RU96100074A

RU96100074A - Агонисты/антагонисты эстрогена, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний

Info

Publication number: RU96100074A
Application number: RU96100074/04A
Authority: RU
Inventors: О.Камерон Кимберли; А.Дасилва Жардине Поль; Л.Розати Роберт
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 1995-01-09
Filing date: 1996-01-05
Publication date: 1998-03-27

Claims

1. Соединение общей формулы

где А - СН₂ или NR;
В, D и Е независимо - СН или N;
Y обозначает фенил, необязательно замещенный 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из R⁴; нафил, необязательно замещенный 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из R⁴; С₃ - С₈-циклоалкил, необязательно замещенный 1 - 2 заместителями, независимо выбранными из R⁴; С₃ - С₈-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из R⁴; пятичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящий из -О-, -NR² - и - S(O)_n -, необязательно замещенный 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из R⁴; шестичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR²- и -S(O)_n-, необязательно замещенный 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из R⁴, или бициклическая кольцевая система, содержащая пяти- или шестичленный гетероцикл сконденсированный с фенильным кольцом, где гетероцикл содержит до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -NR²- и -S(O)_n- , необязательно замещенная 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из R⁴;
Z¹ - -(CH₂)_p W(CH₂)_q-, -O(CH₂)_p CR⁵R⁶-, -O(CH₂)_pW(CH₂)_q, -OCH R²CHR³ - или -SCHR²CHR³-;
G - NR⁷ R⁸,

где n = 0,1 или 2;
m = 1,2 или 3;
Z² - NH-, -O-, -S- или -CH₂-, необязательно сконденсированный по смежным углеродным атомам с одним или двумя фенильными кольцами и необязательно независимо замещенный по углероду 1 - 3 заместителями и необязательно независимо по азоту химически приемлемым заместителем, выбранным из R⁴, или бициклический амин, содержащий 5 - 12 атомов углерода, либо связанный мостиковой связью, либо конденсированный и необязательно замещенный 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из R⁴;
или Z¹ и G в комбинации могут представлять

W - -CH₂-, -CH = CH-, -O-, -NR²-, -S(O)_n-,

-CR²(OH)-, -CONR²-, -NR²CO-,

или -C≡C- ;
R - водород или С₁ - С₆ - алкил;
R² и R³ независимо - водород или С₁ - С₄ алкил;
R⁴ - водород, галоген, С₁ - С₆ - алкил, С₁ - С₄ - алкокси, С₁ - С₄ - ацилокси, С₁ - С₄ - алкилтио, С₁ - С₄ - алкилсульфинил, С₁ - С₄ - алкилсульфонил, гидрокси(С₁ - С₄)алкил, арил (С₁ - С₄)алкил, -СО₂Н, -CN, -СОNНОR, -SO₂NHR, -NH₂, С₁ - С₄-алкиламино, С₁ - С₄ - диалкиламино, -NHSO₂R, - NO₂ -арил или -ОН,
R⁵ и R⁶ независимо С₁ - С₈ - алкил или вместе образуют С₃ - С₁ ₀-карбоциклическое кольцо,
R⁷ и R⁸ независимо - фенил, (в) С₃ - С₁ ₀-карбоцикл, насыщенный или ненасыщенный, C₃ - С₁ ₀ - гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из -О-, -N- и S-, H, С₁ - С₆ - алкил или образуют 3 - 8 - членный азот, содержащий цикл с R⁵ или R⁶;
R⁷ и R⁸ в форме либо линейной, либо циклической, могут необязательно содержать до трех заместителей, независимо выбранных из С₁ - С₆-алкила, галогена, алкокси-, гидрокси- и карбоксигруппы, цикл, образованный R⁷ и R⁸, может необязательно быть сконденсирован с фенильным кольцом;
e = 0, 1 или 2;
m = 1, 2 или 3;
n = 0, 1 или 2;
p = 0, 1, 2 или 3;
q = 0, 1, 2 или 3;
и их оптические и геометрические изомеры, а также их нетоксичные фармакологически приемлемые соли кислотного присоединения, N - окиси, эфиры и четвертичные аммониевые соли.

2. Соединение по п.1 общей формулы

3. Соединение по п.2, в котором G представляет

4. Соединение по п.3, в котором R⁴ - H, OH, F или Cl.

5. Соединение по п.4, в котором В и Е - CH.

6. Соединение по п.4, в котором В обозначает N и Е - CH.

7. Соединение по п.4, в котором В обозначает СН и Е - N.

8. Соединение по п.1, представляющее собой цис-6-(4-фтор-фенил)-5-[4-(2 пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8 тетрагидронафталин-2-ол.

9. Соединение по п. 1, представляющее собой (-) цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8 тетрагидронафталин-2-ол.

10. Соединение по п.1, представляющее собой цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол.

11. Соединение по п. 1, представляющее собой цис- 1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4'-фторфенил)-6 гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

13. Соединение по п.1, представляющее собой цис-6-(4'-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8 тетрагидронафталин-2-ол.

14. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или профилактики остеопороза, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания или (гипер)холестеринемии, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или предупреждения заболевания простаты, содержащая эффективное количество соединения по п.1, фармацевтически приемлемый носитель.

19. Фармацевтическая композиция по п.15 для снижения уровня холестерина сыворотки, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или предупреждения ожирения, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или предупреждения эндометриоза, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Фармацевтическая композиция по п.15 для лечения или предупреждения рака молочной железы, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

23. Способ лечения или предупреждения остеопороза у млекопитающих, который включает введение нуждающимся в таком лечении млекопитающим эффективного количества соединения по п.1.

24. Способ лечения или предупреждения сердечно-сусудистых заболеваний или (гипер)липемии у млекопитающих, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п. 1.

25. Способ лечения или предупреждения заболевания простаты у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективнго количества соединения по п.1.

26. Способ снижения уровня холестерина сыворотки у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, наждающему в такой обработке, эффективного количества соединения по п.1.

27. Способ лечения или предупреждения ожирения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.

28. Способ лечения или предупреждения рака молочной железы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.

29. Способ лечения или предупреждения эндометриоза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.

30. Промежуточное соединение, пригодное для использования в получении соединения по п.1, представляющее собой 1-{2-[4-(6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси]-этил}-прирролидин или 1-{2-[4-(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)-фенокси]-этил}пир- ролидин.