DE19915364A1

DE19915364A1 - Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen

Info

Publication number: DE19915364A1
Application number: DE19915364A
Authority: DE
Inventors: Rochus Jonas; Michael Wolf; Norbert Beier; Franz-Werner Kluxen; Claus Fittschen
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2000-10-12
Also published as: AU3811600A; ID30381A; KR20020000550A; BR0009549A; CZ20013598A3; EP1143944A3; NO20014845L; HUP0200311A3; CA2367051A1; JP2002541095A; AR023261A1; CN1355702A; ZA200109120B; RU2001129703A; PL350963A1; WO2000059484A2; HUP0200311A2; MXPA01010034A; WO2000059484A3; NO20014845D0

Abstract

Verwendung von Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2· und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, DOLLAR A und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis und AIDS.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I

worin
B A, OA, NH₂, NHA, NAA' oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A und/oder OA substituiert sein kann,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander -OH, OR⁵, -S-R⁵, -SO-R⁵, -SO₂-R⁵, Hal, -NO₂, -NH₂, -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶,
R¹ und R² zusammen auch -O-CH₂-O-,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Methylencycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Koli tis und AIDS.

Die Verbindungen sind bekannt aus der WO 98/06704.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verwendungen der Verbin dungen der Formel I aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln führen können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit zen.

Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung, die mit einer intrazellulären Erhöhung von cAMP verbunden ist (N. Som mer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).

Die PDE IV-Hemmung kann z. B. analog C. W. Davis in Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984) nachgewiesen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von asth matischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wir kung der PDE IV-Hemmer ist z. B. von T. J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T. Ols son, Acta allergologica 26, 438447 (1971), bestimmt werden.

Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M681 und K. Miyamoto, M 682, in Ab stract der American Society for Bone and Mineral Research 18^th annual meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Be handlung von Osteoporose eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen außerdem eine hemmende Wirkung auf die Bil dung von TNF (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur Behand lung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrank heiten und Transplantatabstoßungsreaktionen.

Sie können zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Tumoren, Athe rosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, atopi sche Dermatitis, Diabetes mellitus, Ulzerative Kolitis und AIDS eingesetzt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Behandlung von Asthma, ent zündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Pso riasis, AIDS, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z. B. in der EP 77 92 91 beschrieben.

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z. B. Autoimmunerkrankungen, Multiplesklerose oder rheumatoider Arthritis kann analog den Methoden von N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol., 100, 126-132 (1995) bestimmt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Tumorbehandlung ist z. B. in der WO 95 35 281, WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge setzt werden.

Die Verbindungen der Formel I können ein chirales Zentrum aufweisen und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle die se Formen (z. B. R- und S-Formen) und deren Gemische (z. B. die R,S- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

Die Herstellung der Verbindungen ist in der WO 98/06704 beschrieben.

A und A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Flu or- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl.

Alkyl ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome und bedeutet vor zugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, wei terhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl oder Isopentyl.

Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclo propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclo hexyl, ferner auch für Cycloheptyl.

Methylencycloalkyl hat vorzugsweise 4-8 C-Atome und steht bevorzugt für Methylencyclopropyl und Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Me thylencyclopentyl und Methylencyclohexyl, ferner auch für Methylen cycloheptyl.

Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-Butenyl, Iso butenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 1-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 1- Hexenyl.

Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen oder Ethylen, ferner bevorzugt Propylen oder Butylen.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein und stehen in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise un abhängig voneinander Hydroxy, -S-CH₃, -SO-CH₃, -SO₂CH₃, F, Cl, Br oder I oder zusammen Methylendioxy. Besonders bevorzugt stehen sie aber jeweils für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1,2-Difluor-, 2,2-Difluor-, 1,2,2- Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy.

Der Rest B ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-oder-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.

Der Rest B bedeutet vorzugsweise weiterhin Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethyl amino oder N,N-Diethylamino.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die Ver wendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens ei ner der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OA,
Q fehlt und
B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Isoxazolyl
bedeuten;
in Ib
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OA,
Q Methylen und
B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Isoxazolyl
bedeuten;
in Ic
R¹ und R² zusammen -O-CH₂-O-,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Isoxazolyl
bedeuten;
in Id
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OA,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
B A oder OA
bedeuten;
in Ie
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OA,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, A, OA oder NH₂
bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

In den Verbindungen der Formeln II und IV haben R¹, R² und Q die ange gebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Be deutungen.

In den Verbindungen der Formeln III und IV steht Q vorzugsweise für Me thylen oder Ethylen, ferner bevorzugt für Propylen oder Butylen.

B hat in den Verbindungen der Formeln III und V die angegebenen bevor zugten Bedeutungen, während L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige ve resterte OH-Gruppe bedeutet.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um setzt.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach ansich bekannten Methoden her gestellt werden.

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind in der Regel be kannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Me thoden hergestellt werden.

So ist z. B. die Herstellung von 1-Benzoyl-tetrahydropyridazin in J. Med. Chem. 38, 4878 (1995) beschrieben.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet der Rest -CO-L eine vor aktivierte Carbonsäure, vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reak tionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben ist.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Lauryl schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.

Diese Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen orga nische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rek talen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emul sionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weite re Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Erhö hung des cAMP(cyclo-Adenosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzün dungshemmung oder -verhinderung und Muskelentspannung führt, einge setzt werden. Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Haut krankheiten und Autoimmunerkrankungen finden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha nisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem op tisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet.

Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Formel I umschließt alle Stereoisomeren und deren Gemische, z. B. die Racemate.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺.

Beispiel 1

Eine Suspension von 4,70 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin ("A") in 150 ml THF wird mit 2,24 g Kalium-tert.-butylat versetzt und 30 Minuten gerührt. Man gibt 7,3 g 4-Nicotinoylaminobenzoylchlorid dazu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(4-Nicotinoyl amino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hy drochlorid, F. 239° (Zersetzung).

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-Isonicotinoylamino-benzoylchlorid:
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 247° (Zersetzung).

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° [erhältlich durch katalytische Hydrie rung von 1-(4-Nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin, F. 203°, in 150 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3,5 g Ra ney-Nickel bei Raumtemperatur] und 1,6 ml Pyridin in 150 ml Acetonitril wird mit 1,2 g Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid versetzt und zwei Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation erhält man 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 239° (Zer setzung).

Analog erhält man durch Umsetzung der nachstehenden "Aminderivate"
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin, F. 168°;
1-(2-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin, F. 154°;
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4, 5,6-tetra hydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 168°;
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
mit Nicotinoylchlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, 159° (Zersetzung);
1-(2-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, 235°;
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3.-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 224° (Zersetzung);
1-(3-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Isonicotinoylchlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 247° (Zersetzung);
1-(3-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, 175° (Zersetzung);
1-(2-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 266°;
1-(3-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 244° (Zerset zung);
1-(3-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonyl phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Picolinsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(2-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Furan-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindun gen
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4- methylsulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Thiophen-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbin dungen
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl sulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Pyrazin-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindun gen
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 213°;
1-(3-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 204°;
1-(2-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 186°;
1-(3-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 225°;
1-(3-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4- methylsulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Imidazol-4-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbin dungen
1-(4-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(l midazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl sulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Imidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit 2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4- methylsulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3- trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Isoxazol-5-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbin dungen
1-(4-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl sulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Isoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Pyrimidin-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbin dungen
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl sulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin derivate" mit Pyrimidin-4-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbin dungen
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 196°;
1-(3-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-metboxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl sulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl.

Analog erhält man durch Umsetzung von
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Aminobenzylcarbonyll)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(2-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
mit Nicotinoylchlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 225°;
1-(3-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-methoxy-4- methylsulfonylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man durch Umsetzung von 1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3- (3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin
mit Isonicotinoylchlorid
1-(4-Isonicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 209°,
und mit Chlorameisensäureethylester
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 143°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° und 0,8 ml Pyridin in 160 ml Dichlor methan wird mit 0,6 ml Chlorameisensäureethylester ("B") versetzt und zwei Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Petrolether erhält man 2,2 g 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 165°.

Analog erhält man durch Umsetzung der nachstehenden "Aminderivate"
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(2-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
mit "B"
1-(3-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 181°;
1-(2-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 147°;
1-(3-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 166°;
1-(3-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonyl phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man mit den oben aufgeführten "Aminderivaten" und Chlor ameisensäuremethylester die nachstehenden Verbindungen
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 226°;
1-(3-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
- 1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonyl phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxy phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Analog erhält man mit den oben aufgeführten "Aminderivaten" und Ace tylchlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin, F. 230°;
1-(3-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(2-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
1-(3-Acetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Acetamido-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Beispiel 4

Eine Lösung aus 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und 0,8 ml N-Ethylisocyanat in 160 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemeratur gerührt. Man ent fernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Petrolether erhält man 2,1 g 1-(4-Ethylureido-benzoyl)-3- (3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel 1 mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel 6: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk stoff.

Beispiel 1: Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
B A, OA, NH₂, NHA, NAA' oder einen aromatischen He terocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A und/oder OA substituiert sein kann,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander -OH, OR⁵, -S-R⁵, -SO-R⁵, -SO₂-R⁵, Hal, -NO₂, -NH₂, -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶,
R¹ und R² zusammen auch -O-CH₂-O-,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Methylencycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C- Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis und AIDS.