[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SA00210192B1 - مركبات ترابطية لمستقبل ميلانوكورتين Melanocortin - Google Patents

مركبات ترابطية لمستقبل ميلانوكورتين Melanocortin Download PDF

Info

Publication number
SA00210192B1
SA00210192B1 SA00210192A SA00210192A SA00210192B1 SA 00210192 B1 SA00210192 B1 SA 00210192B1 SA 00210192 A SA00210192 A SA 00210192A SA 00210192 A SA00210192 A SA 00210192A SA 00210192 B1 SA00210192 B1 SA 00210192B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
hydrogen
benzyl
aryl
heteroaryl
cha
Prior art date
Application number
SA00210192A
Other languages
English (en)
Inventor
ادم ويسلاو مازور
فينج وانج (ان ام ان )
روسيل جيمس شيلدون
فرانك هالوك ابيتينو
Original Assignee
ذي بروكتر آند جامبل كومبانى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ذي بروكتر آند جامبل كومبانى filed Critical ذي بروكتر آند جامبل كومبانى
Publication of SA00210192B1 publication Critical patent/SA00210192B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
    • C07K14/685—Alpha-melanotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمثيلات cyclic peptide analogs وهي مركبات ترابطية ligands لمستقبل 4-MC و/أو 3-MC، هذه المثيلات لها بناء مطابق للصيغة (I):حيث يكون R ،M ،M' ،G ،D ،Z ،E ،X ،B، P ،n ،m ،R11 ،Rl' ،R1 وq هم كما وصفوا في المواصفة. إن مثيلات peptide analogs مفيدة في علاج أمراض يسببها مستقبل 4-MC و/أو 3-MC. بذلك، يتعلق الإختراع بطرق لعلاج إضطرابات وزن الجسم مثل السمنة، قلة الشهوة للطعام، والهزال. يتعلق الإختراع أيضا بمعالجة إكتئاب الجهاز العصبيالمركزي CNS، إضطرابات متعلقة بالسلوك، إضطرابات متعلقة بالذاكرة، وظيفة أوعية دموية قلبية، إلتهاب، التعفن، صدمة التعفن، صدمة قلبية، صدمة قلة حجم الدم، العجز الجنسي، عجز الإنتصاب، ضمور العضلات، أمراض مصاحبة لنمو وإصلاح العصب، ونمو جنيني داخل الرحم. يتعلق الإختراع أيضا بتركيبات دوائية تشمل مثيلات peptide analogs الصيغة (I).

Description

Y
Melanocortin ‏مركبات ترابطية لمستقبل ميلانوكورتين‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏جديدة. هذه‎ melanocortin ‏لمستقبل‎ ligands ‏يتعلق الإختراع الحالي بمركبات ترابطية‎ ‏تظهر إنتقائتية بصورة مفضلة‎ 070116 peptide analogs ‏المركبات الترابطية هي مثيلات‎ ‏الأخرى (بالتحديد مستقبل‎ melanocortin ‏مقارنة بمستقبلات‎ MC-3 ‏و/أو‎ MC-4 ‏للمستقبلات‎ ‎.)210-1 ‏هه‎ ‏طبيعية في‎ peptide ‏هي هرمونات‎ (melanocortins) melanocortin peptides ‏إن‎ ‏هي‎ melanocortins ‏إن أمثلة على‎ MC ‏الحيوانات والآدميين ترتبط مع وتثير مستقبلات‎ ‏(هرمون‎ ACTH 1-1511 6-1511 ¢(melanocyte ‏(الهرمون المثير لخلايا الملانين‎ 0 ‏معروف أساسيا بقدرته على تنظيم‎ MSH ‏منها. إن‎ peptide ‏كظري قشري الإنتحاء) وأجزاء‎ ‏معروف بأنه يسبب تكوين‎ ACTH ‏بينما‎ «(Eberle 1988) ‏التلوث الصبغي الطرفي‎ ٠ melanocortin peptides ‏تسبب‎ .(Simpson and Waterman, 1988) steroidoneogenesis ‏أيضا عدد من تأثيرات فسيولوجية أخرى؛ وثبت أنها تؤثر في التحفيز؛ التعلم؛ الذاكرة؛ السلوك؛‎ ‏النشاط الدموي؛ إفراز‎ lil ‏الإلتهاب؛ حرارة الجسم؛ الإحساس بالألم؛ ضغط الدم؛ معدل ضربات‎ «aldosterone ‏نمو وإصلاح عصب؛ نمو المشيمة؛ تخليق وإطلاق‎ all ‏الصوديوم؛ تدفق دم‎ ‏و1511 نزيف‎ prolactin ‏تكوين الحيوانات المنوية؛ وزن المبيض» إفراز‎ cthyroxin ‏إطلاق‎ vo ‏النشاط الجنسي؛ إنتصاب العضو الذكري؛ مستويات‎ (pheromone 5 ‏الرحم في النساءء إفراز الزهم‎ ‏جلوكوز الدم؛ نمو الجنين داخل الرحم؛ السلوك المحفز بالطعام؛ بالإضافة إلى الأحداث الأخرى‎ ‏المرتبطة بالولادة.‎ tetrapeptide ‏الأخرى تتشارك في الجزء المركزي‎ MSH peptides s ACTH ‏إن‎ ‏الأولي لمصدر-‎ peptide ‏من المعالجة المحللة لبروتين‎ peptides ‏تشتق كل‎ .His-Phe-Arg-Trp | ٠ ‏في السنوات العديدة الماضية؛ تم تحديد خمسة أنواع فرعية مميزة‎ (POMC) opiomelanocortin ‏هذه إلى نوع المستقبلات المقترنة مع بروتين-6‎ MC ‏تنتمي مستقبلات‎ .melanocortin ‏لمستقبل‎ ‎MC-3 MC-2 (MC-1 ‏الخمسة؛ المسماة‎ MC ‏إن مستقبلات‎ .١ ‏مجال سيطرة عبر الغشاء‎
MC-2 ‏من هذه المستقبلات؛ فإن مستقبل‎ .CAMP ‏تقترن كلها بطريقة مثيرة مع‎ MC-5 5 MC-4
MC-1 ‏يتواجد المستقبل‎ MSH ‏بينما تشكل الأخريات أنواع فرعية لمستقبلات‎ (ACTH ‏هو مستقبل‎ vo
AVA v ‏على خلايا الملانين والورم القتاميني. يتواجد المستقبل 1420-2 بصورة سائدة في الغدة الكظرية. تم‎ ‏في المخ؛ بالإضافة إلى الأنسجة المشيمية وأنسجة القناة‎ MC-3 ‏للمستقبل‎ mRNA ‏إكتشاف‎ ‏تم‎ .(Gantz et al. 1993a, Desamaud et al. 1994, Roselli Rehfuss et al. 1993) ‏الهضمية‎ ‎(Gantz et al. 1993b; Mountjoy et al. 1994) ‏أساسيا في المخ‎ MC-4 ‏إكتشاف المستقبل‎ ‏في المخ؛ بالإضافة إلى أنسجة طرفية عديدة:‎ MC-5 ‏المستقبل‎ jek © (Chhajlani et al 1993; Gantz et al 1994; Griffon et al 1994: Labbu et al. 1994;
Barrett et al. 1994; Fathi et al. 1995). ‏تدل بيانات أكثر حداثة من الآدميين على أن كل مستقبلات-0) المنسوخة لها توزيع أكثر إتساعا‎ ‏أكثر مما كان يعتقد أصليا.‎ (Chhajlani, 1996) ‏في النسيج‎ ‏على أساس‎ melanocortin ‏يمكن التمييز بين أعضاء عائلة مستقبل‎ del ‏حسب النقاش‎ Ve ‏متمركزة في الوطاء‎ MC-3 ‏و‎ MC-4 ‏توزيعها في النسيج. إن كل من المستقبلات‎ ‏منطقة في المخ يعتقد أنها متدخلة في تعديل سلوك الإطعام. إتضح أن المركبات‎ shypothalamus ‏تغير سلوك تناول الطعام عقب حقنها بداخل المخ‎ MC-3/MC-4 ‏التي تظهر إنتقائية للمستقبلات‎ ‏والبطين وطرفيا. بالتحديد. إتضح أن المعضدات تقلل تناول الطعام؛ بينما إتضح أن المعارضات‎ ‏تزيد تناول الطعام. أنظر:‎ ve
Fan, W. et al., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti
Obesity Syndrome", Nature, 385 (6612), pp. 165-8 (Jan. 9, 1997). ‏في التحكم في تناول الطعام وتنظيم‎ MC-4 ‏تحدد بوضوح أكثر دور النوع الفرعي لمستقبل‎ ‏وزن الجسم في الثدييات. أنظرء مثلا:‎
Huszer, D. et ‏لة‎ "Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Y.
Obesity in Mice", Cell, pp. 131-141 (1997); Klebig, M.L. et al., "Ectopic
Expression of the Agouti Gene in Transgenic Mice Causes Obesity, Features of
Type II Diabetes, and Yellow Fur", Proc. Natl Acad Sci., Vol. 92, pp. 4728-32 (1995); Karbon, W. et al., "Expression and Function of Argt, a Novel Gene Related to Agouti", Abstract from the Nineteenth Annual Winter Neuropeptide Conference Yo (1998); Fan, W. et al., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the
Agouti Obesity Syndrome", Nature, Vol. 385, pp. 165-168 (1997); Seely, R.J.,
AYA
¢ ‎"Melanocortin Receptors in Leptin Effects”, Nature, Vol. 390, p. 349 (1997);‏ ‎Comuzzie, A.G., "A Major Quantitative Trait Locus Determining Serum Leptin‏ ‎Levels and Fat Mass is Located on Human Chromosome 2", Nat.
Gen., Vol. 15, pp.‏ ‎Chagnon, Y.C. et al., "Linkage and Association Studies Between‏ ;)1997( 273-276 ‎the Melanocortin Receptors 4 and 5 Genes and Obesity-Related Phenotypes in the °‏ ‎Quebec Family Study", Mol.
Med., Vol 3(10), pp. 663-673 (1997); Lee, F. and‏ ‎Huszar, D, "Screening Methods for Compounds Useful in the Regulation of Body‏ ‎Weight", World Patent Publication WO 97/47316 (1997); and Shutter, J.R. et al.,‏ ‎"Hypothalamic Expression of ART, a Novel Gene Related to Agouti, is Up-‏ ‎Regulated in Obese and Diabetic Mutant Mice", Gen. & Dev.
Vol. 11, pp. 593-602 Ye‏ .)1997( إن الإثارة للمستقبل 140-4 بواسطة مركبه الترابطي الداخلي؛ 0014511؛ تحدث إشارة شبع وقد تشكل وسيط التيار الهابط لإشارة ‎leptin gad‏ يعتقد أنه بواسطة توفير معضدات قوية للمستقبل ‎(MC-4‏ فقد يتم تثبيط الشهية وقد تتحقق فوائد فقدان في الوزن. ‎vo‏ إكتشف أصحاب الطلب نوع من المركبات لها إنجذاب شديد بصورة مدهشة للأنواع الفرعية للمستقبل 40-4 و/أو 0040-3 والتي هي إنتقائية نموذجيا لمستقبلات ‎MC‏ مقارنة بالأنواع الفرعية الأخرى لمستقبل ‎cmelanocortin‏ تحديدا النوع الفرعي 246-1. إنه لذلك هدف لهذا الإختراع أن يوفر مركبات كيميائية تنشط أو تعارض الأنواع الفرعية للمستقبل ‎MC-4‏ و/أو ‎MC-3‏ إنه هدف إضافي للإختراع أن يوفر وسائل لإعطاء المركبات المذكورة لحيوانات أو آدميين. سوف تتضح ‎٠‏ أهداف أخرى للإختراع من الشرح التالي للإختراع. الوصف العام للإختراع إكتشف أصحاب الطلب إحتياجات بنائية معينة لنوع من مثيلات ‎cyclic peptide‏ والتي هي مركبات ترابطية لمستقبلات النوع الفرعي 10-4 و/أو 240-3. تشكل الإحتياجات البنائية مقاس حلقة أمثل لدائرة مثيل ‎peptide‏ عند الموضع الأفضل في المثيل؛ كما هو موصوف أدناه. لذلك؛ ‎ve‏ يتعلق الإختراع الحالي بمثيل ‎cyclic peptide‏ له بناء مطابق للصيغة (1): ‎AYA‏
°
B
Fr if or ‏الأ‎ Ser . i N-¢ Ww [On (Fh (rm) (Tq ge
E
0) ‏حيث:‎ ‏صفر إلى حوالي‎ Gap ‏و و على حدة من صفر إلى حوالي ؛ ويكون‎ © »” KE ‏(أ)‎ ‏م‎ ‏كل على‎ (CH,),, 5 E ‏بخلاف‎ phenyl ‏الذى يمثل البدائل الأربعة على حلقة‎ Xo ‏(ب)‎ -o ¢-SO,R8" ¢-N(R8)SO,R3" ¢-NR8R¥' ‏قترق‎ «ORS ‏ملمط؛‎ ¢thydrogen ‏حدة من‎ theteroaryl ¢aryl ¢«CF3 ¢nitro ‘cyano ¢alkyne ‘alkene ¢alkyl ¢-SO,-NR3R® ‏حيث يكون © هو صفر إلى‎ (CH,),-PO,HR14 5 ¢heterocycloalkyl ¢cycloalkyl ‏على‎ R¥ 4 188 ‏والإللة؛ حيث ينتقى كل‎ hydrogen «-OH ‏وينتقى 1814 من‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‎«cycloalkyl «heteroaryl «aryl «heteroalkyl cacy! ‏الل‎ <hydrogen ‏حدة من‎ ٠١ «aryl <heteroalkyl ¢alkyl <hydrogen ‏و 11والة1610:007010» وينتقى "248 من‎ ‏حلقة‎ be X ‏أو يمكن أن يشكل جزءان‎ theterocycloalkyl 5 «cycloalkyl <heteroaryl ‏الموصوفة؛‎ phenyl ‏متحدة مع حلقة‎ ¢-N(R13)SO,R13" ¢-NRI3RI3' ¢-SR13 ¢-ORI3 ¢halo ¢hydrogen ‏(ج) ينتقى 2 من‎ ‏صفر إلى حوالي‎ sar ‏حيث يكون‎ -(CH,),-PO,HR!S £-SO,-NRI3R!¥ ¢-SO,R!3" yo ¢cyano talkyne ¢alkene talkyl ¢alkyl s hydrogen «-OH ‏من‎ R15 ‏وينتقى‎ ٠ ‏بشرط أنه عندما‎ ¢heterocycloalkyl s ¢cycloalkyl ¢heteroaryl ¢aryl ¢CF5 ¢nitro ‏ينتقى كل 1813 و1413 على‎ Cua thydrogen ‏ليس‎ E ‏فإن‎ chydrogen ‏هو‎ X ‏يكون كل‎ «cycloalkyl «heteroaryl ‏انصق‎ <heteroalkyl «acyl <alkyl hydrogen ‏حدة من‎ «aryl <heteroalkyl «alkyl <hydrogen ‏من‎ R13" ‏وينتقى‎ heterocycloalkyl 5 Y. theterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl
AYA
1 ّ )2( 7 هو واحد أو أكثر من بدائل مختارة ‎JS‏ على حدة من ‎<halo <hydroxy <hydrogen‏ ‎«nitro «cyano alkyne alkene acyl «alkyl «-NR9R? «-SR? (-OR? «thiol‏ صف ‎«cycloalkyl cheteroaryl‏ و ‎theterocycloalkyl‏ حيث ينتقى كل ‎RY 3 RY‏ على حدة من ‎«cycloalkyl heteroaryl caryl cheteroalkyl «acyl <alkyl hydrogen‏ ‎¢heterocycloalkyl °‏ أو يمكن أن تشكل بعض أجزاء ‎Z‏ حلقة متحدة مع حلقة ‎phenyl‏ ‏الموصوفة؛ ‎(—a)‏ ينتقى © من 21022(0)2483277184853؛ حلقة ‎imidazole‏ مستبدلة إختيارياء ‎-NR4R5‏ حيث: ‎)١(‏ ينتقى 182 و23 كل على حدة من ‎chydrogen‏ انوللة؛ ‎talkynes‏ أو يبتصل ‎R2‏ ‎Ye‏ و3 معا مع الذرات المرتبطة معهماء لتشكيل ‎¢heteroaryl sf heterocycloalkyl‏ أو يتصل ‎(R45 RZ‏ معا مع الذرات المرتبطة معهماء لتشكيل ‎heterocycloalkyl‏ أو ‎heteroaryl‏ أو يتصل 83 و84؛ معا مع الذرات المرتبطة معهماء؛ لتشكيل اوللقفكهوومعاء أى ‎heteroaryl‏ و ‎(Y)‏ ينتقى كل 104 و1805 على حدة من ‎salkyne s «alkene «alkyl hydrogen‏ أو يتصل ‎RY yo‏ و ‎RS‏ معا مع الذرات المرتبطة معهماء لتشكيل ‎theteroaryl sl heterocycloalkyl‏ )9( ينتقى كل ‎R's R!‏ على حدة من ‎theteroaryl s aryl alkyl hydrogen‏ يتصل جزءان ‎RI‏ معا مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطة معهماء لتشكيل حلقة ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو يتصل ‎RI‏ و82 (إذا وجد)؛ معا مع الذرات المرتبطة معهما؛ لتشكيل ‎heterocycloalkyl‏ ‏أو ‎theteroaryl‏ أو يتصل ‎R!‏ و83 (إذا وجد)؛ معا مع الذرات المرتبطة معهماء لتشكيل ‎heterocycloalkyl Ye‏ أو ‎¢heteroaryl‏ أو يتصل 181 و24 (إذا وجد)؛ معا مع الذرات المرتبطة معهماء لتشكيل ‎¢heteroaryl heterocycloalkyl‏ )2( ينتقى 6 من حلقة ‎bicyclic aryl‏ مستبدلة إختياريا وحلقة ‎bicyclic heteroaryl‏ مستبدلة إختياريا؟ )2( ينتقى كل ‎RII‏ على حدة من ‎<heteroaryl «aryl «alkyne «alkene alkyl hydrogen‏ ‎cycloalkyl s Yo‏ وينتقى كل ‎R‏ على حدة من ‎«alkyne «alkene «alkyl <hydrogen‏ ‎tcycloalkyl <heteroaryl cary‏ أو يمكن أن يتصل جزء ‎RM‏ مع جزء ‎R‏ المجاور لتشكيل حلقة؛ ‎AYA‏
)+( ينتقى 157 من رابطة تساهمية ‎¢-C(=0)- 5 -CH,- «covalent bond‏ )5( ينتقى 14 من رابطة تساهمية؛ ‎N-‏ و-011-؛ و (ك) 5 هو جزء قنطرة مستبدل إختياريا يصل 1 و17 لتشكيل حلقة ويشمل سواء رابطة تساهمية أو رابطة أيونية ‎onic bond‏ حيث أنه عندما يشتمل جزء القنطرة على رابطة 8 أيونية فإنه يكون غير مستبدل أو مستبدل مع ثلاثة متخلفات ‎amino acid‏ كحد أقصى؛ بشرط أنه ‎Lovie‏ يشتمل المركب على ‎Ji‏ من ‎Yo‏ ذرة حلقة؛ فعندئذ حلقة ‎phenyl‏ المستبدلة مع ‎Z‏ ‏يكون لها الشكل ‎D‏ ("0-016" أو '7") وبشرط إضافي أنه عندما يشتمل 3 على إثنين أو أكثر من متخلفات ‎Cys‏ التي تشكل واحدة أو ‎AST‏ من روابط ‎«disulfide‏ فإن رابطة (روابط) ‎disulfide‏ ‏المذكورة ليست ضرورية لتواجد مثيل ‎cyclic peptide‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‎١‏ يتعلق الإختراع أيضا بتركيبات دوائية تشمل المركبات ‎coded‏ وبطرق لعلاج إضطرابات يسببها المستقبل ‎MC-3‏ أو ‎MC-4‏ بواسطة إعطاء هذه المركبات. شرح مختصر للرسومات تصف الأشكال ‎١-١‏ الإنتقائية النسبية لعشر مثيلات من الإختراع الحالي (الأشكال ‎)٠١-١‏ ‏ومعضدين غير إنتقائيين معروفين (الشكلين ‎(VY ١١‏ يعبر عن الألفات النسبية للمثيلات ‎vo‏ العشر والنموذجين القياسيين لكل مستقبل ‎melanocortin‏ كنسبة مثوبية لإنتاج ‎c-AMP‏ ‏بالنسبة إلى معضد غير إنتقائي منتج ‎CAMP‏ قياسي؛ هرمون إستثارة خلية ميلانية ‎.(NDP-MSH) norleucine-4-D-phenylalanine-7-melanocitye stimulating hormone‏ يجرى تقييم لنموذج ‎NDP-MSH‏ من أجل مستوى إطلاق ‎c-AMP‏ لكل مستقبل ويعبر عن قيم عينات الإختبار كنسبة مثوية لأقصى كمية ناتجة بواسطة ‎3R «IR NDP-MSH‏ و48 مقابلة على © _ التوالي للمستقبلات 10-1 ‎MC-3‏ و240-4. تقاس النسبة المئوية من ‎¢-AMP‏ ناتج بواسطة كل مركب عند تركيزات من ‎٠١١‏ * إلى ‎٠١7١‏ * جزيئي جرامي. يظهر شكل ‎١‏ النسبة المثوية لنشاط ‎cAMP‏ عند تركيزات متنوعة من أجل ‎Ac-a[DYFRWGK]-NH,‏ وبذلك يعرض إنتقائية هذا المثيل من أجل ‎MC-4R‏ عن ‎MC-3R‏ ‎MC-1R‏ ‎Yo‏ يظهر شكل ‎Y‏ النسبة المئثوية لنشاط ‎cAMP‏ عند تركيزات متنوعة من أجل ‎Ac-a[EYFRWG(Orn)]-NH,‏ وبذلك يعرض إنتقائية هذا المثيل من أجل ‎MC-4R‏ عن ‎MC-3R‏ ‎-MC-1R‏ ‎AYA‏
A
‏عند تركيزات متنوعة من أجل‎ cAMP ‏يظهر شكل ؟ النسبة المثوية لنشاط‎
MC-3R ‏عن‎ MC-4R ‏وبذلك يعرض إنتقائية هذا المثيل من أجل‎ Ac-a[DyfRWGK]-NH,
MC-1R ‏عند تركيزات متنوعة من أجل‎ cAMP ‏يظهر شكل £ النسبة المثوية لنشاط‎
MC-3R ‏عن‎ MC-4R ‏وبذلك يعرض إنتقائية هذا المثيل من أجل‎ Ac-a[EYERWGK]-NH, ©
MC-1R ‏عند تركيزات متنوعة من أجل‎ cAMP ‏النسبة المئثوية لنشاط‎ ٠ ‏يظهر شكل‎
MC-3R ‏عن‎ MC-4R ‏وبذلك يعرض إنتقائية هذا المثيل من أجل‎ Ac-aDYRWGK-NH,
MC-1R ‏عند تركيزات متنوعة من أجل‎ cAMP ‏النسبة المئثوية لنشاط‎ ١ ‏يظهر شكل‎ Ve ‏عن‎ MC-4R ‏وبذلك يعرض إنثقائية هذا المثهيل من أجل‎ Ac-a[DYtRWG(Orn)]-NH;
MC-1R ‏عند تركيزات متتوعة من أجل‎ cAMP hla dd gall ‏النسبة‎ V ‏يظهر شكل‎ ‏عن‎ MC-4R ‏وبذلك يعرض إنتقائية هذا المثهيل من أجل‎ Ac-aDYTRWG(Om)-NH,
MC-IR ‏م‎ ‏عند تركيزات متنوعة من أجل‎ cAMP ‏لنشاط‎ A gall ‏يظهر شكل + النسبة‎ ‏عن‎ MC-4R ‏وبذلك يعرض إنتقائية هذا المثهيل من أجل‎ Ac-aEYfRWG(Orn)-NH, .MC-1R ‏عند تركيزات متنوعة من أجل‎ cAMP ‏يظهر شكل 4 النسبة المثوية لنشاط‎ ‏وبذلك يعرض إنتقائتية هذا المثيل من أجل 110485 عن‎ Ac-aDYIZWK-NH, ٠
MC-1R ‏عند تركيزات متتوعة من أجل‎ cAMP ‏النسبة المئوية لنشاط‎ ٠١ ‏يظهر شكل‎ ‏عن‎ MC-4R ‏وبذلك يعرض ننتقائية هذا المثهيل من أجل‎ Ac-aDYtRWGK-NH, .MC-1R s MC-3R ‏عند تركيزات متتوعة من أجل‎ cAMP ‏النسبة المئثوية لنشاط‎ ١١ ‏يظهر شكل‎ Yo ‏معضد غير إنتقائي؛ بذلك يظهر كيفية عرض مركبات‎ (Ac-SYSNIeEHfRWGKPV-NH, .MC-1R 3s MC-3R ‏عن‎ MC-4R ‏لإنتقائية من أجل‎ ٠١-١ ‏الأشكال‎ ‎AYA q ‏عند تركيزات متنوعة من أجل‎ cAMP ‏النسبة المثوية لنشاط‎ ١١ ‏يظهر شكل‎ ‏معضد غير إنتقائي؛ بذلك يظهر كيفية عرض مركبات الأشكال‎ Ac-NIeDHfRWGK-NH, .MC-1R 3 MC-3R ‏عن‎ MC-4R ‏لإنتقائية من أجل‎ ٠١-١ ‏تعريفات‎ -١ ١ «Asn) Asparagine «(R ¢Arg) arginine «(A ¢Ala) alanine ‏إلى‎ "amino acid" ‏يشير‎ ‎glutamine «(Q ¢Glu) glutamic acid ((C ¢Cys) cysteine «(D ¢Asp) aspartic acid «(N ‘Leu) leucine «(I ¢Ile) isoleucine «(H His) histidine «(G ¢Gly) glycine «(E ¢Gln) ¢Pro) proline «(F ¢Phe) phenylalanine «(M ¢Met) methionine «(K ¢Lys) lysine «(L (Y ¢Tyr) tyrosine «(W ¢Trp) tryptophan «(T «Thr) threonine «(S ¢Ser) serine (P ٠ ‏إن الإختصارات الشائعة بثلاثة أحرف أو حرف واحد يرمز إليها بين‎ L(V ¢Val) valine ‏المعدلة المفيدة أيضا هنا هي التالية (الإختصار بثلاثة أحرف لكل جزء‎ amino acids ‏القوسين. إن‎ ¢(Nal) B-(2-Naphthyl)-alanine ¢(Bpa) p-Benzoyl-phenylalanine ‏مذكور بين القوسين):‎ ¢(3,4-Dcp) 3.4-Dichlorophenylalanine ¢(Cha) B-Cyclohexylalanine 2-Thienylalanine ¢(4-Npa) 4-Nitrophenylalanine ¢(4-Fpa) 4-Fluorophenylalanine ٠٠ ¢(Tic) 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid ¢(Tha) 4-lodophenylalanine ¢(4-Ypa) 4-Cyanophenylalanine ¢(3-Bal) 3-Benzothienylalanine ¢(Bip) 4,4'-Biphenylalanine ¢(4-Rpa) 4-Bromophenylalanine ¢(4-Ipa) ‏بالنسبة للأجبزاء‎ (Dip) B,B-Diphenylalanine ‏و‎ ¢(Pfp) Pentafluorophenylalanine ‏فإن الأجزاء المشار إليها بإستخدام رمز بحرف واحد‎ (A) ‏والصيغة‎ (I) ‏الموصوفة في الصيغة‎ © ‏من حرف واحد المقابلة لهذه الحروف.‎ amino acids ‏هي حسب التحديد وهي لا تشير إلى‎ ‏أو‎ "D-Nal" ‏في‎ Labia ‏إن الحرف "1" الذي يسبق الإختصارات بثلاثقة أحرف أعلاه؛‎ amino acid ‏الذي يسبق إختصار‎ "L" ‏إن الحرف‎ .amino acid ‏من‎ D ‏"10-01"؛ يدل على الشكل‎ ‏إذا لم يذكر‎ ral ‏لأغراض هذا‎ amino acid ‏الطبيعي من‎ Lo ‏بثلاثة أحرف يدل على الشكل‎ ‏كليهما.‎ Ly 12 ‏يدل على أن الإختصار يشير إلى الشكلين‎ "LY ‏ذلك؛ فإن غياب الرمز "0" أو‎ Le vo ‏فإن الأحرف الكبيرة تشير إلى الشكل ,آ وتشير‎ candy ‏عند إستخدام الإختصار الشائع بحرف‎ ‏الأحرف الصغيرة إلى الشكل ©, إذا لم يشر بغير ذلك.‎
AVA
١ (CH,C(=0)- ‏(أي»‎ acetyl ‏إلى‎ "Ac" ‏يشير‎ ‏حيث تكون سلسلة‎ hydrocarbon ‏له بديل سنسلة‎ oxygen ‏هو شق‎ "alkoxy" ‏إن‎ ‎alkoxy ‏إن مجموعات‎ .(-O-alkene ‏أو‎ «-O-alkyl ‏(أيء‎ alkene ‏أو‎ alkyl ‏هي‎ hydrocarbon .allyloxy ‏و‎ «propoxy «ethoxy «(MeO) methoxy ‏المفضلة تتضمن (على سبيل المثال)‎
° إن ‎"alkyl"‏ هو سلسلة ‎hydrocarbon‏ مشبعة بها ‎١‏ إلى ‎١5‏ ذرة ‎ccarbon‏ يفضل ‎١‏ إلى ١٠؛‏ يفضل أكثر ‎١‏ إلى ؛ ذرات ‎.carbon‏ إن ‎"alkene"‏ هو سلسلة ‎hydrocarbon‏ بها على الأقل رابطة ثنائية ‎carbon-carbon‏ واحدة (يفضل واحدة فقط) وبها ‎١‏ إلى ‎١5‏ ذرة ‎carbon‏ يفضل ؟ إلى ١٠؛‏ يفضل أكثر ؟ إلى ؛ ذرات ‎.carbon‏ إن ‎"alkyne"‏ هو سلسلة ‎hydrocarbon‏ بها على الأقل رابطة ثلاثية ‎carbon-carbon‏ واحدة (يفضل واحدة فقط) وبها ؟ إلى ‎Yo‏ ذرة ‎«carbon‏ alkene «alkyl Ju ‏قد تكون‎ .carbon ‏يفضل ؟ إلى ١٠؛ يفضل أكثر ؟ إلى ؛ ذرات‎ ٠ ‏مستقيمة أو متفرعة وقد تكون غير مستبدلة‎ ("hydrocarbon dud’ ‏(المشار إليها كلية‎ alkyne ‏يفضل فرع‎ (oul ‏المتفرعة المفضلة بها فرع أو‎ alkyne 5 alkene calkyl ‏أو مستبدلة. إن سلاسل‎ ‏قد تكون كل واحدة من سلاسل‎ alkyl ‏واحد. إن السلاسل المفضلة هي سلاسل‎ ‏غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد إلى أربع بدائل؛ عندما‎ alkyl, alkene and alkyne hydrocarbo
‎eo‏ تكون مستبدلة؛ فإن السلاسل المفضلة هي المستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا. قد تكون كل واحدة من سلأسل ‎alkyne calkene calkyl hydrocarbon‏ مستبدلة مع ملقتل؛ ‎aryloxy <hydroxy‏ (مثلاء ‎acyloxy <heteroaryloxy «(phenoxy‏ (مثلاء ‎aryl «carboxy «(acetoxy‏ (مسثلا ‎«(phenyl‏ ‎cacylamino «amido «amino «spirocycle cheterocycloalkyl «cycloalkyl <heteroaryl‏ ‎«cyano cthioketo keto‏ أو أي إتحاد منهم. إن مجموعات ‎hydrocarbon‏ مفضلة تتضمن ‎<butenyl «allyl «vinyl «butyl «isopropyl «propyl «ethyl (Me) methyl ¥.‏ و ‎.exomethylenyl‏ ‏أيضاء حسب الإشارة هناء فإن جزء ‎alkyne alkene calkyl‏ "أدنى ‎lower‏ (مثلا ‎alkyl’‏ ‏أدنى') هو سلسلة تتكون من ‎١‏ إلى 1 يفضل من ‎١‏ إلى 4؛ ذرات ‎carbon‏ في حالة 1والة و9 إلى 1 يفضل * إلى 4؛ ذرات ‎carbon‏ في ‎.alkynes alkene alla‏ إن ‎"alkylthio"‏ هو شق ‎sulfur ve‏ به بديل سلسلة ‎Cua hydrocarbon‏ تكون سلسلة ‎hydrocarbon‏ هي ‎alkyl‏ أو ‎alkene‏ ‏(أي؛ ‎«-S-alkyl‏ أو عصدعلة-5-). إن مجموعات ‎alkylthio‏ المفضلة تتضمن (على سبيل ‎(Jad‏ ‎(MeS) methylthio‏ و ‎.ethylthio‏ ‎AYA‏
١١ monocyclic ‏هي أنظمة حلقة‎ aryl ‏عناعصتص0ة. إن حلقات‎ hydrocarbon ‏هو حلقة‎ "aryl" ‏إن‎ ‏الحلقة. يشار‎ carbon ‏على 7 ذرات‎ monocyclic aryl ‏متحدة. تحتوي حلقات‎ bicyclic ‏أو‎ ‏على‎ bicyclic aryl ‏تحتوي حلقات‎ phenyl ‏بأنها حلقات‎ monocyclic aryl ‏أيضا إلى حلقات‎ ‏ذرة 8:008 في الحلقة.‎ ١١ ‏يفضل حوالي 9 إلى حوالي‎ ccarbon ‏ذرة‎ ١١7 ‏حوالي + إلى حوالي‎ aryl ‏والحلقة الأخرى هي‎ aryl ‏تكون حلقة‎ Cus ‏تتضمن أنظمة حلقة‎ bicyclic aryl ‏إن حلقات‎ ٠ © ‏مفضلة على حلقات ذات‎ bicyclic aryl ‏تشتمل حلقات‎ .heterocycloalkyl ‏أو‎ «cycloalkyl ‏غير مستبدلة أو‎ aryl ‏أعضاء. قد تكون حلقات‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏أعضاء متحدة مع حلقات ذات ©؛‎ ١ ‏أو‎ ١ <hydroxy «nitro «cyano ‏مع ملقتل‎ aryl ‏مستبدلة بواحد إلى أربع بدائل في الحلقة. قد يستبدل‎ «aryloxy «phenyl <haloalkyl «<heteroalkyl «alkyl ‏ممتصقارعفة‎ «amino «carboxy «xylyl «tolyl «naphthyl ‏مفضلة تتضمن‎ aryl ‏أو أي إتحاد منهم. إن حلقات‎ cheteroaryloxy | ٠ .phenyl ‏الأكثر تفضيلا هر‎ aryl ‏إن شق حلقة‎ .phenyl aryloxy ‏إن مجموعات‎ .(-O-aryl ‏(أي»‎ aryl ‏به بديل‎ oxygen ‏هو شق‎ "aryloxy" ‏إن‎ ‎«methoxyphenoxy «naphthyloxy «phenoxy ‏المثال)‎ Jou ‏مفضلة تتضمن (على‎ .methylenedioxyphenoxy s .Arg 5 Lys «His ‏قاعدية" إلى‎ amino acids’ ‏تشير‎ lia ‏حسب الإستخدام‎ yo (CH,CH,CH,C(=0)- ‏(أي»‎ butyryl ‏إلى‎ "Be" ‏يشير‎ ‎cycloalkyl ‏مشبعة أو غير مشبعة. تكون حلقات‎ hydrocarbon ‏هو حلقة‎ "cycloalkyl" ‏إن‎ ‏متحدة؛‎ bicyclic sf monocyclic ‏هي أنظمة حلقة‎ cycloalkyl ‏غير أرومائية. إن حلقات‎ ‏على حوالي © إلى حوالي 9 ذرات‎ monocyclic cycloalkyl ‏حلزونية أو مقنطرة. تحتوي حلقات‎ bicyclic cycloalkyl ‏في الحلقة. تحتوي حلقات‎ carbon ‏ذرات‎ ١ ‏«8:00؛ يفضل من ؟ إلى‎ | ٠ lila ‏ذرة ©2000 في الحلقة. تشتمل‎ ١١ ‏يفضل من حوالي 7 إلى‎ ccarbon ‏ذرة‎ VY ‏إلى‎ ١7 ‏على‎ ‎© ‏أعضاء متحدة مع حلقات ذات‎ ١ ‏أو‎ ١ co ‏مفضلة على حلقات ذات 4؛‎ bicyclic cycloalkyl ‏غير مستبدلة أو مستبدلة مع واحد إلى أربع بدائل‎ cycloalkyl ‏أعضاء. قد تكون حلقات‎ ١7 ‏أو‎ 1 <haloalkyl «heteroalkyl «alkyl «cyano «halo ‏مع‎ cycloalkyl ‏على الحلقة. قد يستدل‎ ‏أي‎ sl cheteroaryloxy caryloxy «acylamino «amino «carboxy <hydroxy «keto «phenyl vo .cyclohexyl ‏و‎ «cyclopentyl «cyclopropyl ‏مفضلة تتضمن‎ cycloalkyl ‏إتحاد منهم. إن حلقات‎
AYA
VY
‏العدد الأقصى‎ (ails ‏بها على الأقل ذرتين حلقة‎ cyclic ‏إلى أجزاء‎ "fused ‏تشير "'متحدة‎ ‏المفضل للدوائر المتحدة هو ثلاث.‎ .(I) iodo ‏أر‎ (Br) bromo «(Cl) chloro «(F) fluoro ‏هر‎ "halo" ‏إن‎ ‏قد يرتبط معها جزء‎ coxygen ‏أو‎ «sulfur «nitrogen ‏هي ذرة‎ "hetero atom ‏إن 53 مغايرة‎ ‏واحدة‎ oxygen ‏فقد تتصل ذرة‎ (nitrogen Ala ‏واحد أو أكثر طبقا لتكافؤ الذرة المغايرة؛ في‎ 0 ‏إن المجموعات المحتوية على‎ N-oxide ‏تكوين‎ Jie Alina ‏مائحة أو‎ sale ‏إختياريا معها برابطة‎ ‏أكثر من ذرة مغايرة واحدة قد تحتوي على ذرات مغايرة مختلفة.‎ ‏وعلى الأقل على‎ carbon ‏هو سلسلة مشبعة أو غير مشبعة تحتوي على‎ "heteroalkyl" ‏إن‎ ‏على ؟ إلى‎ heteroalkyl ‏لا تتجاور ذرتين مغايرتين. تحتوي سلاسل‎ Cua ‏ذرة مغايرة واحدة»‎ ‏يفضل أكثر ؟‎ ١٠١ ‏وذرات مغايرة) في السلسلة؛ يفضل ؟ إلى حوالي‎ carbon) ‏ذرة‎ Ve ‏حوالي‎ ٠ ‏أو‎ -O-alkyl ‏(أي؛‎ alkoxy ‏إن شقوق‎ heteroalkyl ‏إلى حوالي #. على سبيل المثال»‎ ‏إن‎ Ae jie ‏مستقيمة أو‎ heteroalkyl ‏قد تكون سلاسل‎ heteroalkyl ‏تتضمن‎ (-O-heteroalkyl ‏المفضل هو‎ heteroalkyl ‏المتفرع المفضل به فرع أو فرعان» يفضل فرع واحد. إن‎ heteroalkyl ‏المشبع به واحدة أو أكثر من روابط ثنائية (يشار إليه هنا أيضا أنه‎ heteroalkyl ‏المشبع. إن‎ ‏هنا أنه‎ La Jf ‏من الروابط الثلاثية (يشار إليه‎ JST ‏و/أو واحدة أو‎ ("heteroalkenyl” ve ‏غير المشبع المفضل به واحدة أو إثنين من الروابط الثنائية‎ heteroalkyl ‏إن‎ -("heteroalkynyl" ‏غير‎ heteroalkyl ‏أو رابطة ثلاثية واحدة؛ يفضل أكثر رابطة ثنائية واحدة. قد تكون سلاسل‎ ‏المستبدل المفضل هو المستبدل أحادياء‎ heteroalkyl ‏مستبدلة أو مستبدلة بواحد إلى أربع بدائل. إن‎ «aryloxy <hydroxy <halo lower alkyl ‏مع‎ heteroalkyl ‏ثناتياء أو ثلاثيا. قد يستيدل‎ «cycloalkyl <heteroaryl «monocyclic aryl «carboxy «acyloxy <heteroaryloxy ٠٠ ‏أو‎ «cyano cthioketo <keto «amido cacylamino «amino spirocycle <heterocycloalkyl ‏أي إتحاد منهم.‎ carbon ‏هو حلقة مشبعة أو غير مشبعة؛ غير أروماتية تحتوي على‎ "heterocycloalkyl” ‏إن‎ ‏إلى ”) ذرات مغايرة في الحلقة؛ حيث لا تتجاور ذرتين مغايرتين‎ ١ ‏إلى حوالي ؛ (يفضل‎ ١ ‏ومن‎ ‎chydroxyl ‏في الحلقة متصلة مع ذرة مغايرة مع شق‎ carbon ‏في الحلقة ولا تتصل أيضا ذرة‎ vo bicyclic «monocyclic ‏هي أنظمة حلقة‎ heterocycloalkyl ‏إن حلقات‎ thiol ‏أو‎ camino ‏على حوالي 4 إلى‎ monocyclic heterocycloalkyl ‏متحدة؛ مقنطرة أو حلزونية. تحتوي حلقات‎
AVA
يض حوالي 9؛ ذرات حلقة ‎carbon)‏ وذرات مغايرة)؛ يفضل من © إلى ‎١‏ ذرات في الحلقة. تحتوي حلقات ‎bicyclic heterocycloalkyl‏ على حوالي 7 إلى حوالي ‎١١7‏ ذرة؛ يفضل من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ‏ذرة. قد تكون حلقات ‎bicyclic heterocycloalkyl‏ هي أنظمة حلقة متحدة؛ حلزونية أو مقنطرة. تشتمل حلقات ‎bicyclic heterocycloalkyl‏ مفضلة على حلقات ذات ‎١ co‏ أو ‎١‏ أعضاء متحدة © مع حلقات ذات 0 + أو ‎١‏ أعضاء. قد تكون حلقات ‎heterocycloalkyl‏ غير مستبدلة أو مستبدلة مع من ‎١‏ إلى ؛ بدائل على الحلقة. قد يستبدل ‎heterocycloalkyl‏ مع ‎<hydroxy «cyano <halo‏ ‎keto carboxy‏ ماععامتطاك ‎:acylamino amino‏ أرعف ‎<heteroalkyl c¢alkyl «amido‏ ‎phenoxy «phenyl <haloalkyl‏ أو أي إتحاد منهم. إن بدائل مفضلة على ‎heterocycloalkyl‏ ‏تتضمن ملفط و1الد10م1.
‎٠١‏ إن ‎"heteroaryl"‏ هو حلقة أروماتية تحتوي على ‎carbon‏ ومن ‎١‏ إلى حوالي + ذرات مغايرة في الحلقة. إن حلقات ‎heteroaryl‏ هي أنظمة حلقة ‎monocyclic‏ أو ‎bicyclic‏ متحدة. تحتوي حلقات ‎monocyclic heteroaryl‏ على حوالي © إلى حوالي 4 ذرات ‎carbon)‏ وذرات مغايرة)؛ يفضل © أو + ذرات في الحلقة. تحتوي حلقات ‎bicyclic heteroaryl‏ على حوالي ‎JA‏ حوالي ‎١١‏ ذرة؛ يفضل حوالي ‎HA‏ حوالي ‎١١‏ ذرة في الحلقة. إن حلقات ‎bicyclic heteroaryl‏
‎cheteroaryl «aryl ‏والحلقة الأخرى هي‎ heteroaryl ‏تكون حلقة‎ Cua ‏تتضمن أنظمة حلقة‎ vo
‎«cycloalkyl‏ أو اتجللةها161)60©2. تشتمل أنظمة حلقة ‎bicyclic heteroaryl‏ مفضلة على
‏حلقات ذات ©؛ ‎١‏ أو ‎١7‏ أعضاء متحدة مع حلقات ذات ‎To‏ أو ‎١‏ أعضاء. قد تكون حلقات
‎heteroaryl ‏إلى ؛ بدائل على الحلقة. قد يستبدل‎ ١ ‏غير مستبدلة أو مستبدلة مع من‎ heteroaryl
‎«heteroalkyl «alkyl ‏ممتصمارعة‎ «amino «carboxy «hydroxy «nitro «cyano «halo ‏مع‎
‎heteroaryl ‏أو أي إتحاد منهم. إن حلقات‎ cheteroaryloxy caryloxy «phenyl <haloalkyl — . furanyl ‏ب‎ «pyridyl «pyrimidyl <purinyl <imidazyl <thiazolo «thienyl ‏مفضلة تتضمن‎
‏حسب الإستخدام هناء يشير 'معضد ‎sands 'MC-4‏ 7140-3 إلى مركب له إنجذاب للمستقبل
‎MC-4‏ أو ‎(MC-3‏ على الترتيب»؛ يؤدي إلى نشاط حيوي ملحوظ في الخلاياء الأنسجة؛ أو الكائنات
‏الحية التي تحتوي على مستقبل 1406-4 أو 240-3. إن الإختبارات التي تظهر النشاط المعضد
‏»© للمستقبل ‎MC-3/MC-4‏ للمركبات معروفة جيدا في الفن. إن أحد الإختبارات المفيدة بالتحديد مو
‏نظام إختبار إنزيمي مناعي ‎(BIA)‏ مباشر من أجل ‎cAMP‏ المسمى ‎BioTrak TM‏ من
‎cAmersham Pharmacia Biotech‏ والذي يحدد إستجابة ‎cAMP‏ في الخلايا لمركبات ترابطية
‎AVA
V¢ ‏الخلوي الكلي في الخلايا المعرضة لمركبات‎ CAMP ‏يسمح هذا النظام بتحديد بسيط لقياس‎ MC ‏الجين من العائل‎ Jalal ‏مستقبلة بصورة ثابتة‎ HEK ‏ترابطية إنتقائية. بإختصار: تزرع خلايا‎ ‏أو 10-4 في أطباق معايرة دقيقة بها 17عين وتنمو طوال الليل.‎ MC-3 MC-1 ‏لمستقبلات‎ ‏المناسب لمدة ساعة ثم تُحلل. ينقل جزء‎ MC ‏تعطى الخلايا جرعة مناسبة من المركب الترابطي‎ ‏طبقا لتعليمات‎ ELISA ‏المستخلصة من الخلية المتحللة إلى طبق الإختبار. يجرى إختبار‎ salad) ‏م من‎ ‏لحساب منحنى‎ CAMP ‏شريط الإختبار. يحتوي كل طبق سلسلة من المقادير الأساسية من أجل‎ ‏يحسب نشاط‎ MC ‏مكتمل كمثال مقارن موجب لكل مستقبل‎ MC ‏قياسي. بالإضافة إلى معضد‎ ‏المكتمل.‎ MC ‏الأقصى للمثال المقارن المعضد‎ cAMP ‏كنسبة مئوية لنشاط‎ cAMP ‏و'مضاد 70-3" إلى مركبات لها إنجذاب لمستقبل‎ 'MC-4 ‏حسب الإستخدام هناء يشير "مضاد‎ ‏معروف. إن الإختبارات‎ MC ‏أو مستقبل 8400-3 على الترتيب؛ وتثبط الإثارة بمعضد‎ 1064 ٠ ‏معروفة جيدا في الفن.‎ MC-3/MC-4 ‏التي تظهر نشاط المركبات المضادة للمستقبل‎
MC-4 3 MC-3 ‏يعني مستقبلات‎ "'MC-4 ‏حسب الإستخدام هناء فإن 'مستقبل 70-3 و'مستقبل‎
MC-3 ‏ومستقبلات غير موصوفة. توصسف مستقبلات‎ Ad ial ‏المعروفة؛ أشكالها المتباينة‎ ‏فأري)‎ MC-3) ‏وآخرين» أعلاه‎ Desarnaud ‏آدمي)؛‎ MC-3) ‏أعلاه‎ «cp aly Gantz ‏بواسطة‎ ‏.مآ وآخرين‎ Reyfussy ٠ "Identification of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other
Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, vol. 90, pp. 8856-8860 (1993) (= MC-4) ‏وآخرين» أعلاه‎ Gantz ‏بواسطة‎ MC-4 ‏فأري). توصف مستقبلات‎ MC-3) «als ID. Alvaro ٠ "Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addiction", Mol-Pharmacol. Sep, vol. 50(3), pp. 583-91 (1996) ‏فأري) و‎ MC-4)
Takeuchi, 5. and Takahashi, S., "Melanocortin Receptor Genes in the Chicken-
Tissue Distributions", Gen-Comp-Endocrinol., vol. 112(2), pp. 220-31 (Nov 1998) Yo ‏دجاجة).‎ MC)
AYA
Ve ‏يعني أن التأثير الحيوي متجدد ومختلف‎ ‘measurable ‏حسب الإستخدام هناء فإن "قابل للقياس‎ ‏بصورة ملحوظة عن تباين الخط القاعدي للإختبار.‎ ‏هو ملح كاتيوني متكون عند أي‎ "pharmacetically-acceptable salt ‏إن "ملح مقبول دوائيا‎ ‏عزال«68:50)؛ أو ملح أنيوني متكون عند أي مجموعة قاعدية (مثلاء‎ acid) ‏مجموعة حمضية‎ ‏حسب الوصف في منشورة براءة الإختراع‎ (ll ‏كثير من تلك الأملاح معروفة في‎ (amino ٠ ‏المندمجة هنا بالإشارة.‎ ١987 ‏سبتمبر‎ ١١ ‏وآخرين؛ المنشورة‎ Johnston 4897/0 YAY ‏العالمية‎ ‏وأملاح الفلز‎ (potassium 5 sodium ‏تتضمن أملاح كاتيونية مفضلة أملاح الفلز القلوي (مثلا‎ ‏وأملاح عضوية. تتضمن أملاح أنيونية مفضلة‎ (calcium y magnesium ‏الأرضي القلوي (مثل‎ ‏إلخ. من المتوقع‎ phosphates «carboxylates csulfonates «(chloride ‏أملاح‎ Ji) halides ‏بوضوح في تلك الأملاح هي أملاح إضافة والتي قد توفر مركز بصري حيث لم يكن متواجدا من‎ ٠ ‏من مركبات الإختراع؛ ويتضمن هذا‎ chiral tartrate ‏قبل. على سبيل المثال؛ فقد يحضر ملح‎ .chiral ‏التحديد تلك الأملاح‎ ‏إن تلك الأملاح يعيها جيدا الصانع الماهر؛ والصانع الماهر لديه القدرة على تحضير أي عدد‎ ‏من الأملاح محدد في نطاق الفن. إضافيا أكثر؛ يلاحظ أن الصانع الماهر قد يفضل ملح عن آخر‎ ‏في متناول‎ Ball ‏نظرا لقابلية الذوبان؛ الثبات؛ سهولة التحضير؛ إلخ. تحديد تلك الأملاح وإنتاجيتها‎ ve ‏ممارسة الصانع الماهر.‎ ‏يعني له أفضلية تتشيط لمستقبل خاص‎ "selective ‏حسب الإستخدام هناء فإن "إنتقائي‎ ‏عن مستقبلات أخرى والذي يمكن تحديده بالإعتماد على إختبارات خلية؛ نسيج أو كائن حي كلية‎ ‏المشروح أعلاه.‎ CAMP (EIA) ‏والتي تظهر نشاط مستقبل؛ مثل نظام إختبار إنزيم مناعي‎ ‏له عند المستقبلات الخاصة المشار إليها. حسب‎ 150,0 af ‏تتحدد إنتقائية مركب من مقارنة‎ © ‏أخرى" يعني إنتقائيا بالنسبة لكل‎ MC ‏من مستقبلات‎ JST ‏الإستخدام هناء فإن المصطلح "إنتقائي‎ ‏نانوجزيئي‎ 4 ECs ‏على سبيل المثالء فإن مركب له‎ .MC-55 MC-2 MC-1 ‏المستقبلات‎ ‎MC-2 MC-1 ‏نانوجزيئي جرامي عند مستقبلات‎ Av > ECs 9 MC-4 ‏عند المستقبل‎ df ja
Aen) ‏أخرى على الأقل‎ MC ‏أكثر من مستقبلات‎ MC-4 ‏يكون له نسبة إنتقائية للمستقبل‎ MC-5
MC-2 2010-1 ‏بالإضافة لذلك؛ يلاحظ أن الإنتقائية قد تشير أيضا إلى واحد من المستقبلات‎ vo ‏نانوجزيئي جرامي عند‎ A ECs) ‏فإن مركب له‎ (JB ‏على إنفراد. على سبيل‎ MC-5 ‏تكون له نسبة إنتقائية‎ MCAT ‏نانوجزيئي جرامي عند المستقبل‎ 80 ECs 5 MC-4 ‏المستقبلات‎ ‎AVA
للمستقبل 10-4 أكثر من المستقبل 1470-1 تساوي ‎.٠١:١‏ ذلك المركب إنتقائي أكثر من المستقبل ‎(MC-1‏ بغض النظر عن قيمة مم20 له من أجل ‎MC-2‏ أو 10-5. توصف الإنتقائية بتفصيل أكثر أدناه وقد تتحدد بإستخدام» على سبيل المثال؛ برنامج 2.0 ‎Prism v‏ المتوافر من مؤسسة ‎.GraphPad‏ ‏° إن ‎"spirocycle”‏ هو بديل شق ثنائي ‎heteroalkyl J alkyl‏ من ‎«heteroalkyl sf alkyl‏ حيث يرتبط بديل الشق الثنائي المذكور إزدواجيا وحيث يشكل بديل الشق الثنائي المذكور حلقة؛ تحتوي الحلقة المذكورة على حوالي ؛ إلى حوالي 4 ذرات عضو ‎carbon)‏ أو ذرات مغايرة)؛ يفضل © أو ‎+١‏ ذرات عضو. يشير 'مستبدل أو مستبدلة' إلى واحدة أو أكثر من ذرات ‎hydrogen‏ يتم إستبدالهاء على حدة؛ ‎٠‏ بواسطة ‎alkyl alkyl‏ لعامصععملقت ‎«alkynyl <halogenated alkenyl «alkenyl‏ ‎«cycloheteroalkyl <halogenated cycloalkyl «cycloalkyl «halogenated alkynyl‏ ‎<halogenated cycloalkenyl «cycloalkenyl «halogenated cycloheteroalkyl‏ ‎halogenated aryl «aryl <halogenated cycloheteroalkenyl <cycloheteroalkenyl‏ ‎halogenated heteroaryl <heteroaryl‏ و/أو مجموعة وظيفية. علاوة على ‎dh‏ عندما يكون ‎yo‏ البناء "المستبدل" هو بناء ‎cyclic‏ متحد من بناء (بناءات) ‎cyclic‏ آخر فإن البناء (البناءات) ‎cyclic‏ ‏الأخير قد يكون أيضا مستبدلا. إن 'مادة منحلة ‎"solvate‏ هو مركب يتكون من إتحاد ‎sale‏ مذابة (مثل؛ المركب الترابططي لمستقبل ‎cyclic MC-4/MC-3‏ الإختراع الحالي) ومذيب ‎DE)‏ ماء.) أنظر ))1953( 650 .م ‎(J.
Flonig et al.,, The Van Nostrand Chemist's Dictionary,‏ تتضمن ‎Ye‏ مذيبات مقبولة دوائيا تستخدم طبقا لهذا الإختراع تلك التي لا تعوق النشاط الحيوي للمركب (مثلاء ماى ‎N,N-dimethylformamide «acetic acid «ethanol‏ والمذيبات الأخرى المعروفة أو التي يحددها بسهولة الصانع الماهر). "- المركبات إن مركبات الإختراع الحالي هي مركبات ترابطية لمستقبل ‎MC-4‏ و/أو ‎MC-3‏ لها بناء طبقا ‎ve‏ للصيغة ‎(I)‏ ‎AYA‏
VY
B
11 ‏وله‎ (my. ‏مار ألا‎ 0 » ٠ ‏لعن‎ ‎D G
X 2
E
0) ‏م وو هم حسب الوصف في جزء‎ nam ‏لغل العل الغل‎ RG ‏ل‎ 2 E XB ‏حيث يكون‎ ‏شرح الإختراع أعلاه.‎ ‏يتضح أن المركبات تشمل هيكل أساسي وهام معتمدا على‎ oI) ‏بالإشارة إلى الصيغة‎ ‏مستبدل)-©14-1-01 (في الوصف أعلاه.؛ عندما يكون‎ Phe) Tyr ‏الطبيعي‎ amino acid ‏م ترتيب‎ ‏هو‎ J ‏حيث يكون‎ (Tyr ‏فلابد من إستبداله ويفضل أن يكون هو‎ Phe ‏الأول هو‎ amino acid
His «Arg ‏(مثلا‎ nitrogen ‏سلسلته الجانبية عبارة عن مجموعة تحتوي على‎ amino acid ‏أر‎ <naphthylalanine § Trp ‏(مثل؛‎ bicyclic ‏هو جزء أروماتي‎ My «ll ‏أو مشتق من‎ (Lys ‏أو مشتق‎ Trp ‏هو‎ My Arg ‏أو مشتق من‎ Arg ‏هو‎ J ‏مشتق منهم). تفضل المركبات حيث يكون‎ ‏الطبيعية ممكنا بدون‎ amino acids ‏أن إستبدال‎ ol) ‏يلاحظء حسب الوصف في الصيغة‎ Trp ‏.من‎ ٠ ‏في هذا الجانب؛ بينما يفضل هنا الترتيب‎ MC-3/MC4 ‏فقدان خواص المركب الترابطي‎ (I) ‏يجب أن نفهم أن الإستبدال مسموح به في وصف الصيغة‎ Phe(Tyr)-Phe-J-M ‏وجد المطبقون أنه للحصول على نشاط معضد أو مضاد أمثل؛ فإن جزء حلقة المركب يفضل‎ ‏الحلقة المشتملة على المتخلفات الموصوفة وجزء‎ oof ‏ذرة حلقة. بمعنى‎ YY ‏إلى‎ YO ‏أن يشمل من‎ ‏إضافية‎ amino acids ‏ذرة حلقة. يلاحظ أن‎ YY ‏إلى‎ Yo ‏القنطرة؛ 5 يفضل أن تحتوي على من‎ ١ (I) ‏الموصوف في الصيغة‎ cyclic ‏أو كيانات كيميائية أخرى قد يتم تضمنها كبدائل على البناء‎
MC-3/MC-4 ‏بدون التأثير المتداخل سلبيا مع المستقبل‎ ‏يثير الدهشة؛ لذلك فإن‎ MC-3 ‏لها إنجذاب للمستقبل 10-4 و/أو‎ (I) ‏بما أن مركبات الصيغة‎ «melanocortin ‏يظهر أساسيا عدم إنجذاب لأي من مستقبلات‎ BIM-22015 ‏المركب الخطي‎
Tyr ‏داخلي في المنطقة 4-7 فقط بإحلال‎ o-MSH ‏و210-4؛ بينما يختلف عن‎ MC-3 ‏متضمنة‎ © ‏(بإستخدام ترقيم 0-1511 طبيعي). أنظرء مثلا:‎ ١ ‏عند الموضع‎ His ‏مكان‎ ‎AVA
YA
Schioth, H.B. et al., "Selectivity of [Phe-17], [Ala6] and [D-Ala4, GlnS, Tyr6]
Substituted ACTH (4-10) Analogues for the melanocortin Receptors”, Peptides, vol. 18(5), pp. 761-3 (1997).
TTT rT BIM-22015 ‏سم‎ by - Fa - ‏ص > وله‎ alpha-MSH ‎٠‏ يمكن التنبؤ أيضا بأن مركبات المطبق تفتقد الإنجذاب لهذه المستقبلات التي تعطي مجال السيطرة الشائع ‎Tyr-Phe-Arg-Trp‏ المشترك بين المركبات المفضلة 5 ‎.BIM-22015‏ بمعنى ‎of‏ النتيجة المنطقية هو أن ‎His‏ عند الموضع ‎١‏ يعتبر ‎(Lage‏ أو على الأقل فإن ‎His‏ عند الموضع ‎١‏ لا يمكن إستبداله بواسطة ‎Phe‏ أو ‎Tyr‏ مستبدل. مما يثير الدهشة؛ فليس هذا هو ‎(Jal‏ ‏لأن مركبات المطبقين تظهر إنجذاب ملحوظ تجاه واحد من أو كل من المستقبلات ‎MC-3‏ ‎MC-45 ٠‏ بدون التقيد بالنظرية؛ يعتقد المطبقون أن الإنجذاب الشديد المدهش للمركبات الحاضرة هو بسبب شكل هذه المتخلفات الذي تسببه الطبيعة الحلقية للجزيثات. بمعنى ‎of‏ الجانب الحلقي للمركبات يوفر صلابة يسمح لها بأن تتفاعل بصورة مؤثرة مع أماكن الربط الخاصة لمستقبل 210-4/10-3. علاوة على ذلك؛ يبدو أن المقدرة المدهشة على الإحتفاظ بالمتخلف المفضل شبيه-177 توفر إنتقائية مطلوبة بالنسبة لمستقبلات ‎MC‏ الأخرى؛ خاصة المستقبل ‎MC-‏ ‎1 vo ‏فإن هذه القنطرة قد تكون على شكل وصلات رابطة تساهمية أو كبديل يمكن‎ B ‏يخص‎ Led ‏أن تتضمن قنطرة ملح ناتجة من تكوين روابط أيونية. قد يكون جزء القنطرة ببتيدي كلية في‎ (amino acids ‏فقط)؛ غير ببتيدي (أي» لا يحتوي على‎ amino acids ‏طبيعته (أي؛ يحتوي على‎ ‏في طبيعته؛ أو يمكن أن يتضمن كل من الأجزاء الببتيدية وغير الببتيدية والتي يتم إدخالهما‎ ‏بإستخدام كيمياء معروفة جدا. يمكن أن تشمل القنطرة متخلفات أليفاتية؛ متخلفات أروماتية أو‎ © ‏من‎ ot) ‏متخلفات أروماتية مغايرة؛ أو أي إتحاد منهم. يفضل أن تشمل القنطرة على الأقل‎ .amino acid ‏بحيث تشتمل مركبات الإختراع الحالي على الأقل على 1 متخلفات‎ camino acids ‏أساسية. بالإضافة‎ amino acids ‏متجاورة تكون كلها‎ amino acids ‏على ؟‎ B ‏يفضل. ألا يحتوي‎ ‏يشكلان واحدة أو أكثر من روابط‎ Cys ‏على ؟ أو أكثر من متخلفات‎ B ‏لذلك؛ عندما يشتمل‎ cyclic ‏المذكورة ليست ضرورية لوجود الجزئ‎ disulfide ‏فإن رابطة (روابط)‎ «disulfide veo ‎AVA
للصيغة ‎(I)‏ بطريقة أخرىء فإن إنشقاق رابطة (روابط) ‎disulfide‏ تلك لا يؤدي إلى فقدان الحلقة المتكونة بإتصال 141 و17 في الصيغة )1( في تطبيق ‎candy‏ يفضل أن تشتمل القنطرة على ‎omega-amino acids‏ طويلة السلسلة والتي تنفصل فيها المجموعات ‎carboxyl y amino‏ بواسطة من حوالي ؛ إلى حوالي +7 مجموعات ‎methylene ٠‏ أو إتحاد من ‎omega-amino acids‏ المذكورة ‎.aminobenzoic acids s‏ في تطبيق ‎AT‏ والذي هو تطبيق مفضل؛ يحتوي جزء القنطرة على كل الروابط التساهمية؛ ‎Jie‏ رابطة ‎amide‏ على سبيل المثال؛ فإن القنطرة يمكن أن تشمل ‎amide‏ متكون بواسطة الإقتران الكيميائي لمجموعة ‎du Li amino‏ جانبية من ‎amino acids‏ عمقل ‎«Orn 4 Lys‏ ومجموعة ‎carboxyl‏ سلسلة جانبية لمتخلف ‎Asp Jie amino acid‏ أو ‎.Glu‏ بطريقة ‎(aly‏ فإن ‎٠‏ جزء القنطرة يمكن أن يشمل ‎amide‏ متكون بين المجموعات ‎carboxylate s amino‏ المرتبطة مع ‎a-carbon‏ من ‎amino acids‏ جزء القنطرة. (يشار إليها هنا ‎Lad‏ بعد أنه جزء ‎"o-amino”‏ ‏من ‎amino acid‏ أو جزء ‎"a-carboxyl"‏ من ‎-(amino acid‏ في طريقة بديلة أخرىء فإن جزء القنطرة يمكن أن يشمل ‎amide‏ متكون بين أي إتحاد من مجموعة ‎Al Lull amino‏ الجانبية أو مجموعة ‎carboxyl‏ السلسلة الجانبية والأجزاء ‎.o-carboxyl 5 o-amino‏ قد تكون ‎vo‏ متخلفات القنطرة هي بناءات تحتوي على ‎amino‏ أو ‎carboxyl‏ بخلاف ‎amino acids‏ الطبيعية؛ متضمنة؛ مثلاء ‎6-aminohexanoic acid‏ كمتخلف يحتوي على ‎succinic acid s amine‏ كمتخلف يحتوي على ‎carboxyl‏ إضافيا أكثرء فإن الإختراع يسمح بقنطرة ترتيب قلب مركزي ‎Tyr-Phe-Arg-Trp‏ بإستخدام أنواع أخرى من الوظيفيات الكيميائية. في هذه الحالة؛ فإن متخلفات القنطرة هذه قد تحتوي على تشكيلة من المجموعات والبدائل؛ متضمنة أجزاء أليفاتية؛ © أروماتية وحلقية مغايرة. عند الإتصال التساهمي»؛ فإن القنطرة يمكن أن تتصل بواسطة تشكيلة من الوصلات تتضمن لكنها ليست مقيدة بذلك روابط ‎amide‏ تعأىى» ‎«thioether «ether‏ ‎aminoalkyl‏ أو ‎.aminoaryl‏ عندما تكون ‎B‏ هي رابطة تساهمية؛ فإن المفضلة هي مركبات بها حوالي ‎YE‏ إلى حوالي ‎Fe‏ ذرة حلقة؛ يفضل أكثر المركبات التي بها من حوالي © إلى حوالي ‎VY‏ ذرة ‎Ada‏ ‎Yo‏ يمكن أن يكون جزء القنطرة بصورة بديلة هو رابطة أيونية/ مصاحبة والتي تحبذ بناء عزاز©. تتكون هذه القنطرة "الأيونية ‎"ionic‏ من وظيفيات قاعدية وحمضية تشكل ملح. على سبيل المثال؛ فإن القنطرة يمكن أن تشمل رابطة أيونية متكونة بين مجموعة ‎amino‏ السلسلة ‎AVA‏
Ye. ‏السلسلة الجانبية لمتخلف‎ carboxyl ‏ومجموعة‎ Orn ‏أو‎ Lys Jie amino acids ‏الجانبية من‎ ‏فإن جزء القنطرة يمكن أن يشمل رابطة أيونية‎ (Aly ‏بطريقة‎ Glu ‏أو‎ Asp Jie amino acid ‏لجزء‎ amino acids ‏من‎ a-carbon ‏المرتبطة مع‎ carboxylate 5 amino ‏متكونة بين مجموعات‎ amino ‏متكون بين أي إتحاد من مجموعة‎ amide ‏فإن جزء القنطرة قد يشمل‎ AT ‏القنطرة. كبديل‎ ‏لأن الرابطمة‎ .o-carboxyl s a-carbon ‏السلسلة الجانبية والأجزاء‎ carboxyl ‏السلسلة الجانبية أو‎ cyclic ‏الأيونية أضعف نموذجيا من الرابطة التساهمية؛ فمن الأسهل تشويه الشكل الخارجي لبناء‎ ‏بالإعتماد على تلك الرابطة الأيونية. قد يحدث هذا التشويه عندما ترتبط مجموعات إضافية مع‎ ‏يفضل ألا يستبدل جزء القنطرة بأكثر‎ AL Jind) ‏جزء القنطرة؛ وبذلك يحدث تداخل سلبي مع‎ ‏عندما يكون الجزء في شكل رابطة أيونية. في جانب مفضل‎ amino acid ‏من ؟ متخلفات‎ ‏خصيصاء عندما 8 هو رابطة أيونية؛ فإن المركبات يكون بها من حوالي 17 إلى حوالي 75 ذرة‎ 1 o-carboxy ‏و0صن00ة-ه ببتيدية حرة (أي؛ مجموعات‎ o-cabroxy ‏يلاحظ أن أي مجموعة‎ ‏غير متضمنة في تكوين الحلقة يمكن أن تكون إختياريا في شكل‎ (amino acid ‏ومصتصتة-ه من‎ ‏على الترتيب.‎ cacylamino ‏أى‎ carboxyamide ‏جزء‎
‎ve‏ بالإضافة إلى المركبات الموصوفة بالصيغة (1)؛ يعتقد أن متخلفات ‎peptide‏ القلب المركزي ‎(Sa‏ أن تكون ‎pegylated‏ لتوفير فوائد علاجية زائدة مثل؛ على سبيل المثال؛ زيادة الكفاءة عن طريق إطالة عمر النصف في الجسد. طرق ‎peptide pegylation‏ معروفة جيدا في الأدبيات.
‏على سبيل المثال توصف ‎pegylation of peptides‏ في المراجع التالية؛ المندمجة هنا بالإشارة: ‎Lu, Y.A. et al., "Pegylated peptides.
II.
Solid-phase synthesis of amino-, carboxy-‏ ‎and side-chain Pegylated peptides”, Int.
J.
Pept.
Protein Res., Vol. 43(2), pp. 127-38 x.‏ ‎Lu, Y.A. et al., "Pegylated peptides. 1. Solid-phase synthesis of N alpha-‏ ;)1994( ‎pegylated peptides using Fmoc strategy", Pept.
Res., Vol. 6(3), pp. 140-6 (1993);‏ ‎Felix, A.M. et al., "Pegylated peptides.
IV.
Enhanced biological activity of site-‏ ‎directed pegylated GRF analogs.”, Int.
J.
Pept.
Protein Res., Vol. 46(3-4), pp. 253-‏ ‎Gaertner, H.F. et al., "Site-specific attachment of functionalized Yo‏ ;)1995( 64 ‎poly(ethylene glycol) to the amino terminus of proteins", Bioconjug Chem., Vol.‏ ‎pp. 38-44 (1996); Tsutsumi, Y. et al., "PEGylation of interleukin-6 effectively‏ ,)7(1
‎AVA
د ‎increases its thrombopoietic potency", Thromb Haemost, Vol. 77(1), pp. 168-73‏ ‎Francis, G.E. et al., "PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins‏ ;)1997( ‎and peptides: the importance of biological optimisation of coupling techniques", Int.‏ ‎J.
Hematol., Vol. 68(1), pp. 1-18 (1998); Roberts, M.
J. et al., "Attachment of‏ ‎degradable poly(ethylene glycol) to proteins has the potential to increase therapeutic ٠‏ ‎efficacy", J.
Pharm.
Sci., Vol 87 (11), pp. 1440-45 (1998); and Tan, Y. et al.,‏ ‎"Polyethylene glycol conjugation of recombinant methioninase for cancer therapy",‏ ‎Protein Expr.
Purif., Vol. 12(1), pp. 45-52 (1998).‏ يمكن إجراء ‎pegylated‏ لمركبات الصيغة ‎(I)‏ مباشرة؛ أو قد يضاف "ذراع واصل ‎linker arm‏ ‎٠‏ إلى المركبات لتسهيل ‎.pegylation‏ ‏بالإشارة للصيغة (1)؛ فإن التالية هي قائمة غير مقيدة لبدائل مفضلة: من أجل ‎(qs nem‏ المفضل هو ‎.١‏ من أجل ‎p‏ المفضل هو . من أجل ‎X‏ فإن البدائل المفضلة هي ‎«hydroxy hydrogen‏ ململ ‎«-OR3‏ فرتعي ‎«nitro «cyano «alkyl‏ انف ‎¢heterocycloalkyl s «cycloalkyl «heteroaryl‏ المفضل أكثر هو ‎vo‏ عندما يكون ‎X‏ حو ‎tnitro ¢ cyano «alkyl «-NR8R8' (-OR® <halo «hydroxy hydrogen‏ الأكثر تفضيلا هو عندما ‎X‏ هو ‎.hydrogen‏ من أجل ‎R8‏ و1858 يفضل ‎«acyl «alkyl hydrogen‏ ‎tcycloalkyl y caryl‏ يفضل أكثر ‎R8 Lax ie‏ هو ‎R® shydrogen‏ هو ‎alkyl hydrogen‏ أو ‎acyl‏ المفضل أيضا هو عندما يشكل جزئين ‎X‏ حلقة متحدة مع حلقة ‎phenyl‏ الموصوفة. من أجل ‎E‏ فإن البدائل المفضلة هي ‎chalo‏ خاصة ‎¢bromo y chloro «fluoro‏ 011-؛ ‎NHR! ¢-SR13 ¢-OR!3 ¢-SH ٠‏ حيث 1803 يفضل أن يكسون ارعة؛ ‎¢-NHSO,R13"‏ ‎-(CH,)-PO,HR1S‏ حيث يكون 1 هو صفر إلى حوالي ‎٠١‏ وينتقى 1815 من ‎hydrogen «-:OH‏ ‎¢nitro ¢cyano ¢alkyl alkyl s‏ وو©. يفضل أن ينتقى "1813 من ‎.alkyl 5 hydrogen‏ الأكثر تفضيلاً هو 011-. من أجل 7؛ فإن البدائل المفضلة في ‎«-NRORY «OR? halo «hydroxy <hydrogen‏ ‎theterocycloalkyl s scycloalkyl cheteroaryl aryl «nitro «cyano «alkyl Ye‏ يفضل أكثر عندما يكون ‎halo hydroxy <hydrogen sa Z‏ فعاف ‎«cyano alkyl «-NRIRY'‏ أو ‎nitro‏ الأكثر تفضيلا عندما ‎Z‏ هو ‎(hydrogen‏ أجل 189 و1209 المفضل هو ‎«aryl «acyl «alkyl hydrogen‏ ‎AYA‏
YY
.acyl 4 alkyl <hydrogen ‏هر‎ RY s hydrogen sa RY ‏يكون‎ Laie ‏يفضل أكثر‎ ¢cycloalkyl ‏الموصوفة.‎ phenyl ‏هو عندما يشكل جزءان 7 حلقة متحدة مع حلقة‎ Lay ‏المفضل‎ ‏مركبات بديلة مفضلة هي تلك‎ alkyl hydrogen ‏عند كل تواجد من ل18 ول8,؛ المفضل هو‎ ‏أو‎ heterocycloalkyl ‏و82 معا مع الذرات المرتبطة معهماء لتشكيل حلقة‎ RI ‏التي يتصل فيها‎ heteroaryl ه٠‎ 116202118318485 ‏من أجل ©؛ المفضل هو‎ hydrogen SI ‏يفضل‎ calkyl ‏و‎ hydrogen ‏من أجل كل من 182 و03 عند التواجدء؛ يفضل‎ ‏معا مع الذرات المرتبطة معهماء لتشكيل‎ RAR? ‏مركبات بديلة مفضلة هي تلك التي يتصل فيها‎ .heteroaryl ‏أرى‎ heterocycloalkyl ‏حلقة‎ ‏الأكثر تفضيلا‎ alkyl s hydrogen ‏عند التواجدء يفضل‎ (R53 R4 ‏من أجل كل من‎ Ve hydrogen ‏مستبدلة إختياريا‎ indoles 5 ‏مستبدلة إختياريا‎ naphthylene ‏المفضل هو حلقات‎ «G ‏من أجل‎ ‏مستبدل إختياريا.‎ indole ‏يفضل أكثر‎ (Trp ‏هو‎ (I) ‏(أي؛ أن متخلف الصيغة‎ hydrogen ‏و1بوالة؛ يفضل أكثر‎ hydrogen ‏يفضل‎ RIT ‏من أجل‎ ‏الأكثر تفضيلا 60ع1:0:ر1.‎ ¢cycloalkyl 5 alkyl hydrogen ‏من أجل كل 8 يفضل‎ yo ‏مركب به أكثر من حوالي ©7 ذرة حلقة. في جانب‎ B ‏ينتج‎ Laie ‏يفضل‎ B ‏من أجل‎ ‏ذرة حلقة ويتكون 3 من متخلفات‎ Yo ‏يفضل المركبات التي بها أكثر من حوالي‎ aad ‏متخلفات؛ يفضل‎ 5-٠ ‏إلخ)؛ يفضل‎ oy of co Die ‏(طبيعي أو غير طبيعي؛‎ amino acid ‏هو قنطرة مرتبطة تساهميا.‎ B ‏أكثر © أو ؛ متخلفات. المفضلة هي المركبات حيث يكون‎ ‏داخل الجزيئات‎ amide ‏يتكون‎ Cus amino acids 7 ‏على‎ B ‏الأكثر تفضيلا هو عندما يشتمل‎ ٠
Ji) amino 26108 ‏سلسلة جانبية لواحد من‎ amino ‏بواسطة الإقتران الكيميائي لمجموعة‎ ‏أو‎ Asp ‏ثاني (مثلاء‎ amino acids ‏سلسلة جانبية لمتخلف‎ carboxyl ‏ومجموعة‎ «(Om ‏أو‎ Lys (Glu ‏كما يلي:‎ (A) ‏نوع فرعي مفضل من مركبات الصيغة )1( هي مركبات لها بناء الصيغة‎
AYA
1 اج ‎Rr‏ و ‎RY o R'‏ © ‎١ 1 | 1} i 1 i‏ ‎CR— Ww‏ يبيج حر ساح مسار ‎CR—‏ نإل ‎CR—‏ اح ‎CH; CH, Tall‏ ‎(cr RY), go CH‏ 0 ل ل ‎N-R Y Q‏ حي ‎X Zz N‏ ‎OH RY RS‏ ‎(A)‏ ‏حيث يكون ق ‎X‏ ا ل لالت ‎(R‏ لق ‎(RI"‏ قو ‎(R3‏ تيل ‎RS‏ و11 هم حسب الوصف أعلاه؛ ينتقى ‎RO‏ من ‎halogen «heteroaryl aryl «alkoxy <hydroxy «alkyl <hydrogen‏ و2ل50,8 ‎Cus‏ يكون ‎x‏ هو صفرء ‎١‏ أو ‎Y‏ و1212 هو أنونة؛ ينتقى ‎Y‏ من ‎07٠7 -NR7-‏ - ‎Cua «-N=CR7- -CR7=N- -CR7=CR7 ©‏ ينتقى 187 و27 كل على حدة من دتعدتتنريط ‎heteroaryl j aryl alkyl‏ أو ‎R7‏ أو ‎R7‏ هو رابطة تساهمية تصل ‎Y‏ مع 6 أو => + ‎-CH,-‏ ‏الموصوف في الصيغة ‎(A)‏ و© هو بديل واحد أو أكثر ينتقى ‎JS‏ على حدة من ‎chydrogen‏ ‎<hydroxy‏ ملقط ‎(thiol‏ قلعو ‎«-NRIORIO' (-SR10‏ تالف ‎«cyano alkyne «alkene‏ ‎¢heterocycloalkyl s «cycloalkyl <heteroaryl caryl «nitro‏ حيث ينتقى كل 1810 و1810 على ‎٠‏ حدة من ‎«cycloalkyl heteroaryl aryl <heteroalkyl calkyl‏ و ‎¢heterocycloalkyl‏ أو يمكن أن يشكل جزءان © حلقة متحدة مع حلقة ‎phenyl‏ الموصوفة. بالإشارة إلى الصيغة ‎oD)‏ في هذا النوع الفرعي من الصيغة ‎(A)‏ فإن ‎gyn am‏ كلهم ‎٠‏ 0 هو”؛ (1 هو جزء ‎guanidino‏ مستبدل إختياريا و6 هو ‎aryl‏ أو ‎bicyclic heteroaryl‏ ذو ‎١١‏ أو ‎VY‏ عضو مستبدل إختياريا. إن نوع فرعي ‎AT‏ مفضل من مركبات الصيغة ‎(I)‏ هو مركبات لها ‎oly‏ طبقا للصيغة (8؛ ‎oe‏ كما بلي : ‎B‏ ‏1 0 11 1{ ‎PSP og orto‏ ‎N —(R— C—N —CR —C—N i —C—N—CR—C‏ ‎CH, CH,‏ ‎(CHy) CH,‏ : ‎fe‏ ‏/ ‎=—=NH N‏ ¢ ‎OH NH; H‏ ‎AYA‏
حيث يكون 8 1811 ‎By‏ هم حسب التحديد أعلاه. فيما يلي قائمة غير حصرية ‎Jad‏ مفضلة لأجزاء مركبات الصيغة ‎H(A)‏ ‏من أجل 0؛ فإن البدائل المفضلة هي ‎<hydroxy <hydrogen‏ ململ قلعم 121010 ‎«cycloalkyl cheteroaryl caryl nitro «cyano «alkyl‏ و ‎¢heterocycloalkyl‏ يفضل أكثر ‎(halo <hydroxy <hydrogen ٠‏ قلعو ‎¢nitro g cyano «alkyl «-NRIOR10'‏ الأكثر تفضيلا هو عندما يكون © هو ‎hydrogen‏ من أجل ‎R105 R19‏ فإن المفضل ‎«acyl «alkyl hydrogen sa‏ ‎cycloalkyl <heteroaryl caryl <heteroalkyl‏ و ‎sheterocycloalkyl‏ يفضل أكثر عندما يكون ‎R10‏ هو ‎hydrogen‏ و1819 هو ‎alkyl <hydrogen‏ أو ‎acyl‏ يفضل أيضا عندما يشكل جزءان و حلقة متحدة مع الحلقة ‎bicyclic‏ الموصوفة. ‎Ye‏ من أجل ‎«RS‏ يفضل ‎calkyl 5 hydrogen‏ يفضل أكثر ‎hydrogen‏ ‏من أجل ‎(R7‏ يفضل ‎caryl 5 alkyl <hydrogen‏ يفضل أكثر ‎hydrogen‏ ‏التالية هي قائمة غير مقيدة لمركبات حلقية مفضلة من الإختراع الحالي (إستخدام القوسين ([ ]) يدل على نقاط تدوير ‎camino acid‏ كلما أمكن؛ من خلال أجزاء سلسلة جانبية. عند الإشارة إلى مجموعات تغطية أطراف ‎amino acid‏ نموذجية؛ مثلا ‎Ac-‏ أو ‎dc gana) -NH,‏ ‎vo‏ تغطية ‎(carboxamide‏ فإن مجموعات التغطية هذه تستخدم على مجموعات ‎o-carboxy‏ أو ‎a-amino‏ الببتيدية). في هذه القائمة؛ يشير ‎"Nal"‏ إلى ‎naphthylalanine‏ ويشير ‎"Om"‏ ‎.ornithine‏ ‎a[DYfRWK]-NH, aDYfRWK-NH,‏ ‎Ac-aDYfWK-NH, a[DY(D-2-Nal)RWK]-NH,‏ ‎Ac-a[DY(D-Phe(4-Cl))RWK]-NH, AC-a[DYfRWK]-NH, ٠‏ ‎Ac-[EYTRWGK]-NH, Ac-a[DY(D-1-Nal)RWK]-NH,‏ ‎Ac-SYSa[DYfRWGK]-NH, Ac-a[EYfRWG(Om)]-NH,‏ ‎Ac-[DY(D-1-Nal)RWGK]-NH, Ac-GGGa[DYfRWGK]-NH,‏ ‎Ac-aDYRWGK-NH, Ac-aEYfRWGK-NH,‏ ‎Ac-a[EYIRWGK]-NH, Ac-a[DYfRWGK]-NH, ve‏ ‎Ac-a[DYfRWG(Orn)]-NH, Ac-aDYfRWG(Om)-NH,‏ ‎Ac-a[EYfRWG(Orm)]-NH, Ac-aEYfRWG(Orn)-NH,‏ ‎AYA‏
Yo
Ac-a[DFfRWGK]-NH, Ac-a[EFfRWGK]-NH,
Ac-[DYfRWGK]-NH, Ac-a[DyfRWGK]-NH,
Ac-a[DY(D-Phe(4-1))RWGK]-NH, Ac-a[DYyRWGK]-NH,
Ac-a[EY(D-Phe(4-1))RWGK]-NH, Ac-[DY(D-Phe(4-))RWGK]-NH,
Ac-[EY(D-Phe(4-)RWGK]-NH, Ac-a[DY(D-Phe(4-))RWG(Om)]-NH, ٠
Ac-[EYfRWGK]-NH, Ac-[DY(D-Phe(4-))RWG(Orn)]-NH,
Ac-[DYfRWG(Orn)]-NH, Ac-[EYfRWG(Orn)]-NH, [GGYfRWGGG] [GYfRWGGG] [GGYfRWGK]-NH, [GGYfRWGGGG] [GGYfRWGGAG] [GGYfRWGK]-OH ٠ [GGYfRWGFAG] [GGYfRWGLAG] [GGYfRWAAA] [AGYfRWGGG]
Ac-[DF(D-Phe(4-I))RWGK]-NH, Ac-[D(Tyr(3-OH)fRWGK]-NH,
Ac-DYfRWGK-NH, Ac-DYfWK-NH,
Ac-a[DY(D-Phe(4-1))RWGK]-NH, Ac-EYfRWGOm-NH, ٠
Ac-[D(Tyr(3-OH))fRWGK]-NH, Ac-[DY(D-Phe(4-C1))RWK]-NH,
Ac-a[D(Tyr(Me))fRWGK]-NH, Ac[DY(D-Phe(4-C1)))RWGK]-NH,
Ac-a[DY{R(Trp(5-F)GK]-NH, Ac-a[DYfR(Trp(5-Br)GK]-NH,
Ac-a[DYfR(Trp(5-Me)GK]-NH, Ac-a[DY{R(Trp(5-OMe)GK]-NH,
Ac-a[DYfR(Trp(1-Me)GK]-NH, Ac-a[DYfR(Trp(6-F)GK]-NH, ٠
Ac-a[DYfR(Trp(6-Br)GK]-NH, Ac-a[DY{R(Trp(4-F)GK]-NH,
Ac-a[EYR(Trp(5-OH)G(Orn)]-NH, Ac-a[DYfR(Trp(7-Me)GK]-NH,
Ac-a[EYR(Trp(6-C)G(Orn)]-NH, Ac-a[EYfR(Trp(6-OH))G(Orn)]-NH,
Ac-a[E(Tyr(CH,Ph))fRWG(Orn)]-NH, Ac-a[E(Tyr(Me)fRWG(Om)]-NH,
Ac-[E(Tyr(3-F))fRWG(Orn)]-NH, Ac-[E(Tyr(2-Br)fRWG(Om)]-NH, vo
Ac-[E(Tyr(2,5-OH))fRWG(Ormn)]-NH, Ac-[E(Tyr(3-D)fRWG(Om)]-NH,
Ac-[D(Tyr(3-NH,))fRWGK]-NH, Ac-[D(Tyr(3-NO,))fRWGK]-NH,
AYA
Ac-[D(Tyr(3-C1))fRWGK]-NH, Ac-[D(Tyr(3-MeO))fRWGK]-NH,
Ac-a[DY(D-Phe(4-NH,))RWGK]-NH, Ac-a[DY(D-Phe(5-Br))RWGK]-NH,
Ac-[DY(D-Phe(4-F))RWGK]-NH, Ac-a[DY(D-Phe(4-NO,))RWGK]-NH,
Ac-[DY(D-Phe(3-F))RWGK]-NH, Ac-[DY(D-Phe(2,5-OH))RWGK]-NH,
Ac-[EY(D-Phe(3-MeO))RWGOm]-NH, Ac-[DY(D-Phe(5-F))RWGK]-NH, ٠
Ac-[EY(D-Phe(3-NO,))RWGOm]-NH, Ac-[EY(D-Phe(3-NH,))RWGOm]-NH,
Ac-[D-(Phe(4-C1))fRWGK]-NH, Ac-[EY(D-Phe(3-))RWGOm]-NH,
Ac-[D-(Phe(4-NH,))fRWGK]-NH, Ac-[DYfRW(Gly-(N-CH;))K]-NH,
Ac-a[D(Phe(4-C1))fRWGK]-NH, Ac-[E(Phe(4-Br))fRWGK]-NH,
Ac-[DYFRW(Gly-(N-CH;)K]-NH, ~~ Ac-a[DYFRW(Gly-(N-CH;))K}-NH, ٠
Ac-[D(Phe(4-C1))FPRWGK]-NH, Ac-a[D(Phe(4-C1))FRWGK]-NH,
Ac-[D(Phe(4-CN))fRWGK]-NH, Ac-[D(Phe(4-Br))FRWGK]-NH,
Ac-[E(Phe(4-F))fRWG(Orn)]-NH, Ac-[D(Phe(4-F))fRWGK]-NH,
Ac-[DYf(Arg-(N-CH,)) WGK]-NH, Ac-[D(Phe(4-F))fRWGK]-NH,
Be-[DYfRWGK]-NH, Ac-[D(Phe(4-NO,))RWGK]-NH, 10
Be-DYfRWGK-NH, Ac-[D(Phe(4-NH,))fRW(Gly-(N-CH;))K]-NH,
Be-[DYfRW(Gly-(N-CH;))K]-NHyAc Ac-[D(Phe(4-C1))fRW(Gly-(N-CH;))K]-NH,
Bc-aEYfRWGK-NH, [D(Phe(4-NO))RW(Gly-(N-CH;))K]-NH,
Ac-[D(Phe(4-NHCOCH;))fRW(Gly-(N-CH;))K]-NH,
Ac-a[E(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH;))K]-NH, ٠
Ac-a[E(Phe(4-C1)fRW(Gly-(N-CH;))(Orn)]-NH,
Ac-[E(Phe(4-C)fRW(Gly-(N-CH;))(Orn)]-NH,
Ac-a[D(Phe(4-F))fRW(Gly-(N-CH;))K]-NH,
Ac-a[D(Phe(4-F))FRW(Gly-(N-CH;))K]-NH,
Be-DYfRW(Gly-(N-CH;))K-NH, Ye
Be-EYfRW(Gly-(N-CH;))K-NH,
Bc-EYfRWGK-NH,
AYA
لال ‎Bc-D(Phe(4-CI)fRW(Gly-(N-CH;))K-NH,‏ ‎Bc-D(Phe(4-C1))fRWGK-NH,‏ ‎Bc-E(Phe(4-CI)fRW(Gly-(N-CH;))K-NH,‏ ‎Be-[D(Phe(4-CI)fRW(Gly-(N-CH;))K]-NH,‏ ‎Be-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH,‏ ‎Be-[DY(L-2-Nal)RWGK]-NH,‏ ‎Be-[DY(D-1-Nal)RWGK]-NH,‏ ‎Bc-[DY(Phe(4-Br))RWGK]-NH,‏ ‎Ac-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH,‏ ‎Bc-EY(D-2-Nal)RWGK-NH, ©.‏ ‎Bc-EY(D-2-Nal)RW(Gly-(N-CH;))K-NH,‏ ‎Ac-[DYf(homo-Arg) WGK]-NH,‏ ‎Ac-[DYyRWGK]-NH,‏ ‎Ac-[DYYRWGK]-NH,‏ ‎DYfRWGK-NH, ٠‏ ‎Ac-a[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH,‏ ‎Ac-DYfRWGK-NH,‏ ‎Ac-EYfRWGK-NH,‏ ‎Ac-EY(D-2-Nal)RWGK-NH,‏ ‎Ac-[EY(D-2-Na)RWGK]-NH, ٠‏ ‎Ac-a[DY(D-2-Nal)RWK]-NH,‏ ‎a[DY(D-1-Nal)RWK]-NH,‏ ‏في الأمثلة المعينة التالية لمركبات الإختراع الحالي؛ غياب الرمز ‎D‏ أو .1 يشير إلى الشكل .آ. ‎AVA‏
YA
‏انا لابن اناسع‎ 6609-16-2 0 (CH, )eNH-CO(CH,)eNH (CH, )gNH-CO(CH,)gNH yr-DPhe-Arg-Trp-Gly =, )sNH-CO(CH 7 ‏الا‎ 0009-09-17 2)sNH-CO(CHz)s
OF (CH,)sNH-CO(CH, NH _rOPheArg Trp Giy
OZ (CH,)eNH-CO(CH)NH ‏الب‎ 609-17 0 (CH2)sNH-CO(CH,)sNH ‏ا‎ ‎(CH, )gNH-CO(CH,)sNH yr-DPhe-Arg-Tr oN ‏اا‎ ‏نال (14-60)06لو(2©)‎ -DPhe-Arg-T ol SAGA ‏00072ب‎ ‎(CH,)gNH-CO(CH,)4NH 0 (CH,)sNH-CO(CH,)sNH ‏الب‎ 0 08-03 TR ‏ال‎ 018-79-1 Rl 0 (CH,)sNH-CO(CH,)sNH 0 (CH2)4NH-CO(CH,)sNH ‏ا الي 08-59-18 الاب‎ 609-10-2 0) CH) 0) (CH,)sNH-CO(CH,)sNH - -Arg-Trp-Gl ‏لان 609-173 الاب‎ DPhe-Arg-Trp G y
O=(CHy)sNH-CO(CH,)oNH (CH2)4NH-CO(CH_)sNH _yrDPhe-Ag TR ‏ان الاي‎ 16-09-12
OF (CH,)NH-CO(CH),NH (CH2)4NH-CO(CHy)aN~_ r-DPhe-Arg- ol gold yr-DPhe-Arg-Trp-Gly (CH2)14NH 0 / (CHz)gNH-CO(CH2)sN~_ ou YrOPhe- Arg: Tip _ J yrDPhe-Ag-Tp-Gly (CHzJgNH O07 (CH)sNH-CO(CH SN.
AYA yr-DPhe-Arg-Trp-Gly yr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0 7 © NH(CH )sNH
NH(CH,)gNH NO,
NO, yr-DPhe-Arg-Trp-Gly yr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0 7 © / NH(CH,)eNH
NH(CH,),NH "
NO, yr-DPhe-Arg-Trp-Gly rope Ae TRY 0 >
TNS |_L—NH(CH,)sNH 7 NH(CH,)gNH J,
NH, = rome Are Te rOPRe ATG 0 ٍ NH(CH,)sNH NH(CH,)sN ~
NH, \o, yr-DPhe-Arg-Trp-Gly o yr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0 ‏جه‎ / / [A—NH(CHN NH(CH )sN,
NO, NH, i 0
NH(CH3)N_
NH,
AVA
Ye prone Ae TR Cy _ DPA Tre Cl 0 0 0 (CHo)4NH {CHj)4NH ~~
NH 0 0 -DPhe-Arg-Trp-Gl
Tyr-DPhe-Arg-Trp-Gly oN &-Ag-im 0 “0 (CHy)sNH (CH NH 3 ‏سيل‎ ‎#1 Phe-Arg-Tp-Gly
Tyr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0 \ 0 ] ‏اد اي‎ ‏الول‎ 0
NH ‏و‎ ‎0 Phe-Arg-Trp-Gly 0
Tyr-DPhe-Arg-Trp-Gly SENG oO xy 0
LA (CHA 0
H 2389 - -Ara-Tro- 0 1 Tyr Orne Arg-Trp 71 ‏لدت‎ ‎TCL Soman d
H
0 Phe-Arg-Trp-Gly 0 ‏لا ا عي‎ cra. 0 0 N ‏)لي‎ 5 ‏ل‎ ‎-DPhe-Arg-Trp-Gl ‎Tyr-DPhe-Arg-Trp-Gly oc" e-Arg-1re 7 0 (CH,)sNH ~ (CNS ‏ا تت‎ ‏حب‎ 6 ٍ AP Phe-Arg-Trp-Gly
Tyr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0 ‏“لزج لاولون6)‎ 0 9 / “CSc d
H
~ ‏ا‎ ‎© ‏بم‎ 2
Ors Low ou nN
Lr
A. 5
H
HO
N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,1 1 -tetraoxo-
AYA
ص ‎1-oxa-4,7,10-triaza-cyclononadec-6-yl]-propyl} -guanidine‏ ‎HN NH‏ ‎a‏ ‏= ‏2ه ‎Ne H <>‏ 9 نيمس اط زوم ‎So HN >‏ ‎No‏ ~= 0 [ بم / \ صم و9 ‎HO \___‏ ‎N-{3-[2-Benzyl-24-(4-hydroxy-benzyl)-8-(1H-indol-3-ylmethyl)-10-methyl-‏ ‎3,6,11,25-tetraoxo-1,4,7,10-tetraaza-cyclopentacos-5-yl]-propyl } -guanidine‏ ‎HN NH‏ ‎x‏ ‏0 ‎١ 0‏ م 9 ‎N‏ لأسا ‎HN‏ = ‎N—‏ 0 0 ‎HO‏ ‎N-{3-[2-Benzyl-24-(4-hydroxy-benzyl)-10-methyl-8-naphthalen-2-ylmethyl-‏ ‎3,6,11,25-tetraoxo-1,4,7,10-tetraaza-cyclopentacos-5-yl]-propyl}-guanidine‏ ‎i Ng NH;‏ ‎[IN‏ ‏0 بي 0 8 و سر حر ‎CT IN C‏ ‎IAN‏ ‏/ 0 0 1 0 ‎i‏ ‎i 7 |‏ يا 11 ‎N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11-tetraoxo-‏ ‎1-oxa-4,7,10-triaza-cyclohexadec-6-yl]-propyl } -guanidine‏ ‎AYA‏
YY
8 5 NH
HN
‏را‎ CY 1 7 6 {IN 0 0
Io
N-{3-[2-Benzyl-24-(4-hydroxy-benzyl)-10-methyl-8-naphthalen-1-ylmethyl- 3,6,11,25-tetraoxo-1,4,7,10-tetraaza-cyclopentacos-5-yl]-propyl }-guanidine np NH
HN
Nip ‏بي‎ ‎11
SN Wes “) >»
HN 0 0
HO
N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-naphthalen-2-ylmethyl-2,5,8,1 1-tetraoxo- 1-oxa-4,7,10-triaza-cyclopentacos-6-yl]-propyl}-guanidine
NH,
H
1 - 1 0 2 0
A N 0
IN 1 HN A 0 0
HO
9-Benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-12-(4-hydroxy-benzyl)-5,8,11-trioxo-1-oxa- 4,7,10-triaza-cyclohexadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
AVA
YY
H NE
=, 0 “2, 0 ‏ل‎ 8 0 0 8 A NH
HO
2-Benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-13-(4-hydroxy-benzyl)-3,6,14-trioxo-1,4,7-triaz- cyclotetradecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
NH, i 1 =, KH 0 :ٍ ٍ 0 re 12-Benzoylamino-9-benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-5,8,11-trioxo-1-oxa-4,7,10- triaza-cyclopentadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
NH»
C i » A 0 3 0
AY
{10 10-Benzyl-7-(3-guanidino-propyl)-13-(4-hydroxy-benzyl)-6,9,12-trioxo-1-oxa- 5,8.11-triaza-cyclopentadecane-4-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
AVA
Ye
NH
1 ّ =, 0 2 0
AN N 0 ‏ب‎ 5
HO
2-Benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-12-(4-hydroxy-benzyl)-3,6,13-trioxo-1,4,7-triaza- cyclotridedecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
NH, 1 ~ H 0 “a, 0 8 ‏لل‎ ‎1 IN ‏سر‎ 1 HN 5 8 ‏ادل‎ # ‏رز ارا ض‎ @® 0 3-Benzoylamino-6-benzyl-9-(3-guanidino-propyl)-4,7,10-trioxo-1-oxa-5,8,11- triaza-cyclopentadecane-12-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
NH, it
Ni =, 0
A 0 : 8 o
Da nA, 0 HN “yy \ 0
LS CO
12-Benzoylamino-9-benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-5,8,11-trioxo-1,14-dioxa- 4,7,10-triaza-cyclooctadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
AYA yo
NH
H
N
= H 0 “A 0 ٍ 8 o vc 0 5/7 x Lo CIC 13-Benzoylamino-10-benzyl-7-(3-guanidino-propyl)-6,9,12-trioxo-1,16-dioxa- 5,8,11-triaza-cycloeicosane-4-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
NH. 1 4
NU
0 “As 0
J N 0
H
HN HN PN
Pa 0 ِ NU 0 INTL, \ ) CC 13-Benzoylamino-10-benzyl-7-(3-guanidino-propyl)-6,9,12-trioxo-1,15-dioxa- 5,8,11-triaza-cyclononadecane-4-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
NH,
H
=, 0 2 0 ‏ل‎ 8 0 = 0 8 A NH ‏ل‎ 3 4 12-Benzoylamino-9-benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-5,8,11-trioxo-1,15-dioxa- 4,7,10-triaza-cyclononadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
AVA
Nila 0 _ 0
A s 0 o
HIN aw J 8 7 ‏ص‎ ‎7 ‎0 ‎13-Benzoylamino-2-benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-3,6,14-trioxo-1,4,7-triaza- ‎cyclotetradecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
NH, 0 =
NH
0 ‏ملل‎ ‎LT ‎12-Benzoylamino-2-benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-3,6,13-trioxo-1,4,7-triaza- ‎cyclotridecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide
Nit; > a
NH
0
SAN 0
HN HN
YY
0 ‏مم : ض‎ 11-Benzoylamino-2-benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-3,6,12-trioxo-1,4,7-triaza- cyclododecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide ‏تخليق المركبات‎ -#
AVA
وص يمكن تحضير المركبات من الإختراع بإستخدام إجراءات متنوعة. إن المواد البادئة المستخدمة في تحضير مركبات الإختراع معروفة؛ مصنوعة بطرق معروفة؛ أو متوافرة تجاريا. مذكور أدناه تفاعل عام لتحضير المركبات. توضح الأمثلة ‎١8-١‏ أمثلة تمثيلية لتخليق مركبات تمثل الإختراع الحالي. طبقا للبرنامج العام فإن ‎peptides‏ المحددة تخلق بإستخدام كيمياء ‎Fmoc‏ ‎9-Fluorenylmethoxycarbonyl)‏ كمجموعة حماية لأجل ‎(alpha NH,‏ متبوعة بإزالة الحماية؛ تدوير حالة محلول وتمييز تفصيلي وتنقية. برنامج تخليق عام للمركبات المحددة هو كما يلي:
Fmoc-NH-R1-COOH ‏إقتران إزالة حماية‎ ‏راتنج .جيه ومع‎ ————"e ‏لنت _ رائنج-20‎ Fmoc-NH-R1-CO-NH-zl ‏ض‎ ey ‏إقتران‎ ‎Fmoc-NH-R2-OC-HN-R1-CO-NH-ziil j ‏سه‎ H2N-R1 -CO-NH-zl
Fmoc-NH-R1-COOH ‏المستخدمة لتحديد مركبات‎ R ‏إن رموز المجموعة-2 في البرنامج أعلاه لا تطابق المجموعة‎ .0( ‏الصيغة‎ ٠ ‏خطي: يحضر الطراز الخطي من المركبات بواسطة أداة تخليق تلقائية من نوع‎ peptide ‏تخليق‎ ‏يمكن شراء كل العوامل‎ .(PE-ABD) Perkin-Elmer Applied Biosystem Division ‏من‎ 7 ‏من‎ Fmoc-L-Arg-Pbf ‏(ماعدا‎ Fmoc amino acids «peptide ‏الكاشفة المستخدمة لتخليق‎ ‏مللي جزئ‎ ١١ ‏قياسية‎ FastMoc ‏تستخدم كيمياء‎ .PE-ABD ‏من‎ resins ‏والراتينجات‎ (AnaSpec lla peptide ‏(تخليق‎ SPPS ‏العام من أجل‎ Fmoc ‏جرامي مع إقتران فردي. يتضمن نظام كيمياء‎ ١ carboxyl ‏تنشيط مجموعة‎ )7( piperidine ‏فصل مجموعات الحماية ©1700 بواسطة‎ )١( ‏صلبة):‎ ‎peptide ‏لسلسلة‎ amino ‏المنشطة مع الطرف‎ amino acids ‏إقتران‎ )١(و‎ tamino acids ‏من‎ ‎amino acids ‏يتم فيها تنشيط‎ FastMoc ‏المقترنة مع الراتينج لتكوين روابط ع0©0010. إن حلقات‎ 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏بواسطة‎ ‎AYA
YA
‏محمي جاف موضوع في مظروف في‎ 200100 acid ‏مللي جزيئي جرامي من‎ ١ ‏يذاب‎ .)11811[( 1-hydroxybenzotriazole 5 «(DIEA) N,N-diisopropylethylamine ¢HBTU Js las (NMP) N-methylpyrrolidine ‏مع إضافة‎ (DMF) N,N-dimethylformamide ‏في‎ (HOBt) ‏النشط غالبا في الحال وينقل المحلول مباشرة إلى وعاء‎ Fmoc amino acid ‏إضافي. يتكون‎ peptide ‏التفاعل. تراقب خطوة إزالة حماية ©1000 وتتحكم فيها بقياس التوصيل. تتكون سنسلة‎ © ‏على‎ acetyl ‏طرفي-0. تضاف مجموعة‎ amide ‏هناك حاجة إلى‎ oY Rink Amide ‏على راتينج‎ ‏يتم هذا بتفاعل‎ peptide ‏بعد تحضير الطول الكلي لسلسلة‎ peptide ‏جانب الطرف-]< من‎ 177,1١ ‏وزن: حجم؛‎ HOBt 7 ٠.7 ‏عناءعة»‎ anhydrite ‏حجم‎ [aaa 7£,Y) acetic anhydrite ‏على جانب الطرف-] للمتخلف. يغسل ناتج التخليق‎ a-amino ‏مع المجموعة‎ (NMP ‏في‎ DIEA (DCM) dichloromethane y NMP ‏النهائي بشدة بواسطة‎ ٠ ‏مخلقة من أداة التخليق وتجفف بالهواء‎ peptides ‏إزالة الحماية: تزال الراتينجات المحتوية على‎ «(TFA) trifluoroacetic acid £97) ‏لفترة قصيرة. بإستخدام ©,١-؟ ملليلتر من خليط الفصل‎ ‏من‎ peptides ‏ساعات عند حرارة الغرفة؛ تتفصل‎ ¥-Y,0 ‏1م0لط80601» في ماء) لمدة‎ 7.“ ‏من أجل‎ (OtBu) O-t-butyl] ‏وفي نفس الوقت؛ تزال مجموعات حماية السلسلة الجانبية‎ gis ‏من أجل عتح؛‎ (pbf) pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl «Ser s Tyr«Glu <ASP ‏مد‎ ‏تحت شروط إزالة الحماية. يفصل محلول‎ [Lys «Om «Trp ‏من أجل‎ (Boc) t-butoxycarbonyl + ‏ملليلتر ماء. تجرى‎ Yo ‏الفصل عن الراتينج بالترشيح. تخفف المادة المرشحة عندئذ بواسطة‎ ‏بالتجميد ويخزن عند‎ peptide ‏يجفف‎ peptide ‏لتنظيف منتج‎ ether ‏دورات إستخلاص‎ ‏قبل التدوير.‎ AY ‏الأداء حالة‎ Je ‏بتحليل كروماتوجرافي سائل‎ peptide ‏محلول: يتم التعرف على‎ Ala ‏تدوير‎ © ‏المجفشف‎ peptide ‏قبل عملية التدوير. يذاب‎ (MS) ‏وقياس طيف الكتلة‎ (RP-HPLC) ‏معكوسة‎ ‏نائي لقاعدية‎ potassium phosphate ‏بارد مع إضافة‎ DMF ‏بالتجميبد في‎ ‏النسبة الجزيئية الجرامية بين العامل‎ (Sigma ‏من‎ <DPPA) diphenylphosphoryl azide ‏يجبرى‎ -DPPA ‏هي 4:. يبرد وعاء التفاعل بثلج جاف عند إدخال‎ peptide ‏الكاشف للتدويرء‎ ‏بعد ؛ ساعات من‎ DPPA ‏ساعة مع إضافة أخرى من‎ YE ‏تفاعل التدوير كله في ؛*مئوية لمدة‎ vo ‏بالرش الكهربي لمراقبة تفاعل التدوير. يستخدم‎ MSs ‏تحليلي‎ RP-HPLC ‏بداية التفاعل. يستخدم‎ ‏سم؛ مقاس‎ YO ‏ملليمترء طوله‎ 7,١ ‏قطره الداخلي‎ Vadye C-8 ‏به عمود‎ HP 1090 HPLC ‏نظام‎ ‎AYA
المسام ‎Yoo‏ أنجستروم وحجم جسيم ‎٠١‏ ميكرومتر- مكتشف فوق بنفسجي لإكتشاف عملية التدوير. مع نظام التدوير ‎och gem gad)‏ يكتمل التفاعل خلال ‎YE‏ ساعة. التنقية والتمييز: عندئذ يجفف بالتجميد منتج ‎cyclic peptide‏ لإزالة ‎DMF‏ يعاد إذابة مسحوق ‎peptide‏ بجانب ملح ‎DPPA «phosphate‏ ونواتج ثانوية أخرى في محلول ‎acetic acid‏ 150 ويحقن على عمود ‎Vydac C-8‏ قطره الداخلي ‎١‏ سم وطوله ‎YO‏ سم؛ حجم جسيم © ميكرومترء ومقاس مسام ‎Yoo‏ أنجستروم من أجل التنقية. يستخدم نظام ‎Beckman System Gold HPLC‏ به مكتشف فوق بنفسجي بطول موجي مزدوج. يتم برمجة تدرج خطي من ‎acetonitrile‏ ويتم إدخاله إلى العمود لفصل منتج ‎cyclic peptide‏ عن المواد الأخرى. تجمع المادة المنفصلة ‎slay‏ جمع جزء ‎Pharmacia‏ وتخضع اجزاء الفصل المنفردة لكل من ‎HPLC‏ تحليلي و145 بالرش الكهربي ‎٠‏ - للتمييز لتأكيد الكيان والنقاء. يمكن توليد تشكيلة من مركبات إضافية بإستخدام إرشاد البرنامج أعلاه. يلاحظ أنه من المفضل إستخدام مجموعة حماية لأي وظيفية نشطة ‎«carboxyl Jie‏ ‎hydroxyl‏ إلخ. هذه ممارسة قياسية؛ معروفة جيدا في متناول الصانع الماهر. قد تختلف الخطوات المشار إليها لزيادة إنتاجية منتج مطلوب. يلاحظ الصانع الماهر أن ‎١‏ الإختيار الحكيم للمواد المتفاعلة؛ المذيبات ودرجات الحرارة هو مكون هام في أي تخليق ناجح. تحديد الشروط المثلى؛ إلخ هو عمل روتيني. لذلك فإن الصانع الماهر يمكن أن يحضر تشكيلة من المركبات بإستخدام إرشاد الوصف العام أعلاه. يلاحظ أن الصانع الماهر في مجال الكيمياء العضوية يمكن أن ينفذ بسهولة معالجات قياسية لمركبات عضوية بدون توجيهات إضافية؛ بمعنى أنه؛ من المعروف جيدا في نطاق وممارسة ‎٠‏ - الصانع الماهر أن ينفذ تلك المعالجات. تتضمن هذه؛ لكنها ليست مقيدة ذلك؛ إختزال مركبات ‎J) carbonyl‏ كحولاتها المقابلة؛ أكسدة ‎chydroxylates‏ إلخ؛ عمليات أسيلية؛ إستبدالات أروماتية؛ محبة للكهرباء ومحبة للنواة؛ إثيرية؛ أسترة وتصبن؛ إلخ. توصف أمثلة لهذه المعالجات في مراجع أساسية مثل: ‎March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced‏ ‎Organic Chemistry (Vol. 2) Yo‏ ومجال آخر يعلمه الصانع الماهر. ‎AVA‏
$e ‏يقدر الصانع الماهر تماما أيضا أن تفاعلات معينة تجرى بأفضل صورة عند إخفاء أو حماية‎ ‏وظيفيات نشطة محتملة على الجزئ. وبذلك نتفادى أي تفاعلات جانبية غير مرغوبة و/أو زيادة‎ ‏إنتاجية التفاعل. يستخدم الصانع الماهر غالبا مجموعات حماية لتحقيق تلك الإنتاجيات الزائدة أو‎ ‏لتفادي التفاعلات غير المطلوبة. توجد هذه التفاعلات في الأدبيات وهي معروفة جيدا في متناول‎ ‏الصانع الماهر. توجد أمثلة لكثير من هذه المعالجات على سبيل المثال في:‎ oe 1. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. ‏التي لها سلاسل جانبية نشطة والمستخدمة كمواد بادثشة لمنع‎ amino acids ‏بالطبع؛ يفضل تثبيط‎ ‏التفاعلات الجانبية غير المطلوبة.‎ melanocortin ‏؛- نشاط وإنتقائية وظيفية‎ ‏يمكن تقييم النشاط الوظيفي بإستخدام طرق مختلفة معروفة في الفن. إن أمثلة لتلك الطرق هي‎ ve ‏إستخدام أنظمة خلية معدلة تنتج تفاعل لون عند‎ «cAMP ‏قياس إستجابات رسول ثاني؛ بالتحديد‎ ‏حسب الوصف بواسطة:‎ Ole «cAMP ‏تراكم عناصر رسول ثاني مثل‎
Chen et al. 1995 (Anal Biochem. 1995, 226, 349-54), ‏وآخرينء 1997)؛ أو دراسة‎ Boyfield ‏تقنيات قياس فيزيائي صغير أداة إحساس بالخلية (أنظر‎ ‏التأثيرات الفسيولوجية التي تسببها مركبات الإختراع والتي يتم تطبيقها بإستخدام مركبات الإختراع‎ vo ‏طبيعية أو مخلقة.‎ MSH-peptides ‏بمفردهاء أو في إتحاد مع‎ 1103 5/5 MC-4 ‏مركبات الإختراع الحالي بصورة مفضلة (أي؛ إنتقاتيا) مع‎ Jeli ‏الأخرى. الإنتقائية هامة جدا عندما تعطى المركبات للآدميين أو‎ melanocortin ‏مقارنة بمستقبلات‎ ‏لمركب‎ MC-3/MC-4 ‏الحيوانات؛ لتقليل عدد الآثار الجانبية المصاحبة لإعطائها. تتحدد إنثقائية‎
ECs ‏("310-1-و150") أكثر من‎ MC-1 ‏للمركب من أجل مستقبل‎ ECs ‏هنا على أنها نسبة‎ ٠ ‏تقاس قيم مم10 حسب‎ «(EC5-MC-4) ‏(110-3-مو110-4/)0206‎ MC-3 ‏لمركب من أجل مستقبل‎ ‏الوصف أعلاه. الصيغ هي كما يلي:‎ [EC5o-MC-3]/[EC5p-MC-1] = MC-3 ‏إنتقائية‎ ‎[EC5o-MC-4]/[EC5y-MC-1] = MC-4 ‏إنتقائية‎ ‏يتحدد مركب هنا على أنه "إنتقائي لمستقبل 70-3 عندما تكون النسبة المذكورة أعلاه "إنتقائية‎ Yo ‏ويفضل أكثر حوالي 5060 على‎ ©٠٠0١ ‏على الأقل حوالي ١٠؛ يفضل على الأقل حوالي‎ 'MC-3 ‏الأقل.‎ ‎AVA
ف يتحدد مركب هنا أن له "إنتقائية لمستقبل ‎"MC-4‏ عندما تكون النسبة المذكورة أعلاه "إنتقائية ‎'MCH4‏ على الأقل حوالي ‎٠١‏ يفضل على الأقل حوالي ‎Vee‏ ويفضل أكثر حوالي ‎50٠0‏ على الأقل. تظهر البيانات التالية كل من النشاط المعضد والإنتقائية للمركبات التمثيلية للإختراع الحالي. تستعرض البيانات التالية نقص الإنتقائية فوق المستقبل ‎MC-1‏ عند إستبدال المتخلف ‎Tyr‏ من المركبات الحالية مع ‎His‏ في الجزء الرئيسي ‎tetrapeptide‏ ‎—o‏ طرق الإستخدام وتركيبات بالإعتماد على مقدرتها لتعضيد أو تضاد المستقبل ‎MC-4‏ و/أو ‎MC-3‏ يتعلق الإختراع الحالي أيضا بإستخدام المركبات الترابطية من الإختراع الحالي في طرق لمعالجة النهم وكذلك إضطرابات وزن الجسم الأخرىء بمافي ذلك قلة الشهوة للطعام الهزال. يتعلق الإختراع إضافة بعلاج إضطرابات متعلقة بسلوك؛ ذاكرة (تتضمن التعلم)؛ وظيفية أوعية قلبية؛ الإلتهابء التعفن؛ الصدمة القلبية ونقص حجم الدم؛ خلل الوظيفة الجنسية؛ إنتصاب العضو الذكري؛ ضمور العضلات؛ نمو وإصلاح ‎cae‏ نمو الجنين داخل ‎cpa I‏ إلخ. تستخدم هنا المصطلحات يعالج وعلاج لتعني أنه؛ على ‎(JY‏ فإن إعطاء مركب من الإختراع ‎vo‏ الحالي يخفف حالة مرضية بالتأثير من خلال مستقبل ‎MC-3‏ أو ‎.MC-4‏ لذلك؛ فإن المصطلحات تتضمن: منع حالة مرضية من الحدوث في كائن ثديي؛ تحديدا عندما يكون المريض معرضا لإكتساب المرضء لكن لم يتم تشخيصه بعد بأنه مصاب بالمرض؛ تثبيط تقدم ‎Ala‏ مرضية؛ و/أو تخفيف حدة أو إشفاء الحالة المرضية. لذلك فإن مركبات الإختراع يمكن صياغتها في تركيبات دوائية للإستخدام في معالجة أو الوقاية © .من هذه الحالات. تستخدم تقنيات صياغة دوائية قياسية؛ مثل تلك الموضحة في: ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,‏ ‎latest edition and Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, N.Y, 1991.‏ تشمل تركيبات الإختراع: (أ) كمية آمنة ومؤثرة من مركب من الصيغة (1)؛ و ‎Yo‏ (ب) مادة مسوغة مقبولة دوائيا. ‎4S‏ أمنة ومؤثرة ‎"safe and effective amount‏ من مركب من الصيغة ‎(I)‏ هي كمية مؤثرة للتفاعل مع المستقبل 10-4 و/أو 40-3 في حيوان؛ يفضل كائن ثديي؛ يفضل أكثر مريض ‎AVA‏
£Y
آدمي؛ بدون تأثيرات جانبية سيئة غير مرغوبة (مثل تسمم؛ تهيج؛ أو حساسية)؛ تتناسب مع نسبة معقولة من الفائدة/ الخطورة عند إستخدامها بطريقة الإختراع. تختلف "الكمية الآمنة والمؤثر"؛ بوضوح؛ تبعا لتلك العوامل ‎Jie‏ الحالة الخاصة المراد علاجهاء؛ الحالة الجسدية ‎oy pall‏ مدة العلاج؛ طبيعة العلاج المصاحب (إذا وجد)؛ شكل الجرعة الخاص المستخدم؛ المادة المسوغة
‎٠‏ المستخدمة. قابلية مركب الصيغة )1( للذوبان فيهاء ونظام الجرعة المطلوب للتركيب.
‏بالإضافة إلى مركب الموضوع؛ تحتوي تركيبات الإختراع الموضوع على واحدة
‏أو أكثر من مواد مسوغة مقبولة دوائيا. إن المصطلح "مادة مسوغة مقبولة دوائيا ‎Cpharmaceutically-acceptable excipient‏ حسب الإستخدام هناء يعني واحدا أو أكثر من مقومات صلبة أو سائلة موائمة ملائمة للإعطاء لحيوان» يفضل لكائن ثديي؛ يفضل أكثر آدمي.
‎٠‏ المصطلح 'موائمة ‎Ccompatible‏ حسب الإستخدام هناء يعني أن مكونات التركيب قادرة على التشابك مع مركب الموضوع؛ ومع بعضها البعض؛ بطريقة بحيث لايحدث تفاعل يقلل جوهريا من الكفاءة الدوائية للتركيب تحت ظروف إستخدام عادية. يجب أن تكون المواد المسوغة المقبولة دوائياء بالطبع؛ لها نقاء عالي بدرجة كافية وسمية قليلة بدرجة كافية لتجعلها ملائمة للإعطاء للحيوان» يفضل كائن ثديي؛ يفضل أكثر آدمي مراد علاجه.
‎vo‏ بعض الأمثلة ‎gall‏ التي يمكن أن تخدم كمواد مسوغة مقبولة دوائيا أو مكونات منها هي السكريات؛ ‎¢sucrose § glucose «lactose Jia‏ مواد نشاء ‎Jie‏ نشا ذرة ونشا بطاطس؛ ‎cellulose‏ ‏ومشتقات مقثل ‎‘methyl cellulose s «ethyl cellulose «sodium carboxymethyl cellulose‏ ‎tragacanth‏ مسحوق؛ شعير ¢ ‎stale ¢gelatine‏ مواد تزليج صلبة؛ مثل ‎stearic acid‏ ‎¢magnesium stearate‏ زيوت نباتية؛ ‎Jie‏ زيت فول سوداني؛ زيت بذر القطن؛ زيت السمسم؛
‎«glycerin «propylene glycol J— polyols ¢theobroma ‏زيث‎ all ‏زيت الزيتون» زيت‎ | ٠ ‏عوامل ترطيب ومواد‎ calginic acid ¢agar ¢polyethyleneglycol y «mannitol «sorbitol ‏عوامل تلوين؛ عوامل مكسبة للنكهة؛ عوامل تشكيل‎ ¢sodium lauryl sulfate Jie ‏تزليج‎ ‏أقراص؛ مواد تثبيت؛ مضادات أكسدة؛ مواد حافظة؛ ماء خالي من ©077086؛ محلول ملح متواتر؛‎ .acetate y citrate «phosphate Jie ‏ومواد مثبتة للأس الهيدروجيني»‎
‎Yo‏ يتحدد أساسيا إختيار المواد المسوغة المقبولة دوائيا التي تستخدم في إتحاد مع مركب الموضوع بواسطة الطريقة التي يعطى بها المركب. عندما يراد حقن مركب الموضوع؛ فإن المواد المسوغة المقبولة دوائيا المفضلة هي ماء معقم؛ محلول ملح فسيولوجي؛ أو خلطات من ذلك؛
‎AYA
ويفضل ضبط الأس الهيدروجيني لها عند حوالي ؛-١٠‏ بواسطة مادة مثبتة للأس الهيدروجيني دوائية؛ عامل تعليق موائم قد يكون مطلوبا أيضا. بالتحديد. تتضمن المواد المسوغة المقبولة دوائيا من أجل الإعطاء العام سكريات؛ مواد نشاء ‎cellulose‏ ومشتقاته شعين ‎«calcium sulfate «tale «gelatine‏ 1001096 زيوت ‎adil‏ زيوت ه صناعية ‎alginic acid «polyols‏ محاليل مثبتة للأس الهيدروجيني ‎acetate «phosphate‏ ‎ccitrate‏ مواد إستحلاب. محلول ملح متواترء وماء ‎JA‏ من ‎pyrogen‏ تتضمن المواد المسوغة المفضلة للإعطاء في الدم ‎«ethanol «pyrrolidone «ethyl oleate «propylene glycol‏ وزيبت سمسم. يفضل» أن تشمل المادة المسوغة المقبولة دوائياء في تركيبات للإعطاء في الدم؛ على الأقل حوالي ‎79٠0‏ من وزن التركيب الكلي. ‎Ve‏ يفضل أن تتوافر تركيبات هذا الإختراع في شكل جرعة وحدة. حسب الإستخدام هناء ‎JE‏ ‏جرعة وحدة" هو تركيب من هذا الإختراع يحتوي على كمية من مركب الصيغة ‎(I)‏ ملائمة للإعطاء لحيوان؛ يفضل كائن ثديي؛ يفضل أكثر آدمي؛ في جرعة فردية؛ طبقا لممارسة طبية جيدة. يفضل أن تحتوي هذه التركيبات على من حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎Vou‏ مجم؛ يفضل أكثر من حوالي * مجم إلى حوالي ‎©٠060‏ مجم؛ أيضا يفضل أكثر من حوالي © مجم إلى حوالي ‎Yoo‏ ‏10 مجم؛ من مركب الصيغة (0. قد تكون تركيبات هذا الإختراع في أي تشكيلة من الأشكال؛ مناسبة (على سبيل المثال) للإعطاء فمياء شرجياء موضعياء أنفياء في العين؛ عبر ‎clad‏ رئويا أو في الدم. بالإعتماد على طريقة الإعطاء الخاصة المطلوبة؛ فقد تستخدم تشكيلة من المواد المسوغة المقبولة دوائيا المعروفة جيدا في الفن. تتضمن هذه مواد مالئة صلبة أو سائلة؛ مواد تخفيف؛ مواد مائية الإنتحاء؛ عوامل ‎٠‏ نشطة سطحياء؛ ومواد كبسلة. قد يتم تضمن مواد نشطة دواتيا إختيارية؛ لاتعوق جوهريا النشاط التثبيطي لمركب الصيغة (0. يجب أن تكون كمية المادة المسوغة المستخدمة في إتحاد مع مركب الصيغة (1) كافية لتوفير كمية عملية من المادة للإعطاء في جرعة وحدة المركب. توصف تقنيات وتركيبات لتحضير أشكال جرعة مفيدة في طرق هذا الإختراع في المراجع التالية؛ المندمجة كلها هنا بالإشارة: ‎Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Yo‏ ‎Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms.
Tablets (1981); and Ansel,‏ ‎Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976).‏ ‎AVA‏ te ‏أقراصء‎ J te ‏يمكن إستخدام أشكال جرعة فمية مختلفة؛. متضمنة تلك الأسكال الصلبة‎ ‏على الأقل‎ sale ‏كبسولات؛ حبيبات ومساحيق سماكة. تشمل أشكال الجرعة هذه كمية آمنة ومؤثرة؛‎ ‏إلى حوالي 7860؛ من مركب الصيغة (). قد تكون الأقراص‎ AYE ‏ويفضل من حوالي‎ do ‏حوالي‎ ‏مغلفة بالسكرء مغلفة بغشاء؛ أو متعددة الكسء‎ ol gre ‏مكبوسة؛ مواد قرص مصحونة؛ مغلفة‎ ‏تحتوي مواد رابطة مناسبة؛ مواد تزليج؛ مواد تخفيف؛ عوامل تحلل؛ عوامل تلوين؛ عوامل مكسبة‎ ٠ ‏عوامل تسبب التدفق؛ وعوامل إذابة. تتضمن أشكال جرعة فمية سائلة محاليل مائية؛‎ Agi ‏مستحلبات؛ معلقات. محاليل» و/أو معلقات معاد تشكيلها من حبيبات غير فوارة؛ ومستحضرات‎ ‏فوارة معاد تشكيلها من حبيبات فوارة؛ تحتوي على مذيبات؛ مواد حافظة؛ عوامل إستحلاب؛‎ ‏عوامل تلوين وعوامل مكسبة للنكهة‎ ld ‏عوامل تعليق؛ مواد تخفيف؛ مواد تحلية؛ عوامل‎ ‏مناسبة.‎ > ٠ المواد المسوغة المقبولة دوائيا المناسبة لتحضير أشكال جرعة وحدة للإعطاء الفمي معروفة جيدا في الفن. تشمل الأقراص نموذجيا مواد مساعدة تقليدية موائمة دوائيا مثل مواد تخفيف ‎GLA‏ ‎¢cellulose s lactose «mannitol «sodium carbonate «calcium carbonate Jie‏ مواد رابطة ‎(Jia‏ نشاء ‎¢sucrose 5 polyvinylpyrrolidone «gelatine‏ مواد تحلل مثل نشاء ‎alginic acid‏ ‎¢croscarmeloses Veo‏ مواد 3 ‎stearic acid «magnesium stearate Jie zd‏ وعل8. المواد المزلقة مثل ‎silicon dioxide‏ يمكن إستخدامها لتحسين خصائص التدفق لخليط المسحوق. يمكن إضافة عوامل تلوين مثل صبغات ‎FD&C‏ من أجل تحسين المظهر. مواد التحلية والعوامل المكسبة للنكهة؛ مثل ‎«menthol ¢saccharin «aspartame‏ نعناع؛ ومواد منكهة فاكهة؛ هي مواد مساعدة مفيدة للأقراص القابلة للمضغ. تشمل الكبسولات نموذجيا واحدة أو أكثر من مواد التخفيف الصلبة © الموضحة أعلاه. يعتمد إنتقاء مكونات المادة ‎de gual)‏ على إعتبارات ثانوية ‎Jie‏ المذاق؛ التكلفة؛ وثبات التخزين؛ والتي ليست حرجة لأغراض هذا الإختراع؛ ويمكن بسهولة تحضيرها بواسطة شخص ماهر في الفن. تتضمن أيضا التركيبات الفمية محاليل ‎(Alia‏ مستحلبات؛ معلقات؛ إلخ. المواد المسوغة المقبولة دوائيا المناسبة لتحضير تلك التركيبات معروفة جيدا في الفن. تتضمن مكونات نموذجية ‎Yo‏ لمواد مسوغة لأشربة؛ إلكسيرات» مستحلبات ومعلقات ‎«propylene glycol «glycerol cethanol‏ ‎sucrose «polyethylene glycol‏ سائل» ‎sorbitol‏ وماء. من أجل معلق؛ تتضمن عوامل تعليق ‎«Avicel® RC-591 «sodium carboxymethyl cellulose «methyl cellulose «isa gal‏
AYA
م ‎¢sodium alginate 5 tragacanth‏ تتضمن عوامل ترطيب نموذجية ‎lecithin‏ و80 ‎¢Polysorbate‏ ‏وتتضمن مواد حافظة ‎.sodium benzoate 5 propyl paraben «methyl paraben 4a) sai‏ قد تحتوي ‎Lia‏ على تركيبات سائلة فمية واحدا أو أكثر من مكونات مثل عوامل التحلية؛ العوامل المكسبة للنكهة ومواد التلوين الموضحة أعلاه. قد تغلف تلك التركيبات أيضا بطرق تقليدية؛ نموذجيا بتغليف بالأس الهيدروجيني أو معتمد على الوقت؛ بحيث ينطلق مركب الموضوع في مجرى المعدة والأمعاء بالقرب من الإستخدام الموضعي المطلوب؛ أو عند أوقات مختلفة لإطالة زمن التأثير المطلوب. تتضمن أشكال الجرعة تلك ‎(lad gai‏ لكنها ليست مقيدة بذلك؛ واحدا أو أكثر من ‎«cellulose acetate phthalate‏ ‎hydroxypropyl ~~ methyl cellulose phthalate «polyvinylacetate phthalate‏ ‎ethyl cellulose ٠‏ أغلفة ‎«Eudragit®‏ مواد شمع 5 ‎shellac‏ ‏لأن مركبات الإختراع الحالي ببتيدية في طبيعتها؛ فإن طريقة إعطاء مفضلة هي الإعطاء في الدم (يفضل أكثر حقن في الوريد) أو أنفياء في شكل جرعة وحدة. تتضمن أشكال جرعة وحدة مفضلة معلقات ومحاليل؛ تشمل كمية آمنة ومؤثرة من مركب الصيغة 1. عند الإعطاء في الدم؛ فإن شكل وحدة الجرعة يفضل جدا أن يشمل من حوالي ؟ إلى حوالي ‎٠١0‏ مجم من مركب ‎vo‏ الصيغة (1). قد تتضمن تركيبات إختراع الموضوع إختياريا مواد نشطة دوائية أخرى. تتضمن تركيبات أخرى مفيدة للحصول على توصيل عام لمركبات الموضوع أشسكال جرعة تحث اللسانء وجنية وأنفية. تشمل تلك التركيبات نموذجيا واحدة أو كثر من مواد مالئة ‎ALE‏ للذوبان ‎¢mannitol 5 sorbitol ¢sucrose (fe‏ ومواد رابطة مثل ‎«microcrystalline cellulose «acacia‏ ‎hydroxypropyl methyl cellulose gy «carboxymethyl cellulose ٠‏ المواد المزلقة؛ مواد التزليج؛ مواد التحلية؛ مواد التلوين؛ مضادات الأكسدة والعوامل المكسبة للنكهة الموضحة أعلاه قد يتم تضمنها أيضا. ‎-١‏ طرق الإعطاء حسب الإشارة؛ فإن تركيبات هذا الإختراع يمكن أن تعطى موضعا أو عموميا. يتضمن ‎ve‏ الإستخدام العام أي طريقة لإدخال مركب الصيغة (1) في أنسجة الجسم؛ مثلا؛ الإعطاء في المفاصل؛ في الغمد؛ فوق الأم الجافية؛ في العضل؛ عبر الجلد؛ في الوريد؛ في الغشاء البريتوني؛ تحت ‎clad)‏ تحت ‎hull‏ شرجياء أنفياء رئوياء وفي الفم. ‎AVA‏
الجرعة الخاصة من المركب المعطى؛ بالإضافة إلى مدة المعالجة؛ وإذا ما كانت المعالجة موضعيا أو عموميا كل هذه العوامل تعتمد على بعضها البعض. يعتمد نظام ‎de all‏ والمعالجة أيضا على تلك العوامل مثل مركب الصيغة )1( الخاص المستخدم؛ دواعي العلاج؛ قدرة مركب الصيغة ‎(I)‏ على الوصول إلى تركيزات مثبطة دنيا عند مكان ‎metalloprotease‏ المراد تثبيطه ‎٠‏ السمات الشخصية للمريض ‎Jie)‏ الوزن)؛ الإذعان لنظام العلاج؛» ووجود وشدة أي آثار جانبية للعلاج. نموذجياء بالنسبة لآدمي بالغ (يزن حوالي ‎7١‏ كجم)؛ يعطى من حوالي 0007 مجم إلى حوالي ‎Yoo‏ مجم؛ يفضل أكثر من حوالي ‎١07‏ مجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم؛ من مركب الصيغة ‎(D)‏ في اليوم من أجل الإعطاء العام. لابد أن نفهم أن نطاقات الجرعة هذه هي على سبيل المثال ‎٠‏ فقطء وأن الإعطاء اليومي يمكن ضبطه بالإعتماد على العوامل المذكورة أعلاه. حسب المعرفة والممارسة في الفن؛ فإن كل المستحضرات للإعطاء في الدم لابد أن تكون معقمة. بالنسبة للثدييات؛ خاصة الآدميين» (بإفتراض وزن جسم حوالي ‎Ve‏ كجم) فإنه تفضل جرعات منفردة من حوالي ‎٠.00١‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم. طريقة مفضلة للإعطاء العام هي التوصيل في الوريد. تفضل جرعات منفردة من حوالي ‎١,01 ١‏ إلى حوالي ‎aaa ٠٠١‏ يفضل من حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم عند إستخدام طريقة التوصيل هذه. في كل مما سبقء بالطبع؛ فإن مركبات الإختراع من الممكن أن تعطى بمفردها أو ‎(LIAS‏ ‏وقد تتضمن التركيبات إضافيا أدوية أو مواد مسوغة إضافية حسب الملائمة لدواعي الإستعمال. يمكن أن يصل مركب الإختراع إلى المكان المفضل في الجسد بإستخدام نظام توصيل دواء © مناسب. أنظمة توصيل الدواء معروفة جيدا في الفن. على سبيل المثال؛ فإن تقنية توصيل دواء مفيدة لمركبات الإختراع الحالي هي إتحاد المركب مع جزئ نشط قادر على الإنتقال عبر حاجز حيوي؛ ‎«hail‏ مثلا: ‎Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995).‏ يمثل المثال الخاص إقتران مركب الإختراع مع قطع من ‎insulin‏ لتحقيق الإنتقال عبر حاجز الدم ‎Yo‏ المخ: ‎(Fukuta, M., et al.
Pharmaceutical Res., Vol. 11, pp. 1681-1688 (1994)).‏ من أجل دراسات عامة لتقنيات توصيل دواء مناسبة لمركبات الإختراع أنظر: ‎AYA‏ ty
Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., Vol. 12, pp. 1 335-1406 (1995) and Pardridge,
W M, Pharmacol. Toxicol., Vol. 71, pp. 3-10 (1992). ‏أمثلة تمثيلية‎ -١ ‏في الأمثلة التالية يوصف الإختراع بتفصيل أكثر بالإشارة إلى عدد من التطبيقات المفضلة‎ ‏المعطاة فقط لأغراض التوضيح والتي لايجب إعتبارها مقيدة للإختراع بأي طريقة.‎ ٠ ‏تستخدم الإختصارات التالية في الأمثلة:‎ tert-butoxy [-O-C(CHs;);] : tert-butyl [-C(CHas)s3] :tBu penta fluorophenyl :Pbf tert-butyloxycarbonyl :Boc ٠ trifluoroacetic acid : TFA
N,N-dimethylformamide :DMF 9-fluorenylmethoxycarbonyl :Fmoc diphenylphosphoryl azide :DPPA 1-hydroxy-7-azabenzotriazole :HOAt ‏م‎ ‎N-hydroxybenzotriazole :HOBt 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride :EDCI
O-(7-azabenzotriazol-1-yl1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate :HATU 2,2.4,6,7-pentamethyl-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl- :Pbf 2,2,5,7,8-pentamethyl-chroman-6-sulfonyl :Pmc | ٠ trityl :Trt ‏تخليقية‎ abd ‏أ-‎ ‎١ ‏مثال‎ ‎٠١تعرأ‎ :Ac-a[DYRWGK]-NH,[M+H]* ‏تخليق‎ ‏يوزن‎ Rink amide ‏مللي جزئ جرامي/ جم لراتينج‎ ١,95 ‏بالإعتماد على معدل إستبدال‎ vo ‏مللي جزئ جرامي. يفحص أداء أداة تخليق‎ ١١ ‏من الراتينج من أجل تخليق بدرجة‎ ane VAY ‏قبل الدورة مع إختبارات تدفق مختلفة لتأكيد التوصيل الدقيق للعامل‎ PE-ABD 433 Peptide
AVA
م الكاضف. تشترى ‎«Trp-Boc «Arg-Pbf (Tyr-OtBu «Asp-OtBu :Fmoc amino acids‏ ‎Gly 5 Lys-Boc‏ تجاريا في خراطيش ‎١‏ مللي جزئ جرامي. يقاس ‎١ (as ¥1Y) Fmoc-ala‏ مللي جزئ جرامي) ‎YAY) Fmoc-Phe‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزئ جرامي) وتضاف إلى خراطيش التخليق» على الترتيب. يحمل محلول ‎acetic anhydride‏ المحضر طازجا على الأداة عند مكان م الزجاجة ‎Lf‏ تشترى المواد الكاشفة والمذيبات الأخرى اللازمة للتخليق تجاريا وتحمل على الأداة طبقا لإرشادات الأداة. يستخدم برنامج كيميائى يسمى ‎lle ١.١ NAC‏ جزئ جرامي ‎MonPrePk‏ ‏لتخليق ‎peptide‏ تراقب إزالة حماية ‎Fmoc‏ ونتحكم فيها بقياس التوصيل مع سمات ضبط 7# أو ‎Ji‏ من التوصيل مقارنة بدورة إزالة حماية سابقة. إنتاجية التخليق الكلية لهذه السلسلة من 05م (الخطية) أفضل من 7980 حسب التحديد بواسطة ‎HPLC‏ تحليلي. ‎٠‏ يجفف الراتينج بالهواء وينقل في زجاجة ويضاف عامل كاشضف الفصل محضر طازجا (”ملليلتر). يجرى تفاعل إزالة الحماية لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب المستمر. عندئذ تنفصل المادة الطافية من الراتينج بالترشيح. يغسل الراتينج بالتتابع بواسطة ‎YXY) TFA‏ ملليلتر) ومرتين بماء مقطر. تستخلص محاليل الغسيل المتحدة مع ‎ether‏ (707 ملليلتر). نتخلص من الطبقة العليا ‎(ether)‏ بعد كل إستخلاص. يجفف محلول ‎peptide‏ بالتجميد طوال الليل. يتحدد ‎١‏ كيان ‎hall peptide‏ بواسطة ‎MS‏ و1101.0. يحدد الوزن الجزيئي المتوقع ‎peptide‏ يدل ‎JCS‏ ‎HPLC‏ التحليلي على أن نقاء ‎peptide‏ أكثر من ‎JA‏ ‏يذاب مسحوق ‎peptide‏ في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) ويضاف 121100 ‎٠١(‏ مجم). يبرد خليط التفاعل في ثلج جاف ويعالج بواسطة ‎Vo) DPPA‏ ميكرولتر)؛ يرج لمدة ‎A883 ٠١‏ ويدفاً إلى ؛؟“مئوية. يضاف جزء مساوي إضافي من ‎DPPA‏ بعد ساعتين. يستمر تفاعل التخليق الكلي لمدة ‎vu‏ 74 ساعة. عندتذ يزال ‎DMF‏ بالشفط. تعاد إذابة ‎cyclic peptide‏ في ‎Zo acetic acid‏ وينقى بواسطة ‎Als HPLC‏ معكوسة ‎C8‏ بإستخدام تدرج ‎Ve ja Jad‏ من المذيب 3 مع المذيب ‎A‏ ‏خلال ‎Ve‏ دقيقة بمعدل تدفق © ملليلتر/ دقيقة. يكون تركيب المذيبين ‎A‏ و3 كمايلي: ‎Zo) cA‏ مت 77 ‎acetonitrile‏ في ماء؛ ‎TFA 70.1 :B‏ في ‎acetonitrile‏ 795. تجمع الأقسام كل 0+ دقيقة. تحلل أقسام تامة من كل قسم بواسطة ‎RP-HPLC 3 MS‏ تحليلي. تتحدد الأقسام ‎Yo‏ المحتوية ‎dd‏ إمتصاص فوق بنفسجي فردية ‎77١‏ نانومتر والتي بها وحدة الكتلة المتوقعة ‎)٠١,7:]11+11[7( cyclized peptide‏ وتجفف بالتجميد. يتحدد النقاء النهائي )£20( ‎peptide‏ ‏بواسطة ‎RP-HPLC‏ تحليلي للأقسام المتحدة. ‎AYA‏
£4 تخلق ‎cyclic peptides‏ المدونة أدناه بسهولة طبقا لنفس النظام كما في المثال ١؛‏ لكن مع بعض التعديلات حسب الذكر. مثال ‎١‏ ‏تخليق ‎:Ac-[DYfRWGK]-NH,[M+H]*‏ ),190 ° يحضر طبقا للمثال ١؛‏ فيما عدا عدم إستخدام ‎Fmoc-D-Ala‏ ‏مثال ؟ ‎[MH+H]* Gas‏ ب117-[117016 رعذ ابتت١٠١‏ يحضر طبقا للمثال )¢ ‎Load‏ عدا أن يستخدم ‎Fmoc-D-Tyr-OtBu‏ بدلا من ‎.Fmoc-L-Tyr-OtBu‏ ‎"١‏ مثال ءٌ ‎Veo, :Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH,[M+H]* alas‏ يحضر طبقا للمثال ١؛‏ ما عدا أن يستخدم ‎Fmoc-L-Orn-Boc 5 Fmoc-L-Glu-OtBu‏ بدلا من ‎«Fmoc-Lys-Boc s Fmoc-Asp-OtBu‏ على التوالي. مثال © ‎alan Vo‏ [111]1711-[016 111لا إدعذ: ‎٠١‏ ‏يحضر ‎Lith‏ للمثال ١؛‏ ما عدا أن يستخدم ‎Fmoc-L-Glu-OtBu‏ بدلامن ‎.Fmoc-L-Asp-OtBu‏ ‏مثال 1 تخليق ‎:Ac-a DYYRWGK]-NH,| M+H]T‏ رتم١٠‏ ‎Y.‏ يحضر طبقا للمثال )¢ ما عدا أن يستخدم ‎Fmoc-D-Tyr-OtBu‏ بدلا من ‎.Fmoc-D-Phe‏ ‏مثال ‎١‏ ‏تخليق +[ ‎:Ac-a[DY(D-Phe(pCI) )RWK]-NH,[M+H‏ لابن ‎٠١‏ ‏يحضر طبقا للمثال ١؛‏ ما عدا أن يستخدم ‎Fmoc-D-Phe(pCl)‏ بدلا من ‎.Fmoc-D-Phe‏ ‏مثال ‎A‏ ‎Yo‏ تخليؤٌ ‎:Ac-SYSa[DYRWGKI]-NH,[M+H]*‏ ع ‎٠١‏ ‏يحضر طبقا للمثال ١؛‏ ما عدا إستخدام ثلاث ‎amino acids‏ إضافية ‎«Fmoc-L-Ser-OtBu)‏ ‎(Fmoc-L-Ser-OtBu s Fmoc-L-Tyr-OtBu‏ عند ‎-N‏ الطرفي من ‎peptide‏ من مثال ‎.١‏ ‎AVA‏
مثال 4 تخليق ‎+4,Y :Ac-[EVIRWGK]-NH,[M+H]"‏ + ) يحضر طبقا للمثال ‎١‏ ما عدا أن يستخدم ‎Fmoc-L-Glu-OtBu‏ بدلا من ‎Fmoc-L-Asp-OtBu‏ ‏ولايستخدم ‎.Fmoc-D-Ala‏ ‏: مثل ‎٠١‏ ‏تخليق ‎٠١ Y tAc-a[DY(D-Nal )RWK]-NH,,| MAH]‏ يحضر طبقا للمثال ‎١‏ ما عدا أن يستخدم ‎Fmoc-D-Nal‏ بدلا من ‎Fmoc-D-Phe‏ ولايستخدم ‎.Fmoc-L-Gly‏ ‏مثل ‎١١‏ ‎:Ac-a[DYfRWKI]-NH,[M+H]* 3145 ٠١‏ لبق ‎٠٠١‏ ‏يحضر طبقا للمثال ١؛‏ ما عدا عدم إستخدام ‎Fmoc-L-Gly‏ ‏مثل ‎١‏ ‏تخليق ‎|-NH,, | MH]‏ كات نات [د000)-عم: ‎١١‏ ‏يحضر طبقا للمثال ‎١‏ ما عدا إستخدام ثلاث ‎amino acids‏ إضافية ‎«Fmoc-L-Gly)‏ ‎(Fmoc-L-Gly s Fmoc-L-Gly ٠‏ عند ‎-N‏ الطرفي من ‎peptide‏ من مثال ‎.١‏ ‏مثال ‎٠١“‏ ‏تخليق ‎:Ac-[DY(D-NahRWGK]-NH,[M+H]*‏ ),£0+1 يحضر طبقا للمثال ‎Leo)‏ عدا أن يستخدم ‎Fmoc-D-Nal‏ بدلا من ‎Fmoc-D-Phe‏ ولايستخدم ‎.Fmoc-D-Ala‏ ‏7 98 الخطية الموصوفة في أمثلة € ‎Y=)‏ 1 أدناه تصنع طبقا لنفس البروتوكول ‎Jia‏ مثال ١ء‏ ما عدا إستبعاد خطوات الحلقية. مثل ‎١5‏ ‎٠١٠١ :Ac-aDYfRWGK-NH, [M+H]* alas‏ يحضر طبقا للمثال ١؛‏ ما عدا عدم الإستخدام ‎Fmoc-L-Gly‏ ‏2 مثل ‎ro‏ ‏تَخْليو ‎:Ac-aEYTRWGK-NH,, [M+H]*‏ ارخ ‎٠١‏ ‏يحضر طبقا للمثال ١؛‏ ما عدا أن يستخدم ‎Fmoc-L-Glu-OtBu‏ بدلا من ‎.Fmoc-L-Asp-OtBu‏ ‎AVA‏ oY ‏مثل‎ ‏ا‎ :Ac-aDYfRWGK-NH, | M+H]+ ‏تخليق‎ ‎Agila ‏بدون‎ ١ ‏المركب مماثل للمثال‎ 1١ ‏مثل‎ ‎٠١الىل_‎ :Ac-aDYIRWG(Orn)-NH,, ]411[ ‏تخليو‎ ° .Fmoc-Lys-Boc ‏بدلا من‎ Fmoc-L-Orn-Boc ‏يحضر طبقا للمثال ١؛ ما عدا أن يستخدم‎ 1A ‏مثل‎ ‎Ae) ,o :[(5-Ava)YIRW(5-Ava)],[M+H]* ‏تخليق‎ ‎07 YRW —
NH(CH,)sCON HCH ¢5-Ave (W (R «f ¢Y :Fmoc ‏المحمية مع‎ amino acids ‏تستخدم‎ .١ ‏يحضر طبقا للمثال‎ ٠١ .1 «G «a D Fmoc ‏المحمية مع‎ amino acids ‏لاتستخدم‎ ‎14 ‏مثل‎ ‎العام٠٠ ‏تخليق 1171]14711[7 171 (وحخ-3)]:‎ o= "RW yy oie ¢5-Ave ‏للك‎ (R ‏لتك‎ :Fmoc ‏المحمية مع‎ amino acids ‏تستخدم‎ .١ ‏يحضر طبقا للمثال‎ vo
K 6 «a «D Fmoc ‏المحمية مع‎ amino acids ‏لاتستخدم‎ ‏ض‎ ٠١ ‏مثل‎ ‏(حطل 6)]: تكلا‎ YIRW],[M+H]* ‏تخليق‎ ‏ال‎ “NH
CHE
¢6-Ahx ‏عل لالت‎ «f ‏لت‎ :Fmoc ‏المحمية مع‎ amino acids ‏تستخدم‎ . ١ ‏يحضر طبقا للمثال‎ Y.
K 6 ‏طعي‎ Fmoc ‏المحمية مع‎ amino acids ‏لاتستخدم‎ ‎؟١ ‏مثل‎ ‏أ رغة‎ :Ac-[DYRWG(Om)|-NH,[M+H]* ‏تخليق‎
Fmoc-Lys-Boc ‏بدلا من‎ Fmoc-L-Om-Boc ‏يحضر طبقا للمثال ١ء ما عدا أن يستخدم‎
Fmoc-D-Ala ‏ولايستخدم‎ Yo
AVA oY
YY ‏مثل‎ ‎V+ «A :Ac-[DYf(homoArg) WGK]-NH,[MAH]* ‏تخليق‎ ‎Fmoc-L-Arg-Pbf ‏بد لا من‎ Fmoc-homoArg-(Pmc) ‏يحضر طبقا للمثال ١؛ ماعدا أن يستخدم‎
Fmoc-D-Ala ‏ولايستخدم‎ ‏مثال ؟؟‎ : ‏درم‎ JGGYRWGGG][M+H]* ‏تخليق‎ ‎«Fmoc-Lys-Boc «Fmoc-Asp-OtBu «Fmoc-D-Ala ‏يحضر طبقا للمثال ١ء ماعدا إستخدام‎ ‏الطرفي و0- الطرفي من‎ -N ‏عند‎ (Fmoc-Gly «Fmoc-Gly) ‏إضافيان‎ amino acids ‏ويستخدم‎ ‏على التوالي.‎ peptide
Y¢ ‏مثال‎ - ave,o :Ac-[DYfHWGK]-NH,[M+H]* ‏تخليق‎ ‎Fmoc-L-Arg-Pbf ‏بدلا من‎ Fmoc-L-His-Trt ‏يحضر طبقا للمثال ١؛ ما عدا أن يستخدم‎ .Fmoc-D-Ala ‏ولايستخدم‎ ‎Yo J ٠١ ‏ل‎ :Ac-[DYfR(D-Nal)GK]-NH,[M+H]* galas ye ‏ولايستخدم‎ Fmoc-L-Trp ‏بدلا من‎ Fmoc-D-Nal ‏عدا أن يستخدم‎ Leo) ‏يحضر طبقا للمثال‎ .Fmoc-D-Ala 77 ‏مثال‎ ‎٠١ ‏أل‎ :Ac-NIe[DYRWGK]-NH,[M+H]* ‏تخليق‎ ‎.Fmoc-D-Ala ‏بدلا من‎ Fmoc-L-Nle ‏يحضر طبقا للمثال ١؛ ما عدا أن يستخدم‎ 7
YY ‏مثال‎ ‎٠١" ‏كبة‎ :Ac-a[DHfRWGK]-NH, [M+H|* ‏تخليق‎ ‎Fmoc-L-Tyr-OtBu ‏بدلا من‎ Fmoc-L-His-Trt ‏عدا أن يستخدم‎ leo) ‏يحضر طبقا للمثال‎
YA ‏مثل‎ ‎V+ V4,Y :Ac-a[D(homoTyn)fRWGK]-NH, [M+H]" alan Yo ‏من‎ Yay Fmoc-L-homoTyr-OtBu ‏أن يستخدم‎ la ele ؛ء١ ‏يحضر طبقا للمثال‎ .Fmoc-L-Tyr-OtBu
AYA oy "5 ‏مثال‎ ‎٠١ ‏ف‎ :Ac-a[DFFRWGK]-NH,,[M+H]* ‏تخليق‎ ‎.Fmoc-L-Tyr-OtBu ‏بدلا من‎ Fmoc-L-Phe ‏ما عدا أن يستخدم‎ ١٠ ‏يحضر طبقا للمثال‎ re ‏مثال‎ ‎V+ 24,7 :Ac-NIe[DHYRWK]-NH, [M+H]* ‏تخليق‎ ° ‏ويستخدم‎ Fmoc-D-Ala ‏بدلا من‎ Fmoc-Nle ‏يحضر طبقا للمثال ١؛ ما عدا أن يستخدم‎ .Fmoc-L-Gly ‏ولايستخدم‎ (Fmoc-L-Tyr-OtBu ‏بدلا من‎ Fmoc-His-Trt ؟١ ‏مثال‎ ‎٠١١١# :Ac-a[DYfRWG(Omn)]-NH, [M+H]* alas .Fmoc-L-Lys-Boc ‏بدلا من‎ Fmoc-L-Omn-Boc ‏يحضر طبقا للمثال ١؛ ما عدا أن يستخدم‎ Ve ‏يمكن تحضير مركبات كثيرة من هذا الإختراع؛ متضمنة تلك الموصوفة في الأملة‎ .PE-ABD 433 ‏تلقائية مثل‎ peptide ‏الخاصة أعلاه؛. على دعامة صلبة بمساعدة أداة تخليق‎ ‏فإن البناءات الأخرى قد تحتاج طرق لايمكن أن تتكيف معها أداة التخليق‎ (Ja ‏على أية‎ ‏محلول يعد مناسبا أكثر. يوضح مثال‎ Alla ‏بسهولة. بالنسبة للمنتجات الأخيرة؛ فإن تخليق‎ ‏التخليق الموصوف أدناه إستخدام كل من تخليق تلقائى مدعم بمادة صلبة والتحضير في‎ ١ ‏محلول.‎ ‏؟؟‎ Ji
N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2.5.8.11.14- pentaoxo-1.4,7.10.13-pentaaza-cyclopentacos-6-yl]-propyl } -guanidine Ys :١ ‏(أ) خطوة‎
AYA of
RY
Ny HN
NH « ye ‏و‎ NH
HM. . Nay 2 (") NH ‏ب‎ ‏ال‎ a, 5 OMe ‏خضل‎ 4081 EDCI, NMM . 9 o H 3 pi 9! ‏وا‎ Cr > 3 TY o DME HN, H HN #
Loo : 0
A ome ‏جم 8,؛ مللي جزئ جرامي)؛‎ ¥¥) )١( dipeptide ‏يعالج خنيط من‎ ax ١ Yo ) EOBt ‏جرامي)؛‎ Soa ‏مللي‎ ٠,8 can +, VY v) (¥ ) L-tryptophan methyl ester ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠,5 ‏ملليلتر؛‎ +, VV) N-methylmorpholine 5 ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ ١ ‏مللي جزئ جرامي) ويقلب‎ ١7 cpa +.) 10) 2001 ‏ملليلتر) بواسطة‎ ١( dimethylformamide ٠ ‏ملليلتر) تؤدى إلى ترسيب‎ Yo) ‏طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. معالجة خليط التفاعل بماء‎ ‏يرشح؛ يغسل مع ماء‎ cola ‏منتج خام ينفصل بتصفيق السائل. يخلط المنتج الخام مرة أخرى مع‎ ‏كمادة تصفية.‎ methanol 5 dichloromethane ‏من‎ ٠:7١ ‏مع محلول‎ silica ‏وينقى على عمود‎ .مج٠,7١ ‏هي‎ )( tripeptide ‏إنتاجية‎ ‎: ‏خطوة‎ (9) ٠
ON NH Oat! 4 NH
N Y 2 “NY 2
NH NH
0 H TFA 0 “A 2 N p-TsQH A ‏ا‎ 1 ‏لجا‎ N \ ‏أله‎ IN \
HN,_H HN “HN H HN 0 © 0 p-TsO- o
AN 0 OMe CMe ( ¢ ) trifluoroacetic acid ‏مع محلول 7758 (حجم/ حجم) من‎ (aa +,¥7) (V) tripeptide ‏يعالج‎ ‏ملليلتر) لمدة ساعتين. عند درجة حرارة الغرفة. يخفف خليط التفاعل‎ Y) dichloromethane ‏في‎ ‎40) p-toluenesulfonic acid hydrate ‏ملليلتر) ؛ يعالج مع‎ ٠١( 1,2-dichloroethane ‏بواسطة‎ ‎. ( ¢ ) ‏د جم من المنتج‎ ve ‏جرامي) ويتبخر تحت ضغط مخفض ليعطي‎ Ba ‏مجم © مللي‎ Yo ‏خطوة ؟:‎ (3)
AYA
تت ‎OH on y‏ 0 ‎NH Nay 2‏ ‎ON A Tn‏ ‎C7 (CHa) iNHBoC‏ لاريم ‎N‏ ‎NH 3 (®) i, ? o 0‏ ‎H A ar 4 Lat‏ 2 9 ‎o N HOB, 6001. NMM‏ 0 ‎Cr A \ 0‏ ‎HN _— NH OMe‏ با ‎+HN‏ ‎p-TsO- 30 DMF Sr.
AHBoc‏ ‎OMe‏ ‏$ )( ‎s ©‏ يستخدم إجراء مماثل لذلك المطبق في المستحضر )7( من أجل تفاعل )8( ‎YEE)‏ جم؛ 1 مللي ‎BES‏ جرامي) مع 5( 7 ‎oa يللم٠ 1 cane A‏ جرامي). ينقى المنتج الخام على عمود ‎silica‏ بإستخدام محلول 1:4 من ‎methanol 5 ethyl acetate‏ ليعطي ‎0,7١‏ جم من )1( ‎oo‏ (د) خطوة ؛: ‎on NH‏ ‎Nx, 2 ON‏ ‎YX Na NHz oN NH‏ ‎NH 7, 8 2‏ ‎H‏ 0 ‎H‏ 2 0 ل 2 ‎A‏ 3 0 لم ‎NH - NaOH ar oN Q TFA ar in 5 0 \‏ ‎OMe > 0 9‏ 1 ‎NH OH NH OH‏ ‎Ic‏ 14 9 بم وله وموم وله مقطالا ‎{CHa}‏ ‎J J‏ 0 © ى © ‎(x 4g‏ ‎tetrapeptide li;‏ (1) (777؛ ‎١7١ can‏ مللي جزئ جرامي) في ‎o) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) مع ‎١ NaOH‏ عياري )° ‎٠‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. يحمض خليط التفاعل بواسطة ‎١ HCL‏ عياري حتى أس هيدروجيني ¥ ويقسم بين ماء ‎ethyl acetate s‏ ‎٠‏ تستخلص الطبقة المائية بصورة متكررة مع ‎ethyl acetate‏ طازجة؛ تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة 1101 ‎١:1‏ عياري؛ تجفف مع ‎magnesium sulfate‏ لامائية وترشح. إن التركيز تحت م ضغط ‎als a a4‏ " ينتج 77 و٠‏ جم من ‎Tall‏ المنتج ‎(V)‏ . يقلب المتبقى الخام ‎(V)‏ مع محلول 778 (حجم/ حجم) من ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎Y) dichloromethane‏ ملليلتر) لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يخفف خليط التفاعل مع ‎٠١( 1,2-dichloroethane ٠٠‏ ملليلتر) ويتبخر ‎Cad‏ ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة مع عمود ‎AVA‏
‎ils HPLC C4‏ معكوسة بإستخدام تدرج خطي ‎tirfluoroacetic acid Za‏ مائي ‎acetonitrile 5‏ ليعطى 00 )+ جم من ‎(A)‏ ‏(ه) خطوة 10 ‎NH‏ 9 ‎Nay 2‏ ‎Tn JC?‏ ‎NH,‏ \ ‎Cred oN HOAt iH HN‏ مخ سي ‎NHN HO DIPEA‏ بيد 0 ‎OMF oY NH‏ ‎NH 0%, 6 HN‏ ‎q 0‏ ‎NH‏ ) ( © 2 5 ‎s 4)‏ ° يوضع ‎١.١ cane ٠٠١( (A) tetrapeptide‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎HATU‏ )£7 مجم ‎١١‏ ‏مللي جزئ جر امي) ‎HOA‏ ) ¢\ مجم ‎٠,١‏ مللي جزئ جر امي) في دورق جاف تحت جو ‎.argon‏ يضاف ‎٠٠١( dimethylformamide‏ ملليلتر) ويبرد الدورق إلى حوالى ‎Asie sia‏ في حمام ثلج. يضاف ‎DIPEA‏ )007 ,+ ملليلترء ‎١7‏ مللي جزئ جرامي) ويقلب خليط التفاعل في حمام الثلج لمدة ؟ ساعات. بعد تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ تنفصل المادة الخام على عمود ‎٠‏ 811168 بإستخدام محلول ‎١:١6‏ من ‎methanol 5 dichloromethane‏ كمادة تصفية لتعطى 90 مجم من منتج ‎macrocyclic‏ )4(- ) و ( خطوة 1 ‎NC,‏ ‎N 3 HN‏ ‎o Je‏ 0ن م ] ‎Ch o‏ ‎PACH); 0 WG‏ ل 8 ‎oY NH Hl oy NH‏ ‎HN‏ يد 0 ‎OS ) Ai‏ 57 يهدرج المركب ‎(a +, 4) (9) macrocylic‏ في ‎Y +) ethanol‏ ملليلتر) مع ‎77٠١ Pd(OH),‏ ‎ve‏ عند ضغط £0 رطل على البوصة المربعة لمدة ‎A‏ ساعة. يزال المحفز بالترشيح خلال مرشضح ‎Celie‏ بعد تبخير المادة المرشحة. ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ بإستخدام عمود حالة ‎AVA‏ ov ‏ليعطى المنتج‎ acetonitrile s ‏مائي‎ trifluoroacetic acid 70.1١ ‏وتدرج خطي من‎ C4 ‏معكوسة‎ ‏النهائي:‎ ‎N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14- ‎pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentacos-6-yl]-propyl} -guanidine .)٠١( ٠
AAS
12-Benzoylamino-9-benzyl-6-(3-guanidinopropyl)-5.8.11-trioxo-1,14-dioxa-4.7.10- triaza-cyclooctadecane-3-carboxylic Acid Naphthalen-1-ylamide :١ ‏خطوة‎ )( ٠ ‎NaH/DMF a 2‏ )1 ا د ‎To Tae‏ © ب ‎oH 3) dicyclohexyl amine‏ ) ‎Y‏ ‏يضاف محلول من ‎Boc-Ser-OH‏ )01 00,¥ جمء؛ ‎٠١‏ مللي جزئ جرامي) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) إلى معلق ‎lie‏ من ‎Ls ٠١( sodium hydride‏ في زيت معدني؛ 880 ‎YY ane‏ مللي جزئ جرامي) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية. بعد توقف تصاعد غاز ‎chydrogen‏ ‎vo‏ يضاف ‎١١ lll ,95( allyl bromide‏ مللي جزئ جرامي) إلى المحلول الذي لونه لون اللبن. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات ليعطي محلولا ‎Wa‏ يزال المذيب بالشفطء يضاف ‎ela‏ )04 ملليلتر)؛ ويستخلص المحلول المائي مع ‎٠١77( ether‏ ملليلتر). عندئذ يحمض المحلول المائي إلى أس هيدروجيني © بواسطة 1101 ‎١‏ عياري ويستخلص إضافيا مع ‎٠١7©( ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة مع ‎ethyl acetate‏ المتحدة بالماء ‎ov.‏ (١٠ملليلتر)؛‏ محلول ملحي ‎(Alle Yo)‏ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائتية؛ وتركز لتعطى خام ‎Boc-Ser(allyl)-OH‏ (57,٠جم)‏ كزيت أصفر فاتح. يعالج محلول من هذا الزيت في ‎ether‏ )+¥ ملليلتر) مع ‎dicyclohexylamine‏ (944, ملليلترء ‎A‏ مللي جزئ جرامي)؛ يزال المذيب؛ وتسحق المادة المتبقية مع ‎hexane [ethyl acetate 9:١‏ لإنتاج ‎١‏ (7,77 جم) كمادة ‎AYA‏ oA ‏رس جم) من محلول السحق أيضا كمادة‎ A) ( Y ) ‏صلبة عديمة اللون . تنفصل كمية إضافية من‎ . ‏صلبة عديمة اللون‎ ‏(ب) - خطوة ؟:‎
H NH
N~( 2 o ‏مها‎ H NH
A 0 N~( 2
Ha HH o N—-NO, 806 IN.
HN 0 © psa ‏ململ 9 م‎
SOHN HOB. 56001. NMM 806 Jn H \ EY MN OMe 0 DMF Ho , © 5
V/ 3 3 ¥ ‏مللي جزئ جرامي)؛ ملح‎ 0 Cp y, VAY «¥) dipeptide ‏يعالج خليط من‎ 5 ‏جم‎ +,¥TA) 11031 ‏جزئ جرامي)‎ (le ¥,0 ‏جم‎ ٠,197 ) Boc-Ser-(allyl)-OH.DCA ‏ملليلترء 0,0 مللي جزئ جرامي) في‎ +1) N-methylmorpholine 5 ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ 8 ‏جرامي) ويقلب عند درجة‎ x» ‏ار مللي‎ (ax ٠ ‏(ل م‎ EDCI ‏ملليلتر) بواسطة‎ 2 ) DMF ‏ملليلقر) ويغسل‎ Yao ) ethyl acetate ‏اساعة. يخفف خليط التفاعل مع‎ sad ‏حرارة الغرفة‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر)‎ Yox¥) fo ‏مائي‎ citric acid ‏بالتتابع مع ماء )+0 ملليلتر)؛‎ ٠ ‏على إتحاد‎ ethyl acetate ‏ملليلتر). يجفف محلول‎ Yo) ‏ملليلتر) ومحلول ملحي‎ YoxY) fo ‏مائية‎ ‏كشراب عديم‎ (an),019) (£) ‏لامائية ويركز ليعطي‎ sodium and magnesium sulfates ‏من‎ ‏اللون.‎ ‎: ‏(ج) خطوة‎
H NH,
NC Ne
Ae 6
Boc H ( DCM-TFA/H,0 0 A oO ١ NH ‏ا يمد‎ pTSA © H
NT OMe 2) ‏هوكم‎ 7 Hale) NH OMe
So < 3 0 oe 3 o ‏م‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة إلى خليط مقلب جيدا من‎ ١( trifluoroacetic acid ‏يضاف‎ ‏جم 0,¥ مللي جزئ جرامي)؛‎ 1,914 4( Boc-Ser(allyl)-D-Phe-Arg(NO,)-OMe ‏ملليلتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة ؟‎ oT) ‏ملليلتر) وماء‎ ؟١(‎ dichloromethane ‏؟ مللي جزئ جرامي) وتزال‎ ax +, YA) p-toluenesulfonic acid hydrate ‏ساعات؛ تضاف‎
AYA
المواد المتطايرة بالشفط. تسحق المادة المتبقية مع ‎(ile *١( ether‏ يعطي )0( )1,67 جم) كمادة صلبة بيضاء بلون مائلة للصفرة. (د) خطوة 4: ‎H NH‏ ‎N 2 H NH‏ 2 0 ل ب ‎Sf‏ مال .ب ‎OH N-NO,‏ 0 ‎A 0 9‏ كيد 0 ‎$d A 086 EDCI, NMM‏ © مجم ‎Qa Sve‏ الت ‎OMe or‏ لاوط ‎i :‏ ب م7 ° يعالج خليط من ‎tirpeptide‏ )0( 1,576 جم ‎7,١6‏ مللي جزئ جرامي) ‎benzoic acid‏ ‎Y,\e can ٠ 1 ¥)‏ مللي ‎sa‏ جرامي)؛ ‎Ye (ax ٠ Yay ) HOBt‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎+,0Y) N-methylmorpholine‏ ملليلترء 5,7 مللي جزئ جرامي) في ‎YY) DMF‏ ملليلتر) بواسطة ‎tot ) EDCI‏ جم و مللي 5 جرامي) ويقلب 1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف خليط التفاعل مع ‎YY) ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل على التوالي مع ماء (50 ‎٠‏ ملليلتر)؛ ‎١ HCI‏ عياري ‎YOXV)‏ ملليلتر) ‎١ Al sodium bicarbonate‏ عياري ‎YOY)‏ ملليلتر)؛ ومحلول ملحي ‎YO)‏ ملليلتر). يجفف محلول ‎ethyl acetate‏ على إتحاد من ‎sodium and magnesium sulfates‏ لامائية ويركز ليعطي + ‎,١(‏ جم) كمادة صلبة عديمة اللون. (ه)_خطوة 10 ‎H NH, H‏ ‎N~¢ Ne?‏ 0 ‎N-NO, \‏ ‎N-NO,‏ 0 ‎o 1) N NaOH | 2‏ :أ مال — ‎SbF‏ ‎H NH 2) IN HCI H‏ ‎QL ; OMe Qa ou‏ ‎T 0 So‏ 0 م 7 .' ا يضاف ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎١(‏ عياري؛ ؟ ‎Vell‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول مقلب جيدا من ‎1١١ (1) benzoyl-tripeptide ester‏ جم ‎٠,8‏ مللي جزئ جرامي) في ‎YA) methanol‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط الناتج لمدة ساعتين ونصف عند درجة حرارة الغرفة وتزال ‎of gall‏ المتطايرة بتبخير دوار. تذاب المادة المتبقية في ماء ‎١‏ ‎AYA‏
Te ‏عياري (3,5-3,7 ملليلتر)؛‎ ١ 1161 ‏ملليلتر)؛ يحمض المحلول إلى أس هيدروجيني © بواسطة‎ ‏ملليلتر» 7077 ملليلتر). تجفف المواد المستخلصة‎ 7١7١( ethyl acetate ‏ويستخلص المحلول مع‎ ‏لامائية وتركز بالشفط. تسحق المادة المتخلفة مع‎ sodium sulfate ‏المتحدة على‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏كمادة صلبة عديمة اللون.‎ )مج٠١,884(‎ (V) ‏لإعطاء‎ ether :١ ‏(و) خطوة‎ ©
NH,
Boc 0 A Boc
HN 5 ©) EDCI, NMM, HOB HNL
NE DMF $ NH "0 ) 5 ‏ملليلترء © مللي جزئ جرامي) إلى خليط‎ +, YF) N-methylmorpholine ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏جم ,7 مللي جزئ جرامي)‎ ٠,197 oY ) Boc-Ser(allyl)-OH.DCA ‏مقلب جيدا من ملح‎ ‏مللي‎ Y,0 (aa +, FFA) 11031 ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ 7,* can ١,754 (A) I-naphthylamine ‏ملليلتر) عند‎ YA) DMF ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 7,75 aa +,0VV) EDCI ‏جزئ جرامي)‎ ٠ ‏ساعة عند درجة‎ ١١ ‏صفر"مئوية. يقلب الخليط الناتج لمدة نصف ساعة عند صفرمئوية ثم لمدة‎ ‏ملليلتر) ويغسل على التوالي مع ماء‎ Yoo) ethyl acetate ‏حرارة الغرفة. يخفف الخليط عندئذ مع‎
YoxY) ‏عياري‎ ١ ‏مائية‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر)»‎ YexY) ‏عياري‎ ١ HCI ‏ملليلتر)؛‎ 0+) ‏لامائية‎ sodium sulfate ‏على‎ ethyl acetate ‏ملليلتر). يجفف محلول‎ Yo) ‏ملليلتر) ومحلول ملحي‎ ‏و5. ينقى‎ A ‏أنه يتكون من خليط من‎ HPLC/MS ‏ويركز إلى زيت بلون بني والذى يظهر بتحليل‎ ١ trifluoroacetic acid 7001١ ‏بتدرج خطي‎ HPLC C4 ‏هذا المنتج الخام على عمود حالة معكوسة‎ .4 ‏جم من‎ YT ‏ليعطي‎ acetonitrile 5 ‏مائي‎ ‎:7 ‏(ز) خطوة‎
AVA
١
Boc . 7 o ‏م © .38م‎
HN 1) DCM-TFA/H,0 HN $ NH 2) p-TSA & NH
Jee ‏م‎ ‎/ 1 ٍ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة إلى خليط مقلب جيدا من‎ )رتليللم١(‎ trifluoroacetic acid ‏يضاف‎ ‏طلسي جسزئ جرامي)؛‎ ٠١7 ‏جسم‎ 73 (4) Boc-Ser-(allyl)-1-naphthamide ‏ملليلتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ +,Y) ‏ملليلتر) وماء‎ ©) dichloromethane ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١.١ ‏جم‎ +, YY) p-toluenesulfonic acid hydrate ‏ساعة؛ يضاف‎ AA ٠ ‏ملليلتقر)‎ Yo 1:1( hexane [ether ‏وتزال المواد المتطايرة بالشفط. تسحق المادة المتخلفة مع‎ ‏جم) كمادة صلبة بلون بني.‎ ١ ) ( Ye. ) ‏بعطي‎ ‎tA ‏(ح)خطوة‎ ‎8p ‎3 ‎HO So Re efile Rf 0 S 0 0 ‏ل‎ 0 7 ١ . 0 Po 0
H
Q pS OH HOBY, EDCI, NMM ApS WN 0 5 DME 0 No gO 0 § 5 ١١ ‏مللي جزئ جرامي) بالتنقيط إلى خليبط‎ 1,1١ calle +) A) N-methylmorpholine ‏يضاف‎ ye ‏مللي جزئ جرامي)؛ ملح‎ +, YY aa +, £77 (V) benzoyl-tripeptide acid ‏مقلب جيدا من‎ ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ +, VT aa 777 1) +) H-Ser(allyl)-1-naphthamide ‏من‎ p-TSA ‏مللي جزئ‎ GAY cas 4 ) EDCI ‏جرامي)‎ sa ‏جم آلا مللي‎ 1) HOBt ‏عند صفرتمئوية. يقلب الخليط الناتج لمدة نصف ساعة عند‎ )رتليللم١(‎ DMF ‏جرامي) في‎
Yoo ) ethyl acetate ‏صفر"مئوية ثم + ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط عندئذ مع‎ Vo \ e) ‏ملليلتر)؛ ماء‎ ٠١ ) ‏عياري‎ ١ HCI ‏ملليلتر)؛‎ ١ 5( ‏ملليلتر) ويغسل على التوالى مع ماء‎ ٠١*١( ‏ملليلتر)؛ ومحلول ملحي‎ V+ XY) ‏عياري‎ ١ ‏مائية‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر)»‎ ‎sodium and magnesium sulfate ‏على إتحاد من‎ ethyl acetate ‏ملليلتر)» يجفف محلول‎
AVA
1y
LOY) ١١ ‏ملليلتر) لينتج‎ 04) ether ‏لامائية؛ يركز بالشفطء وعندئذ تسحق المادة المتخلفة مع‎ ‏جم) كمادة صلبة بلون بنى فاتح.‎ 14 ‏(ط)خطوة‎ ‎He SR Ns © ° N-NO, Sor © 0 N-NO, 1 0 2 CHCl o C3, Cl
Ql mw (RCM) ‏لب" لمن‎
Logo TP 7 gd CC ١1 yy ‏مللي جزئ‎ 051 can 0804 VY) Grubb's ‏يضاف محلول مزال الغاز من محفز‎ ° 76 11( diene ‏ملليلتر) إلى محلول مقلب جيدا ومزال الغاز من‎ ©) chloroform ‏جرامي) في‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب‎ Yo) chloroform ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١,705 can ‏ساعة. يضاف مزيد‎ YY ‏لمدة‎ argon ‏المحلول الأرجوانى الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط لمدة © ساعات عند درجة‎ ©) chloroform ‏من المحفز (4 5055© جم) في‎ ©) chloroform ‏ويضاف مرة أخرى مزيد من المحفز (4 +0 +,+ جم) في‎ Ad all ‏حرارة‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ¥) triethylamine ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ يضاف‎ Te ‏ملليلتر). بعد التقليب لمدة‎ ‏بإستخدام‎ 511168 gel ‏ويركز المحلول بتبخير دوار. تحلل المادة المتخلفة كروماتوجرافيا على‎ ‏جم) والذي‎ +5) V0) ‏كمواد تصفية لينتج منتج خام‎ methanol [ethyl acetate 9:1 ‏و‎ ethyl acetate
Lo) ‏بإستخدام مستوى متدرج خطي من‎ HPLC C4 ‏ينقى إضافيا على عمود حالة معكوسة‎
Zs E isomers ‏من‎ ١:١ ‏مجم) كخليط‎ A) VY ‏لينتج‎ acetonitrile 5 ‏ماني‎ trifluoroacetic acid ٠ :٠١ ‏(ى) خطوة‎
Neg: he 2 2 ‏يوي ا‎ © o C NH o T N° Hy/PWBaSO, 0 ‏الس" يمن‎ MeOH a ’ wg 0 Taub SS = 7 YE methanol ‏مللي جزئ جرامي) في‎ +, + 2V cane A VY) macrocycle ‏يعالج محلول‎ ‏مجم) ويرج تحت جو‎ ١ ‏مختزل؛‎ pe) barium sulfate ‏على‎ 7٠١ palladium )رتليللم٠١(‎
AVA
1y ‏ساعة. يزال المحفز بالترشيح خلال‎ £A ‏رطل على البوصة المربعة) لمدة‎ f+ ‏(ضغط‎ 08 ‏كزجاج عديم اللون . معالجة هذا الزجاج في‎ \V¢ ‏ال المذيب بالشفط ليعطي‎ Ms ‏مرشح سليت‎ ‏متبوعة بإزالة المواد المتطايرة وتجفف المادة المتخلفة‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ methanol ‏مجم) كمسحوق بلون‎ A) VE ‏من‎ TFA ‏ماء يعطي ملح‎ /7 © acetonitrile ‏بالتجميد من خليط‎ ‏أبيض مائل للصفرة.‎ ° ‏ب- أمثلة تركيب وطريقة‎ ( i ) ‏مثال‎ تخضع أنثى آدمية سمينة تزن ١7٠كجم‏ لبرنامج لخفض الوزن. تحديداء يعطي الشخص مرة واحدة يوميا لمدة ‎T‏ شهورء بالحقن في الوريدء ‎V0‏ ملليلتر من محلول مائي يشمل ما يلي: المكون التركيز (مجم/ ‎(CHL‏ ‏مركب من مثال ‎١‏ )> ‎١ sodium bisulfate‏ ‎sodium chloride‏ لا ‎chlorobutanol‏ ° ‎١ citric acid‏ ‎ela‏ معقم كمية كافية إلى ‎١‏ ملليلتر ‎sodium hydroxide‏ يضبط إلى أس هيدروجيني 0 في نهاية مدة العلاج؛ يُظهر المريض فقدانا ملحوظا في الوزن. مثال (ب) يخضع ذكر = سمين يزن ‎Vo.‏ كجم لبرنامج لخفض الوزن الذي يحقق فقدانا للوزن مع خفض للدهون من خلال اتحاد من برنامج غذائي صارم وتمارين زائد. تحديداء يعطى الشخص مرة واحدة يوميا لمدة 7 شهور بعد فقدان الوزن؛ بالحقن في الوريد؛ ‎١١‏ ملليلتر من محلول مائي ‎vo‏ يشمل ما يلي: المكون التركيز (مجم/ ملليلتر) ‎° ١ ‏مركب من مثال‎ ١ sodium bisulfate 7 sodium chloride ° chlorobutanol
I citric acid ‏ملليلتر‎ ١ ‏ماء معقم كمية كافية إلى‎ © ‏يضبط إلى أس هيدروجيني‎ sodium hydroxide ‏في نهاية ‎3a‏ العلاج؛ يظهر المريض فقدان ملحوظ في الوزن وتقليل الدهن . ‎AYA
‏قائمة الترتيب‎ <160> NUMBER OF SEQ ID NOS: 2 <210> SEQ ID NO 1 <211> LENGTH: 4 <212> TYPE: PRT <213> ORGANISM: synthetic construct <400> SEQUENCE: 1
His Phe Arg Trp 1 <210> SEQ ID NO 2 <211> LENGTH: 4 <212> TYPE: PRT <213> ORGANISM: synthetic construct <400> SEQUENCE: 2
Tyr Phe Arg Trp 1
AVA

Claims (2)

  1. ‏عناصر الحماية‎ ‏له الصيغة:‎ cyclic peptide -١ B 0 0 0 0 I I I 1 ‏ست سررير سم 9 يري نا برح ) يم رب‎ 6 ‏إ‎ ‎CHa CH» GH 3 (Hak x: J Xs 7 | Za NH G N NH;
    A. 2. ‏ا‎ 11 3 57 xX; 71 2 i \ ‏هو جزء قنطرة مختار من:‎ B ‏حيث يكون‎ Y )١( ‏؛‎ ‏ماج‎ ‎ ‏تو ف‎ ‏رين مسر سح‎ C= NH==CHy=—CHy— ‏سس ]إن‎ CH——NH-—C—CH;=NH I I 1 0 0 0 ¢ (Y) ٠ CH, 0 I ‏تي‎ C—CH, Q = i 1 ‏وت‎ ‎1 ‏ل ريع “م سرين رن‎ CH=CH, ‏سرون‎ CH—NH— ‏تتحيين‎ ‎0 0 0 ¢ ) = ON” ‏حت‎ ‎wn ost I. Cm CH= ‏رين‎ CHy=( NH CHy— ‏سي سير مسر ورم مسر زر‎ C=C}, NH 1 ll 0 0 0 ¢ (6) v AVA
    > CH, 0 I i NH C— CH, ‏ده‎ ¢ NH fone: ‏سح 8 سج‎ CH y= ‏سر جسم مسرو‎ CH= ‏سس وز‎ CH= ‏سس[ مسر‎ CH= NII 1 fl 1 0 0 0 ¢ (e) » Ox Ai ‏ا‎ i font: (more {pe CH yee C= NH C1} ‏سس روز سس‎ CH ‏مسر‎ CH= CH—=-NH~C-— CII;NH 1 I 1 0 0 0 1 4 CH, 0 ) Il 1—NH— CCl; 0 = 58 ‏ا‎ ‏سسا‎ CH—CHy— C——NH—CH,—Cl;— CH= CHy—CH—-NH~C=—CH,—NH I ll ll 0 0 0 ¢ (V) 1. ¢ No Hy 1 1 ote ‏سسا‎ CH= CH y= CHy—C—NH=— CH= Cll; Clly— CH Cl }y== CH=—NH~— C= CH,—NIi 1 1 I . 0 0 0 ‏؛ أو‎ (A) ١١ AVA
    Tv CH, 0 List, - L ‏ينجو‎ ‏سس وري سسا سس وإ روز ={ ًّ م‎ CH y— ‏رزج لس ز زح‎ CH= ‏ييه سم بوي‎
    I ] 0-0 ¢-NRI3R13' ¢-SR13 ¢-OR!3 thalo thydrogen ‏ينتقى 1 من المجموعة المتكونة من‎ VY + ‏حيث يكون‎ -(CH,)P(O)OH)RIS 4 ¢-SO,-NRI3R13' ¢-SO,R!3" ¢-N(RI3)SO,R13" yr talkyl ¢hydrogen «-OH ‏هو صفر إلى ١٠؛ ينتقى 1815 من المجموعة المتكونة من‎ VE scycloalkyl ¢heteroaryl ¢aryl ¢CF; ‘nitro «cyano talkynyl ¢alkenyl Vo thydrogen ‏ليس‎ E ‏فإن‎ chydrogen ‏هو‎ X JS ‏يكون‎ Laie ‏بشرط أنه‎ cheterocycloalkyl s 5 «acyl «alkyl «hydrogen ‏حيث ينتقى كل 1813 و1813 على حدة من المجموعة المتكونة من‎ VY ‏من‎ R13" ‏وينتقى‎ theterocycloalkyl «cycloalkyl <heteroaryl «aryl <heteroalkyl YA «cycloalkyl <heteroaryl «aryl <heteroalkyl <alkyl <hydrogen ‏المجموعة المتكونة من‎ 4 ‏وغل وبكاء كل منهم يمثل البدائل الأربعة على حلقة‎ Xp Xi ‏ينتقى كل‎ theterocycloalkyl 7 ¢-NRSR® ¢-SR8 ¢ORS8 ¢halo ¢hydrogen ‏من‎ 82a ‏على‎ (E ‏بخلاف‎ phenyl YA ‏حيث يكون + هو‎ -(CHp)P(O)OH)R™ 5 ¢-SO,-NRBR®' ¢-SO,R8" ¢-N(R8)SO,R8" YY calkenyl ¢alkyl g hydrogen «-OH ‏من المجموعة المتكونة من‎ R14 ‏وينتقى‎ ٠١ ‏صفر إلى‎ YY theterocycloalkyl s ¢cycloalkyl ¢heteroaryl aryl ¢CF; «nitro ¢cyano talkynyl Y¢ «alkyl <hydrogen ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ R¥,RE ‏ينتقى كل‎ Yo ‏وينتقى "145 من‎ heterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl aryl <heteroalkyl «acyl 7 «cycloalkyl heteroaryl <aryl <heteroalkyl ‏كلل‎ <hydrogen ‏المجموعة المتكونة من‎ 7 theterocycloalkyl ‏و‎ YA ‏و24 هو واحد أو أكثر من بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة‎ Zs Zp 1 Ya «acyl «alkyl -NRIR? (-SR? «-O-R? «thiol <halo hydroxy <hydrogen ‏من‎ Y. theterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl heteroaryl <aryl «nitro «cyano alkynyl alkenyl ١ «acyl «alkyl <hydrogen ‏ينتقى كل 1789 و1897 على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ry theterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl «aryl <heteroalkyl vv XY ‏تكون من‎ q ‏مستبدلة أو غير مستبدلة؛ الدالة‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏ينتقى © من حلقة‎ Ye AVA
    TA ‏له الصيغة الكيميائية الفراغية التالية:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound oS 3—Y ١ B 0 NN, oH OH ‏ممت‎ ‎NH So Ay NH ‏حلب‎ . > NH > 01 Di o 8 (Quan 0 TL NH 8 ‏ل‎ ‎HN NH, y ‏هو وحدة لها الصيغة الكيميائية‎ B ‏طبقا لعنصر الحماية ¥ حيث يكون‎ compound « —Y ٠١ ‏الفراغية التالية:‎ Y 0) or CHa ‏م‎ ‏تابي ا‎ Q ‏زِ‎ NH au” ‏بيد ص‎ NT NH H 3 0 0 a NH, ¢ (¥) 0 HC ‏أ‎ CH, Hse, \ NH 0 ٍ ‏الح از‎ . NH 0 TY YO NH ; H_2 0 © Fn I 6 (0 ° CH, 0 = Q NH» 0 ‏بالل‎ © H 0 ”, % A NH NH NH 0 AYA
    (¢) 1 0 HAC a; CH, 14 708 N H 0 ٍ 0 NH, ong 9 i 0 ‏ب‎ 5 A NH NH NH bod 0 9 ‏ل‎ ‎CHa ‎o=( 9 NH: H NH H 0 2 1 J A NH NH 0 0 (0) A 0 0 ‏ل‎ CH; I 1 10 NH 0 9 NH: 1] NI H 0 2 2 NH : A NH Nil 0 0 ¢ (V) 1 CHa ‏4ه‎ ‎H NH
  2. 2 .. > NH NII ~NTY YT NH 6 H 7 0 0 ‏تن‎ Nii, ‏؛ أو‎ (A) Ve AVA
    ولا 0 “ملا 0 ‎Pa 1 NH‏ ‎NT‏ ‎TY TE xr 8‏ ‎١‏ 4؛-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يؤخذ ‎Xp Xi E‏ وغل 5 ‎Xy‏ معا لتشكيل ‎Y‏ وحدة ‎aryl‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎«4-hydroxyphenyl «3-hydroxyphenyl‏ ‎«4-chlorophenyl ~~ «4-fluorophenyl ~~ «3-aminophenyl ¢2,5-dihydroxyphenyl ¥‏ ‎«3-nitrophenyl «3-iodophenyl «2-bromophenyl «4-methylphenyl <4-iodophenyl ¢‏ ‎<4-nitrophenyl °‏ و ‎.3-methoxyphenyl‏ ‎١‏ *#-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎Zs Zp Zp‏ و74 لهم القيمة ‎Jie‏ التي ‎Y‏ تشكل وحدة ‎aryl‏ المختارة من المجموعة المتكونة من ‎«3-hydroxyphenyl «phenyl‏ ‎«4-fluorophenyl ~~ «3-aminophenyl ¢2,5-dihydroxyphenyl «4-hydroxyphenyl v‏ ‎«3-iodophenyl «2-bromophenyl «4-methylphenyl «4-iodophenyl <4-chlorophenyl ¢‏ ‎«4-nitrophenyl <3-nitrophenyl °‏ و ‎.3-methoxyphenyl‏ ‎compound بكرم-١“ ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎E‏ هر ‎«-NO, «halogen <hydrogen‏ ‎-NR®R* Y‏ 4 تلعف تج رقع ‎JS‏ منهما على حدة يكون ‎+a RP ‘methyl ¢ hydrogen‏ و ‎hydrogen‏ أو ‎Ky X35 «Xp Xj ¢methyl‏ يمثلون بدائل حلقة ‎phenyl‏ تنتقى كل البدائل المذكورة على حدة من ‎<hydrogen‏ متعملقط ‎«-OR® § «NO;‏ كل ‎R®‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎Zp 2 ¢methyl 5‏ د2ء و24 يمثلون بدائل حلقة ‎phenyl‏ تنتقى كل البدائل المذكورة على ‎san‏ ‏1 من ‎¢-OR’ ‘halogen ¢hydrogen‏ نع هو ‎hydrogen‏ أو ‎‘methyl‏ ينتقى ‎G‏ من حلقة ‎aryl‏ ‏7 أو ‎heteroaryl‏ مستبدلة أو غير مستبدلة؛ الدالة ي تكون من ‎XY‏ ‎١‏ 7-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون 6 له الصيغة: 13 _ > > ‎Y‏ ‎Y‏ حيث تكون الدالة 0 مساوية ‎Jo‏ ‎١‏ +-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ له الصيغة: ‎AYA‏
    ف ‎CH;‏ ‎NHa‏ 0 = « 4 2" ‎J NH‏ 5 ,> ‎NN NH‏ 0 متو ‎Sy, oH 0 H‏ 0 > حلب ‎NH‏ رك حل ]سسا ‎NH 7 NH‏ 7 ‎H SN 0 H (gl 0‏ ‎XT — NH‏ حب 7 مض ‎XX‏ ‎Y‏ حيث يؤخذ ‎E‏ و 1 حك ‎Xa «X3‏ معا لتشكيل وحدة ‎aryl‏ مختارة من المجموعة المتكونة ¢ مسن ‎«2,5-dihydroxyphenyl «4-hydroxypheny! «3-hydroxyphenyl «phenyl‏ ‎«4-iodophenyl «4-chlorophenyl «4-fluorophenyl «3-aminophenyl °‏ ‎«4-nitrophenyl ¢3-nitrophenyl :3-iodophenyl «2-bromophenyl «4-methylphenyl 1‏ ل ‎¢3-methoxyphenyl‏ و7 له القيمة ‎Jie‏ التي تشكل وحدة ‎aryl‏ المختارة من المجموعة ‎A‏ المتكونة من ‎«2,5-dihydroxyphenyl «4-hydroxyphenyl ¢3-hydroxyphenyl «phenyl‏ ‎«4-iodophenyl «4-chlorophenyl «4-fluorophenyl «3-aminophenyl 4‏ ‎«4-nitrophenyl ¢3-nitrophenyl (3-iodophenyl «2-bromophenyl «4-methylphenyl "١‏ ‎١١‏ و ‎.3-methoxyphenyl‏ ‎compound بكرم-١ ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎dA‏ الصيغة: 11 متاح 0 0 ‎tL 0‏ 0 .= ‎A NI‏ 5 6 ‎NH NH‏ ‎NH‏ 0 ‎OX‏ © ‎HCH,‏ 0 لب 0 > حلي ‎ws AN A‏ ‎NH 3 NH‏ 7 ‎H 4 o H (rn 0‏ ‎TL NH‏ ‎OH A‏ ‎HN NH; v‏ . ‎cyclic peptide -٠ ١‏ له الصيغة: ‎AVA‏
    YY B 0 0 0 0 li 1 il i NH HT CREE ‏ا سس سبح‎ i —C 1 1 0 Ln 5 ‏ولد‎ ‏وح‎ Xs Za Za ] 2A 2 3 NH G (5A 7 NE AX NH Nil X | ‏ل‎ 7, 7 E Y ‏هو جزء قنطرة مختار من:‎ B ‏حيث يكون‎ v \ 1 . : (0) ‏ل‎ ‎hE (CHa) ym=NH—C— (CHa) ‏اا‎ ‎¢ ‎¥ ° 0 0 ( ) I I Cm (CHa) NHC (CH) —NH Lo ‏ل‎ ‎1
    ‎. . (V) 1 I ] (CHa N= ‏سس؟)‎ (CH) N 7] [4 ¢ 7
    َ . 8 I I (Hmm ‏سد‎ ‎6 ‎© A o o (°) I I
    ‏.م‎ {CHa)y——NI——= ‏ب" سي (ر11)) سسا‎ (0) 1 AYA i I ~~ (CHa)s=—NHI—C— (CH TT (v) ١ i 1 ‏ب لاسر 11)) سس ) سب ] يرست وزيت1ج) ت]‎ (A) ١ 1 I ‏سخ‎ (CHa)g——NII— C= (CHa YT] LL (%) VY 1 i 1 [oem TT ¢-N(R13)SO,R13" ¢-NRI3RI3' ‏تلعف‎ ¢-OR!3 ¢halo thydrogen ‏ينتقى ]من‎ Vy RIS ‏وينتقى‎ ٠١ ‏هو صفر إلى‎ + «(CHy)P(OYOH)R! ¢-SO,-NRIB3RI3 ¢-SO,R13" Vi ¢nitro «cyano ‘alkynyl ¢alkenyl talkyl thydrogen «-OH ‏من المجموعة المتكونة من‎ Vo X ‏يكون كل‎ Laie ‏بشرط أنه‎ ¢heterocycloalkyl s tcycloalkyl heteroaryl aryl «CF; 1 ‏حيث ينتقى كل 1813 و1213 على حدة من المجموعة‎ ¢hydrogen ‏ليس‎ E ‏فإن‎ chydrogen sa VY «cycloalkyl heteroaryl «aryl <heteroalkyl cacyl calkyl hydrogen ‏المتكونة من‎ VA «alkyl <hydrogen ‏من المجموعة المتكونة من‎ R13" ‏وينتقى‎ heterocycloalkyl 4 ¢heterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl ‏اضف‎ ‘heteroalkyl Ye E ‏بخلاف‎ phenyl ‏كل منهم يمثل البدائل الأربعة على حلقة‎ Xs ‏وكا‎ Xp Xp ‏ينتقى كل‎ 71١ ¢-N(R8)SO,R8" ¢-NRSR8 ¢-SR8 ‏ثتاه؛‎ ¢halo thydrogen ‏على حدة من‎ (CH) YY ‏من‎ RIM ‏صفر إلى ١٠؛ ينتقى‎ ar ¢-(CH,)P(O)(OH)R"* ¢-SO,-NR8R#' ¢-SO,R8" YY snitro ¢cyano ¢alkyne ¢alkene talkyl ¢alkyl s hydrogen «-OH ‏المجموعة المتكونة من‎ Ye ‏على حدة‎ R83 R8 ‏ينتقى كل‎ cheterocycloalkyl s ¢cycloalkyl ¢heteroaryl aryl «CF; Yo AVA cheteroaryl «aryl heteroalkyl «acyl «alkyl <hydrogen ‏من المجموعة المتكونة من‎ 7 hydrogen ‏ينتقى "188 من المجموعة المتكونة من‎ theterocycloalkyl s «cycloalkyl vy ¢heterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl «aryl «heteroalkyl «alkyl YA ‏و24 هو واحد أو أكثر من بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة‎ 73 Zn Zp ‏كل من‎ 74 ‏رعق‎ «alkyl -NROR? ¢-SR? «-OR? «thiol «halo <hydroxy hydrogen ‏المتكونة من‎ 7 ¢heterocycloalkyl y «cycloalkyl <heteroaryl caryl ‏متف‎ «cyano «alkynyl alkenyl 9١ «acyl «alkyl «hydrogen ‏ينتقى كل 187 و1787 على حدة من المجموعة المتكونة من‎ YY amino acid 5 ¢heterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl caryl <heteroalkyl rv ¢D ‏في الهيئة‎ amino acid ‏و74 هو‎ Zs 72 Zy ‏المرتبطة مع‎ aryl ‏المتكون بواسطة وحدة‎ 7 .“ ‏إلى‎ ١ ‏مستبدلة أو غير مستبدلة؛ الدالة ي تكون من‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏ينتقى © من حلقة‎ vo ‏مختار من المجموعة المتكونة من‎ cyclic peptide analog Jie -١١ ١ N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11-tetraoxo- ~~ ¥ 1-oxa-4,7,10-triaza-cyclononadec-6-yl]-propyl} -guanidine; ¥ N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11-tetraoxo- 4 1-oxa-4,7,10-triaza-cyclohexadec-6-yl]-propyl} -guanidine; ° N-{3-[2-Benzyl-24-(4-hydroxy-benzyl)-8-(1 H-indol-3-ylmethyl)-10-methyl- 1 3,6,11,25-tetraoxo-1,4,7,10-tetraaza-cyclopentacos-5-yl]-propyl } -guanidine; 7 N-{3-[2-Benzyl-24-(4-hydroxy-benzyl)-10-methyl-8-naphthalen-1-ylmethyl- A 3,6,11,25-tetraoxo-1,4,7,10-tetraaza-cyclopentacos-5-yl]-propyl} -guanidine; q N-{3-[2-Benzyl-24-(4-hydroxy-benzyl)-10-methyl-8-naphthalen-2-ylmethyl- ٠١ 3,6,11,25-tetraoxo-1,4,7,10-tetraaza-cyclopentacos-5-yl]-propyl } -guanidine; ١١ N-{3-[9-Benzyl-12-(4-hydroxy-benzyl)-3-naphthalen-2-ylmethyl-2,5,8,11-tetraoxo- ١" 1-oxa-4,7,10-triaza-cyclopentacos-6-yl]-propyl}-guanidine; VY 9-Benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-12-(4-hydroxy-benzyl)-5,8,1 1-trioxo-1-oxa- ¥: 4,7,10-triaza-cyclohexadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; yo 10-Benzyl-7-(3-guanidino-propyl)-13-(4-hydroxy-benzyl)-6,9,12-trioxo-1-oxa- V1 5,8,11-triaza-cycloheptadecane-4-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; 7 AVA vo 2-Benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-13-(4-hydroxy-benzyl)-3,6,14-trioxo-1,4,7-triaza- ~~ A cyclotetradecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; V4 2-Benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-12-(4-hydroxy-benzyl)-3,6,13-trioxo-1,4,7-triaza- ٠ cyclotridedecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; 7١ 12-Benzoylamino-9-benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-5,8,11-trioxo-1-oxa-4,7,10- YY triaza-cyclopentadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; vy 3-Benzoylamino-6-benzyl-9-(3-guanidino-propyl)-4,7,10-trioxo-1-oxa-5,8,11- Y¢ triaza-cyclopentadecane-12-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; Yo 12-Benzoylamino-9-benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-5,8,11-trioxo-1,14-dioxa- 1 4,7,10-triaza-cyclooctadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; ‏إل‎ ‎12-Benzoylamino-9-benzyl-6-(3-guanidino-propyl)-5,8,11-trioxo-1,15-dioxa- YA 4,7,10-triaza-cyclononadecane-3-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; Ya 13-Benzoylamino-10-benzyl-7-(3-guanidino-propyl)-6,9,12-trioxo-1,16-dioxa- v. 5,8,11-triaza-cycloeicosane-4-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; 7١ 13-Benzoylamino-2-benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-3,6,14-trioxo-1,4,7-triaza- YY cyclotetradecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide vy 13-Benzoylamino-10-benzyl-7-(3-guanidino-propyl)-6,9,12-trioxo-1,15-dioxa- ve 5,8,11-triaza-cyclononadecane-4-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; Yo 12-Benzoylamino-2-benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-3,6,13-trioxo-1,4,7-triaza- 5 cyclotridecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide; and 18% 11-Benzoylamino-2-benzyl-5-(3-guanidino-propyl)-3,6,12-trioxo-1,4,7-triaza- YA cyclododecane-8-carboxylic acid naphthalen-1-ylamide.
    Ya ‏له الصيغة:‎ cyclic peptide -١" AVA
    ‏مس سس سي سسا لسلسم‎ §3 0 0 0 0 ‏ا‎ 1 I EE 1 ‏ل حرا لل‎ 1 CHa Cll (fn fH x | X3 zu | 73 NH 0 ‏ال را ل‎ ) 2X SAE NONE Ih 4% Y ‏هو جزء قنطرة مختار من:‎ B ‏حيث يكون‎ ¥ )( ‏؛‎ ‏جه‎ ‏إ‎ ‎hs font: CH= CHy— CNH CHy— CHa=— Cll, CH—NH—(C— CHy=NH Il 1 I 0 0 0 ¢ (Y) ٠ CH, 0 I [eT = jo Cm ‏سس إل‎ CH y= C= NH ‏ست‎ CH y= CH= CH y= CH ‏سم‎ NH = C= Ctl,~=NH 1 I 1 0 0 0 ¢ (v) = Oxo wn fot: C— CH= CHy— CHy= C —=NH=—CH3= CH= CH=CH NH— (—=Clly—NH 1 I I 0 0 0 ¢ (]) v AVA vv CH; 0 I pr C—CHa 0 = H fo C= C11=—CH;—CH=— C——NH~—CH~— CHy— CHa CH==NH——C =H, NII I 1 0 0 O ¢ (¢) + C ~ Cli 1 i io Ho (ome Cpe CF] ‏مستبت‎ C — NH == )2]1 ‏سس‎ CH CH,— ‏سور ]اح‎ CH—NH~C— CH;—NH 1 ll 1 0 0 0 ١ 4 ‏ا‎ 0 ( ) ll CH— NH CCl; (== i T io 2 i CH— CH= i NH—~CH,— CH;— CH y= CHy=—CH—NH~— i CH,—NH 0 0 0 ¢ (v) 0٠ ( x Hy i 11 To (= [== CH= CH= ===NH=~= CH ~~ Cli ClLy== CHy=—— ‏سساح سس إل ]رح مسرا‎ CHa=NII ll 1 ll . 0 0 0 ‏؛ أو‎ (A) ١ AVA
    YA CH a hn CH=—NH——C—CH; - L oN ‏يم‎ f— CHy=—CHy= ‏سس رزج سس ]رم سر ري سساح‎ City ‏ريج‎ CH NH ‏نواه‎ ‎[! re] ¢ ‏أر قلعم ترثع كل منهما على حدة‎ NR®R® (-NO, ‏صتعملقطل‎ <hydrogen ‏هر‎ E VY ¢methyl 5 hydrogen sa 23 ¢methyl ‏أى‎ hydrogen ‏يكون‎ yy (pts BAI ‏تنتقى البدائل المذكورة كل على‎ «phenyl ‏وك وبكر يمثلون بدائل حلقة‎ «Xo XX; ٠ ¢methyl of hydrogen ‏هو‎ R® ‏كل‎ ¢-OR® 4 «NO, <halogen <hydrogen Vo ‏تنتقى البدائل المذكورة كل على حدة من‎ «phenyl ‏ص و74 يمثلون بدائل حلقة‎ Zn Zi "1 smethyl ‏أرى‎ hydrogen ‏قع هر‎ «-OR’ ‘halogen hydrogen VY XY ‏تكون من‎ q ‏مستبدلة أو غير مستبدلة؛ الدالة‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏ينتقى © من حلقة‎ YA ‏تشتمل على:‎ composition ‏تركيبة‎ -١١7 ١ ree ee 0 0 0 0 ‏ل ا‎ I 1 ‏ال‎ ‎N1 TT CN free { [—C—NI me CH Cli» (ra fin ‏ل‎ Xa 7 | 71 NH G 3 0 ‏ل‎ ‎SN YX NH NH, 47 Ni 7! Ly E ‏ب‎ ‏حيث يكون 13 هو جزء قنطرة مختار من:‎ v )١( ‏؛‎ ‎Oy, CH 0 Ly oN; = Le ‏حص وري‎ CHy=—CHy— ‏بلحس ر]: :بوبم سر ]إن‎ ER ‏ا‎ ‎¢ ‎() ‎AYA
    CH, 0 1 ‏بلع مص‎ = i fon: I ‏لا اضيا ااا اا‎ غ١‎ 00 0 0 ¢ "0 = Ox rh wn fon: ‏سس‎ CH=CH CH y= ‏سس زيح سم‎ CH; ‏سس رزج‎ CHa CH= NH (—Ct,m~NH 1 I 1 0 0 0 1 ¢ ‏ل‎ ‎CH; 0 ( ) I eT “= ha fon: ‏سس‎ Cli ‏مسري‎ CH= C==NH——CH,~—— CH ):]1 ‏سس‎ CH—Nli— C—CH,—NIlI 1 1 I 0 0 0 ¢ (ce) A Or jo hy (Pome (y= C= NH Cy C Hy CH y— Cll;—— CH—-NH—C—CH;—NH I I 1 0 0 0 )( 4 AYA
    مم ‎CHa 0‏ ‎Il‏ ‎CH= NH C—ClI3‏ ‎i‏ دن ‎fo 2‏ 8 ارق ‎CHy= CH= CH—NH— i‏ سس 11 سس وز ست ريح ص ‎i CH-—CHs—‏ 0 0 0 ¢ ‎(V) ٠١‏ ‎C x A ty‏ ‎fox:‏ 1 0 ‎CH=—NH——C— CH= NII‏ سر ] إح ‎NH CH y= Cl y= Cy = CH y=‏ سم ريم ريرج ‎(fmm‏ سم ‎I I |‏ 1 0 0 0 , ¢ أو ‎A ١١‏ ‎CHa 0 ( )‏ ‎ll‏ ‎NH~—C—CH;‏ = ‎O= i‏ ‎mm fox H,‏ 1 ريه سجرج ‎[y= Clly==CHy=—‏ زح ‎CHym=‏ تيص ري رين رين ‎a.‏ ‏0 0 0 ‎VY‏ (5) 0 0 ‎I‏ ‎C= (CHiN "]‏ ست ‎(CHa yy——NI‏ ¢ ‎(V+) VY‏ 0 0 ‎I I‏ - نيس ‎(CHpg—N{— C= {CH}‏ - ¢ ‎(١١ Vi‏ ‎AVA‏
    AN 0 0 I 1 - ‏حص سب] ]يرسي (مترزج)‎ (CH) ‏ل“‎ ‎6 ‎( \ 7 ) Yo 0 0 I ١ BE (CHa NI I—C— (CHiN 7] & ( \ ¥) ‏ا‎ ‎0 0 I ١ ٠ BE (CHa) ‏سم‎ NH C= (Cl; "8-0 (V¢) VY 0 0 1 I BE (CH js—NH— C—(CHys™ ‏سس‎ ‎3 ‎Vo YA َ َ (Ve) 1 ١ BE (CHa )s—=N{—C—(CH2lg—N 7] ‘ 14 0 0 ( ) I I C—(CHa)g——=NH~C——(CHys—N “7 LL ( \ Y) Y. 0 0 I 1 BE (CH NH— C= {CH2}g— ‏ب"‎ ‎AVA
    AY ¢-NRI3RI3' ¢-SR13 ¢-OR13 ¢halo thydrogen ‏من المجموعة المتكونة من‎ E ‏ينتقى‎ 71 ‏'118343-.50-؛ 5ل0)0()011(6(و011)-؛ 1 هو صسفر‎ ¢-SO,R13" ¢-N(RI3)SO,R13" YY ¢calkenyl ¢alkyl ¢hydrogen «-OH ‏وينتقى 1815 من المجموعة المتكونة من‎ ٠١ ‏إلى‎ ve ¢heterocycloalkyl s ¢cycloalkyl ¢heteroaryl ¢aryl ¢CF; ¢nitro «cyano ‘alkynyl Y¢ RI3 ‏ينتقى كل‎ Cus shydrogen ‏ليس‎ E ‏فإن‎ chydrogen ‏هو‎ X JS ‏بشرط أنه عندما يكون‎ Yo «aryl <heteroalkyl acyl <alkyl chydrogen ‏من المجموعة المتكونة من‎ 32a ‏و1813 على‎ 7 ‏وينتقى ”1813 من المجموعة المتكونة من‎ heterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl ‏ال‎ ‎sheterocycloalkyl ‏,و‎ «cycloalkyl <heteroaryl «aryl heteroalkyl alkyl <hydrogen YA 28 ‏بخلاف‎ phenyl ‏كل منهم يمثل البدائل الأربعة على حلقة‎ Xys ‏كل‎ «Xp ‏ينتقى كل كل‎ v4 ¢-SO,R8" ¢-N(R8)SO,R8" ¢-NRER# ¢-SR8 ¢ORS# thalo thydrogen ‏على حدة من‎ Y. ‏من المجموعة‎ RM ‏صفر إلى ١٠؛ ينتقى‎ sar ¢-(CHy)P(O)OH)R' ¢-SO,-NRSR¥ 2 ¢CF; ¢nitro ¢cyano talkyne talkene talkyl ¢alkyl s hydrogen 011 ‏المتعونة من‎ YY ‏على حدة من‎ R¥ 3 R8 ‏ينتقى كل‎ cheterocycloalkyl ‏و‎ ¢cycloalkyl ¢heteroaryl aryl YY <heteroaryl «aryl <heteroalkyl «acyl «alkyl <hydrogen ‏المجموعة المتكونة من‎ vi hydrogen ‏ينتقى "1458 من المجموعة المتكونة من‎ theterocycloalkyl s «cycloalkyl yo theterocycloalkyl ‏و‎ «cycloalkyl <heteroaryl <aryl «heteroalkyl <alkyl v1 ‏و24 هو واحد أو أكثر من بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة‎ Zs 72 7: ‏كل من‎ TY «acyl «alkyl «-NRR? ¢-SR? «-OR? «thiol <halo hydroxy hydrogen ‏المتكونة من‎ YA theterocycloalkyl 5 «cycloalkyl cheteroaryl «aryl «nitro «cyano <alkynyl alkenyl Ya «acyl «alkyl <hydrogen ‏و1787 على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RY JS ‏ينتقى‎ 2 theterocycloalkyl s «cycloalkyl <heteroaryl caryl <heteroalkyl £) ‏إلى ؟؛‎ ١ ‏مستبدلة أو غير مستبدلة؛ الدالة ي تكون من‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏ينتقى 6 من حلقة‎ 5 ‏و‎ ‘melanocortin ‏في كمية كافية لإثارة واحدة أو أكثر من مستقبلات‎ gy excipients ‏(ب) الباقي يكون واحدة أو أكثر من مواد مسوغة‎ 2 ‏له الصيغة:‎ cyclic peptide -١ 4 ١ AYA
    AY B Rt 0 ri Oo RI 0 RY 0 ١ ١ li NH CN OH CR 0 — CN gH 0 CHa CH (CHas CH» He 0 0 1 NH 2 NH, N it OH y ‏و3 هو جزء قنطرة مختار من:‎ hydrogen ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ v () ‏؛‎ ‎Or ‎8 fo 1 ‏سم‎ CH ‏سب ززم‎ NH— CHy——CHp— Cll y——CH—NH-—C~—C{l;—NH I 1 I 0 0 0 3 )"( CH, 0 I (ANC CH, ‏وح‎ ‏ل‎ font Cree CH ‏مس‎ CH y= —NH=— CHy=——C Hy CH y= CH == NH==C === 11;==NH I fl I 0 0 0 ¢ (v) = OM fo 1 pean EE ‏سند‎ CH= CHa CH= ‏ين‎ NH— jem 0 0 0 ¢ (]) v AYA
    At CH, 0 I i ‏سب‎ NH wore C=——CH}4 00 = 8 os ‏سم‎ Cll ‏ريرم برجم سرون رين‎ CH= CHy= ‏سر رير سين‎ C—CH,— Nl I i i 0 0 0 ¢ (¢) A ON CH 1 ONE (pm CH yom C= NH == C1] =~ CH y= CH,— CH y~——CH—-NH—C— CIl;—NH I ll 1 0 0 0 4 4 +) 0 ( ) 0 ‏لت واج سب‎ CCl 13 0 = 18 ‏ا‎ 3 C=C H=—CH;—— C—NH—CHy——CH;— CHy—CHy— CH—NH—C=(CH;—NH 1 Il 0 0 0 ¢ (v) Ye ( x Ha 11 ‏متو‎ ‎t= ‏سي ريه ريج سر‎ CH ‏سس ززم سس‎ C= 11 ‏سس‎ CI ‏سس ويا‎ CHa=NI1 . 0 0 0 ‏او‎ ¢ (A) ١١ AVA
    عم ‎CH; 0‏ ‎I‏ ‎NH CCH}‏ سسب ‎i‏ ‎=i‏ ( ‎jon‏ 1 ‎C= CH,=—NH‏ سس ري ‎Clly===Ciiy== CH=CH‏ سسسب ‎Cf fmm CH» — CH y= C==NH=~ CH‏ سسب ‎ll |‏ 1 1 0 0 0 ‎AVA‏
SA00210192A 1999-03-29 2000-06-26 مركبات ترابطية لمستقبل ميلانوكورتين Melanocortin SA00210192B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12667399P 1999-03-29 1999-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA00210192B1 true SA00210192B1 (ar) 2006-06-04

Family

ID=22426131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210192A SA00210192B1 (ar) 1999-03-29 2000-06-26 مركبات ترابطية لمستقبل ميلانوكورتين Melanocortin

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6613874B1 (ar)
EP (1) EP1165613B1 (ar)
JP (1) JP2002542159A (ar)
KR (2) KR100558131B1 (ar)
CN (1) CN1249086C (ar)
AR (1) AR023201A1 (ar)
AT (1) ATE393783T1 (ar)
AU (1) AU763510B2 (ar)
BR (1) BR0009497A (ar)
CA (1) CA2368431C (ar)
CO (1) CO5170531A1 (ar)
CZ (1) CZ20013407A3 (ar)
DE (1) DE60038734T2 (ar)
DK (1) DK1165613T3 (ar)
ES (1) ES2304345T3 (ar)
HK (1) HK1044954B (ar)
HU (1) HUP0202203A3 (ar)
ID (1) ID30262A (ar)
IL (1) IL145406A0 (ar)
MA (1) MA25403A1 (ar)
MX (1) MXPA01009881A (ar)
MY (1) MY126585A (ar)
NO (1) NO20014568L (ar)
NZ (1) NZ514141A (ar)
PE (1) PE20001641A1 (ar)
PL (1) PL350095A1 (ar)
PT (1) PT1165613E (ar)
RU (1) RU2213098C2 (ar)
SA (1) SA00210192B1 (ar)
SK (1) SK13082001A3 (ar)
TR (1) TR200102765T2 (ar)
TW (1) TWI250990B (ar)
WO (1) WO2000058361A1 (ar)
ZA (1) ZA200107411B (ar)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
JP2003505435A (ja) 1999-06-04 2003-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
EP1251865A1 (en) * 2000-01-18 2002-10-30 Merck & Co., Inc. Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptor antagonists
PT1315750E (pt) 2000-08-30 2007-05-31 Hoffmann La Roche Péptidos cíclicos com actividade agonista para o receptor 4 de melanocortina
AU2001296313B2 (en) * 2000-09-27 2005-06-02 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
AU2002238106A1 (en) 2001-02-13 2002-08-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin metallopeptides for treatment of sexual dysfunction
IL159797A0 (en) 2001-07-11 2004-06-20 Palatin Technologies Inc Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides
US7345144B2 (en) * 2001-07-11 2008-03-18 Palatin Technologies, Inc. Cyclic peptides for treatment of cachexia
US7342089B2 (en) * 2001-07-11 2008-03-11 Palatin Technologies, Inc. Cyclic peptides for treatment for cachexia
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US7034004B2 (en) * 2002-05-07 2006-04-25 University Of Florida Peptides and methods for the control of obesity
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
US20070105759A1 (en) * 2003-06-19 2007-05-10 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor 4 (mc4) agonists and their uses
EP1644022A1 (en) * 2003-06-19 2006-04-12 Eli Lilly And Company Uses of melanocortin-3 receptor (mc3r) agonist peptides
CN100482682C (zh) * 2003-09-30 2009-04-29 诺沃挪第克公司 黑皮素受体激动剂
PL2332968T3 (pl) * 2003-11-05 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilizowane alfa-helikalne peptydy i ich zastosowania
AU2015201062B2 (en) * 2003-11-05 2017-03-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized alpha helical peptides and uses thereof
CN1909930B (zh) 2004-01-21 2015-12-16 诺和诺德医疗保健公司 转谷氨酰胺酶介导的肽的接合
US6974187B2 (en) * 2004-01-28 2005-12-13 Tachi-S Co., Ltd. Vehicle seat structure
WO2005102377A1 (en) * 2004-03-29 2005-11-03 Eli Lilly And Company Uses of melanocortin-4 receptor (mc4r) agonist peptides administered by continuous infusion
EP1804798A4 (en) * 2004-10-05 2008-01-23 Merck & Co Inc METHODS OF TREATING AN ABUSE OF A SUBSTANCE OF AN ADDICTION TO THAT SUBSTANCE
WO2006060873A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Prince Henry's Institute Of Medical Research Method for restoring reproductive function
WO2006073772A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Polyethylene glycol linked mc4r or mc3r agonist peptides
WO2006073771A2 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Polyethylene glycol linked mc4r or mc3r agonist peptides
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
US7754691B1 (en) 2005-07-07 2010-07-13 Palatin Technologies, Inc. Linear melanocortin receptor-specific peptides for cachexia
RU2401841C2 (ru) 2005-07-08 2010-10-20 Ипсен Фарма С.А.С. Лиганды рецепторов меланокортинов
ES2604328T3 (es) 2005-07-08 2017-03-06 Ipsen Pharma Ligandos de los receptores de la melanocortina
WO2007077112A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for the synthesis of arginine-containing peptides
MX2008015454A (es) 2006-06-09 2009-01-30 Action Pharma As Derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina.
CN105061577A (zh) * 2006-12-14 2015-11-18 爱勒让治疗公司 双巯基大环化系统
US7981998B2 (en) 2006-12-14 2011-07-19 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
PT2118123E (pt) 2007-01-31 2016-02-10 Harvard College Péptidos de p53 estabilizados e suas utilizações
JP4997293B2 (ja) 2007-02-23 2012-08-08 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール大環状系
EP2142562B1 (en) 2007-03-28 2013-07-03 President and Fellows of Harvard College Stitched polypeptides
RU2450017C2 (ru) * 2007-05-25 2012-05-10 Ипсен Фарма С.А.С. Лиганды меланокортиновых рецепторов, модифицированные гидантоином
CN104474529A (zh) 2008-02-08 2015-04-01 爱勒让治疗公司 治疗性的拟肽大环化合物
EP2310407A4 (en) * 2008-04-08 2011-09-14 Aileron Therapeutics Inc BIOLOGIC EFFECTIVE PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
US20110144303A1 (en) * 2008-04-08 2011-06-16 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles
TW201002340A (en) * 2008-06-09 2010-01-16 Palatin Technologies Inc Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of obesity
CA2727317C (en) 2008-06-09 2015-02-17 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of sexual dysfunction
US20110144306A1 (en) * 2008-07-23 2011-06-16 President And Fellows Of Harvard College Ligation of stapled polypeptides
CN104961795A (zh) 2008-09-22 2015-10-07 爱勒让治疗公司 用于制备纯化的多肽组合物的方法
EP2376100B1 (en) 2009-01-14 2017-10-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2010259008C1 (en) 2009-06-08 2016-04-21 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific peptides
UY32690A (es) 2009-06-08 2011-01-31 Astrazeneca Ab Péptidos específicos para receptores de melanocortina
EP2440572B1 (en) 2009-06-08 2017-04-05 Palatin Technologies, Inc. Lactam-bridged melanocortin receptor-specific peptides
EP2453908B1 (en) 2009-07-13 2018-03-14 President and Fellows of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
CA2774973A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2501712A4 (en) * 2009-11-16 2013-09-04 Ipsen Pharma Sas PROCESS FOR SYNTHESIS OF AC-ARG-CYCLO- (CYS-D-ALA-HIS-D-PHE-ARG-TRP-CYS-) NH2
CA2781405A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin-1 receptor-specific linear peptides
MX2012005862A (es) 2009-11-23 2012-09-07 Palatin Technologies Inc Peptidos ciclicos especificos del receptor de melanocortina-1.
CN101824415A (zh) * 2010-03-31 2010-09-08 华东师范大学 黑素皮质1型受体基因的snp及其应用
KR20130099938A (ko) 2010-08-13 2013-09-06 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
US8957026B2 (en) 2010-09-22 2015-02-17 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
US9018395B2 (en) 2011-01-27 2015-04-28 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012174423A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of rab gtpase function
BR112014009418A2 (pt) 2011-10-18 2017-04-18 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos
ES2817877T3 (es) 2012-02-15 2021-04-08 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
US9617309B2 (en) 2012-09-26 2017-04-11 President And Fellows Of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
CA2887285A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
EP3782638A1 (en) 2013-03-13 2021-02-24 President and Fellows of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
KR20160019547A (ko) 2013-06-14 2016-02-19 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 안정화된 폴리펩티드 인슐린 수용체 조절제
CN106573032B (zh) 2014-05-21 2022-03-18 哈佛大学的校长及成员们 Ras抑制肽和其用途
US10905739B2 (en) 2014-09-24 2021-02-02 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
CN112245565A (zh) 2014-09-24 2021-01-22 艾瑞朗医疗公司 拟肽大环化合物及其用途
SG11201707750YA (en) 2015-03-20 2017-10-30 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CN108368161A (zh) 2015-09-10 2018-08-03 艾瑞朗医疗公司 作为mcl-1调节剂的拟肽大环化合物
CN110681362B (zh) * 2019-09-26 2020-09-11 浙江大学 以羧基和吲哚基为功能基团的混合模式层析介质
US11932628B2 (en) 2021-01-04 2024-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Selective small molecule peptidomimetic melanocortin ligands

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462927A (en) 1985-04-30 1995-10-31 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides aiding nerve regeneration
EP0292291B1 (en) 1987-05-22 1994-08-10 University Patents, Inc. Linear and cyclic analogs of alpha-msh fragments with extraordinary potency
JP2795449B2 (ja) 1987-09-24 1998-09-10 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド 治療用ペプチド
ZA908610B (en) 1989-11-03 1991-08-28 Univ Tulane Peptides aiding nerve regeneration
CA2061246A1 (en) 1991-02-15 1992-08-16 Mitsuhiro Wakimasu Peptides having antagonistic activities to endothelin receptors, production and use thereof
EP0528312B1 (en) 1991-08-13 1997-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic peptides and use thereof
EP0552417B1 (en) 1991-11-19 1999-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic peptides and use thereof
EP0547317A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Endothelin antagonists
DE9203901U1 (de) 1992-03-24 1992-07-16 Croon & Lucke Maschinenfabrik Gmbh, 7947 Mengen Gestell zum Lagern von flächigen Werkstücken
ATE206307T1 (de) 1992-07-27 2001-10-15 Univ Tulane Antagonisten des neuromedin b rezeptors
US5569741A (en) 1992-07-27 1996-10-29 Biomeasure, Inc. Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists
AU673731B2 (en) 1993-06-03 1996-11-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel endothelin antagonistic peptide
EP0714909A1 (en) 1994-12-01 1996-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for prophylaxis or treatment of pulmonary circulatory diseases
US6054556A (en) * 1995-04-10 2000-04-25 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Melanocortin receptor antagonists and agonists
US5731408A (en) * 1995-04-10 1998-03-24 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors
US6136781A (en) 1995-04-28 2000-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. LH-RH receptor antagonists
US5817750A (en) 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6362164B1 (en) 1996-06-11 2002-03-26 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin
JP3947228B2 (ja) 1996-06-25 2007-07-18 株式会社日清製粉グループ本社 環状デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬
US6251861B1 (en) 1996-06-27 2001-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment of cerebral infarction using cyclic hexapeptides
US5770380A (en) 1996-09-13 1998-06-23 University Of Pittsburgh Synthetic antibody mimics--multiple peptide loops attached to a molecular scaffold
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
WO1998027113A2 (en) 1996-12-17 1998-06-25 Quadrant Holdings Cambridge Limited Melanocortin derivatives for specific binding of melanocortin receptor 3, 4 or 5
SE9700620D0 (sv) * 1997-02-21 1997-02-21 Wapharm Ab Cykliska peptider med selektivitet för MSH-receptor subtyper
GB9827500D0 (en) 1998-12-14 1999-02-10 Wapharm Ab Compounds for control of eating, growth and body weight

Also Published As

Publication number Publication date
TR200102765T2 (tr) 2002-05-21
NZ514141A (en) 2004-01-30
PL350095A1 (en) 2002-11-04
DE60038734D1 (de) 2008-06-12
CO5170531A1 (es) 2002-06-27
BR0009497A (pt) 2002-01-15
KR20020008143A (ko) 2002-01-29
TWI250990B (en) 2006-03-11
US6951916B2 (en) 2005-10-04
CN1249086C (zh) 2006-04-05
PE20001641A1 (es) 2001-02-07
IL145406A0 (en) 2002-06-30
US6613874B1 (en) 2003-09-02
SK13082001A3 (sk) 2002-03-05
CZ20013407A3 (cs) 2002-02-13
AU4017900A (en) 2000-10-16
NO20014568L (no) 2001-11-29
CA2368431A1 (en) 2000-10-05
WO2000058361A1 (en) 2000-10-05
AU763510B2 (en) 2003-07-24
EP1165613A1 (en) 2002-01-02
DK1165613T3 (da) 2008-08-25
MXPA01009881A (es) 2002-05-06
ZA200107411B (en) 2002-05-29
HUP0202203A2 (en) 2002-10-28
EP1165613B1 (en) 2008-04-30
MA25403A1 (fr) 2002-04-01
MY126585A (en) 2006-10-31
US20040023859A1 (en) 2004-02-05
DE60038734T2 (de) 2009-07-02
KR100558131B1 (ko) 2006-03-10
CN1345335A (zh) 2002-04-17
AR023201A1 (es) 2002-09-04
ID30262A (id) 2001-11-15
HUP0202203A3 (en) 2003-09-29
KR100519201B1 (ko) 2005-10-06
NO20014568D0 (no) 2001-09-20
CA2368431C (en) 2006-01-24
HK1044954B (zh) 2008-11-21
PT1165613E (pt) 2008-07-29
ATE393783T1 (de) 2008-05-15
JP2002542159A (ja) 2002-12-10
KR20050009722A (ko) 2005-01-25
HK1044954A1 (en) 2002-11-08
ES2304345T3 (es) 2008-10-16
RU2213098C2 (ru) 2003-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA00210192B1 (ar) مركبات ترابطية لمستقبل ميلانوكورتين Melanocortin
JP4217069B2 (ja) 選択的環状ペプチド
KR100519204B1 (ko) 멜라노코르틴 수용체 리간드
CN104662000B (zh) 药物偶联物及其偶联方法和用途
US20100021480A1 (en) Bioactive substance-blood protein conjugate and stabilization of a bioactive substance using the same
TW200906434A (en) Melanocortin receptor ligands modified with hydantoin
IE64903B1 (en) Linear and cyclic analogs of alpha-MSH fragments with extraordinary potency
US7307063B2 (en) Melanocortin metallopeptides for treatment of sexual dysfunction
WO2023214576A1 (ja) Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物
US20040122013A1 (en) Analogs of nocicettin
JP2024512074A (ja) 免疫調節剤
WO1999025731A1 (fr) Peptides cycliques et leur utilisation medicinale
EP3433259B1 (en) Conjugates of tacrolimus, their compositions, and their uses
US20220024978A1 (en) Peptides comprising opioid receptor agonist and nk1 receptor antagonist activities
Mizuguchi et al. The first structure-activity relationship study of oxytocin as a positive allosteric modulator for the µ opioid receptor
US10167326B2 (en) Alpha-fetoprotein “ring and tail” peptides
WO2022009698A1 (ja) ペプチドおよびそれを含む複合体
US20060128613A1 (en) Melanocortin receptor ligands