KR20120090060A

KR20120090060A - 암 세포 아폽토시스

Info

Publication number: KR20120090060A
Application number: KR1020127009159A
Authority: KR
Inventors: 맬컴 필립 영; 필립 맥키온
Original assignee: 이-테라퓨틱스 피엘씨
Priority date: 2009-09-10
Filing date: 2010-09-10
Publication date: 2012-08-16
Also published as: NZ598652A; IL218008A; EP2475364A1; CN102573833A; AU2010294055B2; MX337433B; US20180042891A1; SG178604A1; JP2015214579A; JP5930204B2; CA2771099A1; RU2012113875A; BR112012005262A2; ZA201201981B; MY161186A; IL218008A0; US20120190735A1; JP2013504550A; IN2012DN02412A; WO2011030106A1

Abstract

단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 효과를 직접적 또는 간접적으로 가질 수 있는 치료제가 기재된다. 특히 치료제로서, 덱사나비놀 또는 이의 유도체가 기재된다.

Description

암 세포 아폽토시스{CANCER CELL APOPTOSIS}

본 발명은 암 치료를 위한 약제 및 방법을 제공하며, 특히 암 세포의 아폽토시스를 제공하는 치료법을 제공한다. 본 발명은 더욱 특히 아폽토시스에 의한, 흑색종 이외의 암의 치료를 위한 덱사나비놀(dexanabinol), 또는 이의 유도체를 제공한다.

덱사나비놀은 미국 특허 공보 제4,876,276호에 기재된 1,1-디메틸 헵틸-(3S,4S)-7-하이드록시-△⁶-테트라하이드로카나비놀이다. 덱사나비놀은 시험관내에서 흑색종 세포를 급속도로 사멸시키는 것으로 이전에 밝혀진 비항정신성의 카나비노이드이다.

국제 특허 출원 공보 제WO 2009/007700호는 흑색종 암 세포의 치료에서의 덱사나비놀의 용도를 기재한다. 덱사나비놀의 아폽토시스 효과가 기재되어 있지만, 작용 메커니즘은 기재되어있지 않고 이때에는 작용 메커니즘이 충분히 이해되지 않았었다. 따라서, 흑색종 이외의 다른 암 세포에서의 사용을 위한 상기 약물의 적용 가능성은 이전에는 예측 가능하지 않았다. 이러한 선행 출원에서, 흑색종 세포에서 핵 인자 카파-B(NFκB)를 억제시킴을 통해 덱사나비놀이 작용하고, 이에 따라서 흑색종 치료를 제공한다는 것이 기재되어 있었다. 또한, 흑색종에서 덱사나비놀이 아폽토시스를 유도함과 아울러 세포 증식을 억제시키기도 하는 것으로 설명되어 있다.

우리는 그때로부터 현재에 이르러 덱사나비놀의 작용 메커니즘이 단순히 NFκB에 대한 결합을 통하는 것보다 더 복잡하다는 것을 발견했다. 국제 특허 출원 공보 제 WO '700호에서 의도된 것을 뛰어넘는 진보성은, 상기 작용 메커니즘에 대한 새로운 인식의 결과로서, 덱사나비놀이 아폽토시스를 유도하는 추가의 암 형태를 확립한 기술 혁신에 있다. 결합(binding)들의 복합 프로파일(complex profile) 및 다른 간적접 효과들이 있다. 이를 통해 우리는 덱사나비놀이 단지 흑색종만이 아닌 더 많은 암들에서 예상밖으로 기능적이며, 또한 덱사나비놀이 목적하는 선택적 아폽토시스 효과를 갖는다는 것을 이해하게 되었다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러, 놀랍게도 덱사나비놀이 흑색종에 효과적일 뿐 아니라 몇몇 다른 암들에도 효과적이라는 것을 밝혀냈다.

지금까지 발표되지 않은 덱사나비놀의 결합 프로파일 및 간접 효과들이 지시하는 것은, 덱사나비놀이 단지 흑색종만이 아닌 다른 암 형태에서 아폽토시스를 유도하는 데 효과적일 수 있다는 것이다. 본 발명자들의 연구로부터, 본 발명자들은 본 발명에 이르러 덱사나비놀의 작용 모드(mode)에 관한 새로운 인식의 결과로서, 덱사나비놀에 의한 아폽토시스 유도에 민감한 다른 형태의 암들을 확립했다. 이에 기반하여, 관련 있는 세포주들을 시험했고 상기 가설을 확인했다.

국제 특허 출원 공보 제 WO 03/077832호에서는 암 세포 증식을 감소시키는 데 있어서의 덱사나비놀의 용도를 기재한다. 또한, 이러한 증식 감소는 염증 관련 유전자의 조절과 관련지워 설명되어 있다.

국제 특허 출원 공보 제 WO ' 832호는 췌장암 및 결장직장암에 대한 가능한 증거만을 제공한다. 실험 결과들은 “덱사나비놀이 15μM 이하로 존재함에 의해서는 Aspc-1 증식은 영향을 받지 않은 반면, Panc-1 세포 증식은 동일 농도에서 26% 억제되었다”는 것을 나타낸다. 상기 문헌은 또한 “덱사나비놀이, 프로/항-염증성 매개체의 조절을 통해 작용하여, 몇몇 종양 타입에 대해 치료학적으로 효과적일 수 있다”는 것을 언급한다.

따라서, 암 치료시의 덱사나비놀의 용도가 기재되지만, 세포 증식의 감소가 암의 확산 또는 성장을 예방함으로써 암의 영향을 감소시킬 수 있고, 이러한 세포 증식의 감소가 암 자체에 치명적이지 않을 수 있고, 따라서 예를 들어, 수술적 기법 또는 암이 세포 아폽토시스를 겪도록 만드는 다른 화학요법에 의존할 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있다.

그러나, 덱사나비놀이 염증에 대한 효과 및 따라서 세포 증식에 대한 효과를 나타낼지라도, 이것이 어떠한 아폽토시스 효과도 가질 수 있다는 것을 시사하는 것은 아니다.

국제 특허 출원 공보 제 WO '832호는 덱사나비놀의 작용 메커니즘이 잘 이해되지 않음을 인정하고 있다. 사실 상기 공보는 제1면, 제24행 내지 제25행에서 “그럼에도 불구하고, 카나비노이드 유도체의 몇몇 치료 효과의 기본적 메커니즘은 여전히 명확하지 않다”고 진술하고 있다. 또한, 국제 특허 출원 공보 제 WO '832호는 덱사나비놀 및 다른 카나비노이드가 척수 손상, 뇌 국소빈혈 및 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환과 같은 신경퇴행성 장애로부터 초래되는 신경 손상의 치료를 위한 매력적인 후보일 수 있다고 기재하고 있다. 그러므로, 이런 카나비노이드에서의 임의의 아폽토시스 효과를 바랄 수 없었으리라는 것이 쉽게 인식될 수 있다.

상기 문헌은 덱사나비놀을 이들 암의 치료와 연관시키기는 했지만, 아폽토시스의 유도를 통한 것은 아니었다. 선택적 아폽토시스의 유도는 중대한 수단이며, 상기 문헌에 의해서는 예상되지 않는다.

본 발명은, 암 세포 아폽토시스를 일으켜서 암 세포 아폽토시스에 대해 특히 유리한 치료법을 제공하고 세포 증식을 감소시키는 화합물을 개시한다.

덱사나비놀이 비경쟁적 NMDA 수용체 차단제일 뿐만 아니라, 이것이 NFκB를 억제시키는 것으로 나타난 것이 이미 발표되었다. 그러나, 본 발명자들은 본 발명에 이르러, 놀랍게도 덱사나비놀과 상호 작용을 하는 것이 지금까지 알려지지 않았던 다수의 단백질 부위에 덱사나비놀이 활성적으로 결합할 수 있거나, 상기 다수의 단백질 부위에 대해 간접적 영향을 가질 수 있다는 것을 입증했다.

이러한 단백질 부위는 N-메틸-D-아스파르트(NMDA) 수용체, 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a) 및 핵 인자-카파 B(NFκB)를 포함한다. 덱사나비놀이 이들 부위에서 활성을 갖는다는 것이 이전에 보고되었다. 그러나, 상기 부위들에서의 덱사나비놀의 활성 이외에, 덱사나비놀이 다음의 부위들, 즉, 사이클린-의존성 키나제, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에서도 활성을 갖는다는 것은 이전에 보고된 바 없다.

본 발명에 이르러 상기 작용 메커니즘이 추가로 연구되었고, 본 발명에 이르러, 덱사나비놀 및 이의 유도체가 다수의 암 세포들에 대해 아폽토시스 효과를 갖는다는 것이 파악되었다. 따라서, 덱사나비놀 및 이의 유도체에 의한 흑색종 이외의 암 세포들의 아폽토시스는 그 자체로 신규하다.

덱사나비놀이 암 세포들의 아폽토시스를 일으킨다는 발견에 의해, 덱사나비놀은 세포 증식을 감소시키고 세포 아폽토시스를 일으키는 특히 유익한 치료법을 제공한다.

더 자세히 설명하면, 덱사나비놀의 공지된 직접적 및 간접적 표적들은 하기와 같다:

N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체

덱사나비놀은 원래 신경보호제로서 개발되었다. 덱사나비놀의 신경보호 작용은 NMDA 수용체를 차단시키는 이의 능력에 기인했다. 덱사나비놀은, 비경쟁적 NMDA-수용체 길항제의 부위 및 글루타메이트, 글리신, 및 폴리아민의 인식 부위와는 구별되나 이들 부위에 가까운 부위와 상호 작용함으로써 NMDA-수용체를 입체특이적으로 차단한다. 몇몇 다른 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제와는 달리, 덱사나비놀은 인간에서 항정신성 효과를 제공하지 않고 일반적으로 내성이 잘 생긴다.

사이클로옥시게나제-2(COX-2)

덱사나비놀은 NMDA 수용체를 차단할 수 있는 이의 능력과 관련되지 않은 항-염증성 및 항산화 특성을 갖는다. 상기 항-염증성 활성은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 효소에 의해 생성되는 PGE2의 분비를 감소시키는 덱사나비놀의 능력과 관련되었다. COX-2는 염증 특성을 나타내는 것으로 알려지고 염증과 관련이 있는 것으로 알려진 화합물 군(family)인, 프로스타글란딘(PG) 및 다른 아이코사노이드로 향하는 아라키돈산(AA)의 대사와 관련되는 사이클로옥시제나제 동종형(isoform)들 중의 하나이다. 종래의 NSAID(비-스테로이드성 항-염증 약물) 대부분은 효소 활성 부위를 변형시킴으로써 COX 활성을 억제시켜 PGE2로의 AA 기질의 형질전환을 방지시킨다(Hinz B. et al, J. Pharm. Exp. Ther. 300: 367- 375, 2002). 덱사나비놀에 의해 나타나는 PGE2 억제 활성은 COX-2 효소 활성의 수준에서 발생하지 않고, 유전자 조절의 수준에서 발생한다는 것이 기재되었다(국제 특허 출원 공보 제 WO/2003/077832호).

종양 괴사 인자 알파(TNF-a)

덱사나비놀은 TNF-a의 생성 또는 작용을 차단시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 억제는 전사후 단계에서 대부분 발생할 것이다.

국제 특허 출원 공보 제WO 97/11668호 및 제WO 01/98289호에 기재된 것처럼, 덱사나비놀은 TNF-a의 생성 또는 작용을 차단시키는 것으로 밝혀졌다. 두부 손상의 모델에서 덱사나비놀은 TNF-a mRNA의 수준에 영향을 주지 않았기 때문에, 시토카인의 억제가 전사후 단계에서 발생한다고 가정되었다(Shohami E. et al., J. Neuroimmuno. 72: 169-77, 1997).

인간 TNF-a는 TNF-a 전환 효소(TACE)에 의해, 분비되는 17kd 형태로 개열되는 27kd 막관통 전구물질 단백질로 먼저 번역된다. RT-PCR 실험에 기반하여, 쇼샤니(Shoshany et al.)는 덱사나비놀이 TNF-a mRNA에 대한 유의한 효과를 갖지 않는 반면, TACE mRNA의 수준을 유의하게 감소시키는 것으로 보고했으며, 이는 상기 약물이 분비 억제의 수준에서 작용한다는 가정을 지지한다.

핵 인자-카파 B(NF B)

덱사나비놀이 IKB2의 인산화 및 분해를 억제함으로써 간접적으로 핵 인자-카파 B(NFκB)를 억제한다는 실험적 증거가 있다.

문헌[참조: Juttler, E et al. (2004) (Neuropharmacology 47(4):580-92.)]은 덱사나비놀이 NFκB를 억제한다는 증거를 제공했다. 덱사나비놀은 (1) NF-카파B I카파B알파의 억제제의 인산화 및 분해 및 핵으로의 NF-kappaB의 전좌를 억제하고; 덱사나비놀은 (2) NF-카파B의 전사 활성, 및 (3) NF-카파B 표적 유전자들인 종양 괴사 인자-알파 및 인터류킨-6(TNF-알파 및 IL-6)의 mRNA 축적을 감소시킨다.

덱사나비놀의 이전에 공지되지 않은 표적들은 다음과 같다:

사이클린-의존성 키나제:CDK2/A 및 CDK5/p25

덱사나비놀은 직접적으로 분석했을 때, CDK2 및 CDK5에 대한 유의한 직접적인 활성을 갖지 않았었다. 그러나, 본 발명자들은, 이러한 효과를 매개할 수 있는 더 많은 세포내 네트워크가 여전히 존재하는 상황에서는, CDK가 간접적으로 영향을 받을 것으로 생각한다.

히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)

히스톤 아세틸 트랜스퍼라제는 공지된 암 표적이다. 덱사나비놀이 상기 표적에 대해 활성을 갖는지의 여부에 대한 분석 데이터가 없지만, 상기 표적에서의 활성이 예상되며, 따라서 유익할 수 있다.

파르네실트랜스퍼라제

파르네실트랜스퍼라제는 공지된 암 표적이다. 덱사나비놀이 상기 표적에 대한 활성을 갖는지의 여부에 대한 분석 데이터가 없지만, 상기 표적에서의 활성이 예측된다.

덱사나비놀이 암 및 암 치료에서 중요하다고 고려되는 하나 이상의 단백질에 서 효과를 갖는다는 것이 본원 명세서에서 기재된다. 이러한 효과들 중 일부는 직접적인 반면, 나머지는 간접적이다. 덱사나비놀이 다수의 표적들에서 효과를 가지며 이것이 상기 화합물이 다양한 암들에서 유익하도록 만든다는 것은 크게 중요하다.

세포주 데이터는 덱사나비놀이 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암 및 교모세포종에 효과적이라는 것을 보여준다.

따라서, 본 발명의 첫번째 측면에 따라서, 본 발명자들은 단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 효과를 가질 수 있는 치료제를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면은, 무엇보다도, 상기 기재된 단백질들에 결합하기 위한 단독 치료제를 제공한다는 점에서, 특히 유익하다.

본 발명의 특별한 측면은, 단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 효과를 갖기 위한 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 제공한다는 것임이 이해될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명자들은 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암 세포의 아폽토시스를 위해, 단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 효과를 가질 수 있는 치료제를 제공한다.

본원 명세서에 기재된 것처럼, 덱사나비놀이 상기 기재된 단백질 부위들에서 직접적 또는 간접적 효과를 갖는다는 사실은 덱사나비놀을 다양한 암 세포들의 아폽토시스를 위한 적절한 치료제가 되게 한다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 환자에서 췌장 암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는 암의 아폽토시스를 위한, 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 환자에서 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암의 아폽토시스를 위한, 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 제공한다.

따라서, 상기 덱사나비놀 또는 이의 유도체는 치료 유효량일 수 있다. 본 발명에 따라, 치료 유효량은 아폽토시스 유효량을 의미한다.

상기 아폽토시스 효과뿐 아니라, 상기 덱사나비놀 또는 이의 유도체는 특히, 암의 성질에 의존하여, 종양형성의 억제, 세포 증식의 억제, 세포독성의 유도와 같은 다른 암 치료 특성들을 또한 제공할 수 있다.

덱사나비놀 및 이의 유도체의 작용 메커니즘에 대한 설명으로부터, 본 발명에 따라 다양한 암들을 아폽토시스에 의해 치료할 수 있는 것이 이해될 수 있을 것이다. 언급될 수 있는 특정 암들은, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암 및 전이성 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 언급될 수 있는 더 특정한 암들은, 췌장암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는 암을 포함한다. 언급될 수 있는 추가의 특정 암들은 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 아폽토시스를 겪는 암 세포는 전암(premalignant), 악성, 전이성, 또는 다약제-내성, 및 이들의 조합일 수 있다. 본 발명자들은 특히, 덱사나비놀 또는 이의 유도체가 전이성 암 세포의 아폽토시스에 효과적이라는 것을 밝혀냈다.

본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명자들은 환자에서 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암의 아폽토시스를 위한 약제의 제조에서의, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 용도를 제공한다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 환자에서, 췌장 암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는 암의 아폽토시스를 위한 약제의 제조에서의, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 환자에서 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암의 아폽토시스를 위한 약제의 제조에서의, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 용도가 제공된다.

본 발명의 이러한 측면에 따라, 본 발명자들은 본원 명세서에서 상기에 기재된 용도로서, 환자에게 투여되는 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 덱사나비놀의 혈장 농도 10 내지 20μM을 성취하기에 충분한 양인 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 본원 명세서에서 상기에 기재된 용도로서, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 치료제의 적어도 10μM의 혈장 농도를 성취하기에 충분하고 환자에게서 적어도 2시간 동안 유지되는 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 암 치료 방법으로서, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 아폽토시스 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암의 아폽토시스를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 기재된 암 치료 방법으로서, 췌장 암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 기재된 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 및 전이성 암과 같은 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 특히, 단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 직접적 또는 간접적 효과를 가질 수 있는 제제의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 암의 아폽토시스를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면은 특히, 무엇보다도, 상기 기재된 단백질들에 대해 영향을 미치기 위한 단독 치료제의 투여를 포함하는 방법을 제공하는 것에서 특히 유익하다.

더 특히, 본 발명의 이러한 측면에 따른 상기 방법은, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 치료 유효량을, 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다.

본 발명의 상기 방법은, 암 세포의 종양 형성을 억제하기 충분한, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 치료 유효량의 투여를 포함할 수 있다.

대안적으로 또는 추가로, 상기 방법은 상기 암 세포에서 세포 독성을 유도하기에 충분한, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 치료 유효량의 투여를 포함할 수 있다.

환자에게 투여될 수 있는 치료제, 예를 들어, 덱사나비놀의 양은, 특히, 암의 성질, 암의 중증도 등에 의존하여 다양할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 환자에게 투여되는 덱사나비놀의 치료 유효량은 덱사나비놀의 혈장 농도 10 내지 20μM이 성취되기에 충분할 수 있다.

더 특히, 상기 방법은, 치료제의 적어도 10μM의 혈장 농도가 성취되기에 충분하고 상기 환자에서 적어도 2시간 동안 유지되는 치료제, 예를 들어, 덱사나비놀의 유효량의 투여를 포함할 수 있다.

본 발명자들은 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 유효량의 투여를 포함하는, 단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 작용하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 다른 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 덱사나비놀의 혈장 농도 10 내지 20μM을 성취하기에 충분한, 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 덱사나비놀의 적어도 10μM의 혈장 농도가 성취되기에 충분하고 상기 환자에서 적어도 2시간 동안 유지되는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 상기 암 세포가 전암, 악성, 원발, 전이성 또는 다약제-내성일 수 있는 것을 고려한다.

또는, 상기 암의 치료는 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 유효량을 암 세포와 접촉시킴에 의해 상기 암 세포의 종양 형성을 억제시킴을 포함할 수 있다. 종양 형성의 억제는 상기 암 세포에서 세포 독성 및/또는 아폽토시스를 유도함을 또한 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 방법은, 무엇보다도, 현재 사용되는 화학치료제와 비교할 때, 감소된 독성, 감소된 부작용 및/또는 감소된 내성을 나타내기 때문에 유익하다.

암의 치료 및/또는 예방을 위해 암 세포에 덱사나비놀 또는 이의 유도체와 2차 치료제가 병용하여 제공될 수 있다는 것이 추가로 고려된다. 상기 2차 치료제는 화학치료제, 면역치료제, 유전자 치료법 또는 방사선 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 치료에서 2차 치료제가 포함될 때, 상기 2차 치료제는 덱사나비놀 또는 이의 유도체와 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

다양한 2차 또는 추가의 치료제들이 덱사나비놀 또는 이의 유도체와 조합하여 사용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 2차 또는 추가의 치료제는 화학치료제, 면역치료제, 유전자 치료제, 및 방사선 치료제로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본원 명세서에서 사용된 상기 용어 "유도체"는 덱사나비놀의 임의의 종래의 공지된 유도체들, 그 중에서도, 용매화물과 같은 유도체를 포함할 수 있다. 기재된 용도/방법 중의 어느 하나에서 사용될 수 있는, 본원 명세서에 기재된 상기 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것은 용이하거나 바람직할 수 있다. 본원 명세서에서 사용된 상기 용어인 용매화물은 상기 화합물 또는 상기 화합물의 염과 같은 용질과 용매와의 복합체를 나타낸다. 만약 상기 용매가 물이면, 상기 용매화물은, 수화물, 예를 들어, 기질의 분자당 존재하는 물 분자의 수에 의존하여 일-수화물, 이-수화물, 삼-수화물 등으로 명명될 수 있다. 상기 용어인 유도체는 특히 염을 포함할 수 있다. 덱사나비놀의 적절한 염은 선행기술 분야에서 익히 공지되어 있으며 개시되어 있다. 유기 및 무기 산들 및 염기들과의 염들은 약제학적으로 허용되는 염들을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이러한 산은 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 숙신산, 말레산, 및 팔미트산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 염기는 수산화나트륨 및 수산화암모늄과 같은 화합물을 포함한다. 당해 분야의 숙련가들은, 덱사나비놀의 약제학적으로 허용되는 4급 암모늄 유도체를 제조하는데 사용될 수 있는 4급화제에 친숙하다. 이들은 메틸 및 에틸 요오다이드 및 설페이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

덱사나비놀 및 이의 유도체 및/또는 이의 배합물은 그 자체로 공지되어 있으며 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 상업적으로 입수할 수 있다. 특히, 덱사나비놀 및 이의 제조 방법은 미국 특허 공보 제4,876,276호에 기재되어 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 용도, 또는 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여하는, 본원 명세서에서 상기에 기재된 방법을 제공한다.

상기의 덱사나비놀 또는 이의 유도체는, 무엇보다도, 치료하는 암의 성질에 의존하여 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 따라서, 덱사나비놀 또는 이의 유도체는 국소, 경피, 피하, 정맥내, 또는 경구 투여될 수 있다.

본 발명자들은 특히, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 용도, 또는 국소 투여가 가능한 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

따라서, 상기 용도에서, 상기 화합물에 대한 본 발명의 방법 및/또는 조성물은 정제, 캡슐제, 당의정, 좌약, 현탁액, 용액, 주사제, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 복강내, 임플란트, 국소, 예를 들어, 경피적, 겔, 크림, 연고, 에어로졸 또는 중합체 시스템과 같은 제제, 또는 흡입제 형태, 예를 들어, 에어로졸 또는 분말 제형으로서 나타낼 수 있다.

경구 투여를 위한 적절한 조성물은 정제, 캡슐제, 당의정, 액상 현탁액, 용액 및 시럽제를 포함하고;

피부에 국소 투여하기에 적절한 조성물은 크림, 예를 들어, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 연고, 겔, 로션, 고약, 피부연화제, 콜로이드성 분산액, 현탁액, 에멀젼, 오일, 스프레이, 포움, 무스 등을 포함한다. 국소 적용에 적절한 조성물은 또한 예를 들어, 지질 또는 특정 계면활성제로 만들어진 리포솜 담체를 포함할 수 있다.

다른 보조제, 희석제 또는 담체의 예는 다음과 같다:

정제 및 당의정을 위해- 충전제, 예를 들어, 락토스, 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 활석 및 스테아르산; 윤활제/활택제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소; 붕해제, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스;

캡슐제를 위해- 전호화분 전분 또는 락토스;

경구 또는 주사가능한 용액 또는 관장제를 위해- 물, 글리콜, 알코올, 글리세린, 식물성 오일;

좌약을 위해- 자연적 또는 경화된 오일 또는 왁스.

상기 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 이의 병용물 또는 상기에 기재된 임의의 병용된 요법을 경피적으로, 예를 들어, 제어 전달을 위한 패치(patch)로 통합될 수 있는, 경피 전달 장치 또는 적절한 비히클을 통해, 또는, 예를 들어, 연고 기제 내에 포함시켜 투여하는 것이 가능할 수 있다. 이러한 장치는, 예를 들어, 경구 또는 정맥내 약제에 비해 연장된 치료기간을 허용할 수 있기에 유익하다.

경피 전달 장치의 예는, 예를 들어, 환자의 피부를 통해 화합물 또는 물질을 방출하도록 조정된 패치, 드레싱, 붕대 또는 석고를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 화합물 또는 물질을 경피적으로 전달하는데 사용될 수 있는 물질 및 기법에 친숙할 수 있고 예시적인 경피적 전달 장치는 영국 특허 공보 제GB2185187호, 미국 특허 공보 제US3249109호, 제US3598122호, 제US4144317호, 제US4262003호 및 제US4307717호에 의해 제공된다.

본 발명은 이제 예로서만 설명할 것이다.

실시예 1

세포주에서 덱사나비놀의 아폽토시스에 대한 효과를 측정하기 위한 시험관내 분석

방법

3개의 흑색종 주(A375, G-361, WM266-4), 2개의 유방암 주(MCF7, MDA-MB-231), 섬유모세포(46BR.1G1), 결장암(HCT116), 전립선암(PC-3), 교모세포종(U373) 및 비-소세포 폐암(NSCLC)(DMS-114)에 대해 24시간 시점에서 분석을 수행했다.

상기 세포주들을 10%(v/v) 가열비활성화 소태아혈청(Sigma, UK) 및 2mM L-글루타메이트를 함유한 RPMI 1640 생장 배지(Sigma, UK)에서 CO² 가습 5%에서 37℃에서 유지시켰다. 세포를 수집하고, 세척하고, 생장 배지에 재-현탁시키고 계수했다(Beckman-Coulter Vi-CELL XR). 세포를 384개의 조직 배양 플레이트의 240개의 웰 중간에 12.5μl/웰의 분취액으로 1.6x10⁵ 내지 2.4x10⁵개 세포/ml로 위치시켰다. 생장 배지 50μl를 바깥쪽 웰들 내에 분취액으로 위치시켰다. 세포주 당 2개의 플레이트들을 준비했다. 플레이트들을 CO² 가습 5%에서 37℃에서 밤새도록 항온배양시켰다.

덱사나비놀을 최종 분석 농도 125, 31.3, 7.81, 2.00, 0.49, 0.12, 0.031 및 0.008μM로 생장 배지에서 2회 제조했다(DMSO 농도는 0.5%의 희석범위에 걸쳐 일정하게 유지시켰음).

시스플라틴을 양성 대조물로서 사용했다. 최종 분석 농도는 10, 2.5, 0.63, 0.156, 0.039, 0.010, 0.002 및 0.0006μg/ml였다. 덱사나비놀 또는 시스플라틴 희석액을 웰 당 12.5μl로 6회 반복해서 상기 플레이트들에 가했다. 생장 배지 12.5μl를 배지 대조 웰에 가했다. 상기 플레이트를 24시간 동안 CO² 가습 5%에서 37℃에서 항온배양했다.

Apo-ONE^® 균질 카스파제- 3/7 분석 키트에 의해 카스파제 3/7 수준을 측정했다. FlexStation^®II³⁸⁴ 플레이트 판독기를 사용하여 카스파제 기질의 첨가 후 1, 2, 3 및 4시간에서 형광을 측정했다. 상기 4시간째 판독이 분석을 위해 사용되었다.

각 주(line)에 대해 동일한 플레이트 상에서 세포 생존도 분석을 CellTiter-Blue^®(Promega) 제제를 사용하여 병행해서 수행했다. 간략하게, CellTiter-Blue^®(Promega) 제제 25μl를 각 웰에 첨가했다. 상기 플레이트들을 1분 동안 500rpm으로 진탕시키고 이후에 4시간 동안 CO² 5%, 37℃에서 항온배양했다. FlexStation^®II³ ⁸⁴ 플레이트 판독기(여기(excitation) 파장 570nm, 방출 파장 600nm, 컷-오프 590nm)를 사용하여 형광을 측정했다. 덱사나비놀 및 시스플라틴의 세포 독성 효과를 나타내는 플롯(plot)을 동일한 그래프 상에 오버레이(overlay)로 나타낸다.

결과

시스플라틴 또는 덱사나비놀로 24시간 항온배양시킨 후 A375, G-361, WM266-4, MCF7, MDA-MB-231, 46BR.1G1, HCT116, PC-3, U373 및 DMS-114 세포에서 아폽토시스의 유도를 도 1 내지 도 10에 각각 도시하고 표 1에 요약한다. 또한 세포독성을 나타내는 CellTiter-Blue^®분석에 의해 측정된 세포 생존도의 평가도 나타낸다.

시스플라틴을 양성 대조물로서 사용했고, 세포독성 효과에 대한 상당한 내성을 나타내는 U373MG 및 MDA-MB231를 제외한, 모든 세포주에서 대략 IC₅₀ 값 5 내지 20μg/ml의 세포독성 반응이 나타났다. 불충분한 용량 반응이 DMS114 및 PC3 세포에서 나타났고, 따라서 IC₅₀ 값을 측정할 수 없었다. 아폽토시스의 유도는 불충분한 용량 커브(G-361, WM266-5 & PC3) 또는 부족한 카스파제 3/7 유도(MDA-MB231, MCF-7, HCT116, DMS114 & U373MG) 때문에 정량화하기 쉽지 않았다. 종합적으로 말하자면, 상기 3개의 흑색종 세포주(A375, G-361 및 WM266-4), 결장암 주(HCT116) 및 섬유모세포주, 46Br1G1은, 시스플라틴의 세포독성 효과에 대해 가장 민감했고, 아폽토시스의 증가 및 세포 생존도의 감소 둘 다가 유도되었다.

덱사나비놀은 세포주들 대부분에서 10 내지 25μM의 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 세포독성 반응을 유도했다. 상기 아폽토시스의 유도는 불충분한 용량 반응 커브(A375, G-361, PC3, 46Br.1G1 & DMS-114) 또는 비-반응 세포(MCF- HCT116 & U373MG) 때문에 모든 세포주에 대해서 정량화되지 않았다. 아폽토시스에서 피크(peak) 반응은 2.5μM에서 발생했고 10μM의 최고농도에서 떨어졌는데, 이는 아마도 세포 용해 및 손실에 기인한 것일 것이다. 종합적으로 말하자면, 상기 3개의 흑색종 세포주(A375, G-361 및 WM266-4), 2개의 유방암 주(MDA-MB231 및 MCF7) 및 전립선주(PC3M)가 덱사나비놀에 가장 민감했고 DMS114 및 U373은 가장 덜 민감했다.

요약

국제 특허 출원 공보 제WO'700호에 상세히 기재된 것처럼, 이전 연구들에서, 덱사나비놀은 흑색종 세포주(A375, Malme-3M, UACC62)의 성장을 10 내지 25μM의 범위의 IC₅₀ 값으로 감소시켰다. 이런 연구의 목적은 작용의 잠재적 메커니즘을 설명하기 위해 암 세포주 및 인간 섬유모세포의 패널(panel)에서 덱사나비놀이 아폽토시스를 유도하는지를 측정하는 것이었다. 아폽토시스 뿐만 아니라, 세포 생존도 또한 병행하여 측정했다.

위장 암 및 교모세포종을 포함하는 다양한 범위의 암을 치료하기 위해 임상에서 사용되는 치료제의 표준물인, 시스플라틴이 양성 대조물로 사용되었고, 상당한 정도의 저항성을 나타낸 U373MG, DMS114, PC3 및 MDA-MB231을 제외한 대부분의 세포주에서 세포독성 효과를 유도했다. 시스플라틴에 반응하는 이런 세포주들에서, 카스파제 3 결핍으로 보고되고, 이에 따라 아폽토시스가 과소평가될 수 있는 MCF7 세포주를 제외하고는, 생존도의 감소는 아폽토시스의 증가와 상응했다.

상기 시험제인 덱사나비놀은, DNA-킬레이트제, 시스플라틴에서 보여지는 것과 동일한 방식으로 세포 수에 대한 덱사나비놀의 효과와 완전히 일치하는 전-아폽토시스 효과(pro-apoptotic effect)를 나타냈다. 상기 효과는 10μM 이상의 농도에서 나타났다.

덱사나비놀은 10^-5M 이상의 농도에서 모든 세포주에서 세포 생존도의 용량-의존성 감소를 나타냈지만, 아폽토시스가 상기 패턴에 항상 상응하지는 않았으며, 피크 반응이 2.5μM의 농도에서 발생하고 이후에 10μM에서 사라졌다.

그러나, 이는 아폽토시스 사건을 분석하기에는 불충분한 세포들을 초래하는 최고농도에서의 세포 생존도의 100% 손실에 기인하기 때문일 수 있다. 가장 민감한 세포주는 다음과 같다.

● 인간 흑색종: WM366-4, G-361

● 인간 유방: MDA-MB-231

● 인간 전립선: PC3

실시예 2

MTT 분석

● 덱사나비놀과 양성 대조물의 평가

● 예를 들어, 하기와 같은 상이한 종양 타입들로부터 선택되는 복수의 세포주들에 대한 스크리닝:

암 세포주

급성 골수성 백혈병 MV4-11

신장 세포 암종 786-0

다발성 골수종 OPM-2

췌장암 PANC-1

췌장암 BxPC-3

급성 림프구성 백혈병 MOLT-4

난소암 A2780

만성 골수성 백혈병 K-562

위암 MKN-45

위암 NCI-N87

급성 전골수구성백혈병 HL-60

소세포 폐암 NCI-H69

소세포 폐암 NCI-H526

갑상샘수질암 TT

식도 암종 OE33

골육종 SJSA-1

악성 갑상선 암 8505C

교모세포종 U87MG

교모세포종 SF-295

확산된 거대 B 세포 림프종 WSU-DLCL2

간세포 암종 Hep3B

간세포 암종 Hep G2

특정 목적 1: 단독 제제의 IC₅₀ 값 측정

상기 인간 종양 세포를 96-웰 미량배양 플레이트(Costar white, flat bottom #3917)에 총 용적 90μl/웰로 위치시킬 수 있다. 37℃에서 CO² 5% 및 95% 공기로 가습 항온배양기에서 24시간 동안 항온 배양 시킨 후, 생장 배지에서 연속적으로 희석시킨 시험제 10X의 10μl를 각 웰에 가할 수 있다. CO² 항온배양기에서 총 96시간의 배양 후, 상기 위치시킨 세포 및 Cell Titer-Glo(Promega #G7571) 제제를 30분 동안 평형화시키기 위해 실온으로 되게할 수 있다. Cell Titer-Glo^® 제제 100μl를 각 웰에 가할 수 있다. 상기 플레이트를 2분 동안 진탕시키고 이후에 Tecan GENios 마이크로플레이트 판독기 상에서 발광을 판독하기 전에 10분 동안 평형화시키기 위해 놔둘 수 있다.

세포 성장의 퍼센트 억제는 처리되지 않은 대조 웰들을 기준으로 하여 계산될 수 있다. 모든 시험은 각 농도 수준에서 2번 반복하여 수행될 수 있다.

상기 시험제에 대한 IC₅₀ 값은 Prism 3.03을 사용하여 다음 4개의 파라미터-로지스틱 방정식을 사용하여 데이터를 커브-피팅(curve-fitting)해서 측정될 수 있다:

Top은 제제의 가장 높은 농도에서의 대조 흡광도의 최고 %이고, Bottom은 대조 흡광도의 최소 %이며, Y는 대조 흡광도의 %이고, X는 제제 농도이고, IC₅₀는 대조 세포와 비교하여 세포 성장을 50% 억제하는 제제의 농도이고, n은 커브의 기울기이다.

실시예 3

이종 이식 연구

세포: 시험관내 연구의 결과에 의존함

마우스: 무흉선증의 암컷 마우스, 6 내지 8주령

종양: 매트리겔을 사용하여 5백만개의 세포를 옆구리에 한 번 이식

약물: 덱사나비놀, 일주일에 한 번씩 4주 동안 복강내 투여

시스플라틴 또는 택솔, 일주일에 한 번씩 4주 동안 복강내 투여

성장 커브: 가장 유사한 종양 크기, 대략 150mm³를 갖는 마우스들을 선택함

치료 그룹:(6마리의 마우스/그룹)

1. 비히클 단독으로 일주일에 한 번씩 4주 동안 복강내 투여

2. 덱사나비놀, 일주일에 한 번씩 4주 동안 복강내 투여

3. 시스플라틴, 일주일에 한 번씩 4주 동안 복강내 투여

4. 덱사나비놀, 일주일에 한 번씩 4주 동안 복강내 투여+시스플라틴, 일주일에 한 번씩 4주 동안 복강내 투여

종양 측정: 마우스를 희생시켜 종양을 수집할 때까지 일주일에 두 번씩

체중 측정: 적어도 일주일에 두 번.

Claims

단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 효과를 직접적 또는 간접적으로 가질 수 있는 치료제.
제1항에 있어서, 상기 치료제는 덱사나비놀 또는 이의 유도체인, 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암세포의 아폽토시스를 위한 치료제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 췌장 암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는 암세포의 아폽토시스를 위한 치료제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는 암세포의 아폽토시스를 위한 치료제.
환자에서 암의 아폽토시스를 위한 덱사나비놀 또는 이의 유도체로서, 상기 암 세포가 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는, 환자에서 암의 아폽토시스를 위한 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제6항에 있어서, 췌장 암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는 암세포의 아폽토시스를 위한 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제6항에 있어서, 상기 암 세포는 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포의 아폽토시스에 충분한 치료 유효량을 포함하는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱사나비놀 또는 이의 유도체는, 단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 효과를 직접적 또는 간접적으로 갖는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포의 종양 형성을 억제하기에 충분한 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 치료 유효량을 포함하는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 암 치료제와 병용되는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제12항에 있어서, 다른 암 치료제와 병용되고, 상기 다른 암 치료제는 종양 형성의 억제, 세포 증식의 억제, 또는 세포 독성의 유도에 적절한, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 암은 전암, 악성, 전이성, 또는 다약제-내성, 및 이들의 조합인, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
제14항에 있어서, 상기 암은 하나 이상의 전이성 암인, 덱사나비놀 또는 이의 유도체.
암 치료 방법으로서, 상기 방법은 암의 아폽토시스를 포함하고, 상기 방법은, 단백질인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 효과를 직접적 또는 간접적으로 가질 수 있는 제제의 치료 유효량의 투여를 포함하고, 상기 암 세포는 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는, 암 치료 방법.
제16항에 있어서, 상기 암 세포가 췌장 암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는, 암세포의 아폽토시스를 위한 방법.
제16항에 있어서, 상기 암 세포는 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질들인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 효과를 직접적 또는 간접적으로 갖는 단독 치료제의 투여를 포함하는, 방법.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 치료 유효량을 투여함을 포함하는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 방법은 암 세포의 종양 형성을 억제하기에 충분한 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 방법은 상기 암 세포에서 세포 독성을 유도하기에 충분한 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 방법.
제17항에 있어서, 상기 방법은 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 투여를 포함하고, 환자에게 투여하는 양은 덱사나비놀의 혈장 농도 10 내지 20μM을 성취하기에 충분한, 방법.
제17항에 있어서, 상기 방법은 치료제가 적어도 10μM의 혈장 농도를 성취하기에 충분하고 환자에게서 적어도 2시간 동안 유지되는 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 유효량의 투여를 포함하는, 방법.
제14항 또는 제17항에 있어서, 상기 암 세포는 전암, 악성, 전이성, 또는 다약제-내성 및 이들의 조합인, 방법.
제17항에 있어서, 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 다른 암을 치료하는 치료제 또는 이의 유도체와 별도로, 동시에 또는 순차적으로 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
제23항에 있어서, 상기 다른 암을 치료하는 치료제는 종양 형성의 억제, 세포 증식의 억제, 또는 세포 독성의 유도에 적절한, 다른 암을 치료하는 치료제와 병용되는, 방법.
제23항에 있어서, 상기 다른 치료제는 화학치료제, 면역치료제, 유전자 치료법 또는 방사선 치료제를 포함하는 방법.
덱사나비놀 또는 이의 유도체의 유효량의 투여를 포함하는, 단백질들이 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 핵 인자-카파B(NFκB), 사이클린-의존성 키나제들, 예를 들어, CDK2/A 및 CDK5/p25, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 파르네실트랜스퍼라제에 대해 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 효과를 직접적 또는 간접적으로 갖는 방법.
제17항에 있어서, 상기 덱사나비놀 또는 이의 유도체는 국소, 경피, 피하, 정맥내, 또는 경구로 투여되는 방법.
제27항에 있어서, 상기 덱사나비놀 또는 이의 유도체는 국소적으로 투여되는 방법.
환자에서의 암의 아폽토시스를 위한 약제의 제조에서의 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 용도로서, 상기 암 세포가 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 중피종, 간암, 간내 담관암, 식도암, 췌장암, 위암, 후두암, 뇌종양, 난소암, 고환암, 자궁경부암, 구강암, 인두암, 신장암, 갑상선암, 자궁암, 방광암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 골육종, 소세포 폐암, 백혈병, 골수종, 위 암종 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는, 용도.
제32항에 있어서, 상기 암 세포는 췌장 암종, 교모세포종, 위 암종, 식도 암종, 난소 암종, 신장 암종 및 갑상선 암종 중 하나 이상으로부터 선택되는 암 세포인, 용도.
제32항에 있어서, 상기 암 세포는 원발암, 유방암, 결장암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 교모세포종, 림프종, 및 전이성 암 중 하나 이상으로부터 선택되는, 용도.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 덱사나비놀의 혈장 농도 10 내지 20μM을 성취하기에 충분한, 용도.
제29항에 있어서, 덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 치료제의 적어도 10μM의 혈장 농도를 성취하기에 충분하고 환자에게서 적어도 2시간 동안 유지되는, 용도.
덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 덱사나비놀의 혈장 농도 10 내지 20μM을 성취하기에 충분하게 존재하는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
덱사나비놀 또는 이의 유도체의 양이 덱사나비놀의 적어도 10μM의 혈장 농도를 성취하기에 충분하고 환자에게서 적어도 2시간 동안 유지되는, 덱사나비놀 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
첨부된 실시예들을 참고하여 실질적으로 본원 명세서에서 기재된 화합물, 방법, 조성물 또는 용도.