PT87307B

PT87307B - Processo para a preparacao de quinoxalil-imidazolidino-2,4-dionas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT87307B
Application number: PT87307A
Authority: PT
Inventors: Hans-Jochen Lang; Karl Geisen; Roland Utz; Heiner Glombik; Friedrich Ernest Beyhl
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-04-25
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1992-08-31
Also published as: HU200603B; PH24258A; ZA882854B; DE3713872A1; AU600121B2; DK222588D0; JPS63280080A; EP0288898A1; IL86169A; ATE66220T1; EP0288898B1; PT87307A; IL86169A0; NZ224342A; AU1509388A; KR880012587A; DK222588A; DE3864179D1; US4943576A; HUT46909A

Description

Memória Descritiva

Na terapia de Diabetes mellitus têm sido utilizadas até agora essencialmente substâncias que normalizam o nível de glucose e insulina no sangue.

Mais recentemente foram descritos compostos para influenciar lesões e complicações posteriores diabéticas crónicas. Entre estas contam-se a neuropatia diabética, as microangiopatias - primeiramente como ritinopatia e como ^Rf|$<ropatia - bem como a formação de cataratas. Os inibidoros do enzima aldose - reductase podem ser utilazados no tratamento destas doenças em consequência dos resultados de novas in- 1 -

vestigações. Entre os inibidores de aldose-reductase de mais forte acção até agora conhecidos contam-ee as imidazolidinodlonas com ligação espiro (P.F.Kador, J. H. Konoshita e N. E. Sharpless, J. Med. Chem. 28/1985/841).

Surpreendentemente descobriu-se agora que quinoxalil-imidazolidino-dionas convenientemente substituídas inibem a aldose - reductase com uma acção muito forte e consequentemente podem ser empregues para o tratamento de complicações crónicas de diabéticos.

A invenção refere-se por conseguinte a

5-quinoxalil-imidazolidino-2.4-dionas de fórmula I

na qual

- o sistema do anel quinoxalino está ligado através das posições 2', 3’, 5', 6', 7' ou 8’ à imidazolidino-diona,

2

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, naftil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, arilo com 6 e 12 átomos de carbono, um anel heteroarilo de 5 a 6 membros com enxofre e oxigénio ou um a dois átomos de azoto como heteroátomos, o está eventualmente condeasado a um anel benzeno, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

4 /

- R e R são iguais ou diferentes e representam nidrogenio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenil-alguilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, naftil-alquilo conu. a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, um anel heteroarilo de ou 6 membros com enxofre, oxigénio, ou 1 ou 2 átomos de azoto como heteroátomos, o qual está eventualmente condensado a um anel benzeno, amino, nitro ou hidroxi e;

- R representa um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, naftil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono;

4 5

- R ou R e R , no caso do anel A estar substituído por imidazolidinodiona, também podem formar em conjunto um grupo -(CH₂)_n- eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em que n=2,3 ou 4,

4 ou R ou R , no caso do anel B estar substituído por imidazolidino-diona, podem também formar em conjunto um grupo -<CH₂)_m- eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em que m = 3,4 ou 5, assim como aos seus sais fisiològicamente ateitáveis.

Se o radical imidazolidino-diona estiver 3 4 ligado ao anel A, substitui um dos radicais R ou R x

São preferidos os compostos de fórmula

I em que

a) 0 sistema de anel quinoxalino está ligado à imidazolidiΊ O no-diona através das posições 2' ou 3' e R e R estão ligados nas posições 6' ou 7’ e respresentam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, alcoxi

com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, amino ou hidroxi, um dos substituintes R ou R representam um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, pir|dilo, furilo, tienilo ou benzofurilo e R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,ou os radicais R° ou R e R em conjunto formam o grupo -(CH₀) - eventualmente substituído por alquilo com um a 4 átomos de carbono e em que n tem os valores 2, ou 4, ou

b) 0 sistema de anel quinoxalino está ligado à imidazolidino-diona através das posições 5', 6' ou 7', e

4 , _t ,

R e R representam um atomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alquilo, fenilo, piridilo, furilo, tienilo ou benzofurlio, R¹ representa um átomo de hidrogénio, e R representa um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a átomos de carbono ou fenilo e R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou os radicais R^ e R⁴ em conjunto formam um grupo - (CH₂) efeotualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e em que n tem os valores 3, 4 ou 5, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

São especialmente prefiridos os compostos de fórmula I em que

- o sistema de anel quinoxalino está ligado ao caso a) através das posições 2' ou 3' ou, no caso b), através das posições 6’ ou 7‘, à eatrutura parcial de imidazolidinodiona;

no caso a) os substituintes R¹, R² estão ligadas nas posições 6' ou 7' e representam um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de

) I

I

I carbono, flúor, trifluormetilo, amino ou hidroxi e R ou representam um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo e R representa hi-

5 4 5 drogénio ou metilo, ou os radicais R e R ou R e R em conjunto formam um grupo -(CHg)^- eventualmente subs ti<®tidos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de modo a existir condensado um anel de 6 membros;

4

- no caso b) os substituintes R , R representam um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, benzilo, fenilo, furilo ou tienilo, R¹ representa hidrogénio e , ,

R representa um atomo de hidrogénio, alquilo com 1 a átomos de carbono ou fenilo, e R representa hidro. 3 4 génio ou metilo, ou os radicais R e R em conjunto formam um grupo de modo que exista um anel de membros condensado ao sistema quinoxalino, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os radicais alquilo podem ter cadeia linear ou ramificada. P_or arilo com 6 a 12 átomos de carbono entendem-se, por exemplo, radicais naftilo ou bifenilo, mas especialmentél· o radical fenilo.

Os compostos de fórmula I podem ocorrer tanto numa forma opticamente inactiva, como também na forma de enantiómeros puros.

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I. o qual é caracterizado pelo facto de

a) se fazer reagir um composto de carbonilo de fórmula II

na qual

2 3 4 5 ^

R _t R _t R , R e R têm os significados indicados para a fórmula I, com cianetos, de preferência com cianetos de metais aifeaílnoa e alcalinoterrosos, e carbonatoa de amónio, o tendo-se os compostos de fórmula I, ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula III

em que

R^ representa hidrogénio dicados para a fórmula I,

5 e R e R tem os significados incom benzilamina

se fazer reagir o composto de fórmula IV assim obtido com um cianeto, de preferência um bianeto de um metal alcalino ou alcalinoterroso, e carbonato de amónio, com obtenção de um composto de fórmula V

°6^H5 se reduzir o composto obtido na presença de um catalisador, com obtenção de um composto de fórmula VI

e em seguida se fazer reagir com um composto de dicarbonilo de fórmula VII

I

obtendo-se um composto de fórmula I

na qual representa hidrogénio e R^, R^, R⁴, R$ tem os significados anteriormente indicados, e de se transformarem eventualmente os produtos da reacção nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com bases.

Na síntese de acordo com o processo a) trabalha-se vantajosamente à pressão normal ou em autoclave e a temperaturas compreendidas entre 50 e 160°C, com tempos de reacção desde a 1 a 80 h.

Se bem que as quantidades relativas de reagentes possam variar dentro de determinados limites, trabalha-se de preferência com pelo menos um excesso fraco do cianeto e do carbonato de amónio, referidos ao componente de carbonilo, para se produzirem bons rendimentos.

composto de carbonilo de fórmula II é convenientemente submetido a reacção num dissolvente apropriado, tal como um éter (por exemplo, díoxano, dimetoxietano),

álcoois (por exemplo etanol, metanol, metoxietanol) ou misturas destes dissolventes com água, em cada caso com um excesso de cianeto (1,5 a 3 equivalentes) e a um grande excesso do carbonato de amónio (2 a 5 equivalentes).

Ag carbonil-quinoxalinas de fórmula II, desde que não tenham sido descritas na literatura (ver por exemplo J. Francis et al, Biochem. J. 63 (1956) 455) podem ser preparadas por condensação de fenilenodiaminas substituídas, apropriadas, com compostos de 1,2-dicarbonilo, com compostos cte 1, 2, 3-tricarbonilo ou com os seus equivalentes de síntese.

O processo b) corresponde a uma variante, em alguns casos mais favoráveis, para a preparação dos compostos de fórmula I. Consiste em se sintetizar primeiro, a partir de precursores conhecidos de fórmula III (literatura» por exemplo F. Mayer et al, Chem. Ber. 56 (1932) 1295) o sistema de anel imidazolidino e em seguida se fazer condensar com um componente de dicarbonilo apropriado (fórmula VII, por exemplo hexano-3.4-diona) obtendo-se a quinoxalina.

A_s bases que de acordo com a invenção são utilizados como parceiros de reacção para a preparação dos sais farmacologicamente aceitáveis, são aquelas que formam sais não tóxicos com as imidazolidino-dionas ácidas de fórmula I. Neste caso os catiões dos sais devem ser não tóxicos para toda a ampla gama de doses administradas. São exemplos destes iões sódio, potásio, cálcio e magnésio.

Os sais podem ser preparados por exemplo tratando-se a imidazolidino-diona de fórmula I com uma solução aquosa do catião farmacologicamente aceitável pretendi-

evaporando-se a solução obtida reduzida - atésecura.

uma

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção tem importantes propriedades farmacológicas e podem

ser utilizados na terapia como inibidores de aldose-reductase para redução de oomplioações crónicas diabéticas. Entre estas enueeram-se por exemplo cataratas e retinopatias, neuro patias periféricas, nefropatias, microangiopatia e reepiteliação retardada da oórnea (P. F. Kador et al, J. Med. Chetn. 2§/l9857 941).

As substâncias possuem uma muito forte aoção de Inibição de aldose-reductase.

A actividade dos compostos de acordo com a invenção como substâncias activas para o tratamento de complicações diabéticas crónicas é determinada pelas suas propriedades, satisfazendo com êxito a um ou mais dos seguintes ensaios biológicos e/ou farmacológicos.

Inibição in vitro da actividade enzimátioa de aldose-reductase separadamente;

Inibição in vitro de acumulação de sorbitol em erltróoitos, no cristalino ou no nervo ciático de ratos normais ou tornados diabéticos com estreptozotocina;

Redução de altos níveis de sorbitol em ratos tornados diabéticos com estreptozotocina, in vivo;

Redução ou inibição da formação de galaotite no cristalino de ratos ou cães galaotogémicos;

Redução da formação de cataratas ou impedimento da turvação do cristalino em ratos ou cães galaotocêmioos e diabéticos;

Normalização da velocidade de transmissão nervosa em animais de ensaio diabéticos;

7^fi - Redução de espessamento da membra-

na basal d# animais de ensaio diabéticos.

Os métodos de ensaio estão descritos

em principio na literatura especializada.

Para alguns compostos de acordo com a invençfio pode ser observado em diversos ensaios uma elevada actividade.

Ensaio número 1.

Inibição in vitro da actividade enzimátioa (Preparados de enzima de fígado de rato)

Os índices de inibição sobre aldose-reduotase estão indioados no quadro 1 para alguns compostos de acordo oom a invenção (ΙΟ^θ /M? significa concentração molar do oomposto que é necessária para uma inibição de 50%).

Quadro 1

Oomposto (¾ Exemplo Nfl ^IC50 /fíJ l,2xl0⁶2,8xl0~⁴7,3xl0⁶3,6xlO⁷l,5xl0⁴4,4xl0^-41,4x10^ 2,8xl0^-42,7xl0“⁹

1

Ensaio número 2

Inibição in vitro da acumulação de sorbitol £ í' £

3'

F, * (Tecido de ratos normais)

Para uma concentração de 3 uMol/litro para alguns compostos de acordo com a indeterminaram-se, venção, os valores de inibição apresentados no quadro 2.

Quadre 2

Composto do

Exemplo N8

Nervo

Eritrócitos / % 7

2	-30
18	-39	-10
20		-29
21	-38	-26
23	-65	-21
33	-30	-26

Ensaio número 3

Diminuição de níveis de sorbitol elevados

A administração oral das substâncias mencionadas como exemplo no quadro 3 adiante, em suspensão (r) em tylose” ' ' («suspensão de éteres celulósicos solúveis em água) a ratos tornados diabéticos com estreptozotocina, em comparação com animais de oontrolo não tratados, conduz a uma forte redução da acumulação de sorbitol em eritrócitos e em t ecidos nervosos.

Qyaâro 3

Composto do

Exemplo NO	dose	Teor de sorbitol após 5 horas em
		Eritroeitos	tecido nervoso
2	25 mgAg	-57 %	-22 %
23	25 mgAg	-72 %	-83 %
25	25 mgAg	-66 %	-70 %

Devido às suas actividades farmacológicas os compostos de fórmula I de acordo com a invenção, ou os seus sais, podem ser utilizados como medicamentos, especialmente para inibição de aldose-reductase. A invenção refere-se por conseguinte também à utilização dos compostos de fórmula I como medicamentos.

Os novos compostos e os seus sais podem ser empregados como medicamentos, quer isoladamente quer em conjunto com substâncias auxiliares e veiculares fisiologicamente compatíveis. Com este objectivo podem ser aplicadas por via entérica em doses de /o,05 até 5,o_7 mg/(kg. dia), de preferencia /~0,5 até 2, 5__7 mg/(kg dia) ou parentérica í?

em doses de /”0,005 ^at® 0, 5_7mg/(kg.dia), de preferência /0,05 até 0,25_7 mg/(kg.dia).

Em casos de gravidade as doses podem também ser aumentadas, mas em muitos casos bastam quantidades inferiores.

A^icionalmente as substancias de fórmula I podem ser utilizadas para as finalidades acima enumeradas localmente, na forma de uma solução oftálmica apropriada aplicada em gotas nos olhos, desde que se refiram aos olhos.

A invenção refere-se também, por consegui te a composições farmacêuticas que contém um composto de fór- 13 -

mula I ou os seus sais, numa substância veicular fisioloqicamente aceitável, bem como a processos para a preparação destas composições, que são caracterizados pelo facto de se incorporarem numa forma apropriada para administração as substancias activas mencionadas conjuntamente com a substância veicular, bem como outras substancias auxiliares e aditivos.

Para as formas de aplicação oral os compostos de fórmula I são misturados com as substâncias apropriadas para o efeito e são convertidos por métodos convencionais em formas apropriadas para administração, tais como por exemplo comprimidos, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas alcoólicas ou oleosas. Gomo substâncias veiculares inertes podem utilizar-se por exemplo carbonato de magnésio, lactose ou fécula de milno. Para os comprimidos a composição pode tomar a forma de granulados aecos ou húmidos. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam óleos vegetais ou minerais, como por exemplo óleo de girassol, azeite ou óleo de parafina.

Para aplicações parentéricas os compostos activos, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis com bases orgânicas ou Inorgânicas, como por exemplo com trietanolamina, ciclohexilamina, hidróxido de sódio ou de potássio,. são dissolvidos ou postos em suspensão em substâncias correntes para o efeito, Gomo dissolventes para aplicação intravenosa interessam por exemplo água ou soro fisiológico, que podem estar adicionados com aditivos correntes, tais como álcool (por exemplo propanodiol, glicerina) ou soluções de açúcares (por exemplo glucose ou manite)·

Os exemplos que se seguem servem para elucidação da presente invenção sem limitarem esta às substâncias aqui descritas concretamente.

5- (2 ‘, 3 '-dlfaffletil-quinoxalino-6 ’-il)-5-mr?til-imidazolidino-2,4-diona__,________

Aquece-se uma mistura de 3,67 g (18,3 mmoles) de 2,3-dimetil-6-acetilquinoxalina, 1,79 g (27,5 mmoles) de cianeto de potássio e 7,05 g (73,3 mmoles) de carbonato de amónio em 20 ml de etanol/água = 3sl em autoclave durante 10 h a 90°C. Depois do arrefecimento concentra-se, dilui-se com água e neutraliza-se mediante agitação e arrefecimento por gelo, com ácido clorídrico semi-concentrado. 0 sólido que precipita é separado e dissolvido em metanol/água, a solução é tratada com carvão activado, filtrada e concentrada. 0 produto cristaliza depois da adição de éter dietílico,

Pf. í 198-2OO°C

E_xemp_lo 2

5-(2‘,3‘-dietil-quinoxalino-6 *-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona

Uma mistura de 11,9 g (0,05 moles) de

2,3-dietil-6-acetil-quinoxalina, 4,90 g (0,075 moles) de cianeto de potássio e 19,2 g (O,20 moles) de carbonato de amónio são aquecidos a 90°C durante 10 h em autoclave, em etanol/ /água « 3:1. Depois do arrefecimento dissolve-se o sedimento assim formado com um pouco de água e evapora-se o álcool em vácuo continuamente. 0 sedimento formado é filtrado, lavado com água e seco em vácuo com pentóxido de fósforo.

Pf. : 212-213°C

Exemplo 3

5- (2', 3 '-di-n-pentil-quinoxalino-ó^iD-S-mctil-imidazolidino -2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 6-acetil-2,3-di-n-pentil-quinoxalina.

Pf.: 153-155°C.

Exemplo 4

5-(2‘,3'-dlisopropil-quinoxalino-6'-il)-5-metil-imidazolidino-2.4-diona ---------------------------------------Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 6-acetil-2,3-diisopropil-quinoxalina.

Pf. : 21O-212°C.

Exemplo 5

5-(2·,3'-dietil-7‘-metil-quinoxalino-6'-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona ....... ......

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 6-acetil-2,3-dietil-7-metil-quinoxalina.

Pf. : 228-229°C

Exemplo 6

5-metil-5-(l2', 3 ¹,4‘-tetrahidrofenazino-7 '-il)-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 7-aeeteil-l, 2, 3,4-tetrahidrofenazina.

Pf.: 196-2O2°C

Exemplo 7

5-/ 2’, 3(difurano-2-il)-quinoxalino-6¹-ílZ-S-metil-imicazolidino- 2_t4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 6-acetil-2, 3-(difurano-2’-il)-quinoxalina.

Pf.: 265°C (com decomposição)

Exemplo 8

5-(2',3^,-dlfenil-quinoxalino-6'-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diαna

Obtido a partir de ó-acetil-2,3-difenil-quinoxalina analogamente ao exemplo 2.

Pf.: 316°C (com decomposição)

Exemplo 9

5-metil-5-(2'-fenil-quinoxalino-6’-il)-imidazolidino-2,4xtoSâ

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 6-acetil-2-fenil-quinoxalina.

Pf.: 269-271°C

E^emplo,_10

5-(2‘,3'-dietil-quinoxalino-5'-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 5-acetil-2, 3-dietil-quinoxalina.

Pf. í 216-217°C.

Exemplo 11

5-metil-5-(23‘-pentametileno-guinoxalino-5·—il)-imidazolidino-2,4-diona

Obtido a partir de 5-acetil-2,3-pentametileno-quinoxalina analogamente ao exemplo 2.

Pf.: 296-298°C

Exemplo 12

5- (2¹,3 '-clietil-7 ^,-metil-quinoxalino-6^,-il) -5-propil-imida- zolidino-2.4-diona----------------------------------—

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 6-butiril-2, 3-dietil-7-metil-quinoxalina.

Pf. : 217-219°C

Exemplo 13

a) 5-metil-5-(2’-tienil-quinoxalino-6'-il)-imidazolidino-2,4-diona e

b) 5-metil-5-(3'-tienil-quinoxalino-6'-il)-imidazolidino-2.4-diona

Analogamente ao exemplo 2, a partir de

6- acetil-2/3-tienil-quinoxalina, obtem-se, depois da cristalização, 2 produtos com os pf. 273-274°C e 256-258°C; não é possível determinar exactamente o grau de isomerização com os meios espectroscópicos disponíveis presentemente.

Exemplo 14

5-metil-5-(l *, 4 '-metileno-l', 23 ·, 4 '-tetrahidro-fenazino-7^l-il)-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 2 a partir de 7-acetil-l, 4-metileno-l, 2, 3,4-tetrahidro-fenazina.

Pf. : 307 - 3O8°C

5- (2¹, 3•-dietil-quinoxalino-6'-il)-5-fenil-imidazolidino-

-2,4-diona----------------------------------------------Uma mistura de 14,5 g (0,05 moles) de

6- benzoil-2,3-dietil-quinoxalina, 4,9 g (0,075 moles) de cianeto de potássio e 20 g (0, 208 moles) de carbonato de amónio em 100 ml de etanol/água (7:3) é aquecida emautoclave a 110°G durante 15 horas. Depois do arrefecimento, filtra-se para separação dos constituintes insolúveis e evapora-se o filtrado em vácuo. 0 resíduo é tomado com cerca de 300 ml de soda cáustica IN, trata-se com carvão activado, filtra-se a solução aquosa e extrai-se 3 vezes com éter, utilizando 120 ml de cada vez. A fase aquosa é novamente tratada com carvão activado e filtrada. Neutraliza-se com ácido clorídrico semiconcentrado e filtra-se para separação do sólido precipitado que se lava bem com água A substância é recristalizada em etanol/água.

Ponto de fusão: 231-232^oC

Exemplo 16

5-(2¹,3¹-dimetil-quinoxalino-6 '-il)-5-fenil-imidazolidino-2,4-diona

Preparada analogamente ao exemplo 15 a partir de 6-benzoil-2,3-dimetil-guinoxalina.

P_onto <3e fusão í 267-269°C

Exempla 17

5-(quinoxalino-6¹-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona

a) 4-benzilamino-3-nitro-acetofenona

29,9 g (0,15 moles) de 4-cloro-3-nitro-acetofenona são dissolvidos em 90 ml de benzilamina e aque- 19 t'® *

Depois do termo da a solução amarelo arrefecimento por oidos a 90°C durante cerca de 20 minutos, reacção (eromatografia em camada delgada) acastanhada é acidificada, sob agitbação e . gelo, com ácido clorídrico semiconcentrado e o produto precipitado é tomado em acetato de etilo. A fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas, depois de reunidas, com água e solução saturada de oloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é recristalizado em metanol/água/ /dioxano.

Ponto de fusão : 1O3-1O7°O

b) 5-(4'-benzilamino-3’-nitro-fenil)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona ml de etanol, 60 e 58 g de carbo40,5 g (0,15 moles) de 4-benzilamino-3-nitro-ecetofenona são aquecidos a 100°C durante 18 horas em autoolftve numa mistura formada por 170 ml da água, 14,6 g de cianeto de potássio nato de amónio.

Evapora-se o álcool em vácuo continuamente, dilui-se com água, filtra-θβ e lava-se com água. 0 produto é recristalizado em etanol/água oom adição de carvão aotivado.

Ponto de fusão: 19O-192°C

c) Uma solução de 11,4 g (33,5 mmoles) de 5-(4’-'benzilamino-3 ’-nitro-fenil)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona em 350 ml de metanol é hidrogenada à temperatura ambiente na presença de 7,0 g de paládio/carvão (5$) até ao termo do consumo de hidrogénio. Filtra-se para recuperação do catalisador, lava-se bem com metanol e evapora-se em vácuo

2,2 g da substância assim obtida são dissolvidos em 24 ml de metanol/dioxano (5:1), misturados com 1,5 ml de uma solução aquosa a 40% de glioxal, e aquece- 20 IP

-ae uma hora a 45 até 50°C. Depois do termo da reacção (oromatograma em oamada delgada) evapora-se o dissolvente em váouo, dissolve-se o resíduo em soda cáustica IN, trata-se oom carvão activado, acidifioa-se com áoido clorídrico 2N e extrai-ce três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica depois de reunida é lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e oonoentra-se em váouo. 0 resíduo cristaliza em acetona/éter diisopropílico.

Ponto de fusão: 126-129°C

Exemplo 18

5-(quinoxalino-2¹-il)-5-metil-imidazolidino~2,4-diona

4,9 g (28,5 mmoles) de 2-aoetil-quinoxalina, 5.88 g (60 mmoles) de cianeto de potássio e 13,62 g (0,14 φΐββ) de carbonato de amónio são postos em suspensão em 60 ml de etanol/água 4:1 e agitados em autoclave durante 5 horas a 140°0. Depois do arrefecimento mistuoa-se com água até à dissolução do resíduo e acidifica-se oom ácido clorídrico semi-concentrado mediante arrefecimento por gelo, cuidadosamente (pH * 5 - 6). 0 sedimento formado é isolado por filtração, lavado repetidamento oom água e reorist|6Lizado em metanol,

Ponto de fusão: 229°C

Exemplo 19

5_(6·,7'-dimetil-quinoxalino-2'-il)-5“metil-imidazolidino

-2,4-dioiia

Obtido analogamente ao exemplo 18 a partir de 2-aoetil-6,7-dimetil-quinoxalina, 8 horas a 125°C em autoclave.

Ponto de fusão: 220°C

1

5-metil-5-(3' ,6’ ,7^,-trimetil-quinoxalino-2^,-il)-imidazolidino-2,4-d.iopa hidrato

Obtido analogamente ao exemplo 18 a partir de 2-aoetil-3,6,7-trimetil-quinoxalina, 8 horas a 140°0 em autoclave.

Ponto de fusão: 145-147°C (com decomposição).

Exemplo 21

5-(6',7‘-dimetoxi-quinoxalino-2’-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 18 a partir de 2-acetil-4,7-dimetil-quinoxalina, 8 horas a 140°C, reoristalizaçSo em etanol/metilglicol.

Ponto de fusão: 290°C.

Exemplo 22

5-metil-5-(3’-fenil-quinoxalino-2·-il)-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 18 a partir de 2-acetil-3-fenil-quinoxalina, 12 horas a 140°C em autoclave.

Ponto de fusão: 238°0 (com decomposição) .

Exemplo 23

5-metil-5-(3’-metil-quinoxalino-2'-il)-imidazolidino-2,4-diona

g (0,134 moles) de 2-acetil-3-metil-quinoxalina, 17,5 g (0,268 moles) de cianeto de potássio e e 64,4 g (0,67 moles) de carbonato de amónio são dissolvidos em 445 ml de etanol/água 1:1 e agita-se 72 horas a 60°C. Depois de terminada a reacção acidifica-se cuidadosamente, mediante arrefeoimento por gelo, eom. ácido clorídrico semi-oonoentrado, agita-se repetidamente e filtra-se depois o sedimento formado. Lava-se com água, toma-se o resíduo com soda cáustica IN e extrai-se com éter. Por acidificação com ácido clorídrico semi-concentrado mediante arrefecimento por gelo liberta-se o produto. Filtra-se para isolamento, lavam-se oom água e recristaliza-se com etanol ou metanol/acetato de etilo 1:1.

Ponto de fusão: 225-227°C.

Exemplo 24

5-metil-5-(3’-'metil-6^,/7'-trifluormetil-quinoxalino-2 »-il)-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 25 a partir de 2-acetil-6/7-trifluormetil-quinoxalina. Recristalização em acetato de etilo/hexano.

Ponto de fusão: 217°C, produto unitário de acordo oom um oromatograma em cromatografia líquida de alta pressão; a determinação exacta da substituição na posição 6 ou 7 não é possível com os métodos disponíveis actualmente.

Exemplo 25

5-(6'/7'-fluor-quinoxalino-2’-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 18 a partir de 2-acetil-6/7-fluor-quinoxalina.

Ponto de fusão: 221°c

5—(6 */7 * -dCluor—3 ’ -metil-quinoxalino-2’-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 24 a partir de 2-acetil-6/7-fluor-quinoxalina,

Ponto de fusão: 271°C.

Exemplo 27

5-(6’/7*-amino-3'-metil-quinoxalino-2'-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 24 a partir da 2-acetil-6/7-amino-quinoxalina,

Ponto de fusão: 260-263°C.

Exemplo 28

5-(6'/7’-hidroxi-3’-aietil-quinoxalino-2’-il)-5-metil-imidagolidino-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 24 a partir de 2-acetil-6/7-fenilsulfoniloxi-quinoxalina;

Ponto de fusão: 268-271°C.

Exemplo 29

Espiro/iaidazolidino-5,l'-(l',2',3’,4'-tetrahidro-fenazinoJ7-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 23 a partir d< 1,2,3,4-tetrahidro-fenazino-l-ona.

Ponto de fusão: 295°C (oom decomposição).

- 24 Exemplo 30

Espiro/”igidazolidino-5,1'-(3' ,3'-dimetil-1' ,2’ ,3' ,4’-tetrahidro-fenszino)7-2,4-diona

Obtido analogamente ao exemplo 18 a partir de 3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-fenazino-l-ona.

Ponto de fusão: 281°C.

Exemplo 31

B Espiro/”imidazolidino-5,l’-(e'-fluor-3',3’-dimetil-1’,2',

*. 4 * -tetrahidro-fenazino)7-2,4-diona

Preparado a partir de 8-fluor-3,3-dimetil-1, 2,3 ,4-tetrahidro-fenazina analogamente ao exemplo

1®.

Ponto de fusão: 292°C

Exemplo 32 meti1-5-(3’-metil-quinoxalino-2’-il)-imidazolidino-2,4-diona

g (39 mmolea) de (+/-)-5-metil-5-(3’-metil-quinoxalino-2'-il)-imidazolidino-2,4-diona e 16,8 g (39 mmoles) de dihidrato de brucina são dissolvidos em .Ύ ml de etanol absoluto à temperatura de ebulição. Deixa

-se a solução arrefecer lentamente. 0 sal de brucina que se separa por cristalização é isolado por filtração em vácuo, é seco e é novamente reoristalizado várias vezes em volumes iguais de dissolventes mediante arrefecimento lento até que a quantidade do resíduo seco corresponda aproximadamente a 1/5 até 1/4 da Qiiantidad.e da substância utilizsda* 0 sai assim obtido pode ser separado por filtração em coluna através de sfl-ioa-gel com acetato de etilo/metanol (Til). Por utilizaçSo de metano1/trietilamina recupera-se a brucina.

composto de título é obtido por cristalização fraccionada a partir de acetato de etilo/metanol (ltl).

Ponto de fusão: 203-204°C;

L~&J ’ - 52,4°.

D

Exemplo 33 (+)-5-metíl-5-(3'-metil-quinoxalino-2'-il)-imidazolidino-2,4-diona

As águas-mães da primeira cristalização do exemplo 32 são libertadas do dissolvente em vácuo. 0 resíduo é aquecido em cerca de 50 ml de etanol absoluto, a solução é misturada com cristais de inoculação do sal de bruoina e do enantiómero levógiro e deixa-se arrefecer lentamente, sal separado por cristalização é isolado por filtração e evaporam-se as águas-mães. Este processo é repetido várias vezes até que a quantidade do resíduo seoo depois da evaporação corresponda a 1/5 até 1/4 da quantidade de substância utilizada inicialmente no exemplo de preparação 32.

Seguidamente o sal assim obtido é separado analogamente ao exemplo 32. Obtem-se o composto de título por cristalização fraccionada do produto bruto em aoetato de etilo/metanol (1:1).

Ponto de fusão: 203-204°C, +52,5°.

Claims

- 1« Processo para a preparação de 5-quinoxalil-imidazolidino-
2,4-dionas de fórmula I na qual

- o sistema do anel quinoxalino esta ligado através das posições 2·, 3', 5·, 6', 7' ou 8' à imidazolidinodiona,

- R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, naftil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, arilo com 2 a

12 átomos de carbono, um anel heteroarilo de 5 a 6 membros com enxofre e oxigénio ou 1 a 2 átomos de azoto como heteroátomos, o qual está eventualmente condensado a um anel benzeno, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino ou hidroxi;
3 4

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, naftil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, um anel heteroarilo de 5 ou 6 *

oxigénio ou 1 ou 2 átomos de azoto como membros com enxofre, heteroátomos, o qual está eventualmente condensado a um anel benzeno, amino nitro ou hidroxi;

5 ,

R representa um átomo d e hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, naftil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono;

3 5 4 5

R e R ou R e R no caso de o anel A estar suostituido por imidazolidinodiona, também podem formar em conjunto um grupo -(CH₂)_n- eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em que n=2, 3 3 4 ou 4, ou R e R no caso de o anel B estar substituído por imidazolidinodiona também podem formar em conjunto um grupo -(CH₂) - eventualmente substituído por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em que rm»3, 4 ou 5, assim como dos seus sais fisiologácamente aceitáveis, de:

caracterizado pelo facto

a) se fazer reagir um composto de carbonilo de fórmula na qual

1 2 3 4 5

R , R , R , R eR tem os significados indicados para a fórmula I, com cianetos, de preferência como cianetos de metais alcalinos e alcalinoterrosos e carbonato de amónio obtendo-se os compostos de fórmula I ou.

b) se fazer reagir um composto de fórmula III

R¹ 0 °2« A.» 1 1 III Cl / R² em que R¹ representa hidrogénio e R² e R tem os significados in-

dicados para a fórmula I, com benzilamina ch₂-nh₂) com obtenção de um composto de fórmula IV

IV se fazer reagir o composto de fórmula IV obtido, com um cianeto, de prefer^Ancia um cianeto de um metal o

alcalino ou alcalino-terroso e carbonato de amónio, com obtenção de um composto de fórmula V se reduzir o composto obtido na presença de um catalisador oom obtenção de um oomposto de fórmula VI

VI e em seguida se fazer reagir oom um composto de dicarbonilo de fórmula VII obtendo-se um composto de fórmula I

VII

- 2 3 4 5 em que R representa hidrogénio e R , R , R , R tem os significado» anteriormente indicado», e de »e transformarem, eventualmente, os produtos da reacçfio nos eeus sais fisiologicamente aceitáveis com bases.

- 2® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I em que

a) 0 sistema de anel quinoxalino está ligado à imidazo12 lldinodiona através das posições 2' ou 3’ e R e R estão ligados nas posições 6' ou 7’ e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenijlo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, amino

3 4 ou hidroxi, um dos substituintes R ou R representa um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo, furilo, tienilo ou ben5 zofurilo e R representa hidrogénio ou alquilo com 1

3 4-5 a 4 átomos de carbono, ou os radicais R ou R e R em conjunto formam um grupo -)CH₂)_n- eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e em que n tem os valores 2, 3 ou 4, ou

TO

b) o sistema de anel quinoxalino está ligado à iraidazolidinodiona através das posições 5’, 6' ou 7’, e

- R · R representam um átomo de hidrogénio, alquilo oom 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo oom 1 ou 2 átornos de carbono no grupo alquilo, fenilo, piridilo, furilo, tienilo ou benzofurilo, R representa um átomo de hi2 drogénio e R representa um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo e Ir representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou os radicais R^ e R^ em conjunto formam um grupo -(QHq)^· eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e em que m tem os valores 3, 4 ou 5, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

- 3» Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I em que

*) o sistema de anel quinoxalino está ligado através das posições 2’ ou 3' à estrutura parcial de imidazolidino12 diona e os substituintes R e R estão ligados nas posições 6’ ou 7’ e representam um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 114 átomos de carbono, flúor, trifluormetilo, amino 3 4 ou hidroxi, e R ou R representam um átomo dehidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo, e R^ representa hidrogénio ou metilo, os ou os radicais R^y e R ou R e R em conjunto formam um grupo -(002)3 eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou

b) o sistema de anel quinoxalino está ligado através das posições 6’ ou 7’ à estrutura parcial de itnidazolidinodiona e os substituintes R e R representam um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, benzilo, fenilo, furilo ou tienilo, R¹ representa hidrogénio e 2

R representa um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a
4 átomos de oarbono ou fenilo, e R representa hidrogé3 4 nio ou metilo, ou os radicais R e R em conjunto formatr um grupo -, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

- 4» Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, numa forma apropriada para administração.