EA019689B1

EA019689B1 - Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения

Info

Publication number: EA019689B1
Application number: EA201200146A
Authority: EA
Inventors: Масаси Нива; Хироси Дегути
Original assignee: Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2009-07-17
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2014-05-30
Also published as: CA2767992C; WO2011007870A1; US9546140B2; MX2012000749A; US20120116088A1; NZ597495A; KR101710740B1; IN2012DN01152A; US9359328B2; HK1167644A1; EA201200146A1; MY157122A; CA2767992A1; EP2455368A4; JP2011037844A; ES2554360T3; EP2455368A1; BR112012001159A2; AU2010271746A1; US20150291560A1

Abstract

При получении 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-N-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида (соединение А) возникает множество проблем: 1) соединение А или его соль трудно перекристаллизовывается, стабильность при хранении в значительной мере варьирует в зависимости от вида соли и очень трудно получить соль соединения А с хорошей стабильностью при хранении; 2) в процессе кристаллизации соединения А очень трудно контролировать кристаллический полиморф; и 3) соединение А (свободная форма) вызывает отложение минералов в желудке при его многократном пероральном введении. Для решения этих проблем авторы в процессе разработки сконцентрировали свое внимание на виде соли и обнаружили, в результате, что 1) бензолсульфонат соединения А не разлагается под действием света, влаги и других внешних факторов, оцениваемых в рамках 1-недельного предварительного теста на стабильность (жесткий тест), и не создает проблем со стабильностью при хранении, 2) был разработан способ селективного получения двух видов кристаллических форм бензолсульфоната соединения А; и в этом случае 3) не наблюдается отложение минеральных соединений в желудке даже после 4-недельного многократного перорального введения.

Description

Настоящее изобретение относится к бензолсульфонату 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -N-[4 -(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамида, который характеризуется высокой безопасностью, прекрасной стабильностью при хранении и применяется в качестве фармацевтического средства, к его кристаллу, к его кристаллическому полиморфу и к способам их получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему по меньшей мере одно из соединений, выбранных из группы, состоящей из бензолсульфоната 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристалла и его кристаллического полиморфа.

Предпосылки создания изобретения

Обычно для фармацевтических продуктов требуются данные об их безопасности, качестве и стабильности при хранении, а также об их относительной эффективности в случае применения при заболеваниях. В этой связи для соединения, выполняющего функцию активного ингредиента фармацевтического продукта, требуются данные, подтверждающие его слабый побочный эффект, прекрасную стабильность при хранении в разных условиях (освещенности, температуры, влажности и т.п.) и легкость контроля на всех стадиях процесса производства фармацевического продукта (простота работы с ним) и т.п., и соединение будет считаться фармацевтическим продуктом только тогда, когда будут выполнены все эти требования.

С другой стороны, в публикации патента США № 2007/0149574 (РТЬ 1) указывается, что 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид демонстрирует способность ингибировать клеточную пролиферацию в тесте с использованием системы оценки УЕСР-индуцированной реакции пролиферации НИУЕС, демонстрирует подавляющий эффект на пролиферацию опухоли в тесте с использованием в качестве модельной системы мышей с опухолью, демонстрирует способность уменьшать отек лапы в тесте с использованием в качестве модельной системы крыс с адъювантным артритом и демонстрирует эффект по ингибированию нейроваскуляризации сосудистой оболочки глаза в тест-системе с использованием модели с нейроваскуляризации сосудистой оболочки глаза у крыс и что благодаря этим фармакологическим эффектам 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид применим в качестве фармацевтического средства, и особенно ожидается, что он будет полезен в качестве профилактического или терапевтического средства при заболеваниях, таких как рак, ревматоидный артрит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, диабетический отек зоны желтого пятна и т.п. В РТЬ 1 также указывается, что 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -N-[4 -(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамид можно охарактеризовать как светло-желтое твердое вещество.

Однако в РТЬ 1 не приводится конкретного описания бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил) амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристалла, его кристаллического полиморфа и способов их получения, а также нет данных и даже отсутствует предположение о том, что 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси) фенил]-3-пиридинкарбоксамид будет вызывать отложение минеральных веществ в желудке, в случае его многократного перорального введения.

Цитированный документ.

РТЬ 1: публикация патента США № 2007/0149574.

Краткое описание сущности изобретения Проблема, имеющаяся в той области техники, к которой относится изобретение

В ходе разработки 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси) фенил]-3-пиридинкарбоксамида (далее также называемого как соединение А), который используется в качестве фармацевтического средства, авторы настоящего изобретения обнаружили, что имеется ряд указанных ниже проблем: 1) соединение А или его соль трудно поддается перекристаллизации, стабильность при хранении варьирует в значительной мере в зависимости от вида соли, и очень трудно получить соль соединения А, обладающую прекрасной стабильностью при хранении; 2) в процессе кристаллизации соединения А или его соли очень трудно контролировать кристаллический полиморф и 3) соединение А (свободная форма) вызывает отложение солей в желудке при его многократном пероральном введении.

Решение проблемы

Исходя из указанных выше данных, авторы настоящего изобретения выбрали в качестве подхода в своих исследованиях для решения всех указанных выше проблем 1)-3) тщательное изучение вида подходящей соли соединения А. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение А образует соль с метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой. Для оценки стабильности при хранении этих солей соединения А был проведен предварительный 1-недельный тест на стабильность (жесткий тест). В результате было показано, что метансульфонат соединения А разлагается на свету, а п-толуолсульфонат разлагается во влажных условиях, что сказывается на снижении чистоты (разложение) на уровне от примерно 1 до примерно 8%, указывая на то, что эти

- 1 019689 соли при их хранении будут создавать огромные проблемы с точки зрения стабильности. С другой стороны, бензолсульфонат соединения А не демонстрирует в аналогичном тесте снижения чистоты (разложение) под действием света, влаги и других факторов, и эти данные свидетельствуют о том, что он обладает высокой стабильностью при хранении. С учетом данных о наличии кристаллического полиморфа бензолсульфоната соединения А авторы настоящего изобретения также показали, что бензолсульфонат соединения А имеет по меньшей мере две кристаллические формы, и нашли способ селективного получения двух кристаллических форм.

Далее авторы настоящего изобретения обнаружили, что наблюдается отложение минеральных веществ в желудке в тесте на токсичность у крыс при многократном пероральном введении (30 мг/кг) соединения А, тогда как отложение минеральных веществ в желудке не наблюдалось в 4-недельном тесте на токсичность у крыс при многократном пероральном введении (30 мг/кг) бензолсульфоната соединения А, что и составило суть настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение сводится к следующему.

Настоящее изобретение относится к бензолсульфонату 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -N-[4 -(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамида.

Настоящее изобретение также относится к способу получения бензолсульфоната 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадию добавления 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида к раствору органического растворителя, содержащему бензолсульфоновую кислоту.

Настоящее изобретение также относится к способу получения бензолсульфоната 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадию добавления, по меньшей мере, или бензолсульфоновой кислоты, или ее гидрата к раствору органического растворителя, содержащему 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -N-[4 -(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамид.

В контексте настоящего описания указанный органический растворитель представляет собой предпочтительно непротонный полярный растворитель или циклический простой эфир. Более того, в качестве непротонного полярного растворителя более предпочтительны диметилсульфоксид или NN диметилформамид, а в качестве циклического простого эфира более предпочтителен тетрагидрофуран.

Настоящее изобретение относится к кристаллу бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -N-[4 -(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамида.

Настоящее изобретение также относится к так называемой α-форме кристалла бензолсульфоната 2[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, которая имеет характерные пики при 4,4, 3,8 и 2,3 А, определяемых как значение ά на порошковой рентгенограмме.

Настоящее изобретение также относится к способу получения так называемой α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадии добавления 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида к раствору подходящего растворителя, содержащему бензолсульфоновую кислоту, с последующим добавлением слабого растворителя к реакционному раствору.

Настоящее изобретение также относится к способу получения так называемой α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадии добавления, по меньшей мере, или бензолсульфоновой кислоты, или ее гидрата, к раствору подходящего растворителя, содержащему 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид, с последующим добавлением слабого растворителя к реакционному раствору. В контексте настоящего описания подходящий растворитель представляет собой предпочтительно непротонный полярный растворитель и более предпочтительно диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид.

В контексте настоящего описания слабым растворителем считается такой растворитель, который, по существу, не способен растворить бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид при комнатной температуре, и представляет собой более предпочтительно воду, низший алкиловый спирт, низший алкиловый кетон или сложный эфир низшей алкилкарбоновой кислоты, и растворитель предпочтительно представляет собой воду, этанол, ацетон или этилацетат и особенно предпочтительно этанол.

Настоящее изобретение также относится способу получения так называемой α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадию добавления слабого растворителя к раствору подходящего растворителя, содержащему бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -N-[4 -(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамида.

В контексте настоящего описания подходящим растворителем является предпочтительно непро

- 2 019689 тонный полярный растворитель и более предпочтительно диметилсульфоксид или Ν,Νдиметилформамид.

В контексте настоящего описания указанный слабый растворитель представляет собой предпочтительно растворитель, который, по существу, не растворяет бензолсульфонат 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида при комнатной температуре и более предпочтительно представляет собой воду, низший алкиловый спирт, низший алкиловый кетон или сложный эфир низшей алкилкарбоновой кислоты, и особенно предпочтительно указанный растворитель представляет собой воду, этанол, ацетон или этилацетат.

Настоящее изобретение также относится к способу получения так называемой α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадии добавления и растворения бензолсульфоната 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида в нагретом низшем спирте с последующим охлаждением раствора низшего спирта. В контексте настоящего описания, указанный низший спирт представляет собой предпочтительно метанол или этанол. Настоящее изобретение также относится к так называемой β-форме кристалла бензолсульфоната 2[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, имеющей характерные пики при 8,1, 6,8, 4,1 и 4,0 А, определяемых как значение ά на порошковой рентгенограмме.

Настоящее изобретение также относится к способу получения так называемой β-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадию добавления 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида к раствору циклического простого эфира, содержащему бензолсульфоновую кислоту.

Настоящее изобретение также относится к способу получения так называемой β-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающему стадию добавления, по меньшей мере, бензолсульфоновой кислоты или ее гидрата к раствору циклического простого эфира, содержащему 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид.

В контексте настоящего описания указанный циклический простой эфир представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей, в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений, выбранное из указанной выше группы, состоящей из бензолсульфонатов, их кристаллической формы и их так называемой α-формы кристалла и так называемой β-формы кристалла.

Настоящее изобретение также относится к пероральному или парентеральному средству, содержащему в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений, выбранное из указанной выше группы, состоящей из бензолсульфонатов, их кристалла и их так называемой α-формы кристалла и так называемой β-формы кристалла.

Полезные эффекты, достигаемые с помощью настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к бензолсульфонату соединения А, который характеризуется высокой безопасностью, прекрасной стабильностью при хранении и который используется в качестве фармацевтического средства, к его кристаллу, его кристаллическому полиморфу и к способам их получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений, выбранное из группы, состоящей из бензолсульфоната соединения А, его кристалла и его кристаллического полиморфа.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

В тексте описания настоящего изобретения 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид (соединение А) обозначает соединение, описываемой указанной ниже химической структурной формулой (1)

Известны способы получения соединения А, в том числе, без ограничения, соединение А может быть получено по способу получения, описанному в публикации заявки на патент США № 2007/0149574.

- 3 019689

В тексте описания настоящего изобретения термин бензолсульфонат соединения А обозначает соединение, полученное на основе указанного выше химического соединения структурной формулы (1) и бензолсульфоновой кислоты. Соотношение между соединением А и бензолсульфоновой кислотой составляет предпочтительно 1:1 или 1:2 и особенно предпочтительно составляет 1:1. При этом, когда соотношение между соединением А и бензолсульфоновой кислотой равно 1:1, то бензолсульфонат соединения А представляет собой в желательном варианте соединение, описываемое указанной ниже структурной химической формулой (2)

-8—он (2) (1) Способ получения бензолсульфоната соединения А. Бензолсульфонат соединения А может быть получен по процедурам, включающим:

(la) добавление соединения А к раствору органического растворителя, содержащему бензолсульфоновую кислоту, или (lb) добавление, по меньшей мере, или бензолсульфоновой кислоты, или ее гидрата к раствору органического растворителя, содержащему соединение А.

Хотя температура на стадиях (1а) или (1Ь) особо не ограничивается, главное, чтобы происходило образование соли, предпочтительно их выполняют при охлаждении льдом или при комнатной температуре и более предпочтительно в диапазоне температур от 15 до 30°С.

Длительность проведения процедур на стадиях (1а) или (1Ь) особо не ограничивается, главное, чтобы происходило образование соли. Кроме того, бензолсульфонат соединения А, получаемый при проведении такой процедуры, может быть выделен и/или очищен по хорошо известному методу обработки или методу очистки, например, в рамках таких методик, как концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация в воде, органическом растворителе и т.п., фильтрование, промывка, сушка при пониженном давлении и т.п.

В качестве органического растворителя на стадиях (1а) или (1Ь) может использоваться любой органический растворитель, способный растворять соединение А, без ограничения, однако, предпочтителен непротонный полярный растворитель или циклический простой эфир.

В качестве непротонного полярного растворителя можно назвать любой полярный растворитель, не обладающий способностью отдавать протон и включающий, без ограничения, например, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, гексаметилфосфорамид и т.п. Среди указанных растворителей особенно предпочтительны диметилсульфоксид или Ν,Νдиметилформамид.

В качестве циклического простого эфира может использоваться любой циклический простой эфир, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и один или два атома кислорода, включающие, без ограничения, например, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, [1,4]диоксан, оксепан, оксокан и т.п. Среди них особенно предпочтителен тетрагидрофуран.

(2) Способ получения так называемой α-формы кристалла бензолсульфоната соединения А.

Так называемая β-форма кристалла бензолсульфоната соединения А может быть получена путем:

(2а) добавления соединения А к раствору подходящего растворителя, содержащему бензолсульфоновую кислоту, с последующим добавлением слабого растворителя к реакционному раствору, или (2Ь) добавления, по меньшей мере, или бензолсульфоновой кислоты, или ее гидрата к раствору подходящего растворителя, содержащему соединение А, с последующим добавлением слабого растворителя к реакционному раствору, или (2с) добавления слабого растворителя к раствору подходящего растворителя, содержащему бензолсульфонат соединения А, или (2ά) добавления и растворения бензолсульфоната А в нагретом низшем спирте с последующим охлаждением раствора низшего спирта. Хотя температура на стадиях (2а) или (2Ь) особо не ограничивается, главное, чтобы происходило образование соли, предпочтительно их выполняют при охлаждении льдом или при комнатной температуре и более предпочтительно в диапазоне температур от 15 до 30°С.

Хотя температура во время или после добавления слабого растворителя при проведении процедур на стадиях (2а), (2Ь) или (2с) особо не ограничивается, главное, чтобы происходила кристаллизация, указанное добавление проводят предпочтительно при комнатной температуре и более предпочтительно при температуре от 15 до 30°С.

Хотя нагревание при проведении процедуры на стадии (2ά) особо не ограничивается, главное, чтобы это было нагревание при такой температуре, которая позволяет достичь (полного) растворения бензолсульфоната соединения А в низшем спирте, указанная температура нагревания предпочтительно со

- 4 019689 ставляет от 40 до 70°С и более предпочтительно от 45 до 65°С.

Хотя охлаждение после нагревания может быть осуществлено при любой температуре, без ограничения, главное, чтобы происходила кристаллизация, указанное охлаждение предпочтительно проводят при охлаждении льдом или при комнатной температуре (позволяющей достаточно охладить), и более предпочтительно при температуре от 15 до 30°С.

Длительность реакции при выполнении процедур на стадиях (2а) или (2Ь) особо не ограничивается, главное, чтобы это время было достаточным для осуществления реакции.

Хотя длительность кристаллизации, которая имеет место после добавления слабого растворителя при осуществлении стадий (2а), (2Ь), (2с) или (26) особо не ограничивается, главное, чтобы происходила кристаллизация, указанную процедуру предпочтительно проводят в течение периода времени от 0,25 до 48 ч и более предпочтительно в течение 3-24 ч.

Далее так называемая α-форма кристалла бензолсульфоната соединения А, получаемого в реакции или т.п., может быть выделена и/или очищена по широко используемому методу обработки и/или методу очистки, например при использовании методик, таких как концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация в воде, органическом растворителе и т.п., фильтрование, промывка, сушка при пониженном давлении и т.п.

Подходящий растворитель, используемый на стадиях (2а), (2Ь) или (2с), обозначает органический растворитель, способный растворять бензолсульфонат соединения А, предпочтительно в качестве такового может быть указан непротонный полярный растворитель и особенно предпочтительно диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид.

В контексте настоящего описания непротонный полярный растворитель особо не ограничивается, главное, чтобы это был полярный растворитель, не способный отдавать протон, и который включает, например, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν, Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон или гексаметилфосфорамид и среди них предпочтителен диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид.

Слабый растворитель обозначает растворитель, который, по существу, не растворяет бензолсульфонат соединения А при комнатной температуре, в качестве такового можно указать, например, воду, низший спирт, низший алкилкетон или сложный эфир низшей алкилкарбоновой кислоты, и среди них предпочтителен низший спирт.

В контексте настоящего описания термин низший спирт обозначает спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве такового можно указать, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол или трет-бутанол, и среди них предпочтителен метанол или этанол.

Термин низший алкилкетон обозначает алкилкетон, содержащий от 1 до 13, предпочтительно от 1 до 7 атомов углерода, в качестве такового можно указать, например, ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон, и среди них предпочтителен ацетон.

Термин сложный эфир низшей алкилкарбоновой кислоты обозначает сложный эфир алкилкарбоновой кислоты, содержащий от 1 до 13, предпочтительно от 1 до 7 атомов углерода, в качестве такового можно указать, например, этилацетат, метилацетат или изопропилацетат, и среди них предпочтителен этилацетат.

Что касается соотношения между подходящим растворителем и слабым растворителем, то отношение подходящего растворителя к слабому растворителю может быть соответствующим образом выбрано в диапазоне значений от 10:1 до 1:10 в зависимости от вида подходящего растворителя и слабого растворителя. Например, когда подходящим растворителем является диметилсульфоксид и слабым растворителем является вода, их соотношение предпочтительно составляет от 3:1 до 1:1 и более предпочтительно 2:1. Когда подходящим растворителем является диметилсульфоксид и слабым растворителем является этанол, их соотношение предпочтительно составляет от 1:3 до 1:7, более предпочтительно в диапазоне значений от 1:4-1:6 и особенно предпочтительно, 1:5. Когда подходящим растворителем является диметилсульфоксид и слабым растворителем является ацетон, их соотношение составляет предпочтительно от 1:3 до 1:7, более предпочтительно в диапазоне значений от 1:4 до 1:6 и особенно предпочтительно составляет 1:5. Когда подходящим растворителем является диметилсульфоксид и слабым растворителем является этилацетат, их соотношение составляет предпочтительно от 1:2 до 1:6, более предпочтительно в диапазоне значений от 1:3 до 1:5 и особенно предпочтительно составляет 1:4.

Указанный в п.(26) термин низший спирт обозначает спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве такового может быть назван, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол или трет-бутанол, и среди них предпочтителен метанол или этанол.

(3) Способ получения так называемой β-формы кристалла бензолсульфоната соединения А.

(3а) добавления соединения А к раствору циклического простого эфира, содержащему бензолсульфоновую кислоту, или (3Ь) добавления, по меньшей мере, бензолсульфоновой кислоты или ее гидрата, к раствору циклического эфира, содержащему соединение А.

Хотя температура во время проведения процедур на стадиях (3 а) или (3Ь) особо не ограничивается,

- 5 019689 главное, чтобы происходило образование соли, предпочтительно их выполняют при охлаждении льдом или при комнатной температуре и более предпочтительно в диапазоне температур от 15 до 30°С.

Длительность проведения процедур на стадиях (3а) или (3Ь) особо не ограничивается, главное, чтобы шла реакция. Далее так называемая β-форма кристалла бензолсульфоната соединения А, образуемая в данной реакции или т.п., может быть выделена и/или очищена по широко используемому методу обработки и/или методу очистки, например при использовании методик, таких как концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация в воде, органическом растворителе и т.п., фильтрование, промывка, сушка при пониженном давлении и т.п.

Указанный в п.(3а) или (3Ь) циклический простой эфир конкретно не ограничивается, главное, чтобы этот циклический простой эфир мог растворять соединение А и был слабым растворителем для бензолсульфоната соединения А, в качестве такового могут быть указаны циклические простые эфиры, содержащие 2-6 атомов углерода и 1 или 2 атома кислорода. Предпочтительно в их число входят оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, [1,4]диоксан, оксепан, оксокан или т.п. и особенно предпочтительно в качестве такового можно назвать тетрагидрофуран.

Хотя обе формы кристаллов, обозначенные как α-форма и β-форма, существуют в виде кристаллов бензолсульфоната соединения А, могут существовать также другие, отличные от них, кристаллические полиморфы, и если они существуют, они также охватываются понятием кристаллы бензолсульфоната соединения А по настоящему изобретению.

В приведенном далее описании бензолсульфонат соединения А, его кристалл и его кристаллический полиморф (включающий так называемую α-форму кристалла и так называемую β-форму кристалла) также рассматриваются как соединение по настоящему изобретению.

Поскольку соединение по настоящему изобретению может поглощать воду и содержит абсорбированную воду или становится гидратом под воздействием атмосферного воздуха или при перекристаллизации, такой гидрат также включается в настоящее изобретение.

Поскольку соединение по настоящему изобретению демонстрирует ингибирующий эффект на клеточную пролиферацию в тесте с использованием УЕСР-индуцированной системы для оценки реакции пролиферации НИУЕС, оказывает супрессорный эффект на пролиферацию опухоли в тесте с использованием в качестве модельной системы мышей с опухолью, демонстрирует супрессорный эффект на отек в тесте с использованием в качестве модельной системы крыс с адъювантным артритом и демонстрирует ингибирующий эффект на нейроваскуляризацию сосудистой оболочки глаза с использованием в качестве модельной системы крыс с нейроваскуляризацией сосудистой оболочки глаза, оно используется в качестве фармацевтического средства и особенно применимо в качестве профилактического или терапевтического средства при таких заболеваниях, как рак, ревматоидный артрит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, диабетический отек зоны желтого пятна и т.п. Указанное фармацевтическое средство показано для применения у теплокровного животного и предпочтительно для применения в случае человека.

Когда соединение по настоящему изобретению используется в качестве профилактического или терапевтического средства при указанных выше заболеваниях, соединение по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально. Репрезентативные примеры вводимой перорально дозированной формы включают таблетку, капсулу, гранулу и порошок, тогда как в качестве примеров парентеральных средств можно указать инъецируемую форму, глазные капли, капли для носа, трансдермальное средство, аэрозоль (включающий средство для ингаляции) и т.п., и указанные средства могут быть изготовлены с использованием широко используемых методик.

Например, пероральные средства, такие как таблетка, капсула, гранула и порошок, могут быть получены с использованием для их изготовления эксципиентов, таких как лактоза, маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота, карбонат кальция и гидрофосфат кальция, лубрикантов, таких как стеариновая кислота, стеарат магния и тальк, связующих веществ, таких как крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза и поливинилпирролидон, дезинтегрантов, таких как карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и цитрат кальция, покрывающих агентов, таких как гипромеллоза, гидроксиметилцеллюлоза, макрогол и силиконовая смола, стабилизаторов, таких как этил-параоксибензоат и бензиловый спирт, вкусовых веществ, таких как подсластитель, подкислитель и ароматизатор и т.п., при необходимости.

Далее парентеральные средства, такие как инъецируемая форма и глазные капли, могут быть получены с использованием для их изготовления средств, способствующих поддержанию изотонических свойств, таких как хлорид натрия, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, хлорид калия, сорбит и маннит, забуферивающие агенты, такие как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, ацетат натрия, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота и трометамол, поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат, полиоксил-40-стеарат и полиоксиэтиленсодержащее гидрогенизированное касторовое масло, стабилизаторы, такие как цитрат натрия и эдетат натрия, консерванты, такие как хлорид бензалкония, парабен, хлорид бензетония, сложный эфир параоксибензойной кислоты, бензоат натрия и хлорбутанол, модификаторы рН, такие как хлористо-водородная

- 6 019689 кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота, ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия, смягчающие средства, такие как бензиловый спирт, загустители, такие как гиромеллоза и т.п., при необходимости.

Доза соединения по настоящему изобретению может быть соответствующим образом выбрана и использована с учетом симптома, возраста, дозированной формы и т.п. Например, пероральное средство в типичном случае может быть введено в дозе 0,01-1000 мг, предпочтительно 1-100 мг в день в виде единичной дозы или в виде нескольких доз. Г лазные капли в типичном случае могут вводиться в концентрации от 0,0001 до 10% (вес./об.), предпочтительно от 0,01 до 5% (вес./об.) в виде единичной дозы или нескольких доз.

Ниже в тексте настоящего описания будут описаны примеры способов получения соединения по настоящему изобретению, тестирования стабильности при хранении и их результатов, побочного эффекта оценочного теста и примеры изготовления композиции, однако следует отметить, что эти примеры даны для более полного описания настоящего изобретения и ни в коем случае их не следует рассматривать как ограничивающие область настоящего изобретения. В тексте настоящего описания термин ^п1НЯМР обозначает протонный ядерный магнитный резонанс, термин РХВЭ обозначает порошковую рентгеновскую дифракцию, термин ДСК (Ό8ί.’) обозначает дифференциальную сканирующую калориметрию, термин ТСА обозначает прибор для термогравиметрии и термин ОВ (ВН) обозначает относительную влажность.

Примеры получения

Пример 1. Способ получения бензолсульфоната соединения А.

К соединению А (200 мг) добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре. По завершению растворения добавляли при той же температуре моногидрат бензолсульфоновой кислоты (85 мг). По окончании образования соли растворитель отгоняли при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли этилацетат и осажденный твердый материал собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (171 мг).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе): δ 4,02 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 7,17 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,80-7,82 (м, 2Н), 7,99 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 8,60 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

Пример 2. Способ получения 1 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этилацетат/ДМСО).

К соединению А (503 мг) добавляли диметилсульфоксид (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре. По завершению растворения добавляли при той же температуре моногидрат бензолсульфоновой кислоты (207 мг) и перемешивали еще в течение 1,25 ч. Далее добавляли этилацетат (15 мл) и перемешивали еще в течение 3,5 ч. Осажденный твердый материал собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (510 мг).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,05 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 7,28-7,38 (м, 7Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,01 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 10,08 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

РХВЭ:

Таблица 1

ТСА:

эндотермический пик: 206,2°С.

Пример 3. Способ продукции 2 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этанол/ДМСО).

К соединению А (505 мг) добавляли диметилсульфоксид (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре. По завершению растворения добавляли при той же температуре моногидрат бензолсульфоновой кислоты (200 мг) и перемешивали в течение 1,25 ч. После этого добавляли этанол (10 мл) и перемешивали еще в течение 2,5 ч.

Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (482 мг).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,07 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 10,32 (шир.с, 1Н), 10,67 (с, 1Н).

- 7 019689

ΡΧΚΌ:

Таблица 2

Термогравиметрия (ТСЛ):

эндотермический пик: 207,7°С.

Пример 4. Способ получения 3 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этанол/ДМСО).

К моногидрату бензолсульфоновой кислоты (388 г) добавляли диметилсульфоксид (1650 г) при комнатной температуре (внутренняя температура 28°С). Затем при той же температуре добавляли соединение А (750 г). После перемешивания в течение 2,0 ч при комнатной температуре раствор фильтровали. Далее к фильтрату добавляли этанол (5938 г) и перемешивали в течение 2,0 ч при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (820 г).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=5,0, 1,8 Гц, 1Н),

10,40 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 3

Пик	Угол
Ангстремы	20°
0=4,4579	19,900
ά=4,3624	20,340
6=3,8405	23,141
6=2,3364	38,500

Пример 5. Способ получения 4 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (метанол, удаляемый еще при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (99 мг) добавляли метанол (3 мл) и затем перемешивали при наружной температуре 65°С в течение 4 мин. По завершении растворения реакционную смесь оставляли при комнатной температуре еще на ночь. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (50 мг).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 4,12 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,30 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (м, 4Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,81-7,83 (м, 2Н), 8,05 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н).

Пример 6. Способ получения 5 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этанол, удаляемый еще при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (99 мг) добавляли этанол (5 мл) и затем перемешивали при наружной температуре 85°С в течение 3 мин. По завершению растворения реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде твердого вещества (66 мг).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 4,11 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,30 (дд, 1=4,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (м, 4Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,60-7,61 (м, 2Н), 7,81-7,83 (м, 2Н), 8,05 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 10,83 (шир.с, 1Н).

Пример 7. Способ получения 6 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этилацетат/ДМСО, удаляемый еще при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 11 мин. По завершению растворения добавляли этилацетат (6,0 мл). После выдерживания смеси при комнатной температуре в течение ночи осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (619 мг).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 4,07 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,58 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 10,35 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

- 8 019689

ΡΧΚΌ:

Таблица 4

Пик	Угол
Ангстремы	26°
<1=4,4665	19, 861
6=4,3670	20,319
6=3,8408	23,138
6=2,3399	38,440

ТОЛ:

эндотермический пик: 207,2°С.

Пример 8. Способ получения 7 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этилацетат/ДМСО, удаляемый еще при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 6 мин. По завершении растворения добавляли этилацетат (6,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4,5 ч, осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (701 мг).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 10,39 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 5

Пик	Угол
Ангстремы	20°
6=4,4627	19,879
6=4,3673	20,318
6=3,8437	23,121
6=2,3366	38,495

ТОА:

эндотермический пик: 209,2°С.

Пример 9. Способ получения 8 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этилацетат/ДМСО, удаляемый при охлаждении льдом).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 6 мин. По завершении растворения добавляли этилацетат (6,0 мл). После удаления растворителя при охлаждении льдом в течение ночи (внутренняя температура 5°С) осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (227 мг).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,30-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 10,36 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 6

Пик	Угол
Ангстремы	20°
6=4,4670	19,859
6=4,3664	20,321
6=3,9409	23,138
6=2,3375	38,480

ТОА:

эндотермический пик: 207,1°С.

Пример 10. Способ получения 9 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (ацетон/ДМСО, перемешивание при комнатной температуре).

- 9 019689

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 5 мин. По завершении растворения добавляли ацетон (7,0 мл). После перемешивания в течение 5,0 ч при комнатной температуре осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (629 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н),

10,39 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 7

Пик	Угол
Ангстремы	20°
0=4,4628	19,878
<1=4,3746	20,283
<1=3, 8378	23,157
<1=2,3376	38,480

Пример 11. Способ получения 10 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (ацетон/ДМСО, удаляемый при охлаждении льдом).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 5 мин. По завершении растворения добавляли ацетон (7,0 мл). После выдерживания смеси в течение ночи при охлаждении льдом (внутренняя температура 5°С) осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (224 мг).

'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 10,37 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 8

Пик	Угол
Ангстремы	2Θ°
6=4,4712	19,840
6=4,3709	20,300
6=3,8472	23,100
6=2,3399	38,440

Пример 12. Способ получения 11 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (вода/ΌΜδΘ, удаляемый еще при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 6 мин. По завершении растворения добавляли воду (0,8 мл). После выдерживания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (928 мг).

'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 10,36 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

- 10 019689

ΡΧΚΌ:

Таблица 9

Пик	Угол
Ангстремы	2Θ°
3-4,4673	19,858
<3=4,3710	20,300
3=3,8469	23,101
3=2,3376	38,479

ТОЛ:

эндотермический пик: 205,5°С.

Пример 13. Способ получения 12 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (вода/ДМСО, перемешивание при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 5 мин. По завершении растворения добавляли воду (0,8 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (910 мг).

’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н),

10,40 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 10

Пик	Угол
Ангстремы	20°
3=4,4662	19,863
3=4,3672	20,318
3=3,8439	23, 120
3=2,3376	38,479

Пример 14. Способ получения 13 бензолсульфоната соединения А (а-кристалл)/(вода/ДМСО, удаляемый при охлаждении льдом).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (1,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 5 мин. По завершении растворения добавляли воду (0,8 мл). После выдерживания смеси еще в течение ночи при охлаждении льдом (внутренняя температура 7°С) осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (927 мг).

^!Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н),

10,41 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 11

Пик	Угол
Ангстрем	20°
3=4,4628	19,878
3=4,3710	20,300

3=3,8407	23,139
3=2,3366	38,496

Пример 15. Способ получения 14 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этанол/ДМСО, удаляемый при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (2,7 мл) и этанол (6,0 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 5 мин. После выдерживания смеси в течение ночи при комнатной температуре осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (104 мг).

- 11 019689

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-0₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н),

10.39 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ТОЛ:

эндотермический пик: 210,1°С.

Пример 16. Способ получения 15 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этанол/ДМСО, перемешивание при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (2,5 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 5 мин. По завершении растворения добавляли этанол (3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5,0 ч осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (71 мг).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н),

10.40 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ТОА:

эндотермический пик: 210,7°С.

Пример 17. Способ получения 16 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этанол/ДМСО с выдерживанием при охлаждении льдом).

К бензолсульфонату соединения А (1,0 г) добавляли диметилсульфоксид (3,3 мл) и этанол (6,0 мл) и затем перемешивали при внутренней температуре 50°С в течение 15 мин. После выдерживания в течение ночи при охлаждении льдом (внутренняя температура 4°С) осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (301 мг).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 10,37 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 12

Пик	Угол
Ангстремы	20°
0=4,4665	19,861
0=4,3709	20,301
0=3,8438	23,120
0=2,3398	38,441

Пример 18. Способ получения 17 бензолсульфоната соединения А (α-кристалл) (этанол/ДМСО с выдерживанием при комнатной температуре).

К бензолсульфонату соединения А (4,0 г) добавляли диметилсульфоксид (9,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре (внутренняя температура 25°С) в течение 6 мин. По завершении растворения добавляли этанол (45 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,0 ч осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (3,3 г).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,08 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,30-7,39 (м, 7Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н),

10,40 (шир.с, 1Н), 10,67 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 13

Пик	Угол
Ангстремы	20°
ά=4,4705	19,843
0=4,3709	20,300
0=3,8499	23,083
0=2,3399	38,440

Пример 19. Способ получения бензолсульфоната соединения А (β-форма кристалла).

К соединению А (507 мг) добавляли тетрагидрофуран (5,0 мл) и перемешивали при комнатной тем

- 12 019689 пературе. По завершении растворения добавляли при той же температуре моногидрат бензолсульфоновой кислоты (202 мг) и перемешивали еще в течение 1,5 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением бензолсульфоната соединения А в виде белого вещества (591 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе): δ 4,05 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 7,27-7,38 (м, 7Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,02 (дд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 10,05 (шир.с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

ΡΧΚΌ:

Таблица 14

Пик	Угол
Ангстремы	2Θ°
6=8,0767	10,945
6=6,8137	12,982
6=4,2876	20,699
6=4,1260	21,519
6=3,9623	22,420

ТСА:

эндотермический пик: 205,5°С.

При анализе ΡΧΚΌ в указанных выше примерах способов получения в качестве источника излучения использовали излучение меди (40 кВ/40 мА) и все измерения проводили с использованием следующих параметров: угол сканирования: 29/9, диапазон: 2,500-40,000°, режим сканирования: непрерывный, ширина отбора образцов: 0,020° и скорость сканирования: 4,000°/мин.

При проведении гравиметрии/ТСА анализа использовали примерно 5 мг образца, и каждый образец сканировали в диапазоне от 25,0 до 300,0°С со скоростью 10,00^оС/мин. В этот момент создавали непрерывный поток газообразного азота с достижением в камере постоянного потока со скоростью 150,0 мл/мин.

Тесты на стабильность при хранении для бензолсульфоната, метансульфоната и птолуолсульфоната соединения А (1-недельный предварительный тест на стабильность).

Способ анализа.

В случае бензолсульфоната, метансульфоната и п-толуолсульфоната соединения А после хранения в условиях 40°С, 75% ОВ, 60°С или воздействия света (1000 люкс/ч), содержание каждой соли соединения А измеряли в рамках ВЭЖХ. Далее рассчитывали процент изменения относительно содержания до хранения, взятого за 100%.

Результат анализа.

Таблица 15

Условия хранения	Бензолсульфонат	Метансульфонат	п- толуолсульфонат
40°С 75% ОВ/1 неделя	100,0%	99, 8%	92,3%
60°С/1 неделя	100,0%	99, 9%	99, 3%
1000 люкс/час, 1 неделя	100,0%	99, 1%	99,8%

Тест на верификацию побочного эффекта (1-недельный тест на токсичность при многократном пероральном введении крысам соединения А (свободная форма) и 4-недельный тест на токсичность при многократном пероральном введении крысам бензолсульфоната соединения А).

1) 1-Недельный тест на токсичность при многократном пероральном введении крысам соединения А (свободная форма) (метод тестирования и наблюдения).

ί) Крысе Ст1:СЭ (8Ό) вводили перорально соединение А (10 мл/кг (вес тела), 30 мл/кг (вес тела)), суспендированное в 1% жидкой метилцеллюлозе один раз в день в течение 7 дней.

и) После завершения введения крысу умерщвляли анестезией, затем удаляли желудок, фиксировали в 10% нейтральном забуференном водном растворе формалина и затем окрашивали гемато ксилиномэозином с получением образца и оценивали гистологически изменение в желудке.

2) 4-Недельный тест на токсичность при многократном пероральном введении крысам бензолсульфоната соединения А.

- 13 019689

Метод тестирования и наблюдения.

ί) Крысе Сг1:СЭ (8И) вводили перорально бензолсульфонат соединения А (10 мл/кг (вес тела), 30 мл/кг (вес тела)), суспендированный в 1% жидкой метилцеллюлозе один раз в день в течение 4 недель.

ίί) По завершении введения крысу умерщвляли под анестезией, затем желудок удаляли, фиксировали в 10% нейтральном забуференном водном растворе формалина и затем окрашивали гематоксилиномэозином с получением образца, после чего гистологически оценивали изменение в желудке.

Результат тестирования.

В отличие от ситуации с соединением А, в случае которого минеральное отложение в желудке наблюдалось после 1-недельного многократного перорального введения, при повторном пероральном введении крысам бензолсульфоната соединения А, минеральное отложение в желудке не происходило даже после 4-недельного введения.

Примеры получения композиции

Ниже приведены репрезентативные примеры получения композиции на основе соединения по настоящему изобретению.

Пример изготовления композиции 1: таблетка (по 100 мг).

Соединение по настоящему изобретению - 1 мг

Лактоза - 66,4 мг

Кукурузный крахмал - 20 мг

Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза - 6 мг

Г идроксипропилцеллюлоза - 4 мг

Стеарат магния - 0,6 мг.

При соответствующем варьировании видом и/или количеством соединения по настоящему изобретению и/или добавок можно добиться желательного эффекта. На полученную таблетку может быть нанесен слой покрывающего агента (например, с использованием таких обычных для нанесения покрытия средств, как гипромеллоза, макрогол и силиконовая смола) с получением целевой таблетки с нанесенным покрытием.

Пример изготовления композиции 2: капсула (по 150 мг).

Соединение по настоящему изобретению - 5 мг

Лактоза - 145 мг.

При соответствующем варьировании соотношением смешиваемых компонентов: соединения по настоящему изобретению и лактозы, может быть получена желательная капсула.

Пример изготовления композиции 3: глазные капли (по 100 мл).

Соединение по настоящему изобретению - 100 мг

Хлорид натрия - 900 мг

Полисорбат 80 - 200 мг

Хлорид бензалкония - 5 мг

Гидроксид натрия - с.|иапЩт БЬе!

Хлористоводородная кислота - с.|иапЩт ИЬе!

Стерилизованная очищенная вода - с.|иапЩт НЬе1.

При соответствующем варьировании видом и/или количеством соединения по настоящему изобретению и/или добавок могут быть получены желательные глазные капли.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение относится к бензолсульфонату соединения А, который характеризуется высокой безопасностью, превосходной стабильностью при хранении и который используется в качестве фармацевтического средства, к его кристаллу, его кристаллическому полиморфу и к способам их получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическом средству, содержащему по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из бензолсульфоната соединения А, его кристалла и его кристаллического полиморфа.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамида.
2. Способ получения бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающий стадию добавления 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-И-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида к раствору органического растворителя, содержащему бензолсульфоновую кислоту.
3. Способ получения бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающий стадию добавления, по меньшей мере, или бензолсульфоновой кислоты, или ее гидрата к раствору органического растворителя, содержащему 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-И-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид.

- 14 019689
4. Способ получения по п.2 или 3, где указанный органический растворитель представляет собой непротонный полярный растворитель или циклический простой эфир.
5. Способ получения по п.4, где указанный непротонный полярный растворитель представляет собой диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид.
6. Способ получения по п.4, где указанный циклический простой эфир представляет собой тетрагидрофуран.
7. Кристалл бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида.
8. α-Форма кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, имеющая характерные пики при 4,4, 3,8 и 2,3 А в качестве значения ' на порошковой рентгенограмме.
9. Способ получения α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающий стадии добавления 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3пиридинкарбоксамида к раствору подходящего растворителя, содержащему бензолсульфоновую кислоту, с последующим добавлением слабого растворителя к реакционному раствору.
10. Способ получения α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающий стадии добавления, по меньшей мере, или 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида бензолсульфоновой кислоты, или ее гидрата к раствору подходящего растворителя, содержащему 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид, с последующим добавлением слабого растворителя к реакционному раствору.
11. Способ получения по п.9 или 10, где указанный подходящий растворитель представляет собой непротонный полярный растворитель.
12. Способ получения по п.11, где указанный непротонный полярный растворитель представляет собой диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид.
13. Способ получения по п.9 или 10, где указанный слабый растворитель представляет собой такой растворитель, который, по существу, не может растворить бензолсульфонат 2-[[[2[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3пиридинкарбоксамида при комнатной температуре.
14. Способ получения по п.13, где указанный растворитель, который, по существу, не может растворить бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида при комнатной температуре, представляет собой воду, низший алкиловый спирт, низший алкилкетон или сложный эфир низшей алкилкарбоновой кислоты.
15. Способ получения по п.13, где указанный растворитель, который, по существу, не может растворить бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида при комнатной температуре, представляет собой воду, этанол, ацетон или этилацетат.
16. Способ получения по п.13, где указанный растворитель, который, по существу, не может растворить бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида при комнатной температуре, представляет собой этанол.
17. Способ получения α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -Ν-[4-(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамида, включающий стадию добавления слабого растворителя к раствору подходящего растворителя, содержащему бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида.
18. Способ получения по п.17, где указанный подходящий растворитель представляет собой непротонный полярный растворитель.
19. Способ получения по п.18, отличающийся тем, что указанный непротонный полярный растворитель представляет собой диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид.
20. Способ получения по п.17, где указанный слабый растворитель представляет собой растворитель, который, по существу, не может растворить бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-Ы- [4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида при комнатной температуре.
21. Способ получения по п.20, где указанный растворитель, который, по существу, не может растворить бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида при комнатной температуре, представляет собой воду, низший алкиловый спирт, низший алкилкетон или сложный эфир низшей алкилкарбоновой кислоты.
22. Способ получения по п.20, где указанный растворитель, который, по существу, не может растворить бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифтор

- 15 019689 метокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида при комнатной температуре, представляет собой воду, этанол, ацетон или этилацетат.
23. Способ получения α-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающий стадии добавления и растворения бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-Ы[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида в теплом низшем спирте и последующего охлаждения раствора низшего спирта.
24. Способ получения по п.23, где указанный низший спирт представляет собой метанол или этанол.
25. β-Форма кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]Ы-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, имеющая характерные пики при 8,1, 6,8, 4,1 и 4,0 А, определяемых как значение б на порошковой рентгенограмме.
26. Способ получения β-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил] метил] тио] -N-[4 -(трифторметокси)фенил] -3 -пиридинкарбоксамида, включающий стадию добавления 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3пиридинкарбоксамида к раствору циклического простого эфира, содержащему бензолсульфоновую кислоту.
27. Способ получения β-формы кристалла бензолсульфоната 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, включающий стадии добавления, по меньшей мере, или бензолсульфоновой кислоты, или ее гидрата к раствору циклического простого эфира, содержащему 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-№[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид.
28. Способ получения по п.26 или 27, где указанный циклический простой эфир представляет собой тетрагидрофуран.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из бензолсульфоната, его кристалла, его α-формы кристалла и β-формы кристалла по пп.1, 7, 8 или 25.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2