PT2523691E - Complexo de flurano - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPLEXO DE FLURANO" A invenção refere-se a um complexo de flurano assim como a sua formulação como anestésico.
Os fluranos são fármacos que são usados na anestesia para a manutenção ou o inicio da narcose e são administrados por meio de inalação no estado da técnica. Os anestésicos por inalação são administrados como gases ou líquidos vaporizados por meio de um vaporizador através de uma máscara, uma máscara laríngea ou um tubo endotraqueal.
Os fluranos apresentam um ponto de ebulição baixo e elevada pressão de vapor. Trata-se de éteres halogenados múltiplas vezes. Trata-se de substâncias lipofílicas, cuja atividade anestésica é explicada, entre outras coisas, por uma interação não específica, que procede da lipofilia, com partes constituintes da membrana celular.
Viernstein H.; Stumpf C.; Reiter, S. "Intravenous anaesthesia with isoflurane in the rabbit" Pharmaceutical and Pharmacological Letters 1994, 3, 165-168 revelam uma solução que contém um complexo composto de hidroxipropil-β-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD) e o anestésico isoflurano para a administração intravenosa. A invenção baseia-se no objetivo de por a disposição uma formulação de flurano que permita sua administração de outro modo distinto de por meio de inalação. É objeto da invenção um complexo composto de a-ciclodextrina e um flurano, no qual o conteúdo de flurano chega a pelo menos 3 % em peso do peso total do complexo. A invenção reconheceu que podem ser preparados surpreendentemente complexos de fluranos com a-ciclodextrina, que podem formar a base para uma formulação destes anestésicos para a administração oral ou intravenosa e podem apresentar um alto conteúdo de flurano do 3 % em peso ou mais.
As ciclodextrinas apresentam geralmente uma forma toroidal e têm uma cavidade correspondentemente conformada. Os fluranos são produzidos como molécula hospedeira nesta cavidade, de modo que é obtido um complexo que pode ser formulado em solução aquosa dos fluranos extremamente lipófilos, o que pode facilitar os fluranos no sítio de ação farmacêutica previsto. A α-ciclodextrina apresenta seis unidades de glucopiranose, das quais cada uma leva três grupos OH que podem estar eventualmente substituídos (por exemplo, metilados). 0 conteúdo de flurano do complexo de acordo com a invenção chega a preferentemente pelo menos 5 % em peso, mais preferentemente pelo menos 7 % em peso, mais preferentemente pelo menos 8 % em peso, mais preferentemente do 8 % ao 12 % em peso. Os valores mencionados podem ser combinados de maneira discricional com respeito aos intervalos de acordo com a invenção. 0 flurano é um éter fluorado múltiplas vezes e preferentemente é selecionado do grupo que está constituído por sevoflurano, enflurano, isoflurano, desflurano e metoxiflurano. Prefere-se especialmente sevoflurano. 0 complexo pode apresentar de acordo com a invenção um conteúdo de água (conteúdo de água residual) de 5 % a 15 % em peso, preferentemente de 7 % a 13 % em peso. É objeto da invenção, além disso, um complexo de acordo com a invenção para utilização como medicamento.
Outro objeto da invenção é um anestésico formulado para uma administração oral e/ou intravenosa, que contém um complexo de acordo com a invenção. É objeto da invenção, além disso, um método para a preparação de um complexo de acordo com a invenção, com as etapas a) preparar uma solução aquosa da a-ciclodextrina, b) adicionar o flurano à solução aquosa, c) separar o complexo precipitado.
De acordo com a invenção, prepara-se na primeira etapa uma solução aquosa da α-ciclodextrina. Preferentemente trata-se de uma solução completa, na qual não queda ciclodextrina que não se dissolveu em suspensão. As concentrações preferentes da α-ciclodextrina na solução aquosa são de 5 % a 30 % em peso, preferentemente de 5 % a 20 % em peso, mais preferentemente de 5 % a 15 % em peso. Se for usada α-ciclodextrina não substituída, encontra-se o limite superior em 14,5 % em peso (solubilidade de a-ciclodextrina não substituída em água). As a-ciclodextrinas substituídas, em particular (parcialmente) metiladas podem apresentar uma solubilidade superior em água. A solução da α-ciclodextrina em água é realizada preferentemente a temperatura ambiente. À a-ciclodextrina dissolvida é adicionado o flurano. Forma-se um complexo, que precipita de maneira cristalina na solução aquosa e pode ser separado.
No contexto da invenção é preferido quando a adição do flurano é realizada numa proporção molar com respeito à a-ciclodextrina de 1:0,5 a 1:2, preferentemente de 1:0,8 a 1:1,2. Em particular pode ser realizada uma adição aproximadamente equimolar do flurano na proporção com respeito à ciclodextrina.
No complexo precipitado encontra-se uma proporção molar de flurano com respeito à ciclodextrina aproximadamente no intervalo de 1:1,5 a 1:6. São preferidos intervalos de 1:1,5 a 1:2. Medido na proporção molar de flurano e ciclodextrina no complexo precipitado utiliza-se, portanto, na preparação preferentemente um excesso molar do flurano.
De acordo com a invenção é arrefecido preferentemente após a adição do flurano, por exemplo, até uma temperatura de 5 °C a 10 °C, para favorecer a precipitação do complexo e com isso elevar o rendimento. A seguir são descritos exemplos de forma de realização e exemplos comparativos. 1. Materiais usados - água purificada (qualidade de água Millipor Q) = a-ciclodextrina - β-ciclodextrina - 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina - metil-p-ciclodextrina (RAMEB) - sevoflurano
Todas as ciclodextrinas foram adquiridas da empresa Cyclo Lab Cyclodextrin Research & Development Laboratory Ltd., Hungria. O sevoflurano foi adquirido de Abbott GmbH, Wiesbaden. 2. Determinação do conteúdo de sevoflurano de complexos preparados
A determinação do conteúdo de sevoflurano dos complexos foi realizada por meio de cromatografia de gases. As condições de cromatografia de gases eram tal como segue: cromatógrafo de gases: Shimadzu GC-17A detetor: injetor: detetor de ionização de chama (FID) autoinjetor Shimadzu AoC-5000 software: Shimadzu Class-VP versão 7.4 gases: portador: hélio (99,999 %) outros gases: azoto (99,999 %) ar sintético (99,999 %) hidrogénio (gerador de hidrogénio
Whatman)
Coluna: Rtx624 (30 m x 0,32 mm x 1,8 mm) (Restek) PROGRAMA DE TEMPERATURA:
Temperatura de injetor: 220 °C
Temperatura de detetor: 220 °C
Proporção de separação: 100:1
Velocidade: 30 cm/s O programa de injeção era tal como segue: após um tempo de incubação de 10 min a 60 °C foi injetada uma amostra de vapor com um volume de 250 μΐ a 7 0 °C nos cromatógrafos de gases.
Preparação de amostras
Soluções comparativas: é adicionado 1 ml de água destilada com 250 μΐ de DMF em os viales.
Soluções de calibração: como solução mãe são pesados 100 mg de sevoflurano em frascos de vidro de 2 ml e completa-se até a marca com DMF.
Distintas quantidades desta solução mãe (20, 65, 110, 155 e 200 μΐ) completa-se respetivamente com DMF até 200 μΐ e são introduzidos com 1 ml de água destilada em frascos Head Space (19,5 ml).
Solução de amostra: são adicionados 50 mg do complexo de amostra a um vial Head Space (19,5 ml) com 1 ml de água destilada e 200 μΐ de DMF. Além disso, é adicionado 1 ml de solução mãe (preparada a partir do sobrenadante da formação de complexo de sevoflurano com ciclodextrina após separação do complexo precipitado) com 200 μΐ de DMF a frascos Head Space (19,5 ml).
Exemplo 1
Este exemplo descreve a preparação de um complexo com a-ciclodextrina (α-CD) de sevoflurano.
Num balão redondo são dissolvidos com agitação continua a temperatura ambiente 45,25 g (0,0465 mol) de a- CD em 500 ml de água. Após dissolver completamente a a-CD foram adicionados 6 ml (0,0465 mol) de sevoflurano a temperatura ambiente à solução. Um precipitado branco precipitou e foi arrefecido com água gelada até de 5 °C a 10 °C. A esta temperatura agitou-se durante 4 h, depois armazenou-se o frasco durante a noite no frigorífico. A seguir separou-se por filtração o complexo de sevoflurano/a-CD cristalino precipitado e secou-se a vácuo sobre pentóxido de fósforo.
Exemplo 2
Este exemplo amostra a influência da escolha da ciclodextrina adequada sobre a formação do complexo. Para fins de comparação foram utilizados neste caso β- ciclodextrina (β-CD) , hidroxipropil^-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD) e RAMEB. Estes exemplos comparativos não são de acordo com a invenção.
Foram preparados respetivamente 1 ml de uma solução aquosa de 4 ciclodextrinas. A concentração das ciclodextrinas nesta solução aquosa era tal como segue: a-CD: 10 % em peso β-CD: 2 % em peso ΗΡ-β-CD: 10 % em peso RAMEB: 10 % em peso A estas soluções foi adicionado sevoflurano na proporção molar 1:1 com respeito ao conteúdo molar da respetiva ciclodextrina.
Em caso de ΗΡ-β-CD e RAMEB resultou uma solução homogénea, não se precipitou nenhum complexo. α-CD e β-CD formaram um precipitado branco.
Numa etapa seguinte foram preparados respetivamente 100 ml de solução aquosa de a-CD (9,05 % em peso) e β-CD (1,78 % em peso) . De novo foi adicionado sevoflurano na proporção molar 1:1. A obtenção posterior de precipitados brancos que precipitaram foi realizada tal como foi descrito no exemplo 1. 0 conteúdo de sevoflurano do complexo precipitado foi determinado por meio de cromatografia de gases. Os resultados estão indicados no seguinte quadro 1.
0 quadro mostra que α-CD é adequada para uma formação de um complexo com alto conteúdo de sevoflurano, enquanto que β-CD permite só conteúdos proporcionalmente baixos de sevoflurano no complexo.
Exemplo 3
Neste exemplo foram variadas as condições de preparação para a preparação de um complexo de sevoflurano com α-CD. Os resultados são representados na seguinte quadro 2.
No exemplo 3,1 utilizou-se proporcionalmente pouca água, de modo que não pode ser dissolvida completamente a- CD. Se distingue que o conteúdo de sevoflurano do complexo é reduzido nestas condições de preparação. 0 exemplo 3.4 amostra outro ensaio com um conteúdo de água baixo. Distingue-se que é obtido neste caso igualmente um alto rendimento, no entanto o conteúdo de sevoflurano do complexo com um 5,7 % em peso é mais baixo que no exemplo 1.
Os exemplos 2.2 e 2.3 trabalham com uma proporção de água superior. Neste caso se ajusta a proporção molar de sevoflurano/a-ciclodextrina na solução de partida de maneira distinta (1:1 no exemplo 3,2, 1:2 no exemplo 3.3).
Nos dois casos resulta um conteúdo de sevoflurano alto no complexo. A utilização de sevoflurano em excesso claro em comparação com a proporção molar no complexo (exemplo 2.2) aumenta o rendimento, tal como é evidente a partir do quadro.
Exemplo 4 A partir dos ensaios citados anteriormente pode ser determinado que um bom rendimento e um conteúdo de sevoflurano alto no complexo são conseguidos quando se prepara uma solução ao 9 % de α-ciclodextrina em água e a proporção molar de sevoflurano adicionado com respeito a α-CD dissolvida chega a 1:1. 0 seguinte quadro 3 mostra que a preparação do complexo nestas condições pode ser reproduzida de maneira fiável. Nos três ensaios foram obtidos resultados em grande parte iguales ou comparáveis.
__4Λ__4^2__4.3
Conteúdo de água (%) 9,38 10,95 8,93
Conteúdo de sevoflurano (%) 9,4 8,6 8,6
Proporção molar de sevoflurano/CD 1 : 1,8 1 : 1,9 1 : 2,0
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de não patente citados na descrição • VIERNSTEIN H. ; STUMPF C. ; REITER, S. Int ravenous anaesthesia with isoflurane in the rabbit. Pharmaceutical and Pharmacological Letters, 1994, vol. 3, 165-168 [0004]
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1. Complexo composto de α-ciclodextrina e um flurano, caracterizado por um conteúdo de flurano de pelo menos 3 % em peso no peso total do complexo.
- 2. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o conteúdo de flurano chegar a pelo menos 5 % em peso, preferentemente pelo menos 7 % em peso, mais preferentemente pelo menos 8 % em peso, mais preferentemente de 8 % a 12 % em peso.
- 3. Complexo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o flurano ser selecionado do grupo constituído por sevoflurano, enflurano, isoflurano, desflurano e metoxiflurano.
- 4. Complexo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por apresentar um conteúdo de água de 5 % a 15 % em peso, preferentemente de 7 % a 13 % em peso.
- 5. Complexo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 para utilização como medicamento.
- 6. Anestésico formulado para administração oral e/ou intravenosa, caracterizado por apresentar um complexo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4.
- 7. Método para a preparação de um complexo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por as seguintes etapas: a. preparar uma solução aquosa da a-ciclodextrina, b. adicionar o flurano à solução aquosa, c. separar o complexo precipitado.
- 8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a concentração da α-ciclodextrina na solução aquosa preparada na etapa a) chegar a de 5 % a 30 % em peso, preferentemente de 5 % a 20 % em peso, mais preferentemente de 5 % a 15 % em peso.
- 9. Método de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado por a adição do flurano na etapa b) ser realizada numa proporção molar com respeito à a-ciclodextrina de 1:0,5 a 1:2, preferentemente de 1:0,8 a 1:1,2.
- 10. Método de acordo com uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por a adição do flurano na etapa b) ser realizada a temperatura ambiente.
- 11. Método de acordo com uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado por após a adição do flurano ser arrefecido, preferentemente até uma temperatura entre 5 °C e 10 °C.
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