KR20120105563A - 할로겐화된 에테르 복합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 할로겐화된 에테르의 함량이 복합체의 총 중량의 3 중량% 이상인 것을 특징으로 하는, α-시클로덱스트린 및 할로겐화된 에테르로 제조된 복합체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 플루란 복합체(flurane complex) 및 마취제(anesthetic)로서의 이의 제제에 관한 것이다.
플루란은 마취 상태를 유도하거나 유지시키기 위해 마취에서 사용되는 약제(medicament)이고 선행 기술에서는 흡입에 의해 섭취된다. 흡입 마취제는 가스, 또는 증기화기의 수단으로 증기화된 액체로, 호흡 마스크, 후두 마스크 또는 기관 내 튜브를 통해 투여된다.
플루란은 낮은 끓는점과 높은 증기압을 가진다. 이들은 폴리할로겐화된 에테르이다. 이들은 친유성 물질이고 이 마취제의 효능은 특히 친유성에 의해 야기되는, 세포 막 구성 성분과의 비특이적 상호작용으로 설명된다.
본 발명의 목적은 흡입 외의 다른 경로로 이들의 투여를 허용하는 플루란 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 플루란의 함량이 복합체 총 중량의 3 중량% 이상인, α-시클로덱스트린 및 플루란으로부터 형성되는 복합체를 제공한다.
본 발명은, 놀랍게도, 경구 투여용 또는 정맥 내 투여용의 마취제 제제에 대한 토대를 이룰 수 있고 3 중량% 이상의 고 플루란 함량을 가질 수 있는, α-시클로덱스트린과 플루란의 복합체를 제조하는 것이 가능하다는 것을 인정한다.
시클로덱스트린은 일반적으로 환상면 형태를 가지고 상응하는 형상의 구멍을 가진다. 플루란이 게스트 분자(guest molecule)로서 이 구멍에 들어가고, 수용액으로 만들어 질 수 있고 약제학적 작용의 목표 위치에 플루란을 제공할 수 있는, 극도로 친유성인 플루란 복합체가 얻어진다.
α-시클로덱스트린은 여섯 개의 글루코피라노스 단위를 가지고, 각각은 임의적으로 치환될 수도 있는 (예를 들어 메틸화될 수 있는), 세 개의 OH 기를 함유한다.
본 발명의 복합체의 플루란 함량은 바람직하게는 5 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 7 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 8 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 8 내지 12 중량%이다. 언급된 값들은 경우에 따라 조합되어 발명의 범위를 제공할 수 있다.
플루란은 폴리플루오르화된 에테르이고 바람직하게는 세보플루란(sevoflurane), 엔플루란(enflurane), 이소플루란(isoflurane), 데스플루란(desflurane) 및 메톡시플루란(methoxyflurane)으로 구성되는 군에서 선택된다. 세보플루란이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 복합체는 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 13 중량%의 물 함량 (잔여 물 함량)을 가질 수 있다.
추가적으로 본 발명은 약제로 사용하기 위한 본 발명의 복합체를 제공한다.
추가적으로 본 발명은 본 발명의 복합체를 포함하고 경구 투여용 및/또는 정맥 내 투여용으로 만들어지는 마취제를 제공한다.
추가적으로 본 발명은
a) α-시클로덱스트린의 수용액을 제조하는 단계,
b) 플루란을 수용액에 첨가하는 단계,
c) 침전된 복합체를 제거하는 단계
를 포함하는, 본 발명 복합체의 생산 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, α-시클로덱스트린의 수용액이 제1 단계에서 제조된다. 바람직하게는 이것은 완전한 용액이고 현탁액으로 남아있는 용해되지 않은 시클로덱스트린은 없다. 수용액 내 α-시클로덱스트린의 바람직한 농도는 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 중량%이다. 미치환된 α-시클로덱스트린이 사용되면, 상한은 14.5 중량%이다 (미치환된 α-시클로덱스트린의 물에서의 용해도). 치환된, 특히 (부분적으로) 메틸화된 α-시클로덱스트린은 물에서 더 높은 용해도를 가질 수 있다.
α-시클로덱스트린은 바람직하게는 실온에서 물에 용해된다. 플루란은 용해된 α-시클로덱스트린에 첨가된다. 복합체가 형성되고, 이것은 수용액에서 결정 형태로 침전되어 나와 제거될 수 있다.
본 발명의 경우에, α-시클로덱스트린에 대한 몰 비율이 1:0.5 내지 1:2, 바람직하게는 1:0.8 내지 1:1.2이도록 플루란을 첨가할 때가 바람직하다. 더욱 특히, 대략 등몰의 플루란의 첨가가 시클로덱스트린과 관련하여 행해질 수 있다.
침전된 복합체에서, 플루란 대 시클로덱스트린의 몰 비율은 예를 들어, 1:1.5 내지 1:6의 범위에서 관찰된다. 1:1.5 내지 1:2의 범위인 것이 바람직하다. 침전된 복합체 내의 플루란과 시클로덱스트린의 몰 비율을 측정한 것이므로, 생산 시에 플루란의 몰 과량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 복합체의 침전을 촉진하고 이로써 수득률을 증가시키기 위해 플루란의 첨가 뒤에, 예를 들어 5 내지 10 ℃의 온도까지 냉각시키는 것이 바람직하다.
실시예 및 비교예는 본 명세서 하기에서 설명한다.
1. 사용한 물질
- 정제수 (밀리포어 Q 품질의 물; Millipore Q quality water)
- α-시클로덱스트린
- β-시클로덱스트린
- 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린
- 메틸-β-시클로덱스트린 (RAMEB)
- 세보플루란
모든 시클로덱스트린은 헝가리 소재의 시클로 랩 시클로덱스트린 리서치 & 디벨롭먼트 래보래토리 유한회사(Cyclo Lab Cyclodextrin Research & Development Laboratory Ltd.)에서 구입했다. 세보플루란은 비스바덴 소재의 아보트 게엠베하(Abbott GmbH)에서 구입했다.
2. 생산된 복합체의 세보플루란 함량 측정
복합체의 세보플루란 함량을 가스 크로마토그래피로 측정했다. 가스 크로마토그래피의 조건은 다음과 같다:
가스 크로마토그래프: 시마즈(Shimadzu) GC-17A
검출기: 주입기: 불꽃 이온화 검출기 (FID)
시마즈 AoC-5000 자동 주입기(auto injector)
소프트웨어 : 시마즈 Class-VP 7.4 버젼
가스 :
담체 : 헬륨 (99.999 %)
추가 가스: 질소 (99.999 %)
합성공기 (99.999 %)
수소 (왓맨 수소 발생기; Whatman hydrogen generator)
컬럼: Rt×624 (30 m × 0.32 mm × 1.8 mm) (리스텍; Restek)
온도 프로그램:
주입 온도: 220 ℃
검출 온도: 220 ℃
분할 비율: 100:1
유속: 30 cm/s
주입 프로그램은 다음과 같다: 60 ℃에서 10 분의 인큐베이션 시간 후에, 70 ℃에서 증기 샘플 250 μl 부피를 가스 크로마토그래프 내에 주입했다.
샘플 준비
비교 용액: DMF 250 μl를 함유한 증류수 1 ml를 바이알에 주입했다.
보정 용액: 저장 용액으로, 2 ml 유리 병 안에 세보플루란 100 mg의 무게를 측정하여 넣고 DMF로 표선까지 채웠다.
이 저장 용액의 다양한 양 (20, 65, 110, 155 및 200 μl)을 각각 DMF로 200 μl까지 만들고 1 ml의 증류수와 함께 헤드스페이스(headspace) 바이알 (19.5 ml) 내에 주입했다.
샘플 용액: 샘플 용액 50 mg을 증류수 1 ml 및 DMF 200 μl와 함께 헤드스페이스 바이알 (19.5 ml) 내에 주입했다. 추가적으로, 모액 (침전된 복합체의 제거 후에 시클로덱스트린과 세보플루란의 복합체 형성에서의 상청액으로부터 제조된 것) 1 ml를 200 μl의 DMF와 함께 헤드스페이스 바이알 (19.5 ml) 내에 주입했다.
실시예
1
이 실시예는 세보플루란의 α-시클로덱스트린 (α-CD) 복합체의 제조를 설명한다.
둥근 바닥 플라스크에서, 실온에서 계속적으로 교반하며, α-CD 45.25 g (0.0465 몰)을 물 500 ml에 용해시켰다. α-CD의 용해가 완료된 후에, 세보플루란 6 ml (0.0465 몰)를 실온에서 용액에 첨가했다. 흰색의 침전물이 침전되어 나왔고 얼음물로 5 내지 10 ℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 이어서 병을 냉장고에 밤새 저장했다. 이어서, 침전된 세보플루란/α-CD 복합체 결정을 여과하고 감압 하에서 오산화인으로 건조시켰다.
실시예
2
이 실시예는 복합체의 형성에 미치는 적합한 시클로덱스트린 선택의 영향을 도시한다. 비교의 목적으로, β-시클로덱스트린 (β-CD), 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HP-β-CD) 및 RAMEB를 여기서 사용했다. 이들 비교 실시예는 본 발명에 따른 것이 아니다.
4 개의 시클로덱스트린 각각의 1 ml 수용액을 제조했다. 이 수용액에서 시클로덱스트린의 농도는 다음과 같다:
α-CD: 10 중량%
β-CD: 2 중량%
HP-β-CD: 10 중량%
RAMEB: 10 중량%
세보플루란을 각각의 시클로덱스트린의 몰 함량을 기준으로 1:1의 몰 비율로 이들 용액에 첨가했다.
HP-β-CD 및 RAMEB의 경우에 균질한 용액을 얻었고; 복합체가 침전되지 않았다.
α-CD 및 β-CD는 흰색 침전물을 형성했다.
다음 단계에서, α-CD (9.05 중량%) 및 β-CD (1.78 중량%) 각각의 수용액 100 ml를 제조했다. 다시, 세보플루란을 1:1 몰 비율로 첨가했다. 침전된 흰색 침전물로부터 추가적인 회수가 실시예 1에서 설명한 것과 같이 행해졌다.
침전된 복합체의 세보플루란 함량은 가스 크로마토그래피로 측정했다. 결과는 하기 표 1에서 보고한다.
표는 α-CD가 세보플루란을 높은 함량으로 가지는 복합체의 형성에 적합한 반면에, β-CD는 복합체 내 세보플루란의 비교적 낮은 함량만이 가능함을 보여준다.
실시예
3
이 실시예에서는, α-CD를 함유한 세보플루란 복합체의 생산을 위한 생산 조건을 달리한다. 결과는 하기 표 2에서 보여준다.
실시예 3.1에서는, 비교적 적은 양의 물을 사용하였고 α-CD를 완전히 용해하는 것이 불가능했다. 복합체의 세보플루란 함량이 이 생산 조건 하에서는 감소한다는 것을 알 수 있다.
실시예 3.4는 낮은 물 함량의 추가적인 실험을 보여준다. 높은 수득률이 또한 여기서 얻어지지만, 복합체의 세보플루란 함량은 실시예 1에서보다 5.7 중량%로 더 낮다는 것을 볼 수 있다.
실시예 3.2 및 3.3을 더 많은 물 함량으로 수행했다. 시작 용액에서 세보플루란/α-시클로덱스트린 몰 비율은 여기서 다른 수준으로 준비했다 (실시예 3.2에서 1:1, 실시예 3.3에서 1:2). 두 경우 모두에서, 복합체 내 높은 세보플루란 함량이 얻어졌다. 표에서 뚜렷이 드러난 것처럼, 복합체 내 몰 비율 (실시예 3.2)과 비교하여 구별되는 과량의 세보플루란의 사용이 수득률을 증가시켰다.
실시예
4
물 내 9 % α-시클로덱스트린 용액을 제조하고 첨가된 세보플루란 대 용해된 α-CD의 몰 비율이 1:1일 때, 좋은 수득률 및 복합체 내 고 세보플루란 함량이 달성된다는 것을 상기 실험에서 알았다. 하기 표 3은 복합체의 생산이 이들 조건 하에서 확실히 재현가능성이 있음을 보여준다. 이 세가지 실험에서 실질적으로 동일하거나 비슷한 결과가 얻어졌다.
Claims (11)
- α-시클로덱스트린 및 플루란(flurane)으로부터 형성되는, 복합체의 총 중량을 기준으로 3 중량% 이상의 플루란 함량을 특징으로 하는 복합체.
- 제1항에 있어서, 플루란 함량이 5 중량% 이상, 바람직하게는 7 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 8 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 8 내지 12 중량%인 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 플루란이 세보플루란(sevoflurane), 엔플루란(enflurane), 이소플루란(isoflurane), 데스플루란(desflurane) 및 메톡시플루란(methoxyflurane)으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 13 중량%의 물 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 복합체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 및/또는 정맥 내 투여용으로 제조된 마취제.
- a. α-시클로덱스트린의 수용액을 제조하는 단계,
b. 상기 수용액에 플루란을 첨가하는 단계,
c. 침전된 복합체를 제거하는 단계
에 의한 것임을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 복합체의 제조 방법. - 제7항에 있어서, 단계 a)에서 제조된 수용액에서 α-시클로덱스트린의 농도가 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 b)에서 플루란이 α-시클로덱스트린에 대해 1:0.5 내지 1:2, 바람직하게는 1:0.8 내지 1:1.2의 몰 비율로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 플루란이 실온에서 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 플루란의 첨가 후에, 바람직하게는 5 내지 10 ℃의 온도까지 냉각시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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