CN104800214A - 一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种速效治疗COPD的复方气雾剂及其制备方法，包含罗氟司特和沙丁胺醇复方制剂的处方和制备工艺。结合了长效COPD药物罗氟司特和速效COPD药物沙丁胺醇的特点，做到起效迅速，持续时间长，从而减少患者口喷的次数，降低毒副作用的发生。将抛射剂由CFCs替换成HFC，消除了对地球臭氧层的破坏。本发明所选用的卵磷脂有利于药物对肺部细胞的浸入与渗透，从而提高生物利用度，达到速效的目的。在分散剂中加入薄荷冰，在患者给药后获得清凉舒适的感觉，提高患者的依从性。

Description

一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法

技术领域

本发明涉及罗氟司特和沙丁胺醇的复方制剂的配方、剂型及其制备方法，特别是涉及复方罗氟司特吸入气雾剂及其制备方法，属于生化医药领域。

背景技术

慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disseases，COPD）是一种进慢性和威胁生命的呼吸系统疾病，为人类健康“杀手”之一，它使患者呼吸困难，丧失活动能力，降低生活质量。COPD患者在急性发作期过后。临床症状岁有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺疾病，病通常包括慢性支气管炎和肺气肿。据估计，全世界约有2.1亿人患有这种疾病，由于现在环境污染严重，PM2.5在全国各地肆虐，COPD病人持续增多，预计到2020年，COPD将成为全球第三大死亡因素。

历史上肺部给药一直以控制呼吸道局部疾病为目标，目前上市的用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和支气管炎的吸入产品大都是这样的。现在以肺、特别肺深部的肺泡表面，作为无法口服的药物的全身用药部位，引起了高度的重视。因为肺部给药是非侵害性的，具有替代注射给药的潜力，其治疗目标实质上已被拓宽，将足够小的颗粒或小液滴输送到肺周边或肺深部的新肺部给药系统正在得到迅速发展，以满足这些新的治疗目标。

肺部给药为下面三种给药方法之一：雾化剂（nebulizer）、定量吸入剂（MDI）或气雾剂吸入剂（DPI），药物的性质及其治疗目标可能显示哪一种肺部给药的剂型更合适。

定量吸入剂（metereddoseinhaler，MDI），是用于口腔或鼻腔的给药系统，是间歇的气雾化呼吸道给药。MDI为活性物质溶解或悬浮于抛射剂中，并装于密封加压的配有定量阀的容器内。阀门启动后喷出定量的雾化药物，在口腔或鼻腔吸入。

每个MDI可以有高至几百次的喷雾，每次喷雾一般为10-500μg的药物分散于25-100μL液体中，喷出的液体经过抛射剂的快速气化，产生均匀分布的喷雾。由药物沉积而产生的临床疗效，主要依赖于吸入颗粒的量，其颗粒应有适当的空气动力学直径，通常小于5um.才能沉积在肺组织上（可吸入部分）。

首个MDI产品在Riker室验室诞生，于1956年上市，所用的是有专利权的新型定量阀。目前在大多数国家，MDI巳成为支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）吸入治疗药的主受剂型。自从其生产以来，MDI技术在稳步发展，然而随着氟利昂（CFC）作为MDI的主要抛射剂在市场应用上的逐步退出，抛射剂转为氢氟烷（HFC），MDI拄术发展加快。

尽管MDI使用非常简便，但其装置复杂，包括药物配方、容器、定量阔和致动器的一体化结构（图1）。改变其构成的任何部分都将影响MDI的最终功能，这种设计是为保证给药剂量和药物在气雾剂中分布的颗粒大小均匀一致，符合MDI标示的喷雾次数和储存期的要求。

沙丁胺醇又名舒喘灵。为一种选择性β2-受体激动剂。作用于支气管β2肾上腺素受体，松弛平滑肌，其机制为激活腺苷环化酶，促进环磷腺苷生成。用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛。

罗氟司特（Roflumilast）是1993年由德国安达（Altana）公司首次研发成功罗氟司特（目前已是瑞士奈科明制药公司（Nycomed Pharma GmbH）旗下的产品）。2009年，完成了罗氟司特的Ⅲ期临床试验。2010年7月6日欧盟批准罗氟司特（roflumilast，Daxas）上市，2011年3月1日美国食品药品管理局（FDA）于批准上市。

罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，属苯甲酰胺类化合物。通过选择性抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。已被证明能够以一种新型作用模式抑制COPD相关性炎症。

目前罗氟司特临床使用的剂型为片剂，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。其独特的性质，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：当与支气管扩张剂联合用药治疗最重度慢性阻塞性肺病患者时，罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益处，由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。

罗氟司特化合物的专利文献有IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430、US6822114。罗氟司特在中国有化合物专利“氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用”（WO09501338、CN94192659）,该专利于保护了该化合物、制备方法以及在治疗气道疾病或皮肤病的应用。

美国专利US2005159492公开了一种含有罗氟司特为活性成分，含有PVP为粘合剂的普通片剂及其制备方法。

做为COPD类药物，最理想的剂型为吸入剂。采用吸入气雾剂的制剂形式具有显而易见的好处。作用部位准确，够有效的增加生物利用度、减少药物入血时间提高功效，还能根据患者的病情自行调节用量，从而减少总体用量，减轻副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有罗氟司特、沙丁胺醇作为活性成分的吸入气雾剂配方及其制备方法，该组合物可以解决现有技术存在的问题，并达到吸入制剂要求的苛刻条件。

具体地说，本发明的吸入用气雾剂组合物由活性成分罗氟司特、沙丁胺醇，表面活性剂、助溶剂、工艺助剂、抛射剂这几个部分组成

其中罗氟司特占组合物总重量的0.01%-1%，优选0.1%-0.5%，更优选0.1-0.2%。沙丁胺醇占组合物总重量的0.01%-1%，优选0.01%-0.2%，更优选0.05-0.1%；

其中表面活性剂包括：卵磷脂、大豆磷脂、油酸、司盘、吐温，包括其单一和混合组份；

其中助溶剂包括：乙醇、丙二醇、丙三醇，包括他们的组合物；

其中工艺助剂包括：薄荷冰、甘露醇；

其中抛射剂包括：四氟乙烷、一氯二氟乙烷、二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷。

本发明所述的粒径均是用干分散法以激光衍射仪测得的值，其中液滴具有下列粒径分布特性：

1）10%的粒子具有小于2μm的粒径；

2）50%的粒子具有小于4μm的粒径；

3）90%的粒子具有小于6μm的粒径；

本发明所述的吸入气雾剂组合药物为5-500μg/揿的无菌药物制剂，优选25-100μg/揿，更优选50μg/揿；

本发明所述的吸入气雾组合药物是以HFA为抛射剂的气雾剂铝瓶压力罐装容器；

本发明所述的吸入气雾组合药物是采用定量吸入剂的包装形式，包含容器、定量阀、橡胶部件、致动器和间隔室这几个部分组成。

本发明所述的吸入气雾组合药物是设计罐装量为200揿/瓶，考虑泄露等情况，实际罐装量为240揿/瓶；

本发明的目的还在于提供一种含有罗氟司特、沙丁胺醇作为活性成分的吸入气雾剂组合物的制备方法，其特征包含于下述步骤：

1）原料药微粉化:将硫酸沙丁胺醇粉碎至7μm以下；

2）称量:称取配方量的罗氟司特、沙丁胺醇、卵磷脂、无水乙醇；

3）表面活性剂溶解:先取配方量2/3的无水乙醇，加入配方量的卵磷脂，高剪切均质机下均质搅拌20min；

4）药液配制:将上液加入配方量的硫酸沙丁胺醇，高剪切均质机下搅拌30min；补充剩余的无水乙醇至全量，继续搅拌20min后，开循环泵，循环15min；

5）灌装扎阀，充抛射剂四氟乙烷，检漏称重；

6）包装:安装助动器（罩壳）

该方法的优越性在于：

1、结合了长效COPD药物罗氟司特和速效COPD药物沙丁胺醇的特点，做到起效迅速，持续时间长，从而减少患者口喷的次数，降低毒副作用的发生。

2、将抛射剂由CFCs替换成HFC，消除了对地球臭氧层的破坏。

3、喷射的液滴粒径约在1-5μm，具有很好的肺部沉积。

4、本发明所选用的卵磷脂有利于药物对肺部细胞的浸入与渗透，从而提高生物利用度，达到速效的目的。

5、在分散剂中加入薄荷冰，在患者给药后获得清凉舒适的感觉，提高患者的依从性。

附图说明

图1实施例1粒径分布

图2实施例2粒径分布

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明，但本发明不仅限于这些实施例。

实施例1

1、配方（按照1000瓶计算）：

罗氟司特：24.4g；

沙丁胺醇：12.2g；

卵磷脂：4.8g；

无水乙醇：1200g；

HFA：补加至18000g。

2、制备方法：

1）原料药微粉化:将硫酸沙丁胺醇粉碎至7μm以下；

2）称量:称取配方量的罗氟司特、沙丁胺醇、卵磷脂、无水乙醇；

3）表面活性剂溶解:先取配方量2/3的无水乙醇，加入配方量的卵磷脂，高剪切均质机下均质搅拌20min；

4）药液配制:将上液加入配方量的硫酸沙丁胺醇，高剪切均质机下搅拌30min；补充剩余的无水乙醇至全量，继续搅拌20min后，开循环泵，循环15min；

5）灌装扎阀，充抛射剂四氟乙烷，检漏称重；

6）包装:安装助动器（罩壳）。

3、粒径测定

使用Mastersizer3000（MalvernInstruments，Worcs，UK）通过激光衍射测定液滴粒度分布。通过Scirocco3000气雾剂进料器（MalvernInstruments，Worcs，UK）以4bar的压缩空气通过测量去分散粉末。所述颗粒折射率和吸收率分别为1.52和0.1.分散剂折射率对于空气为1.000.所有的测量都进行三次重复，测定结果见表1及图1。

表1实施例1粒径分布

	10%	50%	90%
				平均粒径（μm）	1.16	3.05	4.63
标准偏差（%）	0.03	0.04	0.05

实施例2

1、配方（按照1000瓶计算）：

罗氟司特：28g；

沙丁胺醇：14g；

薄荷冰：50g；

丙二醇：350g；

HFA：补加至14000g。

2、制备方法：

参见实施例1。

3、粒径测定

粒径测定方法参见实施例1，测定结果见表2及图2。

表2粒径分布

	10%	50%	90%
				平均粒径（μm）	1.76	3.58	4.67
标准偏差（%）	0.02	0.04	0.05

试验例有效部位沉积量测定及稳定性试验

1、有效部位沉积量测定

以实施例1、2所制备的样品，参照中国药典2000年版二部附录XH有效部位药物量测定法，使用吸入气雾剂有效药量测定仪（人工喉，药物制剂国家工程研究中心），分别测定不同供吸入气雾剂组合物的药物有效部位药物沉积量，并用高效液相色谱仪（Waters2695），参照高效液相法（中国药典2000年版二部附录VD）测定罗氟司特含量，计算有效部位沉积量。结果显示，在本发明所述的磷脂含量范围内，药物有效部位沉积量显著提高。结果见表3：

表3有效部位沉积量（%）

	实施例1	实施例2
			有效部位沉积量（%）	48	51

2、稳定性试验：

将复方罗氟司特吸入气雾剂样品按市售包装（采用铝箔和PVC硬片包装，并采用防潮包装），在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下长期留样放置。在放置后第1、2、3、6月分别取样检测，并与初始检测结果进行比较。复方罗氟司特吸入气雾剂样品长期留样考察结果见表4：

表4稳定性试验结果

Claims (10)

1.一种罗氟司特吸入气雾剂复方，由活性成分罗氟司特、沙丁胺醇，表面活性剂、助溶剂、工艺助剂、抛射剂组成；其中罗氟司特占组合物总重量的0.01%-1%，沙丁胺醇占组合物总重量的0.01%-1%，其中该固体罗氟司特粒子具有下列粒径分布特性：

1）10%的粒子具有小于2μm的粒径；

2）50%的粒子具有小于4μm的粒径；

3）90%的粒子具有小于6μm的粒径。

2.如权利要求1所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于罗氟司特占组合物总重量的0.1%-0.5%。

3.如权利要求1或2所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于罗氟司特占组合物总重量的0.1-0.2%。

4.如权利要求1所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于沙丁胺醇占组合物总重量的0.01%-0.2%。

5.如权利要求1或4所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于沙丁胺醇占组合物总重量的0.05-0.1%。

6.如权利要求1所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于表面活性剂包括：卵磷脂、大豆磷脂、油酸、司盘、吐温，包括其单一和混合组份。

7.如权利要求1所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于助溶剂为：乙醇、丙二醇、丙三醇，包括他们的组合物。

8.如权利要求1所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于工艺助剂为：薄荷冰、甘露醇。

9.如权利要求1所述的罗氟司特吸入气雾剂复方，其特征在于抛射剂为：四氟乙烷、一氯二氟乙烷、二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷。

10.一种罗氟司特吸入气雾剂复方的制备方法，步骤为：

1）原料药微粉化:将硫酸沙丁胺醇粉碎至7μm以下；

2）称量:称取配方量的罗氟司特、沙丁胺醇、卵磷脂、无水乙醇；

3）表面活性剂溶解:先取配方量2/3的无水乙醇，加入配方量的卵磷脂，高剪切均质机下均质搅拌20min；

4）药液配制:将上液加入配方量的硫酸沙丁胺醇，高剪切均质机下搅拌30min；补充剩余的无水乙醇至全量，继续搅拌20min后，开循环泵，循环15min；

5）灌装扎阀，充抛射剂四氟乙烷，检漏称重；

6）包装:安装助动器罩壳。