KR20000071112A

KR20000071112A - 3-(시클로프로필메톡시)-ｎ-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 및 폐 계면활성제를 포함하는 성인성호흡 곤란 증후군 및 영아 호흡 장애 증후군을 치료하기 위한 조성물

Info

Publication number: KR20000071112A
Application number: KR1019997007400A
Authority: KR
Inventors: 게르만파울-게오르그; 킬리안울리히; 보이메롤프; 암슐러헤르만; 크뤼거우베; 해프너디트리히; 아이스테터클라우스
Original assignee: 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하
Priority date: 1997-02-17
Filing date: 1998-02-14
Publication date: 2000-11-25
Also published as: PL335134A1; EE9900279A; DE69835594D1; KR100640025B1; AU6497398A; EE04094B1; SI0977577T1; HUP0001043A3; TR199901772T2; WO1998035683A1; BR9807399A; NZ336569A; DK0977577T3; EP0977577A1; IL130658A0; US6998410B2; CZ293871B6; PL190775B1; BR9807399B1; CA2276429C

Abstract

본 발명은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및/또는 이의 약물학적 허용가능한 염 및 폐 계면활성제를 포함하는 IRDS 및 ARDS의 치료를 위한 신규한 조성물에 관한 것이다.

Description

3-(시클로프로필메톡시)-Ｎ-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 및 폐 계면활성제를 포함하는 성인성 호흡 곤란 증후군 및 영아 호흡 장애 증후군을 치료하기 위한 조성물{COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ARDS OR IRDS CONTAINING 3-(CYCLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLORO-4-PYRIDINYL)-4-(DIFLUOROMETHOXY)BENZAMIDE AND LUNG SURFACTANT}

성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS)은 심각한 가스 교환 장애(특히, 동맥 저산소혈증)와 관련될 경우 여러가지 병인의 다양한 급성, 확산성 침윤성 폐 손상에 사용되는 표현이다. 성인성 호흡 곤란 증후군은 영아 호흡 장애 증후군(IRDS)과 공통적인 다수의 임상적 및 병리학적 특징을 갖기 때문에 약어 ARDS를 사용한다. IRDS의 경우에는 조산에 의한 폐 계면활성 결핍증이 우세하게 발생하며, ARDS의 경우에는 여러가지 병인에 의한 폐 상태로 인해서 폐 계면활성 기능부전이 일어난다.

ARDS에 대한 발생 원인은 예를 들면 확산성 폐 감염(예, 바이러스, 박테리아, 진균에 의한), 위액의 흡인 또는 익사 직전의 흡인, 독소 또는 자극원(예, 염소 가스, 질소 산화물, 연기)의 흡입, 직접적 외상 또는 간접적 외상(예, 다발성 골절 또는 폐 좌상), 폐 이외의 감염에 대한 전신성 반응(예, 출혈성 췌장염, 그람 음성균 패혈증), 다량의 혈액 수혈 또는 심폐 바이패스 이후 등이 있다. 이들은 참조 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 10th Ed. 1983 맥그로-힐 인터내셔날 북 컴파니]에 기재되어 있는 것을 인용하였다.

사망률이 50∼60%에 육박하기 때문에[Schuster Chest의 조사, 1995, 107:1721-26], ARDS 환자가 나타내는 전조는 여전히 불길한 것으로 여겨지고 있다.

ARDS의 치료는 주로 다양한 형태의 환기[예, PEEP(능동성 종말 호기압; 호흡 공기의 산소 농도를 증가시킴), SIMV(동시 간헐적 강제 환기; Harrison's Priciples of Internal Medicine 10th Ed. 1983, 맥그로-힐 인터내셔날 북 컴파니]로부터 체외 막 산소 투여(ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, 마셀 데커 인코포레이티드 1991)에 이르기까지 가능한한 초기에 시술하는 것으로 이루어진다.

다양한 환기 기술의 특정한 용도는 사망률만을 낮추게 되며, 운동시 악성 순환을 형성하게 될 위험이 내포되어 있다. 가압 및 높은 FiO₂(흡식 산소 분율; 호흡 공기내의 산소의 비율)로 환기시키면, 폐 자체가 손상될 수 있으며, 이에 의한 결과로서 혈액내의 적절한 산소 투여를 위해서는 고압 및 높은 FiO₂이 요구할 수 있다.

최근 이의 해결책에 대한 다양한 약물학적 접근이 수행되고 있다. 이의 예로는 폐 계면활성 치환법[서베이, 예를 들면 비. 라흐만, 디. 고머즈 및 이.피. 에이킹: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19:581-91; 티.제이. 그레고리 일동: Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:A567], 예를 들면 프로스타글란딘 E₁(PGE₁; 아브라함 일동, Crit Care Med. 1996, 24:10-15) 또는 글루코코르티코스테로이드(버나드 일동, N. Engl. Med. 1987, 317:1565-70)를 사용한 순수 항염증성 치료 등이 있다. 폐 계면활성제를 투여하여 상당한 성공을 거두기는 하였지만[예, 웜래쓰 일동, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996, 154:57-62], 순수한 항염증성 치료는 성공을 거두기가 거의 힘들었다. 이는 ARDS에 관한 병리학 또는 조직병리학적 소견과는 직접적으로 대치되는 사항으로서, 대량의 다형핵성 백혈구 침윤[서베이, 예를 들면 티엘 일동, Anesthesist. 1996, 45:113-130]이 ARDS를 지닌 환자의 폐 및 세정물에서 관찰되었으며, 다양한 염증 매개체가 검출되었다. 테스트에서, PGE₁은 리포좀 정맥내 투여 제형[참고 문헌: 아브라함 일동, Crit. Care Med. 1996, 24:10-15] 뿐 아니라, 포스파티드산[예, 리소필린, 라이스 일동, Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91:3857-61] 또는 재조합 사람의 인터류킨 1(IL-1) 수용체 길항물질[피셔 일동, JAMA 1994, 271:1836-43]의 억제를 목표로 하는 물질에 추가로 존재한다. 그러나, PGE₁및 IL-1 수용체 길항물질 모두는 이의 치료학적 용도가 부작용에 의해 제한받게 된다.

WO96/09831에는 글루코코르티코스테로이드 및 폐 계면활성제를 포함하는 ARDS 및 IRDS의 치료 조성물이 개시되어 있다. EP-B-0,451,215에는 폐를 경유하는 약학적 활성 화합물을 투여하기 위한 조성물이 기재되어 있다. 이러한 조성물은 약학적 활성 화합물 및 폐 계면활성 단백질을 포함하는 리포좀을 포함한다. 이러한 시스템은 또한 ARDS 및 IRDS의 치료를 위해 제안되어 있다. EP-B-0,055,041에는 호흡 기관의 장애의 치료를 위한 침출 또는 흡입을 위한 제제가 기재되어 있는데, 이 제제는 호흡 기관의 장애에 대한 활성 화합물 및 천연의 폐 계면활성제를 포함한다. ARDS 및 IRDS의 치료용 조성물은 기재되어 있지 않다.

본 발명은 영아 호흡 장애 증후군(IRDS) 및 급성 또는 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS)로 나타나는 질환 상태를 치료하기 위한 신규한 조성물에 관한 것이다.

N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및 폐 계면활성제의 조합물을 투여하면 IRDS 및 ARDS 치료에서 상승 효과를 얻을 수 있다.

그러므로, 본 발명은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및/또는 이의 약학적 허용염 및 폐 계면활성제를 포함하는 IRDS 및 ARDS의 치료용 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명의 추가의 구체예는 하기의 청구의 범위를 따른다.

N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 제법 및 포스포디에스테라제(PDE) IV 억제제로서의 용도는 WO95/01338에 기재되어 있다. N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 약학적 허용가능한 염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산을 비롯한 산과의 수용성 산 부가염 또는 수불용성 산 부가염을 들 수 있으며, 산은 1가 염기성 산 또는 다가 염기성 산이냐에 따라 그리고 염을 원하느냐에 따라 등몰 정량비 또는 이와는 다른 정량비로 염 제조에 사용된다.

본 발명에 의하면 폐 계면활성제는 천연의 폐 계면활성제의 기능을 갖는 다수의 공지된 조성물 및 이의 변형물을 의미하는 것으로 이해한다. 천연의 폐 계면활성제는 계면활성 특성을 지니며, 폐의 폐포 부분에서의 표면 장력을 감소시킨다. 계면활성 제제의 계면 활성을 측정하기 위한 단순하고 빠른 정량적 시험관내 분석은 예를 들면 Wilhelmy 밸런스가 있다. [참조 문헌 : 고르크, J. Biochim. Biophys. Acta, 344:241-261 (1974); 킹 알.제이. 및 클레멘츠 제이.에이. Am. J. Physiol. 223:715-726 (1972)]. 이는 표면 장력이 거의 0 mN/m에 도달할 수 있는 특성면에서의 계면활성 특성을 나타낸다. 이는 소정 농도의 인지질로 함수성 용액에 계면활성 현탁액을 주입하는 것으로 실시된다. 인지질은 이른바 단분자층을 형성하는 공기-액체 상으로 퍼지게 된다. 이러한 단분자층은 함수성 용액의 표면 장력을 감소시킨다. 백금판을 조심스럽게 상기 용액에 침지시킨다. 이제, 백금판을 끌어내리는 힘을 민감한 변환기로 측정할 수 있다. 이 힘은 표면 장력에 비례하며, 백금판의 크기에 좌우된다. 계면활성 제제의 계면활성을 나타내는 다른 방법은 맥동 기포 계면활성 측정기[포스마이어 에프., 유 에스. 및 웨버 엠. Prog. Resp. Res. Ed. v. Wichert, Vol. 18:112-120 (1984)]가 있다. 또한, 계면활성 제제의 활성은 예를 들면 약물학 부문에 기재되어 있는 바와 같은 생체내 분석에 의해 평가할 수 있다. 폐 컴플라이언스, 혈액 가스 및 환기장치 압력의 측정으로 활성도를 알 수 있다.

폐 계면활성제는 본 발명에서 이러한 분석에서의 활성을 나타낼 수 있는 조성물로서 선택적으로 이해한다. 이와 같은 분석에서, 조성물은 천연의 폐 계면활성제, 특히 인체의 폐 계면활성제의 활성과 유사하거나 또는 이보다 높은 활성을 나타낸다. 특히, 폐 계면활성제 조성물은 인지질을 포함하며, 그중에서도 특히 폐 계면활성 단백질을 추가로 포함할 수 있다. 시판 제품의 예로는 등록상표 Curosurf(세로노, 파마 게엠베하, 운테르츠라이스하임; 균질화된 돼지 폐에서 얻은 고도로 정제된 천연 계면활성제), 등록상표 Survanta(아보트 게엠베하, 바이스바덴) 및 등록상표 Alveofact(독토르 카알 토마 게엠베하 비베라흐)(이들 두 추출물은 소의 폐로부터 얻음), 등록상표 Exosurf(도이치 웰컴 게엠베하, 부르그베델; 보조제를 포함한 합성 인지질) 등이 있다. 폐 계면활성제 단백질로는 천연 공급원, 예를 들면 폐 세척물 또는 양막 유체로부터 얻은 추출물 및 유전 공학으로 얻은 단백질 모두 가능하다. 본 발명에 의하면, SP-B 및 SP-C로 표시된 폐 계면활성 단백질 및 이의 개질된 유도체가 특히 중요하다. 유전 공학에 의한 이들 폐 계면활성제 단백질의 아미노산 서열, 분리물 또는 제법은 예를 들면 WO86/03408, EP-A-0,251,449, WO89/04326, WO87/06943, WO88/03170, EP-A-0,368,823 및 EP-A-0,348,967에 공지되어 있다. 특정한 아미노산의 치환에 의한 사람이 SP-C와는 다른 SP-C의 개질 유도체는 예를 들면 WO91/18015 및 WO95/32992에 기재되어 있다. 특히 WO95/32992에 기재되어 있는 SP-C 유도체를 언급할 수 있다. 본 발명에 의하면, 특히 바람직한 재조합 SP-C 유도체[이하에서는 r-SP-C(FF/l)는 4 및 5의 위치에서 2개의 시스테인을 페닐알라닌으로 치환시키고 32 위치의 메티오닌을 이소루신으로 치환하므로써 사람의 SP-C와는 다르게 된다. EP-B-0,100,910, EP-A-0,110,498, EP-B-0,119,056, EP-B-0,145,005 및 EP-B-0,286,011에는 예를 들면 본 발명에 의한 제제의 성분으로서 적절한 폐 계면활성제 단백질을 포함하거나 또는 포함하지 않는 인지질 조성물이 기재되어 있다.

추가로, 본 발명은 IRDS 또는 ARDS의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에서의 본 발명에 의한 조성물의 용도에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 본 발명에 의한 조성물을 포함하는 전술한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제에 관한 것이다.

본 발명에 의한 조성물은 기관내 또는 기관지내 투여를 위한 액상 제형 또는 흡입에 의한 투여를 위한 분말 제형으로 사용할 수 있다. 이 조성물은 필요할 경우 추가의 적절한 약물학적 보조제를 사용하여 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조된다. 분말 제형은 예를 들면 수성 현탁액과 같은 액상 폐 계면활성 제제를 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 수성 현탁액과 혼합한 후, 이를 동결건조 및 미립자화하여 얻는다. 또는 폐 계면활성제 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 용액을 적절한 용매, 예컨대 t-부탄올내에서 동결건조시킨 후, 미립자화할 수 있다. 임의로 물을 더 포함할 수 있는 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤 및 이의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서 수성 폐 계면활성제 현탁액 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 수성 현탁액 또는 폐 계면활성제와 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 용액의 혼합물을 분무 건조시켜 분말 제제를 생성한다. 또한, 본 발명에 의한 조성물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무시켜 흡입에 의한 투여를 실시할 수 있다. 본 발명에 의한 조성물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 1∼30 중량%를 포함하는 것이 이롭다.

이하, 분무 건조에 의한 분말 제제의 제조를 하기의 실시예에 의해 설명한다.

실시예 1

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 8.2 g, 1-팔미토일-2-올레일-3-sn-포스파티딜글리세롤암모늄 3.46 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시 -4-디플루오로메톡시벤즈아미드 2.7 g, 팔미트산 0.56 g, 염화칼슘 0.3 g, r-SP-C(FF/I) 0.2 g을 2-프로판올/물(90:10) 700 ㎖에 용해시키고, Buchi B 191 실험실용 분무 건조기 내에서 분무 건조시켰다. 분무 조건 : 건조 기체 질소, 입구 온도 110℃, 출구 온도 59℃∼61℃. 미세한 크림색 분말을 얻었다.

실시예 2

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 8.2 g, 1-팔미토일-2-올레일-3-sn-포스파티딜글리세롤암모늄 3.46 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시 -4-디플루오로메톡시벤즈아미드 0.27 g, 팔미트산 0.56 g, 염화칼슘 0.3 g, r-SP-C(FF/I) 0.2 g을 실시예 1에 기재된 바와 같이 분무 건조시켰다.

실시예 3

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 8.2 g, 1-팔미토일-2-올레일-3-sn-포스파티딜글리세롤암모늄 3.46 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시 -4-디플루오로메톡시벤즈아미드 0.027 g, 팔미트산 0.56 g, 염화칼슘 0.3 g, r-SP-C(FF/I) 0.2 g을 실시예 1에 기재된 바와 같이 분무 건조시켰다.

실시예 4

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 10.0 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 2.6 g, 틸록사폴 0.74 g 및 1-헥사데칸올 1.1 g을 2-프로판올/물(90:10) 500 ㎖에 용해시키고, Buchi B 191 실험실용 분무 건조기 내에서 분무 건조시켰다. 분무 조건 : 건조 기체 질소, 입구 온도 110℃, 출구 온도 58℃∼60℃. 백색 내지 회백색의 분말을 얻었다.

이하에서는 동결건조된 조성물의 제법이 예로서 설명되어 있다.

실시예 5

소의 폐로부터 얻은 정제된 폐 활성 물질 8.0 g 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 2.0 g을 물 90 ㎖에 첨가하였다. 얻은 현탁액을 -25℃로 동결건조시켜 밝은 회백색의 보풀 물질을 얻었다.

본 발명은 추가로 IRDS 또는 ARDS를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료학적 활성 및 약물학적 내성을 갖는 함량의 조성물을 상기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하였다.

본 발명은 추가로 IRDS 또는 ARDS의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제제는 2∼4 일동안 3∼4 회 투여한다. 예를 들면, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 4 ㎎, 인지질 50 ㎎을 포함하는 제제를 흡입 또는 기관내 또는 기관지내로 6 시간 간격으로 6 회 투여하였다.

약물학

스프라그 돌리 래트 성체를 순수한 산소 및 양종말 호기압(PEEP; 래트의 산소 투여를 보장함)으로 인공 환기시키고, 내인성 폐 계면활성제가 씻겨 없어질 때까지 세척하였다. 참조 문헌[디. 해프너, 유. 킬리안 및 알. 보이메: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome(ARDS), Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147:A719; 디. 해프너, 피.지. 게르만, 디. 하우쉬케, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332]. 이는 동물의 동맥 산소 분압(PaO₂)의 초기값 500∼550 ㎜Hg(순수한 산소 환기 및 PEEP의 경우)이 50∼110 ㎜Hg로 감소되었다는 것을 입증한다. 폐 계면활성제로 처리하지 않은 대조군의 동물은 관찰 기간동안 낮은 값의 PaO₂가 유지되었다. PaO₂가 이 값으로 감소된지 60 분 후, 폐 계면활성제 또는, 폐 계면활성제와 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 기관내로 점적주입하였다. 점적주입후 30 분 및 120 분에 혈액 가스를 측정하였다.

하기에는 표 1 및 표 2가 기재되어 있는데, 라인 A에는 기관내 점적주입후 30 분 동안(8 ㎝H₂O의 일정한 PEEP), 라인 B에는 기관내 점적주입후 120 분 동안의 PaO₂의 평균값(±표준 편차)을 ㎜Hg로 나타내었다. 하기의 표 1에 기재되어 있는 바와 같이, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 단독으로 투여한 것은 PaO₂에 아무런 영향이 없었다. 이를 미처치 대조군 동물과 비교하였다. 폐 계면활성제(25 또는 100 ㎎/㎏)의 투여로 PaO₂가 증가하였다(사용된 폐 계면활성제는 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하지 않은 실시예 1에 의한 조성물에 해당함). 각각의 폐 계면활성제 투여에 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 600 ㎍/㎏ 또는 6.0 ㎎/㎏을 첨가하면, 각각의 폐 계면활성제 투여량과 비교하여 PaO₂값이 개선되었다. N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드와 폐 계면활성제와의 병행 투여로 예상밖의 놀라운 추가의 효과가 나타났다. 그러므로, 매우 값비싼 폐 계면활성제의 일부를 절약할 수 있으며, 각각의 개별 성분의 증가된 작용을 얻을 수 있다.

	대조예	화합물 A^*600 ㎍/㎏	폐 계면활성제25 ㎎/㎏	폐 계면활성제25 ㎎/㎏ +화합물 A^*600 ㎍/㎏	폐 계면활성제100 ㎎/㎏	폐 계면활성제100 ㎎/㎏ +화합물 A^*600 ㎍/㎏
A	67±17	59±12	305±96	341±105	427±78	473±31
B		75±24	311±111	359±74	457±58	478±43
^*화합물 A=N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

	폐 계면활성제25 ㎎/㎏	폐 계면활성제25 ㎎/㎏ +화합물 A^*6.0 ㎎/㎏	폐 계면활성제100 ㎎/㎏	폐 계면활성제100 ㎎/㎏ +화합물 A^*6.0 ㎎/㎏
A	305±96	407±65	427±78	502±32
B	311±111	369±147	457±58	511±28
^*화합물 A=N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

실험과 관련하여 실시한 이들 동물의 폐의 조직학적 정밀 검사로 이른바 유리질막(HM)이 강력하게 형성되었으며, 급성 호흡 장애 증후군 발생의 표현으로서 염증성 세포[예, 다형핵 호증구 백혈구(PMNL)]의 강한 유입이 입증되었다.

이러한 모델에서의 계면활성 단백질의 존재 또는 부재하에 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및 폐 계면활성제(인지질 혼합물)을 포함하는 본 발명에 의한 제제의 연구에서, 폐 계면활성제 또는 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 단독 투여와 비교하여 산소 투여 및 조직학적 변이(HM의 형성 억제 및 PMNL 유입의 억제)가 크게 개선된 것으로 나타났다. 이로부터, 놀라운 상승 효과의 결과로서 IRDS 및 ARDS의 치료가 단축될 수 있으며, 이러한 증후군이 수반하는 높은 사망률이 감소될 수 있다.

Claims

N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및/또는 이의 약물학적으로 허용가능한 염 및 폐 계면활성제를 포함하는 영아 호흡 장애 증후군(IRDS) 및 급성 또는 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 폐 계면활성제로서, 인지질 혼합물을 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제2항에 있어서, 천연 폐 계면활성제에 존재하는 인지질을 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 폐 계면활성제 단백질을 더 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제4항에 있어서, SP-B 및/또는 SP-C 및/또는 이의 변성 유도체를 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 폐 세척에 의해 얻은 폐 계면활성제를 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
IRDS 및 ARDS 조절용 약제 제조에서의 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및/또는 이의 약물학적 허용가능한 염 및 폐 계면활성제의 용도.
IRDS 및 ARDS의 치료를 위한 제1항에 기재되어 있는 조성물의 용도.