RU2002752C1 - Способ получени бензодиазепиновых соединений - Google Patents

Description

экстрагируетс  дихлорметаном. Экстракт промываетс  водой, высушиваетс  сульфатом магни  и растворитель удал етс , оставл   продукт, который очищаетс  в хроматографической колонке с силикагелем и путем перекристаллизации из этанола; температура плавлени  179-182°С.

Аналогичным образом получаютс  следующие соединени . Этил-5-(4-фтор-2-нит- рофениламино)-2-метилтиазол-4-карбокси- лат, температура плавлени  170-174°С.

Этил-5-(4-хлор-2-нитрофениламино)-2- метилтиазол-4-карбоксилат, температура плавлени  175-181°С.

Этил-5-(2-нитрофениламино)-2-метилти азол-4-карбоксилат, температура плавлени  133-134°С.

П р и м е р 2. Этил-5-/2-нитрофенилами- но/-2-метилтиазол-4-карбоксилат.

В гидрид натри  /50% масл на  дис- перси ; /1,44 г/ в сухом тетрагидрофурэне /25 мл/ в атмосфере азота вводитс  этил-5- амино-2-метилтиазол-4-карбоксилат /2,78 г/ и орто-фторнитробензол /2,82 г/ втетра- гидрофуране /100 мл/. Смесь перемешива- етс  при температуре 25°С в течение 20 ч и осторожно вливаетс  в избыток измельченного льда, Смесь подксил етс  2 мол. сол ной кислоты и осадок фильтруетс : промываетс  водой и высушиваетс . Сырой продукт перекристаллизовываетс  из этанола , полученный продукт имеет температуру плавлени  133-134°С.

Аналогичным образом получаетс  5-/4- фторо-2-нитрофениламино/ -2-метилтиа- зол-4-карбоксилат, с температурой плавлени  170-174°С.

ПримерЗ. 8-фторо-2-метил-4-/4-ме- тил-1-пиперазинол/-10Н-тиазоло/5,4 -Ь/ /1,5/ бензодиазепин.

Этил-5-/5-фторо-2-нитрофениламино/ -2-метилтиазол-4-карбоксилат/2,85г/ гид- рогенизируетс  при давлении 60 pji /4,2 атм./ в этаноле /100мл/ 10%-ным палладием на угле /0,35 г/. Катализатор удал етс  путем фильтрации и растворитель удал етс  при пониженном давлении, оставл   сложный диаминоэфир, этил-5-/2-амино-5- фторфениламино/-2-матилтиазол-4-карбо ксилат, который используетс  без дополни- тельной очистки в последующем этапе.

Этот сложный диаминоэфир перемешиваетс  в смеси N-метилпиперазила /17,65 мл/ и анизола /40 мл/ в атмосфере азота. Водитс  раствор четыреххлористого титана /2,9 мл/ в анизоле /15 мл/ в течение 5 мин и перемешанна  смесь нагреваетс  при 100°С в течение 1 ч и получают 1-{ 5-/2-ами- но-5-фторфениламино/-2-метилтиазол-4-и л карбонил} -4-метилпиперазин, который

затем циклизуют при температуре 160- 180°С при нагревании с обратным холодильником , в течение 48 ч и получают соединение, указанное в заголовке. После охлаждени  перемешанной смеси до температуры примерно 70°С осторожно вводитс  смесь 20 мол. раствора аммиака /5 мл/ и 2-пропанола /5 мл/. Перемешанна  суспензи  медленно охлаждаетс  до 25°С в течение 1 ч. в результате чего осаждаютс  титановые соли, которые затем удал ютс  путем фильтрации через слой цеолита, промывки этилацетатом /100 мл/. Соединенные фильтрат и промывки двукратно экстрагируютс  2-нормальной сол ной кислотой , и экстракты промываютс  этилацетатом . Кислотный раствор подщелачиваетс  20 мол раствором аммиака и экстрагируетс  дихлорметаном. После промывки водой и сушки сульфатом магни  растворитель удал етс  при пониженном давлении, оставл   сырой продукт, который очищаетс  в хроматографической колонке с силикатом магни  с последующей кристаллизацией из ацето- нитрила; температура плавлени  полученного продукта 234-237°С.

Аналогичным образом получают следующие соединени - 2-метил-4-/4-метил-1-пи- перазинил/-ЮН-тиазоло/5,4- Ь/ /1,5/ бензодиазепин. температура плавлени  258-263°С /ацетонитрил/ 7-фтор-2-метил-4- /4-метил-1-пиперазинил/-ЮН-тиазоло/5,4 -Ь/ /1,5/бензодиазепин, температура плавлени  253-255°С /ацетонитрил/. 7-хлоро-2- метил-4-/4-метил-1-пиперазинил/-ЮН-тиа- золо/5,4-Ь/ /1,5/ бензодиазепин, температура плавлени  256-264°С /ацетонитрил/.

Как упоминалось выше, соединени , по изобретению обладают полезным действием на центральную нервную систему. Их активность была продемонстрирована на животных с использованием хорошо известных процедур. Так например, при изучении поведени  мышей отвечающие данному изобретению соединени , описанные в следующих примерах, показывали снижение активности при дозах в пределах от 1,6 до 200 мг/кг при оральном вводе. Кроме того, соединени  про вл ли активность в испытании со спироперидольным св зыванием, описанным, например, Seeman и др., Nature 261, 717-719, 1976., и они имели, например, значение ICso (концентраци  соединени , требуема  дл  снижени  св зывани  спиро- перидола на 50%) или менее чем 1 мкМол. (см. таблицу).

Так например, данные соединени   вл ютс  сильно действующими на нервную систему средствами нейролептического, успокаивающего или ослабл ющего, подавл ющего страх, или прот иворвотного действи . Благодар  этим свойствам в сочетании с высоким терапевтическим показателем, данные соединени  наход т полезное применение дл  лечени  определенных видов психических заболеваний, таких как шизофрени  и маниакальный синдром, а также подавлени  чувства страха.

Соединени , отвечающие изобретению, эффективны в широких диапазонах дозы, при этом фактическа  вводима  доза препарата зависит от таких факторов как тип импульсного соединени , характер заболевани  и вид и вес млекопитающих животных, которые подвергаютс  лечению. Однако, требуема  доза обычно находитс  в пределах от 0,01 до 2 мг/кг в день, например дл  лечени  взрослых пациентов дозы составл ют от 0,5 до 100 мг в день.

Соединени , отвечающие изобретению, обычно ввод тс  в организм орально или путем инъекции, и дл  этой цели данные соединени  обычно используютс  в форме фармацевтической композиции. Такие соединени  получаютс  хорошо известными в фармацевтике способами, и они содержат, по меньшей мере, одно активное соединение .

При получении композиций активный ингредиент обычно смешиваетс  с носителем или разбавл етс  носителем, или заключаетс  в носитель, который может иметь форму капсулы, крахмальной облатки, бумаги или других емкостей. Когда носитель служит в качестве разбавител , от может быть твердым, полутвердым или жидким материалом , который действует как св зующее, эксципиент дл  активного ингредиента .

Примерами подход щих дл  данной цели носителей  вл ютс  лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийска  медь, фосфат кальци , альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюло- за, метил- и пропил-оксибензоат, тальк, сте- арат магни  или минеральное масло. Композиции при желании могут быть приготовлены а виде такой рецептуры, котора  обеспечивает быстрое, постепенное или замедленное выделение активного ингредиента после ввода препарата в организм пациента.

В зависимости от способа ввода препарата , указанные композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, капсул, или суспензий дл  орального ввода и в виде инжекционных растворов дл  пэрэнтераль- ного ввода, а также в виде свечей, Предпочтительной рецептурой  вл етс  рецептура дл  инжекционного ввода, особенно дл 

медленного выделени  препарата, вводимого путем внутримышечной инъекции. Данные композиции приготавливаютс  предпочтительно в виде единичных дозиро- ванных форм, причем кажда  дозированна  форма содержит 0,5-100 мг, более типично 1-100 мг активного ингредиента.

П р и м е р 4. Приготавливаютс  таблетки , содержащие кажда  по 10 мг активного 0 ингредиента, следующим образом:

Активный ингредиент10 мг

Крахмал160мг

Микрокристаллическа  целлюлоза100мг

5 Поливинилпирролпдон

(в виде 10%-ного раствора в воде)13 мг

Натрийкарбоксиметиловый крахмал14 мг

0 Стеарат магни 3 мг

Всего 300мг

Осуществл етс  тщательное перемешивание активного ингредиента, крахмала и целлюлозы. Раствор поливинилпирролидо- 5 на смешиваетс  с полученным порошком и пропускаетс  через сито. Полученныетаким путем гранулы высушиваютс  и повторно пропускаютс  через сито. Затем в эти гранулы ввод тс  Натрийкарбоксиметиловый 0 крахмал и стеарат магни , и после перемешивани  эта смесь прессуетс  в таблетиру- ющей машине с образованием таблеток весом кажда  300 мг.

П р и м е р 5. Капсулы, кажда  содержа- 5 ща  по 20 мг медикамента, приготавливаютс  следующим образом

Активный ингредиент20 мг

Высушенный крахмал178мг

Стеарат магни 2 мг

0Всего 200мг

Активный ингредиент, крахмал и стеарат магни  пропускают через сито, и ими наполн ютс  желатиновые капсулы, с содержанием в каждой по 200 мг. 5 П р и м е р 6. Высушиваема  с замораживанием композиции дл  приготовлени  инжекционного водного раствора приготавливаетс  из нижеследующих ингредиентов:

Активный ингредиент15мг

0 0,1 мол. Сол на  кислота0,48мл

Маннит100мг

ВодаДо 2 мл

Активный ингредиент суспензируетс  в воде, подкисл етс  сол ной кислотой и вво- 5 дитс  маннит, и величина рН доводитс  до 5. Вводитс  вода до количества 2 мл и данной смесью наполн ют ампулы, и затем они высушиваютс  с замораживанием.

Пример. Композици  медленного выделени , предназначенна  дл  внутримышечной инъекции приготавливаетс  из

следующих ингредиентов:

Активный ингредиент20 мг

Стеарат алюмини 2 мг

Соевое маслоДо 2 мл

(56) Патент Великобритании № 1533235, кл. С/2С. 1979.

Машковский М.Д. Лекарственные средства . М.Медицина, ч.1, стр. 67.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОДИАЗЕ- ПИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей форму- 10 лы

   20 где Ri - R4 имеют указанные значени .

   где RI и R2 - независимо друг от друга во- в среде инертного органического раство- дород или галоид;

   R3 и R4 - Ci - С4-алкил,

   рител , в присутствии четыреххлористого титана в качестве катализатора.

   отличающийс  тем, что осуществл ют замыкание кольца соединени  общей формулы

   в среде инертного органического раство-

   рител , в присутствии четыреххлористого титана в качестве катализатора.