RU2669777C2 - Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых - Google Patents
Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669777C2 RU2669777C2 RU2016119773A RU2016119773A RU2669777C2 RU 2669777 C2 RU2669777 C2 RU 2669777C2 RU 2016119773 A RU2016119773 A RU 2016119773A RU 2016119773 A RU2016119773 A RU 2016119773A RU 2669777 C2 RU2669777 C2 RU 2669777C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temozolomide
- crystalline form
- organic solvent
- amount
- spectrum
- Prior art date
Links
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 199
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 title claims abstract description 198
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 44
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N MTIC Chemical compound CNN=NC=1NC=NC=1C(N)=O MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical group N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- -1 temozolomide monohydrate Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения кристаллических форм темозоломида, который состоит из следующих стадий: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде, в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида, при этом второй органический растворитель представляет собой метанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат или этиленгликоль. Изобретение также относится к кристаллической форме темозоломида. Технический результат: предлагается новый способ получения кристаллических форм темозоломида, с высокими выходом продукта и чистотой. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 21 ил., 22 табл., 18 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и касается кристаллических форм фармацевтического соединения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам противоопухолевого лекарственного средства на основе темозоломида и к способу его получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Темозоломид (TMZ) представляет собой алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство, содержащее имидазотетразиновое кольцо, обладающее противоопухолевой активностью. Данная химическая структура представлена следующим образом:
Темозоломид относится к пролекарству, не обладающему активностью. Обычно его превращают в активное соединение MITC (5-(3-метилтриазен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамид) при физиологическом уровне pH посредством неферментативного метаболического пути и далее MITC гидролизуют в активный метаболит, проявляющий свою противоопухолевую активность. Теоретически, противоопухолевая активность MTIC преимущественно достигается посредством алкилирования главной ДНК (метилирование) по 6-ому атому кислорода гуанина. Также в нем может быть предусмотрено дополнительное алкилирование по 7-ому атому азота гуанина. Следовательно, последующая цитотоксичность, как полагают, связана с такими аномально-восстановленными метильными соединениями.
Темозоломидные соединения уже были синтезированы. Несмотря на это, в последнее время неоднократно было установлено, что их новые кристаллические формы обладают исключительной медицинской ценностью. Например, в патенте США US5260291 раскрыты полиморфы темозоломида, полученные с применением следующих трех различных систем растворителей: ацетон и вода (3:1), ацетон и вода (1:3) и вода. В Chinese Journal of Pharmaceuticals воспроизведен способ из патента США US5260291 и сообщаются существующие данные; в US 20050187206 раскрыты способы получения различных кристаллических форм темозоломида с применением ряда растворителей, таких как пиридин, этанол, ацетон и т. д.; в WO2008111092 раскрыт моногидрат темозоломида, полученный с помощью растворителя на основе ацетона и воды (3:1); в патенте Китая CN201110201186.3 раскрыт тип кристаллической формы темозоломида, полученный с применением смешанного растворителя на основе ацетона, ацетонитрила и воды.
В вышеизложенных способах возникает проблема, вызванная растворимостью TMZ, то есть большим количеством растворителя, необходимого для растворения, которое в несколько раз или даже в сотни раз превышает количество темозоломида, например, в US20050187206 количество этанола превышает в 270 раз количество темозоломида (объем/вес), а количество применяемого ацетона превышает более чем в 300 раз количество темозоломида (объем/вес). Кроме того, несмотря на то, что объем растворителя более чем в 10 раз превышает количество темозоломида, достигается низкий выход, что, таким образом, является неприемлемым для промышленного производства. К тому же, кристаллические формы, полученные с помощью вышеуказанных способов, являются неустойчивыми, например, в US20050187206 кристаллическую форму I темозоломида преобразовывали в кристаллическую форму II при условии нагревания до примерно 30°С.
Следовательно, необходимо обеспечить устойчивую кристаллическую форму темозоломида для медицинского применения, а именно в виде активного фармацевтического ингредиента (API) в твердом фармацевтическом препарате. К тому же, растворители, применяемые в способах перекристаллизации темозоломида из предшествующего уровня техники, имели недостаток специфичности, так что в полученных кристаллических формах темозоломида содержалось небольшое количество загрязняющих веществ. Что в результате влияло на применение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С целью решения вышеуказанных проблем настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида и кристаллические формы, полученные с помощью данного способа.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида, характеризующийся тем, что способ включает следующие стадии: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде (DMSO), в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида. При этом второй органический растворитель представляет собой спирт, кетон, галогеноуглеводород или сложный эфир. Предпочтительно второй органический растворитель представляет собой этанол, метанол, изопропанол, ацетон, дихлорметан, этилацетат или гликоль.
Способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 5-30 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают, охлаждают, кристаллизуют посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-10 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
Более конкретно, способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-15 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают до 60-140°C с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают в течение 5-15 мин., охлаждают до 10-15°C, кристаллизуют в течение 4 часов посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-5 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
Следует отметить, что в способе в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида отсутствуют какие-либо конкретные требования в отношении устройства для перемешивания и скорости перемешивания во время образования трех кристаллических форм. Для получения кристаллических форм могут применяться традиционные устройство для перемешивания и скорость перемешивания.
Кристаллические формы, полученные с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, идентифицированы и подтверждены в трех кристаллических формах: форма A, форма B и форма C.
При этом, если второй органический растворитель выбран из этанола или метанола, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой A; если второй органический растворитель выбран из изопропанола, ацетона, дихлорметана или этилацетата, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой B; если второй органический растворитель представляет собой гликоль, кристаллическую форму обозначают формой C.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие конкретные параметры применяют для описания различных кристаллических форм в соответствии с настоящим изобретением. В настоящем изобретении условия рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), термогравиметрического-дифференциального термического анализа (TG-DTA) и измерения инфракрасного излучения (IR) представляют собой следующие.
XRPD
Аппаратура: рентгеновский дифрактометр типа Savitzkey-Golay, условия испытания: 40 кВ, 100 мА;
щель: DS/SS = 1 °, RS = 0,3 мм; шаг: 0,02; тип мишени: медная мишень, 1,5405Å; диапазон: 3-50°; скорость сканирования: 8°/мин.
TG-DTA
Аппаратура: анализатор Rigaku PTC-10A TG-DTA; диапазон: 7 мг;
температурный диапазон: комнатная температура-300°C; скорость нагревания: 10°C/мин.; диапазон DTA: ±25 мкВ.
IR
Аппаратура: ИК-спектрометр типа FT/IR SHIMADZU FTIR-8400S, волновое число корректировали по пику поглощения инфракрасного излучения для пленки из полистирола; метод: метод с применением таблетки KBr, запись спектра в диапазоне 4000-400 см-1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют типом формы A0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,74±0,2, 14,54±0,2, 26,40±0,2, 28,66±0,2 и 29,74±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 1 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 1.
Таблица 1. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A0
| №№ | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность I/I0 |
| 1 | 5,320 | 16,5976 | 3 |
| 2 | 10,740 | 8,2306 | 49 |
| 3 | 13,060 | 6,7733 | 4 |
| 4 | 14,040 | 6,3026 | 6 |
| 5 | 14,540 | 6,0870 | 100 |
| 6 | 16,180 | 5,4735 | 15 |
| 7 | 16,660 | 5,3169 | 7 |
| 8 | 17,520 | 5,0578 | 4 |
| 9 | 17,880 | 4,9568 | 15 |
| 10 | 19,000 | 4,6670 | 15 |
| 11 | 19,480 | 4,5531 | 5 |
| 12 | 20,580 | 4,3121 | 4 |
| 13 | 21,260 | 4,1757 | 9 |
| 14 | 21,500 | 4,1297 | 14 |
| 15 | 23,640 | 3,7604 | 10 |
| 16 | 25,120 | 3,5421 | 5 |
| 17 | 26,400 | 3,3732 | 31 |
| 18 | 27,060 | 3,2924 | 5 |
| 19 | 27,640 | 3,2247 | 6 |
| 20 | 28,660 | 3,1122 | 33 |
| 21 | 29,440 | 3,0315 | 10 |
| 22 | 29,740 | 3,0016 | 20 |
| 23 | 30,220 | 2,9550 | 8 |
| 24 | 32,200 | 2,7776 | 8 |
| 25 | 32,520 | 2,7510 | 8 |
| 26 | 33,300 | 2,6884 | 4 |
| 27 | 34,460 | 2,6005 | 3 |
| 28 | 35,600 | 2,5198 | 6 |
| 29 | 36,140 | 2,4833 | 4 |
| 30 | 38,220 | 2,3528 | 4 |
| 31 | 39,580 | 2,2751 | 5 |
| 32 | 40,780 | 2,2109 | 4 |
| 33 | 41,740 | 2,1622 | 4 |
| 34 | 43,380 | 2,0842 | 5 |
| 35 | 44,260 | 2,0448 | 9 |
| 36 | 47,700 | 1,9050 | 5 |
| 37 | 48,600 | 1,8718 | 4 |
Как показано на спектре TG-DTA, форма A0 характеризуется экзотермическим пиком при 206°С (фиг. 8).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A0 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3114,82, 1755,10, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 (фиг. 15).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой метанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой A1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,72±0,2, 14,58±0,2, 17,90±0,2, 26,44±0,2 и 28,68±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 2 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 2.
Таблица 2. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A1
| №№ | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность I/I0 |
| 1 | 7,420 | 11,9042 | 2 |
| 2 | 10,720 | 8,2459 | 10 |
| 3 | 13,260 | 6,6716 | 4 |
| 4 | 14,100 | 6,2759 | 6 |
| 5 | 14,580 | 6,0704 | 100 |
| 6 | 16,180 | 5,4735 | 4 |
| 7 | 16,680 | 5,3106 | 4 |
| 8 | 17,560 | 5,0464 | 2 |
| 9 | 17,900 | 4,9513 | 12 |
| 10 | 18,980 | 4,6719 | 7 |
| 11 | 19,480 | 4,5531 | 2 |
| 12 | 20,580 | 4,3121 | 2 |
| 13 | 21,300 | 4,1680 | 5 |
| 14 | 21,520 | 4,1259 | 5 |
| 15 | 22,120 | 4,0153 | 1 |
| 16 | 23,660 | 3,7573 | 5 |
| 17 | 25,120 | 3,5421 | 3 |
| 18 | 26,200 | 3,3985 | 8 |
| 19 | 26,440 | 3,3682 | 17 |
| 20 | 27,100 | 3,2877 | 3 |
| 21 | 27,640 | 3,2247 | 4 |
| 22 | 28,680 | 3,1100 | 15 |
| 23 | 29,480 | 3,0274 | 9 |
| 24 | 29,780 | 2,9976 | 8 |
| 25 | 30,220 | 2,9550 | 5 |
| 26 | 31,340 | 2,8519 | 3 |
| 27 | 32,240 | 2,7743 | 4 |
| 28 | 32,540 | 2,7494 | 3 |
| 29 | 33,360 | 2,6837 | 2 |
| 30 | 34,500 | 2,5975 | 2 |
| 31 | 35,620 | 2,5184 | 3 |
| 32 | 36,160 | 2,4820 | 2 |
| 33 | 39,580 | 2,2751 | 2 |
| 34 | 40,800 | 2,2098 | 2 |
| 35 | 41,760 | 2,1612 | 2 |
| 36 | 43,060 | 2,0989 | 2 |
| 37 | 47,700 | 1,9050 | 3 |
Как показано на спектре TG-DTA, форма A1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 9).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 (фиг. 16).
В результате сравнения данных порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения формы A0 и формы A1, может быть установлено, что обе из них должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой A.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой изопропанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 7,34±0,2, 14,70±0,2, 22,98±0,2, 23,82±0,2 и 28,10±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 3 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 3.
Таблица 3. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B0
| №№ | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность I/I0 |
| 1 | 7,340 | 12,0338 | 92 |
| 2 | 10,800 | 8,1850 | 3 |
| 3 | 12,740 | 6,9427 | 2 |
| 4 | 14,020 | 6,3116 | 19 |
| 5 | 14,700 | 6,0211 | 100 |
| 6 | 16,080 | 5,5073 | 2 |
| 7 | 17,580 | 5,0407 | 3 |
| 8 | 17,920 | 4,9458 | 2 |
| 9 | 18,900 | 4,6915 | 6 |
| 10 | 19,440 | 4,5624 | 9 |
| 11 | 20,640 | 4,2997 | 2 |
| 12 | 22,160 | 4,0081 | 9 |
| 13 | 22,560 | 3,9380 | 4 |
| 14 | 22,980 | 3,8669 | 15 |
| 15 | 23,820 | 3,7324 | 25 |
| 16 | 24,420 | 3,6421 | 5 |
| 17 | 25,940 | 3,4320 | 11 |
| 18 | 26,480 | 3,3632 | 4 |
| 19 | 28,100 | 3,1729 | 24 |
| 20 | 28,740 | 3,1037 | 4 |
| 21 | 29,440 | 3,0315 | 5 |
| 22 | 29,760 | 2,9996 | 5 |
| 23 | 31,000 | 2,8824 | 12 |
| 24 | 32,920 | 2,7185 | 6 |
| 25 | 33,480 | 2,6743 | 9 |
| 26 | 34,000 | 2,6346 | 3 |
| 27 | 35,620 | 2,5184 | 3 |
| 28 | 37,360 | 2,4050 | 11 |
| 29 | 37,980 | 2,3672 | 3 |
| 30 | 40,300 | 2,2361 | 4 |
| 31 | 45,520 | 1,9910 | 8 |
| 32 | 47,480 | 1,9133 | 5 |
| 33 | 47,940 | 1,8960 | 4 |
| 34 | 48,340 | 1,8813 | 4 |
| 35 | 48,780 | 1,8653 | 4 |
Как показано на спектре TG-DTA, форма B0 характеризуется экзотермическим пиком при 203°С (фиг. 10).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B0 характеризуется тем, что она имеет характеристические пики поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 и 736,76 см-1 (фиг. 17).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой ацетон, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,30±0,2, 14,70±0,2, 18,88±0,2, 23,76±0,2, 28,06±0,2 и 29,42±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 4 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 4.
Таблица 4. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B1
| №№ | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность I/I0 |
| 1 | 7,300 | 12,0996 | 100 |
| 2 | 10,740 | 8,2306 | 5 |
| 3 | 11,120 | 7,9502 | 3 |
| 4 | 12,680 | 6,9754 | 5 |
| 5 | 13,940 | 6,3476 | 30 |
| 6 | 14,700 | 6,0211 | 78 |
| 7 | 16,080 | 5,5073 | 3 |
| 8 | 17,600 | 5,0350 | 11 |
| 9 | 17,900 | 4,9513 | 4 |
| 10 | 18,880 | 4,6964 | 44 |
| 11 | 19,360 | 4,5810 | 19 |
| 12 | 20,000 | 4,4359 | 7 |
| 13 | 20,660 | 4,2956 | 9 |
| 14 | 22,140 | 4,0117 | 7 |
| 15 | 22,500 | 3,9483 | 11 |
| 16 | 22,880 | 3,8836 | 42 |
| 17 | 23,760 | 3,7417 | 75 |
| 18 | 24,340 | 3,6539 | 12 |
| 19 | 25,860 | 3,4424 | 10 |
| 20 | 26,380 | 3,3757 | 8 |
| 21 | 27,140 | 3,2829 | 4 |
| 22 | 28,060 | 3,1773 | 69 |
| 23 | 28,680 | 3,1100 | 12 |
| 24 | 29,420 | 3,0335 | 44 |
| 25 | 30,960 | 2,8860 | 32 |
| 26 | 31,500 | 2,8378 | 4 |
| 27 | 32,840 | 2,7250 | 6 |
| 28 | 33,140 | 2,7010 | 10 |
| 29 | 33,380 | 2,6821 | 18 |
| 30 | 33,900 | 2,6421 | 7 |
| 31 | 34,540 | 2,5946 | 5 |
| 32 | 35,560 | 2,5225 | 5 |
| 33 | 37,340 | 2,4062 | 10 |
| 34 | 37,640 | 2,3878 | 5 |
| 35 | 39,320 | 2,2895 | 4 |
| 36 | 40,220 | 2,2403 | 6 |
| 37 | 40,800 | 2,2098 | 4 |
| 38 | 41,820 | 2,1582 | 5 |
| 39 | 42,960 | 2,1036 | 5 |
| 40 | 43,540 | 2,0769 | 4 |
| 41 | 44,640 | 2,0282 | 4 |
| 42 | 45,420 | 1,9952 | 6 |
| 43 | 47,400 | 1,9164 | 7 |
| 44 | 48,280 | 1,8835 | 6 |
| 45 | 48,720 | 1,8675 | 5 |
Как показано на спектре TG-DTA, форма B1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 11).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 (фиг. 18).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой дихлорметан, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B2, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,32±0,2, 14,02±0,2, 14,70±0,2, 22,94±0,2 и 23,78±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 5 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 5.
Таблица 5. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B2
| №№ | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность I/I0 |
| 1 | 7,320 | 12,0666 | 100 |
| 2 | 10,620 | 8,3234 | 1 |
| 3 | 12,720 | 6,9536 | 2 |
| 4 | 14,020 | 6,3116 | 14 |
| 5 | 14,700 | 6,0211 | 99 |
| 6 | 17,580 | 5,0407 | 3 |
| 7 | 18,900 | 4,6915 | 4 |
| 8 | 19,380 | 4,5764 | 6 |
| 9 | 22,120 | 4,0153 | 8 |
| 10 | 22,940 | 3,8736 | 11 |
| 11 | 23,780 | 3,7386 | 24 |
| 12 | 24,400 | 3,6450 | 5 |
| 13 | 25,880 | 3,4398 | 9 |
| 14 | 28,120 | 3,1707 | 7 |
| 15 | 29,500 | 3,0254 | 4 |
| 16 | 29,880 | 2,9878 | 5 |
| 17 | 30,960 | 2,8860 | 10 |
| 18 | 32,920 | 2,7185 | 7 |
| 19 | 33,420 | 2,6790 | 8 |
| 20 | 33,920 | 2,6406 | 2 |
| 21 | 35,580 | 2,5211 | 2 |
| 22 | 37,340 | 2,4062 | 10 |
| 23 | 37,940 | 2,3696 | 4 |
| 24 | 40,260 | 2,2382 | 3 |
| 25 | 42,880 | 2,1073 | 2 |
| 26 | 45,500 | 1,9919 | 6 |
| 27 | 47,440 | 1,9148 | 4 |
| 28 | 47,920 | 1,8968 | 4 |
| 29 | 48,280 | 1,8835 | 4 |
| 30 | 48,760 | 1,8661 | 3 |
Как показано на спектре TG-DTA, форма B2 характеризуется экзотермическим пиком при 205°С (фиг. 12).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B2 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 (фиг. 19).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этилацетат, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B3, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,36±0,2, 14,06±0,2, 14,74±0,2, 23,00±0,2 и 23,86±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 6 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 6.
Таблица 6. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B3
| №№ | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность I/I0 |
| 1 | 7,360 | 12,0011 | 100 |
| 2 | 11,200 | 7,8936 | 2 |
| 3 | 12,780 | 6,9210 | 3 |
| 4 | 14,060 | 6,2937 | 38 |
| 5 | 14,740 | 6,0049 | 93 |
| 6 | 16,120 | 5,4938 | 3 |
| 7 | 17,640 | 5,0237 | 5 |
| 8 | 18,940 | 4,6817 | 13 |
| 9 | 19,460 | 4,5577 | 13 |
| 10 | 20,080 | 4,4184 | 3 |
| 11 | 20,740 | 4,2792 | 3 |
| 12 | 22,180 | 4,0046 | 7 |
| 13 | 22,580 | 3,9345 | 6 |
| 14 | 23,000 | 3,8636 | 27 |
| 15 | 23,860 | 3,7263 | 38 |
| 16 | 24,500 | 3,6304 | 8 |
| 17 | 25,940 | 3,4320 | 12 |
| 18 | 26,560 | 3,3533 | 2 |
| 19 | 28,180 | 3,1641 | 21 |
| 20 | 28,800 | 3,0974 | 4 |
| 21 | 29,520 | 3,0234 | 8 |
| 22 | 31,040 | 2,8788 | 18 |
| 23 | 32,960 | 2,7153 | 6 |
| 24 | 33,480 | 2,6743 | 10 |
| 25 | 34,020 | 2,6331 | 3 |
| 26 | 35,660 | 2,5157 | 3 |
| 27 | 37,380 | 2,4038 | 7 |
| 28 | 37,980 | 2,3672 | 3 |
| 29 | 40,320 | 2,2350 | 4 |
| 30 | 44,640 | 2,0282 | 2 |
| 31 | 45,520 | 1,9910 | 5 |
| 32 | 47,480 | 1,9133 | 5 |
| 33 | 48,360 | 1,8805 | 4 |
| 34 | 48,800 | 1,8646 | 4 |
Как показано на спектре TG-DTA, форма B3 характеризуется экзотермическим пиком при 200°С (фиг. 13).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B3 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 и 711,68 см-1 (фиг. 20).
В результате сравнения порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения кристаллических форм B0, B1, B2 и B3, может быть установлено, что такие четыре формы должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой B.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой гликоль, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой C, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 11,46±0,2, 13,20±0,2, 19,64±0,2, 24,58±0,2 и 28,80±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 7 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 7.
Таблица 7. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы C
| №№ | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность I/I0 |
| 1 | 10,860 | 8,1400 | 7 |
| 2 | 11,460 | 7,7151 | 100 |
| 3 | 12,140 | 7,2844 | 7 |
| 4 | 13,200 | 6,7018 | 19 |
| 5 | 14,680 | 6,0293 | 17 |
| 6 | 15,420 | 5,7415 | 4 |
| 7 | 16,260 | 5,4468 | 3 |
| 8 | 16,740 | 5,2917 | 2 |
| 9 | 17,120 | 5,1751 | 3 |
| 10 | 18,040 | 4,9132 | 6 |
| 11 | 19,100 | 4,6428 | 4 |
| 12 | 19,640 | 4,5164 | 22 |
| 13 | 21,540 | 4,1221 | 10 |
| 14 | 23,020 | 3,8603 | 14 |
| 15 | 23,900 | 3,7201 | 9 |
| 16 | 24,580 | 3,6187 | 23 |
| 17 | 25,400 | 3,5037 | 4 |
| 18 | 26,520 | 3,3582 | 10 |
| 19 | 26,860 | 3,3165 | 14 |
| 20 | 27,800 | 3,2065 | 6 |
| 21 | 28,800 | 3,0974 | 20 |
| 22 | 29,980 | 2,9781 | 9 |
| 23 | 30,900 | 2,8915 | 15 |
| 24 | 31,140 | 2,8697 | 10 |
| 25 | 31,480 | 2,8395 | 7 |
| 26 | 32,100 | 2,7861 | 7 |
| 27 | 33,600 | 2,6650 | 3 |
| 28 | 37,940 | 2,3696 | 4 |
| 29 | 38,600 | 2,3306 | 5 |
| 30 | 39,620 | 2,2729 | 3 |
| 31 | 41,340 | 2,1822 | 10 |
| 32 | 43,320 | 2,0869 | 4 |
| 33 | 43,580 | 2,0751 | 9 |
| 34 | 46,380 | 1,9561 | 4 |
| 35 | 46,920 | 1,9349 | 15 |
| 36 | 49,780 | 1,8302 | 5 |
Как показано на спектре TG-DTA, форма C характеризуется экзотермическим пиком при 201°С (фиг. 14).
Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма C характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 (фиг. 21).
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, в частности, твердую фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция содержит любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением.
API фармацевтической композиции представляет собой любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением, и его доля в процентах по весу в препаратах может составлять 0,01-99,99%, при этом остальное составляет фармацевтически приемлемый носитель(носители).
Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой фармацевтические композиции для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, сухие порошки и т. п.
Применение и дозировку фармацевтических композиций определяют по состоянию пациента, например, 1-3 раза в сутки.
По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее изобретение обладает следующими преимуществами.
(1) Улучшенный уровень выхода: поскольку DMSO относится к апротонному полярному растворителю, а темозоломид характеризуется высокой степенью растворимости в DMSO, для очистки необходимо лишь небольшое количество растворителя. Добавление второго органического растворителя может в значительной степени улучшить уровень выхода продукта.
(2) Повышенная чистота: органические загрязняющие примеси в темозоломиде обладают высокой степенью растворимости во втором органическом растворителе и DSMO, в частности, можно удалять окрашенные аллергические загрязняющие примеси, которые трудно удаляются с помощью других растворителей. Таким образом, чистота продукта значительно повышается.
(3) Чистота и устойчивость кристаллических форм темозоломида, полученных с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, лучше по сравнению с таковыми из предшествующего уровня техники.
Преимущества настоящего изобретения представлены следующими экспериментальными данными.
I. Испытание на растворимость
Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами растворимости. Далее в данном документе формы A0, B0 и C выбирали только для иллюстративной цели.
1. Испытание на растворимость кристаллической формы A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 8.
Таблица 8. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы A темозоломида
| Растворители | Испытываемое лекарственное средство (мг) |
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) | Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) | Растворимость |
| DMSO | 10,10 | 0,7 | 70 | умеренно растворимый |
| Метанол | 9,98 | 7,0 | 700 | малорастворимый |
| Вода | 9,84 | 8,0 | 800 | малорастворимый |
| Ледяная уксусная кислота | 10,09 | 3,0 | 300 | малорастворимый |
| 0,1 M HCl | 10,13 | 7 | 700 | малорастворимый |
| 0,1 М NaOH | 9,95 | 3 | 300 | малорастворимый |
| Этанол | 10,03 | 55 | 5500 | очень малорастворимый |
2. Испытание на растворимость кристаллической формы B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 9.
Таблица 9. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы B темозоломида
| Растворители | Испытываемое лекарственное средство (мг) |
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) | Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) | Растворимость |
| DMSO | 10,07 | 0,6 | 70 | умеренно растворимый |
| Метанол | 9,89 | 9,0 | 900 | малорастворимый |
| Вода | 10,02 | 8,0 | 800 | малорастворимый |
| Ледяная уксусная кислота | 9,99 | 3,0 | 300 | малорастворимый |
| 0,1 M HCl | 9,93 | 8 | 800 | малорастворимый |
| 0,1 М NaOH | 10,05 | 3 | 300 | малорастворимый |
| Этанол | 10,13 | 57 | 5700 | очень малорастворимый |
3. Испытание на растворимость кристаллической формы C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 10.
Таблица 10. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы C темозоломида
| Растворители | Испытываемое лекарственное средство (мг) |
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) | Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) | Растворимость |
| DMSO | 9,95 | 0,8 | 80 | умеренно растворимый |
| Метанол | 9,91 | 8,0 | 800 | малорастворимый |
| Вода | 10,08 | 8,0 | 800 | малорастворимый |
| Ледяная уксусная кислота | 10,21 | 3,0 | 300 | малорастворимый |
| 0,1 M HCl | 10,11 | 8,0 | 800 | малорастворимый |
| 0,1 М NaOH | 9,97 | 3,0 | 300 | малорастворимый |
| Этанол | 10,17 | 60 | 6000 | очень малорастворимый |
II. Испытание на устойчивость
В следующем испытании сопутствующие вещества определяли следующим образом: применяли метод ВЭЖХ, при этом условия хроматографирования были следующие: колонка C18 с применением октадецилсилан-привитого силикагеля в качестве наполнителя, изократическое элюирование с применением раствора метанола: 0,5% ледяной уксусной кислоты (10:90) в качестве подвижной фазы и при длине волны детектирования 254 нм.
Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами устойчивости. Далее в данном документе форму A0, форму B0 и форму C выбирали только для иллюстративной цели.
1. Устойчивость кристаллической формы A темозоломида
1.1 Испытание с применением светового экспонирования
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 11.
Таблица 11. Результаты испытания кристаллической формы A темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Усыхание (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0,35 | 99,94 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,33 | 99,93 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,39 | 99,81 | Не обнаружены |
1.2 Испытание при высоких температурах
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 60°С, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 12.
Таблица 12. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы A темозоломида
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Усыхание (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0,41 | 99,94 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,38 | 99,63 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,34 | 99,31 | Не обнаружены |
1.3 Испытание при высокой влажности
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 25°С (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 13.
Таблица 13. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы A темозоломида
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Прирост веса при поглощении влаги (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0 | 99,94 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,32 | 99,73 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,51 | 99,52 | Не обнаружены |
1.4 Экспресс-испытание
Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки, помещали в условия при 40±2°С и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 14.
Таблица 14. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы A темозоломида
| Время | Внешний вид и цвет | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой месяц | Белый порошок | 99,94 | Не обнаружены |
| 1-ый месяц | Белый порошок | 99,81 | Не обнаружены |
| 2-ой месяц | Белый порошок | 99,64 | Не обнаружены |
| 3-ий месяц | Белый порошок | 99,92 | Не обнаружены |
| 6-ой месяц | Белый порошок | 99,62 | Не обнаружены |
Как показано в результатах, кристаллическая форма A темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, испытании при высоких температурах, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.
2. Устойчивость кристаллической формы B темозоломида
2.1 Испытание с применением светового экспонирования
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 15.
Таблица 15. Результаты испытания кристаллической формы B темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Усыхание (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0,38 | 99,97 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,33 | 99,92 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,29 | 99,95 | Не обнаружены |
2.2 Испытание при высоких температурах
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 16.
Таблица 16. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы B темозоломида
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Усыхание (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0,33 | 99,97 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,27 | 99,73 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,29 | 99,61 | Не обнаружены |
2.3 Испытание при высокой влажности
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 17.
Таблица 17. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы B темозоломида
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Прирост веса при поглощении влаги (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0 | 99,97 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,37 | 99,63 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,52 | 99,57 | Не обнаружены |
2.4 Экспресс-испытание
Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 18.
Таблица 18. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы B темозоломида
| Время | Внешний вид и цвет | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой месяц | Белый порошок | 99,97 | Не обнаружены |
| 1-ый месяц | Белый порошок | 99,71 | Не обнаружены |
| 2-ой месяц | Белый порошок | 99,82 | Не обнаружены |
| 3-ий месяц | Белый порошок | 99,73 | Не обнаружены |
| 6-ой месяц | Белый порошок | 99,85 | Не обнаружены |
Как показано в результатах, кристаллическая форма B темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.
3. Устойчивость кристаллической формы C темозоломида
3.1 Испытание с применением светового экспонирования
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 19.
Таблица 19. Результаты испытания кристаллической формы C темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Усыхание (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0,27 | 99,91 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,30 | 99,90 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,32 | 99,96 | Не обнаружены |
3.2 Испытание при высоких температурах
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 20.
Таблица 20. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы C темозоломида
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Усыхание (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0,35 | 99,91 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,37 | 99,79 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,34 | 99,69 | Не обнаружены |
3.3 Испытание при высокой влажности
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 21.
Таблица 21. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы C темозоломида
| Время (день) | Внешний вид и цвет | Прирост веса при поглощении влаги (%) | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой день | Белый порошок | 0 | 99,91 | Не обнаружены |
| 5-ый день | Белый порошок | 0,29 | 99,85 | Не обнаружены |
| 10-ый день | Белый порошок | 0,47 | 99,63 | Не обнаружены |
3.4 Экспресс-испытание
Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 22.
Таблица 22. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы C темозоломида
| Время | Внешний вид и цвет | Содержание (%) | Сопутствующие вещества |
| 0-ой месяц | Белый порошок | 99,91 | Не обнаружены |
| 1-ый месяц | Белый порошок | 99,61 | Не обнаружены |
| 2-ой месяц | Белый порошок | 99,87 | Не обнаружены |
| 3-ий месяц | Белый порошок | 99,93 | Не обнаружены |
| 6-ой месяц | Белый порошок | 99,65 | Не обнаружены |
Как показано в результатах, кристаллическая форма C темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 2 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 3 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 4 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 5 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 6 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 7 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 8 представляет собой график TG-DTA формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 9 представляет собой график TG-DTA формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 10 представляет собой график TG-DTA формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 11 представляет собой график TG-DTA формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 12 представляет собой график TG-DTA формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 13 представляет собой график TG-DTA формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 14 представляет собой график TG-DTA формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 15 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 16 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 17 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 18 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 19 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 20 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.
Фиг. 21 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры применяли для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Способы в примерах настоящего изобретения представлены лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,4 г). Уровень выхода составлял 82%.
ПРИМЕР 2 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 140 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 3 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 300 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 400 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 100 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,6 г). Уровень выхода составлял 83%.
ПРИМЕР 4 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 120 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,7 г). Уровень выхода составлял 83,5%.
ПРИМЕР 5 Получение кристаллической формы A темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 160 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 6 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 30 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,45 г). Уровень выхода составлял 94,5%.
ПРИМЕР 7 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 110 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 20 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,21 г). Уровень выхода составлял 92,1%.
ПРИМЕР 8 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 100 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,1 г). Уровень выхода составлял 82%.
ПРИМЕР 9 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 60 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 70°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 10 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 250 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,1 г). Уровень выхода составлял 95,5%.
ПРИМЕР 11 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 250 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,0 г). Уровень выхода составлял 95%.
ПРИМЕР 12 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 130°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,2 г). Уровень выхода составлял 82%.
ПРИМЕР 13 Получение кристаллической формы B темозоломида
Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 90 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,0 г). Уровень выхода составлял 80%.
ПРИМЕР 14 Получение кристаллической формы C темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 150 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 120°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (18 г). Уровень выхода составлял 90%.
ПРИМЕР 15 Получение кристаллической формы C темозоломида
Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 180 мл DMSO, перемешивали смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 100°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 70 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (17,6 г). Уровень выхода составлял 88%.
ПРИМЕР 16 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму A темозоломида (представленного формой A0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 1)
1. Состав:
Описание: 5 мг
| Кристаллическая форма A темозоломида | 5 г |
| Лактоза | 72 г |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15 г |
| Кукурузный крахмал | 65 г |
| Натрия карбоксиметилкрахмал | 5 г | |||
| Поливинилпирролидон (PVP) | соответствующее количество |
| Стеарат магния | 1 г |
1000 капсул
2. Получение капсул:
Кристаллическую форму A темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.
ПРИМЕР 17 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму B темозоломида (представленного формой B0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 6)
1. Состав:
Описание: 50 г
| Кристаллическая форма B темозоломида | 50 г |
| Лактоза | 50 г |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10 г |
| Кукурузный крахмал | 47 г |
| Натрия карбоксиметилкрахмал | 5 г | |||
| Поливинилпирролидон (PVP) | соответствующее количество |
| Стеарат магния | 1 г |
1000 капсул
2. Получение капсул:
Кристаллическую форму B темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.
ПРИМЕР 18 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму C темозоломида (представленного формой C, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 14)
1. Состав:
Описание: 50 г
| Кристаллическая форма C темозоломида | 50 г |
| Лактоза | 50 г |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10 г |
| Кукурузный крахмал | 47 г |
| Натрия карбоксиметилкрахмал | 5 г | |||
| Поливинилпирролидон (PVP) | соответствующее количество |
| Стеарат магния | 1 г |
1000 капсул
2. Получение капсул:
Кристаллическую форму C темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.
Claims (11)
1. Способ получения кристаллических форм темозоломида, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде, в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида, при этом второй органический растворитель представляет собой метанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат или этиленгликоль.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: получают темозоломид, к которому добавляют диметилсульфоксид в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и диметилсульфоксида перемешивают и нагревают с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 5-30 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают, охлаждают, кристаллизуют посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-10 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: получают темозоломид, к которому добавляют диметилсульфоксид в количестве в 7-15 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и диметилсульфоксида перемешивают и нагревают до 60-140°С с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают в течение 5-15 мин, охлаждают до 10-15°С, кристаллизуют в течение 4 часов посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-5 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой метанол, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 10,72±0,2, 14,58±0,2, 17,90±0,2, 26,44±0,2 и 28,68±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 202°С в своем спектре TG-DTA.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой изопропанол, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,34±0,2, 14,70±0,2, 22,98±0,2, 23,82±0,2 и 28,10±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 и 736,76 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 203°С в своем спектре TG-DTA.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой дихлорметан, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,32±0,2, 14,02±0,2, 14,70±0,2, 22,94±0,2 и 23,78±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 205°С в своем спектре TG-DTA.
7. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой этилацетат, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,36±0,2, 14,06±0,2, 14,74±0,2, 23,00±0,2 и 23,86±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 и 711,68 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 200°С в своем спектре TG-DTA.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой этиленгликоль, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 11,46±0,2, 13,20±0,2, 19,64±0,2, 24,58±0,2 и 28,80±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 201°С в своем спектре TG-DTA.
9. Кристаллическая форма темозоломида, полученная с помощью способа по п. 8, характеризующаяся спектром рентгеновской порошковой дифракции со следующими характеристическими дифракционными пиками:
при этом она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 201°С в своем спектре TG-DTA.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310521569 | 2013-10-29 | ||
| CN201310521569.8 | 2013-10-29 | ||
| PCT/CN2014/089713 WO2015062481A1 (zh) | 2013-10-29 | 2014-10-28 | 替莫唑胺晶型及其制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016119773A RU2016119773A (ru) | 2017-12-05 |
| RU2016119773A3 RU2016119773A3 (ru) | 2018-05-15 |
| RU2669777C2 true RU2669777C2 (ru) | 2018-10-16 |
Family
ID=53003349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016119773A RU2669777C2 (ru) | 2013-10-29 | 2014-10-28 | Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9714250B2 (ru) |
| EP (1) | EP3064499B1 (ru) |
| JP (1) | JP2016535090A (ru) |
| KR (1) | KR20160077089A (ru) |
| CN (1) | CN104557941A (ru) |
| AU (1) | AU2014344409B2 (ru) |
| CA (1) | CA2928958C (ru) |
| ES (1) | ES2827312T3 (ru) |
| RU (1) | RU2669777C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015062481A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201603637B (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063757A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Chemagis Ltd. | Novel crystalline forms of temozolomide |
| US20120108811A1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Formosa Laboratories Inc. | Process for preparing temozolomide |
| CN102659789A (zh) * | 2011-04-27 | 2012-09-12 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法 |
| RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260291A (en) | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
| CN100453543C (zh) | 2004-08-04 | 2009-01-21 | 天津天士力集团有限公司 | 一种替莫唑胺合成方法 |
| US7612202B2 (en) * | 2005-02-17 | 2009-11-03 | Chemagis, Ltd. | Process for preparing temozolomide |
| CN1300143C (zh) | 2005-04-08 | 2007-02-14 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 替莫唑胺的精制方法 |
| WO2008111092A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Crystalline temozolomide monohydrate and process for preparation thereof |
| EP2151442A3 (en) | 2008-08-07 | 2011-04-06 | Chemi SPA | Process for preparing temozolomide |
| CN102329319B (zh) * | 2011-07-19 | 2014-01-15 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 替莫唑胺的晶型、其制备方法及其药用组合物 |
-
2014
- 2014-10-28 US US15/033,242 patent/US9714250B2/en active Active
- 2014-10-28 KR KR1020167012435A patent/KR20160077089A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-28 WO PCT/CN2014/089713 patent/WO2015062481A1/zh active Application Filing
- 2014-10-28 JP JP2016550921A patent/JP2016535090A/ja active Pending
- 2014-10-28 CA CA2928958A patent/CA2928958C/en active Active
- 2014-10-28 ES ES14858428T patent/ES2827312T3/es active Active
- 2014-10-28 AU AU2014344409A patent/AU2014344409B2/en not_active Ceased
- 2014-10-28 RU RU2016119773A patent/RU2669777C2/ru active
- 2014-10-28 EP EP14858428.7A patent/EP3064499B1/en active Active
- 2014-10-29 CN CN201410592107.XA patent/CN104557941A/zh active Pending
-
2016
- 2016-05-27 ZA ZA2016/03637A patent/ZA201603637B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063757A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Chemagis Ltd. | Novel crystalline forms of temozolomide |
| US20120108811A1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Formosa Laboratories Inc. | Process for preparing temozolomide |
| CN102659789A (zh) * | 2011-04-27 | 2012-09-12 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法 |
| RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104557941A (zh) | 2015-04-29 |
| ES2827312T3 (es) | 2021-05-20 |
| EP3064499B1 (en) | 2020-07-29 |
| WO2015062481A1 (zh) | 2015-05-07 |
| AU2014344409B2 (en) | 2018-11-01 |
| CA2928958A1 (en) | 2015-05-07 |
| US20160289234A1 (en) | 2016-10-06 |
| EP3064499A4 (en) | 2017-05-03 |
| AU2014344409A1 (en) | 2016-05-19 |
| EP3064499A1 (en) | 2016-09-07 |
| NZ719536A (en) | 2021-06-25 |
| KR20160077089A (ko) | 2016-07-01 |
| RU2016119773A3 (ru) | 2018-05-15 |
| JP2016535090A (ja) | 2016-11-10 |
| CA2928958C (en) | 2019-01-15 |
| ZA201603637B (en) | 2018-11-28 |
| RU2016119773A (ru) | 2017-12-05 |
| US9714250B2 (en) | 2017-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2585495B2 (ja) | 医薬品 | |
| EP2930169B1 (en) | Crystal form of chidamide, preparation method and use thereof | |
| EP3524594B1 (en) | Non-solvated crystal, preparation method and application thereof | |
| ZA200407799B (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| CA2927661A1 (en) | Solid forms of ivacaftor and processes for the preparation thereof | |
| EA019689B1 (ru) | Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения | |
| AU2023223327A1 (en) | POLYMORPHIC FORM OF REDUCED β-NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE DISODIUM SALT, AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF | |
| US20050288370A1 (en) | Novel forms of pravastatin sodium | |
| EP2874628B1 (en) | Salts and hydrates of antipsychotics | |
| RU2669777C2 (ru) | Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых | |
| CA2485262A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| EP4303212A1 (en) | Hydroxytyrosol nicotinamide eutectic crystal, and preparation method therefor and composition thereof | |
| CN111320596B (zh) | 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法 | |
| NZ719536B2 (en) | The crystalline forms of temozolomide and the method for preparing same | |
| CN113943271B (zh) | 一种阿昔替尼晶型及其制备方法 | |
| CN113943270B (zh) | 一种阿昔替尼晶型 | |
| WO2022250620A1 (en) | An improved process for highly pure benserazide hydrochloride and novel anhydrous polymorph thereof | |
| EP1645274A1 (en) | Process for making gatifloxacin form omega |