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KR950014567B1 - 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 - Google Patents

신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 Download PDF

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KR950014567B1
KR950014567B1 KR1019920012474A KR920012474A KR950014567B1 KR 950014567 B1 KR950014567 B1 KR 950014567B1 KR 1019920012474 A KR1019920012474 A KR 1019920012474A KR 920012474 A KR920012474 A KR 920012474A KR 950014567 B1 KR950014567 B1 KR 950014567B1
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손호정
강태충
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주식회사대웅제약
이승철
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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 그람음성균만이 아니라 그람양성균에도 강한 활성을 가진 약제학적으로 허용되는 다음 구조식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고, R2은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, X는 수소원자, 할로겐원자 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기 또는 아미노기이고, A는 N 또는 C-Y이고, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이고, Z는
로서 m=0일때 n=0 또는 1이며 Q=SR3또는 OR4이고, m=1일때 n=0 또는 1이며 Q=SR3,OR4또는 NR5R6이다.
(여기서, R3는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R4는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고, R5및 R6는 각각 수소원자이거나 탄소수 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이다).
퀴놀론 카르복실산계 항생물질의 항균활성은 7위치의 치환기의 종류에 따라 크게 좌우되는바, 7위치에 아미노피롤리딘 또는 아미노메틸피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀론 카르복실산 유도체는 유럽특허공개번호 제183129호, 207497호, 208210호 등에 명시되어 있으며 항균력이 우수한 것으로 알려져 있다.
또한, 7위치에 티오몰프린기를 가진 퀴놀론 카르복실산계 항생물질이 알려졌으나 (J. Med. Chem., V. 29.394(1986) 임상에 사용된 예는 아직까지 공지된 바 없다. 현재 사용되고 있는 퀴놀론 카르복실산계 항생물질들은 그람음성균에는 강한 활성을 나타내고 있으나 그람양성균에는 약한 활성을 갖고 있어 임상면에서 그람양성균에 대한 활성의 증대가 요구되고 있다.
이러한 문제점을 개선하고자 종래의 퀴놀론 카르복실산 모핵의 7위치의 치환체로 기존의 아미노피롤리딘 또는 아미노메틸피롤리딘 치환기에 치환티오 또는 치환티오메틸기를 갖고 있는 아민유도체를 도입하는 연구를 거듭한 결과 그람양성균에 우수한 항균활성을 갖는 신규한 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 퀴놀론 카르복실산산계 항생물질의 결점을 극복하여 그람음성균은 물론 그람양성균에 대해서도 활성이 매우 뛰어난 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 화합물과 약제학적으로 허용될 수 있는 그 염을 제공하는데 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 구조식(I)르 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 상기 구조식( I ) 화합물중의 Z기의 예로는 다음과 같은 것들읕 들 수 있다.
3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-메틸아미노-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-에틸아미노-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-디메틸아미노-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-메톡시-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-아미노-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-메틸아미노-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-에틸아미노-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-디메틸아미노-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-하이드록시-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-메톡시-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-메틸티오-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-에틸티오-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-에틸티오-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-메틸티오-4-하이드록시메틸피롤리디닐, 3-메틸티오-4-메톡시메틸피롤리디닐, 3-에틸티오-4-하이드록시메틸피롤리디닐, 3-에틸티오-4-메톡시메틸피롤리디닐, 3-사이클로프로필아미노-4-메틸티오메틸피롤리디닐, 3-사이클로프로필아미노-4-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-하이드록시-4-메틸티오피롤리디닐, 3-메톡시-4-메틸티오피롤리디닐.
또한, 상기 구조식(I)에서 R1기의 구체적인 예로는 수소원자, 메틸, 에틸기 등을 들 수 있고, R2기의 구체적인 예로는 에틸, 플루오로에틸, 사이클로프로필, 3차부틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐기등을 들 수 있다.
X는 수소원자, 메틸, 아미노기인 경우를 들 수 있고, A는 질소원자 또는 C-Y로 나타내며, 여기서 Y는 수소원자, 플루오로, 클로로원자, 하이드록시, 메톡시, 메틸기인 경우를 들 수 있다.
이와 같은 본 발명의 구조식(I) 화합물은 그람음성균 뿐 아니라 그람양성균에 대해서도 매우 강한 항균활성을 나타내는 화합물로서 항균제로 매우 유용하다.
본 발명에 따른 신규한 구조식(I)화합물의 구체적인 예는 다음과 같이 열거할 수 있다.
그러나 본 발명은 다음에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
1-사이클로프로필-6,8-디플로오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸) 피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메톡시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플로오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메톡시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메톡시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
상기와 같은 본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 화합물의 제조방법을 살펴보면, 불활성용매 또는 염기성 용매중에서 다음 구조식(II)의 퀴놀린 카르복실산을 다음 구조식(III)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1은 수소원자 또는 탄소수 1내지 6의 저급알킬기이고, R2는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, X는 수소원자, 할로겐원자 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기 또는 아미노기이고, A는 N 또는 C-Y이고, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이고, W는 할로겐원자이고, m=0일때 n=0 또는 1이며 Q=SR3또는 OR4이고, m=1일때 n=0 또는 1이며 Q=SR3, OR4또는 NR5R6이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 0∼3의 정수이다.
(여기서, R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R4는 수소원자이거나 탄소수 1내지 3의 저급알킬기이고, R5및 R6는 각각 수소원자이거나 탄소수 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이다)
이때, 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 물, 아세트니트릴, 디옥산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명에 따르면 이 방법에서 사용되는 용매가 예컨대, 피리딘과 같은 염기성용매가 아닌 경우에는 반응혼합물에 염기를 가하는 것이 바람직한 바, 그 염기는 반응에서 생성되는 플루오로화수소와 반응함으로써 반응의 완결을 촉진시켜주는 것으로서, 유기염기와 무기염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면 상기 용매중 바람직한 용매는 아세토니트릴이고, 바람직한 염기로는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민 및 이들의 혼합물이며, 염기를 1 내지 3당량 함유하는 아세토니트릴 용매가 특히 바람직하다.
또한, 이러한 방법은 통상적으로 온도는 50∼190℃의 대기압하에 제조하는 것이 보다 바람직하며, 그 반응시간은 1시간∼48시간 반응시켜서 제조하고, 제조된 생성물은 통상적인 방법으로 분리한다.
예를들어, 생성된 침전물은 여과하거나, 또는 반응혼합물에 물을 가하고, pH를 7.0∼7.4로 조절한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후 침전물을 건조시켜서 분리할 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 구조식(I)의 화합물 제조에 사용되는 상기 구조식(II)의 화합물은 공지의 방법(유럽특허공개번호 제78362호, 제106489호, 제113091호, 제131839호, 제153580호, 제154780호, 제202763호, 제221463호, 제235762호, 제350950호, 제357047호, 제360258호, 제387802호 및 미국특허 제4980470호)으로 제조할 수 있다.
또한, 상기 구조식(III)의 아민화합물은 본 발명에 따른 항균활성을 갖는 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조에 유용한 신규화합물로서, 공지의 출발물질인 예를들면 1-벤질-3-하이드록시-4-하이드록시메틸피롤리딘(J. Org. Chem., Vo1. 30, 740,(1965))과 3-피롤린(Aldrich시약), N-벤질피롤리딘-3,4-디메탄올(Chem. Pharm Bull, 35(6),
2266(1987))으로부터 다음의 반응식(I)을 비롯하여 그외에 반응식(Il)∼(IV)의 반응과정을 거쳐 제조할 수 있다.
[반응식 I]
상기 반응식(I)에서, R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R7은 아민보호기이고, R8은 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 할라이드 이탈기이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 O 또는 1의 정수이고, n=O 또는 1의 정수이다.
상기 반응식(I)의 화합물을 제조하는 과정에서 화합물(A)는 수소 및 소디움/암모니아 등을 사용하여 탈보호시킬 수 있고 화합물(B)는 화합물(A)를 적당한 아민보호시약과의 반응으로 얻을 수 있다. 이때 예를들면, 공지의 아민보호시약을 사용할수있고, 바람직하게는 아세틱안히드리드, 알콕시카보닐안히드리드, 아세틸할라이드 또는 알콕시카보닐할라이드 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 반응과정에서 화합물(C)는 화합물(B)의 하이드록시기를 적당한 이탈기(Leaving group)로 변환시켜 얻을 수 있다. 예를들면 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드를 염기(예를들면 트리에틸아민, 피리딘) 존재하에서 반응시키거나 또는 티오닐클로라이드 또는 포스포러스트리할라이드 등과의 반응으로 얻을 수 있다.
또한, 화합물(D)는 화합물(C)에 티오알콕시드, 또는 머캅토화합물을 적당한 염기(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드) 중에서 반응시켜 얻을 수 있으며 화합물(E)는 화합물(D)를 공지된 여러가지 방법으로 아민기를 탈보호시키면 산염 또는 유리염기(freebase) 상태로 얻을 수 있다.
[반응식 II]
상기 반응식(II)에서 R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R5및 R6는 각각 수소 원자이거나 탄소수 1내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R7은 아민보호기이고, R8은 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 할라이드 이탈기이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 0∼3의 정수이고, n=0 또는 1의 정수이다.
상기 반응식(II)의 화합물을 제조하는 과정에서 화합물(F)는 화합물(C)에 티오알콕시드 또는 머캅토 화합물을 적당한 염기(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드)중에서 반응시켜 얻을 수 있다. 또한, 화합물(G)는 화합물(F)에 적당한 일차아민 및 이차아민(예를들면 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 사이클로프로필아민, 벤질아민 등)을 반응시킬 수 있고, 또는 아자이드를 치환시켜 환원시키거나 아미드 또는 이미드 화합물(예를들면 아세트아미드, 프탈이미드)을 강염기에서 반응시킨 후 탈보호시켜 얻을 수 있으며 치환된 아민에 알킬할라이드를 반응시켜 얻을 수도 있다.
그리고, 화합물(H)는 공지된 여러가지 방법으로 아민기를 탈보호시키면 산염 또는 유리염기(free base) 상태로 얻을 수 있다.
[반응식 III]
상기 반응식(III)에서, R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R4는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고, R7은 아민보호기이고, R8은 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시기이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 0 또는 1의 정수이고, n=0 또는 1의 정수이다.
상기 반응식(III)의 화합물을 제조하는 과정에서 화합물(I)는 화합물(B)의 하이드록시기를 선택적으로 적당한 이탈기(leaving group)로 변환시켜 얻을 수 있다. 예를들면 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드를 염기(예를들면 트리에틸아민, 피리딘) 존재하에서 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 화합물(J)는 화합물(I)에 티오알콕시드, 또는 머캅토화합물을 적당한 염기(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드)중에서 반응시켜 얻을 수 있으며, 화합물(K)는 화합룰(J)를 염기 존재하에서(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드) 알킬할라이드와의 반응으로 얻을 수 있다.
그리고 화합물(L) 및 (M)은 각각 화합물(J) 및 (K)를 공시된 여러가지 방법으로 아민기를 탈보호시키면 산염 또는 유리염기(free base) 상태로 얻을 수 있다.
[반응식 IV]
상기 반응식(IV)에서, R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R4는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고, R7은 아민보호기이고, R8은 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시기, 또는 할라이드이탈기이고, HA는 유기산 또는 무기산이고, k는 0 또는 1의 정수이다.
상기 반응식(IV)의 화합물을 제조하는 과정에서 화합물(N)은 3-피롤린을 적당한 아민보호시약과의 반응으로 얻을 수 있다. 예를들면 공지의 아민보호시약을 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세틱안히드리드, 알콕시카르보닐안히드리드, 아세틸할라이드 및 알콕시카보닐할라이드 등이 사용될 수 있으며, 화합물(O)는화합물(N)을 에폭시화반응(예를들면 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소수)으로 얻을 수 있다.
한편, 화합물(P)는 화합물(0)에 티오알콕시드 또는 머캅토화합물을 적당한 염기(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드) 중에서 반응시켜 얻을 수 있으며, 화합물(Q)는 화합물(P)를 이탈기(leaving group)화 시켜서 얻을 수 있는데, 예를들면 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드를 염기(예를들면 트리에틸아민, 피리딘) 존재하에서 반응시키거나 티오닐클로라이드 또는 포스포러스트리할라이드 등과의 반응으로 얻을 수 있다.
화합물(Q)는 화합물(P)의 하이드록시기를 적당한 이탈기(leavibng group)로 변환시켜 얻을 수 있다. 예를들면 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드를 염기(예를들면 트리에틸아민, 피리딘)존재하에서 반응시키거나 또는 티오닐클로라이드 또는 포스프러스트리할라이드 등과의 반응으로 얻을 수 있다.
또한, 화합물(R)은 화합물(Q)에 티오알콕시드, 또는 머캅토화합물을 적당한 염기(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드) 중에서 반응시켜 얻을 수 있으며, 화합물(T)는 화합물(P)를 엄기 존재하에서(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드) 알킬할라이드와의 반응으로 얻을 수있다.
그리고, 화합물(S),(U),(V)는 공지된 여러가지 방법으로 아민기를 탈보호시켜 산염 또는 유리염기(free base) 상태로 얻을 수 있다.
한편, 상기와 같이 제조되는 상기 구조식(I)의 신규한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 통상의 방법으로 상기 구조식(I)의 유리염기의 용액 또는 현탁액을 약 1화학당량의 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 제조한다.
여기서, 염의 분리에는 통상적인 농축 및 재결정화 방법이 이용되는바, 이때 적합한 산의 예로는, 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 클루콘산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 신남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산 등을 들 수 있다.
또한, 상기 구조식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 양이온성 염은 상응하는 산으로부터 통상적인 방법으로 제조되는 것으로서, 예를들어 약 1당량물의 염기로 제조할 수 있으며 양이온성 염의 예는 알칼리금속(예 : 나트륨 또는 칼륨), 알카리토금속(예 : 마그네슘 또는 칼슘), 암모늄 또는 유기아민(예 : 디에탄올아민, N-메틸클루카인 또는 알지닌)염이다.
본 발명에 따르면, 이러한 상기 구조식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구투여에 의한 실험동물에 대해 독성이 낮은 것으로 나타났으며, 세균감염의 치료, 특히 그람양성균 감염의 치료에 유용한 광범위한 효과가 있는 항균제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 세균질환치료를 위해 인체와 동물에 단독적으로 투여될 수 있으나 통상적으로는 투여경로 및 표준약제학적 관례를 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다.
예를들어, 경구적으로 전분 또는 유당과 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태, 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캅셀제형태, 엘리서의 형태, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다.
또한, 비경구적으로는 근육내, 정맥내 또는 피하내로 주입할 수 있으며, 비경구적 투여를 위해서는 등장용액을 제조하기 위한 기타용질(예 : 충분한 양의 염 또는 포도당)을 함유할 수 있는 멸균된 수성액제의 형태가 가장 만족하게 사용된다.
이러한, 본 발명의 구조식(I)의 화합물에 대한 약리학적 유용성을 밝히기 위해 본 발명의 화합물(I)중에서 대표적 화합물들에 대해 항균활성을 실시하였다.
이때의 항균시험의 시험방법은 한천 플레이트 희석법인 Japanese Chemotherapy Society의 표준방법(참조 : Chemotherapy, Vo1. 29, 76∼79,(1981))에 의해서 실시하였다.
또, 시험용 균주를 뮬러-힌톤한천배지(Mueller-Hinton Agar)에서 3회이상 연속 계대배양(37℃,18시간)하여 최적활성을 가지게 한뒤, 이것을 다시 뮬러-힌톤액체배지(Mueller-Hinton broth)에 접종하여 37℃에서 18시간 배양하였다.
이 배양액을 1ml당 약 18농도(CFU)의 균액이 되게 희석한 다음, 이 회석액을 미생물 접종기를 사용하여 2배씩 단계적으로 희석한 시험화합물을 함유하는 뮬러-힌톤한천배지(100∼0 002μg/ml)에 5μl의 농도로 접종하였다.
그후, 상기 배지를 37℃에서 18시간 배양한 후 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 한천플레이트를 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 생육이 억제된 항균물질의 농도를 최소 발육저지농도(MIC)로 결정하였다(일부 특정균의 최적활성유지를 위해서 계대배양시 10% sheep blood를 첨가하여 사용하였으며, 액내배양 시에는 10% horse serum을 사용했다).
본 발명에서 사용된 13종의 시험균주는 요로감염증, 성홍열, 농가진, 화농성 피부질환, 장내세균감염, 호흡기감염 및 폐렴, 수막염 유발균으로서 시험균주는 다음과 같다.
-그람양성균-
스트렙토콕커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) A 308
스트렙토콕커스 피오게네스(Streptococcus Pyogenes) A 77
스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) SG 511
스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 285
스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 503
-그람음성균-
에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) 055
에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) TEM
슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 1771M
살모넬라 티피무리움 (Salmonella typhimurium)
클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca) 1082E
클레브시엘라 애로게네스 (Klebsiella aerogenes) 1522E
엔테로박터 클로아캐 (Enterobacter cloacae) 99
엔테로박터 클로아캐 (Enterobacter cloacae) 1321E
상기 시험균주에 대한 항균력 시험결과를 후술하는 실시예의 제조합물을 이용하여 측정하여 다음 표에 나타내었다.
항균력시험(㎍/ml)
대표적으로 실시예 1의 화합물을 일군의 숫컷 생쥐에 경구 투여로 일회 투여하였으며, 투여 10일후에 LD50값을 리치필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon)방법에 의해서 결정하였다.
그 결과는 LD50(mg/kg) ＞3000이었다,
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[참고예 1]
3-하이드록시메틸-4-하이드록시피롤리딘의 제조
N-벤질-3-하이드록시메틸-4-하이드록시피롤리딘 6.6g (0.03몰)을 메탄올 50ml에 녹인 후 5% 필라듐-챠콜 0.4g을 첨가하고 수소기체를 통과시키면서 상온에서 15시간 교반한다. 유기층을 여과하여 감압농축시키면 상기의 화합물 3.3g(수율 : 89.8%)을 황갈색 오일로 얻는다.
[참고예 2]
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시메틸-4-하이드록시피롤리딘의 제조
3-하이드록시메틸-4-하이드록시피롤리딘 3.3g(0.03몰)을 디옥산-증류수(1 : 1) 30ml에 녹인 후 1N-HaOH 수용액 10ml를 가하고 0℃로 냉각시킨다.
디옥산 5ml와 디-tert-부틸디카르보네이트 8.28g(0.038몰)의 혼합물을 적가하고 상온에서 15시간 교반한 후, 에틸아세테이트로 수회 추출하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하면 상기의 ghk합물 4.5g(수율 72.3%)을 황갈색 오일로 얻는다
[참고예 3]
N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시메틸-4-메틸설포닐옥시피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시메틸-4-하이드록시피롤리딘 4.0g(0.019몰)을 디클로로메탄 30ml에 녹인후 트리에틸아민 7.8ml 첨가하고 0℃로 냉각한다. 메탄설포닐클라이드 4.4ml(0.057몰)와 디클로로메탄 15ml의 혼합물을 적가한 후 상온에서 15시간 교반하고 증류수 40ml를 가하여 상온에서 30분간 교반한 후 유기층을 분리, MgSO4로 건조하고 감압 농축하면 상기의 화합물 6.46g (수율 : 93%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.46(s,9H), 2.8∼3.0(m,1H), 3.15(d, 6H), 3.20∼3.84(m, 4H), 4.18∼4.30(m, 2H), 5.l0∼5.32(m, 1H)
[참고예 4]
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-메틸설포닐옥시피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시메틸]-4-메틸설포닐옥시피롤리딘 4.1g(0.011몰)과 소디움티오메톡사이드 1.17g(0.017몰)을 무수디메틸포름아미드 25ml에 녹인 후 상온에서 15시간 교반한다. 증류수 20ml를 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 강압 농축한다. 모액을 크로마토그라피(디에틸에테르 : n-헥산=1 : 1)를 사용하여 목적물을 분리하고 감압 농축하면 상기의 화합물 2.56g (수율 : 72%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm, CDCl3) : 1.46[s, 9H), 2.14(s,3H), 2.30∼2.81(m,3H), 3.09(s,3H), 3.20∼3.92(m,4H), 5.06∼5.21[m, 1H)
[참고예 5]
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-아지도피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-메틸설포닐옥시피롤리딘 2.56g (7.97밀리몰)과 소디움아자이드-0.77g(0.012몰)을 디메틸포름아미드 30ml와 증류수 6ml에 녹인후 80℃에서 5시간 교반한다.
증류수 30ml를 가하고 디에틸에테르로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하면 상기의 화합물 2.08g (수율 : 96%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.46(s,9H), 2.14(s,3H), 2.20∼2.64(m,3H), 3.14∼3.84(m,4H), 4.10∼4.32(m,1H)
[참고예 6]
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-아미노피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-아지도피롤리딘 2.08g(7.64밀리몰)을 메탄올 40ml에 녹인후 5% 팔라듐-챠콜 0.3g을 첨가하고 수소기체를 통과시키면서 상온에서 15시간 교반한다. 유기층을 여과하여 감압 농축시키면 상기의 화합물 1.61g(수율 : 85.6%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDC13/D2O) : 1.45(s,9H), 2.13(s,3H), 2.20∼2.80(m,3H), 2.85∼3.81(m,4H), 4.0∼4.18(m,1H)
[참고예 7]
3-메틸티오메틸-4-아미노피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-아미노피롤리딘 0.6g (2.44밀리몰)을 아니솔 0.3ml와 트리플루오로아세트산 2ml에 녹이고 상온에서 1시간 교반한 후 감압 농축한다. n-헥산 20ml로 3회에 걸쳐 세척하고 감압 농축하면 상기의 화합물 1.15g(수율 : 96.7%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 2.12(s,3H), 2.46∼2.98(m,3H), 3.0∼3.84(m,4H), 3.98∼4.20(m,1H)
[참고예 8]
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-메틸티오피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시메틸]-4-메틸설포닐옥시피롤리딘 1g(2.71밀리몰), 소디움티오메톡사이드 0.56g(8.1밀리몰)을 디메틸포름아미드 25ml에 녹인후 상온에서 15시간 교반한다.
증류수 25ml를 가하고 디에틸에테르로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하면 상기의 화합물 0.66g (수율 : 89%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.47(s,9H), 2.14(s,6H), 2.20∼2.89(m,3H), 3.10∼3.84(m,5H)
[참고예 9]
3-메틸티오메틸-4-메틸티오피롤리딘 트리플루오로아세트산염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-4-메틸티오피롤리딘 0.66g(2.41밀리몰)을 아니솔 0.3ml와 트리플루오로아세트산 3ml에 녹이고 상온에서 1시간 교반한 후 감압 농축한다. n-헥산 20ml로 3번에 걸쳐 세척하고 감압 농축하면 상기의 화합물 0. 64g(수율 : 92%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3/D2O) : 2.19(s,6H), 2.40∼2.95(m,3H), 3.06∼3.90(m,5H)
[참고예 10]
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메틸설포닐옥시피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-하이드록시메틸피롤리딘 4.48g(0.02몰)을 디클로로메탄 25ml에 녹인후 트리에틸아민 3.07ml(0.22몰)을 첨가하여 0℃로 냉각한다. 메탄설포닐클로라이드 1.71ml(0.022몰)와 디클로로메탄 15ml와의 혼합물을 적가하고 상온에서 15시간 교반한 후 증류수 25ml를 가하고 에틸아세테이트로 수회 추출하여 MgSO4로 건조하고 감압 농축하면 상기의 화합물 4.1g(수율 : 67%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3/D2O) : 1.46(s,9H), 3.0(s,3H), 3.2∼4.0(m,6H) 4.2∼4.4(m,2H)
[참고예 11]
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메틸설포닐옥시피롤리딘 4g(0.013몰)과 소디움티오메톡사이드 1.15g(0.016몰)을 무수디메틸포름아미드 25ml에 녹인 후 상온에서 15시간 교반한다. 증류수 20ml를 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하면 상기의 화합물 2.9g(수율 : 87%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3/D2O) : 1.47(s,9H), 2.1(s,3H), 2.2∼2.6(m,3H), 2.8∼3.4(m,2H), 3.5∼3.85(m,2H), 4.0∼4.3(m,1H)
[참고예 12]
3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 0.8g (3.28밀리몰)을 아니솔 0.2ml와 트리플루오로아세트산 2ml에 녹이고, 상온에서 1시간 교반한 후 감압 농축하면 상기의 화합물 0.83g(수율 : 93%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 2.0∼2.11(s,3H), 2.2∼2.7(m,3H),2.76∼3.24(m,2H), 3.24∼3.65(m, 2H), 4.05∼4.3(m,1H)
[참고예 13]
N-tert-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-메틸티오메틸피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 0.5g(2.05밀리몰)을 디메틸설폭사이드 20ml에 녹인 후 0℃로 냉각하여 소디움하이드록사이드 0.1g(2.67밀리몰)을 첨가하고, 상온에서 2시간 교반한다.
증류수 20ml를 가하고 디에틸에테르로 수회 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하면 상기의 화합물 0.48g (수율 : 92%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.47(s,9H), 2.2∼2.5(m,3H), 3.35(s,3H), 3.1∼3.9(m,5H)
[참고예 14]
3-메톡시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-메틸티오메틸피롤리딘 0.3g(1.16밀리몰)을 아니솔 0.2ml와 트리플루오로아세트산 2ml에 녹이고 상온에서 1시간 교반한 후 감압 농축하면 상기의 화합물 0.3g (수율 : 95%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3/D2O) : 2.13(s,3H), 2.2∼2.7(m,3H), 3.36(s,3H), 3.1∼4.1(m,5H)
[참고예 15]
N-tert-부톡시카르보닐-3-피롤린의 제조
3-피롤린 7g (0.1몰)을 디옥산 : 증류수=1 : 1 40ml에 녹인 후 1노르말 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 11로 유지시켜준 후 0℃로 냉각한다.
디옥산 10ml와 디-tert-부틸디카르보네이트 28.7g (0.13몰)의 혼합물을 적가하고 상온에서 15시간 교반한 후 에틸아세테이트로 수회 추출하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하면 상기의 화합물 12.5g (수율 : 73%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.47(s,9H), 4.10(s,4H), 5.76(s,2H)
[참고예 16]
N-tert-부톡시카르보닐-3,4-에폭시피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-피롤린 12g (0.071몰)을 디클로로메탄 50ml에 녹인 후 0℃로 냉각한다. 3-클로로퍼벤조산 24.4g(0.14몰)과 디클로로메탄 50ml와의 혼합물을 적가하고, 상온에서 15시간 교반한후 증류수 50ml를 가하고 에틸아세테이트로 수회추출하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하면 상기의 화합물10.9g(수율 : 83%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.47(s,9H), 3.0∼4.0(m,6H)
[참고예 17]
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메틸티오피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3,4-에폭시피롤리딘 10g (0.053몰)과 소디움티오메톡사이드 4.9g(0.07몰)을 디메틸포름아미드 100ml에 녹인후 상온에서 15시간 교반한다.
증류수 80ml를 가하고 에틸아세테이트로 수회 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하면 상기의 화합물 11.8g(수율 : 96%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3/D2O) : 1.47(s,9H), 2.15(s,3H), 3.0∼4.2(m,5H), 4.2∼4.4(m,1H)
[참고예 18]
3-하이드록시-4-메틸티오피롤리딘 트리플루오로아세트산염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메딜티오피롤리딘 0.5g (2.18밀리몰)을 아니솔 0.2ml와 트리플루오로아세트산 2ml에 녹이고 상온에서 1시간 교반한후 감압 농축한다. n-헥산 20ml로 3번에 걸쳐 세척하고 감압 농축하면 상기의 화합물 0.5g(수율 : 94%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3/D2O) : 2.19(s,3H), 3.0∼4.2(m,5H), 4.2∼4.45(m,1H)
[참고예 19]
N-tert-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-메틸티오피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 2g(8.72밀리몰)을 디메틸설폭사이드 30ml에 녹인후 0℃로 냉각하여 소디움하이드록사이드 0.45g(11.3믿리몰)을 첨가하고, 상온에서 2시간 교반시켜준후 0℃로 냉각시키고 디메틸설페이트 1.07ml(11.3밀리몰)을 적가한 후 상온에서 15시간 교반한다.
증류수 30ml를 가하고 디에틸에테르로 수회 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하면 상기의 화합물 1.97g(수율 : 93%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.47(s,9H), 2.1(s,3H), 3.38(s,3H), 3.1∼4.0(m,6H)
[참고예 20]
3-메톡시-4-메틸티오피롤리딘 트리플루오로아세트산염의 제조
N-tert-부록시카르보닐-3-메톡시-4-메틸티오피롤리딘 0.5g (2.05밀리몰)을 아니솔 0.2ml와 트리플루오로아세트산 2ml에 녹이고 상온에서 1시간 교반한후 감압 농축한다. n-헥산 20ml로 3번에 걸쳐 세척하고 감압농축하면 상기의 화합물 0.5g(수율 : 93%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H-NMR(ppm,CDCl3/D2O) : 2.19(s,3H), 3.4(s,3H), 3.1∼4.1(m,6H)
[실시예 1]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2g(0.71밀리몰)에 아세토니트릴 5ml, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 0.1g(0.72밀리몰)을 첨가한후 20분동안 교반한다.
반응용액에 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염 0.37g(0.76밀리몰), 트리에틸아민 0.1g(0.99밀리몰)을 첨가한 후 60℃에서 8시간 교반한다.
상온으로 냉각시킨 후 1시간 교반하고 석출된 결정을 여과하여 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 세척하여 상기 화합물 0.2g (수율 : 70%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p : 210∼214℃(분해)
1H-NMR(ppm,DMSO-d6) : 1.01∼1.32(m,4H), 2.11(s,3H), 2.21∼2.83(m, 3H), 3.08∼4.21(m,6H), 6.40(br,2H), 7.70[dd,1H), 8.59(s,1H)
[실시예 2]
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
m.p : 222∼226℃(분해)
1H-NMR(ppm,DMSO-d6) : 1.01∼1.43(m,4H), 2.15[s,3H), 2.3∼3.01(m,3H), 3.12∼4.12(m,6H), 6.75[br,2H), 7.04(d, 1H), 7.76(d,1H), 8.58(s,1H)
[실시예 3]
1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤 리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 노란색 고체로 얻는다.
m.p : 2.18∼220℃(분해)
1H-NMR(ppm,DMSO-d6) : 1.01∼1.43 (m,3H), 2.15(s,3H), 2.30∼3.01(m,3H), 3. 12∼4.12(m,6H), 6.75(br.2H), 7.04(d,1H), 7.76(d, 1H), 8.58(s,1H)
[실시예 4]
1-사아클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
m.p : 206∼210℃(분해)
1H-NMR(ppm,NaOD/D2O) : 0.80∼1.43(m,4H), 2.14(s,3H), 2.20∼2.98(m,3H), 3. 14∼4.20(m,6H), 7.46(d, 1H), 8.39(s,1H)
[실시예 5]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오-4-메틸티오메틸)피롤리디닐 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-메틸티오-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
m.p : 214∼218℃(분해)
1H-NMR(ppm,CDCl3) : 1.01∼1.36(m,4H), 2.17(s,3H),2.20(s,3H),2.31∼3.01(m.3H), 3.30∼3.54(m,1H),3.60∼4.31(m,5H), 7.80(dd,1H), 8.70(s,1H), 14.75(br,1H)
[실시예 6]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디 닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산업을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
m.p : 232∼236℃(분해)
1H-NMR(ppm,NaOD/D2O) : 2.00(s,3H), 2.08∼2.72(m,3H), 2.98∼3.96(m, 5H), 6.95∼7.90(m,4H), 8.16(s,1H)
[실시예 7]
1-(2,4 -디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4 -디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
m.p : 218∼222℃(분해)
1H-NMR(ppm,NaOD/D2O) : 2.05(s,3H), 2.10∼2.64(m,3H), 2.70∼3.74(m,5H), 5. 73(d,1H), 7.01∼7.94(m,5H), 8.24(s,1H)
[실시예 8]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-메틸아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 아트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
m.p : 220∼224℃ (분해)
1H-NMR(ppm, NaOD/D2O) : 0.90~1.34(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.20~2.80(m,3H), 2.30(s, 3H), 3.13~4.12(m,6H), 7.55(dd, 1H), 8.40(s,1H)
[실시예 9]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
1H-NMR(ppm, NaOD/D2O) : 1.01~1.30(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.20~2.84(m, 3H), 3.02~4.20(m, 5H), 4.30~4.52(m, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.40(s, 1H)
[실시예 10]
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
m.p : 178℃(분해)
1H-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 0.80∼1.44(m,4H), 2.12(s,3H), 2.2∼2.90(m,3H), 3.1∼4.2(m,6H), 7.8∼8.1(dd,1H), 8.54(s,1H)
[실시예 11]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐 -1,4 -디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프 티리딘-3-카르복실산과 3-아미노-4-메틸티오메틸피롤리딘 삼트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
m.p : 160℃(분해)
1H-NMR(ppm, DMSO-d6/D2O) : 2.10(S,3H), 2.2∼2.85(m,3H),3.0∼4.2(m,5H), 7.2∼8.0(m,3H), 7.9∼8.1(d,1H), 8.7(s,1H)
[실시예 12]
1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
하이드로-4-옥소-3-퀴눌린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
m.p : 198℃(분해)
1H-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 0.9∼1.39(m,4H), 2.11(s,3H), 2.23∼2.9(m,3H), 3.2∼4.4(m,6H), 8 7(s,1H)
[실시예 13]
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 흰색 고체로 얻는다.
m.p : 218∼219℃(분해)
1H-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 0.9∼1.4(m,4H), 2.1(s,3H), 2.2∼3.0(m,3H), 3.2∼4.4(m,6H), 5.2∼5.4(m,1H), 7.8∼8.1(d,1H), 8.5(s,1H)
[실시예 14]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디 닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프 티리딘-3-카르복실산과 3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아센트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
m.p : 199∼200℃(분해)
H1-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 2.09(s,3H), 2.2∼3.0(m,3H), 3.2∼4.4(m,5H), 7.2∼7.95(m,3H), 7.96∼8.13(d,1H), 8.76(s,1H)
[실시예 15]
1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-하이드록시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
m. p : 220∼222℃(분해)
1H-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 0.8∼1.32(m,4H), 2.1(s,3H), 2.3∼2.7(m,3H), 3. 48(m,3H), 3.3∼4.45(m,6H), 7.5∼7.7(d,1H), 8.6(s,1H)
[실시예 16]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메톡시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-메톡시-4-메틸티오메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
1H-NMR(ppm,DMSO-d6/D2O) : 0.8∼1.4(m,4H), 2.1(s,3H), 2.2∼2.9(m,3H), 3. 4(s,3H), 3.2∼4.2(m,6H), 7.7∼7.96(dd,1H), 8.7(s,1H)
[실시예 17]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복
카르복실산과 3-하이드록시-4-메틸티오피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
m.p : 218∼219℃(분해)
1H-NMR(ppm, DMSO-d6/D2O) : 0.82∼1.4(m,4H), 2.15(s,3H), 3.0∼4.3(m,7H), 7. 6~7.8(dd,1H), 8.6(s,1H)
[실시예 18]
1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-하이드록시-4-메틸티오피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 황색 고체로 얻는다.
m. p : 230℃ (분해)
1H-NMR(ppm, DMSO-d6/D2O) : 0.8∼1.4(m,4H), 2.1(s,3H), 3.0∼4.3(m,7H), 8. 4(s,1H)
[실시예 19]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메톡시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-메톡시-4-메틸티오피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 황색 고체로 얻는다.
m. p : 220∼222℃(분해)
1H-NMR(ppm, DMSO-d6/D2O) : 0.8∼1.4(m,4H), 2.1(s,3H), 3.45(s,7H), 3. 1~4.5(m,7H), 7.7~7.9(dd, 1H), 8.7(s,1H)
[실시예 20]
1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메톡시-4-메틸티오)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-메톡시-4-메틸티오피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 황색 고체로 얻는다.
m.p : 154∼155℃(분해)
1H-NMR(ppm, DMSO-d6/D2O) : 0.8∼1.4(m,4H), 2.1(s,3H), 3.45(s,3H), 3. 1~4.4(m,7H), 8.5(s,1H)

Claims (11)

  1. 다음구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 약제학적으로 허용되는 그 염.
    상기식에서, R1은 수소원자이고, R2는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, X는 수소원자 또는 아미노기이고, A는 N 또는 C-Y이고(여기서, Y는 수소원자, 할로겐원자 또는 메톡시기이), Z는로서 이때, Q는 SR3, OR4또는 NR5R6이다(여기서, R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이고, R4는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고, R5및 R6는 각각 수소원자이거나 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 수소임을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2가 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 X가 수소원자 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 A가 N 또는 C-Y인 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 Y가 수소원자 또는 플루오로, 클로로원자 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R3가 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R4가 수소원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  9. 제1항에 있어서, R5, R6가 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 구조식(I)의 화합물은 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-다플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-하이드록시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메톡시-4-메틸티오메틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
  11. 항균활성을 갖는 퀴놀론 카르복실산 유도체을 제조하는데 도입기로 유용한 다음 구조식(III)으로 표시되는 아민화합물.
    상기식에서, Q는 SR3,OR4또는 NR5R6이고 (여기서, R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이고, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이고, R5및 R6는 각각 수소원자이거나 탄소수 1내지 3의 저급알킬기이다), HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 0∼3의 정수이다.
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