U J I S I LYS I A CHEM I CAL) を用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、 C omb i P r e p P r o C 18 (Y MC) をカラムに用い、 0. 1%トリフルォロ酢酸水溶液、 0. 1%トリフルォロ酢酸ァセトニトリノレ溶液を移動相に用いた。 MSスペクトルは、 JMS— SX102A (日本電子（J EOL)) 又は QUATTRO I I (マイクロマス）を用いて測定した。 NMRスペクトルは、 Gem i n i— 20 0 (20 OMH z； Va r i a n)、 Gem i n i— 300 (30 OMHz； V a r i a n), VXR -300 (30 OMH z ； Va r i a n), Me r c u r y 400 (40 OMH z； V a r i a n), または I n o v a 400 (40 OMHz； V a r i a n) 型スぺクトロメータを用いて測定し、全 δ 値を p pmで示した。

NMR測定における略号の意味を以下に示す。

：シングレツト d ：ダブレツト

d d ：ダブルダブレツト

t ：トリプレット

d t ：ダブルトリプレツト

q ：クアルテツ卜

q u i ：クインテット

m：マノレチプレツト

b r ：ブロード .

J ：カツプリング定数

Hz :へルツ

DMSO— d₆ ：重ジメチルスルホキシド

TB S :. t e r t—プチルジメチルシリル基 - Ms ：メタンスノレホニノレ基 ■ '

S EM： 2- (トリメチルシリル）エトキシメチル基

MOM：メトキシメチル基

THP ：テトラヒドロピラン一 2—ィル基

B o c ： t e r t—ブトキシカノレボニノレ基実施例 1

(5—ブロモ，チアゾールー 2—ィル） - (6— (4—ベンゾィルーピペラジン一 1一ィルメチル) —ピリジン一 2—ィル） —ァミンの合成

(1) (6—クロ口一ピリジン一 2—ィル）一チアゾ一ル一 2—ィルーァミンの合成

2—ァミノチアゾーノレ 1. 37 g (9. 26 mm o 1 )、 2, 6—ジクロ口ピリジン 0. 74 g (7. 39mmo 1 ) (S) 一（一）一 2， 2' — (ビスジフエニルフォスフイノ）一1, 1' ービナフチル 387mg (0. 62 lmmo 1 ), トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) ― クロロホノレム錯体 322mg (0. 31 1 mm o 1)、炭酸セシウム 2. 77 g (8. 50 mm o 1)、トルエン 10m 1の混合物を 1時間 30分加熱還流し、室温に戻した後、酢酸ェチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、表題化合物 99 Omg (4. 68mmo 1 ) を白色固体として得た。

6 - (チアゾールー 2—ィルァミノ）一ピリジン一 2—カルボン酸メチルエステルの合成

(6—クロローピリジン一 2—ィル）一チアゾ一ル一 2—ィル一ァミン 1. 94 g (9. 17 mm o 1 )、酢酸パラジウム 206mg (0. 918mmo l)、 1, 1 ' 一ビスジフエニルフォスフイノフエ口セン 50.8mg (0. 916mmo l)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 40ml (13. 8mmo l)、メタノール 10ml、 N， N—ジメチルホルムアミド 15 m 1の混合物を、一酸化炭素加圧下（3気圧）、 100度にて 3時間 1 5分撹拌した後、氷浴にて冷却した。生じた固体を濾取し、エーテルにて洗浄し、表題化合物 1. 53 g (6. 5 Ommo 1 ) を淡褐色固体として得た。 -

(3) 6- (3—メトキシメチル一 3 H—チアゾールー 2—イリデンァピリジン一 2—カルボン酸メチルエステルの合成

6— (チアゾール一 2—ィルァミノ）一ピリジン一 2—カルボン酸メチルエステル 4. 85 g (2 0. 6mmo 1 )、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 7. 20ml (41. 2mmo l)、クロ口ホルム 100mlの混合物にクロロメチルメチルエーテノレ 2. 35ml (30. 9 mm o 1)を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を水 100 m 1にて 3回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過した。濾液を、総量 2 Om 1程度まで濃縮し、生じた固体を濾取した。得られた固体をエーテルにて洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物 6. 38 g (20. 6mrno 1 ) を白色固' 体として得た。

(4) 6 - (5—プロモ一 3—メトキシメチル一 3H—チアゾール一 2—イリデンァミノ）ピリジンー 2—カルボン酸メチルエステルの合成

6— (3—メトキシメチルー 3 H—チアゾール一2—ィリデンァミノ）一ピリジン一 2 _カルボン酸メチルエステル 6. 38 g (20. 6mmo l) を 1, 4一ジォキサン 60 m 1に溶解し、室温にて N—プロモスクシンイミド 3. 67 g (20. 6mmo 1 ) を加えた。反応混合物を 30分間加熱還流した後、室温に戻し、酢酸ェチル 200mlにて希釈し、水 150m 1にて 3回洗浄した。次いで、飽和食塩水 15 Omlにて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物 7. 10 g (19. 8mmo 1 ) を白色固体として得た。

(5) (6 - (5 -ブロモー 3—メトキシメチノレ- 3 H—チアゾールー 2—イリデンァミノ）一ピリジン一 2—ィル) ーメタノールの合成

6— （5—ブロモ一3—メトキシメチル一 3 H—チアゾール一 2—ィリデンァミノ）一ピリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル 6·· 50 g (18. Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン έ 0m 1に溶解し、水素化ホウ素リチウム 79 Omg (36. Ommo 1 ) を加え加熱還流した。 1時間後、水素化ホウ素リチウム 79 Omg (36. Ommo 1) を加え、さらに 1時間加熱還流した後、反応混合物を室温に戻し、水を加えた。発泡しなくなるまで水を加えた後、酢酸ェチルにて抽出した。得られた酢酸ェチル溶液を水 100mlにて 2回洗浄し、次いで、飽和 ^塩水 100m lにて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 2. 67. g ( 8. 09mmo 1 ) を白色固体として得た。

(6) 1一（6— (5—プロモ一 3—メトキシメチルー 3H—チアゾール一2—イリデンァピリジン一 2—ィルメチル) 一ピペラジンの合成

(6— （5—ブロモ一3—メトキシメチル一 3H—チアゾール一2—イリデンァミノ）一ピリジン

—2—ィル）一メタノール 33 Omg (1. 0 Ommo 1 ), N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 348ml (2. 00 mm o 1 )、クロ口ホルム 15 m 1の混合物に室温にて塩化メタンスルホニル 0. 116ml (1. 5 Ommo 1) を加え、 1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド 4 m 1に溶解し、ピぺラジン 861mg (10. 0 mm o 1 ) のジメチルスルホキシド溶液 2 mlに滴下した後、室温にて 4時間 30分間撹拌した。反応溶液を濾過後、逆相分取液体クロマトグラフーにより精製し、表題化合物 28 lmg (0. 706mmo 1 ) を白色固体として得た。 (7) (1- (6― (5—ブロモ一 3 メトキシメチル一 3 H—チアゾールー 2—イリデンァ一ピリジン一 2 - -ィルメチル）一 4 - ベンゾィルーピぺラジンの合成

1一（6— (5—プロモ一 3—メトキシメチルー 3 H- -チアゾールー 2—イリデンァミノ）一ピリジン一 2—ィルメチル）一ピペラジン 77 mg (0. 217mmo 1 ) をクロ口ホルム 1 Om 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 363ml (2. 6 Ommo 1 ) を加え、塩ィ匕ベンゾィル 0 · 126m 1 (1. '09 mm o l) をゆっくり滴下し、室温にて 30分間撹拌した。酢酸ェチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 8 lmg (0. 16 lmmo 1 ) を白色固体として得た。

(8) (5—ブロモ一チアゾールー 2—ィル） _ (6— (4—べンゾィルーピペラジン一 1—ィルメチル）一ピリジン一 2—ィル）一ァミンの合成

1— (6— （5—プロモ一3—メトキシメチル一 3H—チアゾール一2—イリデンァミノ）一ピリジン一2—ィルメチル）一 4—ベンゾィル一ピペラジン 8 lmg (0. 161 mm o 1 ) をクロロホルム 10mlに溶解し、塩酸一 1 , 4—ジォキサン溶液（4M、 4ml ) を加え、室温にて 18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール一エーテルにて再結晶し、濾取し、得られた白色固体を水（10ml) に溶かし、重曹にて中和した。得られた沈殿物を濾取し、表題化合物 32 mg (0. 07 Ommo 1 ) を白色固体として得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1 1. 50 (b r s, 1 H), 7. 78-7. 62 (m、 1 H), 7. 50-7. 30 (m, 6H), 7. 02 (d， J = 6. 9Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 3. 80— 3. 20 (m, 1 OH),

ma s s : 458, 460 (M+ 1 ) +. 実施例 2

(5—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル）一（6— (4—ベンゾィル一ピペラジン一 1一ィル一メチル）一ピリジン一 2—ィル）ーァミンの合成

(1) 2—アミノー 6— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）ピリジンの合成

2—ァミノ一 6—ヒドロキシメチノレビリジン（J o u r n a l o f- H e t e r o c y c l i c

C h em i s t r y, 2 0 0 1 , 3 8, 1 7 3) 1. 2 6 g (1 0. 2 mm o 1 ) をジメチルホルムアミド 5. l mLに溶解し、イミダゾール 1. 7 g ( 2 5 mm o 1 ) を加えた。氷冷下 t e r t—ブチルジメチルシリルクロリド 1. 8 g ( 1 2 mm o 1 ) を加えた後、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、表題化合物 1. 9 gを橙色油状^として得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (CDC 1 ₃) 6 ： 7. 4 5 (d d, J = 8. 0, 7. 6H z, 1 H), 6. 8 6 (d d, J = 7. 6, 0. 8 H z， 1 H), 6. 3 7 (d d, J = 8. 0, 0. 8H z, 1 H), 4. 6 5 ( s , 2H), 4. 34 (b r s , 2H), 0. 9 5 ( s , 9 H), . 0^:. 1 1 (s， 6 H).

m a s s : 2 3 9 (M+ 1 ) ⁺-. (2) N- (6 - ( t e r t一ブチルジメチルシリノレオキシメチル）ピリジン一 2—^ fル）一 3—ォキソブチルアミドの合成

ァセト酢酸 t e r t—プチル 6. 6mLをトルエン 1 OmLに溶解し、 1 00度で 1時間撹拌した。反応液に 2—ァミノ一 6— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチル）ピリジン 1. 9 g ( 8. l mmo 1 ) をトルエン 5 m Lに溶かした溶液を加え、同温で 1 5時間撹样した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、表題化合物 2. 2 gを黄色油状物として得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 9. 0 3 (b r s , 1 H), 7. 9 9 (b r d, J = 7. 6H z, 1 H), 7. 6 9 (d d， J = 8. 0, 7. 6 H z , 1 H), 7. 2 5 (b r d, J = 8. 0H z , 1 H), 2 (s， 2H)， 3. 58 (s , 2H), 2. 33 (s, 3H), 0. 96 (s, 9H), 0. 1 , 6H).

s : 323 (M+ 1 ) ⁺.

3- (6—ヒドロキシメチルピリジン一 2—ィル）ァミノ一 5— 1H—メチルビラゾールの合

N- (6— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシメチル）ピリジン一 2—ィル）一 3—ォキソブチルアミド 2. 2 g (6. 8mmo l ) を 1， 2—ジメトキシェタン 68 mLに溶解し、 0°Cにてメタンスルホン酸 8. 9mL (140 mm o 1 ) とヒドラジ一水和物 3. 3mL (68 mm o 1 ) を順次加えた。室温で 1 5時間撹拌した後、 80度で 6時間撹拌した。氷浴下、反応液に 25%アンモニァ水 3 OmLと水 3 OmLを加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィ一で精製し、表題化合物 63 Omgを橙色油状物として得た。表題ィヒ合物のスペクトルデータを以下に示す。

aH-NMR (CD₃OD) 5 ： 7. 53 (t， ] = 7. 6H z, 1 H), 6. 83 (b r d, J = 7. 6Hz, 2H)， 4. 57 (s， 2H), 2. 23 (s, 3H).

m a s s : 205 (M+ 1 ) +.

(4) 3— （6—クロロメチルピリジン一2—ィル）ァミノ一 5—メチル一 1H—ピラゾールの合成

3 - (6—ヒドロ.キシメチルピリジン一 2—ィル）アミノー 5—メチル一 1 H—ピラゾール 68m g (340 mo 1 ) をクロ口ホルムージメチルホルムアミド 6 ： 1混合溶媒 4 m Lに溶解し、氷浴下塩化チォニル 250 μ L (3. 4mmo 1 ) を加えた。室温で 1 8時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィ一で精製し褐色油状物 87 m gを得た。この油状物をそのまま次の反応に用いた。

(5) 3— (6— （4—ベンゾィル一 1 H—ピペラジン一 1一ィルメチル）ピリジン一 2—ィル）ァミノ一 5—メチルピラゾールの合成

前述の油状物 87m gをジメチルスルホキシド 2mLに溶解し、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 340 し（1. 95mmo 1) と N—ベンゾイノレビペラジン 134mg (706 /xmo l) を順次加えた。 90度で 30分反応後、反応液を逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製し、表題ィ匕合物 52 m gを淡黄色固体として得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 93 (d d , J = 8. 8, 7. 6Hz, 1 Η), 7. 52— 7. 44 (m， 5Η), 7. 10 (d, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 09 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 5. 99 (s， 1 H), 4. 22 (s , 2H), 4. 06— 3, 60 (m, 4H), 3. 15-2. 8 5 (m, 4H), 2. 39 (s, 3 H).

ma s s : 377 (M+ 1 ) +. 実施 il 3

(5—プロモーチアゾール— 2 fル）一（6— (4— (2, 3—ジフルォ口べ ―ピぺラジン一 1—ィル一メチル）一ピリジン一 2—ィル）ーァミンの合成

(1) (5—ブロモ—チアゾールー 2—ィル) (6— (ピペラジン一 1—ィルメチル）一ピリジン - 2一ィル) ーァミンの合成 '

実施例 1— (6) で得られた化合物 509m g (1. 28mmo l)、クロ口ホルム 5ml、メタノール 14 m 1の混合物に塩酸 _ 1, 4 _ジォキサン溶液（4 M、 5ml) を加え、室温にて 10時間撹拌した。反応液に塩酸一 1 , .4一ジォキサン溶液 1 m 1を加え、さらに室温にて 18時間撹拌した。'反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルで希釈した後、 1M水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。これを硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、表題化合物 367 mg (1. 04mmo 1 ) を白色個体として得た。 (2) (5—ブロモ—チアゾールー 2—^ ル）一（6— (4— (2, 3—ジフルォ口べンゾィル）一ピぺラジン一 1― 一ピリジン一 2—ィル）一ァミンの合成

上記（1) で得られた化合物 20m g (0. .056mmo 1 )、 1一（ 3—ジメチルァミノプロピル）一ーェチノレカルボジイミド塩酸塩 32. 5mg (0. 169mmo l)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 22. 9mg (0. 169 mm o 1 )、 2, 3—ジフルォロ安息香酸 26. 8"m g ( 0. 169mmo l)、クロ口ホルム 1 m 1の混合物を室温にて 4時間撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出した後飽和食塩水にて洗浄した。これを硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 17. Omg (0. 034mm o 1 ) を無色ァモファスとして得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

】H— NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 63 (d d, J = 7. 8， 7. 6H z 1 H), 7. 34 ( s，

1 H), 7. 32— 7. 09 (m, 3H), 7. 06 (d， J = 7. 2Hz, 1H)， 6. 76 (d， J = 8. 0Hz, 1 H), 3. 90— 3. 82 (m, 2H), 3. 76 (s, 2H)， 3. 47-3. 37 (m, 2H)， 2. 76— 2. 63 (m， 2H), 2. 63-2. 50 (m, 2H)

ma s s : 494, 496 (M+ 1) + 実施例 4

(チアゾール一2—ィル）一（6— （4— (2, 3—ジフルォロベンゾィル）一ピペラジン一 1 ルメチル）一ピリジン一 2—ィル）一ァミンの合成

実施例 3— (2) で得られた化合物 8. 5mg (0. 017 mm o 1 ) をメタノール lmlに溶解し、 10 %パラジウム炭素 10 m gを加え、 .水素雰囲気下、常圧、室温で 1時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 4. lmg (0. 01 Ommo 1 ) を無色ァモノレファスとして得た。表題化合物のスぺクトルデーを以下に示す。

^-NMR (CD3OD) δ ： 7. 6 5 (t, J = 7. 4Hz, 1 H), 7. 32 (d, J = 3. 7 Hz, 1 H) 7. 40-7. 30 (m, 1 H), 7. 28-7. 22 (m, 1 H), 7. 1 9— 7. 1 4 (m, 1H), 7. 04 (d, J = 7. 2H z , 1 H), 6. 92— 6. 85 (m, 2H), 3. 8 2 (d d, J = 5. 3, 5. 1 H z , 2H), 3. 74 (s， 2H) 3. 39 ( t , J =4. 7Hz, 2H), 2. 69 (t， J = 5. 1 Hz, 2H), 2. 58 (d d, J = 5. 7, 4. 1H z, 2H) ma s s : 41 6 (M+ 1 ) + 実施例 5

6— ((4一 ( 3 _クロロー 2—フル才ロべンゾィル）ピぺラジン一 1 fル）メチル）一 N—チアゾールー 2—ィノレピリジン一 2—ァミンの合成

(1) 2—ブロモー 6 t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）ピリジンの合成

(6 _ブロモ一ピリジン一 2—ィル）一メタノーノレ 5. 00 gをジメチルホルムアミド 5 OmLに溶解し、イミダゾール 2. 72 gをカロえた。氷冷下 t e r t—プチルジメチルシリルクロリド 5. 2 1 gを加えた後、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ヱチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサンノ酢酸ェチル = 10/1〜 1/1)にて精製し、表題化合物を得た。

(2) 6 ((t e r t—ブチル (ジメチル) シリル）ォキシ）メチル） •N—チアゾール一2—ィ

2—ァミンの合成

2—ブロモー 6— (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）ピリジン 7. 8 5 g、 2—ァミノチアゾール 3, 12 g、 9, 9一ジメチノレ一 4, 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）キサンテン 1. 50 g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) —クロ口ホルム錯体 1. 35 g、リン酸カリウム 1 3. 8 g、 1, 4—ジォキサン 8 Om 1の混合物を 100度にて 4. 5時間撹拌し、室温に戻した後、酢酸ェチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =10/1〜： 1/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(3) (6- (チアゾール一2—ィルァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノールの合成

6— ((( t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン 6. 48 gを 10 Om 1のテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下テトラブチルァンモニゥムフルオリド一テトラヒドロフラン溶液（1. 0M、 20, 2ml) を加えた後、室温で 1 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、リン酸緩衝液 (pH6. 8) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。

(4) 6— （クロロメチル）一N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

上記操作で得られた（ 6― (チアゾール一 2—ィルァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノール全量をクロ口ホルム 150mlに懸濁させ、塩化チォニル 7. 37mlを加えた。室温で 2時間撹拌した •後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈した後、 2 M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥ Λにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム/メタノール = 20/1) にて精製し、表題化合物を得た。 .

(5) 6 - ((4一（3—クロ口一2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル) 一チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—アミンの合成

6— （クロロメチル）一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン 2. 70 g、及び参考例 1で得られた 1— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン 4. 00 g、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 6. 25 m 1、ジメチルホルムァミド 30 m 1の混合物を、 90度で 2時間撹拌した。反応を酉乍酸ェチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後濾過じ、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム "メタノール =10/1) で精製した後、得られた化合物を酢酸ェチルに懸濁させた後、濾取し、表題化合物を無色ァモルフ.ァスとして得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (DMSO- d ₆) δ : 1 1. 20 (s, 1H)， 7. 65 (t, J = 7. 8Hz， 2H), 7. 41-7. 33 (m, 2H)， 7. 29 ( t , J = 7. 8Hz, 1H), 7. 00— 6. 87 (m, 3H), 3. 72-3. 61 (m, 4H)， 3. 27— 3. 20 (m， 2H), 2. 60— 2. 36 (m, 4H).

ma s s 432 (M+ 1) ⁺ 以下、実施例 6— 15、 32— 43及び 63を上記実施例 5と同様の方法で合成した。実施例 6

6— （（4— (2, 3—ジクロロべピぺラジン一 1一^ fル）メチル）一N—チアゾル一 2—イノレビリジン一 2—アミンの合成

^H-NMR (DMSO— d ₆) δ ： 11. 21 (s, 1 H), 7. 72-7. 61 (m, 2H), 7. 42 (t , J = 7. 8Hz, 1 H), , 7. 39— 7. 29 (m, 2H), 7. 02— 6. 90 (m, 3 H), 3. 73-3. 61 (m, 4H)， 3. 1 9-3. 12 (m, 2H), 2. 60— 2. 38 (m, 4H).

ma s s : 448 (M+.l) + 実施例 7

6— （（4一（3—クロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N—チアゾールー 2—ィルビリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (DMSO-d₆) δ ： 11. 20 (s， 1 H), 7. 65 (t, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 54-7. 39 (m， 3H), 7. 38-7. 28 (m， 2H), 7. 00— 6. 88 (m, 3H), 3. 64 (s, 4H), 3. 48-3. 19 (m, 2H)， 2. 62— 2. 34 (m, 4H).

ma s s : 414 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 8

6— ((4— (2—フルォロ一 3—メチルベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—チアゾ一ルー 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (DMSO— d₆) δ ： 11. 21 (s, 1 H), 7. 65 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 39-7. 31 (m, 2H), 7. 20— 7. 10 (m, 2H)， 7. 00-6. 89 (m, 3H), 3. 73-3. 62 (m， 4H), 3. 22 (t, J = 4. 7H z, 2H), 2. 56-2. 34 (m, 4H), 2. 24 (d, J = 1. 6Hz, 3H). - ma s s : 412 (M+ 1) ⁺ 実施例 9

6 - ((4— (2—クロ口一 3—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一, 1一ィル）メチル） — N—チアゾ一ル一 2—イノレビリジン一 2—アミンの合成

^JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 21 (b r s， 1 H) , 7. 65 (t, J = 7. 8Hz 1 H), 7. 51-7. 42 (m， 2H), 7. 36 (d, J = 3. 9H z, 1H), 7. 25-7. 18 (m, 1 H), 7. 02-6. 81 (m, 3H), 3. 75— 3. 60 (m, 4H), 3. 16 ( t , J = 4. 3Hz, 2H)， 2. 61-2. 40 (m, 4H).

ma s s : 432 (M+ 1 ) + 実施例 10

6— (((1 S, 4 S)— 5— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）一2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプトー 2—ィノレ）メチル）一N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 H-NMR (DMSO— d₆) δ ： 7. 84— 7. 71 (m, 2H), 7. 48— 7. 40 (m, 2 H), 7. 38-7. 30 (m, 1 H), 7. 19一, 7. 07 (m, 3 H), 5. 00— 3. 36 (m, 8H), 2. 54-2. 14 (m, 2H).

ma s s : 444 (M+ 1) + 実施例 1 1

6—（（（1R， 4R) - 5 - (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ） -2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 2—ィル）メ.チル）一N—チアゾールー 2—ィルピリジン—2—ァミンの合成

^:H-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 63-7. 57 (m, 1H), 7. 50-7. 44 (m, 2H), 7. 37-7. 31 (m, 1 H), 7. 19-7. 13 (m, 1 H), 7. 04— 6. 99 (m, 1H), 6. 87-6. 77 (m, 2H), 4. 93- 2. 82 (m, 8H)， 2. 05 a nd 1. 99 (e a c h d, J = 10. 0Hz, t o t a l 1H), 1. 83 (d, J = 10. 0Hz, 1 H) ma s s : 444, 446 (M+ 1.) + 実施例 12

6— ((4— （3—ブロモ一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラン一 1一ィル）メチル）一 N—チアゾ一ル一 2—イノレビリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 H-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 94 (d d, J = 8. 4, 7. 2Hz, 1 H), 7. 80— 7.

74 (m, 1 H), 7. 53 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 7. 46-7. 40 (m, 1H), 7.

32 (d, J = 7. 2H z, 1H), 7. 26 (d， J = 8. 4Hz, 1 H), 7. 23 (t, J = 8.

OH z, 1 H), 7, 19 (d, J = 3. 6Hz， 1H)， 4. 53 (s, 2H), 4. 15— 4. 0

0 (m, 2H), 3. 72— 3. 64 (m, 2H), 3. 59-3. 52 (m, 2H), 3. 48— 3. 41 (m, 2 H)

ma s s : 478 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 13 .

6— ((4— （2—フルオロー 3_ (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） —N—チアゾールー 2—ィルピリジン— 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 — NMR (CD3OD) δ ： 7. 95 (d d, J = 8. 4, 7. 2H z, 1 H), 7. 86 (b r t, J = 7. 6Hz， 1 H), 7. 75 (b r t, J = 6. 4Hz, 1 H), 7. 55 (d， J =4. 4Hz, 1 H), 7. 49 (t , J = 8. OH z, 1H), 7. 34 (d, J = 7. 2H z, 1H), 7. 27 (d， J = 8. 4Hz,, lH), 7. 20 (d, J = 4. 4Hz, 1 H) 4. 54 (s, 2 H), 4. 16-4. 00 (m, 2H), 3. 74- 3. 66 (m, 2H), 3. 61— 3. 53 (m, 2H)， 3. 50— 3. 42 (m, 2 H)

ma s s : 466 (M+ 1) + 実施例 14

6— (((3 R)—4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）一3—メチルピペラジン一 1—ィル）メチル）一 N—チアゾール一 2 _イノレビリジン一 2 _アミンの合成 ^aH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 60 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 3. 7 Hz, 1 H), 7. 43 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 26-7. 1 1 (m, 2H), 7. 06 -7. 01 (m, 1H), 6. 85 (d, J = 3. 1Hz, 1 H), 6. 80 (d, J = 8. 0Hz, 1 H), 5. 00-2. 20 (m, 9H)， 1. 50— 1. 25 (m, 3H)

ma s s : 446, 448 (M+ 1 ) + 実施例 1 5 .

6— （（4一（3— (ジフルォロメチル) 一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチル）一 N—チアゾ一ルー 2—ィルピリジン— 2—ァミンの合成

!H- MR (CDC 1 ₃) δ ： 7. 6 5 (b r t， J = 7. 6 H z , 1 H), 7. 6.0 (d d, J = 8. 0， 7. 2H z， 1 H), 7. 5 1 (b r t , J = 7. 8 H z , 1 H), 7. 4 8 (d， J = 3. 6 H z, 1 H), 7. 3 1 ( t , J = 7. 6H z, 1 H), 7. 0 0 (d, J = 7. 2 H z, 1 H), 6. 8.9 ( t , J = 54. 8 H z , 1 H), 6. 8 5 (d, J = 3. 6H z, 1 H), 6. 8 2 (d, J = 8. 0H z , 1 H), 3. 9 0— 3. 8 3 (m, 2H), 3. 7 6 ( s , 2H), 3. 4 1— 3. 3 3 (m, 2H), 2. 7 1 (b r t, J =4. 8H z， 2H)， 2. 6 1 - 2. 5 2 (m， 2 H) ma s s : 44 8 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 6 '

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フノレ才口べンゾィノレ) ピぺラジン一 1 ·—イノレ) メチル) -N- 1 H ーピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

(1) (6 - ((1— ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾール一3—ィル）ァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノールの合成

実施例 5— (1) で得られた 2—ブロモ _ 6— ((( t e r t—プチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）ピリジン及ぴ参考例 2で得られた 1 _ ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル） - 1—H—ピラゾール一3—アミンを用い、実施例 5— (2) 〜（3) と同様の方法により、表題化合物を得た。 (2) 6一 (メタンスルホニルォキシメチル） -N- (1 - ((2- (トリメチルシリル）ェトキシ) メチル）一1 H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

(6— （（1一（（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾールー 3—ィル) ァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノール 1 0mg、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2 7 1、クロ口ホルム lm 1の混合物に室温にて塩化メタンスルホニル 7. 3 /i .lをカ卩え、 1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。

(3) 6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル). メチノレ）一 N 一（1— ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

6— （メタンスルホ-ルォキシメチル）一 N— (1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ビラゾール一 3—ィル）ピリジン— 2—ァミン 10mg、及び参考例 1で得られた 1 一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジンの塩酸塩 4 Omg、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 27 μ 1、クロ口ホルム 1 m 1の混合物を、 60度で 5時間撹拌した。反応液をク口口ホルムで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロ口ホルムノメタノ一ル= 20/1) で精製し、表題化合物を得た。

(4) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィノレ）ピぺラジン一 -ィル）メチノレ）一 N 一 1 H—ビラゾール一 3—ィルビリジン— 2—アミンの合成

(6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N-

(1一 ((2- (トリメチルシリル）エトキシ）メ'チル） _ 1 H—ピラゾールー 3_ィル）ピリジン一 2—ァミン 18mgをトリフルォロ酢酸 900/z l と水 Ι Ο Ομ Ιに溶解し、室温で 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸；^チルで希釈した後、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄した。られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム/メタノール =10 1)で精製し、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す.。

!H-NMR (CDC 1₃) 6 ： 7. 51 (d d , J = 8. 2, 7. 4Hz， 1 H), 7. 48— 7. 39 (m, 2H), 7. 36— 7. 20 (m, 2 H) 7. 17-7. 10 (m, 1 H), 6. 90 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 6. 82 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 5. 98 (s, 1H), 3. 87 (b r s , 2H), 3. 62 ( s , 2H), 3. 37 (b r s, 2H), 2. 63 (t, J = 5. 2H z, 2H), 2. 51 (b r s, 2H)

ma s s : 415 (M+ 1 ) ⁺ 以下、実施例 17— 31を上記実施例 16と同様の方法で合成した。実施例 1 7 -.

6— （（4— (2, 3—ジクロロべンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

】H— NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 57— 7. 47 (m, 3Η)' 7. 31— 7. 10 (m, 4Η), 6. 90 (d, J = 8. 0Hz, 1 H), 6. 82 (d, J = 7. 4Hz, 1 H), 5. 98 (d, J =2. OH z, 1 H), 3. 97- 3. 80 (m, 2H), 3. 62 (s, 2H), 3. 38— 3. 2 3 (m, 2H), 2. 68- 2. 59 (m, 2H), 2. 59-2. 40 (m, 2 H)

ma s s : 431 (M+ 1 ) + 実施例 18

6 - ((4— (2—クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチル）一 N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^aH-NMR (CD3OD) 5 ： 8. 01 (d d, J = 8. 8， 7. 2Hz, 1 H), 7. 89 (d d, J = 7. 2, 2. 4H z , 1 H), 7. 79 (d, J = 2. 4Hz, 1H)， 7. 67— 7. 58 (m, 2H), 7. 14 (d， J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 04 ( b r' d , J = 7. 2Hz, 1 H), 6. 16 (d, J = 2. 4Hz, 1 H), 4. 13— 4. 03 (m， 1H), 4. 00— 3. 89 (m, 1 H), 3. 97 (s, 2H), 3. 44 (b r t , J = 5. 2Hz, 2H), 2. 88— 2. 80 (m, 2H), 2. 7.3-2. 66 (m, 2 H)

ma s s : 465 (M+ 1) ⁺ 実施例 19

6— （（4一（2—フルオロー 3 _ (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

^JH-NMR (CD3OD) δ 8. 01 (d d, J = 8. 8, 7. 2Hz, 1H), 7. 84 (b r t, J = 7. 2H z , 1 H), 7. 79 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 71 (b r t , J = 7. 2H z, 1 H), 7. 49 (b r t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 04 (d d, J = 7. 2, 1. 2Hz, 1H)， 6. 16 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 4. 0 5-3. 97 (m， 2H), 3. 97 (s, 2H), 3. 58-3, 51 (m, 2H), 2. 82 (b r t， J =4. 8Hz, 2H), 2. 70 (b r t, J =4. 8Hz, 2 H)

ma s s : 449 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 20

6 - ((4— (3—プロモー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一^ fル）メチル） -N- 1 H 一ヒ。ラゾ一ルー 3—ィルビリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 H-NMR (CDgOD) δ ： 8. 01 (d d, J = 8. 8， 7. 2Hz， 1 H), 7. 81— 7. 73 (m, 2H), 7. 43-7. 37 (m, 1 H), 7. 23 (t, · J = 7. 6Hz， 1 H), 7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 04 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 6. 16 (d， J = 2. 4Hz, 1 H), 4. 05-3. 93 (m, 4H), 3. 57-3. 50 (m, 2H), 2. 82 (b r t, J = 4. 8Hz, 2H)， 2. 70 (b r t, J = 4. 8Hz, 2 H)

m a s s : 459 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 21

6— （（4一（（3， 4—ジクロロフエニル）ァセチル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一N— 1H 一ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

^JH-NMR (CD₃OD) δ 7. 97 (d d, J = 8. 8, 7. 6Hz, 1 H), 7. 80 (d, J = 2. 4Hz， 1 H), 7. 47 ( d , J = 8. 4Hz, 1 H) 7. 44 (d, J = 2. 0Hz, 1 H), 7. 19 (d d, J = 8. 4， 2. OH z, 1H), 7. 13 (b r d, J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 04 (b r d， J = 7. 6Hz, 1 H), 6. 17 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 4. 0 2 (s， 2H), 3. 97 (s, 1 H), 3. 86— 3. 76 (m, 6H), 2. 83— 2. 74 (m, 4H)

ma s s : 445 (M+ 1 ) + 実施例 22

6— ((4- (.3— (ジフルォロメチル）一2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—1H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 64 (b r t, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 55— 7. 44 (m, 3H), 7. 31 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 6. 91 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 89 (t, J = 54. 8Hz, 1 H), 6. 82 (d, J = 7. 6Hz, 1 H), 5. 99 (s, 1 H), 3. 92-3. 84 (m, 2H), 3. 62. (s, 2H), 3. 42— 3. 34 (m, 2H), 2. 6 6-2. 60 (m， 2H), 2. 55— 2. 47 (m, 2H)

ma s s' : 431 (M+ 1 ) + 実施例 23

6— (((1 S, 4 S)— 5— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィノレ）ー2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプト— 2—ィル) メチル）一 N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミンの合成 — NMR (CDC 1₃) δ ： 58-7. 42 (m， 3H), 7, (m, 1 H), 7. 28-7. 10 (m, 2H), 97— 6. 81 (m, 2Η)' 6 (m, 1H), 4. 95-2. 72 (m, 8H), . 10-2. 00 (m， 1 Η),' 8 (m, 1 H) ma s s : 427 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 24 , - 6― (1 - (4 - (3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィノレ) ピぺラジン一 —ィル）ェチル） -N- 1 H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—アミンの合成

!H-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 52 (d d, J = 8. 2, 7. 6Hz, 1 H), 7. 50-7. 40 (m, 2H), 7. 27— 7. 21 (m, 1 H) 7. 17— 7. 11 (m, 1 H), 6. 87 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 6. 80 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 6. 01 (d, J = 1. 8Hz, 1H), 3. 83 (b r s， 2H)， 3. 58— 3. 52 (m, 1 H), 3. 34 (b r s, 2H), 2. 72-2. 40 (m, 4H), 1. 42 (d， J = 6. 8Hz, 3 H)

ma s s : 429 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 25

6― ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチル)

―メチルー 1 H—ビラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—アミンの合成

!H-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 99 (d d, J = 8. 8, 7. 2Hz, 1H), 7. 64-7, 57 (m， 1 H), 7. 38— 7. 26 (m, 2H), 7. 1 1 (d, J = 8. 8H z, 1 H), 7. 01 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 5. 91 (s, 1H), 4 03-3. 95 (m, 2H), 3. 94 (s， 2H), 3. 56- 3. 50 (m, 2H), 2. 82一 2. 75 (m, 2H), 2. 69— 2. 64 (m, .2H), 2. 35 (s, 3 H)

ma s s : 429 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 26

6— （（4— (2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピペラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—メチル - 1 H-ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

^:H-NMR (CD3OD) δ ： 7. 96 (d d, J = 8. 8, 7. 2Hz， 1H), 7. 64 (d d, J = 8. 0, 1. 6Hz， 1 H), 7. 42 (t, J = 8. OH z, 1H), 7. 32 (d d, J = 8. 0, 1. 6Hz, 1 H), 7. 09 (d d， .J = 8. 0, 0. 8H z, 1 H), 7. 05 (d d, J V . 2， 0. 8Hz, 1H), 5. 95 (d， J = 0. 8H z , 1H), 4. 1 3— 4. 03 (m, 1 H), 4. 07 (s， 2H), 3. 98-3. 88 (m, 1H), 3. 47 (b r t, J = 5. 2Hz, 2H), 3. 03-2. 89 (m, 2H), 2. 82 (b r t, J = 5. 2Hz, 2H), 2. 37 (s, 3H)

ma s s : 445 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 27

6— (((1 S， 4 S)— 5— (3 _クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ）一2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト一 2—ィノレ）メチル）一 N— （5—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

^XH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 85- 7. 8 1 (m， 1 H) , 7. 6 7- 7. 60 (m, 1 Η) , 7. 45-7. 38 (m, 1 Η) , 7. 33— 7. 25 (m, 1 Η) ， 7. 1 5-7. 08 (m, 1 Η) , 7. 04 (d, J = 8. 8Ηζ， 1 Η) , 6. 02 ( s, 1 Η) , 4. 63-4. 51 (m, 1Η) , 4. 49-4. 36 (m, 3 Η) , 4. 00-3. 93 (m, 1 Η) , 3. 81 -3. 75 (m, 1 Η) , 3. 68-3. 58 (m, 1 Η) , 3. 56— 3. 50 (m, 1 Η) , 3. 38— 3. 3 1 (m, 1Η) , 2. 40 (s, 3 Η) , 2. 30— 2. 20 (m, 1 Η)

ma s s : 441 (Μ+ 1 ) + 実施例 28 '

6— ((4— （3—ブロモ一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5 ーメチルー 1 H—ピラゾール一 3一ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成 H-NMR (CD3OD) δ ： 7. 90 (d， J = 0. 8H z， 1 H), 7. 75— 7. 6 9 (m, 1 H), 7. 53 (d d， J = 8. 0, 7. 2H z, 1 H), 7. 40— 7. 33 (m, 1H), 7. 20 ( t , J = 8. 0Hz, 1 H), 6. 82 (d， J = 7. 2H z, 1 H), 3. 90— 3. 78 (m, 2H)， 3. 67-3. 55 (m, 2 H), 3. 44— 3. 34 (m, 2 H), 2. 64 (b r t, J =4. 8Hz, 2H), 2. 5 3 (b r t, J = 4. 8Hz, 2H), 2. 23 (s, 3 H) ma s s : 473 (M+ 1) + 実施例 29

6- ((4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— (5—メチル一 1H—ピラゾール一3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CD3OD) δ ： 7. 90 (s, 1H), 7. 8 1 (b r t, J = 7. 2Hz, 1Η)' 7. 68 (b r t, J = 6. 8H z, 1H)'. 7. 53 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 46 (t， J = 7, 6Hz， 1H), 6. 82 (d, J = 7. 2Hz， 1 H), 3. 89— 3. 82 (m, 2H), 3. 65— 3. 57 (m， 2H), 3. 43— 3. 37 (m, 2H), 2. 65 (b r t, J = 4. 8 H z , 2H), 2. 5 4 (b r t , J = 4. 8H z , 2 H), 2. 2 3 ( s , 3 H)

m a s s : 4 6 3 (M+ l) + 実施例 3 0

6— （（4一 (2—クロロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ） -N- (5—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (CD3OD) δ ： 7. 9 1 - 7. 84 (m, 2H), 7. 6 4- 7. 5 0 (m, 3H), 6. 8 2 (b r d， J = 7. 2H z, 1 H), 3. 9 0— 3. 8 0 (m, 2H), 3. 6 5— 3. 5 6 (m, 2H), 2. 6 6 (b r t, J =4. 8H z , 2H), 2. 6 3— 2. 4 9 (m, 2H), 2. 2 3 ( s， 3H)

m a s s : 4 7 9 (M+ 1 ) + - 実施例 3 1

6— （（4—ベンゾィルビペラジン一 1 _ィル）メチル）一 N— (5—シクロプロピル一 1 H—ビラゾール一3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

!H- MR (CD3OD) 6 ： 7. 9 6 (d d, J = 8. 8, 7. 6 H z , 1 H), 7. 5 3 - 7. 4 3 (m, 5 H), 7. 0 9 (b r d, J = 8. 8H z , 1 H), 7. 0 2 (b r d, ] = 7. 6 H z , 1 H), 5. 7 6 ( s , 1 H), 4. 04— 3. 6 0 (m, 4H), 3. 9 9 ( s , 2H)， 2. 9 5 - 2. 6 5 (m, 4H), 2. 0 2— 1. 9 3 (m, 1 H), 1. 1 0— 1. 0 5 (m, 2H), 0. 8 2 - 0. 7 7 (m, 2H)

ma s s : 40 3 (M+ l) ⁺ 実施例 3 2 ,

6 - ((4一（3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル）ピぺラジン一 1 I レ）メチル） -N

2, 4—チアジアゾール— 5—ィルピリジン一 2—ァミンの合成 ma s s : 4 3 3 (M+ 1 ) + 実施例 3 3

6 - (((3 R) — 4—ベンゾィル一3—メチノレビペラジン一 1—ィル）メチル） -N- 1 , 2, 4— チアジアゾール一 5—ィルピリジン— 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^aH-NMR (DMSO- d ₆) 6 : 1 2. 3 1 (b r s , 1 Η)' 8. 34 ( s , 1 H), 7. 9 9 - 7. 8 2 (m, 1 H), 7. 5 0— 7. 1 0 (m, 7H), 4. 6 0— 2. 8 0 (m, 9H), 1. 3 1 (d, J = 7. 0H z , 3.H).

ma s s ： 3 9 5 (M+ 1 ) + 実施例 34

フエニル（1一 ((6— (1， 2, 4—チアジアゾ一ル一 5—ィルァミノ）ピリジン一 2—ィノレ) メチル）ピぺリジン一4—ィル）メタノンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ³H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1 2.' 39 (s , 1 H), 9. 94 (b r s , 1 H), 8. 36 (s， 1 H), 8. 02-7. 90 (m, 3H), 7. 70- 7. 6 1 (m, 1 H), 7. 60- 7. 50 (m, 2H), 7. 38- 7. 20 (m， 2H), 4. 60— 4. 20 (m, 2H), 4. 00 - 3. 2 D (m, 5H), 2. 1 0— 1. 75 (m, 4H).

ma s s : 380 (M+ 1) ⁺ 実施例 35

6 - ((4一ベンゾィル一1, 4ージァゼパン一 1—ィル）メチル）一N— 1, 2, 4—チアジアゾール— 5—ィルビリジン一 2—Ύミンの合成 ma s s ： 395 (M+ 1) ⁺ 実施例 36

6— ((4— （2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— 1， 2, 4— チアジアゾール一 5—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

^-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 2. 35 (b r s , 1 H), 8. 35 (s, 1 H), 7. 99 一 7. 90 (m, 1 H), 7. 75— 7. 70 (m, 1 H), 7. 55— 7. 40 (m, 2H), 7. 38-7. 20 (m, 2H), 4. 60— 3. 10 (m, 1 OH). '

ma s s : 449 (M+ 1) + 実施例 37

6 - ((4— (3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- 1 , 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—アミンの合成 ma s s : 449 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 38

6— （（4一（3—プロモベンゾィル）ピペラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1, 2， 4—チアジァゾーノレ一 5—イノレビリジン一 2—アミンの合成 ma s s : 459, 46 1 (M+ 1) ⁺ 実施例 39

6— ((4- (2 - (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- 1, 2 , 4—チアジアゾ一ルー 5—ィルビリジン— 2—アミンの合成 ma s s : 449 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 40

6— （（4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1， 2, 4—チアジアゾール—5—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (DMSO-d₆) δ ： 12. 18 (b r s， 1 H), 8. 30 (s， 1 H), 7. 83 —7. 75 (m, 3H), 7. 55— 7. 45 (m, 1H), 7. 13 (d, J = 7. 3Hz， 1 H), 7. 05 (d, J = 8. 3H z, 1 H), 3. 78— 3. 65 (m, 4H), 3. 32-3. 22. (m, 2H), 2. 62-2. 52 (m, 2H), 2. 51-2. 43 (m, -2H).

ma s s : 467 (M+l) ⁺ 実施例 41 -

6- ((4— (2—フルオロー 3— （ジフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） — N—1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^:H-NMR (CD₃OD) δ ： 8. 27 (s, 1 H), 7. 94 (d d, J = 8. 0, 7. 2Hz, 1 H), 7. 76 (b r t, J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 64 (b r t , J = 6. 8Hz, 1 H), 7. 44 (t， J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 32 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 24 (d, J = 8.. OH z, 1H), 7. 02 (t, J = 54. 8Hz, 1 H), 4. 58 (s， 2H), 3. 73 -3. 46 (m, 6H) '

ma s s : 449 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 42

6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— (5 一メチル一チアゾール一 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (CD3OD) δ ： 7. 98 (d d, J = 8. 4, 7, 2H ζ, 1Η)' 7. 62 (d t, J = 8. 0, 1. 2Hz, 1 H), 7. 44-7. 37 (m, 2H), 7. 32— 7. 25 (m, 3H), 4. 58 (s, 2H), 4. 20-3. 92 (m, 2H), 3. 69 (b r s， 2H), 3. 57 (b r s， 2H), 3. 45 (b r s, 2H), 2. 45 ( d , J = 1. 2Hz, 3 H)

ma s s : 446 (M+ 1 ) + 実施例 43 .

6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— (5 ーシァノーチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ィル）ァミンの合成 ^XH-NMR (CDC 1 ₃) δ : 1 1. 06 (b r s, 1 H), 8 00 ( s , 1 H), 7. 72 (d d, J = 8. 0, 7. 2Hz, 1 H), 7. 47— 7. 42 (m, 1H), 7. 33-7. 25 (m, 1 H), 7. 20-7. 1 2 (m, 2Ή), 6. 82 (d, J = 8 0Hz， 1 H), 3. 92— 3. 83 (m, 2H), 3. 79 (s, 2H)， 3. 45-3. 29 (m, 2H), 2. 7 1 -2. 45 (m, 4H)

ma s s : 457 (M+ 1 ) + 実施例 44

6 - ((4 - (2—フルオロー 3— (トリフルォロ。メチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾール一 3—イノレビラジン一 2—アミンの合成

(1) 6—クロロー N— (1— ((2- (トリメチルシリル）エトキシ）メチル) 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一 2—ァミンの合成

2, 6—ジクロロビラジン 1. 78 g、参考例 2で得られた 1— ((2— (トリメチルシリノレ）ェトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾールー 3—ァミン 2. 84 g、 9, 9—ジメチルー 4， 5—ビス（ジフエ二ホスフィノ）キサンテン 69 Omg、トリス（ジベンジリデンァセトン）ジパラジウム（0) —クロ口ホルム錯体 62 Omg、リン酸カリウム 5. 07 g、 1, 4一ジォキサン 25 m 1の混合物を 100度にて 2時間撹拌し、室温に戻した後、酢酸ェチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン酢酸ェチル = 10/1〜 1/1) にて精製し、表題化合物を得た。 -

(2) 6— （（1 _ ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル) 1 H—ピラゾール一 3—ィル) ァミノ）ピラジン一 2—カルボン酸メチルエステルの合成

6—クロロー N— (1— （（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一 2—アミ.ン 2. 41 g.、酢酸パラジウム 32 Omg、 1, 1 ' —ビスジフエ二ノレフォスフイノフエ口セン 79 Omg、炭酸水素ナトリウム 89 Omg、メタノーノレ 10m l、 N, N—ジメチルホルムアミド 1 Om 1の混合物を、一酸化炭素加圧下（3気圧）、 100度にて 1 5時間撹拌し、室温に戻した後、酢酸ェチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 10/1-1/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(3) 6— （（1一（（2— （トリメチノレシリノレ）エトキシ）メチノレ）一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ) ァミノ）ピラジン一 2—カルボン酸の合成

6— ((1 - ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル） — 1H—ピラゾール一 3—ィル）了ミノ）ピラジン一 2—カルボン酸メチルエステル 52mg、テトラヒドロフラン 0. 5ml、メタノール lm 1の混合物に水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 0M、 0. 5ml ) を加え、室温にて 15時間撹拌した。得られた反応液を酢酸ェチルにて希釈した後、塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ャグネシゥムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。

(4) (6— ((1— ((2- (トリメチルシリル）エトキシ）メチル) H—ピラゾーノレ一 3—ィル）ァミノ）ピラジン一 2—ィル）メタノールの合成

6— ((1— （（2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ァミノ）ピラジン一 2—カルボン酸 28mg、 N, N—ジメチルホルムアミ .ド lmlの混合物に、 N, N' —カルボ-ルジイミダゾール' 84m gをカロえ、室温にて 15時間撹拌した後、水素化ほう酸ナトリウム 2 Omgの水溶液 200 μ 1を加え、撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルにて抽出し、得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルムノメタノール = 10/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(5) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピペラジン一 1ーィル）メチル） -Ν- (1— ((2— （トリメチルシリノレ）エトキシ）メチル）一1H—ピラゾール一 3—ィル）ピラジン一 2—ァミンの合成 SEM一 N.

(6— ((1 - ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾール一3—ィル）ァミノ）ピラジン一 2—ィル）メタノール 2. 14 g、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 3 2m 1、クロ口ホルム 4 Om 1の混合物に室温にて塩化メタンスルホニル 6 1 9 μ Iを加え、 1時間撹拌した。反応混合物に Ν, Ν—ジィソプロピルェチルァミン 2. 32m lを加えた後、参考例 7で得られた 1一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジンの塩酸塩 3. 1 3 gを加え、 50度にて 2時間撹拌した。得られた反応混合物を重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜ク口口ホルム/メタノ一ル= 20/1) で精製し、表題化合物を得た。

(6) 6 - （（4- (2—フルオロー 3 ベンゾィル)、ピぺラジン- -ィル）メチル） -N- 1 H—ピラゾールー 3— 一 2—ァミンの合成

6— ((4— （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (1— ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一1H—ピラゾール一 3— ィル）ピラジン一 2—ァミン 2. 49 gをトリフルォロ酢酸 25m 1 と水 2. 5m lに溶解し、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈した後、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム Zメタノール =5ノ 1) で精製し、表題化合物を固体として得た。得られた固体にエタノールを加え、 80°Cに加熱することによって溶解させた。この溶液にヘプタンを加えた後加熱を止め、室温までゆっくり冷却した。さらにヘプタンを加えた後、固体を濾過し、乾燥することによって表題化合物の結晶を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

XH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 5 1 (s , 1H), 8. 09 (s, 1 H), 7. 70— 7. 56 (m, 2H)， 7. 52 (s, 1H), 7. 37-7. 20 (m, 2H), 6. 26 (s, 1 H), 3. 8 9 (b r s , 2 H), 3. 6 4 ( s， 2H), 3. 3 7 (b r s , 2H), 2. 6 6 (d d, J = 5. 1， 4. 9 H z, 2H), 2. 54 (b r s , 2 H)

ma s s : 4 5 0 (M+ 1 ) +

融点： 1 6 0— 1 6 3°C 以下、実施例 4 5— 5 4、 5 6— 6 0及び 1 1 3— 1 1 5を上記実施例 44と同様の方法で合成した。実施例 4 5 ,

6— ((4— (2, 3—ジクロロべンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチノレ）一 N— 1 H—ピラゾ一ノレ一 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 4 5 ( s , 1 Η)' 8. 0 6 ( s， 1 H), 7. 7 7 (s , 1 H), 7. 5 1 - 7. 4 7 (m, 2H), 7. 2 8— 7: 1 7 (m, 2H), 6. 2 6 ( s， 1 H), 3. 9 6 - 3. 7 8 (m, 4H), 3. 6'3' ( s , 2 H) , 2. 7 2— 2. 4 3 (m, 4 H)

ma s s : 4 3 2 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 4 6

6— (((1 S， 4 S) - 5- (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）一2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト一 2—ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成一 NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 44 ( s , 1 H), 8. 1 1— 8. 0 3 (m, 1 H), 7. 8 7 — 7. 6 5 (m, 1 H), 7. 5 7— 7. 4 2 (m, 2H), 7. 4 0— 7. 3 0 (m, 1 H), 7. 2 2— 7. 1 3 (m, 1 H), 6. 3 4— 6. 2 2 (m， 1 H), 4. 9 7— 2. 70 (m, 8H), 2. 1 0- 1. 8 0 (m, 2 H)

ma s s : 4 2 8 (M+ 1 ) + 実施例 4 7

6 - (((I S, 4 S) — 5— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）一 2, 5— ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 2—ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルビラジン一 2—ァミンの合成

^-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 4 6 ( s , 1 H), 8. 0 8 a n d 8. 0 5 (e a c h s , t o t a l 1 H), 8. 0 2 - 7. 8 0 (m, 1 H), 7. 7 2— 7. 6 1 (m, 2H), 7. 5 1 a n d 7. 4 8 (e a c h d, J = 2. 3 H z, t o t a l 1 H), 7. 3 3 ( t, J = 7, 8H z, 1 H), 6. 3 0 a n d 6. 2 6 (e a c h s , t o t a l 1 H), 4. 9 5— 2.

7 2 (m, 8H), 2. 0 7 a n d 2. 0 2 (e a c h d, J = 1 0. 0H z, t o t a l 1 H), 1. 8 5 (d, J = 1 0. 0H z, 1 H)

ma s s : 4 6 2 (M+ 1) + 実施例 48

6 - (((1 R, 4 R) 一 5— (2—フルオロー 3— (トリフノレオロメチノレ) ベンゾィル）一2, 5 - ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 2—ィル）メチル）一N—1H—ピラゾールー 3—イノレピラジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (CDC 1₃) δ : 8. 46 (s, 1H), 8. 08 a n d 8. 05 (e a c h s, t o t a l 1 H), 8. 02-7. 80 (m, 1 H), 7. 72-7. 61 (m, 2H), 7. 51 a n d 7. 48 (e a c h d , J = 2. 3Hz， t o t a l 1 H), 7. 33 (t, J = 7. 8H z, 1 H), 6. 30 a n d 6. 26 (e a c h s， t o t a l 1 H), 4. 95-2.

72 (m, 8H), 2. 07 a n d 2. 02 (e a c h d, J = 10. 0Hz, t o t a l 1 H), 1. 85 (d, J =10. 0Hz, 1H) - ma s s : 462 (M+ 1 ) + 実施例 49

6― ((4— (3—ブロモ— 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- 1 H —ピラゾール一 3—ィルビラジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (DMSO - d₆) 6 : 10. 05 (s , 1 H), 8. 45 (s, 1H), 8. 01 ( 1 H), 7. 85-7. 80 (m, 1 H), 7. 64 ( s， 1 H), 7. 47 (d d, J = 6. 3, 0Hz, 1 H), 7. 27 (d d, J = 8. 0， 7. 6Hz, 1H), 6. 52 (s, 1 H), 4 0 ( s , 2H), 3. 58-3. 24 (m, 4H), 2. 55-2. 48 (m, 4 H)

ma s s : 460， 462 (M+ 1 ) + 実施例 50

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- 1 H ーピラゾール一 3—イノレビラジン一 2—アミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 51 (s, 1 H), 8. 09 (s, 1H)， 7. 52 (s， 1 H), 7. 45 (d d, J = 7. 0, 6. 3Hz, 1 H), 7. 37— 7. 24 (m, 2H), 7. 15 (t, J = 7. 8Hz, 1H)， 6. 26 (s， 1 H), 3. 86 (b r s, 2H), 3. 64 (s, 2H), 3. 38 (b r s, 2H), 2. 65 (d d, J = 5. 3， 4. 7Hz, 2H), 2. 53 (b r s, 2H) 実施例 51

6— （（4一（2_クロ口一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン _1_ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾール一.3—ィルピラジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 iH— NMR (DMSO— d ₆) δ ： 10. 05 (s, 1 H), 8. 45 (s， 1H), 8. 01 (s, 1 H), 7. 98-7. 93 (m, 1 H), 7. 80— 7. 74 (m, 1H), 7. 70-7. 62 (m, 2H), 6. 52 (s, 1 H), 4. 41 (s, 2H), 3. 60-3. 20 (m， 4H), 2. 55— 2. 40 (m, 4 H)

ma s s : 466 (M+ 1 ) + 実施例 52

6— (((3 R) —4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）一3—メチルピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一2—ァミンの合成 ^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 42 (s, 1 H), 8. 12 (s， 1 H), 7. 79 (s, 1 H), 7. 66 (t， J = 7. 0Hz, 1H)， 7. 63— 7. 51 (m, 1H), 7. 50 (d, J = 2. 4Hz, 1 H), 7. 31 (t， J = 7. 8Hz, 1 H), 6. 31 (s， 1H), 5. 0.0— 2. 2 0 (m, 9H), 1. 50- 1. 25 (m, 3 H)

ma s s : 464 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 53 ,

6— （（4一（3—シクロプロピル一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） - N- 1 H—ピラゾール一 3—ィルビラジン一 2—ァミンの合成 ^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 50 (s, 1 H), 8. 10 (s， 1 H), 7. 51 (d, J = 2. 0Hz)， 7. 30-7. 05 (m, 4H), 6. 94-6. 90 (m, 1 H), 6. 24 (s, 1 H), 4. 00-3. 80 (m, 2H), 3. 64 (s, 2H), 3. 50-3. 30 (m, 2H), 2. 65 ( t , J = 5. 1 H z , 2H)， 2. 60— 2. 40 (m, 2H), 2. 1 1— 2. 07 (m, 1H), 1. 00 (d d, J = 8. 5, 1. 7Hz, 2H), 0. 72 ( d , J = 5. 9Hz, 2 H) ma s s : 422 (M+ 1) ⁺ 実施例 54

6— ( ( 4— (2 -フルォロ一 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）一 1 , 4 _ジァゼパン一 1 —ィル）メチル）一N—1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 47— 8. 42 (m, 1 H), 8. 12— 8. 02 (m, 1H), 7. 92-7. 79 (m, 1 H), 7. 68-7. 50 (m, 3H), 7. 35- 7. 25 (m, 1H), 6. 27 (s, 1H), 3. 93-3. 71 (m, 4H), 3. 48— 3. 36 (m, 2H)， 2. 9 3 (t, J = 4. 8Hz, 1 H), 2. 83 (d d, J = 5. 6, 5. 2Hz， 1 H), 2. 78— 2. 68 (m, 2H), 2. 07- 1. 98 (m, 1H), 1. 91— 1. 80 (m, 1 H)

ma s s : 464 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 55

6 - ((4一（2—フルォロ一 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）一 6—ヒドロキシ一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル）メチル）一N—1H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成

(1) 6— （（6— （テトラヒドロ _ 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）一1, 4ージァゼパンー 1一^ Tル）メチル） -N- (1 - ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾール一 3—ィル）ピラジン一 2—ァミンの合成

(6— （（1一（（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ァミノ）ピラジン一 2—ィル）メタノール 44. 9mg、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 73 μ 1、クロ口ホルム 4m 1の混合物に室温にて塩化メタンスルホ-ル 16 1を加え、 1時間撹拌した。この反応混合物を参考例 5で得られた 6— （テトラヒドロ一 2 Η—ピラン一 2—ィルォキシ）一 1 , 4—ジァゼパンのク口口ホルム溶液 2 m 1に滴下し、反応混合物を室温にて 15時間攪拌した。得られた反応混合物を水、飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口' ホルム Zメタノ一ル= 30/1) で精製し、表題化合物を得た。

(2) 6— ((4— (2—フルオロー 3 _ (トリフルォロメチル）ベンゾィル）一6—ヒドロキシー 1， 4—ジァゼパン一 1—ィル）メチル）一N—1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成

6 - ((6— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）一 1, 4—ジァゼパン一 1—ィル）メチル）一 N— (1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾールー 3— ィル）ピラジン一 2—アミン及ぴ 2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）安息香酸を用い、実施例 3— (2) と同様の方法によ.りアミド化反応を行った後、トリフルォロ酢酸を用いた実施例 1.6— (4) と同様の方法により脱保護反応を行う事によりい、表題化合物を得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。 !H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 48— 8. 39 (m, 1 H), 7. 93 (s, 1 H), 7. 70 一 7. 43 (m， 3H), 7. 22-7. 10 (m, 1 H), 6. 37-6. 27 (m, 1H), 4. 17-2. 67 (m, 11 H)

ma s s : 480 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 56

6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— (5 ーメチル一 1 H—ビラゾール一 3—ィル）ピラジン一 2—アミンの合成

!H- MR (CDC 1₃) δ ： 8. 48 (s, 1 H), 8. 06 (s， 1H), 7. 48— 7. 33 (m, 2H), 7. 33- 7. 25 (m, 1 H), 7. 15 (d d , J = 8. 0, 7. 6Hz, 1 H), 6. 02 (s, 1 H), 3. 87 (b r s, 2H), 3. 62 (s, 2H), 3. 37 (b r s , 2H), 2. 64 ( t , J = 5. 1Hz, 2H), 2. 52 (b r s, 2H), 2. 31 (s， 3 H) ma s s : 430 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 57

6 - ((4— (2—フルォロ一（3—トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—イノレビラジン一 2—ァミンの合成 ^-NMR (CDC 1₃) δ ： 12. 16 (b r s, 1H), 8. 49 (s, 1 H), 8 . 44-8. 39 (m, 2H), 7. 72-7. 59 (m, 2H), 7. 33 (d d, J = 8. 0, 7. 6Hz, 1 H)， 3. 96- 3. 80 (m, 4H), 3. 40 (b r s, 2H), 2. 78— 2. 51 (m, 4H) ma s s : 468 (M+ 1 ) + 実施例 58

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一^ ル）メチル）一 N—チアゾール一 2—イノレビラジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 33 (s, 1 H), 8. 24 ( s , 1 H), 7. 56 (d, J = 3. 5Hz, 1H), 7. 49-7. 42 (m, 1H), 7. 30-7. 23 (m, 2H), 7. 14 (t, J = 8. 1Hz, 1 H), 6. 95 (d, J = 3. 7H z, 1 H), 3. 87 (b r s, 2H), 3. 79 (s, 2H), 3. 34 (b r s, 2H)， 2. 72 ( t , J = 5. 2Hz, 2H), 2. 5 9 (b r s, 2H)

ma s s : 433 (M+ 1 ) + 実施例 59

2— （（4一（3—クロロー 2ーフノレ才口べピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N— 1H ピラゾール一 3—ィルピリミジン一 4ーァミンの合成 ^!H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 35 (d, J = 5. 9Hz, 1 H), 7. 53 (d, J = 2. 4 Hz， 2H)， 7. 46-7. 42 (m, 1 H), 7. 28— 7. 26 (m, 1 H), 7. 15 (t, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 10-7. 00 (m, 1 H), 6. 23 (s, 1 H), 4. 00-3. 80 (m, 2H), 3. 73 (s, 2Ή), 3. 60— 3. 30 (m, 2H), 2. 71 ( t , J = 5. 1Hz, 2H), 2. 71-2. 51 (m, 2H)

ma s s : 416 (M+ 1 ) ⁺ ₍ 実施例 60

2一 ((4— (2—フルオロー 3— (トリフノレオロメチノレ) ベンゾィル）ピぺラジン一 1一^ ル）メチル）一N— 1H—ピラゾール一3—ィルピリミジン— 4ーァミンの合成

!H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 35 (d， J = 5. 9Hz， 1H), 7. 66 (t, J = 7 . 1

Hz, 1H), 7. 64-7. 50- (m, 3H), 7. 53 (d, J'=2 . 0Hz， 1 H), 7. 32

(t, J = 7 . 8Hz, 1 H), 7. 05 (s, 1 H), 6. 24 (s, 1 H), 4. 00- 3. 80

(m， 2H), 3. 73 (s ,' 2H), 3. 50- —3. 35 (m, 2H), 2. 72 (t, J = 5 . 1

Hz, 2H), 2. 70-2. 55 (m, 2H)

ma s s ： 4 50 (M+l) 実施例 61

6— （（4一 (3—フロイル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） - - N— (5—クロロチアゾール一 2

—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

(1) 6— (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N— （5—クロ口チアゾ一ルー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 5— (2) で得られた 6— (((t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） - N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン 2 gを 1, 4—ジォキサン 2 Omlに溶解し、室温にて N—クロロスクシンィミド 832 m gを加えた。反応混合物を 2時間加熱還流した後、室温に戻し、酢酸ェチルにて希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。

(2) 6— （クロロメチル）一N— (5—クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

6— ((( t e r tーブチノレ（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N— (5—クロ口チアゾール — 2—ィル）ビリジン— 2—ァミンを用い、実施例 5— (3) 及び（4) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(3) 6 - ((4一（3—フロイル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— （5—クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン— 2—ァミンの合成 -

6 - (クロロメチル）一 N— （5—クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、及び参考例 1同様に、工程（7) ― (8) 記載の方法に従い合成した 1— (3—フロイル）ピぺラジンを用い、実施例 5— (5) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

aH-NMR (DMSO- d ₆) 6 : 1 1. 4 7 (s， 1 H), 8. 0 1 ( s， 1 H), 7. 7 2 - 7. 6 8 (m, 2H), 7. 3 7 ( s , 1 H), 7. 0 2 (d, J = 7. 4H z, 1 H), 6. 8 9 (d， J = 8. 2H z, 1 H), 6. 64 - 6. 6 3 (m, 1 H), 3. 6 6 ( s , 2H)， 3. 6 0— 3.

5 8 (m， 4H), 2. 5 0— 2. 4 8 (m, 4H).

ma s s : 404 (M+ 1 ) + 以下、実施例 6 2、及び 6 4— 7 7を上記実施例 6 1と同様の方法で合成した。実施例 6 2

6— （（4— (2—フロイル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル一 N— （5—クロ口チアゾール一2— ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成 ^JH-NMR (DMSO— d ₆). δ ： 1 1. 4 8 ( s， 1 H), 7. 8 2— 7. 8 0 (m, 1 H), 7. 7 1 ( t, J = 7. 8H z, 1 H), 7. 3 7 ( s , 1 H)， 7. 0 3 (d, J = 7. 0H z , 1 H), 6. 9 7 (d d, J = 3. 5, 0. 8 H z , 1 H), 6. 90 (d, J = 8. 2H z, 1 H), 6. 6 1 -6. 59 (m, 1H), 3. 73— 3. 64 (m， 6H), 2. 53-2. 47 (m, 4H). ma s s : 404 (M+ 1 ) +

¾施例 63

6— （（4一（3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）一1， 4—ジァゼパン一 1一ィル) ' メチル）一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 64— 7. 55 (m, 1 H), 7. 55-7. 37 (m, 2H), 7. 33- 7. 22 (m, 1H)， 7. 18— 6. 98 (m, 2H), 6. 86— 6. 81 (m, 1 H), 6. 78 (d d, J = 9. 2, 8. 6Hz, 1 H), 3. 92— 3. 78 (m, 4H), 3. 49— 3. 36 (m, 2H), 2. 96 (d d, J = 5. 7, 4. lHz， 1 H), 2. 85 ( t , J = 5. 5H z， 1H), 2. 81-2. 70 (m, 2H)， 2. 07— 1. 78 (m, 2 H)

ma s s ： 446 (M+ 1 ) + · ' 実施例 64

6— ((4— (ピラジン一 2—ィルカルボニル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— (5—クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン— 2—ァミンの合成

¹H— NMR (DMSO- d ₆) δ ： 11. 48 (s， 1 H), 8. 83 (d, J = 1. 2Hz, 1 H), 8. 73 (d, J = 2. 3Hz， 1H), 8. 65 ( d d ,· J = 2. 7， 1. 6Hz, 1 H), 7. 6 9 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 7. 38 (s, 1 H), 7. 02 (d, J = 7. 4Hz, 1 H), 6. 90 (d, J = 7. 4H z, 1 H), 3. 74-3. 64 (m, 4H), 3. 48— 3. 40 (m, 2H) 2. 62-2. 53 (m, 2H), 2. 51— 2. 44 (m, 2H).

ma s s : 416 (M+ 1) + 実施例 65

6— （（4一（3—チェ-ルカルポ二ル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一 N- (5—クロ口チアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成 iH— NMR (DMSO— d ₆) δ ： 11. 48 (s, 1Η)' 7. 76 (d， J = 1. 6Hz, 1 H), 7. 70 (t, J = 7. 6Hz， 1H)， 7. 59 (d d, J =4. 7, 2. 7Hz, 1 H), 7. 3 7 (s， 1 H), 7. 18 (d d, J = 5. 1, 1. 2Hz, 1H), 7. 02 (d, J = 7. 4Hz, 1 H), 6. 90 (d, J = 8. 2Hz， 1 H), 3. 74 (s, 2H), 3. 65- 3. 45 (m, 2H)， 3. 39-3. 37 (m, 2H)， 2. 54-2. 41 (m, 4H).

ma s s : 420 (M+ 1 ) + 実施例 66

6 - ((4一（2—チェ二ルカルボニル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— (5—クロ口チアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成 H— NMR (DMSO- d ₆) δ : 1 1. 4 8 (s , 1 H), 7. 7 6 - 7. 6 7 (m， 2H), 7. 1 5 - 7. 0 5 (m, 2H), 7. 1 0 (d d, J = 5. 1, 3. 9 H z , 1 H), 7. 0 3 (d, J = 6. 6H z, 1 H), 6. 9 0 (d， J = 8. 6H z , 1 H), 3. 7 6— 3. 6 0 (m， 4H), 3. 3 9— 3. 2 4 (m, 2 H)， 2. 5 8- 2. 4 2 (m, 4H).

ma s s : 4 20 (M+ 1 ) ⁺ 実施例.6 7

6— ((4— (チアゾール一 2—ィルカルボニル）ピぺラジン一 1—ィル) メチル）一 N— （5—ク口口チアゾール一 2—ィル）ピリジン一 2—アミンの合成

!H- MR (DMSO— d ₆) δ ： 1 1. 4 8 ( s , 1 H), 8. 0 3 - 7. 9 7 (m, 2H), 7. 7 1 ( t , J = 7. 8H z , 1 H), 7. 3 7 ( s , 1 H), 7. 04 (d, J = 7. OH z, 1 H), 6. 9 0 (d, J = 8. 2H z , l 'H), 4. 3 1 (b r s， 2H), 3. 6 8 (b r s , 4H), 2. 64- 2. 5 1 (m, 4H).

ma s s : 4 2 1 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 6 8

6 - ((4— ((2—メチルーチアゾ一ル一 4—ィル) カルボニル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル) — N— （5—クロ口チアゾール一 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

NMR (DMS O— d ₆) δ ： 1 1. 4 8 (s , 1 H), 7. 9 0 (b r s , 1 H), 7.

6 6 (m, 1 H), 7. 3 8 ( s， 1H), 7. 0 2 (d， J = 6. 2H z , 1 H), 6.

J = 8. 6H z, 1 H), 3. 6 6 (b r s , 4H), 3. 3 6— 3. 2 5 (m, 2H), (s , 3H), 2. 5 1 - 2. 4 5 (m, 4H).

s s : 4 3 5 (M+ 1 ) + 実施例 6 9

6— （（4一 ((1 - -メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）カルボニル）ピぺラジン一イル）メチル） — N— （5 -クロ口チアゾーノレ一 2—ィル）ピリジン一 2—アミンの合成

^-NMR (DMS O— d ₆) δ ： 1 1. 5 0 (b r s , 1 H), 7 7 5 - 7. 6 9 (m, 2H), 7. 3 8 (s , 1 H), 7. 04 (b r s , 1 H)， 6. 9 1 (b r s , 1 H)， 6. 5 2 ( s， 1 H), 4. 0 7 - 3. 8 0 (m, , 2H), 3. 8 6 ( s , 3H), 3. 7 9 - 3. 5 6 (m， 2H), 3. 3 8 - 3. 2 1 (m, 2H), 2. 5 1— 2. 3 8 (m, 4H).

ma s s : 4 1 8 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 7 0

6— （（4— (2 -シァノベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—クロ口チアゾルー 2—ィル) ピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1 1. 47 (s, IH), 7. 93 (d d， J = 7. 8， 0. 8 Hz, IH), 7. 77 (d t, J = . 2, 7. 6Hz， 1H)， 7. 70 (d d, J = 8. 2, 7. 4Hz, 1 H), 7. 62 (d t, J = 1. 2, 7. 6Hz, 1 H), 7. 56 (d d., J = 7. 8， 0. 8Hz, 1 H), 7. 37 (s， 1 H), 7. 02 (d, J = 7. OH z, 1 H), 6. 89 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 3. 74-3. 64 (m, 4H), 3. 26- 3. 20 (m, 2H), 2. 60-2. 53 (m, 2H), 2. 51— 2. 43 (m， 2H).

ma s s : 439 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 71 +

6— （（4— (3 -シァノベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル) -— N— （5—クロ口チアゾールー 2—ィル）'ピリジン一 2—ァミンの合成 H— NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 47 (s, 1 H), 7. 93— 7. 86 (m, 2H), 7

74-7. 61 (m， 3H), T. 37 ( s , 1 H), 7. 01 (d， J = 7. 4Hz, 1 H), 6

89 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 3. 66 (s， 4H), 3. 41— 3. 25 (m， 2H), 2 60-2. 38 (m, 4H). ,

ma s s : 439 (M+ 1 ) + 実施例 72

6 - ((4— (3— （ァセチルァミノ）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— (5 クロ口チアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 47 (s, IH), 10. 05 (s， IH), 7. 70 d， J = 8. 2, 7. 4Hz， 1 H), 7. 65 (t, J = 1. 6Hz, 1 H), 7. 59— 7. (m, 1 H), 7. 37 (s, 1 H), 7. 33 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 01 (d, 7. 4Hz, 2H), 6. 88 (d, J = 8. 2Hz, 1H)， 3. 77— 3. 56 (m, 4H), 48-3. 22 (m, 2H), 2. 59— 2. 37 (m, 4H), 2. 03 (s， 3H).

ma s s : 471 (M+ 1 ) + 実施例 73

6— （（4一（3— （ジメチルァミノ）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル) ■N- (5 クロロチアゾール一 2一ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

^-NMR (DMSO— d ₆) 6 : 1 1. 47 (s, 1 H), 7. 69 (t, J = 7. 8Hz， IH), 7. 37 (s, 1 H), 7. 20 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 01 (d, J = 7. 4Hz, H), 6. 88 (t, J = 8. 4Hz, IH), 6. 75 (d d, J = 8. 6, 2. 7H z, IH), 6. 63-6. 56 (m, 2H)， 3. 73- 3. 53 (m, 4H), 3. 48-3. 20 (m, 2H)_: 2. 87 (s, 6H), 2. 53-2. 46 (m, 4H). 実施例 Ί 4

6— （（4一（3— (メタンスルホ: iル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5 —クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成 !H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1 1. 47 (s, 1 H), 7. 99 (d t, J = 7. 4， 1. 8 Hz, 1 H), 7.· 91 (t, J = 1. 4Hz, 1 H), 7. 76 - 7. 68 (m, 3H), 7. 37 (s, 1 H), 7. 02 (d, J = 7. 4Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 3. 67 (s, 4H), 3. 48- 3. 29 (m， 2H), 3. 26 (s， 3H), 2. 62-2. 40 (m, 4H). ―

ma s s : 492 (M+ 1 ) ⁺ ■ 実施例 75

6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— (5 —クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—アミンの合成 H-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 46 (s， 1 H), 7 . 73-7. 62 (m, 2H), 7. 41-7. 33 (m, 2H), 7. 29 ( t , J = 8. OH z, 1 H), 7. 01 (d, J = 7. 4H z， 1H), 6. 89 (d, J = 8. 2H z, 1H), 3. 73 -3. 62 (m, 4H), 3. 36— 3. 20 (m， 2H), 2. 59-2. 39 (m， 4H).

ma s s : 466 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 76

6— （（4_ (2， 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—クロ口チアゾール—2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (DMSO— d ₆) 6 : 1 1. 46 ( s , 1 H), 7. 72— 7. 64 (m, 2H), 7. 43 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 37— 7. 34 (m, 2H), 7. 01 (d, J = 7. 4H z， 1H), 6. 89 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 3. 76— 3. 59 (m, 4H), 3. 21— 3. 11 (m, 2H), 2. 61-2. 37 (m， 4H).

ma s s : 482 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 77

6— （（4— ((4一クロ口フエニル）ァセチル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル) ·一 N— (5—クロ口チアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^aH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 81 (d d, J = 8. 4， 7. 6Hz, 1H), 7. 29 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 28 (s， 1 H), 7. 21 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 17 (d， J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 10 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 4. 46 (s， 2H), 4. 10-3. 70 (m, 4H)， 3. 80 (s， 2H), 3. 52— 3. 34 (m, 4H)

ma s s : 462 (M+ 1 ) + 実施例 78

6一 ((4— ((2—フルォロピリジン一 3—ィル) カルボニル）ピぺラジン一 1一ィル) メチル） ― N- (5—ブロモチアゾール _ 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

(1) 6— ((( t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） — N— (5—ブロモチアゾ —ルー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 5— (2) で得られた 6— (((t e r t—プチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） - N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン及び N—プロモスクシンイミドを用い、実施例 61 一（1) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(2) 6— (クロロメチル）一 N— (5—ブロモチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

6— ((( t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） -N- (5—ブロモチアゾール 2—ィル）ピリジン一 2—アミンを用い、実施例 5— (3) 及び（4) と同様な方法で合成した。

(3) 6— （（4— ((2—フルォロピリジン一 3—ィル) カルボニル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—プロモチアゾール一2—ィル）ピリジン _ 2—ァミンの合成

6 - (((t e r t—ブチル (ジメチル) シリル）才キシ) メチル）一 N— （5—ブロモチアゾール —2—ィル）ピリジン— 2—ァミン、及び参考例 1同様に、工程（7) — (8) 記載の方法に従い合成した 1— ((2—フルォロピリジン一 3—ィル）カルボニル）ピぺラジンを用い、実施例 5— (5) と同様の方法により、表題化合物を得た。 - ' 表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 29 (d, J = 3. 5H z, 1 H), 7. 89 (t, 1 = 7. 6 Hz, 1 H), 7. 63 (t, J = 7. 6Hz, 1H)， 7. 35 (s, 1 H), 7. 33— 7. 20

(m, 1H), 7. 05 (d, J = 7. 4Hz, 1H)， 6. 72 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 3. 87 (s, 2H), 3. 77 (s， 2H), 3. 39 (s, 2H), 2. 69 (s， 2H), 2. 58 (s， 2H)

ma s s : 477, 479 (M+ 1 ) + 以下、実施例 79及び 80を上記実施例 78と同様の方法で合成した。実施例 79

6— （（4一（2—フルォロイソニコチノィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ） -N- (5—ブロモチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—アミンの合成

^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 30 ( d , J =4. 9H z, 1 H), 7. 64 (d d, J = 7. 6, 7. 2Hz, 1 H), 7. 37 (s, 1H)， 7. 1 9 (d, J =4. 9H z, 1H), 7. 03 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 6. 95 (s, 1 H), 6. 74 (d， J = 8. OH z, 1 H), 3. 85 (s, 2H), 3. 77 (s, 2H), 3. 41 (s, 2H), 2. 70 (s, 2H), 2. 55 (s， 2H)

ma s s : 477, 479 (M+ 1 ) + 実施例 80

6— （（4— ((6—フルォロピリジン一 2—ィル）カルボニル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） - N— （5—プロモチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成ー NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 95-7. 88 (m, 1H), 7. 6 3 (d d, J = 8. 2, 7. 6Hz， 1H)， 7. 57 (d, J = 7. 4H z, 1 H), 7. 35 (s， 1H), 7. 06 (d, J =8. 0Hz, 1 H), 7. 00 (d, J = 7. 2H z, 1H), 6. 72 ( d , J = 7. 6Hz, 1 H)， 3. 89- 3. 8 1 (m, 2H), 3. 77 (s, 2H), 3. 70— 3. 63 (m, 2H), 2. 74-2. 6 7 (m， 2H), 2. 6 7— 2. 55 (m, 2 H)

ma s s : 477, 479 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 8 1

4—プロモー 6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル) —N—チアゾーノレ一 2—ィルピリジン一 2—アミンの合成ブロモピリジン一 2， 6—ジカルボン酸ジメチルェステルの合成

T e t r a h e d r o n l e t t.， 42 (29), 4849 (200 1). の方法によって合成した 4—プロモピリジン一 2， 6—ジカルボン酸 7. 38 g、塩酸一メタノール試薬 1 Οιη 1、メタノール 100m 1の混合物を室温にて 1 5時間撹拌した後、減圧濃縮した。残澄に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水一飽和重曹水（1 : 1) の混合液にて 3回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。

(2) 4—ブロモピリジン一 2, 6—ジカルボン酸モノメチルエステルの合成

4—プロモピリジン一 2， 6—ジカルボン酸ジメチルエステル 6. 09 g、水酸ィ匕カリウム 1. 0 8 g、メタノール 200m 1、ジクロロメタン 2 Om lの混合物を室温度にて 3時間撹拌し、エーテル 20 Om 1を加えた。生じた白色固体を濾取後、エーテルにて洗浄した。得られた白色固体を水に溶解した後、塩酸（2M) 1 2m lを加え、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。

(3) 4—プロモー 6— t e r t—ブトキシカルボニルァミノピリジン一 2 _カルボン酸メチルエステルの合成

BocHN

4—ブロモピリジン一 2， 6—ジカルボン酸モノメチルエステル 4.62 g、トリェチルァミン 2. 97ml, tーブタノール 25m l、 1， 4一ジォキサン 70 m 1の混合物に室温にてジフエニルホスホリルアジド 4. 59mlを加えた。反応混合物を 3時間加熱還流した後、室温に戻し、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩氷にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。

(4) 6—アミノー 4一ブロモピリジン一 2—カルボン酸メチルエステルの合成

4一プロモー 6— t—ブトキシカルボニルァミノ一ピリジン一 2—カルボン酸メチルエステル 7. 23 gをクロロホノレム 3 Omlに溶解した後、トリフルォロ酢酸 15mlを加え、室温にて 1時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ.ゥムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルムメタノール =20/1) によって精製し、表題化合物を得た。

(5) 6— (3—べンゾィルチオウレイド）一 4一プロモピリジン一 2—カルボン酸メチルエステル

6—アミノー 4—プロモピリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル 2.74 gをテトラヒドロフラン 15m Iに溶解し、ィソチオシアン酸ベンゾィル 1.63m lを加え、室温にて 13時間撹拌した。反応混合物にへキサン 40mlを加え、生じた固体を濾取し、へキサンにて洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物を得た。

(6) 4ーブロモー 6—（チアゾール一2 ^ィルァミノ）ピリジン— 2—力ルボン酸メチルエステルの合成

6— (3—ベンゾ^ルチオウレイド）一4—ブロモピリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル 2. 37 g、テトラヒドロフラン 20ml、メタノール 40 m 1の混合物に水酸ィ匕カリウム 673mgを加えた反応混合物を室温にて 1. 5時間撹拌した後、塩酸メタノール溶液を加えて酸性とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を 1, 4—ジォキサン 60m 1に溶解し、 40%クロロアセトアルデビド水溶液 3. 53mlを加えた。反応混合物を 1時間加熱還流した後、室温にて塩酸メタノール溶液 4 Om 1、メタノール 6 Om lを加え、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノールージェチルエーテルにて再結晶し、表題化合物を得た。 -

(7) ('4一プロモー 6— ((3- (メトキシメチル）一チアゾールー 2 (3H) —イリデン）ァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノールの合成

4—ブロモ一6— (チアゾール一2—ィルァミノ）ピリジン一 2—力ルボン酸メチルエステルを用い、実施例 1一（3) 及び（5) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(8) 4一ブロモ一6— （メタンスルホニルォキシメチル）一 N— (3— (メトキシメチル）一チアゾールー 2 (3H) —イリデン）ァミノ）ピリジン一 2—ァミンの合成

(4一ブロモ一6— （（3— （メトキシメチル）一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン）ァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノールを用い、実施例 16— (2) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(9) 4一プロモー 6— ((4- (3—クロ.口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (3— （メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) —イリデン）ァミノ）ピリジン _ 2—ァミンの合成

4一ブロモ一6— （メタンスルホニノレオキシメチル） -N- (3— (メトキシメチノレ）一チアゾールー 2 (3H) —イリデン）ァミノ）ピリジン一 2—ァミンを用い、実施例 16— （3) と同様の方法により、表題化合物を得た。 '

(10) 4—ブロモー 6— ((4— '(3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン- -ィル) メチル）一N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—アミンの合成

4—プロモ— 6— ((4一 (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 Ν— (3— （メトキシメチル）一チアゾール一2 (3Η) —イリデン）ァミノ）ピリジン一 2—ァミンを用い、実施例 1— (8) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

ma s s : 510, 512 (M+ 1) ⁺ 実施例 82

2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン- -ィル）メチノレ） 6- (チアゾールー 2—ィルァミノ）ィソニコチン酸メチルエステルの合成

(1) 2— ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） 6 - ((3- (メトキシメチル）一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン）ァミノ）イソニコチン酸メチルエステノレの合成

実施例 81 - (9) で得られた 4一プロモ一 6 一 ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— (3— (メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) ーィリデン）ァミノ）ピリジン一 2—ァミンを用い、実施例 1 ( 2 ) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(2) 2— （（4一（3—クロロー 2—フルォ口べ： -ィル）メチル） 6 (チアゾールー 2—ィルァミノ）イソニコチン酸メチルエステルの合成

2— （（4_ (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） 6— ((3 一（メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) —イリデン）ァミノ）イソニコチン酸メチルエステルを用い、.実施例 1— (8) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 57-7. 52 (m, 2Η), 7. 47-7. 42 (m， 2H)， 7. 30- 7. 25 (m, 1 H), 7. 15 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 91 (d, J = 3. 6Hz, 1 H), 3. 98 (s, 3H), 3. 91-3. 85 (m, 2H), 3. 81 (s, 2H), 3. 43-3. 32 (m, 2H)， 2. 71 (b r t, J =4. 8H z, 2H), 2. 63- 2. 52 (m, 2H)

ma s s : 490 (M+ 1) + 実施例 83

2— （（4一（3 _クロ口一 2—フルォ口べピぺラジン一 1一ィル）メチル） 6— （チアゾール一2—イノレアミノ）イソニコチン酸の合成 (1) 2- ((4- (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） 6— ((3- (メトキシメチル）一チアゾ一ルー 2 (3H) —イリデン）ァミノ）イソニコチン酸の合成

実施例 82— (1) で得られた 2— ((4 (3—クロ口一 2—フノレ才ロベンゾィノレ) ピぺラジン一 1一ィル) メチル） 6一 ((3- (メトキシメチル) —チアゾール— 2 (3H) —イリデン) アミノ）イソニコチ酸メチルエステルを用い、実施例 44— (3) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(2) 2 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル） 6 (チアゾールー 2—ィルァミノ）イソニコチン酸のトリフルォロ酢酸塩の合成

2 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） 6— ((3 一（メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) —イリデン）ァミノ）イソニコチン酸を用い、実施例 16— (4) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題ィ匕合物のスペクトルデータを以下に示す。

^-NMR (DMSO- d ₆). δ ： 7. 74-7. 68 (m， 1 H), 7. 63 (s， 1 H), 7. 61 (s, lH), 7. 47-7. 41 (m， 2H), 7. 33 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 13 (d, J =4. 0Hz, 1 H), 4. 49 (b r s, 2 H)

ma s s : 476 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 84

6— （（4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一1—ィル）メチル）一4— (ピ口リジン一 1ーィルカルボニル）一N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—アミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 .

実施例 83— (1) で得られた 2— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン —1—ィル）メチル） 6— （（3— （メトキシメチル）一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン）アミノ）イソニコチン酸及びピロリジンを用い、実施例 3— (2) と同様の方法によりアミド化反応を行つた後、脱保護反応を行い、表題ィヒ合物を得た。 ·

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 67-7. 61 (m, 1 H), 7. 52— 7. 49 (m, 1 H), 7. 43- 7. 37 (m, 1 H), 7. 33— 7. 26 (m, 3H)， 7. 18-7. 14 (m, 1 H), 4. 57 (s, 2H), 4. 17-4. 00 (m， 2H), 3. 70 (b r s, 2H), 3. 64— 3. 57 (m, 4H), 3. 52— 3. 43 (m, 4H), 2. 06— 1. 90 (m, 4H)

ma s s : 490 (M+ 1 ) + 以下、実施例 85— 88を上記実施例 84と同様の方法で合成した。実施例 85

2- ((.4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—メチルー 6— (チアゾール—2—ィルァミノ）イソニコチン酸アミドのトリフルォロ酢酸塩の合成

-NMR (CDgOD) δ ： 7. 6 7-7. 60 (m, 1 H), 7. 54 (s， 1H), 7. 52

(s , 1 H), 7. 51 (d, J = 4. 0Hz ， 1H), 7. 43— 7. 37 (m, 1H)， 7. 3.0

(t , J = 8 . 0Hz, 1 H)_: , . 1 6 (d, J = 4. 0Hz, 1 H), 4. 57 (s, 2H), 4.

15一 4. 0 1 (m, 2H), 3. 70 (b r s， 2H), 3. 60 (b r s , 2H), 3. 48 (b r s , 2H), 2. 95 ( s , 3H)

m a s s : 4 89 (M+ 1) 実施例 86 '

2— （（4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N, N- ジメチル一6— (チアゾールー 2—ィルァミノ）イソニコチン酸アミドのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^aH-NMR (CD3OD) δ 7. 66 -7. 60 (m, 1H), 7. 54 (d, J = 4. 0Hz, 1H)， 7. 43-7. 37 (m, 1 H), 7. 30 (t， J = 8. OH z, 1 H), 7. 29 (d， J = 1. 2Hz, 1H)， 7. 24 (d， J = 1. 2Hz, 1 H), 7. 20 (d， J = 4. 0Hz, 1 H), 4. 58 (s, 2H)' 4. 09 (b r s, 2H)， 3. 70 (b r s， 2H), 3. 61 (b r s， 2H), 3. 49 (b r s, 2H), 3. 12 ( s , 3 H), 3. 01 (s， 3 H)

m a s s : 503 (M+ 1 ) + 実施例 87

2— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一6— （チァゾールー 2—ィルァミノ）イソニコチン酸アミドのトリフルォロ酢酸塩の合成

^-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 67- 7. 59 (m， 3 H), 7. 55 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 43— 7. 37 (m, 1 H), 7. 30 (t, J = 8. OH z, 1H), 7. 20 (d, J = 4. 0Hz, 1 H), 4. 60 (s, 2H), 4. 09 (b r s, 2H), 3. 70 (b r s, 2 H), 3. 60 (b r s, 2H), 3. 49 (b r s, 2 H) ·

ma s s : 475 (M+ 1 ) + 実施例 88

2— ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一一ィル）メチル） -N- (2 —ヒドロキシェチル） - 6 - (チアゾ一ルー 2—ィルァミノ）イソ二: 'チン酸アミドのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^aH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 66- 7. 60 (m, 1H), 7. 49 (s, 2H), 7. 45 (d, J = 3. 6Hz, 1 H), 7. 42- 7. 37 (m, 1 H), 7. 29 (t， J = 8. OH z, 1 H), 7. 09 (d, J = 3. 6Hz, 1 H), 4. 52 (s, 2H), 4. 07 (b r s, 2H), 3. 72 ( t , J = 5. 6Hz, 2H), 3. 68 (b r s, 2H), 3. 56 (b r s, 2H), 3. 52 (t, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 44 (b r s, 2 H)

ma s s : 519, (M+ 1) + 実施例 89

(2— ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィノレ）メチル）一6— (チァゾールー 2—ィルァミノ）ピリジン一 4—ィル）メタノールの合成

(1) (2— （（4_ (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） 6— ((3— （メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) 一イリデン）ァミノ）ピリジン一 4—ィル）メタノ一ルの合成

実施例 82— (1) で得られた 2— （（4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン — 1—ィル）メチル） 6 - ((3- (メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) —イリデン）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルを用い、実施例 1一（5) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(2) (2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル） ― 6 一（チアゾール一2—ィルァミノ）ピリジン一 4—ィル）メタノールの合成

(2- ((4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） 6— ((3 一（メトキシメチル）一チアゾ一ルー 2 (3H) 一イリデン）ァミノ）ピリジン一 4一ィル）メタノールを用い、実施例 16— （4) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 47-7. 42 (m, 1 H), 7. 40 (d, J = 3. 6 H z , 1 H), 7. 30-7. 23 (m, 1H), 7. 15 (b r t, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 97 (b r s, 1 H), 6. 84— 6. 81 (m, 2H), 4. 74 (s， 2H), 3. 89— 3， 83 (m, 2H), 3. 7.3 (s, 2H), 3. 41— 3. 32 (m, 2H), 2. 72— 2. 66 (m， 2H), 2. 60-2. 52 (m, 2 H)

ma s s : 462 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 90

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—チアゾールー 2—ィル一 4一（1H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1一ィルメチル）ピリジン— 2—アミンのトリフルォロ醉酸塩の合成 ( 1 ) 6一 ((4一 (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル) ■N 一（3— （メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) 一イリデン）一 4— (メタンスルホ二ルォキシメチル）ピリジン一 2—アミンの合成

実施例 89— (1) で得られた（2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピペラジンー1一ィル）メチル） 6— ((3- (メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) —イリデン）ァミノ）ピリジン一4—ィル）メタノールを用い、実施例 16— (2) と同様の方法により、表題化合物を得た。 . (2) 6 - ((4一 (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一（3— (メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) 一イリデン）一 4一 (1H-1, 2, 3—トリアゾール一 1一ィルメチル）ピリジン一 2—アミン及ぴ 6— ((4— (3—クロ口一 2—フノレオ口ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (3— (メトキシメチル）一チアゾール一2 (3 H) —イリデン）一4— (2H- 1 , 2, 3—トリァゾール一 2—ィルメチル）ピリジン一 2—アミンの合成

6— ((4— (3—クロロー 2 _フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- (3 - (メトキシメチル）一チアゾール _2 (3H) —イリデン）一4— (メタンスルホ二ルォキシメチル）ピリジン一 2—ァミン 26mg、及び 1H— 1, 2, 3—トリァゾール 5. 2 1、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. , 0] ゥンデ力一 7—ェン 14 μ 1、クロ口ホルム 0. 47mlの混合物を、室温で 19時間撹拌レた。反応液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロ口ホルム/メタノール =10 1) で精製し、表題化合物を得た。

(3) 6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N 一チアゾール一2—ィルー 4一（1H— 1,.2, 3—トリアゾール一 1 _ィルメチル）ピリジン一 2 ーァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

6 - ((4一 ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィノレ) ピぺラジン一 1一ィノレ) メチル) -N- (3 一 (メトキシメチル) —チアゾール一 2 (3H) —イリデン）一4一（1 H— 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 1一ィルメチル）ピリジン一 2—アミンを用い、実施例 1 6— (4) と同様の方法により、表題化合物を得た。 ■ '

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (CD₃OD) 6 : 8. 1 3 ( s， 1 H), 7. 8 4 (d, J = 1. 2H z , 1 H), 7. 6 6 - 7. 6 0 (m, 1 H), 7. 5 5 (d， J = 3. 6H z , .l H), 7. 4 2— 7. 3 6 (m， 1 H), 7. 2 9 (b r t , J = 7. 6 H z , 1 H), 7. 2 2 (d, J = 3. 6 H z， 1 H), 7. 2 1 ( s， 1 H), 7. 04 ( s， 1 H), 5. 7 9 ( s , 2H), 4. 5 4 ( s , 2H), 4. 0 7 (b r s , 2H), 3. 6 8 (b r s , 2H), 3. 5 7 (b r s , 2H), 3. 4 6 (b r s , 2 H) m a s s ': 5 1 3 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 9 1

6— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—チアゾール一 2—ィル一 4— (2H— 1, 2, 3—トリァゾール一2—ィルメチル）ピリジン一 2—アミンのトリフルォロ醉酸塩の合成

実施例 9 0— (2) で得られた 6— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン — 1—ィル）メチル）一 N— (3— (メトキシメチル）一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン）ー4 一 (2H- 1 , 2, 3—トリァゾール一 2—ィルメチル）ピリジン一 2—ァミンを用い、実施例 1 6 - (4) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスペクトルデタを以下に示す。

JH— NMR (CD₃OD) 8 7. 8 0 ( s , 2H), 7. 6 7 - 7. 6 1 (m, 1 H), 7. 4 6 (d, J = 3. 6H z, 1 H), 7·. 4 3— 7. 3 7 (m, 1 H), 7. 3 0 (b r t , J = 8. OH z， 1 H), 7. 1 1 (d, J = 3. 6 H z, 1 H), 7. 0 9 ( s , 1 H), 6. 94 ( s， 1 H), 5. 7 5 ( s， 2H), 4. 4 8 ( s， 2H), 4. 0 6 (b r s， 2 H), 3. 6 7 (b r s , 2H), 3. 5 6 (b r s , 2 H), 3. 4 4 (b r s , 2H)

ma s s : 5 1 3 (M+ 1 ) + 以下、実施例 9 2— 9 5を上記実施例 9 0と同様の方法で合成した。

実施例- 9 2

6 - ((4一（3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィノレ）ピぺラジン —ィル）メチル）一 N—チアゾール— 2—ィルー 4— (1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 1— ピリジン一 2—アミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (CD₃OD) 5 ： 8. 7 1 (s , 1 H), 8. 1 2 ( s , 1 H), 7. 6 6 - 7. 6 0

(m， 1 H), 7. 5 6 (d， J = 3. 6H z , 1 H), 7. 44 - 7. 3 6 (m, 1 H), 7. 2 9

( t , J = 8. OH z , 1 H), 7： 2 3 (s , 1 H), 7. 2 2 (d, J = 3. 6H z, 1 H), 0 7 ( s， 1 H), 5. 6 0 ( s， 2H), 4. 54 ( s , 2H), 4. 0 7 (b r s , 2H), 3 9 (b r s , 2H), 3. 5 7 (b r s , 2H), 3. 4 6 (b r s , 2H)

ma s s : 5 1 3 (M+ 1) ⁺ 実施例 9 3

6 - ((4一（3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一4— ((メタンスルホニル）メチル）一 N—チアゾ一ル一 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1 ₃) ' : 1 1. 3 7 (b r s , 1 H)， 7. 6 9 - 7. 6 3 (m, 1 H), 7 40 - 7. 34 (m, 2 H) 7. 3 0 ( t, J = 8. OH z , 1 H), 7. 04 ( s， 1 H), 7 00 (d, J = 3. 6H z , 1 H)， 6. 96 ( s， 1 H), 4. 5 3 ( s , 2H), 3. 7 2 - 3 64 (m, 4H), 2. 9 7 (s， 3H)

m a s s : 5 24 (M+ 1 ) 実施例 9 4

6― ((4一 (·3 _クロ口一 2—フノレ才口べピぺラジン一 1一ィル）メチル）一4 ((ジメチルァミノ）メチル）一Ν—チアゾールーィルピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 7. 4 8 (d, J = 4. OH z , 1 H), 7. 4 7 - 7. 4 1 (m, 1 H), 7. 2 9 - 7. 24 (m, 1 H), 7. 1 4 (b r t, J = 8. OH z, 1 H), 6. 9 7 ( s， 1 H), 6. 84 (d， J =4. OH z, 1 H)， 6. 8 1 ( s , 1 H), 3. 8 6 (b r t, J =4. 8H z, 2H), 3. 74 ( s， 2H)， 3. 4 2 ( s , 2H), 3. 3 7 (b r s , 2H), 2. 7 0 (b r t , J =4. 8 H z， 2H), 2. 5 7 (b r s , 2H), 2. 2 7 ( s， 6 H)

ma s s : 4 8 9 (M+ 1) ⁺ 実施例 95

6— （（4— (3—クロロー 2—フノレオ口べピぺラジン一 1—ィル）メチル）一4 (メトキシメチル）一 N—チアゾールー 2— —2—ァミンの合成 ^aH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 49 (b r d, J = 3. 6H z, 1 H), 7. 47-7. 41 (m, 1 H), 7. 30— 7. 24 (m, 1H), 7. 14 ( t, J = 8. 0Hz, 1 H), 6. 93 (s， 1 H) , .- 6. 85 ( d , ' J = 3. 6Hz, 1 H), 6. 83 (s， 1 H), 4. 47 (s， 2H), 3. 87 (b r t, J = 4. 8Hz， 2H), 3. 74 (s, 2H), 3. 46 (s, 3H)， 3. 37 (b r s， 2H), 2. 71 (b r t, J =4. 8Hz, 2H), 2. 57 (b r s， 2 H)

ma s s : 476 (M+ 1 ) + ' 実施例 96

1 - (2— ((4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル) 一 6 一（チアゾール一2—ィルァミノ）ピリジン一 4—ィル）ピロ.リジン一 2—オンの合成

実施例 81で得られた 4一プロモ一 6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピペラジン一 1_ィル）メチル）一N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミン 25. 5mgの 1, 4 一ジォキサン lmL溶液に、ピロリジン一 2—オン 0. 01 1mL、リン酸カリウム 32mg、 9, 9—ジメチル一 4, 5—ビス（ジフエ二ホスフイノ）キサンテン 8. 7mg、トリ'ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) —クロ口ホルム錯体 7. 8mgを順次加え、反応液を 100度にて 3時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸ェチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 360-CC (YMC社製）移動相：水ーァセトニトリル— 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製した。得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

表題化合のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 62 (s, 1 H), 7, 50 (s, 1H)， 7. 44 (t, J = 6. 8H z, 1H)， 7. 30-7. 23 (m, 1H), 7. 19— 7. 11 (m， 2H)， 6. 85 (s, 1 H), 3. 94-3. 82 (m, 4H), 3. 73 (s, 2H), 3. 42— 3. 30 (m, 2H), 2. 77-2. 45 (m, 6H), 2. 26— 2. 16 (m, 2H)

ma s s ： 515, 517 (M+ 1 ) + 以下、実施例 97— 103を上記実施例 96と同様の方法で合成した。実施例 97

3— （2— （（4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） ― 6 一 (チアゾールー 2—ィルァミノ) ピリジン一 4—ィル）一 1, 3一ォキサゾリジン一 2—オンの合 - 成

^JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 7. 67 (t, J = 8. OHz, 1 H), 7. 40-7. 25 (m， 4H), 7. 13 (s, 1 H), 6. 99 (d， J = 3. 3H z, 1 H), 4: 4.6 (t, J = 7. 8 Hz, 2H), 4. 04 ( t , J = 7. 8Hz, 2H), 3. 72-3. 65 (m, 2H), 3. 64

(s, 2H), 3. 30-3. 20 (m, 2H), 2. 60— 2. 41. (m, 4 H)

ma s s : 517， 519 (M+ 1 ) + 実施例 98 ' -

3― (2 - ((4― ( 3—クロ口一 2—フノレ才ロベンゾィノレ) ピぺラジン一 1一ィル）メチル） - 6 —'(チアゾール一2—ィルァミノ）ピリジン一4—ィル）一 3—メチルイミダゾリジン一 2'—オンの合成 aH-NMR (DMSO— d ₆) δ ： 11. 06 (s, 1 H), 7. 70-7. 60 (m, 1H), 7.

40-7. 20 (m, 5H), 7. 03 (s, 1H), 6. 95— 6. 92 (m， 1H), 3. 80— 3. 40 (m， 8H), 3. 30— 3. 15 (m, 2H), 2. 77 (s， 3H), 2. 65— 2. 4 0 (m, 4H)

ma s s ： 530 (M+ 1) +

,

実施例 99

3 - (2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） - 6 一 (チアゾール一 2—ィルァミノ）ピリジン一 4一ィル) ピぺリジン一 2—オンの合成 JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 47-7. 40 (m, 2H), 7. 29-7. 22 (m, 1H), 7. 14 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 99 (s, 1H), 6. 90 (s， 1 H), 6. 82 (s， 1 H), 3. 91-3. 80 (m, 2H), 3. 75-3. 64 (m, 4H), 3. 42-3. 29 (m, 2H), 2. 74-2. 46 (m, 6H), 2. 03- 1. 92 (m, 4 H)

ma s s : 529, 531 (M+ 1 ) + 実施例 100

. 6— ((4— (2， 3—ジフルォロベンゾィ.ル）ピペラジン一 1—ィル） 'メチル） -N⁴- (2, 2 ージフルォロェチル）一N²—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2, 4—ジァミンの合成 ma s s : 495 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 01

6— （（4一（2， 3—ジフルォ口ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 4ーピペラジン一 1—ィルー N—チアゾール— 2 - '2—ァミンの合成

• ma s s ： 500 (M+ 1 ) 実施例 102

1 - (2— （（4— (2, 3—ジフルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル) — 6— (チァゾ一ノレ一 2—イノレアミノ) ピリジン一 4一ィル）一 1, 5—ジヒドロー 2H—ピロ一ノレ一 2—オンの合成 m a s s : 497 (M+ 1 ) + 実施例 1 03

6— （（4— (2， 3—ジフルォロピペラジン一 1一ィル）メチル）一 4—モルホリン - 4—ィル—N—チアゾール一 2 - —2—ァミンの合成 ma s s ： 501 (M+ 実施例 1 04

2— ,(:(4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一6— （チァゾール一 2 fルァミノ）イソニコチノ二トリルの合成

(1) 4—ブロモ一6— ((( t e r t—ブチル（ジメチノレ）シリル）ォキシ）メチル）一 N- (3 (メトキシメチル) —チアゾール一2 (3H) —イリデン）ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 8 1— (7) で得られた（4—プロモ一 6— ((3— (メトキシメチル）一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン）ァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノ.ールを用い、実施例 5— (1) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(2) 2- (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一6— ((3— （メトキシメチル）チアゾール一2 (3H) —イリデン）ァミノ）イソニコチノ二トリルの合成 TBSO、

6— (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） -N- (3— (メ —チアゾール一2 (3H) —イリデン）ピリジン一 2—ァミン 2. 04 g、シアン化亜口、 379mg、 4, 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 9， 9ージメチルキサンテン 266 m g、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0) 133mg、亜鉛 92mg、 N， N—ジメチルァセトアミド 9. 2mlの混合物を 140度にて 3時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸ェチルにて希釈した後、不溶物をセライト濾過にて濾別した。濾液を水おょぴ飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン〜へキサンノ酢酸ェチル =3Zl) にて精製し、表題化合物を得た。

(3) 2— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン- -ィル) メチル) - 6 ― (チアゾール一 2—ィルァミノ）ィソニコチノ二トリルの合成

2— ((( t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一6— ((3_ (メトキシメチル）チアゾール一2 (3H) —イリデン）ァミノ）イソニコチノ二トリルを用い、実施例 5— (3) と同様の工程に付して、続いて、実施例 16— (2) から（4) と同様の工程に付すことにより、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^- MR (CDC 1₃) δ ： 7. 53 (d, J = 7H z, 1 H), 7. 50-7. 43 (m, 1 H), 7. 32-7. 25 (m, 2H)， 7. 16 , J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 05 (s， 1 H), 6. 97 (d, J = 3. 5Hz, 1H)， 3 9 (b r s , 2H), 3. 79 (s, 2H), 3. 39 (b r s, 2H), 2. 69 (t, J = 4. i z, 2H), 2. 57 (b r s, 2 H) ma s s : 457 (M+ 1) + 実施例 105

6— ((4— （3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィノレ）ピぺラジン一 1一ィル）メチノレ）

H—テトラゾール一 5—ィル）一N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 104で得られた 2— ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1— ィル）メチル） -6- (チアゾール一 2—ィルァミノ）イソニコチノ二トリル 25. 2mg、アジィ匕ナトリウム 17. 9mg、トリェチルァミン塩酸塩 38. 0mg、 N, N—ジメチルホルムアミド 2 m 1の混合物を 1 10度にて 13時間撹拌した後、反応液を濃縮した。 ·得られた残渣を分取用薄層ク口マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム Zメタノ一ル= 5/1)にて精製し、表題化合物を得た。表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

XH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 84 (s， 1 H), 7. 43 (d d, J = 7. 0, 6. 3Hz, 1 H), 7. 38-7. 23 (m, 3H), 7. 13 (d d, J = 8. 0, 7. 6Hz, 1H), 6. 85-6. 81 (m, 1H), 3. 92-3. 89 (m, 4H), 3. 44-3. 30 (m， 2H), 2. 81-2. 49 (m, 4H)

m a s s : 500 (M+ 1 ) + 実施例 106

6 - ((4— (3—クロロ 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル) メチル） -4- (1 —メチル一 1 H—テトラゾールー 5—ィル）一N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成 ·

(1) 6 - (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） -N- (3— （メトキシメチル）チアゾール—2 (3H) —イリデン）一4— ( 2 H—テトラゾール一 5—ィル）ピリジン一 2 一ァミンの合成 .'

実施例 104— (2) で得られた 2 _ (((t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル) 一 6— ((3- (メトキシメチル）チアゾール一2 (3H) 一イリデン）アミノ）イソニコチノニトリルを用い、実施例 105と同様の方法により、表題化合物を得た。 (2) 6— ((( t e r t一プチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N— (3— （メトキシメチル）チアゾール一2 (3H) —イリデン）一 4— (1ーメチルー 1H—テトラゾールー 5—ィノレ）ピリジン一 2—ァミンおよび 6— (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一N — (3— (メトキシメチル）チアゾール一2 (3H) —イリデン）一4一（ 2—メチル一2 H—テトラゾールー 5—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

6- ((( t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） -N- (3— (メトキシメチル）チアゾールー 2 ( 3 H) —イリデン）一 4— (1H—テトラゾールー 5—ィル）ピリジン一2—アミン 194mgを N, N—ジメチルホルムアミド 3m 1に溶解し、炭酸セシウム 19 Omgを加えた。 60度にて1. 5時間撹拌し、室温まで戻した後、ヨウ化メチル 29. 3 μ 1を加え、室温にて 1. 5時間撹祥した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン〜へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製し、表題化合物をそれぞれ得た。

(3) 6 - （（4 (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン- -ィル) メチル）一 4 一（1ーメチル一 Η—テトラゾールー 5—ィル）一 Ν—チアゾールー 2- '—2—アミンの合成

6— (((t e r t—プチル'（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N—'（3— (メトキシメチル）チアゾール一2 (3H) 一^ Tリデン）一 4一（1—メチルー 1H—テトラゾールー 5—ィル）ピリジンー 2—アミンを用い、実施例 16と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (DMSO— d₆) 5 : 11. 56 (b r s, 1 H), 7. 68— 7. 62 (m, 1 H), 7. 44-7. 40 (m, 3H), 7. 37 (d d, J = 8. 0, 7. 2Hz, 1 H), 7. 30 (d, J = 7. 8, 7. 6Hz, 1H)， 7. 07 (d, J = 3. 3Hz, 1 H), 4. 21 (s, 3H), 3. 77 (s， 2H), 3. 69 (b r s, 2H), 3. 30— 3. 23 (m, 2H), 2. 64— 2. 45 (m, 4 H)

ma s s : 514 (M+ 1 ) + 実施例 107 '

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一4— (2 一メチル一 2 H—テトラゾールー 5一ィル）一 N—チアゾールー 2一ィルピリジン一 2—ァミンの合 - 成

実施例 106- (2) で得られた 6— (((t e r t一プチル (ジメチル) シリル）才キシ) メチル） -N- (3- (メトキシメチル）チアゾール一2 (3H) —イリデン）一4— (2—メチルー 2H— テトラゾールー 5—ィル）ピリジン一 2—アミンを用い、実施例 106と同様の方法により、表題化合物を得た。 .

表題ィヒ合物のスペクトルデータを以下に示す。 '

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 73 (s, 1 H), 7. 59 (s, 1 H), 7. 57-7. 41 (m, 2H), 7. 30-7. 10 (m, 2H), 6. 89 (s, 1H)， 4. 46 (s, 3 H), 3.

89 (b r s , 2H), 3. 83 (s， 2H), 3. 44-3. 36 (m, 2H), 2. 80-2. 2.

51 (m, 4H)

m a s s : 514 (M+ 1 ) + 実施例 108

6— ((4— （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1_ィル）メチル）一 N—チアゾール一2—ィル一 4— (1H- 1, 2， 4—トリァゾール一 5—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 104で得られた 2— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 6— （チアゾール一2—ィルァミノ）イソニコチノ二トリル 25. 2mg、メタノール 1 m 1の混合物に 28 %ナトリウムメトキシドメタノール溶液 0. 3 m 1を加え、室温にて 5時間撹拌した。反応液にホルモヒドラジド 3. 3 m gのメタノール 1 m 1溶液を加え、室温にて 17時間撹拌した後、 24時間加熱還流した。反応液にホルモヒドラジド 16. .6 m gのメタノール 1. 5 ml溶液を加え、さらに 22時間加熱還流した。室温に戻した後反応液を濃縮し、得られた残渣を分 - 取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール =7/1) にて精製し、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

:H-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 8. 59 (s, 1Η)' 7. 69— 7. 58 (m, 3H), 7. 41-7. 28 (m, 3H), 7. 03— 6. 98 (m, 1 H), 3. 72 (s, 2H), 3. 60— 3. 05 (m， 6H), 2. 63— 2. 45 (m, 2H)

ma s s : 499 (M+ 1 ) + 実施例 109

6一 ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ） -4- (5 —メチル一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）一N—チア.ゾール一 2 ルビリジン一 2— 了ミンの合成 (1) 6— ((4— （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） N- (3— （メトキシメチル) チアゾール一2 (3H) 一イリデン）一4— (5—メチル一 1, 2, 4— ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成 -

実施例 104— (3) で得られた 2— （（4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピペラジン一 1—ィル）メチル）一6— （（3— (メトキシメチル）一チアゾール一2 (3H) —イリデン）ァミノ）イソニコチ/二トリル 31. lmg、塩ィ匕ヒドロキシルアンモニゥム 13. Omg、炭酸力リウム 17. 2mg、エタノール 3mlの混合物を 18時間加熱還流した。室温に戻し反応液を濃縮した後、残渣に無水酢酸 3. 0 m 1を力 [Iえ、 4時間加熱還流した。室温に戻してから反応液を濃縮し、クロロホルム,で希釈した後、飽和炭酸力リゥム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層ク口マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム //メタノール =10ノ1) にて精製し、表題化合物を得た。 (2) 6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1 ル）メチル）一 4 ― (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

6- ((4- (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ）ピぺラジン 1—ィル）メチノレ） N— (3 一 (メトキシメチル) チアゾール一2 (3H) 一イリデン）一4— (5—メチル一 1， 2， 4ーォキサジァゾ一ル— 3—ィル) ピリジン一 2—ァミンを用い、実施例.16— (4) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

— NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 64 (s, 1 H), 7. 62— 7. 58 (m, 1H)， 7. 54 (s, 1H), 7. 44 (d d, J = 8. 0, 7. 0Hz, 1H), 7. 28-7. 23 (m, 1 H), 7. 14 (t, J = 7. 8H z, 1 H), 6. 91 (d, J = 3. 5Hz, 1 H), 3. 91— 3. 8 4 (m， 2H), 3. 82 (s， 2H)， 3. 38 (b r s， 2H), 2. 71 (s, 3H), 2. 77 -2. 50 (m, 4H)

ma s s : 514 (M+ 1 ) + 実施例 110

6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一4一 (3 —メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一 N—チアゾール _ 2—ィルピリジン一 2— アミンの合成

(1) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N - (3— (メトキシメチル）チアゾール—2 (3H) —イリデン）一4— (3—メチル一 1, 2, 4 —ォキサジァゾールー 5—ィル) ピリジン一 2—ァミンの合成

N—ヒドロキシァセタミジン 9. 4m g、モレキュラーシブス 4 A、テトラヒドロフラン lml の混合物に水素化ナトリウムを加え、 65度にて 1時間撹拌した。反応液に 2— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） 6 - ((3— (メトキシメチル） - チアゾール一2 (3H) 一イリデン）ァミノ）イソニコチン酸メチルエステル 22. 6mgのテトラヒドロフラン lml溶液を加え、 6時間加熱還流した。反応液を室温に戾した後、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール =10/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(2) 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 4 一（3—メチル一1, 2， 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成 -

6 - ((4一（3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチノレ） -N- (3 - (メトキシメチル) チアゾール— 2 (3H) 一イリデン） -4- (3—メチル一 1, 2, 4ーォキサジァゾール—5—ィル）ピリジン一 2—アミンを用い、実施例 16— (4) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題ィヒ合物のスペクトルデータを以下に示す。

^JH-NMR (CDC 1₃) 6 ： 7. 68 (s, 1H)， 7. 57— 7. 42 (m, 3H), 7. 31 —7. 10 (m, 2H), 6. 95— 6. 90 (m， 1 H), 3. 98— 3. 88 (m, 2H), 3.

83 (s, 2H), 3. 44-3. 36 (m, 2H), 2. 80-2. 66 (m, 2H), 2. 63—

2. 55 (m, 2H), 2. 53 ( s , 3H)

ma s s : 514 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 11

(2— （（4一べンゾィルビペラジン一 1—ィル）メチル） -6- (1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 5—ィルァミノ）ピリジン一 3—ィル）メタノールの合成

(1) (2, 6—ジブロモピリジン一 3—ィル）メタノールの合成

2, 6—ジブロモニコチン酸（He 1 v e t i c a C h i m i c a Ac t a, 1 976, 59, 229) 1. 51 g、トリェチルァミン 0. 72m 1、テトラヒドロフラン 3 Om 1の混合物に 0度にてクロロギ酸ェチル 0.· 57m lを加えた。室温にて 30分撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液にテトラヒドロフラン 3 Om 1を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム 71 7mgを加えた。この混合物に 5度にてメタノール 1 3m lを加え、 1 5分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液と飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。

(2) 2, 6—ジブ口モー 3 t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）ピリジンの合成

(2, 6—ジブロモピリジン一 3—ィル〉メタノールを用い、実施例 5— (1) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(3) 6—ブロモ一5— ((( t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N— (1, 2， 4ーチアジアゾ一ルー 5—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

2, 6—ジブロモ一 3— ((( t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）ピリジン及び 1; 2, 4—チアジアゾーノレ一 5—アミンを用い、実施例 5— (2) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(4) 6 - (メタンスルホニルォキシメチル）一 5— ((( t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N— (1, 2, 4—チアジアゾール一5 fル）ピリジン _2—ァミンの合成

6—プロモー 5— (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N— (1, 2, 4ーチアジアゾール一 5—ィル）ピリジン一 2—アミンを用い、実施例 1一（2)、 (5) 及び実施例 16-_ (2) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(5) (2— ((4—ベンゾィルビペラジン一 1—ィル）メチル）一 6— (1, 2， 4一チアジアゾール一5—ィルァミノ) ピリジン一 3— ^ fル) メタノ一ルの合成

6— （メタンスルホニルォキシメチル） - 5 - ((( t e r t一ブチル（ジメチル) シリル）才キシ) メチル）一 N— （1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 5—ィル）ピリジン一 2—ァミン及び参考例 1と同様の方法により得られた 1—ベンゾィルビペラジンの塩酸塩を用い、実施例 16— （3) と同様の方法によりアミノ化した後、実施例 5— (3) と同様の脱保護反応を行い、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (DMSO- d ₆) δ 2 (b r s， 1 H), 8. 28 (s, 1 H),

(d, J = 8. 4Hz, 1 H), 7. 45-7. 35 (m, 5H), 7. 07 (d， J = 8. 4Hz, 1 H), 4. 63 (s, 2H)， 3. 75 (s, 2H), 3. 66-3. 43 (m, 2H), 3. 40— 3. 20 (m, 2H), 2. 57-2. 33 (m, 4 H)

ma s s : 41 1 (M+ 1 ) + 実施例 1 12 .

6— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N- (5 一フルォロチアゾール— 2—ィル）ピリジン一 2 _アミンの合成

(1) 6- (((t e r t—プチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル） -N- (3— （メトキシメチル）チアゾール—2 (3H) 一イリデン）ピリジン一 2—ァミンの合成 Ν

実施例 5— (2) で得られた 6— (((t e r t—ブチル（ジメチル) シリル）ォキシ）メチル）一 N—チアゾールー 2 fルビリジン一 2—ァミンを用い、実施例 1一 (3) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(2) 6 t e t—ブチル（ジメチル）ο τ-シリル）ォキシ）メチノレ）一 N— （5—フルオロー 3 一（メチアゾール二 2 (3H) 一イリデン）ピリジン一 2—ァミンの合成

テトラヒドロフラン 5m 1を一 78度に冷却した後、ブチルリチウム（1. 6M、へキサン溶液） 1. 05mlを滴下した。得られた反応溶液に、 6— (((t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N— (3— （メトキシメチル）チアゾ一ル一2 (3H) —イリデン）ピリジンー2 ーァミン 28 Omgのテトラヒドロフラン溶液 5mlを滴下し、一 78度にて 30分間撹拌した後、 N—フルォロベンゼンスルホンイミドのテトラヒドロフラン溶液 5mlを滴下した。得られた反応溶液を一 30度とした後、酢酸 230 μ 1を滴下した。得られた反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン〜へキサン Ζ酢酸ェチル =3/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(3) 6 - ((4 - (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -Ν 一（5—フルォロチアゾール一 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンの合成

6— ((( t e r t—プチノレ（ジメチノレ）シリル）ォキシ）メチノレ）一 N— （5—フルオロー 3— （メトキシメチル）チアゾールー 2 (3H) —イリデン）ピリジン一 2—ァミンを用い、実施例 5— (3) と同様の工程に付し、続いて、実施例 16— （2) から（4) と同様の工程に付すことにより、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

ma s s ： 450 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 113

4— ((4— (3—クロロー 2—フノレオロ -ィル）メチル）一 N—チアゾールー 2—ィルピリミジン一 2—ァミンの合成 ^aH~NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 58 (d, J = 4. 8Hz， 1H), 7. 55 (d, J = 3. 2 Hz, 1H), 7. 48-7. 42 (m, 1 H), 7. 31— 7. 25 (m, 1H), 7. 19-7. 13 (m, 1 H), 7. 06 (d, J = 4. 8Hz, 1H)， 6. 90 (d, J = 3. 2Hz, 1H),

3. 88 (b r s , 2H), 3. 70 (s, 2H), 3. 39 (b r s, 2H), 2. 68 ( t , J =

4. 8H z， 2H), 2. 55 (b r s, 2 H)

ma s s : 433 (M+ 1) ⁺ 実施例 114

6 - ((4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— (3—メチルー 1H—ピラゾールー 5 _ィル）ピラジン一 2—ァミンの合成

— NMR (CDC 1₃) δ： 8. 51 (s , 1 H), 8. 09 (s, 1 H), 7. 70-7. 5

2H), 7. 52 (s, 1H), 7. 37-7. 20 (m, 2H), 6. 26 (s, 1H), 3.

r. s , 2 H) , 3. 64 (s, 2H), 3. 37 (b r s, 2H), 2. 66 (d d, J = 5.

9Hz, 2H), 2. 54 (b r s, 2 H)

ma s s : 450 (M+ 1) ⁺ 実施例 115

6 - (((1 S, 45)— 5— (3—クロロー 2—フルォ口べ -2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ィル）メチル） -N- (3—メチル H-ビラゾール一 5—ィル）ピラジン一 2ーァミンの合成

^JHNMR (CD3OD) δ ： 8. 45 (s, 1 H), 8. 08 (s.， 1 H), 7. 47 (t, J = 6. 8Hz, 1 H), 7. 33 (t, J = 5. 9H z, 1 H), 7. 19-7. 14 〈m, 2H), 6. 0 7 (s, 1 H), 4. 94-2. 71 (m, 8H), 2. 32 (s, 3H), 2. 07- 1. 99 (m, 1 H), 1. 88- 1. 79 (m, 1 H)

ma s s : 442 (M+ 1) + 実施例 1 16

2— ((4— （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N, N— ジメチルー 6— (1H—ピラゾールー 3—ィルァミノ）イソニコチンアミドのトリフルォロ酢酸塩の合成

( 1 ) ジメチル 4—ヒドロキシピリジン一 2 , 6—ジカルボン酸エステルの塩酸塩の合成 ■

ケリダム酸を出発原料として、 J. Am. Ch em. S o c., 70, 3908 (1948). の方法に従い、表題化合物を得た。

(2) ジメチル 4一べンジルォキシピリジン— 2, 6—ジカルボン酸エステルの合成

ジメチル 4ーヒドロキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステルの塩酸塩 10.0 gと N, N— ジメチルホルムァミド 500 m 1の混合物に室温にて炭酸力リ'ゥム 122 gを加え、室温にて 1時間攪拌した。得られた反応混合物にベンジルプロミド 52. 5m 1を加え、 50°Cにて終夜攪拌した。得られた反応混合物を水に注いだ後、得られた白色固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾嬝し、表題化合物を得た。

(3) モノメチル 4一べンジルォキシピリジン一 2， 6—ジカルボン酸エステルの合成

ジメチル 4一べンジルォキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステル 97 gのメタノール溶液 1. 5 1に 50°Cにて水酸化力リウム 18. 0 gを加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。得られた反応混合物をジェチルエーテル、へキサン及び水の混合に注いだ。得られた水層を分離した後、ジェチルェ一テルで洗浄後、濃塩酸にて、中和した。得られた白色個体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を得た。

(4) メチル 6—アミノー 4— (ベピリジン一 2—力ルボン酸エステルの合成

モノメチル 4—ベンジルォキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステルを用い、実施例 8 (3) 及び（4) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(5) メチル 4- (ベンジルォキシ）一 6—クロ口ピリジン一 2—力ノレボン酸エステルの合成

メチル 6—ァミノ一 4一（ベンジルォキシ）ピリジン一 2—カルボン酸エステル 258mgのク口口ホルム溶液 5 m 1に亜硝酸 t e r t—プチル 17 Omg及び塩化銅（I I ) 210 m gを加えた後、遮光下、 6時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒： ^ 酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物を得た。

(6) メチル 4— (ベンジルォキシ）一6— ((1— ((2- (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾールー 3 _ィル）ァミノ）ピリジン一 2—力ルボン酸エステルの合成

メチル 4― (ベンジルォキシ）一 6_クロ口ピリジン一 2—カルボン酸エステル及び参考例 2で得られた 1— ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル） _ 1一 H—ピラゾ一ル一 3—ァミンを用い、実施例 5— (2) と同様の方法により、表題化合物を得た。 (7) メチル 4ーヒドロキシー 6— （（1一（（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル) H—ピラゾ一ルー 3—ィル）ァミノ）ピリジン一 2—力ルボン酸エステルの合成

メチレ 4一（ベンジルォキシ）一6— （（1一（（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル) 一 1H—ピラゾール一3 fル）ァミノ）ピリジン一 2—力ルボン酸エステル 18 gのメタノール 2 00mlとテトラヒドロフラン 20Pmlの混合溶液に、 20 %水酸化パラジゥム炭素触媒 1. 8 g を加え、水素雰囲気下、常圧、常温で 2時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を濃縮することにより表題化合物を得た。 · '

(8) 2- (ヒドロキシメチル）一 6— ((1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ァミノ）ピリジン一 4—オールの合成

メチル 4ーヒドロキシ一 6— ((1— （（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル） - 1 H- ピラゾールー 3—ィル）ァミノ）ピリジン一 2—カルボン酸エステル 16 gのテトラヒドロフラン溶液 20 Om 1に水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（'2· OM, 3 Om 1)を加えた後、 60 °Cにて 1時間攪拌した。得られた反応混合物を 0 °Cとした後、 10 %塩酸を加え、 p H 4とし、室温にて 30分間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、表題化合物を得た。

(9) 2— (((t e r t—ブチノレ（ジメチル）シリル）ォキシ）メチノレ）一6— （（1一（（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル）ァミノ）ピリジン一 4ーォールの合成

2— （ヒドロキシメチル）一6— ((1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル） - 1 H ーピラゾールー 3—ィル）ァミノ）ピリ'ジン一 4一オールを用い、実施例 5— (1) と同様の方法により、表題化合物を得た。 (10) 2— （（（t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一6— ((1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ァミノ）ピリジン一4—ィルリフルォロメタンスルホン酸エステルの合成

2— （（（t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 6— ((1— ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ァミノ）ピリジン一 4—オール 1 2. 9 g、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン 14. 2 g及ぴクロ口ホルム 29 Om 1の混合物に 0°C にて無水トリフルォロメタンスルホン酸 9 · 7 m 1を加えた。得られた反応混合物を室温にて 2時間攪拌した後、酢酸ェチルにて希釈した。得られた反応液に 0°Cにて 0.1Mの塩酸 100mlを加え、得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄後、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン酢酸ェチル =10ノ1〜： L/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(1 1) 2— （（（t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）ー6— （（1— ((2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル) 一 1H—ピラゾール一 3—ィル）ァミノ）ィソニコチン酸メチルエステルの合成

2— （（（t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 6— ((1— （（2— (トリメチノレシリノレ）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ）ァミノ）ピリジン一 4ーィノレトリフルォロメタンスルホン酸エステルを用い、実施例 1一（2) と同様の方法により、表題化合物を得た。

(12) 2— (((t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一 N, N—ジメチル一 6 一 ((1— ((2— （トリメチノレシリノレ）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ァミノ）ィソニコチンアミドの合成

2 - ((( t e r t—プチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）ー6— （（1一（（2— (トリメチルシ JJル）エトキシ）メチル）一1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル）ァミノ）イソニコチン酸メチルェステルを用い、実施例 84と同様の方法により、表題化合物を得た。

(1 3) 2— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1.一ィル）メチル） - N, N—ジメチル一 6— （1 H—ピラゾール一 3—ィルァミノ）イソニコチンアミドの合成

2— ((( t e r t _ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ)'メチル）一 N, N—ジメチル一 6— ((1 — ((2— （トリメチノレシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ァミノ）イソニコチンァミドを用レ、、実施例 1 6と同様の方法により、表題化合物を得た。 - 表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^XH-NMR (CDC 1 ₃) δ： 7. 9 1 (b r s , 1 H), 7. 4 7— 7. 4 1 (m, 2H), 7. 2

9 - 7. 24 (m, 1 H), 7. 1 5 (t, J = 8. OH z, 1 H), 6. 9 9 (b r s , 1 H), 6. 7 8 ( s , 1 H), 6. 0 1 (b r s , 1 H), 3. 8 5 (b r s , 2H), 3. 6 0 ( s , 2H), 3.

3 5 (b r s , 2H), 3. 1 0 ( s , 3H), 2. 9 5 (s , 3H), 2. 6 1 (b r t , J = 5.

2H z, 2H), 2. 48 (b r s , 2H)

ma s s : 4 8 6 (M+ 1 ) + 以下、実施例 1 1 7— 1 2 1を上記実施例 1 1 6と同様の方法で合成した。実施例 1 1 7

2— （（4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N, N—ジメチルー 6— （1 H—ピラゾール一 3—^ fルァミノ）イソニコチンアミドの合成

^XH-NMR (CDC 1 ₃) δ :.7. 7 1 - 7. 6 5 (m, 1 Η), 7. 6 3— 7. 5 8 (m, 1 Η), 7. 48 (b r s , 1 Η), 7. 3 3 ( t , 3=8. OH z, 1 H), 6. 84 (s, 1 H), 6. 1

3 (b r s , 1 H), 3. 9 0 (b r s , 2H), 3. 7 0 ( s , 2H), 3. 40 (b r s , 2H), 3. 1 1 (s, 3H), 2. 98 (s， 3H)， 2. 74- 2. 6 7 (m, 2H), 2. 59 (b r s , 2H)

m a s s : 520 (M+ 1 ) + 実施例 1 18

6— （（4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） —4一（（4—メチルピペラジン一 1—ィル）カルボニル）一 N— 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ' ^JH-NMR (CD₃OD) δ： 7. 85 (b r t, J = 6. 8H z， 1H), 7. 77 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 74 (b r t, J = 7. 2H z , 1H), 7. 49 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 1 9 (s， 1 H), 7. 0 1 (s， 1 H), 6. 21 (d, J = 2. 4 Hz, 1 H), 4. 23 (s, 2H), 4. 06 (b r s, 2H), 3. 63 (b r s , 2H), 3. 1 8 (b r s , 2H)， 3. 06 (b r s , 2H), 2. 95 (s， 3 H)

ma s s : 575 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 1 9

6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一4— (ピペラジン一 1—ィルカルポ-ル）一 N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一' 2 ーァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (CD₃OD) δ： 7. 85 (b r t, J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 79 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 74 (b r t ,' J = 6. 4Hz, 1H), 7. 49 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 18 (s, 1H), 7. 03 (s, 1H), 6. 22 (d， J = 2. 4Hz, 1H), 4. 24 (s , 2H), 4. 06 (b r s, 2H), 3. 98 (b r s, 2H), 3. 71 (b r s, 2H), 3. 63 (b r s, 2H), 3. 1 9 (b r s, 2H), 3. 07 (b r s, 2 H)

ma s s : 561 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 20

6— ((4- (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィノレ）メチル） — N— 1.H—ピラゾール一 3—ィル一 4一（（4—ピリジン一 2—ィルピペラジン _ 1 fル) カルボニル）ピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成一 NMR (CD₃OD) δ： 8. 08 (d d d, J = 9. 2, 7. 2, 1. 6Hz, 1 H), 8. 01 (d d, J = 6. 4, 1. 6Hz, 1H)， 7. 85 (b r t, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 7 9 (d, J = 2. 4H z, 1H), 7. 74 (b r t, J = 6. 8Hz, 1H), 7. 49 (t， J = 8. 0Hz, 1H), 7. 39 . (d, J = 9.· 2Hz, 1H), 7. 1 9 (s, 1H), 7. 08-7. 02 (m, 2H), 6. 22 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 4. 24 (s, 2H)， 4. 06 (s, 2H), 3. 96 (s, 2H), 3. 89 (s, 2H), 3. 76 (b r s, 2H), 3. 73 (b r s, 2H), 3. ' 63 (b r s, 2H), 3. 1 8 (b r s , 2H), 3. 07 (b r s, 2 H) ma s s : 6 38 (M+ 1 ) ⁺ 卖施例 1 21

6— ((4— （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 4一（モルホリン一 4ーィルカルボニル）一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2 —ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H- MR (CD₃OD) δ : 7. 85 (b r t , 1 = 7. 2H z, 1 H), 7. 79 (d, J = 2. 4H z, 1 H), 7. 73 (b r t, J = 6. 8H z, 1H), 7. 49 (t， J = 7. 6Hz， 1 H), 7. 09 (s, 1H), 7. 00 (s , 1H), 6. 20 (d, J = 2. 4Hz， 1 H), 4. 1 9 (s, 2H)， 4. 05 (b r s, 2H), 3. 75 (b r s, 4H), 3. 6 &— 3. 58 (m， 4H), 3. 47-3. 41 (rn, 2H), 3. 1 6-3. 10 (m, 2H), 3. 03— 2. 97 (m， 2 H) m a s s : 562 (M+ 1 ) + 実施例 1 22 '

2― ((4一 (2—フルオロー 3 - (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一6— （1H—ピラゾールー 3 ルァミノ）イソニコチノ二トリルの合成実施例 1 1 6— (10) で得られた 2— ((( t e r t一ブチル（ジメチル）シリル）才キシ) メチル）一6— （（1一 ((2- (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル）ァミノ）ピリジン一 4ーィルトリフルォロメタンスルホン酸エステルを用い、実施例 1 04— (2)

〜（3) と同様の方法により、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (CDC 1₃) δ： 7. 7 1 (b r s, 1H), 7. 68 (b r t, J = 7 · 6Hz, 1

H), 7. 6 1 (b r t, J = 6. 4H z, 1H), 7. 51 (b r d , J = 2. 0Hz, 1 H), 7.

46 (b r s, 1H), 7. 33 (t, J =7. 6Hz， 1 H), 7. 05 (b r s , 1 H) , 6.

1 5 (b r s, 1 H), 3. 89 (b r s, 2H), 3. 62 (s, 2H), 3. 38 (b r s, 2H)，

2. 64 (b r t, J = 5. 2H z， 2H), 2. 52 (b r s , 2 H)

ma s s : 474 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 2.3

6— ((4 - (2—フル才ロー 3一（トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 4一（ 2—メチルー 2 Hーテトラゾ一ルー 5—ィル）一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミンの合成実施例 1 22で得られた 2— (((t e r t—ブチル（ジメチル）シリル）ォキシ）メチル）一6— ((1一（（2— （トリメチノレシリノレ）エトキシ）メチル）一 1H—ピラゾール一 3—ィル）ァミノ）イソニコチノ二トリルを用い、実施例 106と同様の方法により、表題化合物を得た。表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ： 7. 71 (b r s， 1 H), 7. 68 (b r t , J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 61 (b r t , J = 6. 4Hz, 1H), 7. 51 (b r d, J = 2. OH z, 1 H), 7. 46 (b r s , 1 H), 7. 33 (t, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 05 (b r s， 1 H), 6. 1 5 (b r s, 1 H), 3. 89 (b r s， 2H), 3. 62 (s, 2H), 3. 38 (b r s, 2H), 2. 64 (b r t, J = 5. 2Hz, 2H)， 2. 52 (b r s, 2 H)

ma s s : 474 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 124

(チアゾール一2—ィル）一（6— （4一（2, 3—ジフルォ口べンゾィル）ーピペラジン一 1—ィルメチル）一ピリジン一 2—ィル）ーァミンの塩酸塩の合成

(チアゾールー 2—ィル）― (6— （4— (2, 3—ジフノレオ口べンゾィノレ）一ピぺラジン一 1— ィルメチル）一ピリジン一 2—ィル）ーァミン（実施例 4) 293mg、メタノール 1 m 1の混合物に塩酸一 1, 4一ジォキサン溶液（4M、 3ml) を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジェチルエーテルに懸濁させた後、濾取し、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

aH-NMR (D SO-d₆) δ ： 7. 88-7. 81 (m， 1 H), 7. 60-7. 49 (m， 1 H)， 7. 49-7. 43 (m, 1 H), 7. 36-7. 25 (m, 3H)， 7. 21-7. 10 (m, . 2H), 4. 43 (s, 2H), 3. 74— 3. 23 (m, 8 H)

ma s s : 416 (M+ 1 ) + 実施例 125

6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミンの塩酸塩の合成

6— （（4一 (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N—チァゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミン（実施例 5) 5. 09 gをエタノール 100m 1に懸濁させ、室温にて 1M—塩酸 11. 8mlを加えた。 80°Cで 30分攪拌した後室温まで冷却し、反応液を濃縮した。得られた残渣にエタノール 25 Omlを加え、加熱還流を行うことによって溶解させた。攪拌および加熱を止め、室温までゆつくり冷却し、生じた固体を濾過し、乾燥することによって 6— ((4一（3—クロロー 2—クルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミンの塩酸塩の結晶を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 49 (b r s, 1 H), 7. 79 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 73-7. 67 (m, 1H), 7. 47-7. 41 (m, 2H), 7. 32 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 7. OH z, 1H), 7. 11 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 07 (d, J = 3. 5Hz, 1H)， 4. 39 (s, 2H), 3. 69-3. 20 (m, 8 H) ma s s : 432 (M+ 1) ⁺ . 融点： 1 4 1一 1 6 7°C (エタノ一ル) 実施例 1 2 6

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フノオ口べンゾィノレ）ピぺラジン一 1ーィノレ）メチノレ） -N- 1 H ーピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミンの塩酸塩の合成実施例 1 6の化合物を用い、実施例 1 24の方法に準じて表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (DMSO- d _Θ) δ 1 0. 9 8 (b r s， 1 H), 7. 9 1 (d, J = 2. 3H z, 1 H), 7. 8 2 (d d, J = 8. 5， 7. 3H z, 1 H), 7. 7 7 - 7. 6 5 (m, 1 H), 7. 47 - 7. 4 1 (m, 1 H), 7. 3 9 - 7. 3 0 (m, 1 H), 7. 1 5 (d, J = 8. 6H z , 1 H), 7. 0 9 (d, J = 7. 0H z, 1 H), 6. 2 7 (d， J = 2. 5H z , 1 H), 4. 3 4 (s , 2H), 4. 3 0 - 3. 5 0 (m, 4H), 3. 2 3 (b r s , 2H), 3. 1 1 (b r s , 2H) ma s s : 4 1 5 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 2 7

6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾイメレ）ピぺラジンー1一^ fル）メチル）一 N— (5 ーメチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミンの塩酸塩の合成実施例 2 5の化合物を用レ、、実施例 1 24の方法に準じて表題化合物を得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

^JH-NMR (CD₃OD) δ 7. 8 8 (d d, J = 8. 0, 7. 8H z, 1 H), 7. 6 6 - 7.

6 0 (m, 1 H), 7. 4 3 - 7. 3 7 (m, 1 H), 7. 3 0 (b t , J = 8. 8H z, 1 H), 7.

1 6 (d, J = 7. 8H z , 1 H), 7. 0 5 (d, J = 8. 0H z , 1 H), 6. 0 2 ( s , 1H), 4. 40 (b s , 2H), 3. 73 (b s , 2H), 3. 3 7- 3. 1 4 (m, 6 H), 2. 4 1 ( s ,

3H)

ma s s : 4 2 9 (M+ 1) ⁺ 実施例 1 2 8 " 6 - ((4一（2—フルォロ一 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィノレ) ピぺラジン一 1ーィノレ）メチル）一 N— 1.H _ビラゾール一 3—ィルピラジン一 2—アミンの塩酸塩の合成

6— ((4— （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミン（実施例 44) 1 9. 8 gをエタノール 2 0 0 m 1に懸濁させ、 1 M—塩酸 44. l m lを加えた。室温にて 1時間攪拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣にヘプタン 2 0 Om 1を加えて固化させ、溶媒を減圧濃縮した。生じた固体を乾燥することによって 6— （（4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピペラジン一 1一^ Tル）メチノレ）一 N— 1 H—ピラゾーノレ一 3—イノレビラジン一 2—ァミンの塩酸塩を得た。表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

— NMR (DMSO-d ₆) 6 : 1 0. 10 ( s, 1 H), 8： 45 (s， 1 H), 8. 1 2 (s, 1H), 7. 9 1 (t, J = 7. 3H z, 1 H), 7. 82 (t, J = 7. OH z, 1 H), 7. 64 一 7. 6 1 (m, 1 H), 7. 52 (t, J = 7. 7Hz, 1 H), 6. 54 (s, 1 H), 4. 37

(s , 2H), 3. 6 6- 3. 1 8 (m, 8 H)

ma s s : 450 (M+ 1) ⁺ 実施例 129

6 - ((4— (3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィノレ）ピぺラジン一 1—ィノレ）メチノレ）一 N— (5 —メチルー 1 H—ピラゾー^/一 3—^ fル）ピラジン一 2—ァミンの塩酸塩の合成実施例 56の化合物を用い、実施例 1 24の方法に準じて表題化合物を得た。 .

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^- MR (CD₃OD) δ ： 8. 41 (s, 1H), 8. 31 (s, 1H)， 7. 67- 7. 6 1 (m， 1H), 7. 4, 2 (t, J = 6. 8Hz, 1 H), 7. 3 1 (t, J = 7. 8H z, 1 H), 6. 1 7 (s， 1 H), 4. 57 (s, 2H)， 3. 83— 3. 77 (m, 2H), 3. 7.6— 3. 25 (m， 6H), 2. 44 (s, 3H)

ma s s : 430 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 30

6— ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- (5 一クロ口チアゾーノレ一 2一ィル）ピリジン一 2〜アミンの塩酸塩の合成実施例 75の化合物を用い、実施例 1 24の方法に準じて表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (DMSO— d₆) δ ： 1 1. 68 (b r s, 1 H), 7. 83 (d d, J = 8. 0, 7. 6Hz, 1 H), 7. 70 (d d, J = 7. 4, 7. OH z, 1 H), 7. 50— 7. 30 (m, 4H), 7. 09 (d, J = 8. 4H z, 1 H), 4. 44 (s, 2H), 3. 90-3, 18 (m， 8 H) ma s s : 466 (M+ 1) ⁺ 実施例 131 .

2— （（4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N, N—ジメチルー 6— (1 H—ピラゾール一 3—ィルァミノ）イソ-コチンアミドの塩酸塩の合成実施例 1 1 7の化合物を用い、実施例 128の方法に準じて表題ィヒ合物を得た。表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

— NMR (CD3OD) δ ： 7. 85 (b r t, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 82 (d, J = 2. 4H z, 1 H), 7. 77-7. 71 (m, 1H), 7. 49 (b r t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 07 (s， 1 H), 7. 02 (s， 1 H), 6. 21 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 4. 21 (s, 2H), 4. 07 (b r s, 2H), 3. 67-3. 60 (m, 2H)， 3. 17-3. 08 (m， 5 H)， 3. 04— 2. 97 (m， 5 H)

ma s s ： 520 (M+ 1 ) ⁺

〔参考例〕

参考例.1

1一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジンの塩酸塩の合成

(1) t e r t—ブチル 4 (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸エステルの合成

1一 B o c—ピペラジン 1 9. 4 g、 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 24. 0 g、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 19. 1 g、 3—クロロー 2—フルォ口安息香酸 20. 0 g、クロ口ホルム 200mlの混合物を室温にて 4時間撹拌した。クロ口ホルムで希釈し、不溶物をセライトにて濾別した後、濾液を水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =9ノ 1〜 1/1) にて精製し、表題化合物を得た。

t e r t一ブチル 4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸ェステル 35. 1 g、メタノール 50m 1の混合物に塩酸一 1, 4ージォキサン溶液（4M、 100m 1) を加え、室温にて 2. 5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジェチルエーテルに懸濁させた後、濾取し、表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 9. 68 (b r , 1 Η) , 7. 74-7. 65 (m, 1H), 7. 50-7. 41 (m, 1H), 7. 37- 7. 28 (m, 1H)， 3. 88 (b r， 2H), 3. 57 一 3. 30 (m, 2H)， 3. 16 (b r , 2H), 3. 03 (b r , 2 H)

ma s s : 243 (M+ 1) ⁺. 参考例 2 一（（2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一1一 H—ピラゾ一ルー 3—ァミンの合成

1H—ピラゾール一3—ァミン 10 gの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 10 Omlに、氷冷下、水素化ナトリウム（60%、油性） 9. 6 gを加えた。反応混合物を 30分間撹拌した後、 2— （トリメチルシリル）ェトキシメチルクロライド 21. 3mlを加えた。得られた混合物を室温にて 1 時間撹持した後、塩化アンモニア水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1〜 1/2) て精製し、表題化合物を得た。参考例 3

5—メチルー 1一（（2 (トリメチルシリル）エトキシ）メチル) H—ピラゾ一ルー 3—アミンの合成

SEM Ν、_Νグ、 ΝΗ₂

参考例 2の方法に準じ、 5—メチル一1H—ピラゾールー 3—ァミンから、表題化合物を得た。参考例 4

5—シクロプロピル一 1一 ((2- (トリメチノレシリノレ) エトキシ）メチル）一 1— Η—ピラゾール —3—ァミンあるいは、 3—シクロプロピル一 1一 ((2— (トリメチルシリル）エトキシ) メチル）一 1H—ピラゾール一5—ァミンの合成 ^:

参考例 2の方法に準じ、 5—シク口プロピル一 1 H—ピラゾールー 3—ァミンから、表題化合物を得た。 ' 表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 5. 31 (s， 2H), 5. 26 (s, 1 H), 3. 62— 3. 56 (m, 2H), 1. 84-1. 76 (m, 1H), 0. 97— 0. 88 (m, 4H), 0. 67-0. 62 (m, 2H), — 0. 02 (s , 9 H)

ma s s : 254 (M+ 1) ⁺ 参考例 5

6— （テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）一 1, 4一ジァゼパンの合成 (1) 2— (2—ブロモ一1— (ブロモメチル）エトキシ）テトラヒドロ一 2 H—ピヲンの合成

OH 丁

^Br^^^^Br " Βι ^^ノ Br

1, 3—ジブロモプロパン一 2—オール 10 g、 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピラン 5. Om l、クロロホルム 50m lの混合物に、触媒量の p—トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で 3時間撹拌した反応液を濃縮した後、ジェチルエーテルで希釈し、飽和重曹水と飽和贪塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮することにより表題化合物を得た。

(2) 1, 4—ジベンジルー 6— （テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ) 4—ジァゼパンの合成 ' -

上で得られた 2— (2_ブロモ一1— (プロモメチノレ）エトキシ）テトラヒドロー 2 H—ピラン、 N, N' —ジベンジルェタン一 1, 2—ジァミン 10. 8m 1、炭酸カリウム 19. 0 g、 N, N' ージメチルホルムアミド 50m 1の混合物を 120度において 3時間撹拌した。反応液をジェチルェ —テルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン〜へキサン酢酸ェチル =4Zl) にて精製し、表題化合物を得た。

(3) 6 - (テトラヒドロー 2H—ピラン一 2—ィルォキシ) ， 4一ジァゼパンの合成

1, 4—ジベンジルー 6— （テトラヒドロー 2H—ピラン一 2—ィルォキシ）一 1， 4—ジァゼパン 3. 06 gをメタノ一ル 5 Om Iに溶解し、 20 %水酸化パラジウム炭素触媒 1 gを加え、水素雰囲気下、常圧、常温で 5時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を濃縮することにより表題化合物を得た。参考例 6

1— (2—フルオロー 3— (ジブルォロメチル) ：ンゾィル）ピぺラジンの塩酸塩の合成

(1) 4一（3—ブロモ一 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e.r t _ブチル

3—ブロモー 2—フルォロ安息香酸 22 Omg、ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチルェステル 199 m gおよびクロ口ホルム 5. 0mlの混合物に、氷浴下にてヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 1 71mgと 1ー（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 215m gを順次加えた。室温で 4時間撹拌した後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =9Zl〜 1/1) にて精製し、表題化合物を得た。 -

(2) 4— (2—フルオロー 3—ホルミルべンゾィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r tーブチルエステルの合成

4一（3—ブロモ一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル 194mgをテトラヒドロフラン 5. Om lに溶解し、― 78度にて塩化ィソプチルマグネシゥムのテトラヒドロフラン溶液（2. 0M) 1. 25mlを加えた。同温で 2時間撹拌後、 N， N—ジメチルホルムアミド 0. 39ml, (5. Ommo 1 ) を加えた。同温で 30分撹拌した後、 0度でさらに 30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン酢酸ェチル =9/1〜 1/1) にて精製し、表題ィ匕合物を得た。

(3) 4- (3—ジフルォロメチル- 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r tーブチノレエステルの合成

4- (2—フルオロー 3—ホルミルべンゾィル）ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチルェステル 13 Omgをジクロロメタン 4. 8mlに溶解し、室温にてジェチルァミノ硫黄トリフルオリド 0. 13m lを加えた。同温で 2時間撹拌後、ジェチルァミノ硫黄トリフルォリド 0. 13 m 1を加え、同温でさらに 2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン酢酸ュチル =9ノ1〜； LZl) にて精製し、表題化合物を得た。 (4) 1— (3— （ジフルォロメチル）一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジンの塩酸塩の合成

参考例 1一 (2) の方法に準じ、 4— (3— (ジフルォロメチル）一 2—フルォ口べンゾィル) ピラジン一 1 _カルボン酸 t e r ΐ一ブチルエステルから、表題化合物を得た。参考例 7

1一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジンの塩酸塩

(1) t e r t—プチル 4— (2—フルオロー 3 (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピペラジン一 1—カルボン酸エステルの合成

1一 B o c—ピペラジン 3. 66 g、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩 4. 53 g、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 3. 61 g、 2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）安息香酸 4. '50 g、クロ口ホルム 4 Omlの混合物を室温にて 4時間撹拌した。クロ口ホルムで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン酢酸ェチル=4ノ1〜2 1) にて精製し、表題化合物を得た。ル）ピぺラジンの塩酸塩の合成

t e r t一プチル 4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸エステル 7. 74 g、メタノール 10m 1の混合物に塩酸一 1， 4—ジォキサン溶液 (4M, 20ml)を加え、室温にて 4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を得た。表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

XH-NMR (DMSO-d₆) δ ： 7. 95— 7. 81 (m， 2H), 7. 56-7. 49 (m, 1 H), 3. 92-3. 79 (m, 2H)， 3. 45 (b r , 2H), 3. 19 (b r, 2H)， 3. 0 4 (b r， 2H)

ma s s : 277 (M+ 1) ⁺. 参考例 8 4一（3—シクロプロピル一 2—フルオローべンゾィル）ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステルの合成

4一（3—ブロモ一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル 1 Q 7m gのトルエン 2. Oml—水 0. 1 m 1溶液に、シクロプロピルボロン酸 72 m g、酢酸パラジウム 3. 2mg、トリシクロへキシルホスフィン（15%トルエン溶液） 0. 052m lおよびリン酸カリウム 207 mgを順次加え、反応液をマイクロウエーブ反応装置を用い、 150度で 10分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン〜へキサン Z酢酸ェチル

= 1/1) にて精製し、表題化合物を得た。産業上の利用の可能性

本発明の化合物は、優れたォー口ラ A選択的阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用及び他の杭がん剤とめ相乗作用を有することから医薬の分野において有用な抗腫瘍剤として期待される。

Claims

求の

1. (a) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィノレ）ピぺラジン一 1ーィノレ）メチル） —N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6- ((4一（2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N—チアゾ一ノレ一.2—ィノレピリジン一 2—ァミン、

(c) 6— （（（1 S, 4 S) 一 5— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィノレ）一 2, 5—ジァザビシクロ〔2, 2， 1〕ヘプトー 2—ィル）メチル）一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6― ((4― (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1 fル）メチル）一 N 一（1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、 .

(e) 6— （（4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一N— 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィルピリジン一 2—ァミン、 '

( f ) 6― ((4— (3— (ジフルォロメチル) 一 2—フルォロ.ベンゾィル) ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一 N— 1 H-ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一^ル〉メチル） -N 一（5—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6 - ((4一（2—フルオロー 3— '（トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6 - ((4 - (2—クロ口一 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— (5—メチルー 1H—ピラゾ一ル一 3 Tル）ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6- ((4一（2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1， 2， 4—チアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(k) 6 - ((4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一 N— 1， 2, 4—チアジアゾール一5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(1) 6— （（4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピ'ペラジン一 1一^ fル）メチル）一 N 一 1 H—ピラゾール一 3—^ Tルビラジン一 2—ァミン、

(m) 6— (((1 S, 4 S) - 5 - ( 3—クロロー 2—フノレオ口べンゾ,ィル）一 2, 5—ジァザビシクロ〔2, 2, 1〕ヘプト一 2—ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾールー 3—^ fルビラジンー2— ァミン、

(n) 6— ((4— （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一N— 1H—ピラゾール一3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6 - ((4一（3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチノレ）一 N 一（5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6— （（4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一 N— 1， 2, 4.—チアジアゾール一 5—ィルピラジン一 2—ァミン、

(q) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィノレ）ピぺラジン一 1一ィル）メチノレ）一 N —チアゾール一 2—ィルビラジン一 2—ァミン、 ' (r ) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N 一（5—クロ口チアゾ一ルー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一（5—フルォロチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、又は

5 ( t) 6— （（4— (2—フゾレオ口一 3—トリフルォロメチルベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N- (5—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、である化合物、 . 又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

2. 6— （（4一（3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィル）ピぺラジン一 1ーィノレ）メチル）一 N0 一チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミンである、請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

3. 6— （（4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミンである、請求項 1記載の化合5 物又はその医薬上許容される'塩若しくはエステル。

4： 6 - ((4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル）一N— 1H—ピラゾールー 3—イノレビリジン一 2—ァミンである、請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

0

5. 6 - ((4一（3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィノレ）メチル） — N 一（5—フルォロチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミンである、請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはステル。 5 6.

6— ((4— (2, 3—ジクロ口べンゾィル）ピぺラジン一 1一^ fル）メチル）一 N— 1 , 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルピリジン— 2—ァミンである、請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

7. 6— （（（1 S, 4 S) 一 5— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）一 2, 5—ジァザビシ0 クロ〔2, 2， 1〕ヘプトー 2—ィル）メチル）一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2— ァミンである、請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

8. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物 1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。

9. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物 1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、ォー.ロラ A選択的阻害剤。

1 0. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物 1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、杭がん剤。

1 1 . がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、 2 つの別個の製剤：

* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに

* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金酉 B位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インタ一フエロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはェステルを含む製剤（ここで、

抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタ一ド N—ォキシド、シクロホスフアミド、ィホスフアサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チォテパ、ラニムスチン、二ムスチン、テモゾロミド又は力ノレムスチンであり、

抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、 6—メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、

5—フノレ才ロウラシノレ、テガフ一ノレ、ドキシフノレリジン、力/レモフーノレ、シタラビン、シタラビン才クホスフアート、エノシタビン、 S— 1、ゲムシタビン、フルダラビン又はぺメトレクスドジソディゥムであり、

抗がん性抗生物質は、ァクチノマイシン D、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシン（：、アクラノレビシン、ピラノレビシン、ェピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、植物由来杭がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、

抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルポプラチン、ネダプラチン、又はォキザリブラチンであり、

抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、抗がん性チロシンキナ一ゼ阻害剤は、ゲフイチニプ、イマチニブ、又はエル口チニブであり、モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ベバシズマプ、ァレムッズマブ又はトラスッズマブであり、

インタ一フエロンは、インターフェロンお、インターフェロン α— 2 a、インターフェロン a—

2 b、インターフェロンお、インターフェロン" y— 1 a、又はインターフェロン γ— n 1であり、生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバユーノレ、又はウベニメクスであり、そして、.

その他抗がん剤は、ミトキサントロン、 Lーァスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルパミド、ペントスタチン、トレチノイン、ァレファセブト、ダルべポェチンアルファ、アナストロゾール、ェキセムスタン、ビカノレタミド、リュープロレリン、フノレタミド、フノレべストラント、ぺガプタニブォクタソディウム、デニリューキンジフティトタス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、アルセニックトリオキシド、ボ^ /テゾミブ、力ぺシタビン、又はゴセレリンである。）：からなる組み合わせ製剤。

12. 2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製剤である、請求項 11記載の製剤。

1 3. 2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、注射剤又は点滴剤である、請求項 12記載の製剤。

14. 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来杭がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項 11の記載と同じである。）からなる群力選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤 1個以上を、さらに組み合わせた、請求項 1 1記載の製剤。

15. 組み合わせ製剤のうち、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、

(a) 6— ((4- (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一チアゾールー 2ーィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6— （（4一（2， 3—ジクロロべンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N—チアゾ —ル一 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6— (((1 S, 4 S) —5— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）一 2, 5—ジァザビシクロ〔2， 2, 1〕ヘプトー 2—ィル）メチル) 一N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

( d ) 6 - - ((4一 (3—クロ口-- 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一^ fル）メチル) -N 一（11¾ーピラゾール一3—ィル)' ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6— （（4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

( f ) 6— （（4一 (3 - (ジフノレォロメチノレ）一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィノレ）メチル) 一 N—1H—ピラゾーノレ一 3—イノレピリジン一 2—ァミン、

(g) 6— （（4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル） -N ― (5—メチル一1H—ピラゾ一ルー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6— （（4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィル）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6— ((4— （2—クロロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N— （5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6— （（4一（2, 3—ジクロロべンゾィノレ）ピぺラジン一 1ーィノレ）メチノレ）一 N— 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—イノレビリジン一 2—ァミン、

(k) 6 - ((4一（2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジンー1一^ f ル）メチル） -N-1, 2, 4.ーチアジアゾール一5—ィルピリジン一 2—ァミン、

( 1 ) 6— （（4一（3—クロロー 2—プノレオ口べンゾィル）ピぺラジン一1—ィル）メチル） -N 一 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、 • (m) 6— (((I S, 4 S) —5— ( 3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル）一 2, 5—ジァザビシクロ〔2， 2, 1〕ヘプトー 2—ィル）メチル）一N— 1H—ピラゾールー 3—イノレビラジン一 2— ァミン、

(n) 6— （（4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1ーィ 5 ル）メチル）一 N— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6— （（4一（3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一ィル）メチル）一 N . 一（ 5—メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6— （（4一（2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N— 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルピラジン一 2—ァミン、

0 (q) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1一^ fル）メチル）一 N 一チアゾーノレ一 2—イノレビラジン一 2—ァミン、

(r ) 6— ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N 一（5—クロ口チアゾール一2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 6 - ((4一（3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）ピぺラジン一 1—ィル）メチル）一 N5 一（5—フルォロチアゾールー 2—ィル）ピリジン一 2—ァミン、又は、

( t) 6 - ((4— (2—フルォロ一 3—トリフルォロメチルベンゾィノレ）ピぺラジン一 1一ィノレ）メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル）ピラジン一 2—ァミン、或いは、その薬学的に許容し得る塩を含む製剤であり、もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒にパクリタキセル又はドセタキセルを含む製剤である、請求項 1 1記載の製剤。

0

16. 薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナ一ゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及ぴその他抗がん剤（ここで、各5 抗がん剤の定義は、請求項 11の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。

17. 請求項 1記載の一般式 [I]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及びパクリタキセル又はドセタキセルを含む、請求項 16記載の医薬組成物。