RU2592230C2 - Апоптоз раковой клетки - Google Patents
Апоптоз раковой клетки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2592230C2 RU2592230C2 RU2012113875/15A RU2012113875A RU2592230C2 RU 2592230 C2 RU2592230 C2 RU 2592230C2 RU 2012113875/15 A RU2012113875/15 A RU 2012113875/15A RU 2012113875 A RU2012113875 A RU 2012113875A RU 2592230 C2 RU2592230 C2 RU 2592230C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- dexanabinol
- salt
- apoptosis
- agent
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 99
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 title claims abstract description 37
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 claims abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 8
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 claims description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 20
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 20
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 18
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 18
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 18
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 15
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 15
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 13
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 13
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 12
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 12
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 11
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 11
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 9
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 8
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 8
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 8
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 8
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 8
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 4
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- -1 for example Proteins 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 2
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002884 effect on inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical class CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000878 neurological injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химиотерапии. Предложен способ лечения рака, отличающегося от меланомы, заключающийся в апоптозе раковых клеток. Способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества дексанабинола или его соли, или сольвата, где рак представляет собой один или более из следующих: рак печени, рак пищевода, рак поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легкого и карцинома желудка. Технический результат состоит в апоптозе раковых клеток и в их пониженной устойчивости к дексанабинолу по сравнению с применяемыми в настоящее время химиотерапевтическими агентами. 10 з.п.ф-лы, 3 пр., 1 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам и способам лечения рака и, в частности, к терапии, обеспечивающей апоптоз раковых клеток. Более конкретно, изобретение относится к дексанабинолу или его производному для лечения отличающихся от меланомы раковых заболеваний с помощью апоптоза.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Дексанабинол является 1,1-диметилгептил-(3S,4S)-7-гидрокси-Δ6-тетрагидроканнабинолом, раскрытым в патенте США № 4876276. Дексанабинол представляет собой каннабиноид без психотропных эффектов, который ранее продемонстрировал в исследованиях in vitro способность быстрого уничтожения клеток меланомы.
В международной патентной заявке WO 2009/007700 описано применение дексанабинола при лечении раковых клеток меланомы. Апоптотический эффект дексанабинола был описан, но механизм его действия ранее не был раскрыт и не понят в полной мере. Таким образом, применение лекарственного средства для использования в других раковых клетках, кроме меланомы, ранее не предвиделось. В предыдущей заявке было раскрыто, что дексанабинол действует через ингибирование ядерного фактора каппа В (NFκB) в клетках меланомы и таким образом обеспечивает лечение меланомы. Более того, было показано, что в меланоме дексанабинол индуцирует апоптоз и ингибирует пролиферацию клеток.
Авторами обнаружено, что механизм действия дексанабинола является более сложным, чем просто воздействие посредством взаимодействия с NFκB. Инновационным шагом к тому, что рассмотрено в WO '700, является установление дополнительных форм рака, в которых дексанабинол индуцирует апоптоз, в результате полученных новых знаний о механизме действия. Существует сложный профиль связываний, равно как и других непрямых эффектов. Это привело авторов к пониманию того, что дексанабинол является неожиданно функциональным в других типах рака, а не только в меланоме, и что, более того, оказывает желаемый селективный апоптотический эффект. Неожиданно авторами было обнаружено, что дексанабинол является эффективным не только при меланоме, но также при нескольких других видах рака.
Ранее не раскрытый профиль связывания и непрямые эффекты дексанабинола указывают, что он может быть эффективным при индуцировании апоптоза в других формах рака, а не только в меланоме. В ходе проведенных авторами исследований получены новые знания относительно способа его действия, в результате чего установлены формы рака, восприимчивые к индукции апоптоза дексанабинолом. На основании этого были протестированы соответствующие клеточные линии и предположение было подтверждено.
В международной патентной заявке № WO 03/077832 описано применение дексанабинола в уменьшении пролиферации раковых клеток. Более того, данное уменьшение пролиферации описано в связи с регуляцией относящихся к воспалению генов.
WO '832 содержит только подтвержденные свидетельства в отношении опухолей поджелудочной железы и колоректальных опухолей. Результаты экспериментов показывают, что "на пролиферацию Aspc-1 присутствие дексанабинола в концентрации до 15 мкМ не оказало воздействия, тогда как пролиферация клеток Panc-1 при той же концентрации была ингибирована на 26%". Также заявлено, что дексанабинол, "который действует через модуляцию про/антивоспалительных медиаторов, может быть терапевтически эффективным против определенных типов опухолей".
Таким образом, раскрыто применение дексанабинола как средства лечения рака, однако специалистам ясно, что сокращение пролиферации клеток может уменьшить воздействие рака путем предотвращения его распространения или роста, но не окажется фатальным для самого рака, и, следовательно, может потребоваться прибегнуть, например, к хирургическим способам или химиотерапии для того, чтобы вызвать апоптоз клеток рака.
Однако, хотя дексанабинол и оказывает эффект на воспаление и, следовательно, пролиферацию клеток, доказательств того, что он может иметь апоптотический эффект, не имеется.
В WO '832 признается, что механизм действия дексанабинола недостаточно хорошо понят. Фактически, на странице 1, строки 24 и 25, заявлено: "Тем не менее, механизм, лежащий в основе терапевтических эффектов каннабиноидных производных, остается неясным". Более того, в WO '832 описано, что дексанабинол и другие каннабиноиды были бы привлекательными кандидатами для лечения неврологических повреждений в результате травм спинного мозга, церебральной ишемии и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона. Как нетрудно при этом понять, любой апоптотический эффект в таких каннабиноидах был бы нежелателен.
Знание этого вовлекает дексанабинол в лечение этих типов рака, но не через индукцию апоптоза. Эта индукция селективного апоптоза является ключевой и не предполагаемой.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение раскрывает соединение, которое вызывает апоптоз раковых клеток, что предлагает особенно предпочтительную терапию для апоптоза раковых клеток и снижает пролиферацию клеток.
Как было ранее раскрыто, дополнительно к тому, что дексанабинол является неконкурентным блокатором NMDA-рецепторов, он показал способность ингибировать NFκB. Однако в настоящее время авторами неожиданно обнаружено, что дексанабинол обладает способностью активного связывания или оказания косвенного воздействия на ряд белковых сайтов, которые до сих пор не были известны как способные взаимодействовать с дексанабинолом.
Такие белковые сайты включают рецептор N-метил-D-аспартат (NMDA), циклооксигеназу 2 (COX-2), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и ядерный фактор каппа В (NFκB). Ранее сообщалось о том, дексанабинол активен на этих участках. Однако при этом не указывалось, что дополнительно к своей активности на этих участках дексанабинол также активен на следующих участках: циклин-зависимые киназы, например CDK2/A и CDK5/p25, гистон-ацетилтрансфераза (HAT) и фарнезилтрансфераза.
Механизм действия изучен далее, и в настоящее время установлено, что дексанабинол и его производные оказывают апоптотический эффект на многочисленные раковые клетки.
Таким образом, апоптоз других раковых клеток, кроме меланомы, с дексанабинолом и его производными является сам по себе новым.
Полученное заключение о том, что дексанабинол вызывает апоптоз раковых клеток, предлагает особо предпочтительную терапию, которая уменьшает пролиферацию клеток и вызывает их апоптоз.
Более подробно, известными прямыми и косвенными мишенями дексанабинола являются следующие:
Рецептор N-метил-D-аспартат (NMDA)
Дексанабинол первоначально был разработан как нейрозащитный агент. Его нейрозащитное действие было отнесено к способности блокировать рецептор NMDA. Он стереоспецифически блокирует рецепторы NMDA путем взаимодействия с участком, который близок, но отличен от участков неконкурентных антагонистов NMDA-рецептора и от участков распознавания глутамата, глюцина и полиаминов. В отличие от других неконкурентных антагонистов NMDA-рецептора, дексанабинол не образует психотропных эффектов и в общем хорошо переносится организмом человека.
Циклооксигеназа 2 (COX-2)
Дексанабинол обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, не относящимися к его способности блокировать рецепторы NMDA. Противовоспалительное воздействие связывалось со способностью дексанабинола сокращать секрецию PGE2, образованную ферментом циклооксигеназа 2 (COX-2). COX-2 является одной из циклооксигеназных изоформ, вовлеченных в метаболизм арахидоновой кислоты (AA) к простагландинам (PG) и другим эйкозаноидам, семейству веществ, известных своей способностью демонстрировать воспалительные свойства, а также принимать участие в воспалении. Более традиционные НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) ингибируют воздействие COX путем модифицирования ферментативно-активного участка, таким образом, предотвращая трансформацию субстрата AA в PGE2 (Hinz B. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 300: 367-375, 2002). Было раскрыто (WO/2003/077832), что ингибиторное действие PGE2, продемонстрированное дексанабинолом, происходит не на уровне ферментативного действия COX-2, а скорее, на уровне генной регуляции.
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α)
Дексанабинол известен своей способностью блокировать образование или действие TNF-α. Данное ингибирование, более вероятно, происходит на посттранскрипционном уровне.
Как раскрыто в международных патентных заявках WO 97/11668 и WO 01/98289, было обнаружено, что дексанабинол блокирует образование или действие TNF-α. Согласно предположению, ингибирование цитокина происходит на посттранскрипционном уровне, поскольку в модели травмы головы дексанабинол не повлиял на уровни TNF-α мРНК (Shohami E. et al., J. Neuroimmuno. 72: 169-77, 1997).
Человеческий TNF-α вначале транслируется в трансмембранный белок-предшественник 27 кД, который разделяется с образованием секретируемой 17 кД формы с помощью TNF-α конвертирующего фермента (TACE). На основании RT-PCR экспериментов в отчете Shohami et al. сообщалось, что дексанабинол не оказывает значительного эффекта на TNF-α мРНК, где он значительно уменьшил уровни TACE мРНК, подтвердив предположение, что лекарственное средство действует на уровни ингибирования секреции.
Ядерный фактор каппа В (NFκB)
Имеется экспериментальное подтверждение того, что дексанабинол косвенно ингибирует ядерный фактор каппа В (NFκB) путем ингибирования фосфорилирования и деградации IKB2.
Juttler, E. et al. (2004) (Neuropharmacology 47(4): 580-92.) предоставил доказательство того, что дексанабинол ингибирует NFkB. Дексанабинол ингибирует (1) фосфорилирование и деградацию NF-каппа В I-kappa-B-alpha и транслокацию NF-каппа В к ядру; дексанабинол уменьшает (2) транскрипционную активность NF-каппа В и (3) мРНК аккумуляцию фактора некроза опухоли альфа генов мишени NF-каппа В и интерлейкина-6 (TNF-альфа и IL-6).
Ранее неизвестными мишенями дексанабинола являются:
Циклин-зависимые киназы CDK2/A и CDK5/p25
Дексанабинол не оказывает значительного прямого действия против CDK2 и CDK5 при прямом исследовании. Однако считается, что он косвенно влияет на CDK и при обстоятельствах, когда продолжает присутствовать большее количество внутриклеточной сети, которая может обусловливать такие эффекты.
Гистон-ацетилтрансфераза (HAT)
Известной мишенью рака является гистон-ацетилтрансфераза. Исследовательские данные относительно того, действует ли дексанабинол на эту мишень, отсутствуют, однако имеется прогнозируемое действие на эту мишень, что, таким образом, может иметь преимущества.
Фарнезилтрансфераза
Известной мишенью рака является фарнезилтрансфераза. Исследовательские данные относительно того, действует ли дексанабинол на эту мишень, отсутствуют, однако имеется прогнозируемое действие на эту мишень.
Как здесь описано, дексанабинол оказывает эффект на более чем один белок, который считается важным в различных видах рака и в терапии рака. Некоторые из этих эффектов являются прямыми, в то время как другие - косвенными. То, что дексанабинол оказывает эффект на различные мишени, очень важно, так как это делает соединение полезным для применения при лечении различных раковых заболеваний.
По данным, полученным в клеточных линиях, дексанабинол является эффективным при раке молочной железы, раке толстой кишки, раке предстательной железы, немелкоклеточном раке легкого и глиобластоме.
Таким образом, согласно первому варианту изобретения предусматривается терапевтический агент, способный оказать эффект на белки N-метил-D-аспартат (NMDA), циклооксигеназу 2 (COX-2), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ядерный фактор каппа В (NFκB), циклин-зависимые киназы, например CDK2/A и CDK5/p25, гистон-ацетилтрансферазу (HAT) и фарнезилтрансферазу одновременно, последовательно или отдельно. Особое преимущество этого варианта изобретения состоит в том, что, inter alia, предусматривается единый терапевтический агент для связывания вышеупомянутых белков.
Ясно, что в отдельном варианте изобретения предусматривается оказание дексанабинолом или его производными эффекта на белки N-метил-D-аспартат (NMDA), циклооксигеназу 2 (COX-2), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ядерный фактор каппа В (NFκB), циклин-зависимые киназы, например CDK2/A и CDK5/p25, гистон-ацетилтрансферазу (HAT) и фарнезилтрансферазу одновременно, последовательно или отдельно.
Так, согласно другому варианту изобретения, предусматривается терапевтический агент, способный оказать эффект на белки N-метил-D-аспартат (NMDA), циклооксигеназу 2 (COX-2), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ядерный фактор каппа В (NFκB), циклин-зависимые киназы, например CDK2/A и CDK5/p25, гистон ацетилтрансферазу (HAT) и фарнезилтрансферазу одновременно, последовательно или отдельно, для апоптоза раковых клеток, где отбираются раковые клетки, выбранные из одного или более из следующих: первичный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, лимфома, мезотелиома, рак печени, рак внутрипеченочного желчного протока, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак гортани, рак мозга, рак яичников, тестикулярный рак, рак шейки матки, рак полости рта, рак глотки, рак почки, рак щитовидной железы, рак матки, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома щитовидной железы, остеосаркома, мелкоклеточный рак легкого, лейкемия, миелома, карцинома желудка и метастатический рак.
Как описано выше, тот факт, что дексанабинол оказывает прямые или косвенные эффекты на вышеупомянутые белковые сайты, делает его пригодным терапевтическим агентом для апоптоза различных раковых клеток.
Согласно другому варианту изобретения предусматривается дексанабинол или его производное для апоптоза рака у пациента, где рак выбран из одного или более из следующих: карцинома поджелудочной железы, глиобластома, карцинома желудка, карцинома пищевода, карцинома яичника, карцинома почки и карцинома щитовидной железы.
Согласно другому варианту изобретения предусматривается дексанабинол или его производное для апоптоза рака у пациента, где рак выбран из одного или более из следующих: первичный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, лимфома, мезотелиома, рак печени, рак внутрипеченочного желчного протока, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак гортани, рак мозга, рак яичников, тестикулярный рак, рак шейки матки, рак ротовой полости, рак глотки, рак почки, рак щитовидной железы, рак матки, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома щитовидной железы, остеосаркома, мелкоклеточный рак легкого, лейкемия, миелома, карцинома желудка и метастатический рак.
Таким образом, дексанабинол или его производное используется в терапевтически эффективном количестве. Согласно настоящему изобретению терапевтически эффективное количество означает апоптотически эффективное количество.
Дополнительно к апоптотическому эффекту дексанабинол или его производное может также иметь другие свойства для лечения раковых заболеваний, в зависимости, inter alia, от характера рака, такие как ингибирование опухолегенеза, ингибирование пролиферации клеток, индукция цитотоксичности.
Как ясно из описания механизма действия дексанабинола и его производных, различные виды рака могут апоптотически подвергаться лечению согласно настоящему изобретению. Отдельные виды рака включают, но без ограничения, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластому, лимфому, мезотелиому, рак печени, рак внутрипеченочного желчного протока, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак гортани, рак мозга, рак яичников, тестикулярный рак, рак шейки матки, рак ротовой полости, рак глотки, рак почки, рак щитовидной железы, рак матки, рак мочевого пузыря и метастатический рак. Более специфические виды рака, которые можно упомянуть, включают рак, выбранный из одного или более видов: карцинома поджелудочной железы, глиобластома, карцинома желудка, карцинома пищевода, карцинома яичника, карцинома почки и карцинома щитовидной железы. Дополнительные специфические виды рака, которые можно упомянуть, включают рак, выбранный из одного или более видов: первичный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, лимфома и метастатический рак. Таким образом, раковые клетки, которые подвергаются апоптозу согласно изобретению, могут быть предраковыми, злокачественными, метастатическими или обладающими множественной лекарственной устойчивостью и их комбинациями. Авторы, в частности, считают, что дексанабинол или его производное является эффективным в апоптозе метастатических раковых клеток.
В другом варианте изобретения предусматривается применение дексанабинола или его производного при производстве лекарственного средства для апоптоза рака у пациента, где рак выбран из одного или более из следующих: первичный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, лимфома, мезотелиома, рак печени, рак внутрипеченочного желчного протока, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак гортани, рак мозга, рак яичников, тестикулярный рак, рак шейки матки, рак ротовой полости, рак глотки, рак почки, рак щитовидной железы, рак матки, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома щитовидной железы, остеосаркома, мелкоклеточный рак легкого, лейкемия, миелома, карцинома желудка и метастатический рак.
В одном предпочтительном варианте изобретения предусматривается применение дексанабинола или его производного при производстве лекарственного средства для апоптоза рака у пациента, где рак выбран из одного или более из следующих: карцинома поджелудочной железы, глиобластома, карцинома желудка, карцинома пищевода, карцинома яичника, карцинома почки и карцинома щитовидной железы. В другом предпочтительном варианте изобретения предусматривается применение дексанабинола или его производного при производстве лекарственного средства для апоптоза рака у пациента, где рак выбран из одного или более из следующих: первичный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, лимфома и метастатический рак.
Согласно данному варианту настоящего изобретения предусматривается применение, как описано выше, где вводимое пациенту количество дексанабинола или его производного является достаточным для достижения концентрации дексанабинола в плазме от 10 до 20 мкМ.
Согласно другому варианту изобретения предусматривается применение, как описано выше, где вводимое пациенту количество дексанабинола или его производного является достаточным для достижения концентрации терапевтического агента в плазме по меньшей мере 10 мкМ и поддержания у пациента в течение по меньшей мере 2 часов.
Согласно еще одному варианту изобретения предусматривается способ лечения раковых заболеваний, заключающийся в апоптозе рака, который состоит из введения нуждающемуся пациенту апоптотически эффективного количества дексанабинола или его производного, где рак выбран из одного или более из следующих: первичный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, лимфома, мезотелиома, рак печени, рак внутрипеченочного желчного протока, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак гортани, рак мозга, рак яичников, тестикулярный рак, рак шейки матки, рак ротовой полости, рак глотки, рак почки, рак щитовидной железы, рак матки, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома щитовидной железы, остеосаркома, мелкоклеточный рак легкого, лейкемия, миелома, карцинома желудка и метастатический рак.
В одном предпочтительном варианте изобретения предусматривается способ лечения рака, как описано выше, где рак выбран из одного или более из следующих: карцинома поджелудочной железы, глиобластома, карцинома желудка, карцинома пищевода, карцинома яичника, карцинома почки и карцинома щитовидной железы. В другом предпочтительном варианте изобретения предусматривается способ лечения рака, как описано выше, где рак выбран из следующих: первичный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, лимфома и метастатический рак.
В настоящем изобретении, в частности, предусматривается способ лечения раковых заболеваний, заключающийся в апоптозе рака, который предусматривает введение нуждающемуся пациенту апоптотически эффективного количества агента, способного оказывать прямой или непрямой эффект на белки N-метил-D-аспартат (NMDA), циклооксигеназу 2 (COX-2), фактор некроза опухоля альфа (TNF-α), ядерный фактор каппа В (NFκB), циклин-зависимые киназы, например CDK2/A и CDK5/p25, гистон-ацетилтрансферазу (HAT) и фарнезилтрансферазу одновременно, последовательно или отдельно. Этот аспект данного изобретения имеет особое преимущество в том, что, inter alia, предусматривается способ введения одного терапевтического агента для воздействия на вышеупомянутые белки.
Более конкретно, согласно этому варианту изобретения способ включает введение терапевтически эффективного количества дексанабинола или его производного пациенту, нуждающемуся в такой терапии.
Способ по изобретению может включать введение терапевтически эффективного количества дексанабинола или его производного, достаточного для ингибирования опухолегенеза раковой клетки.
Альтернативно или дополнительно способ может включать введение терапевтически эффективного количества дексанабинола или его производного, достаточного для индуцирования цитотоксичности в раковой клетке.
Количество терапевтического агента, например дексанабинола, которое может быть введено пациенту, может отличаться в зависимости, inter alia, от характера рака, его степени тяжести и т.д. Так, например, вводимое пациенту терапевтически эффективное количество дексанабинола или его производного может быть достаточным для достижения концентрации дексанабинола в плазме от 10 до 20 мкМ.
Более конкретно, способ может включать введение эффективного количества терапевтического агента, например дексанабинола или его производного, достаточного для достижения концентрации терапевтического агента в плазме по меньшей мере 10 мкМ, и поддержание у пациента в течение по меньшей мере 2 часов.
Далее, предусматривается способ одновременного, последовательного или отдельного воздействия на белки N-метил-D-аспартат (NMDA), циклооксигеназу 2 (COX-2), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ядерный фактор каппа В (NFκB), циклин-зависимые киназы, например CDK2/A и CDK5/p25, гистон-ацетилтрансферазу (HAT) и фарнезилтрансферазу, который включает введение терапевтически эффективного количества дексанабинола или его производного.
Согласно еще одному дополнительному варианту изобретения предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая дексанабинол или его производное, в которой количество дексанабинола или его производного является достаточным для достижения концентрации дексанабинола в плазме от 10 до 20 мкМ.
Далее предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая дексанабинол или его производное, в которой количество дексанабинола или его производного является достаточным для достижения концентрации терапевтического агента в плазме по меньшей мере 10 мкМ и поддержание у пациента в течение по меньшей мере 2 часов.
В настоящем изобретении предусматривается, что раковые клетки могут быть предраковыми, злокачественными, первичными, метастатическими или обладающими множественной лекарственной устойчивостью.
Альтернативно, лечение рака может включать ингибирование цитотоксичности раковой клетки путем введения в клетку эффективного количества дексанабинола или его производного. Ингибирование цитотоксичности может также включать индуцирование цитотоксичности и/или апоптоза в раковой клетке.
Более того, способ по изобретению имеет преимущества, потому что, inter alia, он демонстрирует уменьшенную токсичность, уменьшенные побочные эффекты и/или уменьшенную устойчивость по сравнению с применяемыми в настоящее время химиотерапевтическими агентами.
Далее предусматривается, что в комбинации с дексанабинолом или его производным для лечения и/или профилактики рака может быть предложен второй терапевтический агент. Второй терапевтический агент может включать химиотерапевтический агент, иммунотерапевтический агент, геннотерапевтический агент или радиотерапевтический агент. При включении в лечение второго терапевтического агента согласно данному изобретению второй терапевтический агент может вводиться с дексанабинолом или его производным отдельно, одновременно или последовательно.
Вместе с дексанабинолом или его производным могут применяться различные вторые или дополнительные терапевтические агенты. Однако предпочтительно, чтобы такой второй или дополнительный терапевтический агент мог быть выбран из группы, состоящей из химиотерапевтического агента, иммунотерапевтического агента, геннотерапевтического агента и радиотерапевтического агента.
Термин "производное", используемый в данном документе, включает любые традиционно известные производные дексанабинола, такие как, inter alia, сольваты. Целесообразно или желательно приготовить, очистить и/или работать с соответствующим сольватом соединения, описанного здесь, которое может быть использовано в одном из описанных применений/способов. Термин "сольват" относится здесь к комплексу растворенных веществ, таких как соединение или соль соединения, и растворитель. Если растворителем является вода, сольват может обозначаться "гидрат", например "моногидрат", "дигидрат", "тригидрат" и т.д., в зависимости от числа водных молекул на молекулу субстрата. Термин "производное", в частности, включает соль. Подходящие соли дексанабинола хорошо известны и описаны в ограничительной части формулы изобретения. Соли органических и неорганических кислот могут использоваться для приготовления фармацевтически пригодных солей. Такие соли включают, без ограничения, фтористоводородную, соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, серную, азотную, фосфорную, лимонную, янтарную, малеиновую и пальмитиновую кислоты. Основания включают такие соединения, как гидроксиды натрия и аммония. Специалистам известны четырехзамещающие агенты, которые могут применяться для приготовления фармацевтически пригодных четвертичных аммониевых производных дексанабинола. Они включают, без ограничения, метил- и этилиодиды и сульфаты.
Дексанабинол и его производные и/или комбинации известны per se и могут быть приготовлены с использованием способов, известных специалистам, или получены коммерческим путем. В частности, дексанабинол и способы его приготовления раскрыты в патенте США № 4876276.
Согласно еще одному варианту изобретения предусматривается применение дексанабинола или его производного, или здесь описанного способа, где дексанабинол или его производное вводится в смеси с фармацевтически пригодным адъювантом, разбавителем или носителем.
Дексанабинол или его производное может вводиться различными способами в зависимости, inter alia, от характера рака, который лечат. Так, дексанабинол или его производное может вводиться местно, трансдермально, подкожно, внутривенно или перорально.
В частности, предусматривается применение дексанабинола или его производного, или способ лечения, который состоит из местного введения дексанабинола или его производного.
Таким образом, в применении, способе и/или композиции согласно изобретению соединение может быть представлено в форме таблетки, капсулы, драже, свечи, суспензии, раствора, инъекции, например внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно, импланта, местного средства, например трансдермального лекарственного средства, такого как гель, крем, мазь, аэрозоль или система полимера, или в форме ингаляции, например аэрозольный или порошковый состав.
Композиции, пригодные для перорального введения, включают таблетки, капсулы, драже, жидкие суспензии, растворы и сиропы.
Композиции, пригодные для местного нанесения на кожу, включают кремы, например водомасляные эмульсии типа «масло-в-воде», эмульсии типа «вода-в-масле», мази, гели, лосьоны, помады, смягчающие средства, коллоидные дисперсии, суспензии, эмульсии, масла, спреи, пенки, муссы и т.п. Композиции, пригодные для местного применения, могут также включать, например, липосомальные носители, состоящие из липидов или специальных детергентов.
Примерами других адъювантов, разбавителей или носителей являются следующие:
для таблеток и драже - наполнители, т.е. лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, тальк и стеариновая кислота; смазочные материалы/глиданты, например, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния; дезинтегранты, например, натрий-крахмалгликолят и натрий-карбоксиметилцеллюлоза;
для капсул - прежелатинизированный крахмал или лактоза;
для оральных или инъецируемых растворов или клизм - вода, гликоли, спирты, глицерин, растительные масла;
для свечей - натуральные или отвержденные масла или воски.
Можно вводить соединение или производные и/или их комбинацию или назначать любой комбинированный режим, как описано выше, трансдермально через, например, средство трансдермальной доставки или подходящее средство, или, например, в масляной основе, которая для контролируемой доставки может быть добавлена в пластырь. Такие средства являются преимущественными, так как они обеспечивают продолжительный период лечения по сравнению, например, с оральным или внутривенным лекарственным средством.
Примеры трансдермальной доставки могут включать, например, пластырь, повязку, бинт или пластырь, адаптированные для выхода соединения или вещества через кожу пациента. Специалисты знакомы с материалами и способами, которые могут применяться для трансдермальной доставки соединения или вещества, и примеры средств трансдермальной доставки приведены в патентах GB2185187, US3249109, US3598122, US4144317, US4262003 и US4307717.
Далее изобретение будет проиллюстрировано только примерами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Пример 1
Анализ in vitro для оценки эффекта дексанабинола на апоптоз в линиях клеток
Способы
Исследование проводилось в течение 24 часов на трех меланомных линиях (A375, G-361, WM266-4), двух линиях рака молочной железы (MCF7, MDA-MB-231), фибробласте (46BR.1G1), раке толстой кишки (HCT116), раке предстательной железы (PC-3), глиобластоме (U373) и немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) (DMS-114).
Вышеназванные клеточные линии выдерживались в питательной среде RPMI 1640 (Sigma, Великобритания), содержащей 10% (об./об.) инактивированную нагреванием фетальную телячью сыворотку (Sigma, Великобритания) и 2 мМ L-глутамата при 37°C, во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2. Клетки были собраны, промыты, ресуспендированы в среде роста и подсчитаны (Beckman-Coulter Vi-CELL XR). Клетки высевались в центре 240 лунок 384-луночных культуральных планшетов с питательной средой в концентрации от 1,6×105 до 2,4×105 клеток/мл аликвотами 12,5 мкл/лунка. В наружные лунки было внесено 50 мкл среды роста. На одну линию клеток было подготовлено 2 планшета. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°C во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2.
Дексанабинол был приготовлен в среде роста при концентрации в 2 раза выше, чем окончательная концентрация исследования при 125, 31,3, 7,81, 2,00, 0,49, 0,12, 0,031 и 0,008 мкМ (концентрация DMSO поддерживалась постоянно согласно аналитическому диапазону 0,5%).
В качестве положительного контроля применяли цисплатин. Окончательные концентрации исследования составляли 10, 2,5, 0,63, 0,156, 0,039, 0,010, 0,002 и 0,0006 мкг/мл. Разбавленные растворы дексанабинола или цисплатина были добавлены 6 раз по 12,5 мкл на лунку. 12,5 мкл среды роста было добавлено в контрольные лунки со средой. Планшеты инкубировали в течение 24 часов при 37°C во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2.
Активность каспазы измеряли с использованием набора для определения каспазы-3/7 Apo-ONE® Homogeneous Caspase-3/7. Флуоресценция измерялась с помощью микропланшетного считывателя FlexStation® II384 через 1, 2, 3 и 4 часа после добавления субстрата каспазы. Для анализа использовали 4-часовые показания.
Параллельно на том же планшете для каждой линии проводили оценку жизнеспособности клеток с использованием реагента CellTiter-Blue® (Promega). Кратко, в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента CellTiter-Blue® (Promega). Планшеты встряхивали в течение 1 минуты при скорости 500 об/мин и затем инкубировали при 37°C, 5% CO2 в течение 4 часов. Флуоресценцию измеряли с помощью микропланшетного считывателя FlexStation® II384 (длина волны возбуждения 570 нм, длина волны эмиссии 600 нм, включение/выключение 590 нм). Кривые, показывающие цитотоксический эффект дексанабинола и цисплатина, показаны графической накладкой на том же графике.
Результаты
Индуцирование апоптоза в клетках A375, G-361, WM266-4, MCF7, MDA-MB-231, 46BR.1G1, HCT116, PC-3, U373 и DMS-114 после 24-часовой инкубации с цисплатином или дексанабинолом обобщено в Таблице 1. Дополнительно к оценке жизнеспособности клеток с использованием CellTiter-Blue® также показан анализ цитотоксичности.
В качестве положительного контроля использовали цисплатин и цитотоксическую реакцию наблюдали во всех клеточных линиях с приблизительным IC50 значением 5-20 мкг/мл, за исключением U373MG и MDA-MB231, которые показали сопротивляемость к цитотоксическому эффекту. Для клеток DMS114 и PC3 наблюдали реакции на неадекватные дозы, и таким образом значения IC50 не могли быть определены. Определить индукцию апоптоза было нелегко либо из-за кривых неадекватной дозы (G-361, WM266-4 и PC3), либо слабой индукции каспазы 3/7 (MDA-MB231, MCF-7, HCT116, DMS114 и U373MG). В общем, три меланомные клеточные линии (A375, G-361 и WM266-4), линия рака толстой кишки (HCT116) и фибробластная линия 46Br1Gl были наиболее чувствительны к цитотоксическим эффектам цисплатина, индуцируя как увеличение апоптоза, так и снижение жизнеспособности клетки.
Дексанабинол индуцировал цитотоксическую реакцию со значениями IC50 в диапазоне 10-25 мкМ в большинстве клеточных линий. Индукция апоптоза количественно не определена для всех клеточных линий либо из-за неадекватных кривых дозовой зависимости (A375, G-361, PC3, 46Br.1G1 и DMS-114), либо из-за нереагирующих клеток (MCF-HCT116 и U373MG). Пиковый уровень реакции в апоптозе происходил при 2,5 мкМ и падал при наибольшей концентрации 10 мкМ, возможно, из-за лизиса и потери клеток. В общем, три меланомные клеточные линии (A375, G-361 и WM266-4), 2 линии рака молочной железы (MDA-MB231 и MCF7) и линия предстательной железы (PC3M) были наиболее чувствительны к дексанабинолу и наименее чувствительны к DMS114 и U373.
| Таблица 1 | ||
| Результаты: Сводные данные | ||
| Цисплатин | Дексанабинол | |
| Клеточная линия | ↓Жизнеспособность IC50 (мкМ) | ↓Жизнеспособность IC50 (мкМ) |
| Меланома | ||
| А375 | 21,8** | 19,16** |
| G-361 | 18,00** | 10,97*** |
| WM266-4 | 62,00* | 20,87** |
| Рак молочной железы | ||
| MCF7 | 40,60** | 16,19*** |
| MDA-MB-231 | NR* | Приблизительно 10-50** |
| Рак толстой кишки | ||
| НСТ116 | 29,50** | 22,34*** |
| Рак простаты | ||
| РС-3 | Приблизительно 58,00* | 19,91*** |
| Немелкоклеточный рак легкого | ||
| DMS-114 | Приблизительно 40,20* | Приблизительно 10-50* |
| Глиобластома | ||
| U373 | NR* | Приблизительно 10-50* |
| Фибробласт | ||
| 46Br.1G1 | 21,50** | 23,09*** |
| ND - EC/IC50 не определен из-за неадекватной кривой дозовой зависимости NR - реагирование не наблюдалось Ранг * слабая индукция и уменьшение пролиферации (<35%) ** средняя индукция и уменьшение пролиферации (35-70%) *** хорошая индукция и уменьшение пролиферации (>70%) |
||
Резюме
В предыдущих исследованиях, как подробно описано в WO '700, дексанабинол уменьшал рост меланомных клеточных линий (A375, Malme-3M, UACC62) со значением IC50 в диапазоне 10-20 мкМ. Целью данного исследования является определение того, индуцирует ли дексанабинол апоптоз в панели раковых клеточных линий и фибробластной линии человека, для выяснения потенциального механизма его действия. Дополнительно к апоптозу также параллельно проводили оценку жизнеспособности клеток.
В качестве положительного контроля использовали цисплатин - стандартный агент, применяемый в клинике для лечения различных видов рака, включая рак желудочно-кишечного тракта и глиобластомы, который индуцировал эффекты в большинстве клеточных линий, за исключением U373MG, DMS114, PC3 и MDA-MB231, которые продемонстрировали определенную степень сопротивляемости. В клеточных линиях, отреагировавших на цисплатин, снижение жизнеспособности соответствовало увеличению апоптоза, за исключением MCF7, которая была описана как испытывающая дефицит каспазы 3, и, таким образом, апоптоз может быть недооценен в этой клеточной линии.
Тестируемый агент дексанабинол продемонстрировал проапоптический эффект, который полностью совпал с его эффектом на число клеток таким же образом, что и хелатирующий ДНК агент цисплатин. Эффекты проявлялись при концентрациях 10 мкМ и выше.
Дексанабинол образовал зависящее от дозы снижение жизнеспособности клеточных линий при концентрации >10-5 М, однако апоптоз не всегда соответствовал этой последовательности с возникновением пиковой реакции при концентрации 2,5 мкМ и затем исчезновением при 10 мкМ.
Однако это могло происходить вследствие 100% потери жизнеспособности клетки при наивысшей концентрации, что привело к тому, что для анализа апоптического события имелось недостаточное количество клеток. Наиболее чувствительными клеточными линиями оказались
- меланомы человека: WM366-4, G-361;
- молочная железа человека: MDA-MB-231;
- простата человека: PC3.
Пример 2
Анализ MTT
- Оценка дексанабинола плюс положительный контроль.
- Скрининг по множественным клеточным линиям, выбранным из различных типов опухолей, например:
| Рак | Клеточная линия |
| Острая миелоидная лейкемия | MV4-11 |
| Почечноклеточная карцинома | 786-0 |
| Множественная миелома | OPM-2 |
| Рак поджелудочной железы | PANC-1 |
| Рак поджелудочной железы | BxPC-3 |
| Острая лимфобластическая лейкемия | MOLT-4 |
| Рак яичника | A2780 |
| Хроническая миелоидная лейкемия | K-562 |
| Рак желудка | MKN-45 |
| Рак желудка | NCI-N87 |
| Острая промиелоцитная лейкемия | HL-60 |
| Мелкоклеточный рак легкого | NCI-H69 |
| Мелкоклеточный рак легкого | NCI-H526 |
| Медуллярная карцинома щитовидной железы | TT |
| Карцинома пищевода | OE33 |
| Остесаркома | SJSA-1 |
| Анапластический рак щитовидной железы | 8505C |
| Глиобластома | U87MG |
| Глиобластома | SF-295 |
| Диффузная B-крупноклеточная лимфома | WSU-DLCL2 |
| Гепатоцеллюлярная карцинома | Hep3B |
| Гепатоцеллюлярная карцинома | Hep G2 |
Специфическая цель 1: Определение значения IC
50
единичных агентов
Раковые клетки человека помещают в 96-луночный планшет для микрокультуры (Costar, белый, плоскодонный, # 3917) в общем объеме 90 мкл/лунка. После 24 часов инкубации в увлажненном инкубаторе при температуре 37°C во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха, 10 мкл 10X, в каждую лунку добавляются серийно разбавленные тестируемые агенты в среде роста. После 96 часов нахождения культуры в CO2 инкубаторе помещенные в культуральный планшет клетки и реагенты Cell Titer-Glo (Promega #G7571) переносят в помещение с комнатной температурой для уравновешивания в течение 30 минут. В каждую лунку добавляют 100 мкл реагента Cell Titer-Glo®. Планшет встряхивают 2 минуты и затем оставляют для уравновешивания на 10 минут перед считыванием информации с помощью люминесценции в микропланшетном считывателе Tecan GENios.
Процент ингибирования роста клеток подсчитывают относительно необработанных контрольных лунок. Все испытания проводят дважды при каждом уровне концентрации.
Значение IC 50 для тестируемых агентов оценивают с помощью Prism 3.03 способом аппроксимации кривых, при помощи следующего четырехпараметрового логистического уравнения:
где Top - максимальный % контрольного поглощения, Bottom - минимальный % контрольного поглощения при наивысшей концентрации агента, Y - % контрольного поглощения, X - концентрация агента, IC 50 - концентрация агента, которая ингибирует рост клеток на 50% по сравнению с контрольными клетками, и n - угол наклона кривой.
Пример 3
Исследование ксенотрансплантата
| Клетки: | В зависимости от результата исследований in vitro |
| Мыши | Бестимусные мыши-самки, возраст 6-8 недель |
| Опухоли | Единичные отделы, имплантированные с 5 млн. клеток в матригель |
| Лекарственные средства | Дексанабинол, i.p. раз в неделю × 4 недели цисплатин или таксол, i.p. раз в неделю × 4 недели |
КРИВАЯ РОСТА: выбирают мышей с опухолью наиболее похожего размера, около 150 мм 3
Экспериментальные группы: (6 мышей на группу):
1. Одно средство i.p. раз в неделю × 4 недели;
2. Дексанабинол, i.p. раз в неделю × 4 недели;
3. Цисплатин, i.p. раз в неделю × 4 недели;
4. Дексанабинол, i.p. раз в неделю + цисплатин, i.p. раз в неделю × 4 недели.
Измерения опухоли: Два раза в неделю, пока мыши не погибнут и будут собраны опухоли.
Измерения веса: по меньшей мере два раза в неделю.
Claims (11)
1. Способ лечения рака, отличающегося от меланомы, заключающийся в апоптозе раковых клеток, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества дексанабинола, или его соли, или сольвата, где рак представляет собой один или более из следующих: рак печени, рак пищевода, рак поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легкого и карцинома желудка.
2. Способ по п. 1, где раковые клетки отличаются от меланомы и выбраны из одного или более из следующих: карциномы желудка, карциномы пищевода и рака поджелудочной железы.
3. Способ по п. 1, где раковые клетки, отличающиеся от меланомы, представляют собой клетки рака поджелудочной железы.
4. Способ по п. 1, который включает введение терапевтически эффективного количества дексанабинола или его соли или сольвата, достаточного для ингибирования опухолегенеза в раковой клетке.
5. Способ по п. 1, который включает введение терапевтически эффективного количества дексанабинола, или его соли, или сольвата, достаточного для индуцирования цитотоксичности в раковой клетке.
6. Способ по п. 1, который включает введение дексанабинола, или его соли, или сольвата, где количество, введенное пациенту, является достаточным для достижения концентрации дексанабинола в плазме от 10 до 20 мкМ.
7. Способ по п. 1, который включает введение эффективного количества дексанабинола, или его соли, или сольвата, достаточного для достижения концентрации терапевтического агента в плазме по меньшей мере 10 мкМ и поддержания у пациента в течение по меньшей мере 2 часов.
8. Способ по п. 1, где раковые клетки являются злокачественными, метастатическими или обладающими множественной лекарственной устойчивостью и их комбинациями.
9. Способ по п. 1, который включает введение дексанабинола, или его соли, или сольвата в комбинации с другим терапевтическим агентом для лечения рака или его производным отдельно, одновременно или последовательно.
10. Способ по п. 9, где указанный другой терапевтический агент для лечения рака пригоден для ингибирования опухолегенеза, ингибирования пролиферации клетки или индукции цитотоксичности.
11. Способ по п. 9, где другой терапевтический агент включает химиотерапевтический агент, иммунотерапевтический агент, геннотерапевтический агент или радиотерапевтический агент.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0915877.5 | 2009-09-10 | ||
| GBGB0915877.5A GB0915877D0 (en) | 2009-09-10 | 2009-09-10 | Cancer cell apoptosis |
| PCT/GB2010/001710 WO2011030106A1 (en) | 2009-09-10 | 2010-09-10 | Cancer cell apoptosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012113875A RU2012113875A (ru) | 2013-10-20 |
| RU2592230C2 true RU2592230C2 (ru) | 2016-07-20 |
Family
ID=41228122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012113875/15A RU2592230C2 (ru) | 2009-09-10 | 2010-09-10 | Апоптоз раковой клетки |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120190735A1 (ru) |
| EP (1) | EP2475364A1 (ru) |
| JP (2) | JP5930204B2 (ru) |
| KR (1) | KR20120090060A (ru) |
| CN (2) | CN105935357A (ru) |
| AU (1) | AU2010294055B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012005262A2 (ru) |
| CA (1) | CA2771099A1 (ru) |
| GB (1) | GB0915877D0 (ru) |
| IL (1) | IL218008A (ru) |
| IN (1) | IN2012DN02412A (ru) |
| MX (1) | MX337433B (ru) |
| MY (1) | MY161186A (ru) |
| NZ (1) | NZ598652A (ru) |
| RU (1) | RU2592230C2 (ru) |
| SG (1) | SG178604A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011030106A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201201981B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0713116D0 (en) * | 2007-07-06 | 2007-08-15 | Therapeutics Ltd E | Treatment of melanoma |
| GB0719771D0 (en) * | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Therapeutics Ltd E | Dexanabinol in combination with inhibitors of BRAF or MEK for the treatment of melanoma |
| GB0915877D0 (en) * | 2009-09-10 | 2009-10-14 | E Therapeutics Plc | Cancer cell apoptosis |
| GB201207305D0 (en) * | 2012-04-26 | 2012-06-13 | E Therapeutics Plc | Therapy |
| WO2017068349A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | E-Therapeutics Plc | Cannabinoid for use in immunotherapy |
| CN116726181B (zh) * | 2023-08-09 | 2023-10-20 | 四川省医学科学院·四川省人民医院 | 抑制nat9基因表达的试剂的用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2279478C2 (ru) * | 1998-05-14 | 2006-07-10 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Факторы, действующие на активность фермента, высвобождающего рецептор фактора некроза опухолей |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3249109A (en) | 1963-11-01 | 1966-05-03 | Maeth Harry | Topical dressing |
| US3598122A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US4144317A (en) | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
| US4262003A (en) | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
| US4307717A (en) | 1977-11-07 | 1981-12-29 | Lectec Corporation | Sterile improved bandage containing a medicament |
| US4725439A (en) | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| IL80411A (en) | 1986-10-24 | 1991-08-16 | Raphael Mechoulam | Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IL115245A (en) | 1995-09-11 | 2002-12-01 | Yissum Res Dev Co | Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals |
| EP1002535A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-24 | Hrissanthi Ikonomidou | New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer |
| KR20030008153A (ko) | 2000-06-22 | 2003-01-24 | 파모스 코포레이션 | 신규 비-향정신성 카나비노이드 |
| CA2457011C (en) * | 2001-08-20 | 2012-04-24 | Maiken Nedergaard | Treatment of glial tumors with glutamate antagonists |
| IL148736A0 (en) * | 2002-03-18 | 2002-09-12 | Pharmos Corp | Dexanabinol and dexanabinol analogs which regulate inflammation related genes |
| CN100459982C (zh) * | 2004-08-30 | 2009-02-11 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 去氧氟尿苷的分散片剂型 |
| GB0713116D0 (en) * | 2007-07-06 | 2007-08-15 | Therapeutics Ltd E | Treatment of melanoma |
| GB0915877D0 (en) * | 2009-09-10 | 2009-10-14 | E Therapeutics Plc | Cancer cell apoptosis |
-
2009
- 2009-09-10 GB GBGB0915877.5A patent/GB0915877D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-09-10 AU AU2010294055A patent/AU2010294055B2/en not_active Ceased
- 2010-09-10 NZ NZ598652A patent/NZ598652A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-10 CA CA2771099A patent/CA2771099A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-10 JP JP2012528446A patent/JP5930204B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-10 MX MX2012002992A patent/MX337433B/es active IP Right Grant
- 2010-09-10 EP EP10765471A patent/EP2475364A1/en not_active Withdrawn
- 2010-09-10 BR BR112012005262A patent/BR112012005262A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-10 WO PCT/GB2010/001710 patent/WO2011030106A1/en active Application Filing
- 2010-09-10 KR KR1020127009159A patent/KR20120090060A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-10 RU RU2012113875/15A patent/RU2592230C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-10 CN CN201610095249.4A patent/CN105935357A/zh active Pending
- 2010-09-10 SG SG2012014528A patent/SG178604A1/en unknown
- 2010-09-10 US US13/390,832 patent/US20120190735A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-10 CN CN2010800402207A patent/CN102573833A/zh active Pending
- 2010-09-10 MY MYPI2012000560A patent/MY161186A/en unknown
- 2010-09-10 IN IN2412DEN2012 patent/IN2012DN02412A/en unknown
-
2012
- 2012-02-09 IL IL218008A patent/IL218008A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-03-16 ZA ZA2012/01981A patent/ZA201201981B/en unknown
-
2015
- 2015-08-07 JP JP2015157063A patent/JP2015214579A/ja active Pending
-
2017
- 2017-10-03 US US15/723,450 patent/US20180042891A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2279478C2 (ru) * | 1998-05-14 | 2006-07-10 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Факторы, действующие на активность фермента, высвобождающего рецептор фактора некроза опухолей |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HU211 CID 107778 Реферат [он лайн] [Найдено 2014-07-01] (Найдено из Интернет: www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=107778). * |
| KOGAN NM. Cannabioids and cancer. Mini Rev.Med.Chem. 2005 Oct;5(10):941-52 Реферат [он лайн] [Найдено 2014-07-01] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16250839). ESHHAR N. et al. HU-211, non-psychotropic cannabioid, rescues cortical neurones from excitatory amino acid toxicity in culture. Neuroreport. 1993 Dec 13;5(3): 237-40 Реферат [он лайн] [Найдено 2014-07-01] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8298080). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ598652A (en) | 2014-05-30 |
| IL218008A (en) | 2016-10-31 |
| EP2475364A1 (en) | 2012-07-18 |
| CN102573833A (zh) | 2012-07-11 |
| AU2010294055B2 (en) | 2014-10-02 |
| MX337433B (es) | 2016-03-04 |
| US20180042891A1 (en) | 2018-02-15 |
| SG178604A1 (en) | 2012-04-27 |
| JP2015214579A (ja) | 2015-12-03 |
| JP5930204B2 (ja) | 2016-06-08 |
| CA2771099A1 (en) | 2011-03-17 |
| RU2012113875A (ru) | 2013-10-20 |
| BR112012005262A2 (pt) | 2016-03-15 |
| ZA201201981B (en) | 2013-05-29 |
| MY161186A (en) | 2017-04-14 |
| IL218008A0 (en) | 2012-04-30 |
| KR20120090060A (ko) | 2012-08-16 |
| US20120190735A1 (en) | 2012-07-26 |
| JP2013504550A (ja) | 2013-02-07 |
| IN2012DN02412A (ru) | 2015-08-21 |
| WO2011030106A1 (en) | 2011-03-17 |
| CN105935357A (zh) | 2016-09-14 |
| MX2012002992A (es) | 2012-07-17 |
| GB0915877D0 (en) | 2009-10-14 |
| AU2010294055A1 (en) | 2012-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Heist et al. | Phase I/II study of AT-101 with topotecan in relapsed and refractory small cell lung cancer | |
| RU2592230C2 (ru) | Апоптоз раковой клетки | |
| AU2016213862B2 (en) | Procaspase 3 activation by combination therapy | |
| JP2012500180A5 (ru) | ||
| RU2455002C2 (ru) | Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей | |
| JP2021169534A (ja) | 化学療法の改善 | |
| TW201609094A (zh) | 治療癌症之新穎方法 | |
| CA2692234C (en) | Use of dexanabinol in the treatment of melanoma | |
| JP6462147B2 (ja) | Ｈｓｐ９０阻害ペプチド結合体及びその腫瘍治療における応用 | |
| EP2874615A1 (en) | Dexanabinol or a derivative thereof for use in the treatment of cancer in dose ranges of 2-30 mg/kg | |
| KR102011105B1 (ko) | 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| JP7357386B2 (ja) | 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 | |
| AU2020255063B2 (en) | Combined use of A-nor-5α androstane compound drug and anticancer drug | |
| TWI614029B (zh) | 新穎醫藥組成物及其用途 | |
| JP4091639B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤が惹起する皮膚障害の予防剤および／または処置剤 | |
| JP2016008215A (ja) | がん治療のための併用療法としてのエリブリンとｓ−１（もしくは５−ｆｕ）の使用 | |
| RU2784869C1 (ru) | Чиаураниб для лечения мелкоклеточного рака легкого | |
| JP4322933B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤が惹起する皮膚障害の予防剤および／または処置剤 | |
| JP6243850B2 (ja) | 抗がん剤による末梢神経障害の予防、治療、または軽減剤 | |
| KR101288894B1 (ko) | ＣＫＤ７１２, (Ｓ-1-(α-나프틸메틸)-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 | |
| Alimova et al. | ATRT-07. AN EPIGENOME DIRECTED FUNCTIONAL GENOMIC SCREEN IDENTIFIES SIRT2 AS A SYNTHETIC LETHAL TARGET IN SMARCB1 DEFICIENT ATRT | |
| JP2007246523A5 (ru) | ||
| CN117956999A (zh) | 杂芳基氧基萘类化合物的用途 | |
| WO2017019888A1 (en) | Cis-and trans-suffruticosol d as therapeutic agents | |
| KR20100004681A (ko) | ｐ21의 발현을 증가시키는 활성을 갖는 화합물5,4'-디메톡시플라본의 항암제로서의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180911 |