PT2223682E - Formulações de solução farmacêutica estável para inaladores de dose calibrada pressurizados - Google Patents

Description

ΕΡ 2 223 682/ΡΤ DESCRIÇÃO "Formulações de solução farmacêutica estável para inaladores de dose calibrada pressurizados" 0 invento refere-se a uma solução farmacêutica estável para ser utilizada com inaladores de dose calibrada pressurizados (MDIs) adequados para administração de aerossol. Em particular, o invento refere-se a uma solução para ser utilizada com inaladores de dose calibrada pressurizados (MDIs) adequados para administração dum aerossol contendo β2-agonistas e estável à temperatura ambiente para um tempo de vida em prateleira farmaceuticamente aceitável.

Os inaladores de dose calibrada pressurizados são dispositivos bem conhecidos para administração por inalação de produtos farmacêuticos para o tracto respiratório.

Os fármacos vulgarmente disponíveis para inalação incluem broncodilatadores tais como β2-agonistas e anticolinérgicos, corticosteróides, antileucotrienos, antialérgicos e outros materiais que podem ser eficientemente administrados por inalação, aumentando o índice terapêutico e reduzindo os efeitos secundários do material activo.

Os MDI utilizam um propulsor para expelir gotículas contendo o produto farmacêutico para o tracto respiratório como um aerossol. As formulações para administração de aerossóis via MDIs podem ser soluções ou suspensões. As formulações em solução têm a vantagem de serem homogéneas com o ingrediente activo e excipientes completamente dissolvidos no veículo propulsor ou numa mistura com co-solventes adequados, tal como o etanol. As formulações em solução também não têm os problemas de estabilidade física associados às formulações em suspensão pelo que asseguram uma administração da dosagem mais consistentemente uniforme.

Durante muitos anos os propulsores preferenciais utilizados em aerossóis para utilização farmacêutica têm sido um grupo de clorofluorocarbonetos vulgarmente designados por Freons ou CFCs, tais como CCI3F (Freon 11 ou CFC-11), CCI2F2 (Freon 12 ou CFC-12), e CC1F2-CC1F2 (Freon 114 ou CFC-114). 2 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Recentemente, os propulsores de clorofluorocarbonetos tais como o Freon 11 e o Freon 12 têm sido implicados na destruição da camada de ozono e a sua produção está a ser descontinuada faseadamente.

Os hidrofluoroalcanos [(HFAs) também conhecidos como hidrofluorocarbonetos (HFCs)] não contêm cloro e são considerados menos destrutivos para o ozono pelo que são propostos como substitutos dos CFCs.

Os HFAs e em particular o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) têm sido reconhecidos como sendo os melhores candidatos para propulsores não CFC e tem sido divulgado um certo número de formulações de aerossóis medicinais utilizando tais sistemas propulsores HFA.

Devido à mais elevada polaridade dos propulsores HFA, em particular do HFA 134a (constante dieléctrica D>9,5), comparada com a dos veículos CFC (D<2,3), as formulações em solução de HFA podem sofrer uma maior extensão de problemas de estabilidade química comparativamente com formulações CFC correspondentes. A preparação de formulações em solução de HFA estáveis é ainda mais crítica quando se trata dum broncodilatador 32-agonista pertencente à classe dos derivados de fenilalquilamina; os referidos fármacos, como o formoterol, a 8-hidroxi-5-[(IR)-l-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona (em seguida referida como TA 2005) , e o salbutamol (albuterol) e outros, podem sofrer dos problemas de estabilidade química inerentes devidos à sua susceptibilidade às condições oxidativas; além disso, face à presença de certos grupos funcionais como a formamida, a maior polaridade do veículo pode acelerar a velocidade de reacções de solvólise.

No que respeita ao formoterol, a formulação em solução de CFC comercializada actualmente (Foradil®) apresenta um tempo de vida em prateleira limitado, i.e. 12 meses à temperatura de frigorífico, 4±2°C, e apenas 3 meses à temperatura ambiente. 3 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

No que respeita ao salbutamol, não existe actualmente no mercado nenhuma formulação como solução de HFA para administração em aerossol.

No que respeita a TA 2005, nenhuma formulação está presentemente disponível para administração em aerossol.

Face aos problemas delineados, seria altamente vantajoso proporcionar uma formulação na forma de solução de HFA para ser administrada por MDIs visando o fornecimento de doses farmacêuticas de β2-3ροηί3ί33, caracterizada por um tempo de vida em prateleira adequado.

Objecto do invento É um objecto do invento proporcionar uma formulação na forma de solução de HFA para ser administrada por MDIs para fornecimento de doses farmacêuticas de β2-agonistas no tracto respiratório inferior de pacientes sofrendo de doenças pulmonares tais como asma, caracterizadas por um tempo de vida em prateleira adequado. Em particular, é um objecto do invento proporcionar uma formulação na forma de solução de HFA para ser administrada por MDIs para fornecimento de doses farmacêuticas de formoterol com um tempo de vida em prateleira maior que o da formulação actualmente no mercado.

Segundo o invento, é fornecida uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1. A composição do invento deve estar contida num MDI pressurizado, de que parte ou a totalidade das suas superfícies metálicas internas é feita em aço inoxidável, alumínio anodizado ou protegida com um revestimento orgânico inerte.

De facto, tem sido verificado que, no caso de certos ingredientes activos tais como os β2-agonistas, a sua estabilidade química em formulações em solução de HFA poderá ser drasticamente melhorada por uma selecção apropriada e conjunta do tipo de recipientes assim como do intervalo de pH aparente. A designação "aparente" é utilizada porque o pH é 4 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ na verdade característica dos líquidos aquosos em que a água é o componente dominante (fracção molar >0,95). Nos solventes relativamente apróticos tais como os veículos HFA-etanol utilizados nestes estudos, os protões são não hidratados; os seus coeficientes de actividade diferem significativamente daqueles em solução aquosa. Embora se aplique a equação de Nernst no que respeita a EMF e o medidor de pH pelo sistema do eléctrodo de vidro venha a gerar um resultado em milivolt variável de acordo com a concentração de protões e da polaridade do veículo, a leitura do medidor de pH não é um valor verdadeiro. A leitura do medidor representa um pH aparente ou função acidez (pH').

Quando o fumarato de formoterol foi titulado com um ácido forte num sistema de veículo modelo comercialmente disponível (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, Dupont), segundo o método desenvolvido pela Requerente, a curva de pH' exibe um declínio suave até cerca pH' = 5,5; depois disso a função acidez cai abruptamente. Surpreendentemente, as formulações de HFA correspondentes tornam-se muito mais estáveis abaixo de pH' 5,5. No que diz respeito a TA 2005, o perfil de pH' exibe um declínio suave até cerca de pH' = 5,0; depois disso, a função acidez cai de modo bastante abrupto.

Por outro lado, a utilização de recipientes inertes permite evitar a lixiviação dos iões metálicos ou alcalinos como consequência da acção do ácido contido na formulação sobre as paredes internas dos recipientes. Os iões metálicos como o Al3+ ou alcalinos respectivamente derivados de recipientes em alumínio ou em vidro convencionais poderiam por sua vez catalisar a oxidação por radicais ou outras reacções químicas do ingrediente activo que dão origem à formação de produtos de degradação.

Também é descrita nos exemplos de referência uma composição farmacêutica que contém adicionalmente um componente de baixa volatilidade de modo a aumentar o diâmetro aerodinâmico mediano mássico (MMAD) das partículas de aerossol em actuação do inalador. A expressão "% p/p" significa percentagem mássica do componente relativamente à massa total da composição. 5 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ Ο tempo de vida em prateleira da formulação colocada no dispositivo do invento poderá ser previsto para ser superior a dois anos à temperatura de frigorifico (4-10°C) e a três meses à temperatura ambiente.

Contudo, um perito na especialidade pode facilmente aplicar o ensinamento do presente invento na preparação de formulações de soluções de HFA contendo outros ingredientes activos portadores de grupos funcionais susceptiveis a reacções de hidrólise e/ou oxidação, tais como a formamida e o catecol respectivamente.

Em WO 97/47286, EP 513127, EP 504112, WO 93/111747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384, WO 96/19198, WO 96/19968, WO 98/05302, WO 98/34595 e WO 00/07567 são divulgadas formulações de HFA na forma de suspensões em gue 32-agonistas tais como o formoterol e o salbutamol são exemplificados e/ou reivindicados.

Em WO 99/65464 são referidas formulações de HFA contendo dois ou mais ingredientes activos em que pelo menos um está em suspensão. As formulações preferenciais incluem sulfato de salbutamol em suspensão.

Em WO 98/34596, a Requerente descreveu composições em solução para utilização num inalador de aerossol, compreendendo um material activo, um propulsor contendo um hidrofluoroalcano (HFA), um co-solvente e além disso incluindo um componente de baixa volatilidade para aumentar o diâmetro aerodinâmico mediano de massa(MMAD) das partículas do aerossol sob actuação do inalador. 0 dito pedido não se debruça sobre o problema técnico da estabilidade química do ingrediente activo, mas diz antes respeito ao abastecimento do fármaco aos pulmões.

No pedido internacional n° PCT/EP99/09002 apresentado em 23/11/99 e publicado em 2 de Junho de 2000 como WO 00/30608, a Requerente divulgou MDIs pressurizados para dosear soluções dum ingrediente activo num propulsor hidrofluorocarboneto, um co-solvente e opcionalmente um componente de baixa volatilidade caracterizados por parte ou a totalidade das 6 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ superfícies internas dos referidos inaladores consistir em aço inoxidável, alumínio anodizado ou serem protegidas por um revestimento orgânico inerte. Os exemplos referem-se apenas a esteróides e agentes anticolinérgicos. Conforme demonstrado no Exemplo 1 do presente pedido, a utilização de recipientes revestidos, mesmo na presença de dum ácido orgânico, não é suficiente para proporcionar formulações de soluções estáveis dum derivado de fenilalquilamina como o salbutamol.

Em EP 673240 é proposta a utilização de ácidos como estabilizadores impedindo a degradação química do ingrediente activo em formulações em solução para aerossol incluindo HFAs. A maioria dos exemplos refere-se ao brometo de ipratrópio, um fármaco anticolinérgico e apenas um exemplo é apresentado para um β2-agonista, i.e. fenoterol. Embora o salbutamol seja reivindicado, não é fornecido nenhum exemplo de formulação. Além disso, os dados de estabilidade são relativos unicamente ao ipratrópio e o titular da patente também não faz diferença entre a utilização de ácidos orgânicos e inorgânicos. É na prática evidente a partir dos dados descritos no Exemplo 1 do presente pedido, que o salbutamol não pode de todo ser estabilizado pela adição de ácidos orgânicos mesmo quando armazenado em recipientes revestidos. Além disso, à excepção do brometo de ipratrópio, em EP 673240 não é dada nenhuma orientação respeitante à quantidade de ácido que tem que ser adicionada visando estabilizar os fármacos sem comprometer a estabilidade da totalidade da composição que se encontra no recipiente. A única sugestão pode ser encontrada na página 5, linhas 15 e 16 e refere que uma quantidade de ácido inorgânico deverá ser adicionada para obter um valor de pH de 1 a 7, ou seja um intervalo muito largo e genérico.

Em WO 98/34596 são referidas formulações em solução contendo um propulsor e um polímero fisiologicamente aceitável que pode ajudar também a solubilização e a estabilidade dos ingredientes activos.

Em WO 00/06121 são referidas misturas propulsoras para aerossol de monóxido de diazoto e um hidrofluoroalcano na preparação de aerossóis em suspensão e solução. A utilização do monóxido de diazoto pode melhorar a estabilidade durante a 7 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ armazenagem dos ingredientes activos susceptíveis à oxidação. Para β2-agonistas tais como o sulfato de levo-salbutamol, o fumarato de formoterol e o xinafoato de salmeterol, apenas são descritos exemplos referentes a suspensões.

Em WO 99/65460 são reivindicados MDIs pressurizados contendo formulações estáveis de fármacos β-agonistas em suspensão e solução. Os exemplos referem-se a soluções de fumarato de formoterol contendo um propulsor HFA e etanol como co-solvente, carregadas em recipientes convencionais de aluminio ou de vidro revestido a plástico.

As amostras armazenadas sob condições aceleradas (40°C, 75% humidade relativa) durante um muito curto período, um mês, apresentam cerca de 10% de perdas do fármaco. Segundo as directrizes farmacêuticas sobre estabilidade, perdas de 10% do ingrediente activo não satisfazem os critérios de aceitação. Além disso, como é evidente dos dados descritos no Exemplo 2 do presente pedido, seguindo o ensinamento de WO 99/65460 não podem ser preparadas formulações de solução de formoterol estáveis. Na verdade a Requerente demonstrou que a presença de componentes de baixa volatilidade não afecta substancialmente a estabilidade química das composições. Nalguns casos pode mesmo melhorá-la. O ingrediente activo é um p2-agonista de acção prolongada pertencente à fórmula é esquematizada em seguida

OH

em que R é l-formilamino-2-hidroxi-fen-5-ilo (formoterol) ou um dos seus estereoisómeros correspondentes.

Preferimos a formulação que é a adequada para administrar a quantidade terapêutica do ingrediente activo numa ou duas aplicações. Preferencialmente, a formulação deverá ser adequada para administrar 6-12 pg/dose de fumarato de formoterol em combinação. 8

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Por "dose" queremos dizer a quantidade do inqrediente activo administrada numa simples aplicação do inalador.

As formulações do invento devem estar contidas em recipientes que tenham uma parte ou a totalidade da sua superfície interna em alumínio anodizado, aço inoxidável ou proteqida com um revestimento orgânico inerte. São exemplos de revestimentos preferenciais resinas epoxifenólicas, perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tais como o politetrafluoroetileno, o etilenopropileno fluorado, a poliéter-sulfona e um copolímero de etilenopropileno fluorado e poliéter-sulfona. Outros revestimentos adequados poderão ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfato de polifenileno ou as suas combinações.

Para melhoria suplementar da estabilidade, os recipientes têm um rebordo enrolado e preferencialmente são usados rebordos parcial ou totalmente redondos. A formulação é aplicada por uma válvula doseadora capaz de administrar um volume entre 50 μΐ e 100 μΐ.

Devem ser utilizadas preferencialmente válvulas doseadoras equipadas com juntas feitas de borracha à base de cloropreno para reduzir a penetração de humidade o que, como foi mencionado anteriormente, pode afectar negativamente a estabilidade do fármaco durante a armazenagem. Opcionalmente, pode ser alcançada uma maior protecção por embalagem do produto numa saqueta estanque de alumínio. 0 propulsor de hidrofluorocarboneto é HFA 134a. O co-solvente é etanol. O componente de baixa volatilidade, quando presente no exemplo de referência, tem uma pressão de vapor a 25°C inferior a 0,1 kPa, preferivelmente inferior a 0,05 kPa. É seleccionado, com vantagem, entre glicerol ou miristato de isopropilo. 9 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ A função do componente de baixa volatilidade nos exemplos de referência é modular o MMAD das partículas do aerossol. A gama de pH aparente está compreendida entre 3,0 e 3,5. Utiliza-se ácido clorídrico para ajustar o pH aparente. A quantidade de ácido a ser adicionada para conseguir o pH aparente desejado deve ser previamente determinada no veículo modelo anteriormente descrito e depende do tipo e concentração do ingrediente activo. No caso de formulações de fumarato de formoterol e da sua combinação com dipropionato de beclometasona, deverá juntar-se uma quantidade compreendida entre 3 e 3,5 μΐ de ácido clorídrico 1,0 M.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente o invento. Exemplo de referência 1

Estabilidade da solução de salbutamol (100 pg/dose) e HFA 134a na ausência e na presença de diferentes ácidos orgânicos

Introduziram-se as composições contendo 24 mg de salbutamol (100 pg/dose), 10-20% em peso de etanol em HFA 134a em latas de 12 mL laçadas com resina de epoxifenol, com ou sem a adição de diferentes ácidos orgânicos, e armazenaram-se a 40-50°C.

Descrevem-se na Tabela 1 os resultados em termos de estabilidade expressos como percentagem da droga restante determinada por HPLC. Tabela 1 % SALBUTAMOL Ácido t = 42 dias t = 1,5 meses a 4°C Nenhum 69% - Oleico 69-70% - Xinafóico 70% - Cítrico (0,41 em peso) - 40,0 Cítrico (0,02 em peso) - 55,1 Ácido Acético a 30% (0,4% em peso) 49,6 Ácido Acético a 30% (0,14% em peso) 73,8

Os resultados mostram que a adição de ácidos orgânicos não melhora a estabilidade do salbutamol mesmo quando se usam latas revestidas. 10 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Exemplo de referência 2

Estabilidade de composições de formoterol (12 pg/100 pL) e HFA 134a em latas laçadas com resina de epoxifenol

Prepararam-se as formulações de solução dissolvendo 1,44 mg de fumarato de formoterol em HFA 134a por sua vez contendo 15% em peso de etanol e 1,3% em peso de glicerol. Armazenaram-se os pMDIs na vertical numa gama de 4-50°C até 28 dias. Determinou-se o conteúdo em formoterol através de HPLC e calcularam-se as percentagens das concentrações residuais relativas à dose nominal de 12 pg/descarga. Descrevem-se na Tabela 2 as percentagens das concentrações residuais de formoterol. Usaram-se os parâmetros derivados de Arrhenius para se estimar as constantes de velocidade à temperatura ambiente (18-25°C) e nas soluções armazenadas num frigorifico doméstico (4-10°C); usaram-se estas constantes de velocidade para se calcular o tempo de vida em prateleira prognosticado para 5% e 10% de degradação do formoterol (Tabela 3).

Os valores de tempo de vida em prateleira calculados na Tabela 3 indicam que o formoterol não é estável neste veiculo de HFA 134a e etanol-glicerol. 11 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Tabela 2: Valores de Velocidade de Degradação para Soluções de pMDI de Formoterol-HFA 134a (12 pg/100 μΐ) Veículo: HFA 134a com 1,3% em peso de glicerol, 15,0% em peso de etanol. Latas laçadas com resina de epoxifenol armazenadas na vertical.

Tempo (dias) Percentagens das Concentrações Residuais de

Formoterol 50°C 43°C 0^ o o O 25°C 0 O Inicial 99,7 99,7 99, 7 99,7 99, 7 2 92,5 - - - - 4 87,2 89,4 - - - 6 80,6 - - - - 7 - - 89, 0 - - 10 74,9 - - - - 12 72,1 79,4 - - - 14 67,0 - 81, 7 92,0 - 16 64,4 75,7 - - - 18 59,5 - - - - 20 59,5 74,5 - - - 24 54,6 68,6 - - - 28 47,2 63,3 71, 3 86, 6 96, 7 R 0, 995 0, 989 0, 993 0, 997 - Constante de velocidade (dia-1 x 102) 2,53 1,49 1,17 0,51 0,11 Parâmetros da representação A = 2,28 x 106 dia-1; E = 49, de Arrhenius: K = 4 kJ mol"1; r = 0, AeE/RT 9985

Tabela 3: Valores de Tempo de Armazenagem Prognosticados para Soluções de pMDI de Formoterol-HFA 134a (12 pg/100 pL). Veículo: HFA 134a com 1,3% em peso de glicerol, 15,0% em peso de etanol. Latas laçadas com resina de epoxifenol armazenadas na vertical.

Temperatura Constante de Velocidade (dia-1 x 103) Tempo de Armazenagem (dias) tio% 15% 0 O 1,10 95 47 O o O \—1 1, 74 60 29 20°C 3, 51 30 15 25°C 4,93 21 10 12 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Exemplo de referência 3

Efeito do ácido clorídrico no pH' da solução (função de acidez) a) Adicionou-se o ácido clorídrico 1,0M por incrementos a 50 mL de HFA 43-10MEE (Vertrel XF) contendo 20% em peso de etanol e mediu-se o pH' após cada alíquota de ácido. A Figura 1 mostra a curva de titulação resultante normalizada para o volume usual de enchimento de uma lata pMDI (12 mL). O perfil de pH' exibe uma inclinação pouco acentuada negativa a cerca de pH'=5,5; a seguir a função de acidez diminui abruptamente. b) Repetiu-se a experiência a) com formulações de formoterol contendo uma concentração baixa de etanol (12% em peso) e com adição de miristato de isopropilo a 1,0%. O perfil de pH resultante, para soluções-mãe replicadas, mostrado na Figura 2, é semelhante na forma com uma queda abrupta no pH' por unidade de incremento de ácido novamente com início a cerca de pH'=5,5. Todavia, só é necessário cerca de metade do ácido para se alcançar a mesma redução no pH' . Isto é devido em maior grau à redução do conteúdo em etanol; a Figura 2 também mostra as semelhanças nos perfis obtidos com e sem o miristato de isopropilo.

Exemplo de referência 4

Efeito do pH' na Estabilidade de Soluções de Formoterol em HFA 43-10MEE contendo 20% em peso de etanol

Adicionaram-se alíquotas de ácido clorídrico 1,0M a 12 mL de solução de formoterol em frascos de vidro. Depois das medições de pH, encastraram-se as válvulas e armazenaram-se os frascos virados para cima a 50°C. Analisaram-se as amostras dos frascos contendo concentrações diferentes de ácido segundo o conteúdo de formoterol residual após 10 e 20 dias de armazenamento. Determinou-se o pH' de um terceiro frasco após 40 dias de armazenamento. Mostram-se os resultados na Tabela 4. A Tabela 4 mostra as variações no pH durante o armazenamento; isto está provavelmente mais associado à lixiviação dos metais alcalinos do vidro macio dos frascos. Todavia, a consideração final do pH' e o valor do conteúdo em formoterol implica que se pode melhorar a estabilidade de uma formulação de solução da droga em HFA 13

ΕΡ 2 223 682/PT através da adição de um ácido inorgânico para proporcionar uma formulação com um pH' entre 2,5-5,0.

Tabela 4: pH' e Conteúdo em Formoterol de Soluções de Formoterol-Vertrel XF/HFA (12 pg/100 pL) . Veiculo: Vertrel XF/HFA com 20% de etanol e ácido clorídrico. Frascos de vidro St Gobain armazenados na vertical

Função de Acidez (pH1) Percentagem da Concentração Residual de Formoterol Inicial 40 dias Inicial 10 dias 20 dias 1,8 2,8 100 4,8 Nulo 2,1 4,4 100 75,1 70,7 2,6 4,2 100 97,2 86,7 3, 3 4,2 100 97,1 89,9 5, 6 6, 6 100 95,8 92,1 7,4 6,7 100 85,4 67,2

Exemplo de referência 5

Estabilidade de Soluções Acidificadas de Formoterol-HFA 134a em latas anodizadas

Prepararam-se as formulações de formoterol (12 pg/100 pL) dissolvendo 1,44 mg de fumarato de formoterol em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol com e sem 1,0% em peso de miristato de isopropilo. Incluiu-se o último como um excipiente não volátil com o potencial de aumentar o MMAD se desejado. Também melhorou a solubilidade do formoterol no veículo e reduziu a polaridade do veículo comparado com a adição de glicerol.

Deixaram-se em repouso as latas pMDI contendo 3,1-3,4 pL de ácido clorídrico 1,0 M armazenadas na vertical e invertidas, de 4°C até 50°C e retiraram-se amostras para a análise do conteúdo em formoterol a intervalos adequados.

Fornecem-se na Tabela 5 os valores de estabilidade obtidos após 70 dias de armazenamento.

Preparou-se uma matriz de formulações contendo 1,44 mg (12 pg/100 pL)de fumarato de formoterol em HFA 134a contendo 12,0% em peso de etanol com ou sem 1,0% em peso de miristato 14 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ de isopropilo como um excipiente não volátil. Transferiram-se as aliquotas de concentrado de droga para as latas anodizadas e adicionou-se 3,15-3,35 pL de ácido clorídrico 1,0M antes de se encastrar com válvulas de 50 pL e prepararam-se enchimentos entre 22 a 28 réplicas de cada concentração de ácido.

Para se determinar o formoterol residual, descarregaram-se 30 descargas de 50 pL cada em tubos DUSA. Antecipou-se a gama de ácido seleccionada para dar valores de pH' de 3,0-3,5 e para determinar a sensibilidade da formulação a pequenas alterações da concentração de ácido. Deixaram-se as latas armazenadas na vertical e invertidas (válvula para cima e para baixo, respectivamente) a 25-50°C. A Tabela 5 mostra os resultados obtidos a 40°C e a 50°C após 11-40 dias de armazenamento. Obtém-se cada valor (expresso como uma percentagem nominal da concentração de droga) a partir de uma lata diferente.

Obtiveram-se os valores iniciais para duas latas de cada concentração de ácido. Uma inspecção dos valores mostra todos os valores dos ensaios dentro da reprodutibilidade do ensaio de HPLC e independente da concentração do ácido. Tirou-se uma conclusão semelhante para os pontos replicados do tempo de armazenagem, isto é, independente da concentração do ácido (3,2-3,3 pl) ou se as latas estavam armazenadas na vertical ou invertidas. Consequentemente, para o cálculo da cinética usou-se o valor médio para o ponto inicial (n=10) e para o para o ponto de tempo subsequente (n=6).

Na Tabela 6 descrevem-se os parâmetros de Arrhenius em conjunto com os tempos de armazenagem estimados a 4, 10 e 25°C. Prevê-se que o t5% seja maior que 3 meses à temperatura ambiente e aproximadamente 2 anos a 4°C. 15 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Tabela 5: Valores de Estabilidade para Soluções de Fumarato de Formoterol (12 pg/100 pL) em HFA 134a contendo 12,0% de etanol ±1,0% de miristato de isopropilo (expressam-se os valores como percentagem nominal). Latas anodizadas com válvulas encaixadas de 50 pL por cada 30 doses recolhidas por lata. Latas diferentes avaliadas em cada condição. Latas armazenadas na vertical (* invertidas) HCl 1,0M μΐ por lata Condição de armazenamento/Nenhum miristato de isopropilo Inicial 400C; 40 dias 50°C; 11 dias 50 °C; 33 dias Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata 3, 15 99, 8 99, 6 - - - - - - 3, 20 100, 8 99, 7 96, 0 93,2* 96, 7 96, 5 88, 5 89,9* 3, 25 97, 9 98, 8 93, 9 94,3* 96, 4 96, 5 92,2 91,5* 3, 30 97, 3 98, 9 93, 7 93,7* 97, 0 89, 1 90, 9 92,8* 3, 35 100, 0 98, 3 - - - - - - Média 99 ,1 94 ,1 95 ,4 91 ,0 C. V. 1, 1% 1, 0% 3, 2% 1, 8% HCl 1,0M μΐ por lata Condição de armazenamento/1, )% de miristato de isopropilo Inicial 400C; 33 dias 50°C; 11 dias 50°C; 31 dias Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata 3, 15 101, 1 99, 3 - - - - - - 3, 20 97, 0 100, 2 94, 4 93,2* 93, 8 93, 6 90, 6 92,7* 3, 25 101, 4 100, 2 98, 6 95,0* 96, 1 95, 9 91, 6 89,7* 3, 30 99, 9 100, 8 92, 8 95,3* 95, 6 95, 7 90, 0 89,6* 3, 35 99, 2 97,2 - - - - - - Média 99 , 6 94 ,9 95 ,1 90 ,7 C. V. 1, 5% 2, 2% 1, 2% 1, 4% 16 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Tabela 6: Previsão do tempo de armazenagem para soluções de fumarato de formoterol acidificadas (12 pg/100 pL) em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol ±1,0% em peso de miristato de isopropilo (IPM). Latas de alumínio anodizadas.

Fumarato de Formoterol (percentagem nominal) Tempo (dias) 40 ° c Nenhum IPM 1% de IPM Nenhum IPM 1% de IPM 0 99,1 99, 6 99,1 99, 6 11 95,4 95,1 - - 31 - 90,7 - - 33 91, 0 - - 94,9 40 - - 94,1 - Constante de velocidade (dia-1 x 103) 2,52 2,94 1,29 1,46 Parâmetros de Arrhenius Factor de Energia de Activação (kJ mol v

Frequência (dia"1)

Nenhum IPM 3,19 x 106 56, 3 1% em peso de IPM 9,63 x 106 58, 9 Temperatura Nenhum IPM 1,0% em peso de IPM Constante de tio* t^% Constante de tio* ts* velocidade velocidade (dia-1) (dias) (dia-1) (dias) O o 7,8 x IO"5 1344 657 7,8 x 10~5 1360 664 o o o \—1 1,3 x 10"4 802 392 1,3 x IO"4 789 386 25°C 4,4 x 1Q-4 240 117 4,4 x 10"4 225 110

Exemplo de Referência 6

Estabilidade de Soluções Acidificadas de Formoterol/BDP-HFA 134a em latas revestidas com um polímero de fluorocarboneto (DuPont 3200-200)

Prepararam-se formulações de combinações de formoterol e BDP equivalentes a doses de 6 pg/50 pL e 100 pg/50 pL respectivamente, dissolvendo-se 1,44 mg de fumarato de formoterol e 24 mg de BDP em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol e 0,4% em peso de miristato de isopropilo. Deixaram-se em repouso as latas pMDI revestidas contendo 3,25 pL de ácido clorídrico 1,0M armazenadas em posição invertida, a 4°C e retiraram-se amostras para a análise dos conteúdos em formoterol e BDP a intervalos adequados. 17 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Os valores de estabilidade obtidos são dados na Tabela 7.

Expressa-se cada valor como uma percentagem nominal da concentração de droga.

Os resultados indicam que a formulação é estável durante pelo menos 4 meses a 4°C.

Exemplo de Referência 7

Estabilidade de Soluções Acidificadas de TA 2005-HFA 134a em latas revestidas com um polímero de fluorocarboneto (DuPont 3200-200)

Preparou-se a TA 2005 (3,5 pg/50 pL) dissolvendo-se 0,84 mg do ingrediente activo em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol e 1,0% em peso de miristato de isopropilo. Deixaram-se em repouso as latas pMDI revestidas contendo 1,0, 1,4 e 1,8 pL de ácido clorídrico 0,08M (correspondendo respectivamente a um pH aparente de cerca de 4,8, 3,2 e 2,9) armazenadas viradas para cima a 50°C e retiraram-se amostras para a análise do conteúdo em TA 2005 a intervalos adequados.

Os valores de estabilidade obtidos são dados na Tabela 8.

Expressa-se cada valor como uma percentagem nominal da concentração de droga.

Os resultados indicam que as formulações nas quais o pH aparente está compreendido entre 3,0 e 5,0 são estáveis (isto é, dão origem a muito menos que 10% de perda de droga) durante quase três meses a 50°C, enquanto os correspondentes a um pH aparente menor que 3, não são.

Tabela 7: Formulações de combinação de formoterol e BDP do Exemplo 6 - Valores de estabilidade a 4°C

Condição de Armazenamento Inicial 4°C; 64 dias, posição invertida 4°C; 123 dias, posição invertida Formoterol 104,7 95,10 99, 9 BDP 99,4 100,10 102,6 18 ΕΡ 2 223 682/ΡΤ

Tabela 8: Formulações de ΤΑ 2005 do Exemplo 7 - Valores de

estabilidade a 50°C μΐ por lata de HC1 0,08M Condição de Armazenamento Inicial 50°C; 22 dias, viradas para cima 50°C; 83 dias, viradas para cima 1,0 100,0 98,3 99,4 1,4 100,0 98,2 98,8 1,8 100,0 90,2 88,1

Lisboa, 2012-03-09

Claims (4)

1. ΕΡ 2 223 682/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de aerossol a qual consiste em, como ingrediente activo, fumarato de formoterol em combinação com diproprionato de beclometasona numa solução de um propulsor de HFA 134a liquefeito e etanol a 12% p/p como co-solvente e ácido clorídrico numa quantidade tal que a solução tenha um pH aparente entre 3,0 e 3,5.
2. 2. Composição de aerossol de acordo com a reivindicação 1, que compreende ácido clorídrico 1,0 M numa quantidade entre 3 e 3,5 μΐ.
3. 3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, que é colocada num recipiente que possui parte ou a totalidade das suas superfícies metálicas internas feitas de aço inoxidável, alumínio anodizado ou recobertas com um revestimento orgânico inerte.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o referido recipiente é recoberto com um revestimento orgânico inerte seleccionado entre resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoro-alquilenos tais como politetrafluoroetileno, etileno-propileno-fluorado, poliétersulfona e um copolímero de etileno-propileno-fluorado e poliétersulfona. Lisboa, 2012-03-09