PT977577E

PT977577E - Composições para o tratamento de ards ou irds contendo 3-(ciclopropilmetoxi)-n- (3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi) benzamina e tensioactivo pulmonar.

Info

Publication number: PT977577E
Application number: PT98910670T
Authority: PT
Inventors: Paul-Georg Germann; Ulrich Kilian; Rolf Beume; Hermann Amschler; Uwek Rueger; Dietrich Haefner; Klaus Eistetter
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1997-02-17
Filing date: 1998-02-14
Publication date: 2007-02-28
Also published as: PL335134A1; EE9900279A; DE69835594D1; KR100640025B1; AU6497398A; EE04094B1; SI0977577T1; HUP0001043A3; TR199901772T2; KR20000071112A; WO1998035683A1; BR9807399A; NZ336569A; DK0977577T3; EP0977577A1; IL130658A0; US6998410B2; CZ293871B6; PL190775B1; BR9807399B1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE ARDS OU IRDS CONTENDO 3-(CICLOPROPILMETOXI)-N-(3,5-DICLORO-4-PIRIDINIL)-4-(DIFLUOROMETOXI)BENZAMIDA E TENSIOACTIVO PULMONAR"

Campo Técnico A invenção refere-se a uma nova composição para o tratamento de estados de doença que são designadas como Sindrome da Dificuldade Respiratória em Recém Nascidos (IRDS) e Sindrome da Dificuldade Respiratória em Adultos ou Aguda (ARDS). Técnica Anterior A Sindrome da Dificuldade Respiratória em Adultos (ARDS) é uma expressão descritiva que é aplicada a um grande número de lesões pulmonares infiltrantes difusas agudas de diferentes etiologias se estiverem associadas com um distúrbio grave de trocas gasosas (em particular, a hipoxemia arterial). A expressão ARDS é utilizada devido as inúmeras características patológicas e clinicas comuns com a Sindrome da Dificuldade Respiratória em Recém Nascidos (IRDS) . Se, no caso da IRDS, é predominante a deficiência em tensioactivo pulmonar causada pelo nascimento prematuro então, no caso da ARDS uma deficiência pulmonar é causada pelo estado pulmonar em etiologias diferentes. 1

As causas que desencadeiam a ARDS podem, por exemplo, ser (citadas de acordo com Harrison's Principies of Internai Medicine 10a Ed. 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.) infecções pulmonares difusas (e. g. devido a virus, bactérias, fungos), aspiração de, por exemplo, suco gástrico ou, no caso de quase afogamento, inalação de toxinas ou irritantes (e. g. gás cloro, óxidos de azoto, fumo), trauma directo ou indirecto (e. g. fracturas múltiplas ou contusão pulmonar), reacções sistémicas a inflamações exteriores ao pulmão (e. g. pancreatite hemorrágica, septicemia gram-negativa), transfusões de volumes elevados de sangue ou, alternativamente, após bypass cardiopulmonar.

Com uma mortalidade de 50-60% (estudo em Schuster Chest 1995, 107: 1721-26), o prognóstico de um doente com ARDS continua a ser designado como desfavorável. A terapia da ARDS consiste, principalmente, na aplicação, o mais cedo possível, de diferentes formas de ventilação [e. g., PEEP (pressão expiratória positiva final), aumentando a concentração de oxigénio do ar respirado, SIMV (Ventilação Obrigatória Intermitente Sincronizada; Harrison's Principies of Internai Medicine 10a Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] até à oxigenação por membrana extracorporal (ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Mareei Dekker Inc. 1991). A utilização especifica de várias técnicas de ventilação conduziu, apenas, a uma pequena diminuição na mortalidade e inclui o risco de desencadear um circulo vicioso. Por ventilação com pressão e F1O2 elevado (Fracção de Oxigénio Inspirado; proporção de oxigénio no ar respiratório), os próprios pulmões podem ser danificados e, como resultado disto, podem ser mesmo 2 necessárias pressões de F1O2 superiores, de modo a obter uma oxigenação do sangue adequada.

Actualmente, são também seguidas diferentes abordagens farmacológicas para a solução. Estas incluem a substituição do tensioactivo pulmonar [estudo em, por exemplo, B. Lachmann, D. Gommers e E.P. Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw. Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91/ T.J. Gregory et ai.:

Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: A567] até à terapia unicamente com anti-inflamatórios com, por exemplo, prostaglandina Ei (PGEi/ Abraham et ai. Crit Care Med 1996, 24: 10-15) ou glucocorticosteróides (Bernard et ai. N

Engl J Med 1987, 317: 1565-70). Embora tenham sido alcançados sucessos específicos pela administração do tensioactivo pulmonar (e. g., Walmrath et ai., Am J Resp Crit Care Med 1996, 154: 57-62), as terapias unicamente com anti-inflamatórios conduzem a algum ou mesmo nenhum sucesso. Isto está em contraste directo com as descobertas patológicas ou histopatológicas na ARDS. Assim, as infiltrações massivas de leucócitos polimorfonucleares (estudos em, por exemplo, Thiel et ai., Anesthesist 1996, 45: 113-130) foram observadas nos pulmões e na lavagem de doentes com ARDS e são detectáveis vários mediadores inflamatórios. Em teste, a PGEi está adicionalmente presente numa forma de administração lipossomal intravenosa (Abraham et ai., Crit Care Med 1996, 24: 10-15), bem como substâncias responsáveis pela inibição dos ácidos fosfatidicos (e. g. Lisofylline; Rice et ai. Proc Natl Acad Sei 1994, 91: 3857-61) ou antagonistas do receptor da interleucina 1 recombinante humana (IL-1) (Fisher et al., JAMA 1994, 271: 1836-43). No entanto, tanto a PGE como o antagonista do receptor da IL-1, estão limitados na sua utilidade terapêutica pelos efeitos secundários. 3 0 documento WO96/09831 indica composições para o tratamento da ARDS e IRDS que contêm um glucocorticosteróide e tensioactivo pulmonar. 0 documento EP-B-0451215 descreve composições para a administração de um composto farmaceuticamente activo através dos pulmões. Estas composições incluem lipossomas que contêm um composto farmacêutico activo e uma proteina tensioactiva pulmonar. Estes sistemas são também propostos para o tratamento de ARDS e IRDS. 0 documento EP-B-0055041 descreve preparações para inalação ou infusão, para o tratamento de distúrbios dos órgãos respiratórios, que contêm um composto activo contra distúrbios dos órgãos respiratórios e tensioactivo pulmonar natural. Não são reveladas composições para o tratamento da ARDS e IRDS.

Descrição da Invenção

Verificou-se agora, de uma forma surpreendente, que pela administração de uma combinação de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e tensioactivo pulmonar, pode ser alcançado um efeito sinérgico no tratamento da IRDS e ARDS. A invenção refere-se, por isso, a uma composição para o tratamento de IRDS e ARDS compreendendo N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e/ou seus sais farmacologicamente toleráveis e tensioactivo pulmonar.

Outras formas de realização da invenção seguem-se nas Reivindicações da Patente. 4

No documento WO95/01338 é descrita a preparação de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e utilização como um inibidor da fosfodiesterase IV (PDE). Os sais farmacologicamente toleráveis de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida que podem ser mencionados, por exemplo, são sais de adição de ácidos insolúveis em água e solúveis em água com ácidos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2- (4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido 3-hidroxi-2-naftóico, onde os ácidos são empregues na preparação do sal - dependendo se é um ácido mono ou polibásico e dependendo qual o sal desejado - numa razão quantitativa equimolar ou uma diferente destas. 0 tensioactivo pulmonar é entendido, de acordo com a invenção, como significando as várias composições conhecidas e suas alterações que têm a função de tensioactivo pulmonar natural. 0 tensioactivo pulmonar natural tem propriedades de superfície activa e reduz a tensão superficial na região alveolar dos pulmões. Um ensaio simples, rápido e quantitativo in vitro para determinar a actividade de superfície de preparações de tensioactivos é, e. g. o balanço de Wilhelmy [Goerke, J, Biochim Biophys Acta, 344: 241-261 (1974); King R.J. e Clements J.A., Am J Physiol 223: 715-726 (1972)]. Dá uma indicação da qualidade do tensioactivo em termos da capacidade para aproximar uma tensão superficial para próximo de zero mN/m. É efectuado por injecção de uma suspensão de tensioactivo a 5 concentrações definidas de fosfolipidos numa solução aquosa. Os fosfolipidos disseminam-se para a fase ar-liquido formando a denominada monocamada. Esta monocamada reduz a tensão superficial da solução aquosa. A placa de platina é cuidadosamente mergulhada na solução. Assim, a força que empurra a placa de platina pode ser determinada com transdutores sensíveis. Esta força é proporcional à tensão superficial e depende das dimensões da placa de platina. Um outro método para descrever a actividade superficial das preparações de tensioactivo é o surfactómetro de bolha pulsante [Possmayer F., Yu S. e Weber M., Prog Resp Res, Ed.v. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)]. A actividade de uma preparação de tensioactivo pode também ser avaliada através de um ensaio in vivo, por exemplo, como descrito abaixo na secção Farmacologia. A determinação da conformidade pulmonar, gases sanguíneos e pressão do ventilador irá proporcionar índices de actividade.

Tensioactivo pulmonar é para ser entendido, de acordo com a invenção, de um modo preferencial, como composições que irão apresentar actividade em tal ensaio. Podem ser mencionadas em particular, as composições que irão apresentar uma actividade em tal ensaio, semelhante ou superior ao tensioactivo pulmonar natural, em particular, humano.

As composições de tensioactivo pulmonar em particular compreendem fosfolipidos e inter alia, podem, adicionalmente conter proteínas tensioactivas pulmonares. Os produtos disponíveis comercialmente que podem ser mencionados são Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim) , um tensioactivo natural altamente purificado de pulmões de porco homogeneizados, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) e Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach) , ambos os extractos de pulmões 6 de bovino e também Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), um fosfolípido sintético com auxiliares. As proteínas tensioactivas pulmonares possíveis são ambas proteínas obtidas de fontes naturais, tais como, por exemplo, lavagem pulmonar ou extracção de fluído amniótico e, também, as proteínas geneticamente modificadas. De acordo com a invenção, as proteínas tensioactivas pulmonares designadas por SP-B e SP-C e os seus derivados modificados são, particularmente, de interesse. São conhecidas as sequências de aminoácidos destas proteínas tensioactivas pulmonares, o seu isolamento e preparação por engenharia genética (e. g. dos documentos WO-86/03408, EP-A-0251449, WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, EP-A-0368823 e EP-A-0348967). Os derivados modificados de SP-C que diferem da SP-C humana por substituição de certos aminoácidos são revelados, por exemplo, no documento 91/18015 e W095/32992. Pode ser feita referência, em particular, aos derivados de SP-C revelados no documento WO W095/32992. De acordo com a invenção, um derivado de SP-C recombinante particularmente preferido [daqui para a frente referido como r-SP-C (FF/1)], difere da SP-C humana por substituição das duas cisteínas na posição 4 e 5 por fenilalanina e substituição da metionina na posição 32 por isoleucina. Os documentos EP-B-0100910, EP-A-0110498, EP-B-0119056, EP-B-0145005 e EP-B-0286011 descrevem composições fosfolipídicas com e sem proteínas tensioactivas pulmonares que são adequadas, por exemplo, como componentes das preparações de acordo com a invenção. A invenção refere-se também à utilização das composições de acordo com a invenção para a produção de medicamentos que são empregues para o tratamento e/ou profilaxia da IRDS ou ARDS. 7

Além disso, a invenção refere-se a medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia da doença mencionada, que contêm as composições de acordo com a invenção.

As composições de acordo com a invenção estão disponíveis quer na forma liquida para administração intratraqueal ou intrabronquial quer na forma de pó para administração por inalação. As composições são preparadas por processos familiares para os especialistas na técnica utilizando, se apropriado, outros auxiliares farmacêuticos adequados. É obtida uma forma em pó através, por exemplo, da mistura de preparações de tensioactivos pulmonares liquidos, e. g., suspensões aquosas com suspensões aquosas de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e, depois, liofilizando-as e micronizando-as. Alternativamente, uma solução de um tensioactivo pulmonar e N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida pode ser liofilizada num solvente adequado, tal como, por exemplo, terc-butanol e, depois, micronizada. A secagem por vaporização de uma mistura de uma suspensão de tensioactivo pulmonar e uma suspensão aquosa de N- (3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzamida ou uma solução de um tensioactivo pulmonar e N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-

difluorometoxibenzamida em solventes adequados, tais como álcoois, (e. g. metanol, etanol, 2-propanol) clorofórmio, diclorometano, acetona e suas misturas, que podem, opcionalmente, conter água, conduz também a preparações em pó. A administração por inalação pode também ser efectuada por atomização de soluções ou suspensões que contêm as composições de acordo com a invenção. As composições de acordo com a invenção contêm, vantajosamente, 1 a 30 porcento em peso de 8 Ν-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida.

Abaixo, é descrita como exemplo, a preparação de uma preparação em pó através de secagem por vaporização.

Exemplo 1 São dissolvidas 8,2 g de 1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina, 3,46 g de l-palmitoil-2-oleoil-3-sn- fosfatidilglicerolamónio, 2,7 g de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, 0,56 g de ácido palmitico, 0,3 g de cloreto de cálcio e 0,2 g de r-SP-C (FF/I) em 700 mL de 2-propanol/água (90:10) e secas por vaporização num secador por vaporização laboratorial Buchi B 191. Condições de vaporização: azoto em gás de secagem, temperatura de entrada 110 °C, temperatura de saida 59-61 °C. É obtido um pó fino, de cor creme.

Exemplo 2 São secas por vaporização, 8,2 g de 1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina, 3,46 g de l-palmitoil-2-oleoil-3-sn- fosfatidilglicerolamónio, 0,27 g de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, 0,56 g de ácido palmitico, 0,3 g de cloreto de cálcio e 0,2 g de r-SP-C (FF/I), como descrito no Exemplo 1. 9

Exemplo 3 São secas por vaporização, 8,2 g de 1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina, 3,46 g de l-palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerolamónio, 0,027 g de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, 0,56 g de ácido palmitico, 0,3 g de cloreto de cálcio e 0,2 g de r-SP-C (FF/I), como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4 São dissolvidas 10,0 g de 1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina, 2,6 g de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3- ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzamida, 0,74 g de tiloxapol e 1,1 g de 1-hexadecanol em 500 mL de 2-propanol/água (90:10) e secas por vaporização num secador por vaporização laboratorial Buchi B 191. Condições de vaporização: azoto em gás de secagem, temperatura de entrada 110 °C, temperatura de saida 58-60 °C. É obtido um pó branco sujo.

Abaixo, é descrita, como meio de exemplo, a preparação de uma composição liofilizada.

Exemplo 5 São adicionadas 8,0 g de um tensioactivo pulmonar purificado de pulmões de bovinos e 2,0 g de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida a 90 mL de água. A suspensão obtida é liofilizada a -25 °C para proporcionar um material leve, branco sujo, macio. 10

Além disso, a invenção refere-se a um método para o tratamento de mamíferos, incluindo humanos, que sofrem de IRDS ou ARDS. O método é caracterizado pela administração de uma quantidade farmacologicamente tolerável e terapeuticamente activa da composição de acordo com a invenção, a um mamífero doente. A invenção refere-se também à composição de acordo com a invenção para utilização no tratamento de IRDS ou ARDS.

As preparações de acordo com a invenção são administradas 3 a 4 vezes ao dia durante 2 a 4 dias. Por exemplo, preparações compreendendo 4 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e 50 mg de fosfolípidos são administradas 6 vezes, a intervalos de 6 horas, por inalação, intratraqueal ou intrabronquial.

Farmacologia

Ratos adultos Sprague Dawley são artificialmente ventilados com oxigénio puro e uma pressão expiratória positiva final (PEEP; de modo a garantir a oxigenação dos ratos) e lavados até o seu tensioactivo pulmonar endógeno ser removido por lavagem (D. Háfner, U. Kilian e R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS). Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147: A719; D. Háfner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332) . Isto é evidenciado pelo facto de que nos animais os valores preliminares da pressão parcial do oxigénio arterial (PaCç) de 500 - 550 mm Hg (no caso de ventilação com oxigénio puro e PEEP) diminuíram para valores de 50-110 mm Hg. 11

Os animais do grupo de controlo, que não são tratados com tensioactivo pulmonar, permanecem com a sua Pa02 nestes valores baixos ao longo de todo o periodo de observação. sessenta minutos depois, a Pa02 tinha diminuído para estes valores, o tensioactivo pulmonar ou tensioactivo pulmonar em conjunto com N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzamida é instilado intratraquealmente. Os gases no sangue são determinados 30 e 120 minutos após instilação.

Na Tabela 1 e Tabela 2 que se seguem, na linha A os valores médios (± desvio padrão) da Pa02 estão indicados em mm Hg para o tempo 30 minutos (PEEP constante de 8 cm de H20) após instilação intratraqueal e na linha B 120 minutos após instilação intratraqueal. Pode ser observado na Tabela 1 que a administração isolada de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida não tem influência na PaCp. Isto surge da comparação com os animais de controlo não tratados. A administração de tensioactivo pulmonar (25 ou 100 mg/kg) conduz a um aumento na PaCp (o tensioactivo pulmonar utilizado corresponde a uma composição de acordo com o Exemplo 1 sem N- (3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro metoxibenzamida) . A adição de 600 pg/kg ou 6,0 mg/kg de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida à dose de tensioactivo pulmonar respectiva melhora os valores de PaCp em comparação com as doses de tensioactivo pulmonar respectivas. Disto pode-se concluir que a administração em conjunto de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e tensioactivo pulmonar conduz a uma acção superaditiva inesperada. É, assim, possível poupar uma parte do muito dispendioso tensioactivo pulmonar ou, ainda, obter uma acção aumentada de cada componente individual. 12 TABELA 1

Controlo Composto A* 600 pg/kg Tensioactivo pulmonar 25 mg/kg Tensioactivo pulmonar 25 mg/kg + Composto A* 600 pg/kg Tensioactivo pulmonar 100 mg/kg Tensioactivo pulmonar 100 mg/kg + Composto A* 600 pg/kg A 67 + 17 59 + 12 305 + 96 341 + 105 427 + 78 473 + 31 B 75 + 24 311 + 111 359 + 74 457 + 58 478 + 43 *Composto A = N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida TABELA 2

Tensioactivo Tensioactivo pulmonar Tensioactivo Tensioactivo pulmonar pulmonar 25 mg/kg + Composto A* pulmonar 100 mg/kg + Composto A* 25 mg/kg 6,0 mg/kg 100 mg/kg 6,0 mg/kg A 305 + 96 407 + 65 427 + 78 502 + 32 B 311 + 111 369 + 147 457 + 58 511 + 28 *Composto A = N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi -4-difluorometoxibenzamida

As preparações histológicas dos pulmões destes animais, efectuadas em simultâneo com a experiência, mostraram uma forte formação das denominadas membranas de hialina (HM) e um forte influxo de células inflamatórias [e. g. leucócitos neutrofilicos polimorfonucleares (PMNL)] como uma expressão do desenvolvimento de um sindrome da dificuldade respiratória aguda.

Na investigação das preparações de acordo com a invenção, compreendendo N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e tensioactivo pulmonar (mistura fosfolipidica) com ou sem proteínas tensioactivas neste modelo, 13 verificou-se que a oxigenação e as alterações histológicas (inibição da formação de HM e inibição do influxo de PMNL) melhoram superaditivamente em comparação com a administração isolada de tensioactivo pulmonar ou N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida. Pode-se concluir daqui que como resultado deste inesperado efeito sinérgico, o tratamento da IRDS e ARDS pode ser encurtado e a elevada mortalidade que acompanha estes sindromes pode ser reduzida.

Lisboa, 26 de Outubro de 2006 14

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição para o tratamento da IRDS e ARDS compreendendo N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e/ou seus sais farmacologicamente toleráveis e tensioactivo pulmonar.
2 . Composição como reivindicado na reivindicação 1, em que estão contidas misturas de fosfolípidos como tensioactivo pulmonar.
3. Composição como reivindicado na reivindicação 2, em que estão contidos fosfolípidos que ocorrem naturalmente em tensioactivos pulmonares.
4 . Composição como reivindicado na reivindicação 2 ou 3, em que estão adicionalmente contidas proteínas tensioactivas pulmonares.
5. Composição como reivindicado na reivindicação 4, em que estão contidas SP-B e/ou SP- -C e/ou seus derivados modificados.
6. Composição como reivindicado na reivindicação 1, em que estão contidos tensioactivos pulmonares obtidos por lavagem pulmonar.
7. Utilização de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida e/ou seus sais farmacologicamente toleráveis e tensioactivo pulmonar para 1 a preparação de medicamentos para o controlo de IRDS e ARDS.
8. Composição como reivindicado na reivindicação 5, em que a proteína tensioactiva pulmonar é um derivado de SP-C recombinante que difere da SP-C humana por substituição das duas cisternas na posição 4 e 5 por fenilalanina e substituição da metionina na posição 32 por isoleucina.
9. Composição como reivindicado na reivindicação 1 na forma de pó.
10. Método de preparação de uma composição na forma de pó como reivindicado na reivindicação 9, que compreende liofilizar uma mistura de uma preparação de tensioactivo pulmonar líquida com uma suspensão aquosa de N-(3,5-dicloropirid-4- il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida ou um seu sal farmacologicamente tolerável e micronizando o produto liofilizado.
11. Método de preparação de uma composição na forma de pó como reivindicado na reivindicação 9, que compreende liofilizar uma solução num solvente adequado de um tensioactivo pulmonar e de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida ou um seu sal farmacologicamente tolerável e micronizando o produto assim liofilizado.
12. Método de preparação de uma composição na forma de pó como reivindicado na reivindicação 9, que compreende secagem por vaporização de a) uma mistura de uma suspensão aquosa de tensioactivo pulmonar e uma suspensão aquosa de N-(3,5- 2 dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzamida, ou b) uma solução de um tensioactivo pulmonar e N- (3,5-dicloropirid-4-il)-3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida num solvente adequado, em que a N-(3,5-dicloropirid-4-il)-Ιοί clopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida está, opcionalmente, na forma de um seu sal farmacologicamente tolerável. Lisboa, 26 de Outubro de 2006 3