CN118845641A

CN118845641A - 一种芬戈莫德口服液体组合物及其应用

Info

Publication number: CN118845641A
Application number: CN202410937402.8A
Authority: CN
Inventors: 葛季声; 葛雪敏; 刘淑芳; 余邰明; 桑琴荣; 王炼; 周烨
Original assignee: Suzhou Hua Jian Rui Da Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Suzhou Hua Jian Rui Da Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2024-05-13
Filing date: 2024-07-12
Publication date: 2024-10-29

Abstract

本申请公开了一种含有芬戈莫德或其药学上可接受的盐的口服液体组合物，其中至少包括：芬戈莫德或其药学上可接受的盐、环糊精、金属络合剂和水，所述环糊精和芬戈莫德或其药学上可接受的盐的质量比为70‑200:1，且组合物的pH为3‑6。通过添加金属络合剂、提供特定量的环糊精、以及控制组合物的pH解决了口服液体组合物受生产线铁离子浸出、长时间储存、环境变化等原因造成的芬戈莫德物理和化学上不稳定的问题。

Description

一种芬戈莫德口服液体组合物及其应用

本发明要求2024年05月13日递交的发明名称为“一种芬戈莫德口服液体组合物及其应用”、申请号为202410590969.2的在先申请优先权，上述在先申请的内容以引用的方式并入本文本中。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种芬戈莫德口服液体组合物及其应用。

背景技术

芬戈莫德(Fingolimod，CAS No.162359-55-9，化学名称为2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇)，是一种S1P(鞘氨醇-1-磷酸盐)受体调节剂，可以阻止淋巴细胞从次级淋巴器官流出，阻止反应淋巴细胞进入中枢神经系统，临床上主要可以防止多发性硬化症的复发和身体残疾的发展。

芬戈莫德及其盐的各种组合物中，已有胶囊及口崩片等口服固体组合物上市，尚无口服液体制剂产品上市，因此需要开发口服液体组合物以提高患者的顺应性。

然而，由于口服液体组合物通常需要长时间储存，且为方便上市流通，储存环境或运输环境要求一般不宜严苛，因此制剂的稳定性、尤其是良好的长期稳定性对口服液体组合物的质量保证尤为重要。

在实际药品生产线中，含有芬戈莫德或其盐的液体组合物不可避免地会与生产线设备(如不锈钢)接触，设备或多或少会有铁离子析出。本发明人惊讶发现，由于芬戈莫德的烷基芳烃易氧化形成酮，上述铁离子对芬戈莫德的氧化具有催化作用，即使微量的铁离子也会对芬戈莫德液体组合物的稳定性产生影响。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种长期稳定、耐候性好的芬戈莫德口服液体组合物，技术方案如下。

本发明提供一种芬戈莫德口服液体组合物，其中包括如下组分：

(A)芬戈莫德或其药学上可接受的盐0.0001-0.5％；

(B)环糊精，所述环糊精和芬戈莫德或其药学上可接受的盐的质量比为70-200:1；

(C)金属络合剂0.01-1％；和，

(D)水；

所述口服液体组合物的pH为3-6。

优选地，所述口服液体组合物中所述环糊精选自天然环糊精、支链环糊精、烷基环糊精或羟基烷基环糊精中的至少一种。

本发明的天然环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的至少一种。

本发明所称的“支链环糊精”是指在天然环糊精的环上带有糖基(例如葡萄糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖、半乳糖、葡糖胺等)支链。支链环糊精是通过支链淀粉酶将糖基结合到天然环糊精环上而形成的。例如，支链环糊精可以是天然环糊精中的1个、2个或3个以上葡萄糖通过6位上的氧原子以α,1→6键结合葡萄糖等糖基而得到的。

本发明所称的“烷基环糊精”是指天然环糊精中的羟基的氢原子被烷基取代的产物。例如，烷基可以为C_1-8的烷基。具体地，烷基可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基等。

本发明所称的“羟基烷基环糊精”是指天然环糊精中的羟基的氢原子被羟基烷基取代的产物。例如，羟基烷基可以为C_1-8的羟基烷基。具体地，羟基烷基可以为具有1-6个羟基的羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基或羟辛基等。

优选地，所述芬戈莫德口服液体组合物中，所述芬戈莫德或其药学上可接受的盐的含量为0.001-0.1％，优选为0.005-0.05％。

优选地，所述口服液体组合物中所述环糊精和芬戈莫德或其药学上可接受的盐的质量比为70-100:1。

优选地，所述芬戈莫德或其药学上可接受的盐为盐酸芬戈莫德或芬戈莫德十二烷基磺酸盐。

优选地，所述芬戈莫德或其药学上可接受的盐为盐酸芬戈莫德。

优选地，所述口服液体组合物中所述金属络合剂的含量为0.05-0.5％；优选为0.1-0.2％。

优选地，所述口服液体组合物中所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。

优选地，所述口服液体组合物中所述金属络合剂选自依地酸二钠或依地酸钠钙中的至少一种，更优选为依地酸二钠。

优选地，所述口服液体组合物还含有：

(E)缓冲剂，所述缓冲剂的用量使所述口服液体组合物的pH为3-6。

优选地，所述口服液体组合物中所述缓冲剂选自枸橼酸及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物、枸橼酸钠及其水合物、磷酸盐及其水合物、苹果酸、酒石酸、盐酸或氢氧化钠中的至少一种；所述缓冲剂优选选自枸橼酸及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物或枸橼酸钠及其水合物中的至少一种。

优选地，所述口服液体组合物中所述缓冲剂的用量为0.03-3％。

优选地，所述口服液体组合物中还可以含有其他药物辅料，所述其他药物辅料选自防腐剂、甜味剂或芳香剂中的至少一种。

优选地，所述其他药物辅料的用量为0.01-20％，优选为0.1-10％。

本发明还提供前述任一项的口服液体组合物在制备治疗S1P介导的疾病例如免疫性疾病的药物或制剂中的应用，优选地所述疾病为多发性硬化症。

具体实施方式

在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。

未指明时，本发明的％指质量体积百分数g/mL，“份”指重量份数。

以下结合术语定义详细描述本发明的实施：

I口服液体组合物

本发明的口服液体组合物，其中包括如下组分：

(A)芬戈莫德或其药学上可接受的盐0.0001-0.5％；

(C)金属络合剂0.01-1％；和，

(D)水；

所述口服液体组合物的pH为3-6。

(A)药物活性成分

在一些实施方式中，本发明的药物活性成分包括芬戈莫德或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本发明的药物活性成分为芬戈莫德或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本发明的药学上可接受的盐是指对于给药至患者为可接受的由碱或酸制备的盐。对于芬戈莫德来说，所述盐可衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。具体而言，药学上可接受的无机酸或有机酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、磺酸、烷基磺酸、萘磺酸等。本发明的芬戈莫德特别优选衍生自盐酸或十二烷基磺酸的盐。

本发明的芬戈莫德或其药学上可接受的盐在口服液体组合物中的含量为0.0001-0.5％、0.0005-0.2％、0.001-0.1％、0.002-0.09％、0.005-0.08％、0.006-0.05％或0.008-0.03％，例如可以为0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.011％、0.012％、0.013％、0.015％、0.02％、0.025％等。

(B)环糊精

在一些实施方式中，本发明的环糊精可以为天然环糊精、支链环糊精、烷基环糊精或羟基烷基环糊精，具体例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、十二(dodecakis)-2,6-O-甲基-α-环糊精、十四(tetradecakis)-2,6-O-甲基-β-环糊精、十六(hexadecakis)-2,6-O-甲基-γ-环糊精、十四(tetradecakis)-2,6-O-乙基-β-环糊精、通过2-羟丙基部分醚化的α-环糊精、通过2-羟丙基部分醚化的β-环糊精(HP-β-CD)、或葡萄糖或麦芽糖通过α-1,6-糖苷键结合得到的支链α-环糊精或支链状β-环糊精等。

在一些实施方式中，本发明的环糊精选自β-环糊精类。

在一些实施方式中，本发明的环糊精选自羟基烷基-β-环糊精类，如羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基部分醚化的β-环糊精。

在一些实施方式中，本发明的环糊精和芬戈莫德或其药学上可接受的盐的质量比为70-200:1、70-100:1或70-80:1，例如环糊精可以为芬戈莫德或其药学上可接受的盐的含量的75、80、85、90、95、100、105、110、120、150、180倍等。合适含量的环糊精才能保证本发明的口服液体组合物的稳定性。

(C)金属络合剂

本发明的金属络合剂是指能够和金属离子络合而使其稳定的试剂。

在一些实施方式中，本发明的金属络合剂尤其可以络合Fe³⁺。

在一些实施方案中，本发明的金属络合剂选自柠檬酸钠、依地酸二钠、依地酸钠钙、龙胆酸乙醇胺或氧喹啉硫酸盐等。在一些实施方式中，本发明的金属络合剂为依地酸二钠。

在一些实施方式中，本发明的金属络合剂在口服液体组合物中的含量为0.01-1％、0.02-0.8％、0.05-0.5％、0.08-0.3％或0.1-0.2％。

(D)水

水为本发明口服液体组合物的主要溶剂，其用量可以保证组合物中的所有组分具有长效耐候稳定性。

在一些实施方式中，单一剂量的本发明的口服液体组合物的体积可以为0.1-500mL，例如可以为0.2mL、0.5mL、1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、120mL、150mL、200mL、250mL等。上述体积通过在组合物中加入水定容制得。

(E)缓冲剂

本发明的口服液体组合物的pH为3-6，例如可以是3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9等。

在一些实施方式中，上述pH通过在口服液体组合物中加入pH缓冲剂调控。

在一些实施方式中，缓冲剂选自枸橼酸及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物、枸橼酸钠及其水合物、磷酸盐及其水合物、苹果酸、酒石酸、盐酸或氢氧化钠中的至少一种。

在一些实施方式中，缓冲剂选自枸橼酸及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物或枸橼酸钠及其水合物中的至少一种。

在一些实施方案中，缓冲剂在口服液体组合物中的用量为0.03-3％，例如可以为0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％或2.8％。

(F)其他药物辅料

在不影响本发明口服液体组合物的情况下，可以根据需要加入其他辅料。

在一些实施方式中，辅料在组合物中的含量可以为0.01-20％或0.1-10％。

本发明可以加入的药用辅料例如可以包括防腐剂、甜味剂、芳香剂中的至少一种。

在一些实施方式中，本发明的防腐剂选自苯甲酸，山梨酸或苯甲酸钠中的至少一种，优选苯甲酸钠。在一些实施方式中，防腐剂在组合物中的含量可以为0.01-0.5％。

在一些实施方案中，为了使组合物具有更好的服用味道，可以加入甜味剂，例如山梨醇、甘露醇、三氯蔗糖或阿斯巴甜和糖精钠中的至少一种，优选甘露醇或三氯蔗糖中的至少一种。在一些实施方式中，甜味剂在组合物中的含量可以为0.2-10％。

在一些实施方案中，可以加入芳香剂使组合物具有更好的口味，例如甜橙香精、草莓香精、桔子香精、香草香精或杂果味香精中的至少一种。在一些实施方式中，芳香剂在组合物中的含量可以为0-5％。

II制剂

本发明的药物组合物可以制成口服液体制剂。

在一些实施方式中，单一剂量的本发明的口服液体制剂的体积可以为0.1-500mL，例如可以为0.2mL、0.5mL、1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、120mL、150mL、200mL、250mL等。上述体积通过在组合物中加入水定容制得。

III应用

本发明的药物组合物或制剂可以用于治疗疾病，例如免疫性疾病。在一些实施方案中，所述疾病为多发性硬化症。

本发明通过在芬戈莫德液体组合物中添加金属络合剂、特定量的环糊精、以及控制组合物的pH解决了口服液体组合物受生产线铁离子浸出、长时间保存、储存环境变化等原因造成的不稳定的问题，得到了一种具有临床大规模生产潜力的新剂型——口服液，提高了患者顺应性。

本发明的药物组合物或制剂具有良好的长期稳定性，所述长期稳定性包括物理和/或化学稳定性。进一步地，本发明的药物组合物或制剂还具有良好的耐候性，所述耐候性包括耐高温和/或耐低温。

术语“化学稳定性”是指组合物至少在高温60℃温度下储存达30天后，该组合物有关物质几乎没有变化。

术语“物理稳定性”指组合物至少经低温存储(2～8℃放置10天)后无晶体析出。

术语“有关物质”是指药物组合物制备过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等杂质。

术语“报告限度”为杂质报告的最低限度，即高于此限度的杂质需报告其含量。

以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。

原料

盐酸芬戈莫德：纯度大于99.0％，符合美国药典要求的原料药。

羟丙基-β-环糊精：分子量1431-1806，符合中国药典的药用辅料。

其他试剂：购于国药集团化学试剂有限公司，直接使用。

检测方法

杂质检测：

检测仪器：高效液相色谱仪：安捷伦公司，型号：Agilent 1260。

检测过程：溶剂为乙腈-0.1％磷酸溶液(50:50)。

供试品溶液的制备：取各实施例样品适量，加前述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.8mg各实施例样品的溶液。

对照溶液的制备：取标定过准确含量的盐酸芬戈莫德对照品适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含4μg盐酸芬戈莫德的溶液。

灵敏度溶液的制备：取对照溶液1ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取盐酸芬戈莫德混合对照品(包括盐酸芬戈莫德及各类杂质，USP标准品)6mg，置10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Prontosil 120-3-C18ACE-EPS(150mm×3mm,3μm或效能相当的色谱柱)；以0.1％磷酸为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为215nm；流速为0.8ml/min；进样体积5μl。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为芬戈莫德己基同系物、芬戈莫德庚基同系物、芬戈莫德、O-乙酰基芬戈莫德、芬戈莫德壬基同系物、芬戈莫德癸基同系物、3-苯乙基同系物、2-苯乙基同系物，O-乙酰基芬戈莫德峰与芬戈莫德壬基同系物峰之间的分离度应不小于1.2。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应不小于10。

测定方法：精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

实施例1-5组合物pH的影响

按照表1所示的处方制备盐酸芬戈莫德药物组合物，具体方法为：将羟丙基-β-环糊精加入到一定量的纯化水中得到溶液，然后在上述溶液中加入盐酸芬戈莫德使其溶解，最后依次加入其他辅料，搅拌溶解，最后加入纯化水定容。将各实施例组合物用安瓿瓶密封，于60℃高温条件放置30天后检测杂质含量。

表1

*报告限度：0.05％。

**对于实施例3的测试数据，0天最大单杂和总杂为0.05％，10天和30天小于0.05％，属于受仪器精密度等影响的可接受误差。

可见，pH对本发明的盐酸芬戈莫德口服液的化学稳定性影响较大，pH在3-6间的药物组合物具有良好的高温稳定性。

实施例6-10

按照表2所示的处方制备盐酸芬戈莫德药物组合物，具体方法同实施例1。将制得的各实施例药物组合物密封于玻璃瓶中，置于2～8℃冰箱冷藏5天或10天后，取出在暗室内垂直于伞棚灯下，照度为1000lx，从水平方向观察是否有晶体析出。

表2羟丙基-β-环糊精用量的影响

可见，羟丙基-β-环糊精与盐酸芬戈莫德的重量比对本发明药物组合物的物理稳定性影响较大，当上述比值在70以上时，本发明的药物组合物具有良好的物理稳定性。

实施例11-14络合剂的影响

为了模拟药物组合物生产线的环境，在处方中加入微量Fe³⁺。

按照表3的处方制备盐酸芬戈莫德药物组合物，具体方法同实施例1，定容前加入特定量的FeCl₃。将制得的各实施例药物组合物用安瓿瓶密封，于光照条件(照度为4500lx±500lx，光源总照度应不低于1.2×10⁶lux·hr，近紫外灯能量不低于200W·hr/m²)放置10天，检测其有关物质。

可见，本发明药物组合物的稳定性易受生产线中浸出的铁离子影响，加入络合剂可以提高药物组合物的化学稳定性。

上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种口服液体组合物，其中包括如下组分：

(A)芬戈莫德或其药学上可接受的盐0.0001-0.5％；

(C)金属络合剂0.01-1％；和，

(D)水；

所述口服液体组合物的pH为3-6。

2.根据权利要求1所述的口服液体组合物，其中所述环糊精选自天然环糊精、支链环糊精、烷基环糊精或羟基烷基环糊精中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的口服液体组合物，其中：

所述芬戈莫德或其药学上可接受的盐含量为0.001-0.1％，优选为0.005-0.05％；

优选地，所述环糊精和芬戈莫德或其药学上可接受的盐的质量比为70-100:1；

优选地，所述芬戈莫德或其药学上可接受的盐为盐酸芬戈莫德或芬戈莫德十二烷基磺酸盐；

优选地，所述芬戈莫德或其药学上可接受的盐为盐酸芬戈莫德；

优选地，所述金属络合剂的含量为0.05-0.5％；优选为0.1-0.2％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的口服液体组合物，其中所述环糊精为羟丙基-β-环糊精；优选地，所述金属络合剂选自依地酸二钠或依地酸钠钙中的至少一种，优选为依地酸二钠。

5.根据权利要求1-3任一项所述的口服液体组合物，其中所述口服液体组合物中还含有：

6.根据权利要求5所述的口服液体组合物，其中所述缓冲剂选自枸橼酸及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物、枸橼酸钠及其水合物、磷酸盐及其水合物、苹果酸、酒石酸、盐酸或氢氧化钠中的至少一种；所述缓冲剂优选选自枸橼酸及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物、枸橼酸钠及其水合物中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的口服液体组合物，其中所述缓冲剂的用量为0.03-3％。

8.根据权利要求1-3任一项所述的口服液体组合物，其中所述口服液体组合物还含有其他药物辅料，所述其他药物辅料选自防腐剂、甜味剂或芳香剂中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的口服液体组合物，其中所述其他药物辅料的用量为0.01-20％，优选为0.1-10％。

10.权利要求1-9任一项所述的口服液体组合物在制备治疗由S1P介导的疾病例如免疫性疾病的药物或制剂中的应用，优选地所述疾病为多发性硬化症。