RU2020109328A

RU2020109328A - Комбинации антагонистов pd-1 и бензо[b]тиофеновых агонистов sting для лечения рака

Info

Publication number: RU2020109328A
Application number: RU2020109328A
Authority: RU
Inventors: Сасо КЕМЕРСКИ; Джаред Н. КЬЮММИНГ; Джонни Е. КОПИНЬЯ; Самантхи А. ПЕРЕРА; Бенджамин Уэсли Троттер; Арчи Нгай-Чиу ТСЕ
Original assignee: Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2021-09-06
Also published as: EP3661499A4; US11312772B2; EP3661499A1; MA49773A; WO2019027857A1; RU2020109328A3; AU2018311965A1; JP2020529421A; US20210130466A1; CA3071537A1

Claims

1. Способ лечения нарушения клеточной пролиферации, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту комбинированной терапии, которая содержит

а) антагонист PD-1; и

b) бензо[b]тиофеновый агонист STING;

причем

антагонист PD-1 вводят один раз каждые 21 день; и

бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз каждые 3-28 дней; и

бензо[b]тиофеновый агонист STING выбирают из соединений формулы (Ia):

или их фармацевтически приемлемых соли, где

R¹ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂;

R² выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего 1-2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶);

R³ выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего 1-2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶);

R⁴ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂;

R⁵ выбирают из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂;

каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила; X¹ представляет собой C(O); X² представляет собой (C(R⁸)₂)_(1-3);

каждый R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из H, галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂;

необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;

необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла;

X³ выбирают из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂; и

каждый R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из H, COOR⁶ и SO₂R⁶;

причем, когда X¹-X²-X³ представляет собой X¹-CHR⁸-X³ или X¹-CHR⁸CH₂-X³, по меньшей мере один из R² и R³ не выбирают из группы, состоящей из галогена, OR⁶, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила.

2. Способ по п.1, в котором нарушение клеточной пролиферации представляет собой рак.

3. Способ по п.2, в котором рак возникает в виде одной или более солидных опухолей или лимфом.

4. Способ по п.2, в котором рак выбирают из группы, состоящей из запущенных или метастатических солидных опухолей и лимфом.

5. Способ по п.2, в котором рак выбирают из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы молочной железы и лимфомы.

6. Способ по любому из пп. 3-5, в котором лимфому выбирают из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из мантийных клеток, малой лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистой оболочки (MALT-формы), нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной эффузионной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичного кожного типа), анапластической крупноклеточной лимфомы (системного типа), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, гамма/дельта Т-клеточной гепатолиенальной лимфомы, подкожной панникулитоподобной Т-клеточной лимфомы, фунгоидного микоза и лимфомы Ходжкина.

7. Способ по п.2, в котором нарушение клеточной пролиферации представляет собой метастазирующий рак.

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором антагонист PD-1 представляет собой моноклональное анти-PD-1 антитело.

9. Способ по п.8, в котором антагонист PD-1 выбирают из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба и AMP-224.

10. Способ по п.9, в котором антагонист PD-1 представляет собой ниволумаб.

11. Способ по п.9, в котором антагонист PD-1 представляет собой пембролизумаб.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что бензо[b]тиофеновый агонист STING выбирают из группы, состоящей из:

или их фармацевтически приемлемых солей.

13. Способ по любому из пп.1-12, в котором антагонист PD-1 вводят путем внутривенной инфузии, и бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят перорально, внутривенной инфузией, внутриопухолевой инъекцией или подкожной инъекцией.