Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der Formel 1
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in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromatom oder einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(1)-rest darstellen, und deren Alkalimetallsalze, welche sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und durch eine geringe Toxizität und geringe Nebenwirkung auf den Blutdruck auszeichnen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Sulfonyliso- cyanats der Formel 2
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mit einem Amin der Formel 3 i
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Ein Amin der Formel 3 kann jedoch gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls in ihre Alkalimetallsalze übergeführt werden.
Die verwendeten Ausgangsverbindungen sind teilweise neu und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
Ein Sulfonylisocyanat der Formel 2 lässt sich z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden Sulfonamids mit Phosgen herstellen.
So lässt sich beispielsweise ein Sulfonamid in dem R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellt, durch Umset zung zunächst eines Benzolamids der Formel 4
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in der R3 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeutet, mit Homophthalsäure oder einem Homophthalsäurederivat mit aktivierten Carboxylfunktionen oder mit 4-Halogen-homoph- thalsäure herstellen. Die Umsetzung erfolgt in der Schmelze oder in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Tempera turen zwischen 150 C bis 200 C. Die so erhaltenen Sulfona mide werden dann mittels eines Methylhalogenids in Gegen wart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumalkoholat, methyliert; es kann aber auch die entspre chende methylsubstituierte Homophthalsäure als Ausgangs stoff verwendet werden.
Die Sulfonamide, in denen R1 einen Alkoxyrest darstellt, lassen sich durch Kondensation von 4-Amino-sulfonylphenyläthyl-(2)-amin mit einem 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4- dimethyl-7-alkoxy-isochroman-dion-(1,3 ) herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Xylol, und bei der Siedetempe ratur des verwendeten Lösungsmittels am Wasserabscheider. Die 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl- 7-alkoxy-isochroman-dione-(1,3) lassen sich durch Alkylierung des 2,4,4-Trimethyl-7-hydroxyisochinolin-dions-(1,3), anschliessendes Erhitzen mit wässriger Natronlauge unter Rückfluss und nachfolgendes Ansäuern herstellen.
Das 2,4,4 Trimethyl-7-hydroxy- isochinolin-dion-(1,3) lässt sich seinerseits durch Nitrierung von 2,4,4-Trimethyl-isochinolin-dion-(1,3)- durch anschliessende katalytische Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung und Verkochen der entstandenen Diazoniumver- bindung darstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindun gen der Formel 1 eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und eine geringe Toxizität auf.
Auf ihre blutzuckersenkende Wirkung wurden die Verbin dungen
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4 <SEP> = <SEP> N-Cvclohexyl-N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl (2 <SEP> ))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,
<tb> B <SEP> = <SEP> N-Cyclohexyl-N-{4-[2-(7-chlor-1,2,3,4 tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,
<tb> C <SEP> = <SEP> N-Cyclohexyl-N-{4-[2-(7-brom-1,2,3,4 tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl (2))-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -harnstoff,
<tb> D <SEP> = <SEP> N-Adamantyl-(1)-N-{4-[2-(1,2,3,4 tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,
<tb> E <SEP> = <SEP> N-Adamantyl-(1)-N-{4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4 tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,
<tb> F <SEP> = <SEP> N-Adamantyl-(1)-N-{4-[2-(7-brom-1,2,3,
4 tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff <SEP> und
<tb> G <SEP> = <SEP> N-Cyclohexyl-N-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb> H <SEP> = <SEP> N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N-n-propyl-harnstoff <SEP> unter sucht. Die Bestimmung der mindest effektiven peroralen Dosis und der hierbei auftretenden Blutzuckersenkung (in mg%) wurde an männlichen Ratten (gefüttert) mit einem durch schnittlichen Körpergewicht von 180 g durchgeführt. Die Natriumsalze der Substanzen A-H wurden in Methylcellulose suspendiert, mittels Schlundsunde peroral appliziert und die Blutentnahme erfolgte stündlich aus dem Schwanz (pro Probe 20 ul).
Die Bestimmung des Glucosegehalts geschieht automatisch am Technicon-Auto Analyzer [siehe U. Harding, G. Heinzel, Zeitschrift f. klin. Chem. u. klin. Biochem. 7, Heft 6 (1969)] nach der Hexokinasemethode (Phosphorylierung der Glucose mit ATP zu Glucose-6-phosphat, danach Reduktion mit Glu- cose-6-phophatdehydrogenase zu Gluconat-6-Phosphat, die Messung des gleichzeitig aus NADP entstehenden NADPH2 erfolgte photometrisch bei 334 nm).
Die Blutdruckwirkung der Natriumsalze der Substanzen A H wurde unter Mitregistrierung der Atmung und der Herzfre quenz an narkotisierten Katzen (α-D-(+)-Glucochloralose 50 mg/kg i.v.; Urethan 250 mg/kg i.v.) mit einem Gewicht von 2-3 kg mittels einem Grass-Direktschreiber geprüft. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen jeweils in die rechte V.femoralis injiziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
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Substanz <SEP> mindest <SEP> Blutzucker- <SEP> Blutdruckneben effektive <SEP> Senkung <SEP> wirkung <SEP> nach
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> oraler <SEP> Gabe <SEP> von
<tb> mg/kg <SEP> p.o.
<tb> A <SEP> 0,62 <SEP> -14 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> B <SEP> 0,62 <SEP> -12 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> C <SEP> 0,31 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> D <SEP> 0,31 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> E <SEP> 0,62 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> F <SEP> 0,31 <SEP> -11 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> G <SEP> 0,20 <SEP> -10 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> keine <SEP> signifikante
<tb> H <SEP> 10,0 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> langanhaltende
<tb> Blutdrucksenkung Akute Toxizität:
a) Die akute intravenöse Toxizität der Natriumsalze der zu untersuchenden Verbindungen wurde an Gruppen zu je 10 weissen, wachen Mäusen eigener Zucht mit einem Körperge wicht von 18-25 g bestimmt. Hierbei wurden die Substanzen 16 Stunden lang nüchternen Tieren verabreicht. Jede Verbin dung wurde mindestens in 4 Dosierungen mit je 10 Tieren/ Dosis geprüft. Hierzu wurden die Natriumsalze in 0,01 n Natronlauge gelöst und während 30 Sek. 0,2 ml/lOg Körper gewicht der gelösten Substanz in die Schwanzvene injiziert. Die DL50, die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung <B>50%</B> der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Behrens-Kärber berechnet.
b) Die perorale DL50 wurde analog bestimmt. Hierzu wur den die Natriumsalze bzw. die freien Säuren (gemahlen: Korn- grösse 1 Off,) der zu untersuchenden Verbindungen in 1 %iger Methylcellulose homogenisiert verabreicht, wobei die zu prä gende Substanzmenge in 2 m1/25 g Körpergewicht Methylcel- lulosesuspension erhalten war.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
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Substanz <SEP> Toxizität <SEP> der
<tb> Natriumsalze <SEP> freien <SEP> Säuren
<tb> DL50g/kg <SEP> p.o. <SEP> Dl50mg/kg <SEP> i.v. <SEP> DL50g/kg <SEP> p.o
<tb> A <SEP> > <SEP> 2.0 <SEP> 234 <SEP> > <SEP> 15
<tb> B <SEP> -2,0
<tb> C <SEP> > <SEP> 2,0 <SEP> > <SEP> 15
<tb> D <SEP> > <SEP> 2,5 <SEP> 260 <SEP> > <SEP> 15
<tb> E <SEP> > <SEP> 2,5 <SEP> 210
<tb> F <SEP> > <SEP> 2,5 <SEP> 191 <SEP> > <SEP> 15
<tb> G <SEP> 1,5 <SEP> 300 <SEP> > <SEP> 15
<tb> H <SEP> 1,116 <SEP> 400 <SEP> 1,25 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
<I>Beispiel I</I> N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff In eine Lösung aus 11,2 g 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-4,4- dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmp.: 213-214C) und 70 ml 1,2,4-Trichlorbenzol wird bei einer Temperatur zwischen 150-200 C ein Überschuss an Phosgen eingeleitet. Das nach dem Abdampfen des Lösungs mittels im Vakuum erhaltene Sulfonylisocyanat (I.R.-Bande der Sulfonisocyanatgruppe: 2 225 cm-' in 1,2,4-Trichlorbenzol) wird in 150 ml absolutem Benzol mit 3 g Cyclohexylamin bei Raumtemperatur umgesetzt.
Nach kurzzeitigem Erhitzen auf Wasserbadtemperatur wird das Benzol im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mit 1 n Salzsäure ausgefällt. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 179-181C. <I>Beispiel 2</I> N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4 dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]- benzolsulfonyl-isocyanat [I.R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-' in 1,2,4 Trichlorbenzol, hergestellt aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4- dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmp.: 203-205C) und Phosgen] und Cyclohexylamin bei Raumtemperatur.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 0,1 n Salzsäure versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Essigester und Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 180-182C 10,5 g N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl- isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff werden in 500 ml Aceton gelöst und bei -5 C bis 0 C die stöchiometrische Menge Natriumäthylat, gelöst in 20 ml Ätha- nol, langsam zugetropft. Man erhält 10,1 g (91% der Theorie) N-Cyclohexyl-N-{4-[2-(7-methoxy 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff-Natriumsalz als farblose Kristalle, die ab 160 C sintern.
<I>Beispiel 3</I> N-Adamantyl-(1)-N-{ 4-[2-(1,2, 3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-4,4 dimethylisochinolyl-(2))-äthyl]- benzolsulfonyl-isocyanat und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 1 und 2.
Schmelzpunkt: 199-201C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 232-235,C (Zers.) <I>Beispiel 4</I> N-Adamantyl-(1)-N -{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-di-oxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 1 und 2. Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 235-238 C.
<I>Beispiel 5</I> N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl} -harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat [I. R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-' in 1,2,4-.
Trichlorbenzol, hergestellt aus 4-[2-(7-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmp.: 149 C) und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 1 und 2. Schmelzpunkt: 90-C.
<I>Beispiel 6</I> N-Adamantyl-(1)-N-{4-[2-(7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 1 und 2. Schmelzpunkt: 107C.
Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225 C. <I>Beispiel 7</I> N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(7-iso-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Iso-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat [l.
R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-' in 1,2,4- Trichlorbenzol, hergestellt aus 4-[2-(7-Isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzp.: 154C und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 1 und 2.
Schmelzpunkt 124C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 183 C <I>Beispiel 8</I> N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(7-n-butoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-n-Butoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat [I.
R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-' in 1,2,4- Trichlorbenzol, hergestellt aus 4-[2-(7-n-Butoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmp.: 107C) und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 1 und 2.
Schmelzpunkt: 95 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225 C <I>Beispiel 9</I> N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat [I.R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-' in 1,2,4- Trichlorbenzol, hergestellt aus 4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmp.: 193C) und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 1 und 2.
Schmelzpunkt: 177 C <I>Beispiel 10</I> N-Adamantyl-(1)-N-{4-[2-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 1 und 2.
<I>Beispiel 11</I> N-Cyclohexyl-N -{4-[2-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat [I.R.-Bande der Sulfonylisocyanatgruppe: 2 225 cm-' in 1,2,4- Trichlorbenzol, hergestellt aus 4-[2-(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmp.: 186 C und Phosgen] und Cyclohexylamin analog Beispiel 1 und 2.
Schmelzpunkt: 179 C <I>Beispiel 12</I> N-Adamantyl-(1)-N -; 4-[2-(7-brom-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2 ))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff Hergestellt aus 4-[2-(7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl-isocyanat und Adamantyl-(1)-amin analog Beispiel 1 und 2. Schmelzpunkt: 119 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 226 C (Zers.) Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die üblichen pharmazeuti schen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage.
Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen Anwendung beträgt 1-10 mg, vorzugs weise 2,5-5 mg.