RU2004139233A

RU2004139233A - Арилоксимы

Info

Publication number: RU2004139233A
Application number: RU2004139233/04A
Authority: RU
Inventors: ЭГГЕНВАЙЛЕР Ханс-Михаэль (DE); ЭГГЕНВАЙЛЕР Ханс-Михаэль; Байер Норберт (DE); Байер Норберт; ШЕЛЛИНГ Пьер (DE); Шеллинг Пьер; ВОЛЬФ Михаэль (DE); ВОЛЬФ Михаэль
Original assignee: Мерк Патент ГмбХ (DE); Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2005-09-10
Also published as: CA2488934A1; PL371920A1; BR0311311A; JP4607582B2; DE10225574A1; DE50312422D1; EP1511737A1; WO2003104205A1; US7135471B2; CA2488934C; AU2003240259A1; US20060205708A1; AR040251A1; ZA200500134B; JP2005533050A; US7470687B2; CN1659148A; EP1511737B1; ES2339646T3; KR20050008817A

Claims

1. Соединения формулы I

в которой R¹, R² каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, ОН, OR⁸, -SR⁸, -SOR⁸, -SO₂R⁸ или Hal,

R¹ и R² вместе представляют собой альтернативно -ОСН₂О- или -ОСН₂СН₂О-,

R³ представляет собой Н, A″R⁷, COA″R⁷, COOA″R⁷, CONH₂, CONHA″R⁷, CON(А″R⁷)(А″^,R⁷), CONR¹⁰Het, NH₂, NHA″R⁷, N(A″R⁷)(A″'R⁷), NCOA″R⁷ или NCOOA″R⁷,

В представляет собой ароматический изоциклический или гетероциклический радикал, который может быть незамещен или монозамещен, дизамещен или тризамещен группами R⁴, R⁵ и/или R⁶,

Х представляет собой алкилен, который имеет 1-10 атомов углерода, или алкенилен, который имеет 2-8 атомов углерода, в которых одна, две или три СН₂ группы могут быть заменены на О, S, SO, SO₂, NH или NA″R⁷, 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или Cl,

R⁴, R⁵, каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, A″R⁷, ОН,

R⁶ OA″R⁷, NO₂, NH₂, NHA″R⁷, N(А″R⁷)(А″'R⁷), NHCOA″R⁷, NHCOOA″R⁷, NHCONH₂, NHCONHA″R⁷, NHCON(A″R⁷)(A″'R⁷), Hal, COOH, COOA″R⁷, CONH₂, CONHA″R⁷, CON(А″R⁷)(А″'R⁷),

R⁷ представляет собой Н, СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CONAA', NH₂, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, ОН или ОА,

R⁸ представляет собой А, циклоалкил, который имеет 3-7 атомов углерода, алкиленциклоалкил, который имеет 4-8 атомов углерода, или алкенил, который имеет 2-8 атомов углерода,

R⁹ представляет собой алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, циклоалкил, который имеет 3-7 атомов углерода, алкиленциклоалкил, который имеет 4-8 атомов углерода или алкенил, который имеет 2-8 атомов углерода, в которых одна, две или три СН₂ группы могут быть заменены на О, S, SO, SO₂, NH, NMe, NEt и/или на -СН=СН- группы, 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или Cl, и/или 1 Н атом может быть заменен на R⁷,

Y представляет собой алкилен, который имеет 1-10 атомов углерода, или алкенилен, который имеет 2-8 атомов углерода, в которых одна, две или три СН₂ группы могут быть заменены на О, S, SO, SO₂, NH или NR⁹ и/или 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или Cl,

А, А' каждый, независимо друг от друга, представляет собой алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, или алкенил, который имеет 2-8 атомов углерода, в которых одна, две или три СН₂ группы могут быть заменены на О, S, SO, SO₂, NH или NR⁹ и/или 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или С1, или арил или Het,

А и А' вместе представляют собой альтернативно алкиленовую цепь, которая имеет 2-7 атомов углерода, в которой одна, две или три СН₂ группы могут быть заменены на О, S, SO, SO₂, NH, NR⁹, NCOR⁹ или NCOOR⁹,

А″, А″' каждый, независимо друг от друга, представляет собой отсутствующий член, алкилен, который имеет 1-10 атомов углерода, алкенилен, который имеет 2-8 атомов углерода, или циклоалкилен, который имеет 3-7 атомов углерода, в которых одна, две или три СН₂ группы могут быть заменены на О, S, SO, SO₂, NH или NR⁹ и/или 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или Cl,

А″ и А″' вместе представляют собой альтернативно алкиленовую цепь, которая имеет 2-7 атомов углерода, в которой одна, две или три СН₂ группы могут быть заменены на О, S, SO, SO₂, NH, NR⁹, NCOR⁹ или NCOOR⁹,

арил представляет собой фенил, нафтил, флуоренил или бифенил, каждый из которых незамещен или монозамещен, дизамещен или тризамещен группами Hal, R¹¹, OR¹⁰, N(R¹⁰)₂, NO₂, CN, COOR¹⁰, CON(R¹⁰)₂, NR¹⁰COR¹⁰, NR¹⁰CON(R¹⁰)₂, NR¹⁰SO₂A, COR¹⁰, SO₂N(R¹⁰)₂, S(O)_mR¹¹,

R¹⁰ представляет собой Н или алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

R¹¹ представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

Het представляет собой моноциклическое или бициклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет 1-2 N, О и/или S атомов, которое может быть незамещено или монозамещено или дизамещено на карбонильный кислород, Hal, R¹¹, OR¹⁰, N(R¹⁰)₂, NO₂, CN, COOR¹⁰, CON(R¹⁰)₂, NR¹⁰COR¹⁰, NR¹⁰CON(R¹⁰)₂, NR¹⁰SO₂R¹¹, COR¹⁰, SO₂NR¹⁰ и/или S(O)_mR¹¹,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

m представляет собой 0, 1 или 2,

и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, стереоизомеры и E/Z изомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

2. Соединения по п.1, в которых

R¹ R² каждый, независимо друг от друга, представляет собой алкокси группу, которая имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,

3. Соединения по п.1, в которых

R¹, R² каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, метокси, этокси, бензилокси, пропокси, изопропокси, дифторметокси, F, Cl, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилоксй группы,

4. Соединения по п.1, в которых

R¹, R² каждый, независимо друг от друга, представляет собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопентилокси или F,

5. Соединения по п.1, в которых

R¹ представляет собой 4-метокси,

R² представляет собой 3-этокси или 3-пропокси,

6. Соединения по п.1, в которых R³ представляет собой Н, A″R⁷, COA″R⁷, CON(A″R⁷)(А″'R⁷) или CO-NR¹⁰-Het,

7. Соединения по п.1, в которых

Х представляет собой метилен, этилен, пропилен или бутилен,

8. Соединения по п.1, в которых

В представляет собой фенил, пиридил, пиридил N-оксид, тиенил, фурил, пирролил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолинил, имидазолинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил или хиноксалинил, каждый из которых является незамещенным или может быть монозамещен, дизамещен или тризамещен на R⁴, R⁵ и/или R⁶,

9. Соединения по п.1, в которых

В представляет собой фенил, пиридил, пиридил N-оксид, тиенил, фурил, пирролил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолинил, имидазолинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил или хиноксалинил, каждый из которых является незамещенным или может быть монозамещен, дизамещен или тризамещен на ОН, ОА, NO₂, NH₂, NAA',

10. Соединения по п.1, в которых

В представляет собой фенил, который является незамещенным или монозамещенным на OR¹⁰, NO₂ или

или незамещенный пиридил или пиридил N-оксид, и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, стереоизомеры и E/Z изомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

11. Соединения по п.1, в которых

R¹, R² каждый, независимо друг от друга, представляет собой алкокси группу, которая имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,

R³ представляет собой Н, A″R⁷, COA″R⁷, CON(А″'R⁷)(A″'R⁷) или CO-NR¹⁰-Het,

А″, А″' каждый, независимо друг от друга, представляет собой отсутствующий член или алкилен, который имеет 1-10 атомов углерода, в котором одна СН₂ группа может быть заменена на NH или NR⁹,

А″, А″' вместе представляют собой альтернативно алкиленовую цепь, которая имеет 2-7 атомов углерода, в которой одна CH₂ группа может быть заменена на NH или NR⁹,

В представляет собой фенил, который является незамещенным или монозамещенным на OR, NO₂,

NH₂ или NHCOOA″R⁷, или незамещенный пиридил или пиридил N-оксид,

R⁷ представляет собой Н, СООН, NHA или NAA',

R⁹ представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

А, А' каждый, независимо друг от друга, представляет собой алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или Cl,

Het представляет собой моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, который имеет 1-2 N атома, который может быть монозамещен или дизамещен на алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

12. Соединения по п.1, в которых

X представляет собой метилен, этилен, пропилен или бутилен,

R³ представляет собой Н, A″R⁷, COA″R⁷, CON(А″R⁷)(А″'R⁷) или CO-NR¹⁰-Het,

А″, А″' вместе представляют собой альтернативно алкиленовую цепь, которая имеет 2-7 атомов углерода, в которой одна СН₂ группа может быть заменена на NH или NR⁹,

NH₂ или NHCOOA″R, или незамещенный пиридил или пиридил N-оксид,

R⁷ представляет собой Н, СООН, NHA или NAA',

13. Соединения формулы I по п.1 из группы, которая включает:

a) 4-метоксибензальдегид O-{2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

b) бензальдегид O-{2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

c) 4-гидроксибензальдегид O-{2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

d) пиридин-4-карбальдегид O-{2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

e) 1-оксипиридин-4-карбальдегид O-{2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

f) 4-метоксибензальдегид O-{2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

g) бензальдегид O-{2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

h) пиридин-4-карбальдегид O-{2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

i) 1-оксипиридин-4-карбальдегид O-{2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

j) 4-нитробензальдегид O-{2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил} оксим,

k) 4-аминобензальдегид O-{2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

l) 4-трет-бутилоксикарбониламинобензальдегид O-{2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

m) 2-{[4-({2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтоксиимино}метил)-фенил]гидразоно}малононитрил,

n) 2-{[3-({2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтоксиимино}метил)фенил]гидразоно}малононитрил,

о) 2-{[4-({2-[3-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтоксиимино}метил)фенил]гидразоно}малононитрил,

р) {2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтоксиимино}-2-фенилуксусная кислота,

q) 2-{2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтоксиимино}-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-фенилацетамид,

r) 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилэтан-1,2-дион 2-(О-{2-[3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтил}оксим,

s) N-(2-диметиламиноэтил)-2-{2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтоксиимино}-2-фенилацетамид,

t) 2-{[4-({2-[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-пиридазин-1-ил]-2-оксоэтоксиимино}метил)фенил]гидразоно}-2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетонитрил.

14. Соединения формулы I по одному или более пп.1-13 в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы IV.

15. Способ получения соединений формулы I и их солей и сольватов, который отличается тем, что

а) соединение формулы II

в которой X, R¹ и R² принимают значения, указанные в п.1,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R³ и В принимают значения, указанные в п.1,

при условии, что любая присутствующая дополнительная ОН и/или амино группа защищена,

и затем, при необходимости, защитную группу удаляют,

или

b) соединение формулы IV

в которой R¹ и R² принимают значения, указанные в п.1,

вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу, и R³, Х и В принимают значения, указанные в п.1,

или

c) соединение формулы VI

в которой X, R¹ и R² принимают значения, указанные в п.1, и

L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу, вводят в реакцию с соединением формулы VII

или

d) один или больше радикалов R¹, R², R³ и/или В в соединении формулы I превращают в один или более других радикалов R¹, R², R³ и/или В путем

i) расщепления простого или сложного эфира,

ii) алкилирования или ацилирования ОН функциональной группы,

iii) восстановительного алкилирования амино группы,

iv) реагирования амино группы с малононитрилом,

v) превращения циано группы в тетразольную группу,

и/или тем, что основное соединение формулы I превращают в одну из его солей путем обработки кислотой.

16. Лекарственные средства, содержащие, по крайней мере, одно соединение формулы I по одному или более пп.1-13 и/или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, стереоизомеры и E/Z изомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, при желании, наполнители и/или вспомогательные вещества.

17. Применение соединений формулы I по одному или более пп.1-13 и/или их физиологически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от болезни или состояния, связанного с PDE IV изоферментом в его роли регулирования активации и дегрануляции эозинофилов человека.

18. Применение по п.17 соединений формулы I по одному или более пп.1-13 и/или их физиологически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний, астмы, хронического бронхита, атопического дерматита, псориаза и других заболеваний кожи, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, таких как, например, прогрессирующий деформирующий артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, сахарный диабет или язвенный колит, остеопороз, реакции отторжения трансплантантных тканей, кахексия, рост опухолей или опухолевые метастазы, сепсис, расстройства памяти, атеросклероз и СПИД.

19. Применение по п.17 соединения формулы I по пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения одной или более болезней, патологических нарушений и состояний из следующей группы:

астма любого типа, этиология или патогенез, или астма, выбранная из группы, состоящей из атонической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы, атопической, IgE-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, инфекционно-аллергической астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, внешней астмы, вызванной факторами окружающей среды, эссенциальной астмы неизвестного или непонятного происхождения, неатопической астмы, бронхитной астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вызванной нагрузкой, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, начальной астмы, хрипящего детского синдрома;

хроническая или острая бронхоконстрикция, хронический бронхит, малая обструкция дыхательных путей и эмфизема;

обструкционная или воспалительная болезнь дыхательных путей любого типа, этиология или патогенез, или обструкционная или воспалительная болезнь дыхательных путей, выбранная из группы, состоящей из астмы; пневмокониоза, хронической эозинофильной пневмонии; хронической обструкционной легочной болезни (COPD), COPD, включающей хронический бронхит, легочную эмфизему или связанное с ними диспноэ, COPD, который характеризуется необратимой, прогрессивной обструкцией дыхательных путей, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), и обострения повышенной чувствительности дыхательных путей, которое следует из другой медикаментозной терапии;

пневмокониоз любого типа, этиология или патогенез, или пневмокониоз, выбранный из группы, состоящей из алюминоза, антракоза (астма), асбестоза, халикоза, птилоза, вызванного вдыханием пыли из страусиных перьев, сидероза, вызванного вдыханием частиц железа, силикоза, биссиноза или пневмокониоза ватной пыли и пневмокониоза талька;

бронхит любого типа, этиология или патогенез, или бронхит, выбранный из группы, состоящей из острого бронхита, острого ларинго-трахеального бронхита, арахинового бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, продуктивного бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита; и бронхиальная пневмония;

бронхоэктаз любого типа, этиология или патогенез, или бронхоэктаз, выбранный из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, осумкованного бронхоэктаза, веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, цистного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза;

сезонный аллергический ринит, многолетний аллергический ринит, или синусит любого типа, этиология или патогенез, или синусит, выбранный из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита, острого или хронического синусита, и этмоидального, фронтального, верхнечелюстного, или клинообразного синусита;

прогрессирующий деформирующий артрит любого типа, этиология или патогенез, или прогрессирующий деформирующий артрит, выбранный из группы, состоящей из острого артрита, острого подагрического артрита, первичного хронического артрита, остеоартроза, инфекционного артрита, артрита Лайма (Lyme), прогрессивного артрита, псориатического артрита и спондилоартрита;

подагра, и лихорадка и боль, связанная с воспалением;

связанное с эозинофилом патологическое нарушение любого типа, этиология или патогенез, или связанное с эозинофилом патологическое нарушение, выбранное из группы, состоящей из эозинофилии, легочной инфильтрационной эозинофилии, синдрома Лоффлера, хронической эозинофильной пневмонии, тропической легочной эозинофилии, аспергилломикоза бронхиальной пневмонии, аспергиллома, эозинофильной гранулемы, аллергического гранулематозного васкулита или гранулематозного аллергического ангиита (Churg-Strauss syndrome), нодозного полиартериита (PAN) и системного некротизирующего васкулита;

атопический дерматит, аллергический дерматит, или аллергическая или атопическая экзема;

крапивница любого типа, этиология или патогенез, или крапивница, выбранная из группы, состоящей из иммунной-опосредованной крапивницы, обусловленной комплементом крапивницы, уртикариогенной вызванной материалом крапивницы, физической вызванной раздражителем крапивницы, вызванной стрессом крапивницы, идиопатической крапивницы, острой крапивницы, хронической крапивницы, ангиоотека, холинергической крапивницы, холодной крапивницы в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме, контактной крапивницы, гигантской крапивницы и папулезной крапивницы;

конъюнктивит любого типа, этиология или патогенез, или конъюнктивит, выбранный из группы, состоящей из актиничного конъюнктивита, острого катарального конъюнктивита, острого инфекционного конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, атонического конъюнктивита, хронического катарального конъюнктивита, гнойного конъюнктивита и вернального конъюнктивита;

увеит любого типа, этиология или патогенез, или увеит, выбранный из группы, состоящей из воспаления всей или части сосудистой оболочки глазного яблока, переднего увеита, ирита, циклита, иридоциклита, гранулематозного увеита, негранулематозного увеита, факоантигенного увеита, заднего увеита, хориоидита и хориоретинита;

псориаз;

рассеянный склероз любого типа, этиология или патогенез, или рассеянный склероз, выбранный из группы, состоящей из первичного прогрессивного рассеянного склероза и рецидивирующего стихающего рассеянного склероза;

аутоиммунные/воспалительные заболевания любого типа, этиология или патогенез, или аутоиммунная/воспалительная болезнь, выбранная из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических нарушений, гемолитической анемии, апластической анемии, истинной эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, системной эритематозной волчанки, полихондрии, склеродермии, гранулематоза Вегнера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, бульбоспинального паралича, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического центрального литника, аутоиммунной воспалительной болезни кишечника, язвенного колита, болезни Крона, эндокринной офтамопатии, диффузного токсического зоба (базедова болезнь), саркоидоза, альвеолярного периостита, хронического гиперчувствительного пневмонита, первичного билиарного цирроза печени, юношеского диабета или сахарного диабета типа 1, переднего увеита, гранулематозного или заднего увеита, кератоконъюнктивита сикка (keratoconjunctivitis sicca), эпидемического кератоконъюнктивита, диффузионного интерстициального фиброза легких или интерстициального фиброза легких, цирроза легких, муковисцедоза, псориатического артрита, гломерулонефрита с и без нефротического синдрома, острого гломерулонефрита, идиопатического нефротического синдрома, минимальной нефропатии изменения, воспалительных/гиперпролиферативных болезней кожи, псориаза, атонического дерматита, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, легкого семейного пемфигуса, эритематозного пемфигуса, эксфолиативной пузырчатки и вульгарного пемфигуса;

предупреждение отторжения инородного трансплантата после трансплантации органа;

воспалительная болезнь кишечника (IBD) любого типа, этиология или патогенез, или воспалительная болезнь кишечника, выбранная из группы, состоящей из язвенного колита (UC), коллагенового колита, колита полипоза, трансмурального колита и болезни Крона (CD);

септический шок любого типа, этиология или патогенез, или септический шок, выбранный из группы, состоящей из отказа почек, острого отказа почек, кахексии, малярийной кахексии, гипофизарной кахексии, уремической кахексии, кахексии сердца, кахексии надпочечников или болезни Аддизона, злокачественной кахексии, и кахексии как последствия инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);

повреждение печени;

легочная артериальная гипертензия и вызванная гипоксией легочная артериальная гипертензия;

болезни потери костной массы, первичный остеопороз и вторичный остеопороз;

патологические нарушения центральной нервной системы любого типа, этиология или патогенез, или патологическое нарушение центральной нервной системы, выбранное из группы, состоящей из депрессии, болезни Паркинсона, расстройств обучения и нарушений памяти, поздней дискинезии, зависимости от лекарственных средств, артериосклеротической деменции, и деменций, которые сопровождают хорею Хантингтона, гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона), дрожательного паралича и таламических атрофии;

инфекции, особенно вирусные инфекции, когда эти вирусы увеличивают производство TNF-α в их хозяине или когда эти вирусы являются чувствительными к сверхрегуляции TNF-α в их хозяине так, что на их репликацию или другие витальные действия воздействуют неблагоприятно, включая вирусы, выбранные из группы, состоящей из ВИЧ 1, ВИЧ 2 и ВИЧ 3, цитомегаловируса, CMV, гриппа, аденовирусов и вирусов Герпеса, включая опоясывающий лишай Герпеса и Герпес простой;

дрожжевые и грибковые инфекции, когда эти дрожжи и грибки чувствительны к сверхрегуляции TNF-α или вызывают производство TNF-α в их хозяине, например, грибковый менингит, особенно когда применяется в соединении с другими лекарственными средствами, предпочтительными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая, но не ограничиваясь ими, полимицины, например, полимицин В, имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол, триазолы, например, флюконазол и итраназол, и амфотерицины, например, амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В;

реперфузионно-ишемическое повреждение, аутоиммунный диабет, ретинальный аутоиммунитет, хроническая лимфоцитарная лейкемия, ВИЧ инфекции, застойная себорея, болезни почек и мочеточника, патологические мочеполовые и желудочно-кишечные нарушения и болезни простаты.

20. Применение по п.17 соединения формулы I по пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения (1) воспалительных заболеваний и состояний, включая артрит, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, хронический гломерулонефрит, дерматит и болезнь Крона; (2) состояний и болезней дыхательных путей, включая астму, острый респираторный дистресс-синдром, хроническую болезнь воспаления легких, бронхит, хроническую обструктивную болезнь дыхательных путей и силикоз; (3) инфекционных болезней и состояний, включая сепсис, септический шок, эндотоксиновый шок, грам-отрицательный сепсис, синдром токсического шока, лихорадку и миалгии вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, и грипп; (4) иммунопатологических заболеваний и состояний, включая аутоиммунный диабет, системную эритематозную волчанку, реакцию "трансплантат против хозяина" (GvH реакцию), отторжение инородных трансплантатов, рассеянный склероз, псориаз и аллергический ринит; и (5) других болезней и состояний, включая болезни поглощения костной ткани, реперфузионное повреждение, кахексию, вторичную к инфекции, или злокачественное развитие, кахексию, вторичную к синдрому приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или СПИД связанный комплекс (ARC), формирование келоида, формирование рубцовой ткани, сахарный диабет типа 1 и лейкемию.

21. Применение по п.17 соединения формулы I по пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения миокардиальных заболеваний.

22. Применение по п.21 соединения формулы I по пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения миокардиальных заболеваний, когда эти миокардиальные заболевания имеют воспалительные и иммунологические свойства.

23. Применение по п.17 соединения формулы I по пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения коронарного сердечного заболевания, обратимой или необратимой миокардиальной ишемии/реперфузионного повреждения, острой или хронической сердечной недостаточности и рестеноза, включая в-стенте рестеноз и рестеноз стента-в-стенте.

24. Комбинация соединения по пп.1-13 вместе с одним или больше компонентами, выбранными из следующей группы:

(a) ингибиторы биосинтеза лейкотриена: ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) и антагонисты 5-липоксигеназа активирующего белка (FLAP), которые выбирают из группы, состоящей из зилейтона, АВТ-761, фенлейтона, тепоксалина, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-замещенных)-тиофен-2-алкилсульфонамидов, гидразонов 2,6-ди-трет-бутилфенола, Zeneca ZD-2138, SB-210661, пиридинил-замещенного 2-циано-нафталенового соединения L 739,010, 2-циано-хинолинового соединения L-746,530, соединения индола и хинолина МК-591, МК-886 и BAY×1005;

(b) антагонисты рецептора для лейкотриенов LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE₄, выбранные из группы, состоящей из класса фенотриазин-3-оновых соединений, включая L-651,392, амидино соединения CGS-25019c, бензоксазоламинового соединения онтазоласт, бензолкарбоксимидамидного соединения BIIL 284/260, соединений зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715A) и BAY×7195;

(c) PDE IV ингибиторы;

(d) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонисты 5-липоксигеназа активирующего белка (FLAP);

(e) двойные ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) и антагонисты тромбоцитактивирующего фактора (PAF);

(f) антагонисты лейкотриена (LTRAs), включая LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE₄антагонисты;

(g) антагонисты антигистамин H₁ рецептора, включая цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин;

(h) антагонисты гастрозащитного Н₂ рецептора;

(i) сосудосужающие симпатомиметические агенты агониста α₁- и α₂-адренорецепторов, применяемые перорально или местно для противоотечного применения, выбранные из группы, которая включает пропилгекседрин, фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдоефедрин, нафазолин гидрохлорид, оксилометазолин гидрохлорид, тетрагидрозолин гидрохлорид, ксилометазолин гидрохлорид и этилнорепинефрин гидрохлорид;

(j) один или более агонистов α₁- и α₂-адренорепепторов, как представлено выше в п.(i), в комбинации с одним или более ингибиторами 5-липоксигеназы (5-LO), как представлено выше в п.(а);

(k) антихолинергические агенты, включая ипратопиум бромид, тиотропиум бромид, оксотропиум бромид, пирензепин и телензепин;

(l) агонисты β₁-β₂-адренорецепторов, выбранные из группы, которая включает метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол и пирбутерол;

(m) теофиллин и аминофиллин;

(n) натрия хромогликат;

(о) антагонисты мускаринового рецептора (M1, M2 и М3);

(р) ингибиторы COX-1 (NSAIDs) и окись азота NSAIDs;

(q) селективный ингибитор СОХ-2 рофекоксиб;

(r) мимитическое средство инсулиноподобного фактора роста типа I (IGF-1);

(s) циклсонид;

(t) ингаляционные гликокортикоиды с пониженными систематическими побочными эффектами, выбранные из группы, которая включает преднисон, преднисолон, флунисолид, триамцинолон ацетонид, беклометасон дипропионат, будесонид, флутикасон пропионат и мометасон фуроат;

(u) ингибиторы триптазы;

(v) антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF);

(w) моноклональные антитела против эндогенных воспалительных организмов;

(х) IPL 576;

(h) антагонисты гастрозащитного H₂ рецептора;

(j) один или более агонистов α₁- и α₂-адренорецепторов, как представлено выше в п.(i), в комбинации с одним или более ингибиторами 5-липоксигеназы (5-LO), как представлено выше в п.(а);

(l) агонисты β₁-β₄-адренорецепторов, выбранные из группы, которая включает метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол и пирбутерол;

(m) теофиллин и аминофиллин;

(n) натрия хромогликат;

(р) ингибиторы COX-1 (NSAIDs) и окись азота NSAIDs;

(q) селективный ингибитор СОХ-2 рофекоксиб;

(s) циклсонид;

(u) ингибиторы триптазы;

(w) моноклональные антитела против эндогенных воспалительныех организмов;

(х) IPL 576;

(y) агенты антиопухолевого некрозного фактора (TNFα), выбранные из группы, которая включает этанерцепт, инфликсимаб и D2E7;

(z) DMARDs, выбранные из группы, которая включает лефлуномид;

(аа) TCR пептиды;

(bb) ингибиторы интерлейкин преобразующего белка (ICE);

(ее) IMPDH ингибиторы;

(dd) ингибиторы адгезии молекул, включая VLA-4 антагонисты;

(ее) катепсины;

(ff) ингибиторы MAP киназы;

(gg) ингибиторы глюкоза 6-фосфатдегидрогеназы;

(hh) антагонисты кинин B₁ и B₂ рецепторов;

(ii) золото в форме ауротио группы вместе с различными гидрофильными группами;

(jj) иммунодепрессивные агенты, выбранные из группы, которая включает циклоспорин, азатиоприн и метотрексат;

(kk) средства против подагры, выбранные из группы, которая включает колхицины;

(ll) ингибиторы ксантиноксидазы, выбранные из группы, которая включает аллопуринол;

(mm) способствующие выведению мочевой кислоты средства, выбранные из группы, которая включает пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон;

(nn) антибластомные средства, которые представляют собой антимитотические лекарственные средства, выбранные из группы, включающей розевин и винкристин;

(оо) агенты для стимулирования секреции гормона роста;

(рр) ингибиторы матричных металлопротеаз (MMPs), выбранные из группы, которая включает стромелизины, коллагеназы и желатиназы, агреканазу, коллагеназу-1 (ММР-1), коллагеназу-2 (ММР-8), коллагеназу-3 (ММР-13), стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-10) и стромелизин-3 (ММР-11);

(qq) трансформирующий фактор роста (TGFβ);

(rr) тромбоцитарный фактор роста (PDGF);

(ss) фактор роста фибробластов, выбранный из группы, которая включает основной фактор роста фибробластов (bFGF);

(аа) TCR пептиды;

(сс) IMPDH ингибиторы;

(ее) катепсины;

(ff) ингибиторы MAP киназы;

(hh) антагонисты кинин B₁ и В₂ рецепторов;

(qq) трансформирующий фактор роста (TGFβ);

(rr) тромбоцитарный фактор роста (PDGF);

(tt) колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF);

(uu)капсаицин;

(vv) антагонисты тахикининового NK₁ и NK₂ рецептора, выбранные из группы, которая включает NKP-608C; SB233412 (талнетант) и D-4418;

(ww) ингибиторы эластаза, выбранные из группы, состоящей из UT-77 и ZD-0892;

и

(хх) агонисты аденозин А2а рецептора.

25. Лекарственные средства, включающие, по крайней мере, одно соединение формулы I по одному или более пп.1-13 и/или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, по крайней мере, один дополнительный активный ингредиент лекарственного средства.

26. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов

(a) эффективного количества соединения формулы I по одному или более пп.1-13 и/или его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и

(b) эффективного количества дополнительного активного ингредиента лекарственного средства.