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KR19990087716A - 과도한 공격성의 치료 방법 - Google Patents

과도한 공격성의 치료 방법 Download PDF

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KR19990087716A
KR19990087716A KR1019980707183A KR19980707183A KR19990087716A KR 19990087716 A KR19990087716 A KR 19990087716A KR 1019980707183 A KR1019980707183 A KR 1019980707183A KR 19980707183 A KR19980707183 A KR 19980707183A KR 19990087716 A KR19990087716 A KR 19990087716A
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KR
South Korea
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olanzapine
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effective amount
mammal
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KR1019980707183A
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English (en)
Inventor
찰스 엠. 주니어 비즐리
피에르 브이. 트란
Original Assignee
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 과격한 공격성의 치료를 요하는 환자에게 올란자핀 유효량을 투여하는 것을 포함하는 과격한 공격성의 치료 방법을 제공한다.

Description

과도한 공격성의 치료 방법
과도한 공격성은 공공시설에 수용된 환자에 있어서 문제가 될 수 있고, 폭력적인 자살과 관련될 수 있다. 과격한 공격성은 과격한 공격성의 경향이 있는 개인에게 유해할 수 있고, 그 개인과 서로 영향을 끼치는 친척과 가족 구성원에게 해를 입힐 수 있으며, 공공시설 환경에서 환자나 죄수의 관리를 복잡하게 할 수 있다.
동물과 사람의 연구에서 5-HT가 공격성과 충동에서 중요한 역할을 하는 것이 제시되었다. 몇몇 사람의 연구에서는 낮은 뇌척수액 5-HIAA와 폭력적인 자살의 관련성을 보고하였다. 따라서, 과격한 공격성은 5-HT에서의 이상과 관련되는 것으로 보인다 [굿맨(Goodman) 및 길맨(Gillman), The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257 (9판, McGraw-Hill, New York, 1996)]. 그러나, 안전하고 윤리적인 방법으로 과격한 공격성을 조정할 수 있는 새로운 치료법이 요구되고 있다.
올란자핀은 항정신병 활성을 제공할 수 있는 것으로 알려져 있고 현재 이 목적으로 연구되고 있다. 올란자핀은 공지 화합물이며 정신분열병, 정신분열병 형태 장애, 급성 조증, 완화한 불안 상태 및 정신병의 치료에 유용한 것으로서 미국 특허 제5,229,382호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,229,382호의 전문을 본원에 참고로 인용하였다. 그러나, 올란자핀은 과도한 공격성의 치료에 유용한 것으로 알려지지는 않았다. 본 출원인은 올란자핀이 과격한 공격성의 치료에 유용할 수 있음을 발견하기에 이르렀다. 올란자핀은 양호한 안전 프로파일을 제공하고 과격한 공격성으로 고통받는 환자 또는 개인을 효과적으로 경감시키는 치료에 대한 오랫동안의 절실한 필요를 다룰 수 있다.
본 발명은 과도한 공격성을 치료하기 위한 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 (이후 "올란자핀"으로 칭함)의 사용 방법을 제공한다.
본 발명은 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 과격한 공격성의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 과격한 공격성의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 정신 질환으로 고통받는 것으로 임상적으로 진단되지 않은 포유동물에서 과도한 공격성을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
올란자핀은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가염이다.
올란자핀이 하기 면간격으로 나타낸 바와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체(polymorph)인 것이 특히 바람직하다.
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
II형에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같고, 여기에서 d는 면간격을 나타내고, I/I1은 전형적인 상대 강도를 나타낸다.
d I/I1
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
여기에 기재한 x-선 회절 패턴은 파장 λ=1.541Å인 구리 Kα 방사선원을 갖는 시멘스(Siemens) D5000 x-선 분말 회절계를 사용하여 얻었다.
II형 올란자핀 동질이상체를 실질적으로 순수한 II형 올란자핀 동질이상체로서 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본원에서 용어 "실질적으로 순수한"은 약 5% 미만, 바람직하게는 약 2% 미만, 더 바람직하게는 약 1% 미만의 I형과 결합된 II형을 나타낸다. 또한, "실질적으로 순수한" II형은 약 0.5% 미만의 관련 물질을 함유할 것이며, 여기에서, "관련 물질"은 원하지 않는 화학적 불순물 또는 잔류 용매나 물을 의미한다. 특히, "실질적으로 순수한" II형은 아세토니트릴을 약 0.05% 미만의 함량, 더 바람직하게는 약 0.005% 미만의 함량으로 함유해야 한다. 또한, II형 동질이상체는 0.5% 미만의 결합수를 함유해야 한다.
'382 특허에 교시된 방법으로 얻을 수 있는 동질이상체는 I형으로 지정되며, 시멘스 D5000 x-선 분말 회절계를 사용하여 얻은, 실질적으로 다음과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다).
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
I형에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같고, 여기에서, d는 면간격을 나타내고, I/I1은 전형적인 상대 강도를 나타낸다.
d I/I1
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
6.8862 14.73
6.3787 4.25
6.2439 5.21
5.5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4.7255 21.88
4.6286 3.82
4.533 17.83
4.4624 5.02
4.2915 9.19
4.2346 18.88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 10.64
3.6983 14.65
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1.96
3.2138 2.52
3.1118 4.81
3.0507 1.96
2.948 2.40
2.8172 2.89
2.7589 2.27
2.6597 1.86
2.6336 1.10
2.5956 1.73
여기에서 x-선 분말 회절 패턴은 파장 λ=1.541Å의 구리 Kα를 사용하여 얻었다. 칸에서 "d"로 표시한 면간격은 Å(옹스트롬) 단위이다. 전형적인 상대 강도는 칸에서 "I/I1"로 표시하였다.
본원에서 용어 "포유동물"은 고등 척추동물문의 포유강을 의미한다. 용어 "포유동물"은 사람을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 용어 "치료하는"은 지명된 질환의 예방 또는 일단 확립된 질환의 개선 또는 제거를 포함한다.
본원에서 용어 "과격한 공격성"은 개인의 일상 기능과 대인 관계를 저해할 정도로 과격한 공격성을 특징으로 하는 질환을 의미하며, 예를 들면, 폭력적인 자살이 고려되는 상황에서 개인의 안전을 위협할 수 있다. 본 발명의 방법을 이용하여 치료할 수 있는 과격한 공격성은 정신 질환에 독립적이어야 하고, 약물 또는 다른 물질의 소비와 직접적으로 관련되지 않아야 한다.
약물 연구의 결과는 올란자핀이 무스카린 콜린작동성 수용체 활성을 갖는 것을 보여준다. 이 화합물은 3H-SCH233390 결합 분석[빌라드(Billard) 등, Life Sciences 35: 1885 (1984)]과 3H 스피페론 결합 분석[시맨(Seeman) 등, Nature 216: 717 (1976)]에서 각각 1uM 미만의 IC50으로 나타나는 바와 같이 도파민 D-1 및 D-2 수용체에 대해 활성이다. 또한, 올란자핀은 5-HT-2 수용체 및 5-HT1C 수용체에 대해 활성이다. 이 화합물의 복합 약물 프로파일은 과격한 공격성의 치료에 유용할 수 있는 의약을 제공한다.
과격한 공격성을 치료하는데 있어서 상기 화합물의 유효성은 하기한 바와 같은 연구에 의해 지지될 수 있다.
임상 관찰
올란자핀의 안전성과 효능을 평가하기 위해 이중 맹검 다중심 임상 시험을 계획하였다. 환자를 올란자핀 또는 위약에 무작위로 배치하였다. 이 연구의 결과는 올란자핀이 과격한 공격성의 치료에 유용할 수 있음을 제시한다.
올란자핀은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이며, 투여된 실제 투여량은 치료할 질환에 의존한다. 예를 들면, 성인의 치료에서 5 내지 20㎎/일의 투여량을 사용할 수 있다. 일일 1회의 투여량이 보통 충분하지만, 분할 투여량을 투여할 수도 있다. 과격한 공격성의 치료를 위해, 5 내지 20㎎/일의 투여량 범위가 적당하다. 방사선표지 올란자핀은 타액에서 검출될 수 있으므로, 순응도를 평가하기 위해 이 화합물을 환자에서 잠재적으로 모니터링할 수 있다.
본 발명의 바람직한 제형은 활성 성분의 유효량으로서 약 1 내지 약 20㎎ 또는 1 내지 10㎎의 올란자핀을 함유하는 고체 경구 제형이다.
가장 바람직하게는, 고체 경구 제형은 습기와 광으로부터 제형을 보호하는 포장재 내에 담는다. 예를 들면, 적당한 포장재는 호박색의 고밀도 폴리에틸렌병, 호박색의 유리병 및 광을 차단시키는 재료로 제조된 기타 용기를 포함한다. 가장 바람직하게는, 포장은 건조제 팩을 포함할 것이다. 원하는 보호를 제공하고 제품의 안정성을 유지시키기 위해 용기를 알루미늄 호일 발포제로 밀봉시킬 수 있다.
올란자핀은 보통 경구 또는 주사 투여될 것이며, 이 목적을 위해 일반적으로 제약 조성물 형태로 사용된다.
따라서, 활성 성분으로서 올란자핀을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서, 제약 조성물을 제조하기 위한 종래의 기법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 일반적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 캡슐제, 사세제, 페이퍼제 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체내에 담을 것이다. 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 담체는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 성분을 과립 고체 용기, 예를 들면, 사세제 에 흡수시킬 수 있다. 적합한 담체의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필-히드록시-벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 광유이다. 본 발명의 조성물은 원하는 경우 환자에게 투여된 후 활성 성분을 신속, 지속 또는 지연 방출시키도록 제형화시킬 수 있다.
투여 방법에 따라, 중추 신경계 질환 치료용 조성물을 정제, 캡슐제, 비경구 투여용 주사액제, 경피 전달용 젤제 또는 현탁액제, 경구 투여용 현탁액제 또는 엘릭서제, 또는 좌제로 제형화시킬 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 각각 5 내지 20㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화시킨다.
올란자핀은 수의학 용도를 위한 과도한 공격성의 관리에 유용할 수 있다. 가장 바람직하게는, 포유동물은 수의과 환자이다. 동물의 건강 목적을 위해, 올란자핀을 사료 첨가제로서 투여할 수 있다.
본 발명을 위한 재료는 구입할 수 있거나 당업계의 기술자에게 공지된 많은 절차에 의해 제조할 수 있다. 올란자핀은 그 전문을 본원에 참고로 인용한 채크라바르티(Chakrabarti)의 미국 특허 제5,229,382호('382)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 또한, 하기 제조예는 특히 바람직한 II형 올란자핀 동질이상체의 제조 방법을 예시한다.
화합물의 특성화 방법은 예를 들면, x-선 분말 패턴 분석, 열중량 분석(TGA), 시차 스캐닝 열량 분석(DSC), 물에 대한 적정 분석 및 용매 함량에 대한 H1-NMR 분석을 포함한다.
하기 실시예는 예시의 목적으로 제공되며, 청구된 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예 1
기술 등급 올란자핀
적당한 3경 플라스크에 하기 재료들을 첨가하였다:
디메틸술폭시드 (분석용) : 6 용적
중간체 1 : 75g
N-메틸피페라진 (시약) : 6 당량
중간체 1은 당업계의 숙련인에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 중간체 1의 제조 방법은 '382 특허에 교시되어 있다.
반응 중에 형성되는 암모니아를 제거하기 위해 표면하 질소 살포 라인(sparge line)을 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 전체 반응 동안 이 온도에서 유지하였다. ≤5%의 중간체 1이 반응되지 않고 남을 때까지 HPLC로 반응을 추적하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 20℃로 서서히 냉각시켰다 (약 2시간). 이어서, 반응 혼합물을 적절한 3경 둥근 바닥 플라스크 및 수조에 옮겼다. 이 용액에 10 용적의 시약 등급 메탄올을 교반하면서 첨가하고, 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 3 용적의 물을 약 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 습윤 케이크를 냉 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 45℃에서 진공에서 밤새 건조시켰다. 생성물은 기술 등급의 올란자핀으로 확인되었다. 수율: 76.7%, 효능: 98.1%.
제조예 2
II형 올란자핀 동질이상체
기술 등급 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 270g 시료를 무수 에틸 아세테이트 (2.7ℓ) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 76℃로 가열하고 76℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 생성물을 진공 여과를 이용하여 단리하였다. 생성물은 x-선 분말 분석을 이용하여 II형으로서 확인되었다. 수율: 197g.
II형을 제조하기 위해 상기 설명한 방법으로 ≥97%의 효능, <0.5%의 총 관련 물질 및 >73%의 단리 수율을 갖는 제약학적으로 우수한 제품을 제공한다.
실시예 1
일부의 히드록시프로필 셀룰로스를 정제수에 용해시켜 과립화용 용액을 형성하였다. 초미세 등급인 나머지 히드록시프로필 셀룰로스 (총 4.0% w/w 최종 정제 중량)를 고전단 과립기내에서 올란자핀 (1.18% w/w), 락토스 (79.32% w/w) 및 일부의 크로스포비돈 (5% w/w)과 혼합하였다. 모든 성분들은 첨가하기 전에 보호 체질하고 과립기내에서 건조 배합시켰다. 이어서, 이 혼합물을 고전단 과립기내에서 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 사용하여 과립화시켰다. 과립을 표준 방법을 이용하여 습식으로 크기별 분류하였다. 이어서, 습윤 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고 크기별 분류하였다. 이어서, 이 물질을 텀블 빈(tumble bin) 혼합기에 첨가하였다.
미세결정성 셀룰로스(과립) (10% w/w), 스테아르산마그네슘 (0.5% w/w) 및 나머지 크로스포비돈으로 이루어진 전개 분말을 크기별로 분류된 과립에 첨가하였다. 혼합물을 배합하고 정제 압축 장치 상에서 적절한 기구로 압축시켰다.
서브코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로스 (10% w/w)를 정제수와 혼합하여 용액을 형성하였다. 코어 정제를 대략 동일한 부분으로 나누고, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 용액으로 분무 코팅하였다. 이 조작은 천공된 코팅 팬에서 수행하였다.
코어 정제의 코팅:
착색 혼합물 백색 (히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80 및 이산화티탄)을 정제수와 혼합하여 코팅 현탁액을 형성하였다. 서브코팅된 정제를 대략 동일한 부분으로 나누고, 상기 설명한 코팅 현탁액으로 분무 코팅하였다. 이 조작은 천공된 코팅 팬에서 수행하였다.
코팅된 정제에 카르나우바 왁스를 가볍게 살포하고, 적절한 확인물을 새겼다.

Claims (9)

  1. 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 과격한 공격성의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 과격한 공격성의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 올란자핀이 다음과 같은 전형적인 x-선 회절 패턴 (여기에서, d는 면간격을 나타낸다)을 갖는 II형 올란자핀 동질이상체인 방법.
    d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 유효량이 약 5㎎ 내지 약 20㎎/일인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 유효량이 약 5㎎ 내지 약 20㎎/일인 방법.
  5. 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물 유효량을 임상적으로 정신 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 과도한 공격성의 치료 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 유효량이 약 2.5㎎ 내지 약 30㎎/일인 방법.
  7. 과도한 공격성 치료용 의약의 제조에 있어서 올란자핀 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물의 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 올란자핀이 약 2.5㎎ 내지 약 30㎎/일로 투여되는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 포유동물이 임상적으로 정신 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 용도.
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