EA016037B1 - Рофлумиласт для лечения лёгочной гипертензии - Google Patents
Рофлумиласт для лечения лёгочной гипертензии Download PDFInfo
- Publication number
- EA016037B1 EA016037B1 EA200702201A EA200702201A EA016037B1 EA 016037 B1 EA016037 B1 EA 016037B1 EA 200702201 A EA200702201 A EA 200702201A EA 200702201 A EA200702201 A EA 200702201A EA 016037 B1 EA016037 B1 EA 016037B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pulmonary
- roflumilast
- hypertension
- pharmaceutically acceptable
- oxide
- Prior art date
Links
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 title claims abstract description 256
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 247
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 133
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 56
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 36
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 30
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 25
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 10
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021124 Heritable pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 8
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 8
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031467 Pulmonary capillary hemangiomatosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014777 Pulmonary venoocclusive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 claims description 3
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 claims 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 claims 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims 1
- PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N roflumilast n-oxide Chemical compound ClC1=C[N+]([O-])=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 23
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 for example Chemical class 0.000 description 20
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 7
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- KAPLCTQKGGWZTG-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)benzamide Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 KAPLCTQKGGWZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 3
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 2
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N cropodine Natural products CC1C(=O)OC2CCN3CCC(COC(=O)C(C)(O)C1(C)O)C23 IDBGJRAMJYRSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000855538 Gallacea scleroderma Species 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000003067 perivascular macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000004594 persistent fetal circulation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобртение относится к применению рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта для лечения легочной гипертензии. Настоящее изобретение относится к применению рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта в комбинации с ингибитором PDE5 или его фармацевтически приемлемой солью для лечения легочной гипертензии.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к применению рофлумиласта, фармацевтически приемлемых солей рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемых солей Ν-оксида рофлумиласта для профилактики и лечения легочной гипертензии.
Настоящее изобретение относится также к комбинациям рофлумиласта, фармацевтически приемлемых солей рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемых солей Ν-оксида рофлумиласта с ингибиторами ΡΌΕ5, а также к фармацевтическим композициям, комбинированным продуктам и наборам, содержащим указанные комбинации, а также к применению указанных комбинаций для лечения легочной гипертензии.
Предпосылки создания настоящего изобретения
В международной заявке на выдачу патента \¥О 9837894 описана комбинация ингибиторов фосфодиэстеразы с агонистами аденилатциклазы или агонистами гуанилатциклазы, предназначенная, кроме того, для лечения легочной гипертензии. В международной заявке на выдачу патента \¥О 9509636 описан способ лечения легочной гипертензии, включающий введение субъекту эффективного количества лекарственного средства, которое выбирают из группы, включающей циклические нуклеотиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, предшественники оксида азота, доноры оксида азота и аналоги оксида азота, интратрахеальным или интрабронхиальным способом, при этом наблюдается снижение сосудистого сопротивления. В статье Майш В. ХУНктк и др., Сагбюуаке. Есу. & Вер., т. 23, сс. 274-279 (2002) описано использование ингибиторов фосфодиэстеразы для лечения легочной гипертензии. В статье Ат. 1. Ρΐινκίοΐ. Ьипд Се11 Мо1. Ρΐινκίοΐ.. т. 288, сс. Ы03-Е115 (2005) описано, что ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы потенциируют действие аналогов простациклина при гипоксическом ремоделировании сосудов легких. В статье \Уапд Ό. и др., СиггеШ Ορίηίοη ίη 1пуек1тда1юпа1 Эгидк, т. 6, № 3, сс. 283-288 (2005) описаны новые подходы к применению ингибиторов ΡΌΕ4 для лечения гипертензии. В статье ВеИ Ρ., СиггеШ Ορίηίοη ίη 1пуек1ща1юпа1 Огидк, т. 3, № 8 (2002) описано, что в процессе метаболизма ίη νίνο рофлумиласт превращается в Ν-оксид рофлумиласта и что оба соединения обладают аналогичными характеристиками по данным множества методов анализа. В международной заявке на выдачу патента \¥О 03070279 на примере композиций, включающих рофлумиласт, описаны пероральные лекарственные формы, содержащие ингибитор ΡΌΕ4, предназначенные для лечения и профилактики всех заболеваний, которые считаются чувствительными к действию ингибиторов ΡΌΕ4, включая ΕΌΡΩ (хроническое обструктивное заболевание легких).
Термин легочная гипертензия (РН) означает состояние, при котором среднее легочноартериальное давление (РАР) составляет более 25 мм рт.ст. в состоянии покоя или более 30 мм рт.ст. после физической нагрузки. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии, разработанным Европейским обществом кардиологов в 2004 г. (см. статью Επτ. НеагГ 1., т. 25, сс. 2243-2278 (2004)), клинические формы РН классифицируют следующим образом: (1) легочноартериальная гипертензия (РАН), (2) РН, связанная с левосторонними заболеваниями сердца, (3) РН, связанная с респираторными заболеваниями легких и/или гипоксией, (4) РН, вызванная хроническим тромботическим и/или эмболическим заболеванием, (5) РН другой природы (например, саркоидоз). Группа (1) включает, например, идиопатическую и семейную РАН, а также РАН, связанную с заболеванием соединительной ткани (например, склеродерма, СКГ8Т), с врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов (например, подавителей аппетита). РН, развивающаяся при хроническом обструктивном заболевании легких ^ΟΡΌ), относят к группе (3). Мускуляризация малых (диаметр которых составляет менее 500 мкм) легочных артериол является основной патологической характеристикой РАН (группа 1), однако, она может развиваться и при других формах РН, таких как РН, связанная с ΕΌΡΩ или тромботическим и/или тромбоэмболическим заболеванием. Другие патологические характеристики РН включают утолщение интимы за счет миграции и пролиферации (мио)фибробластов или клеток гладкой мускулатуры, избыточное образование внеклеточного матрикса, повреждение и/или пролиферацию эндотелия и образование инфильратов периваскулярных воспалительных клеток. Ремоделирование дистальной артериальной сосудистой сети легких приводит к повышению сопротивления сосудов легких, повторной правосторонней сердечной недостаточности и летальному исходу. Несмотря на то, что базовое лечение и более общие средства, такие как пероральные антикоагулянты, диуретики, дигоксин или источники кислорода, до сих пор включены в список стандартных рекомендаций, данные средства не влияют на причины или механизмы ремоделирования легочных артерий. У некоторых пациентов, страдающих РАН, наблюдается положительный эффект при лечении антагонистами Са++, прежде всего у пациентов с выраженной ответной реакцией на сосудорасширяющие средства. Новые терапевтические подходы, разработанные в последнее десятилетие, учитывают нарушения на молекулярном уровне, прежде всего при чрезвычайно повышенном образовании эндотелина-1, сниженном образовании простациклина (ΡΟΙ2) и аномальной активности еNΟ8 в сосудистой сети при РАН. Эндотелин-1, действующий через рецепторы ΕΤΑ, является митогенным в отношении клеток гладкой мускулатуры легочных артерий, а также вызывает острое сужение сосудов. Пероральный антагонист ΕΤΑ/ΕΤΒ босентан после клинических испытаний, результаты которых свидетельствовали об улучшении клинических параметров, таких как средняя величина легочного артериального
- 1 016037 давления (РАР), РУК или 6-минутная ходьба, недавно был рекомендован в Европе и США для лечения РАН. Однако при применении босентана обязательными являются анализы на повышение уровня ферментов печени и стандартные анализы функции печени. В настоящее время селективные антагонисты ЕТа, такие как ситакссентан или амбрисентан, находятся в стадии исследования.
Существует другой подход к лечению РАН, который заключается в замене недостающего простациклина на аналоги РСК такие как эпопростенол, трепростинил, пероральные берапрост или илопрост. Простациклин выступает в качестве ингибитора избыточного митогенеза клеток гладкой мускулаторы сосудов, влияющего на повышение образования цАМР. Внутривенный простациклин (эпопростенол) значительно повышает коэффициент выживаемости при идиопатической артериальной гипертензии, а также способность переносить физические нагрузки, и его применение было рекомендовано в Северной Америке и некоторых европейских странах в середине 1990 гг. Однако вследствие короткого периода полураспада эпопростенол вводят непрерывным внутривенным вливанием, которое, хотя и является осуществимым, является неудобным, сложным и дорогостоящим способом. Кроме того, часто наблюдаются отрицательные действия простациклина за счет системного действия. Другими аналогами простациклина являются трепростинил, недавно утвержденный в США для лечения РАН, который вводят непрерывным подкожным вливанием, и берапрост, первый биологически стабильный и перорально активный аналог РС12, который рекомендован для лечения РАН в Японии. Терапевтические профили указанных лекарственных средств являются более благоприятными у пациентов, страдающих от идиопатической артериальной гипертензии, по сравнению с другими формами легочной гипертензии, однако при лечении часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с системным расширением сосудов после введения берапроста, и местные боли в участке вливания после введения трепростинила. Недавно в Европе рекомендовано введение аналога простациклина, илопроста, ингаляцией. Его благоприятное воздействие на способность переносить физические нагрузки и гемодинамические параметры сопровождается необходимостью относительно частого введения доз, включающих 6-12 курсов ингаляции в сутки, с использованием соответствующих устройств.
Установлено, что функциональные последствия аномального образования оксида азота в эндотелии при легочной артериальной гипертензии можно исключить при использовании селективных ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (РЭЕ5), которая экспрессируется в клетках гладкой мускулатуры легочной артерии. Установлено также, что селективный ингибитор РЭЕ5, силденафил, улучшает легочную гемодинамику и способность переносить физические нагрузки при РАН.
В большинстве таких новых подходов в качестве мишени прежде всего используется функция клеток гладкой мускулатуры, однако в развитии легочной гипертензии также принимают участие фибробласты сосудов легких, эндотелиальные клетки, периваскулярные макрофаги и Т-лимфоциты.
Несмотря на существование различных подходов к лечению, существует острая необходимость в разработке лекарственного средства, предназначенного для снижения интенсивности симптомов легочной гипертензии. Следовательно, объектом настоящего изобретения является разработка фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики или лечения легочной гипертензии, а также для исключения некоторых или всех указанных выше недостатков известных лекарственных средств.
Описание вариантов осуществления настоящего изобретения
Неожиданно было установлено, что лечение легочной гипертензии можно проводить с использованием соединения формулы 1.1
(1.1) или его фармацевтически приемлемой соли и/или соединения формулы 1.2
(1.2) или его фармацевтически приемлемой соли.
Международным непатентованным названием (ΙΝΝ) соединения формулы 1.1 является рофлуми
- 2 016037 ласт (3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-М-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид).
Соединением формулы 1.2 является Ν-оксид рофлумиласта, (3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлор-1 -оксидопирид-4-ил)бензамид).
Получение рофлумиласта, его фармацевтически приемлемых солей и его Ν-оксида, а также применение указанных соединений в качестве ингибиторов ΡΌΕ4 описано в заявке на выдачу международного патента \¥О 9501338.
Термин фармацевтически приемлемые соли соединений формул 1.1 и 1.2 означает нетоксичные соли указанных соединений, которые обычно получают при взаимодействии свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой или при взаимодействии кислоты с пригодным органическим или неорганическим основанием. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислоты, обычно используемые в фармакологии. Пригодными прежде всего являются водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли кислот, таких как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, бутановая кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота. Примеры фармацевтически приемлемых солей оснований включают соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния.
Соединения формул 1.1. и 1.2 и их фармацевтически приемлемые соли используют также в форме их фармацевтически приемлемых сольватов и прежде всего в форме гидратов.
Термин легочная гипертензия, использованный в данном контексте, включает различные формы легочной гипертензии. Примеры, без ограничения перечисленным, включают идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивном заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванной гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий.
Термин эффективное количество означает терапевтически эффективное количество соединения формулы 1.1 или соединения формулы 1.2 для профилактики или лечения легочной гипертензии. В случае комбинированной терапии эффективное количество означает общее количество компонентов комбинации, которое является терапевтически эффективным для профилактики или лечения легочной гипертензии.
Термин пациент включает человека и других млекопитающих.
Установлено, что рофлумиласт снижает легочное артериальное давление (РАР), гипертрофию правого желудочка и дистальную мускуляризацию при хронической легочной гипертензии, вызванной гипоксией или монокроталином у крыс, и при этом не оказывает действия на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.
Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является применение соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и лечения легочной гипертензии.
Второй объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения легочной гипертензии у пациента, который заключается в том, что указанному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта.
Как указано выше, термин легочная гипертензия, использованный в данном контексте, означает различные формы легочной гипертензии. Таким образом, другой объект настоящего изобретения относится к применению соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Νоксида рофлумиласта, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения формы легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатиче
- 3 016037 скую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системнопульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных, легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивном заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванной гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения формы легочной гипертензии у пациента, который заключается в том, что указанному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, при этом форму легочной гипертензии выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивном заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванной гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий.
Рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, любым стандартным способом, известным в данной области техники. Примеры пригодных способов введения включают пероральную, внутривенную, назальную, парентеральную, чрескожную и ректальную доставку, а также введение ингаляцией. Наиболее предпочтительным способом введения рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или фармацевтически приемлемой соли любого из них является пероральный способ. В другом предпочтительном варианте рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят внутривенными вливанием или инъекцией. В еще одном предпочтительном варианте рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят ингаляцией.
В большинстве случаев рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят в форме фармацевтической композиции, включающей рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Фармацевтические композиции получают стандартными способами, известными специалистам в данной области техники. Рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них в составе фармацевтической композиции используют в отдельности или предпочтительно в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, микрокапсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 99,9 мас.%, предпочтительно от 5 до 95 мас.%, более предпочтительно от 20 до 80 мас.%, причем при соответствующем выборе вспомогательных веществ лекарственная форма (например, форма с замедленным высвобождением или энтеросолюбильная форма) является наиболее пригодной для активного соединения и/или для обеспечения начала требуемого действия.
Специалистам в данной области техники известны вспомогательные вещества, пригодные для получения требуемых фармацевтических композиций.
В качестве фармацевтически пригодных вспомогательных веществ используют любые вспомогательные вещества, пригодные для получения фармацевтических композиций. Примеры, без ограничения перечисленным, включают растворители, эксципиенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, гелеобразующие агенты, основы для получения мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие агенты, загустители, комплексообразователи, дезинтегрирующие агенты, буферные вещества, усилители проницаемости, полимеры, замасливатели, агенты для нанесения покрытия, пропелленты, тонизирующие агенты, ПАВ, пигменты, ароматизаторы, подсластители и красители. Предпочтительно используют вспомогательные вещества, пригодные для
- 4 016037 требуемой композиции и требуемого способа ведения.
Пригодные лекарственные формы для перорального введения рофлумиласта или Ν-оксида рофлумиласта описаны в заявке на выдачу международного патента νθ 03070279.
Рофлумиласт или Ν-оксид рофлумиласта можно вводить также в форме аэрозоля, при этом диаметр частиц аэрозоля твердой, жидкой или смешанной композиции предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 2 до 6 мкм. Аэрозоль получают, например, с использованием струйных распылителей под давлением или ультразвуковых распылителей, устройств, выдающих мерную дозу под давлением пропеллента, или введением измельченных активных соединений в отсутствии пропеллента из капсул для ингаляции.
В зависимости от ингаляционной системы кроме активных соединений лекарственные формы содержат также требуемые вспомогательные вещества, такие как, например, пропелленты (например, Ρτίдеп при использовании выдающих мерную дозу распылителей), ПАВ, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактоза при использовании порошкообразных ингаляторов), или при необходимости, дополнительные активные вещества.
Существует целый ряд устройств, предназначенных для ингаляции, с использованием которых получают и вводят аэрозоли с требуемым размером частиц и способ ингаляции в которых наиболее пригоден для пациента. Кроме применения адаптеров (расширителей, увеличителей объема), грушевидных контейнеров (например, устройства №Ьи1а1ог®. Уо1итайс®) и автоматических пульверизаторов (устройство Аи1ойа1ет®), выдающих мерную дозу распылителей, прежде всего в случае порошкообразных ингаляторов, используют ряд технических устройств (например, устройства 018кПа1ег®, Во1аб18к®, ТигЬо11а1ег® или ингаляторы, описанные в заявке на выдачу европейского патента ЕР 0505321), при использовании которых обеспечивается оптимальный способ введения активного соединения.
Специалистам в данной области техники известно, что оптимальная доза активного соединения зависит от массы тела, возраста и общего состояния пациента, а также от его ответной реакции на активное соединение.
При введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида (рофлумиласт) пероральным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 1000 мкг, предпочтительно от 50 до 500 мкг и более предпочтительно от 250 до 500 мкг, предпочтительно 1 раз в сутки.
При введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Н-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида (рофлумиласт) внутривенным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 500 мкг, предпочтительно от 150 до 300 мкг.
Для лечения легочной гипертензии рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта вводят в комбинации с ингибиторами ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемыми солями.
Примеры ингибиторов ΡΌΕ5, которые используют согласно настоящему изобретению в комбинации с рофлумиластом, фармацевтически приемлемой солью рофлумиласта, Ν-оксидом рофлумиласта и фармацевтически приемлемой солью Ν-оксида рофлумиласта, без ограничения перечисленным, приведены в табл. 1.
- 5 016037
Таблица 1
| ΙΝΝ или исследовательский код | Формула/химическое название |
| δΙί,ϋΕΝΑΡΙΕ | О СН, Ц,·-’ гО н^сн, 5-{2-этокси-5-[(4-метилпиперазин-1- ил)сульфонил]фенил}-1-метил-3-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло[4,3-<11пиримидин-7-он |
| ТАОАЬАГП. | с„ н Η ; II (6К,12ак)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-метил- 2,3,6,7,12,12а- гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-Ь]индол- 1,4-дион |
| УАКРЕКАИЬ | о.кх.0 ί 1 ,ν η.^ν+ М-0--сн_·, сн, |
| 2-{2-этокси-5-[(4-этилпиперазин-1- ил)сульфонил]фенил}-5-метил-7- пропилимидазо[5,1-Г](1>2,4]триазин-4(ЗН)он | |
| ЦК-343664 | о Н,С Нх Дк -Ν ϊ ϊ I рн---γ З-этил-5-{5-[(4-этилпи перазин-1 -ил)сульфонил]-2- пропоксифенил}-2-(пиридин-2-илметил)-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-ои |
| ЦК-357903 | 0 Дк Н,С О Ν Ύ?' \ Ζ\ |
| ЦК-371800 | «Л ’ ΓΓ'Ν''-·-. 0 3-этил-5-{5-[(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2(2-метоксиэтокси)пиридии-3-ил}-2-(пиридин-2илметил)-2,4-дигидро-7Н-пиразоло[4,3с11пиримидин-7-он О Дк -Ν „ _ ЦЫ ν к к М-СН, ΠΎΐ И ЧАо '-СИ, «ек,О, н,с см, 3-этил-5-{5-[(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2[(1 К.)-2-метокси-1 -метилэтокси]пиридин-3-ил} -2~ метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-4]пиримидин7-он |
| АУАКАР1Ь | 0 χ-Ν·4^> Xой и «сО.а |
| 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(28)-2- (гидроксимети л)пирролидин-1 -ил]-Ы-(пиримидин- 2-илметил)ииримидин-5-карбокамид | |
| ΒΕΜΙΝΑΡΠ. | ’ ^Оу* |
| транс-4-{4-[(3-хлор-4- метоксибензил)амиио][1]бейзотиено[2,3- 4]пиримидин-2-ил}циклогексанкарбоновая кислота |
- 6 016037
| ΟΑ8.ΑΝΤΛΗΙ. | . Д'- Н Сн ОН 7-(3-бром-4-метоксибензил)-1-этил-8- {[(18,28)-2гидроксициклопентил]амино}-3-(2-гидроксиэтил)3,7-диги дро-1 Н-пурин-2,6-дион |
| ϋΟΕΝΑΡΙΕ | ί ί”* |
| ——. *Μ'χνΝ» оХчд сн, сн* | |
| 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-4]пиримидин-5-ил)-М-[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]-4пропоксибензолсульфонамид | |
| ВМ8-341400 | С1 н О N 4х |
| Η IX/ Ν к СН, | |
| 1 - {9-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-3-этил-ЗНпиразоло[4\3’:5>6]пиридо[3,4-^]пиридазин-6-ил}Ν-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксамид |
Ниже описаны другие объекты настоящего изобретения.
Композиции, включающие количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, и количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии.
Другой объект настоящего изобретения относится к применению указанных выше композиций для профилактики или лечения легочной гипертензии.
Еще один объект настоящего изобретения относится к применению соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой солью для получения фармацевтической композиции, комбинированного продукта или набора, предназначенных для профилактики или лечения легочной гипертензии.
Рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, а также ингибитор ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или в отдельности. Для такого введения активные соединения комбинации получают в форме единого состава (фармацевтической композиции) или отдельных составов (комбинированный продукт или набор).
Таким образом, в другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, и количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Указанная выше фармацевтическая композиция предназначена для введения рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Ν-оксида рофлумиласта в смеси с ингибитором ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой солью и, таким образом, ее получают в форме единой композиции.
В другом варианте рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта и ингибитор ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемую соль получают в виде отдельных композиций, причем по крайней мере один из таких составов включает рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Νоксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, и по крайней мере один состав включает ингибитор ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемую соль.
Таким образом, в настоящем изобретении также предлагаются следующие продукты: комбинированный продукт, включающий следующие компоненты: (А) количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумила
- 7 016037 ста, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, (Б) количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для лечения легочной гипертензии, а каждый из компонентов (А) и (Б) перерабатывают в состав композиции в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом;
набор, включающий следующие компоненты: (А) фармацевтическую композицию, включающую количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, (Б) фармацевтическую композицию, включающую количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для лечения легочной гипертензии.
Одновременное введение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Νоксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Ν-оксида рофлумиласта и ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют при введении пациенту, нуждающемуся в лечении легочной гипертензии, фармацевтической композиции по настоящему изобретению в виде одной лекарственной формы, такой как одна таблетка, капсула или инъекция.
Компоненты (А) и (Б) комбинированного продукта или набора вводят последовательно или в отдельности в течение курса лечения легочной гипертензии.
Последовательное или раздельное введение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Ν-оксида рофлумиласта и ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют при введении пациенту, нуждающемуся в лечении легочной гипертензии, компонентов (А) и (Б) в составе комбинированного продукта или набора по настоящему изобретению в виде нескольких отдельных лекарственных форм, таких как, например, отдельные капсулы, таблетки или инъекции.
В другом варианте один из компонентов (А) и (Б) получают в форме таблетки или капсулы, а другой компонент получают в форме для введения, например, инъекцией или ингаляцией.
Последовательное введение осуществляют с коротким интервалом между введением компонентов (А) и (Б) в составе комбинированного продукта или набора по настоящему изобретению (например, с интервалом времени, необходимым для проглатывания одной таблетки после другой).
Раздельное введение осуществляют как с относительно коротким, так и относительно продолжительным интервалом между введением компонентов (А) и (Б) в составе комбинированного продукта или набора по настоящему изобретению.
Однако согласно настоящему изобретению по крайней мере один из компонентов вводят в тот момент, когда другие компоненты еще действуют на организм пациента, проходящего курс лечения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эффект, оказываемый на пациента, проходящего курс лечения, является синергетическим.
При совместном введении рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Νоксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Ν-оксида рофлумиласта и ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли в форме фармацевтической композиции, комбинированного продукта, так и набора по настоящему изобретению достигается эффективное лечение легочной гипертензии, и в предпочтительном варианте эффективность лечения превышает действие каждого из агентов в отдельности. В наиболее предпочтительном варианте при совместном введении рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Ν-оксида рофлумиласта и ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли наблюдается синергетический эффект при лечении легочной гипертензии.
Термин синергетический, использованный в данном контексте, означает, что при совместном введении рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Ν-оксида рофлумиласта и ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли в форме фармацевтической композиции, комбинированного продукта и набора по настоящему изобретению наблюдается более эффективное лечение легочной гипертензии по сравнению с ожидаемой суммарной эффективностью при введении отдельных компонентов. Синергетические эффекты согласно вариантам осуществления настоящего изобретения обеспечивают дополнительные преимущества при лечении легочной гипертензии. Такие дополнительные преимущества включают, без ограничения перечисленным, снижение требуемой дозы одного или более активных соединений в составе комбинации, снижение побочных эффектов одного или более активных соединений в составе комбинации или повышение переносимости одного или более активных компонентов для пациента, нуждающегося в лечении легочной гипертензии.
Совместное введение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Ν-оксида рофлумиласта и ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли используют также для снижения требуемого числа отдельных доз,
- 8 016037 повышая таким образом возможность согласия пациента, нуждающегося в лечении легочной гипертензии, с таким курсом лечения.
Другой объект настоящего изобретения относится к применению фармацевтической композиции, фармацевтической комбинации или набора по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения легочной гипертензии.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию, включающую количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество с сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии, и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят комбинированный продукт, включающий следующие компоненты:
(А) количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Νоксида рофлумиласта, (Б) количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии, а каждый из компонентов (А) и (Б) перерабатывают в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и компоненты (А) и (Б) вводят последовательно или в отдельности.
Как указано выше, примеры ингибиторов ΡΌΕ5, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, без ограничения перечисленным, указаны в табл. 1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей продукты 8ΙΕΌΕΝΑΡΙΕ (номер по каталогу 139755-832), ΤΑΟΑΕΑΡΙΕ (номер по каталогу 171596-29-5), νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ (номер по каталогу 224785-90-4), ИК343664 (номер по каталогу 215297-27-1), ИК-357903 (номер по каталогу 247580-98-9), ИК-371800 (номер по каталогу 247582-13-4), ΑνΑΝΑΡΙΕ (номер по каталогу 330784-47-9), ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ (номер по каталогу 566906-50-1), ΌΑ8ΑΝΤΑΡΙΕ (номер по каталогу 405214-79-1), υΌΕΝΑΡΙΕ (номер по каталогу 268203-936), ΒΜ8-341400 (номер по каталогу 296250-53-8), а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт 8ΙΕΌΕΝΑΕΙΕ или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном варианте фармацевтически приемлемыми солями продукта 8ΙΕΌΕΝΑΡΙΕ являются полуцитрат, цитрат или мезилат продукта 8ΙΕΌΕΝΑΡΙΕ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт ΤΑΟΑΕΑΡΙΕ или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте фармацевтически приемлемыми солями продукта νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ являются моногидрохлорид или дигидрохлорид продукта νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΏΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт иК-343664 или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΏΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт иК-357903 или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном варианте варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΏΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт иК-371800 или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΏΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт ΑνΑΝΑΡΙΕ или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9 016037
В еще одном варианте фармацевтически приемлемой солью продукта ΑνΑΝΑΡΙΕ является безилат продукта ΑνΑΝΑΡΙΕ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном варианте фармацевтически приемлемой солью продукта ΒΕΜΙΝΆΡΙΕ являются натриевая соль или соль этаноламина и продукта ΒΕΜΙΝΆΡΙΕ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт ΌΑ8ΑΝΤΑΡΙΕ или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт υΌΕΝΑΡΙΕ или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором ΡΌΕ5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт ΒΜ8-341400 или его фармацевтически приемлемая соль.
Более подробная информация о получении, пригодных лекарственных формах и величинах доз ингибиторов ΡΌΕ5, показанных в табл. 1, приведена в следующих патентах/заявках на выдачу патента: ЕР 0463756, АО 2004072079, ЕР 1097711, ЕР 0967214, ЕР 1049695, АО 03011262, ЕР 0740668, АО 9849166, ЕР 1073658, АО 9954333, ЕР 1219609, АО 9955708, АО 0224698, АО 0027848 и ЕР 1165521.
Фармацевтически приемлемые соли ингибиторов ΡΌΕ5 не ограничены примерами, приведенными выше. Термин фармацевтически приемлемые соли означает нетоксичные соли указанных соединений. Такие фармацевтически приемлемые соли обычно получают при взаимодействии свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой или при взаимодействии кислоты с пригодным органическим или неорганическим основанием. Наиболее предпочтительными являются фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислоты, используемые в фармацевтике. Пригодными являются прежде всего водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли кислот, таких как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалицилловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтоевая кислота. Примеры фармацевтически приемлемых солей оснований включают соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния.
Следует понимать, что ингибиторы ΡΌΕ5 и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать также в форме их фармацевтически приемлемых сольватов, и прежде всего в форме их гидратов.
Ниже описаны способы введения, лекарственные формы и дозы комбинаций.
Комбинации по настоящему изобретению вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, любым стандартным способом введения. Примеры пригодных способов введения включают пероральный, внутривенный, назальный, парентеральный, чрескожный и ректальный способы, а также введение ингаляцией.
Для введения, например, пероральным способом пригодными являются таблетки, таблетки с покрытием (драже), пилюли, пакетики, капсулы (микрокапсулы), гранулы, растворы, эмульсии и суспензии. Прежде всего указанные композиции получают, например, в виде энтеросолюбильных форм, форм с быстрым высвобождением, форм с замедленным высвобождением, форм с повторным высвобождением, форм с пролонгированным высвобождением или форм с высвобождением поддерживающей дозы. Указанные формы получают, например, нанесением покрытия на таблетки, разделением таблетки на несколько участков, разделенных слоями, которые разрушаются в различных условиях (например, при различных рН) или смешиванием активного компонента с биодеградабельным полимером.
Введение ингаляцией осуществляют с использованием аэрозолей, причем диаметр частиц твердой, жидкой или смешанной композии составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 2 до 6 мкм. Аэрозоли получают, например, с использованием струйных распылителей под давлением или ультразвуковых распылителей, устройств, выдающих мерную дозу под давлением пропеллента, или введением измельченных активных соединений в отсутствии пропеллента из капсул для ингаляции.
В зависимости от ингаляционной системы кроме активных соединений лекарственные формы содержат также требуемые вспомогательные вещества, такие как, например, пропелленты (например, Ρηдеп при использовании выдающих мерную дозу распылителей), ПАВ, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактоза при использовании порошкообразных ингаляторов), или при необходимости, дополнительные активные вещества.
Существует целый ряд устройств, предназначенных для ингаляции, с использованием которых получают и вводят аэрозоли с требуемым размером частиц и способ ингаляции в которых наиболее приго
- 10 016037 ден для пациента. Кроме применения адаптеров (расширителей, увеличителей объема), грушевидных контейнеров (например, устройства №Ьи1а1от®, Уо1итайс®) и автоматических пульверизаторов (устройство Аи1ойа1ег®), выдающих мерную дозу распылителей, прежде всего в случае порошкообразных ингаляторов, используют ряд технических устройств (например, устройства Эщкйакг®, РоЮйкк®. ТигЬо11а1ег® или ингаляторы, описанные в заявке на выдачу европейского патента ЕР 0505321), при использовании которых обеспечивается оптимальный способ введения активного соединения.
Фармацевтические композиции (составы), включающие рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них и/или ингибитор ΡΌΕ5 и его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, получают стандартными способами, например растворением, смешиванием, гранулированием, получением драже, растиранием в порошок, эмульгированием, инкапсулированием, включением в матрицу или в процессе лиофилизации.
В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ используют любые вспомогательные вещества, пригодные для получения фармацевтических композиций (составов). Примеры, без ограничения перечисленным, включают растворители, эксципиенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, гелеобразующие агенты, основы для получения мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие агенты, загустители, комплексообразователи, дезинтегрирующие агенты, буферные вещества, усилители проницаемости, полимеры, замасливатели, агенты для нанесения покрытия, пропелленты, тонизирующие агенты, ПАВ, пигменты, ароматизаторы, подсластители и красители. Предпочтительно используют вспомогательные вещества, пригодные для требуемого состава и требуемого способа введения.
Для внутривенного введения предпочтительно используют растворы (например, стерильные растворы, изотонические растворы).
Предпочтительный способ введения комбинаций по настоящему изобретению зависит от природы компонентов комбинации.
Как указано выше, рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них можно вводить в виде ряда лекарственных форм. Такие формы включают, например, жидкие, полужидкие или твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (например, растворы для инъекций и вливаний), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липосомы или суппозитории. Предпочтительные формы зависят от предполагаемого способа введения и остальных компонентов комбинации.
Наиболее предпочтительным способом введения рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или фармацевтически приемлемой соли каждого из них является пероральный способ. В другом предпочтительном варианте рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них вводят внутривенным вливанием или инъекцией. В еще одном предпочтительном варианте рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них вводят ингаляцией.
Ингибиторы ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемые соли в составе комбинаций по настоящему изобретению можно вводить любыми стандартными способами. Предпочтительным способом введения ингибиторов ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемых солей является пероральный способ.
Предпочтительной солью продукта 811йеиай1 для перорального введения является цитрат 811йеиай1, однако используют также другие фармацевтические приемлемые соли. 811йеиай1 можно также вводить ингаляцией, и предпочтительная композиция на основе продукта 811йеиа£11 для введения ингаляцией включает водную композицию на основе мезилата 811йеиай1, предназначенную для использования в аэрозольном распылителе или мелкодисперсном распылителе.
В качестве составной части комбинированной терапии по настоящему изобретению рофлумиласт, Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них, а также ингибитор ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемую соль используют в дозе, предназначенной для стандартной монотерапии, однако возможно снижение соотвествующих доз рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или фармацевтически приемлемой соли каждого из них, а также ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с нормой с учетом действия каждого отдельного компонента, которые взаимно положительно влияют на активность и усиливают действие друг друга.
Как указано выше, при введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамида (рофлумиласт) пероральным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 1000 мкг, предпочтительно от 50 до 500 мкг и более предпочтительно от 250 до 500 мкг, предпочтительно 1 раз в сутки. При введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид4-ил)бензамида (рофлумиласт) внутривенным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 500 мкг, предпочтительно от 150 до 300 мкг.
При введении ингибиторов ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемых солей пероральным или парентеральным способом суточная доза (для взрослого пациента) обычно составляет от 1 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг и более предпочтительно от 1 до 100 мг (в виде одной или нескольких разделенных доз).
- 11 016037
При введении ингибиторов ΡΌΕ5 ΤΑΟΑΕΑΕΙΕ, νΑΚΟΕΝΑΡΊΕ и 8ΙΕΟΕΝΛΡΙΕ суточная доза (для взрослого пациента) обычно составляет не более 100 мг, предпочтительно не более 50 мг и более предпочтительно не более 20 мг (в виде одной или нескольких разделенных доз).
При введении продукта 8ПйепаП1 суточная доза для лечения легочной гипертензии составляет 20 мг продукта 8ПйепаП1 (в форме таблетки для введения пероральным способом, содержащей цитрат 8йбепаГй) 3 раза/сутки.
Таблица 2
Предпочтительные комбинации
| Номер примера | Комбинация | |
| 1 | Рофлумиласт | Продукт ЯТЬОЕПЛПЬ |
| 2 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт 8ΙΕΟΕΝΑΡΙΕ |
| 3 | Рофлумиласт | Цитрат 8ΙΕΟΕΝΑΡΙΕ |
| 4 | Ν-оксид рофлумиласта | Цитрат 8ΙΕΟΕΝΑΓΙΕ |
| 5 | Рофлумиласт | Полуцитрат δΙΕΟΕΝΑΕΙΕ |
| 6 | Ν-оксид рофлумиласта | Полуцитрат 8ΙΕΟΕΝΑΓΙΕ |
| 7 | Рофлумиласт | Мезилат 8ΙΕΟΕΝΑΡΙΕ |
| 8 | Ν-оксид рофлумиласта | Мезилат 8ΕΕΟΕΝΑΡΙΕ |
| 9 | Рофлумиласт | Продукт νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ |
| 10 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ |
| 11 | Рофлумиласт | Гидрохлорид νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ |
| 12 | Ν-оксид рофлумиласта | Гидрохлорид νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ |
| 13 | Рофлумиласт | Дигидрохлорид νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ |
| 14 | Ν-оксид рофлумиласта | Дигидрохлорид νΑΚΟΕΝΑΡΙΕ |
| 15 | Рофлумиласт | Продукт ТАОАБАР1Е |
| 16 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт ΤΑΟΑΕΑΡΙΕ |
| 17 | Рофлумиласт | Продукт иК-343664 |
| 18 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт иК-343664 |
| 19 | Рофлумиласт | Продукт иК-357903 |
| 20 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт иК-357903 |
| 21 | Рофлумиласт | Продукт иК-371800 |
| 22 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт иК-371800 |
| 23 | Рофлумиласт | Продукт Αν ΑΝΑΡΙΕ |
| 24 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт Αν ΑΝΑΡΙΕ |
| 25 | Рофлумиласт | Безилат Αν ΑΝΑΡΙΕ |
| 26 | Ν-оксид рофлумиласта | Безилат ΑνΑΝΑΡΙΕ |
| 27 | Рофлумиласт | Продукт ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ |
| 28 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ |
| 29 | Рофлумиласт | Натриевая соль ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ |
| 30 | Ν-оксид рофлумиласта | Натриевая соль ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ |
| 31 | Рофлумиласт | Соль этаноламина ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ |
| 32 | Ν-оксид рофлумиласта | Соль этаноламина ΒΕΜΙΝΑΡΙΕ |
| 33 | Рофлумиласт | Продукт ΟΑ8ΑΝΤΛΡΙΕ |
| 34 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт ΟΑ8ΑΝΤΑΡΙΕ |
| 35 | Рофлумиласт | Продукт υΟΕΝΑΡΙΕ |
| 36 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт υϋΕΝΑΡΙΕ |
| 37 | Рофлумиласт | Продукт ВМ8-341400 |
| 38 | Ν-оксид рофлумиласта | Продукт ВМ8-341400 |
- 12 016037
Фармакология
Снижение легочного артериального давления (ТАР), гипертрофии правого желудочка сердца и дистальной мускуляризации под действием селективного ингибитора РБЕ4 рофлумиласта при хронической легочной гипертензии, вызванной гипоксией или монокроталином у крыс Цели.
Цель фармакологических исследований заключалась в оценке действия рофлумиласта при пероральном введении в дозах 0,5 мг/кгхсут. и 1,5 мг/кгхсут. на возрастание средней величины РАР и соотношения КУ/ЬУ+8, а также на возрастание мускуляризации дистальных артерий, вызванной хронической гипоксией или монокроталином (МСТ) у крыс. Легочная гипертензия у крыс, вызванная гипоксией или МСТ, является распространенной моделью, предназначенной для испытаний эффективности исследуемых лекарственных средств при лечении хронической легочной гипертензии, вызванной ремоделированием легочных сосудов. В случае МСТ рофлумиласт вводили для изучения в двух режимах: профилактики и лечения.
Животные.
Эксперименты проводили с использованием взрослых самцов крыс ^У18(аг (массой 200-250 г) согласно рекомендациям соответствующих учреждений, согласно национальному и международному законодательству.
Хроническая гипоксическая легочная гипертензия.
Хроническую гипоксию у крыс вызывали в присутствии 10% О2 в вентилируемой камере (объем 500 л, фирмы НиГгапсс. Качан, Франция). Для стабилизации гипоксической атмосферы камеру продували смесью комнатного воздуха и азота, а затем смесь поступала в рециркуляционную систему. Состав атмосферы в камере регистрировали с использованием анализатора кислорода (ΟχκμιαηΙ М, фирмы Еп¥1ТеС - ^18шаг, Германия). Диоксид углерода удаляли с использованием автоиндикаторных гранул гашеной извести. Образование избыточной влажности предотвращали охлаждением рециркулирующего потока. Температуру камеры поддерживали при 22-24°С. Камеру открывали 1 раз в сутки в течение 1 ч для очистки и пополнения запасов корма и воды. Контрольных здоровых крыс помещали в аналогичную камеру при аналогичном световом режиме. Крыс с хронической гипоксией рандомизировали на 3 группы (8-10 животных в группе): животные первой группы получали рофлумиласт в дозе 0,5 мг/кгхсут., животные второй группы получали рофлумиласт в дозе 1,5 мг/кгхсут., а животные третьей группы получали носитель (метоцель). Группа животных, у которых гипоксию не вызывали, являлась контрольной. Рофлумиласт или носитель вводили животным через желудочный зонд 1 раз в сутки в течение 15 сут. в гипоксической атмосфере.
Легочная гипертензия, вызванная монокроталином (МСТ).
Крыс рандомизировали на 3 группы (8-10 животных в группе): животные двух групп получали рофлумиласт в дозе 0,5 мг/кгхсут. и 1,5 мг/кгхсут. соответственно, а животные третьей группы получали носитель. Для профилактики рофлумиласт или носитель вводили через желудочный зонд 1 раз в сутки в течение 21 сут. после одной подкожной инъекции МСТ (60 мг/кг). Группа животных, не получавших МСТ, являлась контрольной. В режиме лечения крысы не получали лекарственного средства в течение 21 сут. после МСТ (60 мг/кг подкожно), а затем их рандомизировали на 2 группы, одна из которых получала рофлумиласт (1,5 мг/кг/сут.) перорально, а другая получала носитель, в период день 21 - день 42.
Оценка степени легочной гипертензии.
После завершения лечения крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, внутрибрюшинно). Поливиниловый катетер вводили в правую ветвь яремной вены и через правый желудочек проталкивали в легочную артерию. Другой полиэтиленовый катетер вводили в правую ветвь сонной артерии. После измерения легочного (РАР) и системного артериального (8АР) давления грудную клетку вскрывали, немедленно удаляли левое легкое и замораживали в жидком азоте. Сердце иссекали и взвешивали для определения индекса гипертрофии правого желудочка (соотношение массы свободной стенки правого желудочка и суммы масс перегородки и свободной стенки левого желудочка, КУ/ЬУ+8). Левое легкое фиксировали в расширенном состоянии формалиновым буферным раствором. После стандартной обработки и заливки парафином множество иссечений от каждой доли проявляли гемотоксилином и эозином. У каждой крысы анализировали 60 внутриацинозных артерий и для оценки степени мускуляризации относили их к категории мускуляризованных (полностью или частично) или немускуляризованных. Кроме того, полностью мускуляризованные внутриацинозные артерии оценивали по средней толщине стенок, которую расчитывали и выражали следующим образом:
индекс (%) = (внешний диаметр - внутренний диаметр)/внешний диаметр х 100%.
Статистический анализ.
Данные выражали в виде средних величин ±СО. Для сравнения двух групп использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Для сравнения данных, полученных через различные периоды после инъекции МСТ, или данных, полученных для разных групп, использовали непараметрический критерий Крускала-Уоллиса и критерий Данна, если получены значимые различия. Для сравнения степени мускуляризации легочных сосудов в разных группах после стандартной классификации сосудов на не
- 13 016037 мускуляризованные, частично мускуляризованные и полностью мускуляризованные использовали непараметрический критерий Манна-Уитни или Крускала-Уоллиса.
Результаты.
Влияние рофлумиласта на развитие хронической гипоксической легочной гипертензии.
У крыс, которых выдерживали в хронических гипоксических условиях, в течение 15 сут. развивалась легочная гипертензия, связанная с гипертрофией правого желудочка, которая выражалась в увеличении среднего легочного артериального давления (среднее РАР) и соотношения ВУ/ЬУ+8. Селективный ингибитор ΡΌΕ4, рофлумиласт, снижал РАР, повышенное за счет хронической гипоксии, в дозах 0,5 и 1,5 мг/кг/сут. (р <0,05 по сравнению с контрольной группой (носитель)), при этом величина снижения РАР зависела от величины дозы (табл. 3). Режим лечения не влиял на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений. В то же время возрастание соотношения КУ/ЬУ+8, вызванное персистирующей гипоксией, частично приостанавливали при введении рофлумиласта, при этом большей эффективности достигали при дозе 1,5 мг/кг/сут. (р <0,01 по сравнению с контрольной группой (носитель)) по сравнению с дозой 0,5 мг/кг/сут. (табл. 3).
Увеличенная мускуляризация дистальных легочных артериол может вызвать повышение величины РАР и гипертрофию правого желудочка. Рофлумиласт значительно (р <0,001) снижает дистальную мускуляризацию, увеличенную при хронической гипоксии в течение 15 сут., при этом доза 1,5 мг/кг/сут. является более эффективной по сравнению с дозой 0,5 мг/кг/сут. (табл. 3).
Таблица 3
Влияние рофлумиласта на гемодинамику легочных артерий и мускуляризацию дистальных легочных артерий при легочной артериальной гипертензии у крыс, вызванной хронической гипоксией
| РАР, мм.рт.ст. | ПУ/ЬУ+8, % | Мускуляризация, % | |
| Контроль | 17±1 | 26±1,1 | 9±3 |
| Гипоксия | 30,8±2,4 | 42,6±1,6 | 57±3 |
| Гипоксия + Рофлумиласт в дозе 0,5 мг/кгхсут | 28±1,8 | 37,8±2,3 | 31,8±2 |
| Гипоксия + Рофлумиласт в дозе 1,5 мг/кгхсут | 25,5±1,8 | 30,5±0,8 | 18,5±2 |
Влияние рофлумиласта на развитие легочной гипертензии, вызванной МСТ.
Монокроталин вызывал тяжелую легочную гипертензию у крыс, характеризующуюся значительным возрастанием средних величин РАР, КУ/ЬУ+8 и мускуляризации дистальных легочных артериол через 21 сут. Рофлумиласт снижал среднюю величину РАР и гипертрофию правого желудочка, при этом доза 1,5 мг/кгхсут. (р <0,01 по сравнению с контролем (носитель)) являлась более эффективной по сравнению с дозой 0,5 мг/кгхсут. (р <0,05 по сравнению с контролем (носитель), табл. 4). Улучшение таких гемодинамических параметров циркуляции легких сопровождается зависимым от дозы значительным (р<0,001) снижением мускуляризации дистальных легочных артериол, вызванным применением селективного ингибитора ΡΌΕ4 (табл. 4).
Таблица 4 Влияние рофлумиласта на гемодинамику легочных артерий и мускуляризацию дистальных легочных артерий при легочной артериальной гипертензии у крыс, вызванной монокроталином (МСТ)
| РАР, мм.рт.ст. | ИУ/ТУ+З, % | Мускуляризация, % | |
| Контроль | 14,8±4 | 25±1,4 | 9±3 |
| МСТ | 37,6±1,5 | 44,3±1,7 | 77,9±4,8 |
| МСТ + Рофлумиласт в дозе 0,5 мг/кгхсут | 29,3±1,3 | 38,9±1,6 | 62,7±5,4 |
| МСТ + Рофлумиласт в дозе 1,5 мг/кгхсут | 21,4±2,0 | 31,3±1,8 | 30,3±8,2 |
В режиме лечения вводили рофлумиласт (1,5 мг/кгхсут.) пероральным способом или носитель, начиная с дня 21 после инъекции МСТ, т.е. при проявлении ремоделирования легочных сосудов, повышенния величины РАР и проявлении гипертрофии правого желудочка. Через следующие 3 недели (т.е. в день 42) измеряли РАР и крыс забивали для оценки соотношения ВУ/ЬУ+8 и мускуляризации дистальных легочных артерий.
- 14 016037
Таблица 5
Влияние рофлумиласта (1,5 мг/кгхсут.) при введении пероральным способом на гемодинамику легочных артерий и мускуляризацию дистальных легочных артерий при легочной артериальной гипертензии у крыс, вызванной монокроталином (МСТ) (в режиме лечения)
| РАР, мм.рт.ст. | КУ/ЕУ+8, % | Мускуляризация, % | |
| День 0 | 15,1±1,1 | 25,9±1,4 | 9±3 |
| День 21 | 32,1±0,9 | 46,2±0,9 | 68,2±1,б |
| День 42, носитель | 37,9±2,8 | 49,2±2,0 | 67,3±2,4 |
| День 42, рофлумиласт | 23,6±0,7 | 33,8±0,9 | 36,4±2,4 |
Как ожидалось, легочное артериальное давление (РАР) и индекс гипертрофии правого желудочка (КУ/ЬУ+8) дополнительно увеличиваются в течение периода день 21 - день 42 в группе, получавшей носитель. Однако лечение рофлумиластом, которое начинали в день 21, приводит к снижению величин РАР и КУ/ЬУ+8, определенных в день 42, по сравнению с величинами, определенными в день 21. Такие гемодинамические изменения вызваны явным снижением мускуляризации дистальных легочных артерий при лечении рофлумиластом. Более подробно, приблизительно 70% таких артериол являются полностью мускуляризованными в день 21, аналогичный эффект наблюдается в группе, получавшей носитель, в день 42. При введении рофлумиласта, начиная в день 21, значительно снижается доля полностью мускуляризованных атериол (на более 50% в день 42). Индекс средней толщины стенок полностью мускуляризованных легочных артериол (рассчитанный следующим образом: (внешний диаметр - внутренний диаметр)/внешний диаметр х 100%), который возрастает до величины 51±3% в день 21 после инъекции МСТ, и равен 52±4% в день 42 в контрольной группе, получавшей носитель, значительно снижался при введении рофлумиласта (начиная в день 21) до 18±2% в день 42. Следует отметить, что доля полностью облитерирующих артериол в день 42 значительно снижается у крыс, получавших рофлумиласт, начиная в день 21 (30±5%), по сравнению с величиной в день 21 (50±1%) или в день 42 в группе, получавшей носитель (66±3%). После инъекции МСТ наблюдается включение метки ядерного антигена пролиферирации клеток (Ρί'ΝΛ) в клетки гладкой мускулатуры стенок дистальных легочных артерий, однако такое включение метки не наблюдается в группах, получавших рофлумиласт (1,5 мг/кгхсут.), что указывает на эффективное ингибирование пролиферации клеток гладкой мускулатуры легочных артерий ингибитором ΡΌΕ4 ίη νίνο. В режиме лечения при действии рофлумиласта (1,5 мг/кгхсут.) доля выжившых животных значительно увеличивается. В то время как в группе крыс, получавших носитель, в день 42 выживает 21 из 39 (54%) крыс, а в группе крыс, получавших рофлумиласт, в день 42 выживает 17 животных из 24 (71%). В случае вызванного МСТ ремоделирования легочных сосудов и последующей легочной артериальной гипертензии у крыс при введении рофлумиласта (1,5 мг/кгхсут.) в режиме лечения наблюдается частичная регрессия существующего ремоделирования легочных сосудов и следовательно легочной артериальной гипертензии.
Выводы.
При введении рофлумиласта наблюдается снижение интенсивности симптомов хронической легочной гипертензии, вызванной гипоксией или монокроталином у крыс (по дозозависимому механизму), причем указанное лекарственное средство не влияет на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.
Claims (45)
1. Применение соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Νоксида рофлумиласта, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения легочной гипертензии.
2. Применение по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для профилактики легочной гипертензии.
3. Применение по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для лечения легочной гипертензии.
4. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединение выбирают из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта.
5. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединение выбирают из группы, включающей Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта.
6. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединением является рофлумиласт.
7. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединением является Ν-оксид рофлумиласта.
8. Способ профилактики или лечения легочной гипертензии у пациента, который заключается в том, что указанному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соеди
- 15 016037 нения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта.
9. Способ по п.8, предназначенный для профилактики легочной гипертензии.
10. Способ по п.8, предназначенный для лечения легочной гипертензии.
11. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединение выбирают из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта.
12. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединение выбирают из группы, включающей Νоксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта.
13. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединением является рофлумиласт.
14. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединением является Ν-оксид рофлумиласта.
15. Применение соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой солью для получения фармацевтической композиции, комбинированного продукта или набора, предназначенных для профилактики или лечения легочной гипертензии.
16. Применение по п.15, предназначенное для профилактики легочной гипертензии.
17. Применение по п.15, предназначенное для лечения легочной гипертензии.
18. Применение по любому из пп.15-17, в котором соединение выбирают из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта.
19. Применение по любому из пп.15-17, в котором соединение выбирают из группы, включающей Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта.
20. Применение по любому из пп.15-17, в котором соединением является рофлумиласт.
21. Применение по любому из пп.15-18, в котором соединением является Ν-оксид рофлумиласта.
22. Применение по любому из пп.15-21, в котором ингибитор ΡΌΕ5 выбирают из группы, включающей продукты δΙΕΌΕΝΑΕΙΕ, ΤΑΌΑΕΑΕΙΕ, νΑΒΌΕΝΑΕΙΕ, ИК-343664, ИК-357903, ИК-371800, ΑνΆΝΆΕΙΕ, ΒΕΜΙΝΑΕΙΕ, ΌΛδΛΝΤΑΕΙΕ, υΌΕΝΑΕΙΕ, ΒΜδ-341400, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
23. Применение по любому из пп.1-7 или 15-22, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий.
24. Применение по любому из пп.1-7 или 15-22, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий.
25. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает идиопатическую легочную артериальную гипертензию.
26. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает семейную легочную артериальную гипертензию.
27. Применение по п.23, в котором легочная гипертензия означает легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких.
28. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными
- 16 016037 шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов.
29. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки.
30. Способ профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию, включающую фармацевтический состав, включающий количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта, количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии, и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
31. Способ профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят комбинированный продукт, включающий следующие компоненты:
(А) количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Νоксида рофлумиласта, и (Б) количество ингибитора ΡΌΕ5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии, а каждый из компонентов (А) и (Б) сформулирован в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и компоненты (А) и (Б) вводят последовательно или в отдельности.
32. Способ по п.30 или 31, предназначенный для профилактики легочной гипертензии.
33. Способ по п.30 или 31, предназначенный для лечения легочной гипертензии.
34. Способ по любому из пп.30-33, в котором соединение выбрано из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта.
35. Способ по любому из пп.30-33, в котором соединение выбрано из группы, включающей Ν-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Ν-оксида рофлумиласта.
36. Способ по любому из пп.30-33, в котором соединением является рофлумиласт.
37. Способ по любому из пп.30-33, где соединением является Ν-оксид рофлумиласта.
38. Способ по любому из пп.30-37, в котором ингибитор ΡΌΕ5 выбран из группы, включающей продукты 8ΙΕΌΕΝΑΕΊΕ, ТАПАЬАИЬ, νΑΒΌΕΝΑΡΙΕ, ИК-343664, ИК-357903, ИК-371800, ΑνΑΝΑΡΙΕ, ΒΕΜΙΝΑΕΙΕ, ΌΑ8ΑΝΤΑΕΊΕ, υΌΕΝΑΡΊΕ, ВМ8-341400, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
39. Способ по любому из пп.30-38, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий.
40. Способ по любому из пп.30-38, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легоч
- 17 016037 ную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий.
41. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает идиопатическую легочную артериальную гипертензию.
42. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает семейную легочную артериальную гипертензию.
43. Способ по п.39, в котором легочная гипертензия означает легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких.
44. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов.
45. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05103147 | 2005-04-19 | ||
| PCT/EP2006/061557 WO2006111495A1 (en) | 2005-04-19 | 2006-04-12 | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200702201A1 EA200702201A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA016037B1 true EA016037B1 (ru) | 2012-01-30 |
Family
ID=34939388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702201A EA016037B1 (ru) | 2005-04-19 | 2006-04-12 | Рофлумиласт для лечения лёгочной гипертензии |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8648100B2 (ru) |
| EP (2) | EP1874309A1 (ru) |
| JP (2) | JP2008536888A (ru) |
| KR (1) | KR101358479B1 (ru) |
| CN (2) | CN102614176A (ru) |
| AU (1) | AU2006237300B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0610498A2 (ru) |
| CA (1) | CA2604295C (ru) |
| CY (1) | CY1114468T1 (ru) |
| DK (1) | DK2366393T3 (ru) |
| EA (1) | EA016037B1 (ru) |
| ES (1) | ES2433661T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20130982T1 (ru) |
| IL (2) | IL186538A0 (ru) |
| ME (1) | ME01609B (ru) |
| MX (1) | MX2007012711A (ru) |
| NO (1) | NO20075662L (ru) |
| NZ (1) | NZ561746A (ru) |
| PL (1) | PL2366393T3 (ru) |
| PT (1) | PT2366393E (ru) |
| RS (1) | RS52944B (ru) |
| SI (1) | SI2366393T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006111495A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200707930B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009013286A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2009115235A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension |
| EA033113B1 (ru) | 2013-01-28 | 2019-08-30 | Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. | Способы лечения аутоиммунных, респираторных и воспалительных расстройств ингаляцией n-оксида рофлумиласта |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| CN107038965A (zh) * | 2017-05-05 | 2017-08-11 | 深圳浩翔光电技术有限公司 | Led显示装置、成型模组、及其生产工艺 |
| KR20190005708A (ko) | 2017-07-05 | 2019-01-16 | 이화여자대학교 산학협력단 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN115969847A (zh) * | 2023-02-03 | 2023-04-18 | 华中科技大学 | 罗氟司特在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6239130B1 (en) * | 1997-04-30 | 2001-05-29 | Warner-Lambert Company | Phosphodiesterase 4-inhibiting diazepinoindolones |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2003070279A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Altana Pharma Ag | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
| WO2004096274A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-11-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 気道内投与剤 |
| WO2004105751A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Glaxo Group Limited | Traitement of cardiovascular pathology |
| US20040261190A1 (en) * | 2001-11-05 | 2004-12-30 | Hans-Michael Eggenweiler | Hydrazono-malonitriles |
| US20050020626A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Pfizer Inc | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
| US20050020639A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Pfizer Inc | Novel compounds |
| US20050043326A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Compounds |
| WO2005018624A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating copd and pulmonary hypertension |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB371800A (en) | 1929-10-21 | 1932-04-28 | Willem Zaadnoordijk | A process of filtering gases and fogs |
| GB343664A (en) | 1929-12-27 | 1931-02-26 | William Duncan Grant | Subaquatic rock drilling devices |
| GB357903A (en) | 1931-01-05 | 1931-10-01 | Oskar Rosenfelder | Improvements in catamenial appliances and infants' diapers |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
| CA2165192C (en) | 1993-07-02 | 2001-04-24 | Hermann Amschler | Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors |
| US5728705A (en) | 1993-10-04 | 1998-03-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of inducing vasorelaxation to treat pulmonary hypertension |
| GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6333354B1 (en) * | 1997-02-28 | 2001-12-25 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of PDE inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists |
| EA004315B1 (ru) | 1997-04-25 | 2004-02-26 | Пфайзер Инк. | Новые сульфонилбензойные кислоты и способ получения 4-бензамидопиразоло-5-карбоксамидов с их использованием |
| ATE213246T1 (de) | 1997-11-12 | 2002-02-15 | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren | |
| HUP0102543A3 (en) | 1998-04-20 | 2002-01-28 | Pfizer | Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them |
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| TWI223598B (en) | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| KR100353014B1 (ko) | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| WO2000056719A1 (en) | 1999-03-22 | 2000-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | FUSED PYRIDOPYRIDAZINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE |
| CA2383466C (en) | 1999-09-16 | 2009-08-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds |
| TWI224966B (en) | 1999-11-02 | 2004-12-11 | Pfizer | Pharmaceutical composition (I) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CN1489588A (zh) * | 2001-01-31 | 2004-04-14 | �Ʒ� | 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物 |
| NZ526531A (en) * | 2001-01-31 | 2005-02-25 | Pfizer Prod Inc | Ether derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) isozymes |
| US20020165962A1 (en) * | 2001-02-28 | 2002-11-07 | Alvarez Mario F. | Embedded controller architecture for a modular optical network, and methods and apparatus therefor |
| DE10135815A1 (de) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| JP2005532321A (ja) * | 2002-05-16 | 2005-10-27 | ファルマシア コーポレーション | 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物 |
| WO2004072079A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| CA2525946C (en) * | 2003-05-22 | 2013-01-29 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor |
| EP1755589A4 (en) | 2004-04-23 | 2007-11-07 | Celgene Corp | METHOD OF USING PDE4 MODULATORS AND COMPOSITIONS COMPRISING THEM FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF PULMONARY HYPERTENSION |
-
2006
- 2006-04-12 EP EP06725734A patent/EP1874309A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-12 ES ES11168764T patent/ES2433661T3/es active Active
- 2006-04-12 CN CN2012100507411A patent/CN102614176A/zh active Pending
- 2006-04-12 BR BRPI0610498-3A patent/BRPI0610498A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 SI SI200631678T patent/SI2366393T1/sl unknown
- 2006-04-12 JP JP2008507056A patent/JP2008536888A/ja active Pending
- 2006-04-12 NZ NZ561746A patent/NZ561746A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 PT PT111687646T patent/PT2366393E/pt unknown
- 2006-04-12 EA EA200702201A patent/EA016037B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 CN CNA2006800130225A patent/CN101163476A/zh active Pending
- 2006-04-12 RS RS20130378A patent/RS52944B/en unknown
- 2006-04-12 PL PL11168764T patent/PL2366393T3/pl unknown
- 2006-04-12 US US11/918,397 patent/US8648100B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-12 MX MX2007012711A patent/MX2007012711A/es active IP Right Grant
- 2006-04-12 CA CA2604295A patent/CA2604295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-12 AU AU2006237300A patent/AU2006237300B2/en not_active Ceased
- 2006-04-12 ME MEP-2013-129A patent/ME01609B/me unknown
- 2006-04-12 WO PCT/EP2006/061557 patent/WO2006111495A1/en active Application Filing
- 2006-04-12 EP EP11168764.6A patent/EP2366393B1/en active Active
- 2006-04-12 DK DK11168764.6T patent/DK2366393T3/da active
- 2006-04-12 KR KR1020077026282A patent/KR101358479B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-17 ZA ZA200707930A patent/ZA200707930B/en unknown
- 2007-10-10 IL IL186538A patent/IL186538A0/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-07 NO NO20075662A patent/NO20075662L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-03-20 IL IL218745A patent/IL218745A0/en unknown
-
2013
- 2013-07-16 JP JP2013147501A patent/JP2013237683A/ja active Pending
- 2013-10-09 CY CY20131100878T patent/CY1114468T1/el unknown
- 2013-10-16 HR HRP20130982TT patent/HRP20130982T1/hr unknown
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US6239130B1 (en) * | 1997-04-30 | 2001-05-29 | Warner-Lambert Company | Phosphodiesterase 4-inhibiting diazepinoindolones |
| US20040261190A1 (en) * | 2001-11-05 | 2004-12-30 | Hans-Michael Eggenweiler | Hydrazono-malonitriles |
| WO2003070279A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Altana Pharma Ag | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
| WO2004096274A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-11-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 気道内投与剤 |
| WO2004105751A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Glaxo Group Limited | Traitement of cardiovascular pathology |
| US20050020626A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Pfizer Inc | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
| US20050020639A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Pfizer Inc | Novel compounds |
| US20050043326A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Compounds |
| WO2005018624A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating copd and pulmonary hypertension |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Section Ch, Week 200479 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B02, AN 2004-804630 XP002345034 & WO 2004/096274 A1 (KYOWA HAKKO KOGYO KK) 11 November 2004 (2004-11-11) abstract * |
| GHOFRANI H.A. ET AL.: "Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial" LANCET THE, LANCET LIMITED. LONDON, GB, vol. 360, no. 9337, 21 September 2002 (2002-09-21), pages 895-900, XP004792569 ISSN: 0140-6736 abstract * |
| MEALY N.E. ET AL.: "Annual update 2004/2005 - Treatment of respiratory disorders" DRUGS OF THE FUTURE, vol. 30, no. 1, January 2005 (2005-01), pages 51-107, XP002344864 ISSN: 0377-8282 page 97, right-hand column, paragraph 2 page 97, left-hand column, last paragraph - page 100, right-hand column, paragraph 7 * |
| REID P.: "ROFLUMILAST" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 3, no. 8, August 2002 (2002-08), pages 1165-1170, KHR001119630 ISSN: 0967-8298 cited in the application page 1165, right-hand column, paragraph 1 page 1167, right-hand column, paragraph 4 * |
| SEBKHI A. ET AL.: "Phosphodiesterase inhibition in the treatment of pulmonary hypertension" CARDIOVASCULAR REVIEWS AND REPORTS 2002 UNITED STATES, vol. 23, no. 5, 2002, pages 274-279, XP008052302 ISSN: 0197-3118 abstract page 274, right-hand column, paragraph 3 page 277, left-hand column, paragraph 4 - right-hand column, paragraph 1 page 278, left-hand column, paragraph 4 * |
| TRAVADI J.N. ET AL.: "Phosphodiesterase Inhibitors for Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: A Review" PEDIATRIC PULMONOLOGY 2003 UNITED STATES, vol. 36, no. 6, 2003, pages 529-535, XP008052328 ISSN: 8755-6863 abstract table 1 page 533, left-hand column, paragraph 2 * |
| WANG D. ET AL.: "Novel approaches to using PDE4 inhibitors for antihypertensive therapy" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS 2005 UNITED KINGDOM, vol. 6, no. 3, March 2005 (2005-03), pages 283-288, XP008052326 ISSN: 1472-4472 cited in the application abstract page 283, right-hand column, paragraph 2 - paragraph 3 page 284, left-hand column, paragraph 2 page 284, right-hand column * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA016037B1 (ru) | Рофлумиласт для лечения лёгочной гипертензии | |
| JP2008534552A (ja) | 血栓症治療用の新規な医薬組成物 | |
| EA026074B1 (ru) | Способы, включающие применение композиции амбризентана и тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии | |
| US20040146498A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| US20080188497A1 (en) | Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions | |
| JP2008512363A (ja) | 経粘膜投与製剤の吸収を高める方法 | |
| KR20010113537A (ko) | 전신 홍반성낭창 및 염증성 장 질환을 치료하기 위한 성장호르몬 분비촉진제의 용도 | |
| JP2002537255A (ja) | リウマチ性炎症性プロセスに対する５−ｈｔ３レセプターアンタゴニストの全身的使用 | |
| US11040041B2 (en) | Method of treating pulmonary arterial hypertension | |
| HU222888B1 (hu) | Anilid vegyületek alkalmazása I típusú allergiás betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EA009935B1 (ru) | Новая синергетическая комбинация, включающая рофлумиласт и формотерол | |
| HRP20010429A2 (en) | Formulation with an improved therapeutic range, containing nucleotide synthesis inhibitors | |
| EP3900722A1 (en) | Combination of finerenone and pecavaptan for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases | |
| US20230030113A1 (en) | Method of treating hypertension | |
| US20040157772A1 (en) | Use of a gatran for the manufacture of a medicament of the treatment of pulmonary fibrosis | |
| NZ523359A (en) | Growth hormone secretagogues; useful for treating systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease | |
| AU2002305989A1 (en) | The use of a gatran for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary fibrosis | |
| IL96796A (en) | Pharmaceutical preparations containing endo-8-methyl-8-azabicyclo- [3,2,1] oct-3-yl astral acid indole-3-yl-carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |