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ES2604328T3 - Ligandos de los receptores de la melanocortina - Google Patents

Ligandos de los receptores de la melanocortina Download PDF

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ES2604328T3
ES2604328T3 ES10182566.9T ES10182566T ES2604328T3 ES 2604328 T3 ES2604328 T3 ES 2604328T3 ES 10182566 T ES10182566 T ES 10182566T ES 2604328 T3 ES2604328 T3 ES 2604328T3
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ES
Spain
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arg
phe
trp
ala
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ES10182566.9T
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English (en)
Inventor
Zheng Xin Dong
Jacques-Pierre Moreau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
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Publication date
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 49) Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQ ID NO: 22) Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQ ID NO: 51) Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQ ID NO: 51) Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 7) Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO: 50) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
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imagen5
5
10
15
20
25
30
35
A9 es Cys, D-Cys, Pen o Lys; A10 es Thr o está suprimido;
en el que al menos uno de A3 o A8 está suprimido, pero no ambos,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Son ejemplos de compuestos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas: Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; or
5 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un ejemplo adicional de un compuesto de fórmula (I) es uno en el que dicho compuesto tiene las fórmulas: Al es Arg, D-Arg, Cha, hCha, Chg, D-Chg, Ile, Leu, 2-Nal, Nle, Phe, D-Phe, hPhe, Val o está suprimido; A2 es Cys, Pen o Asp;
10 A3 es D-Ala, D-Abu, D-Cha, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val o está suprimido; A4 es His o 3-Pal; A5 es D-Phe, D-2-Nal o D-(Et)Tyr; A6 es Arg o hArg; A7 es Trp, 2-Nal, Bal, Bip o D-Trp;
15 A8 es Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, o está suprimido; A9 es Cys, D-Cys, Pen o Lys; A10 es Thr o está suprimido; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o acilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
25 Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
30 D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2;
35 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
5 Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2;
10 Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
15 D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
20 Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
25 Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
30 Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
35 Ac-Nle-c(Cys-3Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
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A9 es Cys, Pen o Lys;
A10 está suprimido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo de un compuesto del grupo de compuestos inmediatamente anterior es uno en el que cada uno de R2 y 5 R3 es, independientemente, H o acilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
10 Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; or
15 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; o
20 Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un ejemplo del grupo de compuestos inmediatamente anterior es un compuesto de las formulas: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
25 Un ejemplo adicional del grupo de compuestos inmediatamente anterior es un compuesto de la fórmula: Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo adicional del grupo de compuestos inmediatamente anterior es un compuesto de la fórmula: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento también se describe un compuesto de acuerdo con la formula (II): (R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-NH2 en la que: A1 es Nle o está suprimido;
35 A2es Cys oAsp; A3 es Glu o D-Ala; A4 es His;
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secreción de sebo, secreción de feromonas, motivación, aprendizaje y comportamiento, percepción del dolor, neuroprotección y crecimiento de nervios.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para para modular el metabolismo óseo, la formación de hueso y el desarrollo óseo.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo o para tratar el abuso de alcohol. En un caso, el compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo o para tratar el abuso de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4. En otro caso adicional, el compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos aproximadamente 15 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 1 humano, el receptor de melanocortina 3 humano y el receptor de melanocortina 5 humano. En otro caso más, el compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 17 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 90 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 200 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano, o un valor de CE50 al menos 3000 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista del receptor de melanocortina 4 de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo o para tratar el abuso de alcohol en un sujeto que necesita dicho tratamiento.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 15 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 1 humano, el receptor de melanocortina 3 humano y el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 17 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 90 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 200 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano, o un valor de CE50 al menos 3000 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad o afección médica inflamatoria aguda o crónica tal como inflamación general, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación cerebral, septicemia y choque séptico induciendo un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente
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en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad o afección médica con un componente autoinmune tal como artritis reumatoide, artritis gotosa y esclerosis múltiple, induciendo un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad o afección médica metabólica acompañada por aumento de peso tal como obesidad, trastornos de la alimentación y síndrome de Prader-Willi, induciendo un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un caso del método anterior, la enfermedad o afección tratada es obesidad. En otro caso adicional del método anterior, la enfermedad o afección tratada es un trastorno de la alimentación.
En el presente documento también se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un caso, en el presente documento se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho compuesto es: Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2, Ac-Arg-c(CysD-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-HisD-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 o Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2. En otro caso, en el presente documento se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2. En otro caso, en el presente documento se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2. En otro caso, en el presente documento se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2.
En el presente documento también se describe un método para reducir el apetito sin comprometer el peso corporal administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento también se describe un método para disminuir el consumo de alimentos al mismo tiempo que aumenta el peso corporal, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica metabólica acompañada de pérdida de peso tal como anorexia, bulimia, debilitamiento por SIDA, caquexia, caquexia cancerosa y debilitamiento en ancianos delicados, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un caso, el método anterior se usa para tratar la anorexia. En un caso adicional, el método anterior se usa para tratar la bulimia. En un caso adicional, el método anterior se usa para tratar el debilitamiento por SIDA o debilitamiento en ancianos delicados. En un caso adicional, el método anterior se usa para tratar la caquexia o caquexia cancerosa.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica neoplásica tal como cáncer de piel y caquexia cancerosa, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una afección médica reproductiva o sexual tal como endometriosis, hemorragia uterina, disfunción sexual, disfunción eréctil y reducción de la respuesta sexual en mujeres, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2
1123,32 1123,9 99
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1121,31 1121,2 93
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1193,37 1193,2 92,6
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1149,36 1149,4 94,5
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1109,3 1109,2 91,5
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1074,3 1074,6 98,3
Ac-Nle-c(Cys--Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1074,3 1074,4 91
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 93
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 80
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1060,27 1060,4 90
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1074,3 1074,4 93
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1074,3 1074,4 81
Ac-Nle-c(D-Cys--Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1074,3 1074,4 92
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 94
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 91
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1060,27 1060,4 96
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1074,3 1074,4 66
Ac-Nle-c(Cys--Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1074,3 1074,2 94
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1088,32 1088,2 93
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 90
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1060,27 1060,4 91
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1074,3 1074,4 65
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1074,3 1074,2 93
Ac-Nle-c(D-Cys--Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1074,3 1074,4 92
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 90
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2
1088,32 1088 95
Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1147,35 1147,4 97,5
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1135,33 1135,1 99
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1163,39 1163,4 99
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1149,36 1149,2 99
Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1107,28 1107 98,9
Ac-hPro-c( Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1107,28 1107,4 99
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1123,32 1123,2 99
Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-D-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1163,39 1163,6 94
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1143,31 1143,3 96,9
Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1143,31 1143,3 96,5
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1135,33 1135,4 99
n-Butiril-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1177,41 1177,5 88,6
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1157,34 1157,2 70
Ac--hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1141,36 1141,2 89
Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1081,24 1080,9 92,5
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2
1135,33 1135,2 85
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2
1149,36 1149,1 87
Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2
1095,27 1095,4 98,6
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2
1109,3 1109,2 93,8
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2
1129,29 1129,2 81,9
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2
1095,27 1095,3 97
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp--Ala-Lys)-NH2
1095,27 1095,3 82
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1109,3 1109,1 99
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2
1137,35 1137,4 98
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2
1123,32 1123,3 97,3
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2
1102,35 1102 99
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1088,32 1087,8 97
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2
1116,38 1116,2 99
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp--Ala-Cys)-NH2
1074,3 1073,8 99,9
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2
1074,3 1073,8 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
1124,36 1123,6 96,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
1135,38 1134,5 99,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2
1135,38 1134,6 94,8
nButanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
1113,37 1112,6 95,7
nButanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1102,35 1101,5 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
1085,32 1084,4 97,7
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1 -Nal-Cys)-NH2
1085,32 1084,5 96,6
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2
1091,35 1090,4 96,2
Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1132,33 1131,5 99,9
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2
1095,27 1094,6 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2
1141,41 1140,5 95,6
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1102,35 1101,6 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1102,35 1101,6 99,9
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1130,4 1129,6 99,9
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
1181,41 1181,7 96,9
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
1211,43 1211,7 97,1
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
1204,44 1204,6 99
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
1225,46 1225,7 97
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
1218,47 1218,8 99
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
1262,52 1263 99
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2
1131,35 1131,2 96,8
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2
1145,37 1145,3 96,4
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp--Ala-Cys)-NH2
1145,37 1145,2 98,2
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1159,4 1159,2 95,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
1173,43 1173,3 96,8
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
1060,31 1060,3 98,5
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2
1095,27 1094,7 96,2
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2
1112,32 1111,7 96,5
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
1090,25 1089,6 99,9
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2
1101,27 1100,6 98,3
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
1032,22 1031,5 95,2
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2
1043,24 1042,5 95,6
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
1144,39 1144,6 95,3
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp--Ala-Cys)-NH2
1145,37 1144,6 97,3
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1158,41 1158,6 96,5
Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH
1103,33 1103 99,9
Ac-Nle-c(Cy s-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1088,32 1087,6 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1102,35 1101,7 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1116,38 1115,7 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1116,38 1115,8 97,4
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1116,38 1115,5 96,5
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1156,44 1155,6 96,4
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1116,38 1115,7 95
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1116,38 1115,5 99,9
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1144,43 1144 99,9
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1088,32 1088 96,7
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1128,39 1128,4 95,8
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 95
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1122,34 1122 95,2
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1074,3 1074,6 95,4
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1172,4 1172,2 95,2
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1046,29 1046,4 97,6
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1080,3 1080 95,8
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1099,35 1099,6 96,6
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH
1075,28 1075,2 99,9
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1088,32 1088 95,8
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-BaI-Ala-Lys)-NH2
1183,4 1182,85 99,9
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1145,33 1145 99,99
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1145,33 1145 99,99
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-NaI-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1138,38 1137,8 99,99
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2
1166,44 1166 99
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1207,4 1206,9 99
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1199,42 1198,8 100
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1117,3 1116,9 95,10
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1117,33 1116,8 99,2
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1145,38 1144,9 96,4
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1159,41 1158,9 99,9
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1159,41 1159,1 99
imagen27
Compuesto
Ki hMC 1-R Ki hMC 3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4-R
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
8,29 13,3 2,78 816 3,0
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
3,93 172 11,0 538 0,36
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1,81 20,5 4,57 502 0,4
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
9,67 22,0 4,2 1900 2,3
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
0,79 45,5 1,21 493 0,6
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
0,68 20,7 1,01 783 0,7
Tabla 2B
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2
114 63,9 3,07 1657 37,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
11 26 7,6 1800 1,4
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,05 9,3 1,1 2,9 0,0
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
0,07 4,1 0,85 8,8 0,1
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
0,12 10 0,43 0,42 0,3
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,05 1,3 0,47 0,2 0,1
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp--Ala-Lys)-NH2
0,0996 9318 0,617 10,9 0,16
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2
0,0132 16,1 1,23 0,359 0,11
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,207 43,2 2,58 344 0,08
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2
0,420 106 4,75 1260 0,09
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
0,0951 9,33 0,894 13,4 0,11
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2
0,999 300 11,1 431 0,09
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,106 11,8 1,49 110 0,07
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,0506 9,89 1,04 16,3 0,05
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,884 223 22,5 609 0,04
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4-R
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,721 93,5 56,0 747 0,01
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,227 14,5 2,99 164 0,08
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,277 25,2 3,37 203 0,08
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp--Ala-Cys)-NH2
0,323 14,1 1,96 24,0 0,16
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
34,1 118 17,0 5560 2,01
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
29,1 22,8 3,84 2550 7,58
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,442 123 10,3 521 0,04
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
5,80 3370 583 1130 0,01
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,0567 31,4 14,7 9,27 0
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
1,68 1260 172 1220 0,01
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,128 85,6 36,9 38,0 0
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2
0,352 149 3,01 339 0,12
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2
3,93 876 48,0 4940 0,08
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp--Ala-Cys)-NH2
0,995 287 4,80 766 0,21
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,848 184 3,76 956 0,23
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
1,10 228 7,58 859 0,15
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2
0,659 98,9 2,55 4,19 0,26
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2
4,12 445 50,6 4300 0,08
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
111 1710 47,7 694 2,33
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2
262 2500 96,4 1460 2,72
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
199 5990 96,7 >10000 2,06
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2
132 4560 40,7 8810 3,24
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
9,12 1130 22,1 2860 0,41
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp--Ala-Cys)-NH2
1,00 227 5,55 496 0,18
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,536 169 3,12 358 0,17
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH
32,1 330 17,4 165 1,84
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
10,6 41,1 7,69 54,9 1,38
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
13,0 104 10,1 40 1,29
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
4,28 38,5 9,0 12,5 0,48
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1,60 6,82 4,13 5,57 0,39
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
12,0 85,8 11,2 40 1,07
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
0,353 2,08 1,41 0,857 0,25
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,537 86,1 5,89 2,56 0,09
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
0,744 178 3,51 2,69 0,21
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,216 17,4 0,995 0,486 0,22
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,107 9,11 0,884 0,354 0,12
Ac-lle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,148 13,9 1,06 0,423 0,14
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,254 18,5 2,13 0,714 0,12
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,256 29,9 1,98 0,864 0,13
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,560 39,2 2,94 2,73 0,19
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,186 15,2 4,93 0,537 0,04
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
21,1 151 10,4 92,6 2,03
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH
30,7 152 15,6 114 1,97
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2
5,20 150 138 20,3 0,04
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4-R
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2
4,89 290 21,3 11,1 0,23
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
25,5 3,82 7,61 102 3,35
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
32,5 5,85 2,53 94,6 12,85
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2
22,2 12,7 16,6 125 1,34
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1,17 1,56 0,277 3,24 4,22
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp--Ala-Lys)-NH2
0,648 2,78 0,329 1,4 1,97
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,393 1,86 0,375 1,11 1,05
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2
0,333 2,91 0,998 0,366 0,33
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,461 2,45 0,931 1,37 0,50
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
0,576 3,98 2,82 3,91 0,20
Tabla 2C
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC 3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4-R
Ac-Arg-c( Cy s-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
17,9 1,68 0,256 23,4 69,9
Bioensayo de AMP cíclico
5 Se determinaron los niveles de AMP cíclico (AMPc) intracelular por un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL) (Meso Scale Discovery®, Gaithersburg, MD; denominado en lo sucesivo MSD). Se suspendieron células CHO-K1 que expresaban de forma estable los subtipos de receptor de hMC en tampón de ensayo RMPI 1640® (el tampón RMPI 1640 contiene isobutilmetilxantina (IBMX) 0,5 mM y cóctel de proteína al 0,2% (MSD blocker A)). Se distribuyeron células CHO-K1 transgénicas que expresaban de forma estable los subtipos de receptor de hMC 1, 3,
10 4 o 5 a una densidad de aproximadamente 7.000 células/pocillo en placas Multi-Array® de 384 pocillos (MSD) que contenían electrodos de carbono integrados y recubiertas con anticuerpo anti-AMPc. Se añadieron concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo y las células se incubaron durante aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 37 ºC. Después de esta incubación, se añadió tampón de lisis (solución salina tamponada con HEPES con MgCI2 y Triton X-100® a pH 7,3) que contenía coctel de proteína al 0,2% y AMPc marcado con rutenio
15 TAG™ 2,5 nM (MSD) y las células se incubaron durante aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente. Al final del segundo periodo de incubación se añadió tampón de lectura (solución tamponada con Tris que contenía un co-reactivo ECL y Triton X-100 a pH 7,8) y los niveles de AMPc en los lisados celulares se determinaron inmediatamente por detección ECL con un lector Sector Imager 6000® (MSD). Los datos se analizaron usando un análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (ajuste XL; IDBS) y se presentaron como un valor de CE50 o un
20 valor de Kb.
La CE50 representa la concentración de un compuesto agonista necesaria para obtener en 50% de la respuesta de reacción máxima, por ejemplo, un 50% del nivel máximo de AMPc determinado usando el ensayo descrito anteriormente. El valor de Kb refleja la potencia de un antagonista y se determina por el análisis de Schild. En resumen, se realizan curvas de concentración-respuesta de un agonista en presencia de concentraciones crecientes 25 de un antagonista. El valor de Kb es la concentración de antagonista que produciría un cambio de 2 veces en la
curva de concentración-respuesta para un agonista. Se calcula extrapolando la línea en un gráfico de Schild a cero
en el eje y. Se ensayó una selección de compuestos usando el análisis analizado anteriormente y los resultados se presentan en las Tablas 3A, 3B, 3C y 3D.
TABLAS 3A, 3B, 3C y 3D – Datos de bioensayos de AMPc para compuestos seleccionados Tabla 3A
Compuesto
CE50 hMC1-R CE50 hMC3-R CE50 hMC4-R CE50 hMC5-R CE50 hMC1-R /MC4-R
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
5,79 5,25 0,313 1630 18,0
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-HisD-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
6,17 5,6 0,397 1020 16,0
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-HisD-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
26,5 10,5 0,493 2440 54,0
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
8,43 32,4 0,959 2140 9,0
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
4,23 8,09 0,719 23,2 6,0
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
48,3 13,3 0,79 10000 61,0
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1,48 5,76 0,078 297 19,0
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1,39 2,89 0,055 467 25,0
Tabla 3B
Compuesto
CE50 hMC1-R CE50 hMC3-R CE50 hMC4-R CE50 hMC5-R CE50 hMC1-R /MC4-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
2,4 0,33 0,078 420 31
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,35 1,1 0,11 0,37 3
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
0,31 0,27 0,018 3,1 17
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-TrpGaba-Pen)-NH2
0,28 0,24 0,028 3,9 10
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-TrpGaba-Cys)-NH2
0,37 0,1 0,021 1,7 18
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
0,834 0,145 0,128 2,79 6,52
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
0,76 0,199 0,0492 1,73 15,45
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-TrpGaba-Lys)-NH2
3,26 0,189 0,0949 30,2 34,35
Compuesto
CE50 hMC1-R CE50 hMC3-R CE50 hMC4-R CE50 hMC5-R CE50 hMC1-R /MC4-R
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-TrpGaba-Lys)-NH2
1,37 0,628 0,131 3,48 10,46
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
2,27 3,32 7,24 415 0,31
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
ND 1,89 0,531 ND ND
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
14,3 2,03 0,183 2240 78,14
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,345 2,71 5376 2,38 0,06
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip--Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,685 81,8 86,9 31,8 0,01
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2
0,931 3,22 1,65 >10000 0,56
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
3,24 0,465 0,0915 78,5 35,41
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
0,819 0,541 0,453 45,3 1,81
Tabla 3C
Compuesto
CE50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb MC4-R CE50 hMC5-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
17,6 12,4 38,8 11,8
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
0,619 2,98 0,109 0,189
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp--Ala-Lys)-NH2
0,913 0,536 0,346 0,489
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-TrpGaba-Cys)-NH2
0,231 18,4 0,782 0,153
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2
0,581 10,8 0,967 0,126
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-TrpGaba-Lys)-NH2
0,413 9,32 0,824 0,307
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-TrpGaba-Lys)-NH2
1,27 3,02 0,442 0,736
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2
383 61,5 53,6 2842
Tabla 3D
Compuesto
CE50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb MC4-R CE50 hMC5-R
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
193 5,72 1,58 1111
imagen28
imagen29

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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