RO117794B1 - Derivati indolici tetraciclici, procedeu de preparare si compozitie farmaceutica - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la derivati indolici tetraciclici, corespunzatori formulei generale (I), care sunt eficienti si selectivi ca inhibitori ai fosfodiesterazei specifice 3',5'-monofosfatului de guanozina ciclica. Inventia descrie si un procedeu de preparare a acestor derivati, ca si o compozitie farmaceutica care ii contine.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați indolici tetraciclici utilizați în tratamentul bolilor cardiovasculare, la o compoziție farmaceutică care îi conține și la procedee de preparare a acestor derivați.

în RO 111767 sunt descriși derivați de îndoi cu formula:

H în care: n este 0, 1 sau 2;

R, este hidrogen,

R₂ ales dintre hidrogen, halogen, ciano, OR₄;

R₃ este ales dintre hidrogen și alchil C^Cgj

R₄ este ales dintre hidrogen, alchil CȚ-Cg și arii, cu condiția ca atunci când R₂ este hidrogen sau OR₄ și FȚ este hidrogen, n este 0 sau 1, sub formă de enantiomeri R sau S sau amestecurile racemice ale acestora sau săruri ale acestora, acceptabile farmaceutic.

Totodată sunt descrise procedee de preparare a acestor compuși.

Un prim procedeu constă din reducerea compusului cu formula:

în care: Q este CH₂ sau C=O, W este -CC^R^ sau R₃ și R^ reprezintă alchil CȚ-Cg, benzii sau arii, și dacă se dorește se transformă compusul cu formula I, în săruri acceptabile farmaceutic.

Un al doilea procedeu de preparare a compusului cu formula I constă în reacția acestuia cu un compus cu formula CH=CH(CH₂)_yR₁₀ utilizând cataliza cu un metal tranzițional.

Un al treilea procedeu constă în reacția compusului cu formula I, cu un compus cu formula R₃-Z, în care, R₃ este alchil Ο,-Οθ liniar sau ramificat și Z este halogen, în prezența unei baze.

Compoziția farmaceutică pentru tratarea perturbărilor datorate neurotransmisiei serotonergice deficiente, constă dintr-o cantitate efectiv terapeutică de compus cu formula I, împreună cu un material suport acceptabil farmaceutic.

în US 3917599 sunt descriși compuși 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahidropitrazino m (2', T:6,1 )pirido(3,4-B)indoli 2-substituiți.

RO 117794 Β1

Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în obținerea unor derivați care sunt eficienți și selectivi ca inhibitori ai 3',5'-monofosfat de guanozină ciclic, specific fosfo- 50 diesterazei (cGMP PDE specific) utilizați în mai multe domenii în care se consideră că această inhibiție este benefică, inclusiv tratamentul bolilor cardiovasculare.

Derivații indolici tetraciclici din această invenție înlătură dezavantajele mai sus menționate prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale I:

în care:

R° reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon;

R¹ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la atomi de carbon, alchinil cu 2 până la 6 atomi de carbon, haloalchil cu 1 până la 6 atomi 65 de carbon, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon-alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, arilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau heteroarilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon;

R² reprezintă un inel aromatic monociclic eventual substituit, ales dintre benzen, tiofen, furan și piridină sau un inel biciclic, eventual, substituit de forma: 70

atașat la restul de moleculă printr-unul din atomii de carbon ai inelului de benzen și, în care 75 inelul condensat A este un inel cu 5 sau 6 atomi care poate fi saturat sau parțial sau complet nesaturat și cuprinde atomi de carbon și eventual, unul sau doi heteroatomi aleși dintre oxigen, sulf și azot; și

R³ reprezintă hidrogen sau alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau R¹ și R³ formează împreună o catenă alchil sau alchenil cu 3 sau 4 atomi, 80 precum și sărurile și solvații (de exemplu, hidrații) acestuia.

Totodată, invenția cuprinde un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula

I, în care un compuș cu formula II:

în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil, metil, R° este hidrogen, R² este fenil, iar Hal este un atom de halogen, reacționează cu o amină primară R¹NH₂, într-un solvent adecvat cum ar fi alcool, ales dintre metanol sau etanol, sau într-un amestec de solvenți, la o temperatură, de la 20 până la circa 95 50°C, urmată de o treaptă de interconversie, și/sau, fie formare de sare; sau formare de solvat.

RO 117794 Β1

Un alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula I, în care R¹ și R³ împreună formează o catenă alchil sau alchenil cu 3 sau 4 atomi, din cadrul invenției cuprinde ciclizarea unui compus, cu formula VIII:

(VIII) în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil, metil, R° este hidrogen, R² este fenil iar R¹ și R³ împreună formează un radical alchil sau alchenil cu 3 sau 4 atomi, într-un solvent sau solvenți organici, cum ar fi, un alcool precum metanolul, și eventual, într-un solvent eteric, cum ar fi, tetrahidrofuran, în prezența unui reactiv reducător, în prezența unui catalizator de paladiu, cum ar fi, paladiu pe cărbune.

urmată de o treaptă de interconversie, și/sau fie formare de sare; sau formare de solvat.

Un alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula I, în care R³ reprezintă un radical alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, din această invenție constă în ciclizarea unui compus cu formula X:

în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil, metil, R° este hidrogen, R² este fenil, iar R⁵ reprezintă un radical alchil sau alchenil cu 2 până la 5 atomi de carbon substituit la printr-un atom de halogen, reacția având loc, la temperatura de reflux, timp de multe ore, cum ar fi, de la 22 până la 26 h, în prezența unui solvent eteric, cum ar fi, tetrahidrofuran și a unei amine adecvate, urmată de o treaptă de interconversie, și/sau fie formare de sare; sau formare de solvat.

Un alt obiect al invenției îl constituie compoziția farmaceutică care este constituită dintr-un compus cu formula I, ca ingredient activ, împreună cu un diluant sau un material purtător acceptabil farmaceutic.

Invenția de față prezintă, următoarele avantaje:

- acești derivați sunt mai ușor de obținut;

- sunt mai eficienți

Prezenta invenție cuprinde o subgrupă de compuși care au structura corespunzătoare formulei generale la:

RO 117794 Β1 în care:

R° reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon;

R¹ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, haloalchil cu 1 până 150 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon-alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, arilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau heteroarilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon;

R² reprezintă un inel aromatic monociclic, eventual substituit, ales dintre benzen, tiofen, furan și piridina sau un inel biciclic eventual substituit, de forma: 155

atașat la restul de moleculă printr-unul din atomii de carbon ai inelului de benzen și în care, 160 inelul condensat A este un inel cu 5 sau 6 atomi care poate fi saturat, parțial sau complet nesaturat și cuprinde atomi de carbon și, eventual, unul sau doi heteroatomi aleși dintre oxigen, sulf și azot;

precum și sărurile și solvații (de exemplu, hidrații) acestuia.

în cadrul lui R¹ de mai sus, termenul “arii” ca parte a grupului arii alchil, cu 1 până la 165 3 atomi de carbon, înseamnă fenil sau fenil substituit cu unul sau mai mulți substitutenți (de exemplu, 1, 2 sau 3) aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon și metilendioxi. Termenul “heteroaril” ca parte a grupului hetereoarilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon înseamnă tienil, furii sau piridil, fiecare fiind, eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 6 170 atomi de carbon și alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon. Termenul de “cicloalchil-C₃.₈ ca grupă sau ca parte dintr-o grupă cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon-alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon reprezintă un inel monociclic cuprinzând 3 până la 8 atomi de carbon. Exemple de inele cicloalchil adecvate includ inelele cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon de tip ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil. 175 în cadrul R² de mai sus, substituenții inelului de benzen se aleg, eventual, dintre unul sau mai mulți atomi sau grupe (de exemplu, 1, 2 sau 3) cuprinzând halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, -CO₂R^b, haloalchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, cian, nitro și NR^aR^b, unde R^a și R^b sunt fiecare hidrogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, sau 180

R^a poate fi, de asemenea, alcanoil cu 2 până la 7 atomi de carbon sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon-sulfonil. Eventualii substituenți, pentru sistemele inelare rămase, se aleg dintre unul sau mai mulți atomi sau grupe (de exemplu, 1, 2 sau 3) cuprinzând halogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon și arilalchil cu până la 3 atomi de carbon, așa cum au fost definiți mai sus. 185

Inelul biciclic

poate, de exemplu, să fie reprezentat de naftalină, un heterociclu cum ar fi, benzoxazol, 190 benzotiazol, benzizoxazol, benzimidazol, chinolină, îndoi, benzotiofen sau benzofuran sau (în care, n este un număr întreg 1 sau 2 și X și Y pot fi fiecare CH₂, O, S sau NH).

195

RO 117794 Β1 în definițiile de mai sus, termenul “alchil” ca grupă sau parte dintr-o grupă reprezintă un fragment alchil cu catenă liniară sau, când este disponibil, cu catenă ramificată. De exemplu, el poate fi o grupare alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon cum ar fi metil, etil, n-propil, l-propil, n-butil, s-butil și t-butil. Termenul “alchenil”, așa cum este folosit aici, reprezintă grupe alchenil cu catenă dreaptă sau ramificată, cum arfi, vinii și alil. Termenul “alchinil așa cum este utilizat aici cuprinde grupe alchinil cu catenă liniară sau ramificată, preferabil, acetilena. Termenul “halogen” aici înseamnă un atom de fluor, clor, brom sau iod. Termenul “haloalchil cu 1 până la 6 atomi de carbon” înseamnă o grupă alchil așa cum a fost definită mai sus, având de la 1 la 6 atomi de carbon substituită la 1 sau mai mulți atomi de carbon cu unul sau mai mulți atomi de halogen (de exemplu, 1, 2 sau 3). în mod similar, o grupă haloalcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon este o grupă haloalchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, așa cum a fost definită mai sus, legată la R²de pe inelul benzenic printr-un atom de oxigen. Exemple de grupe haloalchil, cu 1 până la 6 atomi de carbon includ trifluormetil și

2,2,2-trifluoretil. Un exemplu de grupă haloalchil cu 1 până la 6 atomi de carbon este trifluormetoxi. Termenul “alcanoil cu 2 până la 7 atomi de carbon” înseamnă o grupă alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon-carbonil, în care fragmentul alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon este așa cum a fost definit mai sus. Un exemplu de grupă adecvată alcanoil cu 2 până la 7 atomi de carbon este grupa cu 2 atomi de carbon de tip acetil.

Atunci când R° este un atom de halogen sau o grupă alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, acest substituent poate fi situat în orice poziție posibilă de pe porțiunea fenil a inelului tetraciclic. Totuși, o poziție specială a acestuia este în poziția 10 a inelului.

Compușii cu formula I pot conține două sau mai multe centre asimetrice și astfel, pot exista ca enantiomeri sau diastereoizomeri. în special, în formula I de mai sus două centre chirale ale inelului sunt notate cu asterics. Invenția cuprinde, atât amestecurile, cât și izomerii individuali ai compușilor cu formula I.

Compușii cu formula I mai pot exista și sub forme tautomere, iar invenția include, atât amestecurile, cât și tautomerii individuali separați ai acestora.

Sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor cu formula I care, conțin un centru bazic sunt săruri de adiție acide formate cu acizi acceptabil farmaceutic. Exemplele cuprind clorhidrat, bromhidrat, sulfat sau bisulfat, fosfat sau fosfat acid, acetat, benzoat, succinat, fumarat, maleat, lactat, citrat, tartrat, gluconat, metansulfonat, benzensulfonat și p-toluensulfonat. Compușii cu formula I pot fi și sub forma sărurilor acceptabile farmaceutic, mai ales săruri ale metalelor alcaline cu baze. Exemplele includ sărurile de sodiu și potasiu.

O grupă specială de compuși cu formula I, din invenție sunt aceea, în care R° este hidrogen sau halogen (de exemplu, fluor), dar mai ales hidrogen.

O altă grupă specială de compuși din cadrul invenției sunt aceea cu formula I, în care R¹ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, haloalchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon - metil, piridilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, furilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau benzii eventual substituit. în cadrul acestei grupe, exemplele de grupă alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon includ metil, etil, n-propil, i-propil și n-butil. Exemple de grupe cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon - metil sunt ciclopropilmetil și ciclohexilmetil. Exemple de grupe benzii, eventual, substituite includ benzii și halobenzil (de exemplu, fluorbenzil).

O altă grupă specială de compuși ai invenției sunt aceea cu formula I, în care, R² reprezintă un inel eventual substituit de tip benzen, tiofen, furan, piridină sau naftalină sau un inel biciclic opțional substituit:

X

RO 117794 Β1

250 (în care, n este 1 sau 2 și X și Y sunt fiecare CH₂ sau O). în cadrul acestei grupe speciale de compuși, exemple de grupe benzen substituite sunt sunt benzen substituit cu halogen (de exemplu, clor), hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon (de exemplu, metil, etil sau ipropil), alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon (de exemplu, metoxi sau etoxi), -CO₂R^b, halometil (de exemplu, trifluormetil), halometoxi (de exemplu, trifluormetoxi), ciano, nitro sau NR^aR^b, unde R³ și R*⁵ sunt fiecare hidrogen sau metil sau R³ este acetil; sau benzen substituit cu doi halogeni (de exemplu, doi atomi de clor) sau cu alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon (de exemplu, metoxi) și un atom de halogen (de exemplu, clor) și hidroxi. Un exemplu de inel tiofen substituit este un inel tiofen substituit cu halogen (de exemplu, cu brom).

O altă clasă preferată de compuși cu formula I cuprinde acei compuși, în care, R³ este hidrogen sau R¹ și R³ împreună reprezintă o catenă alchil cu 3 atomi.

Un alt grup preferat de compuși din invenție sunt izomerii cis cu formula I reprezentați prin formula Ib:

255

260

265 și amestecuri ale acestora cu cis enantiomerii lor optici, inclusiv amestecuri racemice și săruri sau solvați (de exemplu, hidrați) ai acestor compuși, în care R° este hidrogen sau halogen (de exemplu, fluor), dar, în special, hidrogen, și R¹, R² și R³ sunt așa cum au fost definiți anterior.

Sunt preferați izomerii individuali reprezentați prin formula Ib, adică izomerii 6R, 12aR, în mod special.

în cadrul definițiilor de mai sus, R¹ este, preferabil, alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon (de exemplu, metil, etil, i-propil și n-butil), cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon (de exemplu, cidopentil) sau cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon - metil (de exemplu, ciclopropilmetil).

R² este, în mod preferabil, un inel benzenic substituit, cum ar fi, benzen substituit cu alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon (de exemplu, metoxi) sau alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon (de exemplu, metoxi) și halogen (de exemplu, clor), în special, 4-metoxifenil sau 3-clor-4-metoxifenil, sau R² este, preferabil, 3,4-metilendioxifenil.

Compușii individuali deosebiți ai invenției sunt: -c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-piridilmetil)-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

-c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-2-metilpirazino[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

-c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(5-brom-2-tienil)-2-metil-pirazino[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4b] îndoi-1,4-dionă;

-c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metilfenil)-pirazino[2ș, 1 ș:6,1 ]pirido[3,4b]indol-1,4-dionă;

-(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', Γ:6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

-(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', 1': 6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

-(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(3,4-metoxifenil)pirazino[2', T:6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

270

275

280

285

290

295

RO 117794 Β1

-(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-clor-4-metoxifenil)-2-metilpirazino[2', T:6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

-(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',T:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

-(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', 16,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

-(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-octahidro-12-(3,4-metilendioxifenil)pirolo[1 '’,2;4',5']pirazino[2', 1' :6,1 ]pirido[3,4-b]indol-5-1,4-dionă;

și sărurile acceptabile fiziologic și solvații (de exemplu, hidrații) acestora.

Un compus specific al invenției este (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',r:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă și sărurile acceptabile fiziologic și solvații (de exemplu, hidrații) acestuia.

Compușii din această invenție sunt inhibitori eficienți și selectivi de PDE specific cGMP. Astfel, aceștia sunt utilizați în tratamentul unor boli în care inhibarea PDE specific cGMP este benefică.

Ca o consecință a inhibării selective a PDE V prezentate de compușii din invenția de față, cGMP are niveluri ridicate care pot conduce la activități benefice anti-trombocitare, antineutrofile, anti-vasospastice, vasodilatatorii, natriuretice și diuretice, precum și ca potențare a efectelor factorului de relaxare (EDRF) derivat din endoteliu, nitrovasodilatator, factorului natriuretic atrial (ANF), a peptidei natriuretice din creier (BNP), a peptidei natriuretice de tip C (CNP) și a agenților de relaxare dependenți de endoteliu cum ar fi, bradichinina, acetilcolina și 5-HT_r De aceea, compușii cu formula I se folosesc în tratamentul diverselor tulburări, incluzând angine stabile, instabile și variabile (Prinzmetal), hipertensiune, hipertensiune pulmonară, congestia inimii, boli renale, aterioscleroza, condiții de reducere a permeabilității vaselor sanguine (de exemplu, angioplastia coronariană transluminală post-percutanată), boala vasculară periferică, tulburări vasculare cum ar fi, boala lui Raynaud, bolile inflamatorii, apoplexia, bronșita, astmul cronic. Astmul alergic, rinita alergică, glaucomul sau bolile caracterizate prin tulburarea unei bune motilități (de exemplu, sindromul intestinului iritat).

Compușii din invenție se folosesc, atât în profilaxia, cât și pentru tratamentul acestor boli, iar compușii cu formula I, o sare sau un solvat al acestuia poate fi administrat, atât sub formă de compus brut, cât și ca o compoziție farmaceutică.

Astfel, derivații cu formula l se folosesc în tratamentul bolilor stabile, instabile și variabile de angină, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, obstrucție pulmonară cronică, congestia inimii, bolilor de rinichi, aterosleroză, condiții de reducere a permeabilității vaselor sanguine (de exemplu, post-PTCA), boala vasculară periferică, tulburări vasculare cum ar fi, boala lui Raynaud, boli inflamatorii, apoplexie, bronșită, astm cronic, astm alergic, rinită alergică, glaucom sau boli caracterizate prin tulburarea unei bune motilități intestinale (de exemplu, sindromul intestinului iritat).

Invenția de față se referă și la o serie de procedee de preparare a compușilor cu formula I. R°, R¹ și R² sunt așa cum au fost definiți la formula l.dacă nu se indică altfel.

Astfel, un prim procedeu pentru prepararea unui compus cu formula I, în care R³ este hidrogen, constă în tratarea unui compus cu formula II:

RO 117794 Β1 în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, de exemplu, metil sau etil, iar Hal este un atom de halogen, de exemplu clor, cu o amină primară R¹NH₂, întrun solvent adecvat cum ar fi, alcool, de exemplu, metanol sau etanol, sau într-un amestec de solvenți, la o temperatură, de la 20 până la reflux, adică circa 50EC.

Un compus cu formula II se prepară prin tratarea unui compus cu formula III:

350

355 cu o halogenură de haloacetil (de exemplu, clorură de cloracetil), într-un solvent adecvat cum ar fi, o hidrocarbură halogenată (de exemplu, triclormetan sau diclormetan), sau într-un eter (de exemplu, tetrahidrofuran), de preferință, în prezența unei baze cum ar fi, o amină organică (de exemplu, o trialchilamină cum ar fi, trietilamina) sau într-un carbonat sau bicarbonat de metal alcalin (de exemplu, NaHCO₃). Reacția are loc la o temperatură, de la -20 la 20EC (de exemplu, la 0EC).

Compusul cu formula I poate fi preparat dintr-un compus cu formula III printr-un procedeu în două trepte prin intermediul unui compus cu formula II, izolat fără purificare.

Compușii cu formula I pot fi preparați ca enantiomeri individuali, în două trepte, din enantiomerul potrivit cu formula III sau ca amestecuri (de exemplu, racemici) ale perechilor de izomeri cis și trans din amestecurile corespunzătorare ale perechilor de izomeri cis sau trans cu formula III.

Enantiomerii individuali ai compușilor cu formula I, din invenția de față, pot fi preparați din racemici prin separare utilizând metode cunoscute în domeniu pentru separarea amestecurilor racemice din racemicii constitutivi, de exemplu, folosind HPLC (cromatografia de lichide de înaltă performanță) pe o coloană chirală cum ar fi, Hypersil naftil-uree.

Compusul cu formula III este preparat dintr-un triptofan alchil ester cu formula IV:

360

365

370

375

(Μ

380 în care, Alk este așa cum a fost definit mai înainte, sau o sare a acestuia (de exemplu, clorhidrat) în conformitate cu procedeele a și b care urmează. Procedeul (b) este adecvat numai pentru prepararea izomerilor cis, cu formula III din D- sau L-triptofan alchil esteri. Procedeul (a) în cadrul acestui procedeu are loc o ciclizare Pictet-Spengler între un compus cu formula IV și o aldehidă R²CHO. Reacția are loc într-un solvent adecvat cum ar fi, o hidrocarbură halogenată (cum ar fi, diclormetan) sau într-o hidrocarbură aromatică (de exemplu, toluenul), în prezența unui acid cum ar fi, acidul trifluoracetic. Reacția are loc, la o temperatură, de la -20EC, la temperatura de reflux, pentru a se obține compusul cu formula III într-o singură treaptă. Reacția mai poate fi realizată într-un solvent cum ar fi, o hidrocarbură aromatică (de exemplu, benzen sau toluen), la reflux, eventual, folosind un aparat Dean-Stark pentru captarea apei produse.

385

390

RO 117794 Β1

Reacția conduce la un amestec de izomeri cis și trans care pot fi, fie enantiomeri individuali sau amestecuri racemice de perechi de izomeri cis și trans, în funcție de materia primă utilizată, triptofan alchil ester racemic sau enantiomeric pur. Enantiomerii individuali cis sau trans pot fi separați din amestecurile lor prin cristalizare fracționată sau prin cromatografie (de exemplu, cromatografie rapidă pe coloană) utilizând solvenți și eluenți adecvați. Similar, perechile de izomeri cis și tans pot fi separați prin cromatografie (de exemplu, cromatografie rapidă pe coloană) folosind eluenții potriviți. Un izomer trans optic pur poate fi transformat într-un izomer optic pur cis folosind procedee de epimerizare adecvate. Unul din aceste procedee constă din tratarea izomerului trans sau a unui amestec (de exemplu, amestec 1: 1) de izomeri cis și trans cu acid clorhidric în soluție apoasă sau în metanol, la o temperatură,de la 0EC la temperatura de reflux a soluției. Amestecul poate fi apoi supus cromatografiei (de exemplu, cromatografiei rapide pe coloană) pentru a se separa diastereoizomerii rezultați sau se utilizează acid clorhidric în soluție apoasă din care izomerul dorit precipită ca clorhidrat care poate fi apoi izolat prin filtrare.

Procedeul (b)

Acesta cuprinde un procedeu în patru trepte pornind de la un compus cu formula IV sau de la o sare a acestuia (de exemplu, sarea clorhidrat). Procedeul este adecvat mai ales pentru prepararea unui izomer 1R, 3R cu formula III dintr-un D-triptofan alchil ester cu formula IV sau din sarea acestuia (de exemplu, sarea clorhidrat). Astfel, prima treaptă (i) cuprinde tratarea unui compus cu formula IV cu o halogenură acidă R²COHal (în care Hal este așa cum a fost definit mai înainte), în prezența unei baze, de exemplu, o bază organică cum ar fi, trialchilamina (de exemplu, trietilamină), pentru a se obține un compus cu formula V:

(V)

Reacția poate fi efectuată într-un solvent adecvat cum ar fi, o hidrocarbură halogenată (de exemplu, diclormetan) sau într-un eter (de exemplu, tetrahidrofuran) și, la o temperatură, de la -20 la 40EC.

Treapta (ii) cuprinde tratarea unui compus cu formula V cu un reactiv pentru a transforma grupa amidă într-o grupă tioamidă. Reactivii de sulfurare adecvați sunt binecunoscuți în domeniu. Astfel, de exemplu, reacția are loc prin tratarea compusului cu formula V cu reactivul Lawesson. Această reacție are loc într-un solvent adecvat cum ar fi, un eter (de exemplu, dimetoxietan) sau într-o hidrocarbură aromatică (de exemplu, toluen), la o temperatură ridicată, de la 40 la 80EC pentru obținerea compusului cu formula VI:

(VI)

RO 117794 Β1

Treapta (iii) cuprinde tratarea unui compus cu formula VI cu un reactiv adecvat pentru obținerea unui compus cu formula VII:

445

450 în care: Hal este un atom de halogen, de exemplu iod. Reacția poate fi efectuată prin tratarea compusului cu formula VI cu un reactiv de alchilare, cum ar fi, halogenură de metil (de 455 exemplu, iodura de metil) sau cu un reactiv de acilare, cum ar fi, o halogenură de acetil (de exemplu, clorură de acetil), într-un solvent adecvat cum ar fi, o hidrocarbură halogenată (de exemplu, diclormetan), la o temperatură ridicată (de exemplu, la reflux).

în treapa (iv), halogenură de iminiu rezultată având formula VII este tratată cu un reactiv de reducere cum ar fi, borohidrura, de exemplu, borohidrura de sodiu, pentru a se 460 obține compusul dorit cu formula III. Reducerea are loc la o temperatură joasă, în intervalul, de la -100 la OEC, într-un solvent adecvat, cum ar fi, un alcool (de exemplu, metanolul).

Prezenta invenție mai cuprinde un procedeu (B) pentru prepararea unui compus cu formula I, în care, R¹ și R³ împreună reprezintă o catenă alchil sau alchenil cu 3 sau 4 atomi, care cuprinde ciclizarea unui compus cu formula VIII: 465

470 în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, iar R¹ și R³ împreună formează un lanț cu 3 sau 4 atomi. Ciclizarea are loc într-un solvent sau solvenți organici, cum ar fi, un alcool precum metanolul, și eventual într-un solvent eteric, cum ar fi tetrahidrofuran, în prezența unui reactiv reducător, în prezența unui catalizator de paladiu, cum ar fi, paladiu pe cărbune.

Compusul cu formula VIII se prepară prin reacția unui compus cu formula III cu un compus cu formula IX:

475

480

485 în care: Hal reprezintă un atom de halogen, R¹ și R³ împreună formează un lanț cu 3 sau 4 atomi, așa cum a fost descris mai sus, iar R⁴ este o grupă protectoare, o grupă benziloxicarbonil. Reacția are loc într-un solvent organic clorurat, cum ar fi, diclormetan, și o amină 490 terțiară cum ar fi, trietilamină.

RO 117794 Β1

495

500

505

510 '/ 515

520

525

530

535

Totodată, invenția de față cuprinde și un alt procedeu de preparare a compușilor cu formula I, în care R³ este un alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, acest procedeu cuprinzând ciclizarea unui compus cu formula X.

în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, R⁵ reprezintă un radical alchil cu 2 până la 5 atomi de carbon substituit la printr-un atom de halogen, atomul de halogen, fiind așa cum a fost anterior descris. Ciclizarea are loc la temperatura de reflux, timp de multe ore, cum ar fi, de la 22 până la 26 h, în prezența unui solvent eteric, cum ar fi, tetrahidrofuran și a unei amine adecvate.

Compusul cu formula X poate fi preparat dintr-un compus cu formula III printr-o reacție de acilare, cum ar fi, reacția dintre un acid carboxilic cu 3 până la 6 atomi de carbon, substituit la C₂ cu un atom de halogen, într-un solvent organic halogenat, cum ar fi, diclormetan.

Compușii cu formula I pot fi transformați în alți compuși cu formula I. Astfel, când R² este un inel benzenic substituit, este de dorit ca compusul substituit adecvat cu formula I să fie preparat prin procedeele (A, B sau C). Exemple de interconversii includ transformarea grupării nitro la amino sau aralchiloxi în hidroxi cu ajutorul agenților reducători corespunzători (de exemplu, utilizând drept agent reducător SnCI₂ sau un catalizator de paladiu, cum ar fi, paladiu pe cărbune) sau transformarea amino în amino substituit cum ar fi, acilamino sau sulfonilamino în condiții standard de acilare sau sulfonilare. în cazul în care, R² este un sistem biciclic substituit, transformarea potrivită constă în îndepărtarea unui substituent, cum ar fi, prin tratare cu catalizator de paladiu (de exemplu, paladiu pe cărbune) cu ajutorul căruia un substituent benzii poate fi îndepărtat din sistemul biciclic.

Sărurile de adiție acide acceptabile farmaceutic ale compușilor, cu formula I care conțin un centru bazic, pot fi preparate în mod convențional. De exemplu, o soluție de bază liberă este tratată cu un acid corespunzător, fie simplu, fie într-o soluție potrivită, iar sarea rezultată se izolează prin filtrare, sau prin evaporare sub vid a solventului de reacție. Sărurile de adiție bazice acceptabile farmaceutic se obțin într-un mod analog prin tratarea unei soluții dintr-un compus cu formula I cu o bază adecvată. Ambele tipuri de săruri se pot obține sau interconverti utilizând rășinile schimbătoare de ioni.

Compușii din invenție se izolează în asociere cu molecule de solvent prin cristalizare sau prin evaporarea solventulului corespunzător.

Astfel, procedeele descrise anterior sunt urmate de (i) o treaptă de interconversie; și/sau fie (ii) formarea de sare; sau (iii) formarea de solvat (de exemplu, hidrat).

în compușii cu formulele II, VIII, X, R° este hidrogen, R² este fenil, iar Alk este metil.

Totodată, acești compuși cu formula I se utilizează la prepararea unui medicament pentru tratamentul bolilor stabile, instabile și variabile de angină, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, obstrucție pulmonară cronică, congestia inimii, bolilor de rinichi, tratamentul bolilor stabile, instabile și variabile de angină, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, obstrucție pulmonară cronică, congestia inimii, bolilor de rinichi, aterosleroză, condiții de reducere a permeabilității vaselor sanguine (de exemplu, post-PTCA), boala vasculară

540

RO 117794 Β1

545 periferică, tulburări vasculare cum ar fi, boala lui Raynaud, boli inflamatorii, apoplexie, bronșită, astm cronic, astm alergic, rinită alergică, glaucom sau boli caracterizate prin tulburarea unei bune motilități intestinale (de exemplu, sindromul intestinului iritat).

Acești derivați indolici tetraciclici se folosesc într-o metodă de tratament a bolilor stabile, instabile și variabile de angină, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, obstrucție pulmonară cronică, congestia inimii, bolilor de rinichi, aterosleroză, condiții de reducere a permeabilității vaselor sanguine (de exemplu, post-PTCA), boala vasculară periferică, tulburări vasculare cum ar fi, boala lui Raynaud, boli inflamatorii, apoplexie, bronșită, astm cronic, astm alergic, rinită alergică, glaucom sau boli caracterizate prin tulburarea unei bune motilități intestinale (de exemplu, sindromul intestinului iritat). Această metodă cuprinde administrarea la un pacient uman sau neuman a unei cantități eficiente terapeutic din compușii cu formula I.

Administrarea se face pe o cale adecvată, de exemplu, administrare bucală, sublinguală, rectală, vaginală, nazală, topică sau parenterală (inclusiv administrarea intravenoasă, intramusculară, subcutanee și intracoronariană). Este preferată adminstrarea orală.

în tratamentul curativ și profilactic, la om se aplica doze orale din compusul cu formula I, de la 0,5 - 800 mg pe zi pentru un pacient adult mediu (70 kg). Astfel, pentru un pacient adult caracteristic, tabletele individuale sau capsulele conțin, de la 0,2 la 400 mg compus activ, împreună cu o substanță purtătoare acceptabilă farmaceutic, pentru administrare într-o doză unică sau multiplă, o dată sau de mai multe ori pe zi. Dozele pentru administrare intravenoasă, bucală sau sublinguală sunt, în mod caracteristic, în intervalul, de la 0,1 la 400 mg pentru o singură doză. Practic, medicul determină doza reală care este cea mai potrivită pentru fiecare pacient care va varia,în funcție de vârstă, greutate și reacția pacientului respectiv. Dozele de mai sus sunt niște exemple pentru cazul mediu, dar sunt alți pacienți care necesită doze mai mari sau mai mici.

La pacienți umani, compușii cu formula I pot fi administrați singuri sau în amestec cu o substanță purtătoare acceptabilă farmaceutic care depinde de calea de administrare și de practica farmaceutica standardizată. De exemplu, compusul poate fi administrat oral, bucal sau sublingual sub formă de tablete conținând excipiente cum ar fi, amidonul sau lactoza, sau în capsule sau ovule singuri sau în amestec cu excipiente, sau sub formă de elixiruri sau suspensii conținând arome și coloranți. Astfel de preparate lichide pot conține aditivi acceptabili farmaceutic, cum ar fi, agenții de suspendare (de exemplu, metilceluloza, o gliceridă semisintetică cum ar fi, witepsol sau amestecuri de gliceride cum ar fi, un amestec de ulei din sâmburi de caise și esteri PEG-6 sau amestecuri de PEG-8 și gliceride caprilice/caprice). Acest compus poate fi injectat parenteral, de exemplu, intravenos, intramuscular, subcutanat sau intracoronarian. Pentru administrare parenterală, compusul este folosit sub formă de soluție sterilă apoasă care poate conține alte substanțe, cum ar fi, săruri sau monozaharide, cum ar fi, manitol sau glucoză, pentru a face soluția izotonică cu sângele.

Astfel, invenția se referă și la o compoziție farmaceutică cuprinzând un compus cu formula I împreună cu un diluant sau o substanță suport acceptabilă farmaceutic.

Compușii din prezenta invenție se pot folosi și în combinație cu alți agenți activi terapeutic. Componenții individuali ai unei astfel de combinații pot fi administrați, secvențial sau simultan, în formulări farmaceutice separate. Dozele potrivite de agenți terapeutici vor fi determinate de specialiștii în domeniu.

în continuare, se dau următoarele exemple de realizare a invenției. în aceste exemple de preparare se folosesc următoarele prescurtări:

DMSO=dimetilsulfoxid MeOH=metanol EtOH=etanol

DMF=dimetilformamidă EtOAc=acetat de etil THF=tetrahidrofuran.

550

555

560

565

570

575

580

585

590

RO 117794 Β1

Intermediarii 1 și 2. Izomerii cis și trans ai 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-metilendioxifenil)9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilatului de metil

La o soluție agitată de triptofan metil ester racemic (13 g) și piperonal (9,7 g) în CH₂CI₂ anhidru (300 ml) răcită, la 0°C se adaugă sub formă de picături acid trifluoracetic (9 ml), iar soluția este lăsată să reacționeze, la temperatura ambiantă. După 4 zile, soluția galbenă se diluează cu CH₂CI₂ (100 ml), se spală cu soluție apoasă saturată de NaHCO₃, apoi cu apă și se usucă pe Na₂SO₄. Stratul organic este evaporat la sec sub presiune redusă, iar reziduul este purificat prin cromatografie rapidă eluându-se cu CHjCiyMeOH (99/1) pentru a se obține intermediarul 1, izomerul cis (6,5 g), p.t. 9O...93°C, urmat de intermediarul 2, izomerul trans (6,4 g), p.t. 170°C.

Următorii compuși s-au obținut într-un mod asemănător:

Intermediarii 3 și 4. Izomerii cis și trans ai 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-carboxilatului de metil

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la triptofan metil ester racemic și 4metoxibenzaldehidă se obține intermediarul 3, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu p.t. 142°C și intermediarul 4, izomerul trans sub formă de cristale albe, p.t. 2O9...21O°C.

Intermediarul 5. Izomerul cis al 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxifenil)-9H-pirido[3,4b]indol-3-carboxilatului de metil

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la triptofan metil ester racemic și 3metoxibenzaldehidă se obține compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu p.t. 146°C.

Intermediarii 6 și 7. Izomerii cis și trans ai 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-etoxifenil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-carboxilatului de metil

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la triptofan metil ester racemic și 4etoxibenzaldehidă se obține intermediarul 6, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu p.t. 180°C și intermediarul 7, izomerul trans sub formă de cristale albe, p.t. 196...198°C.

Intermediarii 8 și 9. Izomerii cis și trans ai 1,2,3,4-tetrahidro-1-(2,3-dihidrobenzo [b]furan-5-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilatului de metil

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la triptofan metil ester racemic și 2,3dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehidă se obține intermediarul 8, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu p.t. 1O6...1O9°C și intermediarul 9, izomerul trans sub formă de cristale albe, p.t. 219...222°C.

Intermediarii 10 și 11. Izomerii cis și trans ai 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-etilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilatului de metil

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la triptofan metil ester racemic și 1,4benzodioxan-6-carboxaldehidă se obține intermediarul 10, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu p.t. 1O4...1O6°C și intermediarul 11, izomerul trans, sub formă de cristale albe, p.t.

207.. .209°C.

Intermediarul 12. Amestec din izomerii cis și trans ai 1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-clorfenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilatului de metil

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la triptofan metil ester racemic și 2-clorbenzaldehidă se obține compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu p.t. 154°C.

Intermediarii 13 și 14. Izomerii cis și trans ai 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-clorfenil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-carboxilatului de metil

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la triptofan metil ester racemic și 4clorbenzaldehidă se obține intermediarul 13, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu p.t.208...209°C și intermediarul 14, izomerul trans,sub formă de cristale albe, p.t.

108.. .109°C.

RO 117794 Β1

Intermediarii 15 și 16. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-diclorfenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3- 640 carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și

3.4- diclorbenzaldehidă a dat intermediarul 15, izomerul cis sub formă de solid alb ¹HNMR(CDCI₃) 6(ppm):7,8-7(m,8H,H aromatic); 5,15 (brs, 1H, H-1); 3,9-3,8 (dd, 1H, H-3),

3,7 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-3,1 (ddd, 1H, H-4); 2,9 (m, 1H, H-4); 2,4 (brs, 1H, NH) și inter- 645 mediarul 16, izomerul trans sub forma unui solid alb,cu p.t.: 204°C.

intermediarul 17. 1,2,3,4-tetrahidro-1-( 1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-9H-pirido[3,4-b] indol-3-carboxilat de metil, izomerul cis

Se folosește aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și

1.2.3.4- tetrahidronaftil-6-carboxaldehidă se obține compusul din titlu sub forma unui solid 650 alb.

¹HNMR(CDCI₃) 6(ppm):7,7-7(m, 8H, H aromatic); 5,2 (s,1H,H-1); 4,0(dd, 1H, H-3); 3,8(s, 3H, CO₂CH₃); 3,2(m, 1H, H-4); 3,0(m, 1H, H-4); 2,7 (m, 4H, CHjAr); 1,7 (s, 4H, C^CHjAr).

Intermediarii 18 și 19.1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-naftil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de metil, izomerii cis și trans 655

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 2-naftaldehidă a dat intermediarul 18, izomerul cis, sub formă de solid alb.

¹HNMR(CDCI₃) 0(ppm): 8-6,9(m, 12H, H aromatic); 5,4(s, 1H, H-1); 3,95 (dd, 1H, H-3); 3,7(s,3H,CO₂CH₃); 3,2(ddd,1H,H-4); 3(m,1H,H-4); 2,5(br s,1H,NH) și intermediarul 19, izomerul trans, ca solid alb (0,6 g), p.t.119°C. 660

Intermediarii 20 și 21.1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-naftil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 2-tiofencarboxaldehidă a dat intermediarul 20, izomerul cis, sub formă de solid galben pal, cu punct de topire 134...137°C și intermediarul 21, izomerul trans, sub formă de cristale albe, punct 665 de topire 169°C.

Intermediarii 22 și 23.1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-tienil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de etil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 3-tiofencarboxaldehidă a dat intermediarul 22, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu punct de 670 topire 130°C și intermediarul 23, izomerul trans sub formă de cristale albe, punct de topire

182...184°C.

Intermediarii 24 și 25. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(5-brom-2-tienil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 5-brom-2- 675 tiofencarboxaldehidă a dat intermediarul 24, izomerul cis, sub formă de cremă solidă, cu punct de topire 130°C și intermediarul 25, izomerul trans, sub formă de cremă solidă, punct de topire 205°C.

Intermediarii 26 și 27. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-brom-2-tienil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de metil, izomerii cis și trans 680

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 4-brom-2tiofencarboxaldehidă a dat intermediarul 26, izomerul cis sub formă de cremă solidă, punct de topire 200°C și intermediarul 27, izomerul trans, sub formă de cremă solidă, punct de topire 120°C.

Intermediarul 28. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-furil)-9H-pjrido[3,4-b]indol-3-carboxilat de 685 metil, amestec de izomeri cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 3-furaldehidă a dat compusul din titlu ca solid galben, cu punct de topire 130°C.

RO 117794 Β1

Intermediarii 29 și 30. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(5-metiT2-furil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 5-metilfurfural a dat intermediarul 29, izomerul cis sub formă unui compus uleios ¹HNMR(CDCI₃) δ (ppm): 7,7(brs,1H,NH indol); 7,5(d,1H,H aromatic); 7,25-6,9(m,3H,H aromatic); 6,15(d,1H,H aromatic); 5,85(m,1H,H aromatic); 5,25(brs,1H,H-1); 4,2(q,2H,CO₂CH₂CH₃); 3,8(dd,1H,H-3);

3,2-2,8 (m, 2H, H-4); 2,2(s,3H,CH₃); 1,25(t,3H,CO₂CH₂CH₃) și intermediarul 30, izomerul trans, ca solid sub formă de cremă, cu punct de topire 152°C.

Intermediarii 31 și 32. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metilfenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de etil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 4-tolualdehidă a dat intermediarul 31, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu punct de topire 148°C și intermediarul 32, izomerul trans, solid alb, cristalin, cu punct de topire 180°C.

Intermediarii 33 și 34. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metilfenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și m-tolualdehidă a dat intermediarul 33, izomerul cis sub formă de cristale albe ¹HNMR(CDCI₃) δ (ppm): 7,67(m,3H,H aromatic); 5,2(brs,1H,H-1); 4-3,9(dd,1H,H-3); 3,8(s,3H,CO₂CH₃); 3,23,1(ddd,1H,H-4); 3(m,1H,H-4); 2,35(s,3H,CH₃); 1,7(brs,1H,NH) și intermediarul 34, izomerul trans ca solid alb, punct de topire 175°C.

Intermediarii 35 și 36. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-trifluormetilfenil)-9H-pirido[3,4-b]indol3-carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 4-trifluormetilbenzaldehidă a dat intermediarul 31, izomerul cis sub formă de cristale galben deschis, cu punct de topire 190°C și intermediarul 36,izomerul trans sub formă de cristale galben deschis, cu punct de topire 203°C.

Intermediarii 37 și 38. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-cianofenH)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de etil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 4-cianobenzaldehidă a dat intermediarul 37, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu punct de topire 200°C și intermediarul 38, izomerul trans, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 156°C.

Intermediarul 39.1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-hidroxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de metil, izomerul cis

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 4-hidroxibenzaldehidă a dat compusul din titlu sub formă de cristale galben deschis ¹HNMR(DMSO) δ (ppm):10,3(s,1H,NH indol); 9,4(s,1H,OH); 7,8-7,5(m,8H,H aromatic); 5,1(brs,1H,H-1); 3,9(m,1H,H-3); 3,75(s,3H,CO₂CH₃); 3,1(m,1H,H-4); 2,8(m,1H,H-4).

Intermediarul 40. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol3-carboxilat de metil, izomer cis

Aceeași metodă,dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 3-hidroxi-4metoxibenzaldehidă a dat compusul din titlu ca solid galben, cu punct de topire 140-148°C.

Intermediarul 41. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol3-carboxilat de metil, izomer cis

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 4-hidroxi-3metoxibenzaldehidă a dat compusul din titlu sub formă de cremă solidă, cu punct de topire 195°C.

RO 117794 Β1

Intermediarul 42. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-etilfenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 4-etilbenzaldehidă a dat izomerul cis și trans al compusului din titlu.

Izomerul cis; solid alb.

¹HNMR(CDCI₃) δ (ppm):7,65-7,1(m,9H,H aromatic); 5,25(brs,1H,H-1); 4(dd,1H,H-3); 3,9(s, 3H, CO₂CH₃); 3,4(ddd,1H,H-4); 3,1(m,1H,H-4); 2,7(q,2H,CH₂CH₃); 1,4 (t,3H,CH₂CH₃). Izomerul trans: solid alb, punct de topire 187°C.

Intermediarii 43 și 44. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-izopropilfenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la etil esterul de triptofan racemic și 4-izopropilbenzaldehidă a dat intermediarul 43, izomerul cis, ca solid alb.

¹HNMR(DMSO) δ (ppm):10,15(s,1H,NH îndoi); 7,3-6,7(m,8H,H aromatic); 5(brs, 1H, H-1); 3,6(m, 1H, H-3); 3,5(s,3H,CO₂CH₃); 2,95-2,5(m,3H,H-4+CH-(Me)2) 2,4(brs, 1H, NH);1(d, 6H, 2xCH₃) și intermediarul 44, izomerul trans ca solid alb, punct de topire 189°C.

Intermediarii 45 și 46. 1,2,3.4-tetrahidro-1-(4-nitrofenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de etil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la etil esterul de triptofan racemic și 4-nitrobenzaldehidă a dat intermediarul 45, izomerul cis sub formă de cristale galbene, cu punct de topire 168°C și izomerul trans sub formă de cristale galbene, cu punct de topire 195°C.

Intermediarul 47. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-dimetilaminofenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de etil, amestec de izomeri cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la etil esterul de triptofan racemic și 4-dimetilaminobenzaldehidă a dat compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 170°C.

Intermediarii 48 și 49. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-piridil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de etil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la etil esterul de triptofan racemic și piridincarboxaldehidă a dat intermediarul 48, izomerul cis sub formă de cristale galben deschis, punct de topire 23O...232°C și intermediarul 49, izomerul trans sub formă de cristale albe, cu punct de topire 21O...214°C.

Intermediarii 50 și 51. 1,2,3,4-tetrahidro-6-fluor-1-(3,4-metildioxifenil)-9H-pirido[3,4b]indol-3-carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de 5-fluoro-triptofan racemic și piperonal a dat intermediarul 50, izomerul cis sub formă de cremă solidă, cu punct de topire 60°C și intermediarul 51, izomerul trans sub formă de cremă solidă,cu punct de topire 213°C.

Intermediarii 52 și 53. 1,2,3,4-tetrahidro-1-6-fluor-1-(4-metoxifenil)-9H-pirido[3,4b]indol-3-carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de 5-fluor-triptofan racemic și 4metoxibenzaldehidă a dat intermediarul 52, izomerul cis ca solid.

¹HNMR(CDCI₃) δ (ppm): 7,4-6,8(m, 8H, H aromatic); 5,15(brs, 1H, H-1); 3,9(dd, 1H, H-3); 3,8(s, 3H, CO₂CH₃); 3,2-2,9(m, 2H, H-4) și intermediarul 53, izomerul trans ca solid alb, punct de topire 197°C.

Intermediarii 54 și 55. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b] indol-3-carboxilat de (1R,3R)-metil, izomercis și

1,2,3,4-tetrahidro-1(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de(1S, 3R)- metil, izomer trans

La o soluție agitată de metil ester de D-triptofan (11 g) și piperonal (7,9 g) în CH₂CI₂ anhidru (400 ml), răcită la 0°C s-a adăugat sub formă de picături acid trifluoracetic (7,7 ml) și soluția a fost lăsată să reacționeze, la temperatura ambiantă. După 4 zile, soluția galbenă

740

745

750

755

760

765

770

775

780

RO 117794 Β1 a fost diluată cu CH₂CI₂ (200 ml) și spălată cu o soluție apoasă de NaHCO·,, apoi cu apă (3x200 ml) și uscată peste Na₂SO₄. Stratul organic a fost evaporat sub presiune redusă și reziduul a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu acetat de etil/diclormetan (3/97) pentru a da primul intermediar 54, izomerul cis (6,5 g), punct de topire 154°C urmat de intermediarul 55, izomerul trans (8,4 g), punct de topire 188°C.

Următorii compuși au fost obținuți în mod similar.

I ntermediarul 56. 1,2,3,4-tetrahidro-1(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de (1S,3S)-metil, izomercis și

1.2.3.4- tetrahidro-1(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3S)-metil, izomer trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil ester de L-triptofan și piperonal au dat izomerii cis și trans ai compusului din titlu.

Izomerul cis: cristale albe, punct de topire 154°C.

Izomerul trans: cristale albe, punct de topire 187...189°C.

Intermediarii 57 și 58. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de (1R,3R)-metil, izomercis și

1.2.3.4- tetrahidro-1 (4-metoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3R)-metil, izomer trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil ester de D-triptofan și 4-metoxibenzaldehidă a dat intermediarul 57, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu punct de topire

124.. .125°C și intermediarul 58, izomerul trans, sub formă de cristale albe, cu punct de topire

219.. .222°C.

Intermediarii 59 și 60. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-9H-pirido[3,4-b] indoi-3-carboxilat de (1 R,3R)-metil, izomercis și

1.2.3.4- tetrahidro-1(3-cloro-4-metoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilatde(1S,3R)-metil, izomer trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil ester de D-triptofan și 3-clor-metoxibenzaldehidă a dat intermediarul 59, izomerul cis, izolat ca sare de clorhidrat sub formă de cristale albe, cu punct de topire 200°C și intermediarul 60, izomerul trans, sub formă de cristale albe,cu punct de topire 164°C.

Intermediarii 61 și 62. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-9H-pirido [3,4-b]indol-3-carboxilat de (1 R,3R)-metil, izomercis și

1.2.3.4- tetrahidro-1(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1S, 3R)-metil, izomer trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de D-triptofan și 2,3-dihidrobenzo- [b]furan-5-carboxaldehidă a dat intermediarul 61, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu punct de topire 282°C și intermediarul 62, izomerul trans, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 204°C.

Intermediarii 63 și 64. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(5-indanil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilatde (1 R,3R)-metil, izomercis și

1.2.3.4- tetrahidro-1-(5-indanil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1 S,3R)-metil, izomer trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de D-triptofan și indan-5carboxaldehidă a dat intermediarul 63, izomerul cis sub formă de cristale albe, cu punct de topire 13O...131°C și intermediarul 64, izomerul trans, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 196°C.

RO 117794 Β1

835

Intermediarul 65. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-trifluormetoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de etil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de D-triptofan racemic și 4-trifluormetoxibenzaldehidă a dat izomerii cis și trans ai compusului din titlu. Izomerul cis sub formă de cristale albe, cu punct de topire 88°C. Izomerul trans: 3 cristale albe, cu punct de topire 152°C.

Intermediarul 66. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(5-metil-2-tienil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Aceeași metodă, dar pornind de la metil esterul de triptofan racemic și 5-metil-2tiofencarboxaldehidă a dat izomerii cis și trans ai compusului din titlu.

Izomerul c/s:compus uleios.

¹HNMR(CDCI₃) δ (ppm): 8,4(brs,1H,NH îndoi); 7,7-6,6(m,6H,H aromatic); 5,5(brs,1H,H-1); 3,9(dd,1H,H-3); 3,85(s,3H,CO₂CH₃); 3,3-2,9(m,2H,H-4); 2.5(s,3H,CH₃).

Izomer trans: cristale albe, punct de topire 194°C.

Intermediarii 67 și 68. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b] indol-3-carboxilat de (1 S,3R)-metil, izomer cis și

1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilatde( 1R, 3R)-metil, izomer trans

La o soluție agitată de metil ester de D-triptofan (obținută prin tratarea sării de clorhidrat corespunzătoare în apă cu soluție de NaHCO₃ apoasă saturată și extracție cu CH₂CI₂)(25,7 g) și piperonal (18,4 g) în diclormetan anhidru (700 ml),răcită la 0°C s-a adăugat sub formă de picături acid trifluoracetic (18,1 ml) și soluția a fost lăsată să reacționeze, la 4°C. După 5 zile, soluția galbenă s-a diluat cu diclormetan (500 ml). Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă saturată de NaHCO₃, apoi cu apă (3 x 500 ml) până ce pH-ul a fost neutru și s-a uscat peste Na₂SO₄. Stratul organic a fost evaporat sub presiune redusă, la un volum, de circa 500 ml. Izomerul trans, care a cristalizat, a fost filtrat și filtratul a fost redus, la 200 ml. O altă fracțiune de trans-izomer a cristalizat. Fracțiunile de izomer trans au ’ » » fost combinate pentru a da izomerul (1S.3R), intermediarul 67, sub formă de cristale albe (11,4 g), cu punct de topire 188°C.

Filtratul conținând în principal izomerul cis, a fost redus la 100 ml și s-a adăugat eter izopropilic (200 ml). După răcire a cristalizat izomerul (1 R,3R), intermediarul 68, sub formă de solid alb (17,4 g), cu punct de topire 154...155°C.

[a]_D ^20o=+24,4°(c=1,03;CHCI₃).

I ntermediarul 69.1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de (1R,3R)-metil

Metoda A

Intermediarul 67 (5,0 g) s-a dizolvat în metanol (150 ml). în soluție s-a barbotat acid clorhidric, timp de câteva minute, la 0°C și soluția galbenă rezultată a fost refluxată, timp de 24 h. Solventul a fost îndepărtat sub presiune scăzută și reziduul a devenit bazic prin tratare cu o soluție apoasă saturată de NaHCO₃ și extrasă cu diclormetan. Stratul organic a fost spălat cu apă, uscat peste Na₂SO₄ și purificat prin cromatografie flash eluând cu diclormetan/metanol (99/1) pentru a da compusul din titlu (2,3 g) corespunzând unei mostre autentice de intermediar 68.

Metoda B

Intermediarul 67 (25 g) a fost încălzit în acid clorhidric 1N (78,5 ml) și apă (400 ml), la 60°C, timp de 36 h. Din soluția galben deschis inițială, a precipitat un solid galben. Amestecul a fost apoi lăsat să se răcească, la 0°C și solidul s-a filtrat. Solidul a fost apoi spălat cu eter diizopropilic (3 x 200 ml) și uscat pentru a da sarea de clorhidrat a compusului din titlu (20 mg) ca solid alb, cu punct de topire (desc):209-212°C.

840

845

850

855

860

865

870

875

RO 117794 Β1

Metoda C

ΑΓ. Un amestec de izomeri cis și trans ai intermediarilor 54 și 55 (2 g) s-a încălzit în acid clorhidric 1N (6,8 ml) și apă (15 ml), la 50°C, timp de 72 h. O prelucarea similară cu cea descrisă în metoda B de mai sus a dat sarea de clorhidrat a compusului din titlu (1,7 g) ca solid alb.

Intermediarul 70. Metil esterul de (R)-N^a-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)-tnptofan

La o suspensie de clorhidrat de metil ester de D-triptofan (10,2 g) în CH₂CI₂ anhidră (150 ml), răcită la 0°C s-a adăugat sub formă de picături trietilamină (12,3 ml). La soluția rezultată s-a adăugat în porțiuni, la aceeași temperatură, clorură de piperoniloil solidă (8,16 g) și amestecul a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul a fost spălat în mod succesiv cu apă, acid clorhidric 0,5N, apă, o soluție apoasă saturată de NaHCO₃ și din nou cu apă. După uscare peste Na₂SO₄ și evaporare a solventului sub presiune scăzută, uleiul rezultat prin triturare din ciclohexan fierbinte a produs compusul din titlu ca solid alb (14,7 g), cu punct de topire 123...124°C.

[a]_D ^20E=-84,4°(c=1,04; CHCI₃).

Intermediarul 71. Metil esterul de (R)-N^a-(3_!4-metilendioxifeniltiocarbonil)-tnptofan

Un amestec de intermediar 70 (14 g) și respectiv Lawesson (9,28 g) în dimetoxietan (280 ml) s-a încălzit, la 60°C, sub N₂, timp de 16 h cu agitare. Amestecul de reacție a fost evaporat la sec și uleiul rezultat a fost dizolvat în acetat de etil, apoi spălat în mod succesiv cu o soluție apoasă saturată de NaHCO₃ și apă și uscat peste Na₂SO₄. Reziduul uleios obținut după evaporare sub presiune redusă a dat, prin triturare din ciclohexan, o pulbere galbenă care a fost filtrată și spălată cu metanol răcit pentru a obține compusul din titlu (9.74 g), cu punct de topire 129...130°C.

[a]_D ^20a=-186,8°(c=1,14; CHCI₃).

Intermediarul 72. 1,2,3,4-tetrahidm-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de (1R,3R)-metil

O soluție de intermediar 71 (9 g) și iodură de metil (10 ml) în diclormetan anhidru (200 ml) a fost încălzită la reflux sub atmosferă de argon fiind protejată de lumină. După 24 h, solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a se obține un ulei portocaliu care se triturează cu hexan obținându-se un solid care este spălat cu eter și este folosit fără o purificare ulterioară în etapa următoare. Acest compus (13,11 g) este dizolvat în metanol (250 ml) și soluția este răcită, la -78°C. Apoi se adaugă NaBH₄ (0,99 g) în porțiuni și amestecul este agitat, la aceeași temperatură, timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost răcit prin adaos de acetonă (10 ml) și solventul a fost eliminat sub presiune scăzută. Reziduul s-a dizolvat în CH₂CI₂, spălat cu apă și apoi cu saramură și uscat peste Na₂SO₄. După evaporarea solventului, uleiul portocaliu a dat prin triturare dintr-un amestec fierbinte de eter dietilic/ciclohexan o pulbere portocalie care a fost recristalizată din eter dietilic/pentan pentru a da compusul din titlu ca solid galben deschis (5,15 g), corespunzând la o mostră autentică a intermediarului 68.

Intermediarul 73. 1,2,3,4-tetrahidro-2-cloracetil-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4b]indol-3-carboxilat de (1R,3R)-metil

Metoda A

La o soluție agitată de intermediar 72 (9,7 g) și NaHCO₃ (2,79 g) în CHCI₃ anhidru (200 ml) s-a adăugat sub formă de picături clorură de cloracetil (5,3 ml), la 0°C sub N₂. Amestecul rezultat a fost agitat, timp de 1 h, la aceeași temperatură și diluat cu CHCI₃(100 ml). Apoi s-a adăugat apă (100 ml) sub formă de picături agitând amestecul și apoi o soluție apoasă saturată de NaHCO₃. Stratul organic a fost spălat cu apă până la neutru și s-a uscat peste Na₂SO₄. După evaporarea solventului la presiune redusă, compusul uleios obținut s-a cristalizat din eter pentru a da compusul din titlu sub formă de solid galben deschis (9,95 g), cu punct de topire 233°C. [a]_D ^20E=-125,4°(c=1,17; CHCI₃).

RO 117794 Β1

Metoda Β

S-a adăugat clorură de cloracetil (4 ml) sub formă de picături la o soluție de intermediar 72 (16,1 g) și trietilamină (7 ml) în CH₂CI₂ anhidru (200 ml), la 0° C sub N₂. Soluția a fost agitată, la 0° C, timp de 30 min, apoi diluată cu CH₂CI₂ (300 ml). Soluția s-a spălat cu apă (200 ml), cu o soluție saturată apoasă de NaHCO₃ (300 ml) și saramură (400 ml). După 935 uscare peste Na₂SO₄ și evaporare sub presiune redusă, solidul rezultat a fost spălat cu eter (300 ml) pentru a da compusul din titlu ca solid galben deschis (18,3 g).

Intermediarul 74. 1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-1-(3,4-metildioxifenil)-9H-pirido[3_:4-b] indol-3-carboxilat de metil, izomerii cis și trans

Izomerii cis și trans ai compusului din titlu au fost preparați utilizând metoda descrisă 940 pentru intermediarul 1, dar pornind de la metil esterul de 5-metil-triptofan și piperonal. Izomerul cis: solid galben, punct de topire 85°C. Izomerul trans: solid galben, punct de topire 185°C.

Intermediarii 75 și 76. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4] oxazinil))-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3R)-metil, izomer cis și 945

1.2.3.4- tetrahidro-1-(7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[ 1,4]oxazinil))-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilatde (1S, 3R)-metil, izomer trans

Aceeași metodă, așa cum s-a descris pentru intermediarii 54 și 55, dar pornind de la metil esterul de D-triptofan și 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carboxaldehidă a dat intermediarul 75, izomerul cis, ca un compus uleios ¹HNMR(CDCI₃) a (ppm): 7,6- 950

7,1(m,5H); 6,9-6,6(m,3H); 5,15(br s,1H); 4,3(t,2H); 4(dd,1H); 3,8(s,3H); 3,3(t,2H); 3,3-2,95 (m,2H); 2,9 (s,3H); 1,6(br s) și intermediarul 76, izomerul trans sub formă de cristale albe, punct de topire 119...121°C.

Intermediarul 77. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(5-(N-benzilindolinil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat, amestec de izomeri de (1R,3R)- și (1S,3R)-metil 955

Aceeași metodă, ca cea descrisă pentru intermediarii 54 și 55, dar pornind de la metil esterul de D-triptofan și N-benzilindolinil-5-carboxaldehidă a dat intermediarul 77, izomerul cis, ca un compus uleios.

Intermediarii 78și 79.1,2,3,4-tetrahidro-1-(4-carbometoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol3-carboxilat de (1R, 3R)-metil, izomer cis și 960

1.2.3.4- tetrahidro-1-(4-carbometoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1S, 3R)metil, izomer trans

Aceeași metodă, ca cea descrisă pentru intermediarii 54 și 55, dar pornind de la metil esterul de D-triptofan și 4-formilbenzoat de metil a dat intermediarul 78, izomerul cis sub formă de cristale albe, punct de topire 157...160°C și intermediarul 79, izomerul trans, sub 965 formă de cristale galben dechis, punct de topire 124...126°C.

I ntermediarul 80. 1,2,3,4-tetrahidro-2-[2-benziloxicarbonil)-R-prolil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3R)-metil

O soluție de clorură acidă de N-(benziloxicarbonil)-D-prolină (0,64 g, 2,4 mmol) în diclormetan anhidru (10 ml) s-a adăugat sub formă de picături la o soluție agitată de inter- 970 mediar 54 (0,7 g, 2 mmol) și trietilamină (0,33 ml, 2,4 mmol) în diclormetan (15 ml), la -10°C. Amestecul a fost agitat, timp de 2 h, la -10°C, după care a fost diluat cu diclormetan (50 ml), spălat cu acid clorhidric (1N), apă, o soluție saturată de NaHCO₃, o soluție saturată de NaCI și uscată peste Na₂SO₄. Evaporarea solventului și recristalizarea produsului brut din metanol a dat compusul din titlu, cristale galben deschis (0,75 g), punct de topire 268...270°C. 975

Intermediarul 81. 1,2,3,4-tetrahidro-2-[2-benziloxicarbonil)-S-prolil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3R)-metil

O soluție de clorură acidă de N-(benziloxicarbonil)-L-prolină (0,86 g, 3,2 mmol) în diclormetan anhidru (10 ml) s-a adăugat sub formă de picături la o soluție agitată de

RO 117794 Β1

980 intermed, iar 54 (0,91 g, 2,6 mmol) și trietilamină (0,44 ml, 3,2 mmol) în diclormetan (20 ml), la -10°C. Amestecul a fost agitat, timp de 2 h, la -10°C, după care s-a diluat cu diclormetan (60 ml), spălat cu acid clorhidric (1N), apă, o soluție saturată de NaHCO₃, o soluție saturată de NaCI și s-a uscat peste Na₂SO₄. Evaporarea solventului și recristalizarea produsului brut din metanol/apă a dat compusul din titlu sub formă de cristale galben deschis (0,8 g), punct

985 de topire 115...120°C.

Intermediarul 82. 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-clorpropionil)-1-(3,4-metilendioxifenil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3R)-metil

La o soluție de acid (S)-(-)-2-clorpropionic (87 pl, 1 mmol) în diclormetan anhidru (15 ml) s-a adăugat diciclohexilcarbodiimidă (0,23 g, 1,1 mmol). Apoi, s-a adăugat interme990 diarul 54 (0,35 g, 1 mmol) și amestecul a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 20 h. Precipitatul format de diciclohexiluree a fost eliminat prin filtrare, filtratul a fost evaporat în vid și produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu toluen/acetat de etil 95/5.Compusul uleios obținut a fost cristalizat din eter/hexan pentru a da compusul din titlu, cristale galben deschis (0,31 g), punct de topire 125...127°C.

995 Intermediaul 83. 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-clorpropionil)-1-(3,4-metilendioxifenil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3R)-metil

La o soluție de acid (R)-(+)-2-clorpropionic (191 μΙ,2,2 mmol) în diclormetan anhidru (30 ml) s-a adăugat diciclohexilcarbodiimidă (0,45 g, 2,3 mol). Apoi, s-a adăugat intermediarul 54 (0,7 g,2 mmol) și amestecul a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 20 h. 1000 Precipitatul format de diciclohexiluree a fost eliminat prin filtrare, filtratul a fost evaporat în vid și produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu toluen/acetat de etil 95/5. Compusul uleios obținut a fost cristalizat din eter/hexan pentru a da compusul din titlu, cristale galben deschis (0,74 g), punct de topire 126...128°C.

Intermediarii 84 și 85.1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-dibenziloxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol1005 3-carboxilat de (1R,3R)-metil, izomerul cis si 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4dibenziloxifenil)-9Hpirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de (1R, 3R)-metil, izomerul trans

Aceeași metodă ca cea descrisă pentru intermediarii 54 si 55, dar pornind de la metil esterul de D-triptofan si 3,4-dibenziloxibenzaldehidă a dat intermediarul 84, izomerul cis ca component uleios.

1010 ¹HNMR(CDCI₃) δ (ppm):7,5-6,95(m,15H); 6,85(s,1H); 6,75(s,2H); 5,1(s,2H); 5(br s, 1H); 4,95(d,2H); 3,85(dd,1H); 3,7(s,3H); 3,2-2,8(m,2H); 2,3(br s,1H) și intermediarul 85, izomerul trans, un compus uleios.

¹HNMR(CDCI₃) δ (ppm): 7,6-7(m,15H); 6,9-6,7(m,3H); 5,2(br s,1H); 5,1(s,2H); 5(s,2H); 3,8(t,1H); 3,65(s,3H); 3,3-3(m, 2H); 2,25(br s,1H).

1015 Intermediarul 86. (6H, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2metil-pirazino[2,T:6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la intermediarul 84 și metilamină a dat, după recristalizare din diclormetan/eter, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 158...160°C,

1020 [a]_D ²⁰”=+11,7° (c= 1,23; CHCI₃).

Intermediarul 87. 1,2,3,4-tetrahidro-1-(5-(2-metilizoindolinil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3carboxilat de metil, amestec de izomeri (1R, 3R) și (1S,3R)

Aceeași metodă ca cea descrisă pentru intermediarii 54 șf 55, dar pornind de la metil ester de D-triptofan și N-metilizoindolinil-5-carboxaldehida a dat intermediarul 87, un compus 1025 uleios.

RO 117794 Β1

1030

Exemplul 1. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino

2'T:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

a) La o soluție agitată de intermediar 1 (2 g) și NaHCO₃ (0,6 g) în CHCI₃ anhidru (40 ml) s-a adăugat sub formă de picături clorură de cloracetil (1,1 ml), la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat, timp de 1 h, la aceeași temperatură și diluat cu CHCI₃. Apoi s-a adăugat apă (20 ml) asub formă de picături cu agitarea amestecului, urmată de spălare cu o soluție saturată de NaHCO₃. Stratul organic a fost spălat cu apă până la neutralizare și uscat peste Na₂SO₄. După evaporarea solventului la presiune redusă, s-a obținut 1,2,3,4-tetrahidro-2cloracetil-1-(3,4-metilendioxifenil)- 9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat de c/s-metil, ca ulei care a fost cristalizat din eter (2 g, punct de topire 215-218°C) și care a fost utilizat fără altă purificare în treapta următoare.

b) La o suspensie agitată de intermediar de cloracetil (0,34 g) în MeOH (20 ml) s-a adăugat, la temperatura ambiantă o soluție de metilamină (33% în EtOH) (0,37 ml) și amestecul rezultat a fost încălzit, la 50°C sub N₂, timp de 14 h. Solventul a fost eliminat sub presiune redusă și reziduul a fost dizolvat în CH₂CI₂(50 ml). După spălare cu apă (3 x 30 ml), uscare peste Na₂SO₄ și evaporare la sec, reziduul a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu CH₂CI₂/MeOH (99:1) și recristalizat din MeOH pentru a da compusul din titlu sub formă de cristale albe (0,19 g), punct de topire 253...255°C.

Analiza pentru C₂₂H₁₉N₃O₄:

- calculat,%: 0=67,86; H=4,92, N=10,79;

- găsit,%: C=67,53; H=4,99; N=10,62.

Compușii care urmează s-au obținut în același mod.

Exemplul 2. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-10-fluor-6-(4-metoxifenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pindo[3,4-b]indol-1,4-dionă

Aceleași două trepte de procedeu, dar pornind de la butilamină și intermediarul 52 au dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 182°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₆N₃O₃ (0,1 H₂O):

- calculat,%: 0=68,67; H=6,05; N=9,61;

- găsit,%: 0=68,38; H=6,11; N=9,53.

Exemplul 3 Trans-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino [2'1 '.6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Aceleași două trepte de procedeu, dar pornind de la metilamină și intermediarul 2 au dat, după recristalizare din toluen, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 3O1...3O3°C.

Analiza pentru C^H^N^:

- calculat,%: C=67,86; H=4,92; N=10,79;

- găsit,%: C=67,98; H=4,98; N=10,73.

Exemplul 4. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino [2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la amoniac și intermediarul 1 au dat, după recristalizare din metanol compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire:

283...285°C.

Analiza pentru C₂₁H₁₇N₃O₄:

- calculat,%: 0=67,19; H=4,56; N=11,19;

- găsit,%: C=67,04; H=4,49; N=11,10.

1035

1040

1045

1050

1055

1060

1065

1070

RO 117794 Β1

Exemplul S. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-10-fluor-6-(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoretil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 2,2,2-trifluoretilamină și intermediarul 52 a dat, după recristalizare din etanol/diizopropil eter, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire: 190°C.

Analiza pentru Ο₂3Η₁₉Ρ₄Ν₃Ο₃:

- calculat,%: C=59,87; H=4,15; N=9,11;

- găsit,%: C=59,81; H=4,18; N=9,21.

Exemplul 6. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-10-fluor-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 50 a dat, după recristalizare din etanol compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire: 292°C.

Analiza pentru C₂₂H₁₈FN₃O₄:

- calculat,%: 0=64,86; H=4,45; N=10,31;

- găsit,%: 0=64,66; H=4,60; N=10,21.

Exemplul 7. (6R, 12aS)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și trans izomerul intermediarului 56 dă, după recristalizare din toluen, compusul din titlu, sub formă de cristale albe, punct de topire: 287...289°C.

Analiza pentru Ο₂₂Η₁₉Ν₃Ο₄(0,25 toluen):

- calculat,%: 0=69,16; H=5,13; N=10,19;

- găsit,%: 0=69,09; H=5,14; N=10,19.

[%]_D ²⁰=-293,4°(c=1,28; CHCIJ

Exemplul 8. (6S, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 55 a dat, după recristalizare din toluen, compusul din titlu,sub formă de cristale albe, cu punct de topire 287°C.

Analiza pentru C₂₂H₁₉N₃O₄ (0,3 toluen):

- calculat,%: 0=69,41; H=5,17; N=10,08;

- găsit,%: 0=69,56; H=5,24; N=10,08.

[%]_D ²⁰ =+297,9° (c=1,21; CHCIJ

Exemplul 9. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-[2-(2-piridil)-etil]-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2 '1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 2-(2-piridil)etilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din 2-propanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 218...222°C.

Analiza pentru C₂₈H₂₄N₄O₄:

- calculat,%: 0=69,99; H=5,03; N=11,66;

- găsit,%: 0=69,92; H=5,16; N=11,48.

[%]_D ²⁰=+297,9° (c=1,21; CHCIJ

Exemplul 10. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(2-piridilmetil)-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 2-piridilmetilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare, din DMF/apă, compusul din titlu sub formă de cristale cremoase, cu punct de topire 285...286°C.

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₇H₂₂N₄O₄ (0,4 H₂O).

- calculat,%: 0=68,46; H=4,85; N=11,83;

- găsit,%: 0=68,58; H=4,88; N=11,90.

Exemplul 11. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(3-piridilmetil]-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 3-piridilmetilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din CH₂CI₂/NaOH, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 292...293°C.

Analiza pentru C₂₇H₂₂N₄O₄:

- calculat,%: 0=69,52; H=4,75; N=12,1;

- găsit,%: 0=69,27; H=4,74; N=11,37.

Exemplul 12. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-pindilmetil)-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'T:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 4-piridilmetilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din MeOH, compusul din titlu sub formă de cristale galben deschis, cu punct de topire 273...274°C.

Analiza pentru C₂₇H₂₂N₄O₄(1,8 H₂0):

- calculat,%: 0=65,11; H=4,85; N=11,07;

- găsit,%: 0=65,11; H=4,85; N=11,07.

Exemplul 13. C/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-etil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino [2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la etilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 272...274°C.

Analiza pentru C₂₃H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: 0=68,47; H=5,25; N=10,42;

- găsit,%: 0=68,52; H=5,35; N=10,53.

Exemplul 14. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(2,2,2-trifluoretil]-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 2,2,2-trifluoretilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din EtOH, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 303°C.

Analiza pentru C₂₃H₁₈F₃N₃O₄:

- calculat,%: 0=60,40; H=3,97; N=9,19;

- găsit,%: 0=60,43; H=4,15; N=9,16.

Exemplul 15. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-2-propil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la propilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 270...271 °C.

Analiza pentru C₂₄H₂₃N₃O₄:

- calculat,%: 0=69,05; H=5,55; N=10,07;

- găsit,%: 0=69,22; H=5,50; N=9,80.

Exemplul 16. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)-2propil-pirazino[2'1 ':6,1]pindo[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la izopropilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 248...250°C.

1120

1125

1130

1135

1140

1145

1150

1155

1160

1165

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₄H₂₃N₃O₄:

- calculat,%: C=69,05; H=5,55; N=10,07;

- găsit,%: C=68,86; H=5,66; N=10,21.

Exemplul 17. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 29O...292°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: C=69,39; H=5,10; N=10,11;

- găsit,%: C=69,11; H=5,20; N=9,94.

Exemplul 18. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 241...243°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₅N₃O₄:

- calculat,%: C=69,59; H=5,84; N=9,74;

- găsit,%: C=69,77; H=5,82; N=9,81.

Exemplul 19. Trans-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 2 a dat, după recristalizare din toluen, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 243°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₅N₃O₄:

- calculat,%: C=69,59; H=5,84; N=9,74;

- găsit,%: C=69,80; H=5,78; N=9,52

Exemplul 20. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 217...218°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₃N₃O₄:

- calculat,%: C=69,92; H=5,40; N=9,78;

- găsit,%: C=70,02; H=5,47; N=9,84.

Exemplul 21. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopentilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din acetonă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 270°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₅N₃O₄:

- calculat,%: C=70,41; H=5,68; N=9,47;

- găsit,%: C=70,58; H=5,63; N=9,38.

Exemplul 22. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclohexil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte^xiar pornind de la ciclohexilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din metanol/apă compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 268...269°C.

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₇H₂₇N₃O₄:

- calculat,%: C=70,88; H=5,95; N=9,18;

- găsit,%: C=70,82; H=5,89; N=9,21.

Exemplul 23. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-benzil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la benzilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din diclormetan/hexan compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 285...287°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₃N₃O₄ (2H₂O):

- calculat,%: 0=69,55; H=5,21; N=8,69;

- găsit,%: 0=69,30; H=5,06; N=8,48.

Exemplul 24. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2(4-fluorbenzil)-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 4-fluorbenzilamină și intermediarul 1 a dat, după recristalizare din acetonă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 281 ...283°C.

Analiza pentru C₂₈H₂₂N₃O₄:

- calculat,%: 0=69,56; H=4,59; F=3,93; N=8,69;

- găsit,%: 0=59,54; H=4,58; F=3,82; N=8,63.

Exemplul 25. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-metoxifenil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 3 a dat, după recristalizare din 2-propanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 257,..263°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₁N₃O₃:

- calculat,%: 0=70,38; H=5,64; N=11,19;

- găsit,%: 0=70,11; H=5,55; N=11,15

Exemplul 26. Trans-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-metoxifenil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 4 a dat, după recristalizare din diizopropil eter, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 225...228°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₁N₃O₃;

- calculat,%: 0=70,38; H=5,64; N=11,19;

- găsit,%: 0=70,34; H=5,77; N=11,19.

Exemplul 27. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-etil-6(4-metoxifenil)-pirazino [2'1':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la etilamină și intermediarul 3 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 245...255°C.

Analiza pentru C₂₃H₂₃N₃O₃:

- calculat,%: 0=70,93; H=5,95; N=10,79;

- găsit,%: 0=70,74; H=6,06; N=10,87.

Exemplul 28. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6(4-metoxifenil)-2-(2,2,2-trifluoretil-pirazino[2'1 ’:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 2,2,2-trifluoramină și intermediarul 3 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 232°C.

1220

1225

1230

1235

1240

1245

1250

1255

1260

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₃H₂₀F₃N₃O₃:

- calculat,%: C=62,30; H=4,55; N=9,48;

- găsit,%: C=62,08; H=4,66; N=9,54.

Exemplul 29. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metoxifenil)-pirazino [2'1': 6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 3 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 157°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₇N₃O₃(0,5 H₂O):

- calculat,%: C=70,40; H=6,62; N=9,85;

- găsit,%: C=70,25; H=6,60; N=9,83.

Exemplul 30. Trans-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metoxifenil)-pirazino [2'1':

6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 4 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 212...214°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₇N₃O₃:

- calculat,%: C=71,92; H=6,52; N=10,06;

- găsit,%: C=71,81; H=6,55; N=10,03

Exemplul 31. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-pirazino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 3 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 18O...185°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₅N₃O₃(0,5 H₂O):

- calculat,%: C=70,74; H=6,17; N=9,90;

- găsit,%: C=70,91; H=6,16; N=9,80.

Exemplul 32. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-benzil-6-(4-metoxifenil)-pirazino [2'1':

6.1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la benzilamină și intermediarul 3 a dat, după recristalizare din acetonă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 275...279°C.

Analiza pentru C₂₈H₂₅N₃O₃·.

- calculat,%: C=74,48; H=5,58; N=9,31;

- găsit,%: C=74,53; H=5,60; N=9,20.

Exemplul 33. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-metoxifenil)-2-metil-pirazino [2'1':

6.1] pindo[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 5 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 267...269°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₁N₃O₃:

- calculat,%: C=70,38; H=5,64; N=11,19;

- găsit,%: C=70,32; H=5,59; N=11,25.

Exemplul 34. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-etoxifenil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 6 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 247...248°C.

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₃H₂₃N₃O₃:

- calculat,%: C=70,93; H=5,95; N=10,79;

- găsit,%: C=71,23; H=5,95; N=10,63.

Exemplul 35. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-etoxifenil)-2-ciclopropilmetil-pirazino [2d':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la cicloproilmetilamină și intermediarul 6 a dat, după recristalizare din 2-propanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 16O...162°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₇N₃O₃:

- calculat,%: 0=72,71; H=6,34; N=9,78;

- găsit.%: 0=72,28; H=6,39; N=9,71.

Exemplul 36. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-2-metilpirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 8 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 292...294Ό.

Analiza pentru C₂₃H₂₁N₃O₃:

- calculat,%: 0=71,30; H=5,46; N=10,85;

- găsit,%: 0=71,15; H=5,56; N=10,84.

Exemplul 37. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-2-ciclopropilmetil-pirazino[2'1 ':6,1]pindo[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 8 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 165...166Ό.

Analiza pentru C₂₆H₂₅N₃O₃:

- calculat,%; 0=73,05; H=5,89; N=9,83;

- găsit,%: 0=73,08; H=5,97; N=9,87.

Exemplul 38. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-etilendioxifenil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 10 a dat, după recristalizare din acetonă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 3O3...3O5°C.

Analiza pentru C₂₃H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: 0=68,47; H=5,25; N=10,42;

- găsit,%: 0=68,35; H=5,31; N=10,27.

Exemplul 39. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-etilendioxifenil)-2-ciclopropil-metilpirazino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 10a dat, după recristalizare din diclormetan/eter, compusul din titlu sub formă de cristale albe, cu punct de topire 288...290’0.

Analiza pentru C₂₆H₂₅N₃O₄:

- calculat,%: 0=70,41; H=5,68; N=9,47;

- găsit,%: 0=70,15; H=5,62; N=9,30.

Exemplul 40. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(2-clorfenil)-pirazino[2'1 ':6,1 ] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 12 a dat, după recristalizare din metanol/apă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 146Ό.

1315

1320

1325

1330

1335

1340

1345

1350

1355

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₄H₂₄CIN₃O₂(0,75 H₂O):

- calculat,%: 0=66,20; H=5,90; N=9,65;

- găsit,%: 0=66,15; H=5,95; N=9,69.

Exemplul 41. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-clorfenil)-2-metil-pirazino[2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 13 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 274°C.

Analiza pentru C₂₁H₁₈CIN₃O₂(0,25 H₂O):

- calculat,%: 0=65,63; H=4,85; N=10,93;

- găsit,%: 0=65,39; H=4,84; N=10,85.

Exemplul 42. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-clorfenil)-pirazino [2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 13 a dat, după recristalizare din etanol/apă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 164...166°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₄CIN₃O₂:

- calculat,%: 0=68,32; H=5,73; CI=8,40; N=9,96;

- găsit,%: 0=68,48; H=5,64; Cl=8,37; N=9,99.

Exemplul 43. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-diclorfenil)-2-metil-pirazino [2'1':

6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 15 a dat, după recristalizare din etanol/DMF, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire peste 260°C.

Analiza pentru C₂₁H₁₇CI₂N₃O₂(0,5 H₂O):

- calculat,%: 0=59,39; H=4,29; N=9,93;

- găsit,%: 0=59,32; H=4,16; N=9,99.

Exemplul 44. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-fenil-pirazino[2'1':6,1]pirido[3,4b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și c/s-metil-1,2,3,4tetrahidro-1-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat a dat, după recristalizare din metanol/apă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 243...245°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₅N₃O₂:

- calculat,%: 0=74,39; H=6,50; N=10,84;

- găsit,%: 0=74,54; H=6,51; N=10,86.

I.D.Soerens et al., J.Org.Chem.44, 535-545 (1979).

Exemplul 45. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-benzil-6-fenil-pirazino[2T:6,1] pirido [3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la benzilamină și c/s-metil-1,2,3,4tetrahidro-1-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 193...195^OC.

Analiza pentru C₂₇H₂₃N₃O₂:

- calculat,%: 0=76,94; H=5,50; N=9,97;

- găsit,%: 0=77,23; H=5,54; N=9,97.

Exemplul 46. Trans-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-benzil-6-fenil-pirazino[2'1':6,1]pirido [3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la benzilamină și c/s-metil-1,2,3,4tetrahidro-1-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilat a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 284°C.

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₇H₂₃N₃O₂:

- calculat,%: C=76,94; H=5,50; N=9,97;

- găsit,%: C=76,88; H=5,45; N=9,89.

Exemplul 47. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(1,2,3,4-tertahidro-6-naftil)pirazino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indoi-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 17 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire, peste 260°C.

Analiza pentru

- calculat,%: C=75,16; H=6,31; N=10,52;

- găsit,%: C=74,93; H=6,43; N=10,63.

Exemplul 48. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6-(1,2,3,4-tertahidro-6-naftil)pirazino[2'1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la izopropilamină și intermediarul 17 a dat, după cristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale aproape albe, punct de topire 244...246°C.

Analiza pentru C₂₇H₂₉N₃O₂(0,25 H₂O):

- calculat,%: C=75,06; H=6,88; N=9,73;

- găsit,%: C=75,00; H=6,83; N=9,69.

Exemplul 49. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-( 1,2,3,4-tertahidro-6naftil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 17 a dat, după recristalizare din etanol/pentan, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 125°C.

Analiza pentru C₂₈H₂₉N₃O₂(0,25 H₂O):

- calculat,%: 0=75,73; H=6,70; N=9,46;

- găsit,%: 0=75,45; H=6,86; N=9,14.

Exemplul 50. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(2-naftil)-pirazino [2'1 ’:6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 18 a dat, după recristalizare din diclormetan/metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire, mai mare decât 260°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₁N₃O₂(0,25 H₂0):

- calculat,%: 0=75,08; H=5,42; N=10,51;

- găsit,%: 0=75,35; H=5,42; N=10,49.

Exemplul 51. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(2-tienil)-pirazino [2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 20 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 226°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₃N₃O₂S:

- calculat,%: 0=67,15; H=5,89; N=10,68;

- găsit,%: 0=67,39; H=5,88; N=10,77.

Exemplul 52. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-brom-2-tienil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 24 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma unei pulberi cremoase, punct de topire 358°C.

1410

1415

1420

1425

1430

1435

1440

1445

1450

1455

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₁₉H₁₆BrN₃O₂S:

- calculat,%: C=53,03; H=3,75; N=9,76;

- găsit,%: 0=53,01; H=3,78; N=9,69.

Exemplul 53. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-brom-2-tienil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 26 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire la 292°C.

Analiza pentru C₁₉H₁₆BrN₃O₂S(0,25 H₂O):

- calculat,%: C=52,48; H=3,82; N=9,66;

- găsit,%: C=52,46; H=3,81; N=9,60.

Exemplul 54. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-brom-2-tienil)-2-ciclopropilmetilpirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 24 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 190°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₀BrN₃O₂S:

- calculat,%: 0=56,18; H=4,29; N=8,93;

- găsit,%: 0=55,92; H=4,28; N=8,74.

Exemplul 55. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-brom-2-tienil)-2-ciclopentil-pirazino [2'1 ’:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopentilamină și intermediarul 24 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 252°C.

Analiza pentru C₂₃H₂₂BrN₃O₂S:

-calculat.%: 0=57,03; H=4,58; N=8,67;

- găsit,%: 0=56,87; H=4,66; N=8,68.

Exemplul 56. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(5-metil-2-tienil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și cis izomerul intermediarului 66 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma de cristale albe, punct de topire 282°C.

Analiza pentru C₂₀H₁₉N₃O₂S(0,25 H₂O):

- calculat,%: 0=64,93; H=5,31; N=11,36;

- găsit,%: 0=64,84; H=5,28; N=10,81.

Exemplul 57. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3-tienil)-pirazino [2'1':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 22 a dat, după recristalizare din acetonă, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 29O...295°C.

Analiza pentru C₁₉H₁₇N₃O₂S:

- calculat,%: 0=64,94; H=4,88; N=11,96;

- găsit,%: 0=64,82; H=4,95; N=11,68.

Exemplul 58. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(3-tienil)-pirazino [2'1':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 22 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub formă de cristale albe, punct de topire 238...239°C.

RO 117794 Β1

1505

Analiza pentru C22H23N3O2S:
- calculat,%:	0=67,15;	H=5,89;	N=10,68;	S=8,15;
- găsit,%:	0=67,42;	H=5,76;	N=10,57;	S=8,01.

Exemplul 59. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3-furil)-pirazino[2'1':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și izomerul intermediaruui 26 a dat, după recristalizare din eter, compusul din titlu sub forma unui solid alb, cu punctul de topire 250°C.

Analiza pentru C₁₉H₁₇N₃O₃(0,5 H₂O):

- calculat,%: 0=66,27; H=5,27; N=12,20;

- găsit,%: 0=66,23; H=5,48; N=12,02.

Exemplul60.C/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(5-metil-2-furil)-pirazino[2'T:6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 29 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma unei pulberi cremoase, punct de topire 303°C.

Analiza pentru C₂₀H₁₉N₃O₃ (0,25 H₂0):

- calculat,%: 0=67,88; H=5,55; N=11,87;

- găsit,%: 0=67,90; H=5,50; N=11,98.

Exemplul 61. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(4-metilfenil)-pirazino [2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 31a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, punct de topire, peste 260°C.

Analiza pentru Ο^Η^Ι^Ο^Ο^δ H₂0):

- calculat,%: 0=72,61; H=5,95; N=11,55;

- găsit,%: 0=72,73; H=5,96; N=11,59.

Exemplul 62. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6-(4-metilfenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la izopropilamină și intermediarul 31 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 170°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₅N₃O₂(0,5 H₂0):

- calculat,%: 0=72,70; H=6,61; N=10,60;

- găsit,%: 0=73,06; H=6,43; N=9,66.

Exemplul 63. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metilfenil)-pirazino[2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 31 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 194°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₇N₃O₂(0,5 H₂0):

- calculat,%: 0=73,15; H=6,87; N=10,24;

- găsit,%: 0=73,01; H=6,84; N=10,26.

Exemplul 64. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(4-metilfenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 31 a dat, după recristalizare din metanol/apă compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 194°C.

1510

1515

1520

1525

1530

1535

1540

1545

1550

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₅H₂₅N₃O₂(1,1 H₂O):

- calculat,%: 0=71,61; H=6,54; N=10,02;

- găsit,%: 0=71,42; H=6,07; N=9,95.

Exemplul 65. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3-metilfenil)-pirazino [2'1':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 33 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 260°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₁N₃O₂;

- calculat,%: 0=73,52; H=5,89; N=11,69;

- găsit,%: 0=73,60; H=5,97; N=11,66.

Exemplul 66. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-trifluormetilfenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 35 a dat, după recristalizare din metanol/apă compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 155°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₄F₃N₃O₂(0,5H₂O):

- calculat,%: 0=64,65; H=5,43; N=9,05;

- găsit,%: 0=64,78; H=5,40; N=9,01.

Exemplul 67. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(4-trifluormetoxifenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și izomerul cis al intermediarului 65 a dat, după recristalizare din metanol compusul din titlu, sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 174...180°C.

Analiza pentru C₂₂H₁₈F₃N₃O₃(0,5 H₂O):

- calculat,%: 0=60,27; H=4,37; N=9,58;

- găsit,%: 0=60,24; H=4,28; N=9,50.

Exemplul 68. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(4-hidroxifenil)-pirazino [2'1':

6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 39 a dat, după recristalizare din metanol compusul din titlu, sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 179...180°C.

Analiza pentru C₂₁H₁₉N₃O₃(1,25 H₂O):

- calculat,%: 0=65,70; H=5,64; N=10,94;

- găsit,%: 0=65,46; H=5,45; N=10,92.

Exemplul 69. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-metil-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 40 a dat, după recristalizare din etanol compusul din titlu sub forma unor cristale albe cu, punct de topire 320°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₁N₃O₄ (0,25 H₂O):

- calculat,%: 0=66,74; H=5,47; N=10,61;

- găsit,%: 0=66,72; H=5,46; N=10,53.

Exemplul 70. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilpirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 41 a dat, după recristalizare din diclormetan/etanol, compusul din titlu sub forma unor cristale galbene, cu punct de topire 264...265°C.

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₂H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: 0=67,51; H=5,41; N=10,74;

- găsit,%: 0=67,05; H=5,41; N=10,62.

Exemplul 71. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-cianofenil)-pirazino [2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 37 a dat, după recristalizare din metanol/apă compusul din titlu, sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 246°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₄N₄O₂(1 H₂0):

- calculat,%: 0=69,75; H=6,09; N=13,01;

- găsit,%: 0=69,50; H=5,96; N=12,86.

Exemplul 72. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-etilfenil)-2-izopropil-pirazino[2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la izopropilamină și izomerul cis al intermediarului 42 a dat, după recristalizare din n-pentan, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 130°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₇N₃O₂(0,5 H₂0):

- calculat,%: 0=73,15; H=6,67; N=10,24;

- găsit,%: 0=73,39; H=7,08; N=9,81.

Exemplul 73. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-etilfenil)-2-ciclopropilmetil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și izomerul cis al intermediarului 42 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 160°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₇N₃O₂:

- calculat,%: 0=75,52; H=6,58; N=10,16;

- găsit,%: 0=75,54; H=6,62; N=10,08.

Exemplul 74. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-izopropilfenil)-2-metil-pirazino [2'1

6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarului 43 a dat, după recristalizare din etanol compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 244°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₅N₃O₂:

- calculat,%: 0=74,39; H=6,50; N=10,84;

- găsit,%: 0=74,27; H=6,53; N=11,05.

Exemplul 75. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-nitrofenil)-pirazino [2'1 ’:6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 45 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 182°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₄N₄O₄(0,25 H₂0):

-calculat%: 0=65,97; H=5,65; N=12,82;

- găsit,%: 0=65,92; H=5,62; N=12,96.

Exemplul 76. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-dimetilaminofenil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și izomerul cis al intermediarului 47 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 266°C.

1605

1610

1615

1620

1625

1630

1635

1640

1645

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₃H₂4N₄O₂:

- calculat,%: C=71,11; H=6,23; N=14,42;

- găsit,%: 0=71,19; H=6,24; N=14,34.

Exemplul77 Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3-piridil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido [3,4-b]îndoi-1,4-dion ă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 48 a dat, după recristalizare din cloroform compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 312°C.

Analiza pentru C₂₀H₁₈N₄O₂.

- calculat,%: 0=69,35; H=5,24; N=16,17;

- găsit,%; 0=69,08; H=5,20; N=16,19.

Exemplul 78. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ';6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

a) La o soluție agitată de intermediar 54 (0,5 g) și NaHCO₃ (0,14 g) în CH0l₃ anhidru (20 ml) s-a adăugat sub formă de picături clorură de cloracetil (0,27 ml), la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat, timp de o oră, la aceeași temperatură și diluat cu CHCI₃ (20 ml). Apoi, s-a adăugat apă (10 ml) sub formă de picături cu agitarea amestecului, urmată de adăugarea unei soluții saturate de NaHCO₃. Stratul organic a fost spălat cu apă până la neutralizare și uscat peste Na₂SO₄. După evaporarea solventului sub presiune redusă s-a obținut (6R, 12aR)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-cloracetil-1 -(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-

3-carboxilat sub formă de ulei, care s-a cristalizat din eter pentru a da un solid (0,38 g, punct de topire 233°C), care a fost utilizat fără altă purificare în treapta următoare.

b) La o suspensie agitată de intermediar de cloracetil (0,37 g) în MeOH (20 ml) s-a adăugat, la temperatura camerei o soluție de metilamină (33% în EtOH)(0,4 ml) și amestecul rezultat a fost încălzit, la 50°C sub N₂, timp de 16 h. Solventul s-a eliminat sub presiune redusă și reziduul a fost dizolvat în CH₂CI₂ (50 ml). După spălare cu apă (3 x 20 ml), uscare peste Na₂SO₄ și evaporare la sec, reziduul a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu CHjClj/MeOH (93/1) și recristalizat din 2-propanol pentru a a da compusul din titlu sub formă de cristale albe (0,22 g), punct de topire 3O2...3O3°C.

Analiza pentru C₂₂H₁₉N₃O₄:

- calculat,%: C=67,86; H=4,92; N=10,79;

- găsit,%: C=67,77; H=4,92; N=10,74.

[a]_D ²⁰“= +71,0° (c=1,00;CHCI₃) Compușii care urmează au fost obținuți în mod similar.

Exemplul 79. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la izopropilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 29O...293°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₃N₃O₄:

- calculat,%: C=69,05; H=5,55; N=10,07;

- găsit.%: C=69,06; H=5,49; N=10,12.

[a]_D ²⁰ = +52,6° (c=1,14;CHCI₃)

Exemplul 80. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din toluen/hexan, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 2O9...21O°C.

RO 117794 Β1

Analiza pentru G25H25N3O4:

- calculat,%: 0=69,59; H=5,84; N=9,74;

- găsit,%: C=69,70; H=5,93; N=9,74.

[a]_D ²⁰°= +50,2° (c=0,53; CHCI₃).

Exemplul81 .(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izobutil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la izobutilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 227...228°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₅N₃O₄:

- calculat,%: C=69,59; H=5,84; N=9,74;

- găsit,%: C=69,52; H=5,87; N=9,74.

[a]_D ²⁰°= +45° (c=1,04; CHCI₃).

Exemplul 82. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2 '1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopentilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din eter, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 237...239°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₅N₃O₄:

- calculat,%: C=70,41; H=5,68; N=9,47;

- găsit,%: C=70,13; H=5,67; N=9,42.

[a]_D ²⁰'= +36,6° (c=0,98;CHCI₃).

Exemplul 83. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-2-ciclohexilmetil-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclohexilmetilamină și intermediarul 56 a dat, după recristalizare din 2-propanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 209°C.

Analiza pentru C₂₈H₂₉N₃O₄:

- calculat,%: C=71,32; H=6,20; N=8,91;

- găsit,%: 0=71,30; H=6,29; N=8,74.

[a]_D ²⁰°= +40,0° (c=0,99;CHCI₃).

Exemplul 84. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 57 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 2O4...2O5°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₅N₃O₃ (0,5 H₂O):

- calculat,%: C=70,74; H=6,17; N=9,90;

- găsit,%: 0=70,98; H=6,09; N=9,92.

[a]_D ²⁰’= +54,1° (c=1,03; CHCI₃).

Exemplul 85. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metoxifenil)-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la butilamină și intermediarul 57 a dat, după recristalizare din 2-propanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 183...184°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₇N₃O₃(0,5 H₂O):

- calculat,%: 0=70,40; H=6,62; N=9,85;

- găsit,%: 0=70,55; H=6,64; N=9,92.

[o]_d ²⁰ = +45,4° (c=1,04; CHCI₃).

1700

1705

1710

1715

1720

1725

1730

1735

1740

1745

RO 117794 Β1

Exemplul 86. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(4-metoxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropentilamină și intermediarul 57 a dat, după recristalizare din eter, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 210...211°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₇N₃O₃:

- calculat,%: 0=72,71; H=6,34; N=9,78;

- găsit,%: 0=72,53; H=6,39; N=9,53.

[a]_D ²⁰”= +29,8° (c=1,07; CHCI₃).

Exemplul 87. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-clor-4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 59 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 218...219°C.

Analiza pentru C_2SH₂₄CIN₃O₃(0,25 H₂O):

- calculat,%: 0=66,0; H=5,43; N=9,25; CI=7,80;

- găsit,%: 0=66,11; H=5,33; N=9,03; 01=7,74.

[a]_D ²⁰°= +49,4° (c=1,03; CHCIJ.

Exemplul 88. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3-clor-4-metoxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopentilamină și intermediarul 59 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 26O...262°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₆CIN₃O₃:

- calculat,%: 0=67,31; H=5,65; Cl=7,64; N=9,06;

- găsit,%: 0=66,98; H=5,67; CI=8,06; N=9,04.

[a]_D ²⁰’= +27,6° (c=1,06; CHCIJ.

Exemplul 89. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-clor-4-metoxifenil)-2-metilpirazino[2 ‘1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 59 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 283...284°C.

Analiza pentru Ο₂₂Η₂₀ΟΙΝ₃Ο₃:

- calculat,%: 0=64,47; H=4,92; Cl=8,65; N=10,25;

- găsit,%: 0=64,49; H=4,92; Cl=8,33; N=10,02.

[a]_D ²⁰“= +61,3° (c=0,00; CHCIJ.

Exemplul 90. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6-(3-clor-4-metoxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la izopropilamină și intermediarul 59 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 3O2...3O4°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₄CIN₃O₃:

- calculat,%: 0=65,83; H=5,52; N=9,60;

- găsit,%; 0=65,83; H=5,57; N=9,73.

[a]_D ²⁰“= +39,8° (c=0,95;CHCIJ.

Exemplul 91. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)2-metilpirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 61 a dat, după recristalizare din diclormetan/metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 288...29ΓΟ.

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂3H₂₁N₃O₃:

- calculat,%: 0=71,30; H=5,46; N=10,85;

- găsit,%: C=71,27; H=5,49; N=10,96.

[a]_D ²⁰°=+65,6° (c=0,4; CHCI₃).

Exemplul 92. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)2-metilciclopropil-pirazino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilciclopropilamină și intermediarul 61 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 242...244°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₅N₃O₃:

- calculat,%: 0=73,05; H=5,89; N=9,83;

- găsit,%: 0=72,90; H=5,93; N=9,98.

[a]_D ²⁰ = +55,4° (ο=0,99;ΟΗΟΙ₃).

Exemplul 93. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-indanil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 63 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 262°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₃N₃O₂:

-calculat.%: 0=74,78; H=6,01; N=10,90;

- găsit.%: 0=74,65; H=5,90; N=10,67.

[a]_D ²⁰ = +68,6° (c=0,98; CHCI₃).

Exemplul 94. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-indanil)-2-ciclopropilmetilpirazino[2'T:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la ciclopropilmetilamină și intermediarul 63 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 176°C.

Analiza pentru C₂₇H₂₇N₃O₂ (0,25 H₂0):

- calculat,%: 0=75,41; H=6,45; N=9,77;

- găsit,%: 0=75,25; H=6,51; N=9,75.

[a]_D ²⁰’= +57,9° (c=1,00; CHCI₃).

Exemplul 95. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 '.6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

La o soluție agitată de intermediar 73 (12,5 g) în MeOH (400 ml) s-a adăugat la temperatura camerei o soluție de metilamină (33% în EtOH) (13,7 ml) și amestecul rezultat a fost încălzit, la 500°C sub N₂,timp de 14 h. Solventul a fost eliminat sub presiune redusă și reziduul a fost dizolvat în CH₂H₂ (1 I). După spălare cu apă (3 x 500 ml), uscare peste Na₂SO₄ și evaporare la sec, solidul alb obținut a fost recristalizat din 2-propanol pentru a da compusul din titlu sub formă de ace albe (7,5 g), cu punct de topire: 298...300°C.

[a]_D ²⁰°= +71,3°(c=0,55, CHCI₃).

Analiza pentru C₂₂H₁₉N₃O₄:

- calculat,%: 0=67,96; H=4,92; N=10,79;

- găsit,%: 0=67,79; H=4,95; N=10,61.

Exemplul 96. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,10-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte,folosit pentru preparare în exemplul 1, dar pornind de la metilamină și izomerul cis al intermediarului 74,63 a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 275°C.

1800

1805

1810

1815

1820

1825

1830

1835

1840

RO 117794 Β1

Analiza pentru C₂₃H₂₁N₃O4 (0,4 H₂O):

- calculat,%: C=67,27; H=5,35; N=10,23;

- găsit,%: C=67,36; H=5,21; N=10,31.

Exemplul 97. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(3,4metilendioxifenil)-pirazino[2'1 ’:6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,·4-dionă

Același procedeu în două trepte ca cel utilizat pentru preparare în exemplul 78, dar pornind de la veratrilamină și intermediarul 54 dă, după recristalizare din metanol, compusul din titlu, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 224...226°C.

Analiza pentru C₃₀H₂₇N₃O₆:

- calculat,%: C=68,56; H=5,18; N=8,00;

- găsit,%: C=68,80; H=5,11; N=8,06.

[o]_d ²⁰ = +43,9° (c=1,02, CHCI₃).

Exemplul 98. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-aminofenil)-2-butil-pirazino [2'1 ':6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

La o soluție de compus din exemplul 75 (1,5 g) în metanol (100 ml) s-a adăugat SnCI₂.H₂O (3,06) și amestecul rezultat a fost încălzit la reflux, timp de 8 h. Amestecul a fost răcit la temperatura ambiantă, turnat în gheață și adus la pH=5,cu NaOH 1N. Metanolul s-a separat prin evaporare și reziduul a fost adus, la pH=11, cu NaOH 1N și extras cu EtOAc (2 x 150 ml). După uscare peste Na₂SO₄ și evaporarea EtOAc, pulberea galbenă rezultată a fost purificată prin cromatografie radială eluând cu CH₂CI₂ pentru a obține compusul din titlu sub formă de pulbere albă (550 mg), punct de topire 192’C.

Analiza pentru C₂₄H₂₆N₄O₂(1,3 H₂O):

- calculat,%: C=67,68; H=6,77; N=13,15;

- găsit,%: C=67,74; H=6,68; N=13,02.

Exemplul 99. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-acetamidofenil)-2-butil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

La o soluție de compus din exemplul 98 (0,2 g) în THF (15 ml) s-a adăugat trietilamină (76 pl) și clorură de acetil (39 pl) și soluția rezultată a fost agitată,la temperatura camerei, timp de 2 h. După evaporarea THF, reziduul rezultat a fost preluat în CH₂CI₂ (100 ml), spălat cu apă (2 x 50 ml) și uscat peste Na₂SO₄. După evaporarea CH₂CI₂,solidul rezultat a fost recristalizat din MeOH/H₂O pentru a da compusul din titlu sub forma unei pulberi cremoase (120 mg), punct de topire 246°C.

Analiza pentru C₂₆H₂₈N₄O₃:

- calculat.%: C=70,25; H=6,35; N=12,60;

- găsit,%: C=69,85; H=6,38; N=12,5.

Exemplul 100. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metilsulfonamidofenil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

La o soluție de compus din exemplul 98 (0,2 g) în THF (5 ml) s-a adăugat trietilamină (228 pl) și clorură de metan sulfonil (126 μΙ) și soluția a fost încălzită la reflux, timp de 6 h. După evaporarea CH₂CI₂, reziduul a fost preluat în CH₂CI₂ spălat cu apă și uscat peste Na₂SO₄. După evaporarea C^CL,, reziduul a fost purificat prin cromatografie radială eluând cu CH₂Cl2/MeOH (95:5) pentru a da compusul din titlu sub forma de pulbere brună (30 mg), punct de topire 188°C.

Analiza pentru C₂₅H₂₈N₄O₄S (0,75 HjO):

- calculat,%: C=60,77; - H=6,02; N=11,34;

- găsit,%: C=60,61; H=6,02; N=10,82.

RO 117794 Β1

Exemplul 101. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino 1890 [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la amoniac și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 285-290°C.

Analiza pentru C21H17N3O4:			1895
- calculat,%: 0=67,19;	H=4,56;	N=11,19;
- găsit,%: 0=67,30;	H=4,66;	N=11,11.
[a]D 20°= +88° (c=0,48;piridină).

Exemplul 102. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-2-propinil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă 1900

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la propargilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 27ΓΟ.

Analiza pentru C₂₄H₁₉N₃O₄:

- calculat,%: C=69,72; H=4,63; N=10,16; 1905

- găsit,%: C=63,95; H=4,66; N=10,06.

[a]_D ²⁰ = +51,7° (c=0,49; CHCI₃).

Exemplul 103. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(3,4-metilendioxibenil)-6-(3,4metilendioxifenil)-pirazino[2 '1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la piperonilamină și intermediarul 54 1910 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 2O4...2O6°C.

Analiza pentru

- calculat,%: C=68,36; H=4,55; N=8,25;

- găsit,%: C=68,25; H=4,49; N=8,41. 1915 [a]_D ²⁰’=+43° (c=1,01, CHCI₃).

Exemplul 104. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(3,4-dimetoxifenetil)-6-(3,4metilendioxifenil)-pirazino[2T:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 3,4-dimetoxifenetilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din diclormetan/eter, compusul din titlu sub forma unor 1920

cristale albe, cu punct de topire 265...266°C.
Analiza pentru C31H29N3O6:
- calculat,%: 0=69,00; H=5,42;	N=7,79;
- găsit,%: 0=68,88; H=5,35;	N=7,78.
[a]D 20= +38,3° (c=1,12; CHCI3).		1925

Exemplul 105. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-furfuril-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la furfurilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 219°C. 1930

Analiza pentru C26H₂₁N₃O₅:

- calculat,%: C=68,56; H=4,65; N=9,23;

- găsit,%: 0=68,16; H=4,63; N=9,15.

[a]_D ²⁰= +58,1° (c=1,2; CHCI₃).

Exemplul 106. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-2-(2- 1935 tienilmetil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la 2-tiofenmetilamină și intermediarul 54 a dat, după recristalizare din metanol/apă, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 155...157°C.

RO 117794 Β1

Analiza pentru C26H21N3O4S:
- calculat,%: C=66,23;	H=4,49;	N=8,91;	S=6,8;
- găsit,%: C=66,13;	H=4,54;	N=9,12;	S=6,78.
[o]d 20°= +70,4° (c=1,03; CHCI3).

Exemplull 07. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-metoxifenil)-2-metil-pirazino [2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și intermediarul 57 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 285...288°C.

Analiza pentru C₂₂H₂₁N₃O₃;

- calculat,%: 0=70,38; H=5,64; N=11,19;

- găsit,%: 0=70,31; H=5,69; N=11,29.

[a]_D ²⁰= +59° (c=1,19; CHCI₃).

Exemplul 108. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-etil-6-(4-metoxifenil)-pirazino [2 '1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la etilamină și intermediarul 57 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 277°C.

Analiza pentru C₂₃H₂₃N₃O₃:

- calculat,%: 0=70,93; H=5,95; N=10,79;

- găsit,%: 0=70,90; H=5,96; N=10,54.

[o]_d ²⁰’= +52° (c=1,28; CHCI₃).

Exemplul 109. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(7-(4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinil)-2-metil-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la intermediarul 75 și metilamină a dat, după recristalizare din etanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 285...288°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₄N₄O₃(0,5 H₂O):

-calculat.%; 0=67,75; H=5,92; N=13,17;

- găsit,%: 0=68,02; 1-1=6,00; N=13,18.

[α]ο^{20 =} +71,7° (c=1 .piridină).

Exemplul 110. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-(N-benzilindolinil)-2-metilpirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la intermediarul 77 și metilamină a dat, după recristalizare din diclormetan/metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 223...225°C.

Analiza pentru C₃₀H₂₈N₄O₂:

- calculat,%: 0=75,61; H=5,92; N=11,76;

- găsit,%: 0=75,2; H=5,78; N=11,67.

[a]_D ²⁰ = +20,4 (c=0,5; CHCI₃).

Exemplul 111. (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-indolinil)-2-metil-pirazino [2 '1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

O soluție din exemplul 110 (1,05 g, 2,2 mmol) în metanol (100 ml) s-a hidrogenat în prezența a 10% Pd-C (100 mg), timp de 48 h, la temperatura camerei. După scoaterea catalizatorului, solvenții s-au evaporat în vid rămânând un reziduu care a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu diclormetan/metanol 94:4 pentru a da compusul din titlu prin recristalizarea solidului obținut din diclormetan/metanol. Compusul din titlu (300 mg) a fost obținut sub formă de cristale albe, cu punct de topire 240°C.

RO 117794 Β1

1990

Analiza pentru C₂₃H₂₂N₄O₂ (0,5 H₂O):

- calculat,%: C=69,86; H=5,86; N=14,17;

- găsit,%: C=70,13; H=5,77; N=14,06.

[a]_D ²⁰°= +55,9° (c=0,5; piridină).

Exemplul 112. Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-etilfenil)-2-metil-pirazino[2T:6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la metilamină și izomerul intermediarului 42 a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 254°C.

Analiza pentru C₂₃H₂₃N₃O₂ (0,25 H₂O):

- calculat,%: C=73,09; H=6,27; N=11,12;

- găsit,%: C=73,03; H=6,18; N=11,36.

Exemplul 113. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(4-carbometoxifenil)-2-metilpirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la intermediarul 78 (izomerul cis} și metilamină a dat, după recristalizare din metanol, compusul din titlu sub forma unor cristale albe, cu punct de topire 3O8...312°C.

Analiza pentru C₂₃H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: 0=68,47; H=5,25; N=10,42;

- găsit,%: 0=68,76; H=5,18; N=10,35.

[a]_D ²⁰ = +97,7° <c=1; piridină).

Exemplul 114. (5aR, 12R, 14aR)-1,2,3,5a, 6,11,12,14a-octahidro-12-(3,4-metilendioxifenil)pirolo[1,2:4,5]pirazino[2T:6,1] pirido [3,4-b]indol-1,4-dionă

O soluție de intermediar 80 (0,7 g, 1,2 mmol) într-un amestec de metanol/THF (80:40 ml) s-a hidrogenat în prezența a 10% Pd-C (75 mg), timp de 48 h, la 40°C. După scoaterea catalizatorului solventul a fost evaporat în vid rămânând un reziduu, care a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu diclormetan/metanol 98:2. Solidul alb obținut a fost recristalizat din metanol pentru a da compusul din titlu (180 mg) sub formă de cristale albe, cu punct de topire 284...287°C.

Analiza pentru C₂₄H₂iN₃O₄:

- calculat,%: 0=69,39; H=5,10; N=10,11;

- găsit,%: 0=69,47; H=5,11; N=9,97.

[a]_D ²⁰¹‘= +21,7° (c=0,64; CHCI₃).

Exemplul 115. (5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-octahidro-12-(3,4-metilendioxifenil)-pirolo[ 1,2 ”:4·, 5] pirazino[21:6,1] pirido [3,4-b]indol-1,4-dionă

O soluție de intermediar 81 (0,8 g, 1,37 mmol) în metanol s-a hidrogenat în prezența a 10% Pd-C (100 mg), timp de 5 h, la 45°C. După scoaterea catalizatorului solventul a fost evaporat în vid rămânând un reziduu, care a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu diclormetan/metanol 98:2. Solidul alb obținut a fost recristalizat din metanol pentru a da compusul din titlu (300 mg) sub formă de cristale albe, cu punct de topire 3O2...3O4°C. Analiza pentru C₂₄H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: 0=69,39; H=5,10; N=10,11;

- găsit,%: 0=69,35; H=5,11; N=10,10.

[a]_D ²⁰’= +106,8° (c=1,08; CHCI₃).

Exemplul 116. (3R, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxi-fenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

La o soluție agitată de intermediar 82 (0,15 g, 0,34 mmol) în THF (15 ml) s-a adăugat, la temperatura camerei o soluție de metilamină (33% în EtOH) (0,32 ml) și soluția

1995

2000

2005

2010

2015

2020

2025

2030

2035

RO 117794 Β1

2040

2045

2050

2055

2060

I

2065

2070

2075 rezultată a fost încălzită la reflux sub N₂, timp de 24 h. Solventul a fost eliminat la presiune redusă și reziduul a fost dizolvat în CH₂CI₂ (25 ml). După spălare cu apă (2 x 20 ml), uscare peste Na₂SO₄ și evaporare la sec, produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu diclormetan/metanol 99:1. Solidul alb obținut a fost recristalizat din metanol pentru a da compusul din titlu (80 mg) sub formă de cristale albe, cu punct de topire 219...220°C. Analiza pentru C₂₃H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: C=68,47; H=5,25; N=10,42;

- găsit,%: C=68,39; H=5,21; N=10,42.

[o]_d ²⁰ = +89,6° (c=1;CHCI₃).

Exemplul 117. (3S, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

La o soluție agitată de intermediar 83 (0,3 g, 0,68 mmol) în THF (30 ml) s-a adăugat, la temperatura camerei o soluție de metilamină (33% în EtOH) (0,68 ml) și soluția rezultată a fost tratată la reflux sub N₂, timp de 6 zile. Solventul a fost eliminat la presiune redusă și reziduul a fost dizolvat în CH₂CI₂ (50 ml). După spălare cu apă (2,25 ml), uscare peste Na₂SO₄ și evaporare la sec, produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu diclormetan/metanol 99:1.Reziduul uleios obținut a fost cristalizat din metanol pentru a da compusul din titlu (40 mg) sub formă de cristale albe, cu punct de topire 3O7...3O9°C. Analiza pentru C₂₃H₂₁N₃O₄:

- calculat,%: C=68,47; H=5,25; N=10,42;

- găsit,%: C=68,35; H=5,22; N=10,42.

[a]_D ²⁰ =+65,2° (c=1,15; CHCI₃).

Exemplul 118. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilpirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

O soluție de intermediar 86 (0,75 g, 1,34 mmol) într-un amestec de etanol/THF (70:30 ml) a fost hidrogenată în prezența a 10% Pd-C (75 mg), timp de 24 h, la temperatura camerei. După eliminarea catalizatorului solventul a fost evaporat în vid rămânând un solid alb, care a fost recristalizat din metanol pentru a da compusul din titlu (0,35 g) sub formă de cristale albe, cu punct de topire 224...226°C.

Analiza pentru C₂₁H₁₉N₃O₄:

- calculat,%: C=66,83; H=5,07; N=11,13;

- găsit,%: C=66,58; H=5,01; N=11,04.

[a]_D ²⁰ = +58,4° (c=1,04; piridină).

Exemplul 119. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(5-(2-metilizoindoinil)pirazino[2'1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă

Același procedeu în două trepte, dar pornind de la intermediarul 87 și metilamină a dat un ulei brut care a fost purificat prin cromatografie flash eluând cu diclormetan/metanol/trietilamină 92:8:0,1%. Solidul obținut a fost recristalizat din izopropanol/eter propilic/apă pentru a da compusul din titlu sub forma unor cristale aproape albe, cu punct de topire 236°C.

Analiza pentru C₂₄H₂₄N₄O₂ (2,68 H₂O):

- calculat,%: C=64,23; H=6,59; N=12,48;

- găsit,%: C=64,21; H=6,43; N=12,02.

[a]₀ ²⁰= +61,1° (c=1; CH₃OH).

Exemplul 120. Compușii cu formula (I) au fost incluși în formulări farmaceutice. Mai jos se dau detalii asupra unor astfel de formulări.

2080

RO 117794 Β1

TABLETE PENTRU ADMINISTRARE ORALĂ

A. Compresiune directă

2085

Tabelul 1

1	mg/tabletă
Ingredient activ	50,0
Crospovidonă USNF	8,0
Stearat de magneziu Ph Eur	1,0
Lactoză anhidră	141,0

2090

Ingredientul activ a fost sitat și amestecat cu excipienții. Amestecul rezultat a fost comprimat în tablete.

Tabelul 2

2	mg/tabletă
Ingredient activ	50,0
Bioxid de siliciu coloidal	0,5
Crospovidonă	8,0
Laurilsulfat de sodiu	1,0
Stearat de magneziu Ph Eur	1,0
Celuloză microcristalină USNF	139,5

2095

2100

Ingredientul activ a fost sitat și amestecat cu excipientele. Amestecul rezultat a fost comprimat în tablete.

2105 fi. Granulare umedă

Tabelul 3

1	mg/tabletă
Ingredient activ	50,0
Polivinilpirolidonă	150,0
Poletilenglicol	50,0
Polisorbat 80	10,0
Stearat de magneziu Ph Eur	2,5
Croscarmeloză de sodiu	25,0
Bioxid de siliciu coloidal	2,5
Celuloză microcristalină USNF	210,0

2110

2115

Polivinilpirolidona, polietilenglicolul și polisorbatul 80 au fost dizolvați în apă. Soluția rezultată a fost utilizată pentru a granula ingredientul activ.

După uscare granulele au fost sitate, apoi extruse la temperaturi și presiunii ridicate. Extrudatul a fost măcinat și/sau sitat apoi a fost amestecat cu celuloza cristalină, croscarmeloza de sodiu, bioxidul de siliciu coloidal și stearatul de magneziu. Amestecul rezultat a fost comprimat în tablete.

2120

Tabelul 4

2	mg/tabletă
Ingredient activ	50,0
Polisorbat 80	3.0
Lactoză Ph Eur	178,0
Amidon BP	45,0
Amidon de porumb pregelatinizat BP	22,5
Stearat de magneziu BP	1,5

2125

2130

RO 117794 Β1

2135

2140

Ingredientul activ a fost sitat și amestecat cu lactoză, amidon și amidon de porumb pregelatinizat. Polisorbatul 80 a fost dizolvat în apă purificată. S-au adăugat volume adecvate de polisorbat 80 și pulberile au fost granulate. După uscare, granulele au fost sitate și amestecate cu stearat de magneziu. Granulele au fost apoi comprimate în tablete.

S-au preparat și alte tablete cu alte eficacități prin modificarea raportului dintre ingredientul activ și celelalte excipiente.

TABLETE ACOPERITE CU FILM Formulările menționate mai sus au fost acoperite cu o peliculă subțire de film.

2145

Tabelul 5

Suspensia de acoperire	% greut./greut.
Alb lăptos uscat (Opadry white ă )	13,2
Apă purificată Ph Eur	până la 100,0x)

⁴ Apa nu apare în produsul final. Greutatea maximă teoretică a solidelor folosite în timpul acoperirii a fost de 20 mg/tabletă.

ă) Alb Opadry este un material proprietate particulară obținut de la Colorcon Limited, UK care conține hidroxipropil-metilceluloză, bioxid de titan și triacetină.

Tabletele au fost acoperite cu o peliculă subțire de film utilizând suspensia de acoperire într-o aparatură convențională de aplicare a stratului subțire de film.

CAPSULE

2150

2155

Tabelul 6

1	mg/capsulă
Ingredient activ	50,0
Lactoză	148,5
Polivinilpirolidonă	100,0
Stearat de magneziu	1,5

2160

Ingredientul activ a fost sitat și amestecat cu excipientele. Amestecul a fost umplut în capsule de gelatină dură mărimea nr. 1 utilizând o umplutură adecvată.

2165

2170

Tabelul 7

2	mg/capsulă
Ingredient activ	50,0
Celuloză microcristalină	233,5
Laurii sulfat de sodiu	3,0
Crospovidonă	12,0
Stearat de magneziu	1,5

Ingredientul activ a fost sitat și amestecat cu excipientele. Amestecul a fost umplut în capsule de gelatină dură de mărimea 1, utilizând o aparatură adecvată.

Se pot prepara și alte dozaje prin modificarea raportului dintre ingredientul activ și excipient, greutatea de umplere și dacă este necesar, modificând mărimea capsulei.

2175

Tabelul 8

3	mg/capsulă
Ingredient activ	50,0
Labrafil M 1944CS	până la 1,0 ml

Ingredientul activ a fost sitat și amestecat cu Labrafil. Suspensia a fost umplută în capsule de gelatină moale utilizând aparatură adecvată.

2180

RO 117794 Β1

2185

Exemplul 121. Efectul de inhibiție asupra cGMP-PDE

Activitatea cGMP-PDE a compușilor din invenție s-a măsurat utilizând o încercare într-o singură treaptă adaptată după Wells și alții (Wells, J.N, Baird, C.E.Wu, Y.J. and Hardman, J.G.Biochim. Biophys. Acta 384, 430 (1975). Mediul de reacție a conținut 50 nM de tris-HCI, pH=7,5, 5 mM acetat de Mg, 250 pg/ml 5 -nucleotidază, 1nM EGTA 0,15 ÎM de 8-[H³] cGMP. Enzimă utilizată a fost un recombinat uman PDE V (ICOS, Seattle, SUA).

Compușii din invenție au fost dizolvați în DMSO, în final, fiind prezenți în cantitate de 2% din probă. Timpul de incubație a fost de 30 min, timp în care transformarea totală a substratului nu a depășit 30%.

Valoarea IC₅₀ pentru compușii examinați s-a determinat din curbele de răspuns la concentrații utilizând concentrațiile caracteristice în intervalul, de la 10 nM la 10 iM.Testele față de alte enzime PDE utilizând metodologia standard au arătat, de asemenea că, compușii, conform invenției, sunt foarte selectivi pentru enzimă cGMP specifică PDE.

Măsurători ale nivelului - cGMP

Celule de mușchi neted aortic de la șobolan (RSMC) preparate, conform cu Chamley și alții în Cell Tissus Res. 177, 503-522 (1977) s-au utilizat între trecerea a 10-a și a 25-a la confluență, în farfurii de cultură cu 24 adâncituri. Mediile de cultură au fost aspirate și înlocuite cu PBS (0,5 ml) conținând compusul testat la concentrație adecvată. După 30 min, la 37°C, ciclaza de guanilat în particule a fost stimulată prin adaos de ANF (100 nM), timp de 10 min. La sfârșitul incubației, mediul a fost evacuat și s-au efectuat două extracții prin adaos de etanol 65% (0,25 ml). Cele două extracte etanolice au fost unificate și evaporate la sec, utilizând un sistem Speed-vac. S-a măsurat cGMP după acetilare prin încercarea de imunitate cu scintilare (AMERSHAM).

Compușii, conform invenției, prezintă o valoare IC₅₀ mai mică decât 500 nM și o valoare EC₅₀ mai mică decât 5. Datele încercării in vitro pentru compușii reprezentativi ai invenției sunt date în tabelul 9 care urmează:

2190

2195

2200

2205

2210

Tabelul 9

Exemplul nr.	ICsnnM	ECmPM
12	10	0,15
36	<10	0,5
52	20	0,8
63	30	0,35
79	<10	0,15
82	20	0,5
84	10	0,4
89	10	0,1
95	2	0,2
101	10	0,3
115	<10	0,4

2215

2220

Exemplul 122. Activitatea antihipertensivă la șobolani

Efectele hipotensive ale compușilor, conform invenției, sunt pezentate în tabelul 10, în care s-a studiat la șobolani spontan hipertensivi conștienți (SHR). Compușii au fost administrați oral, la o doză de 5 mg/kg amestec de 5% DMF și 95% ulei de măsline. S-a măsurat presiunea sanguină de la un cateter introdus în artera carotidă și s-a înregistrat, timp de 5 h, de la administrare. Rezultatele sunt exprimate ca Zonă sub curbă (AUC, de la 0 la 5 h, mm Hg.h) de cădere a presiunii sanguine în timp.

2225

2230

RO 117794 Β1

Rezultate in vivo

Tabelul 10

Exemplul nr.	AUC PO (mm Hg.h)
36	99
63	95
79	171
82	111
84	77
89	117
95	135
101	136

Revendicări

Claims (16)

1. Revendicări

   1. Derivați indolici tetraciclici, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale I:

   în care:

   R° reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon;

   R¹ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, alchinil cu 2 până la 6 atomi de carbon, haloalchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon-alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, arilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau heteroarilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon;

   R² reprezintă un inel aromatic monociclic eventual substituit, ales dintre benzen, tiofen, furan și piridină sau un inel biciclic, eventual, substituit de forma:

   atașat la restul de moleculă printr-unul din atomii de carbon ai inelului de benzen și în care inelul condensat A este un inel cu 5 sau 6 atomi care poate fi saturat sau parțial sau complet nesaturat și cuprinde atomi de carbon și eventual, unul sau doi heteroatomi aleși dintre oxigen, sulf și azot; și

   R³ reprezintă hidrogen sau alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau R¹ și R³ formează împreună o catenă alchil sau alchenil cu 3 sau 4 atomi, precum și sărurile și solvații acestuia.
2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale la:

   RO 117794 Β1 în care:

   R° reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon;

   R¹ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, haloalchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon-alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, arilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau heteroarilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon;

   R² reprezintă un inel aromatic monociclic, eventual substituit, ales dintre benzen, tiofen, furan și piridină sau un inel biciclic, eventual substituit de forma:

   2285

   2290 atașat la restul de moleculă printr-unul din atomii de carbon ai inelului de benzen și în care inelul condensat A este un inel cu 5 sau 6 atomi care poate fi saturat, parțial sau complet nesaturat și cuprinde atomi de carbon și, eventual, unul sau doi heteroatomi aleși dintre oxigen, sulf și azot;

   precum și sărurile și solvații acestuia.
3. 3. Derivați, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că, în formula I și la, R° este hidrogen.
4. 4. Derivați, conform revendicărilor 1, 2 și 3, caracterizați prin aceea că, în formula I și la, R¹ reprezintă hidrogen, alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, haloalchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon - metil, piridilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, furilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau benzii, eventual, substituit.
5. 5. Derivați, conform revendicărilor 1, 2 și 3, caracterizați prin aceea că, în formula I și la, R¹ și R³ formează o catenă alchil cu 3 atomi.
6. 6. Derivați, conform revendicărilor 1,2,3 și 4, caracterizați prin aceea că, în formula I și la, R³ reprezintă hidrogen.
7. 7. Derivați, conform revendicărilor 1, 2, 3, 4, 5 și 6, caracterizați prin aceea că, în formula I și la, R² reprezintă un ciclu benzenic, tiofen, furan, piridină, eventual substituite, sau un inel biciclic, eventual substituit de forma:

   2295

   2300

   2305

   2310

   2315 în care: n este 1 sau 2, iar X și Y sunt fiecare CH₂ sau O.
8. 8. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se prezintă sub forma izomerului cis, care are structura corespunzătoare formulei generale Ib:

   2320

   R'

   2325

   RO 117794 Β1 în care: R° este hidrogen sau halogen, iar R¹, R² și R³ sunt cei,definiți în revendicarea 1, precum și amestecuri ale acestora cu enantiomerii optici cis, inclusiv amestecuri racemice, săruri și solvați ai acestora.
9. 9. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, pot fi aleși din grupul constând din:

   -c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-piridilmetil)-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2’,r:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

   -c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-2-metilpirazino^'.r^.lJpiridolS^-bJindol-l ,4-dionă;

   -c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(5-brom-2-tienil)-2-metil-pirazino[2', 1': 6,1 ]pirido[3,4b]indol-1,4-dionă;

   -c/s-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metilfenil)-pirazino[2',T:6,1]pirido[3,4b]indol-1,4-dionă;

   -(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-izopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', 1 ’: 6,1 Jpi rido[3,4-b] i ndol-1,4-dionă;

   -(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', T:6,1 ]pi rido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

   -(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(3,4-metoxifenil)pirazinoP'Jfie.ljpiridoțS^-bJindol-l ,4-dionă;

   -(6R,12aR)-2_l3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-clor-4-metoxifenil)-2-metilpirazino[2', Γ:6,1 Jpi rido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

   -(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', 1':6,1 ]pirido[3,4-b]i ndol-1,4-dionă;

   -(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2', T:6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă;

   -(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-octahidro-12-(3,4-metilendioxifenil)pirolof 1 ,2:4',5']pirazino[2', 1' :6,1 ]pirido[3,4-b]indol-5-1,4-dionă;

   și sărurile acceptabile fiziologic și solvații acestora.
10. 10. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino [2', 1':6,1 ] pirido[3,4-b]indol-1,4-dionă și sărurile acceptabile fiziologic și solvații acestuia.
11. 11. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează la tratamentul bolilor stabile, instabile și variabile de angină, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, obstrucție pulmonară cronică, congestia inimii, bolilor de rinichi, aterosleroză, condițiilor de reducere a permeabilității vaselor sanguine, boala vasculară periferică, tulburări vasculare, boli inflamatorii, apoplexie, bronșită, astm cronic, astm alergic, rinită alergică, glaucom sau boli caracterizate prin tulburarea unei bune motilități intestinale.
12. 12. Procedeu, pentru prepararea unui compus cu formula I, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula II:

    (II) în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil, metil, R° este hidrogen, R² este fenil, iar Hal este un atom de halogen,

    RO 117794 Β1 reacționează cu o amină primară R¹NH₂, într-un solvent adecvat cum ar fi, alcool ales dintre metanol sau etanol, sau într-un amestec de solvenți, la o temperatură, de la 20 până la circa 50°C, urmată de o treaptă de interconversie, și/sau fie formare de sare; sau formare de solvat.
13. 13. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, în care R¹ și R³ împreună formează o catenă alchil sau alchenil cu 3 sau 4 atomi, caracterizat prin aceea că, cuprinde ciclizarea unui compus,cu formula VIII:

    2380

    2385

    2390

    2395 în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil, metil, R° este hidrogen, R² este fenil, iar R¹ și R³ împreună formează un radical alchil sau alchenil cu 3 sau 4 atomi, într-un solvent sau solvenți organici, cum ar fi un alcool precum metanolul, și eventual într-un solvent eteric, cum ar fi, tetrahidrofuran, în prezența unui reactiv reducător, în prezența unui catalizator de paladiu, cum ar fi paladiu pe cărbune, urmată de o treaptă de interconversie, și/sau fie formare de sare; sau formare de solvat.
14. 14. Procedeu pentru prepararea unor derivați cu formula I, definiți în revendicarea 1, în care R³ reprezintă un radical alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, caracterizat prin aceea că, cuprinde ciclizarea unui compus, cu formula X:

    2400

    2405

    2410

    2415 în care: Alk reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil, metil, R° este hidrogen, R² este fenil, iar R⁵ reprezintă un radical alchil cu 2 până la 5 atomi de carbon substituit la C, printr-un atom de halogen, reacția având loc, la temperatura de reflux, timp de multe ore, cum ar fi, de la 22 până la 26 h, în prezența unui solvent eteric, cum ar fi, tetrahidrofuran și a unei amine adecvate, urmată de o treaptă de interconversie, și/sau fie formare de sare; sau formare de solvat.
15. 15. Compoziție farmaceutică,caracterizată prin aceea că, cuprinde un compus cu formula I, definit în revendicarea 1, ca ingredient activ, împreună cu un diluant sau un material purtător acceptabil farmaceutic.

    2420

    2425

    RO 117794 Β1
16. 16. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că se aplică în tratamentul anginelor stabile, instabile și Prinzmetal, hipertensiunii, hipertensiunii pulmonare, obstrucției pulmonare cronice, congestiei inimii, bolilor de rinichi, aterosclerozei, condițiilor de reducere a permeabilității vaselor sanguine, în boala vasculară periferică, tulbu2430 rări vasculare, boli inflamatorii, apoplexie, bronșită, astm cronic, astm alergic, rinită alergică, glaucom sau boli caracterizate prin tulburarea unei bune motilități intestinale.