PT1928409E

PT1928409E - Composição farmacêutica estável que compreende uma pirimidina-sulfamida

Info

Publication number: PT1928409E
Application number: PT06809280T
Authority: PT
Inventors: Olivier Lambert; Lovelace Holman; Charles Tokunbo Adesuyi; Bruce Hamilton Lithgow
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-09-12
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2012-11-27
Also published as: JP2009519893A; BRPI0615898B1; NO341325B1; US10946015B2; US20180263980A1; TWI323661B; WO2007031933A3; TW200803860A; AU2006290309B2; US20160136163A1; US11648249B2; CN101262847A; BRPI0615898B8; CN101262847B; JP5054061B2; EP1928409B1; ZA200802947B; JP2009235073A; BRPI0615898A2; ES2393117T3

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL QUE COMPREENDE UMA PIRIMIDINA—SULFAMIDA" A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas estáveis compreendendo ácido propil-sulfâmico [5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-il-óxi)-etóxi]-pirimidin-4-il]-amida ou sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, o citado composto sendo daqui em diante referido como composto de fórmula I. Composto de fórmula I possui a seguinte fórmula:

Composto de fórmula I é um inibidor de receptor de endotelina e é útil como um antagonista de receptores de endotelina. Composto de fórmula I e a preparação do mesmo são descritos em WO 02/053557.

Dentro do contexto desta descrição, qualquer referência ao composto de fórmula I é para ser entendida como se referindo também aos sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos, de composto de fórmula I, bem como as formas morfológicas do mesmo, se não indicado de outro modo e onde apropriado e expediente. O presente composto de fórmula I está a ser atualmente avaliado em testes clínicos, assim uma formulação 2 estável tinha que ser desenvolvida. A presente invenção portanto refere-se às composições farmacêuticas estáveis compreendendo o composto ácido propil-sulfâmico [5-(4-bromo-fenil) -6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-il-óxi)-etóxi]-pirimidin-4-il]-amida, ou sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com uma variante preferida da presente invenção, a composição farmacêutica irá estar sob a forma de um tablete.

De acordo com uma outra variante preferida da presente invenção, a composição farmacêutica irá estar sob a forma de uma cápsula.

Uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode compreender: a) um composto de fórmula I como definido em reivindicação 1, ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável, b) lactose ou lactose mono-hidratada, c) celulose microcristalina, d) polivinilpirrolidona, e) amido-glicolato de sódio, f) um tensoativo, e g) um lubrificante.

De acordo com uma modalidade preferida das composições mencionadas acima, o tensoativo é um polissorbato.

De acordo com outra modalidade preferida das composições mencionadas acima, o lubrificante é estearato de magnésio. 3

Um polissorbato incluído em uma composição de acordo com a presente invenção possuirá um grau de polimerização médio de 20 a 100 unidades monoméricas (preferivelmente cerca de 80), e pode ser por exemplo polissorbato 80. Preferivelmente também, o polissorbato deve ser derivado de vegetal.

Agentes de deslizamento de acordo com a invenção incluem mas não são restringidos a um ou mais dos seguintes: sílica; dióxido de silício coloidal, e.g. sílica coloidal anidra (e.g. Aerosil® 200), trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido e talco. Preferivelmente, dióxido de silício coloidal é usado.

Lubrificantes de acordo com a invenção incluem mas não são restringidos a um ou mais dos seguintes: estearato de Mg, de AI ou de Ca, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco, benzoato de sódio, um monoácido graxo de glicerilo, e.g. possuindo um peso molecular de 200 a 800 Daltons (e.g. monoestearato de glicerilo (e.g. da Danisco, UK)), dibehenato de glicerilo (e.g. CompritolAT0888™, Gattefossé France), éster palmito-esteárico de glicerilo (e.g. Precirol™, Gattefossé France), poli(etileno glicol) (PEG, BASF), óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), óleo de semente de rícino (Cutina HR, Henkel) e ésteres de sacarose (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co. ) . Preferivelmente, estearato de magnésio é usado.

Será reconhecido que qualquer dado excipiente pode servir com mais de uma função e.g. como carga, desintegrante, tensoativo, agente de deslizamento, e/ou 4 lubrificante.

Opcionalmente, a composição farmacêutica estável desta invenção (seja contendo um agente de deslizamento ou não) também pode conter ácido tartárico.

Lactose tal como disponível em fornecedores comerciais é usada na presente invenção, preferivelmente lactose-mono-hidratada (tal como Pharmatose® 200M da DMV International) é usada na presente invenção.

Celulose microcristalina como disponível em fornecedores comerciais é usado na presente invenção, preferivelmente Avicel PH101 da FMC International.

Polivinilpirrolidona (PVP), como disponível em fornecedores comerciais é usada na presente invenção, preferivelmente polivinilpirrolidona da BASF.

Amido-glicolato de sódio, como disponível em fornecedores comerciais é usado na presente invenção, preferivelmente amido-glicolato de sódio da Roquette.

Estearato de magnésio, como disponível em fornecedores comerciais é usado na presente invenção, preferivelmente estearato de magnésio da Peter Greven. 0 termo "Ci_4-alquilo", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos Ci-C4 alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo. 0 termo "cerca de" posicionado antes de valor numérico "X" refere-se no presente pedido a um intervalo se estendendo de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e 5 preferivelmente a um intervalo se estendendo de X menos 5% de X a X mais 5% de X. A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais quer com ácidos inorgânicos quer com ácidos orgânicos como ácido clorídrico ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfónico, e semelhantes que são não tóxicos para os organismos vivos ou no caso de composto de fórmula (I) ser de natureza ácida com uma base inorgânica como uma base de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, e.g. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e semelhantes. A expressão %pp refere-se a uma percentagem em peso comparada com o peso total da composição considerada.

As composições farmacêuticas ou sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção, podem ser usadas como um medicamento.

As composições farmacêuticas ou sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção, podem ser usadas para a preparação de um medicamento, para uso no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH).

Referência é feita à literatura extensiva sobre tema para estes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e procedimentos aqui mencionados, veja em particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical 6

Association, Washington, USA e Pharmaceutical Press, London; e Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado por Η. P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf e edições anteriores.

De acordo com a presente invenção, a quantidade de composto de fórmula I, ou de sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, pode ser uma quantidade total de até 90% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica. Preferivelmente, a quantidade de composto de fórmula I, ou de sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, pode ser uma quantidade total de até 50% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica. Mais preferivelmente, a quantidade de composto de fórmula I, ou de sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, será de 1 a 50%, notavelmente de 5 a 30% e em particular de 10 a 20% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica. A quantidade de tensoativo pode variar de 0,01 a 7%, preferivelmente de 0,1 a 3 % e em particular de 0,1 a 1% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica. A quantidade de agente de deslizamento, quando presente na composição, pode variar dentro de faixas de 0,1 a 5%, em particular 0,1 a 2,5%, especialmente 0,5 a 1,0% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica. A quantidade de lubrificante pode variar de 0,05 a 10%, preferivelmente de 0,05 a 7%, mais preferivelmente de 0,1 a 3,0% e notavelmente entre 0,1 e 1% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica. 7 A quantidade de ácido tartárico, quando presente na composição, pode variar de 0,1 a 10%, preferivelmente de 1 a 10%, e mais preferivelmente de 4 a 6% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica.

As quantidades absolutas de cada excipiente farmaceuticamente aceitável e as quantidades relativas a outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são dependentes das propriedades desejadas do tablete e podem ser escolhidas por experimentação rotineira. A percentagem em peso da composição farmacêutica é 100. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é considerada "estável", se durante um certo período de tempo 70%, preferivelmente 80% e mais preferivelmente 95% do conteúdo inicial de composto de fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável, é mantido durante o citado período de tempo. A estabilidade da composição farmacêutica pode ser testada em maneira convencional, e.g. por medição do composto de fórmula I e de seus produtos de degradação, dissolução, friabilidade, tempo de desintegração, aparência e/ou microscopia, e.g. após armazenagem a 25°C e com uma humidade relativa de 60%, e/ou armazenagem a 40 °C e com uma humidade relativa de 75% por períodos de tempo definidos.

Um exemplo de um procedimento de teste de dissolução é dado na parte experimental após os Exemplos.

Preferivelmente, as composições sólidas desta invenção serão estáveis por pelo menos 6 ou 12 meses quando mantidas em uma temperatura de 5 a 50°C. Mais preferivelmente, serão estáveis por pelo menos 6 ou 12 meses quando mantidas em uma temperatura de 15 a 45°C. Mais preferido, serão estáveis por pelo menos 6 ou 12 meses quando mantidas em uma temperatura de 25 a 40°C.

Em uma modalidade mais preferida, as composições farmacêuticas são estáveis sobre um certo período de tempo tal como 1 ano, e preferivelmente 2 anos. Mais preferivelmente, as composições farmacêuticas são estáveis por 3 anos. O conteúdo de composto 1 e de seus produtos de degradação nas cápsulas ou nos tabletes foi avaliado via HPLC. A composição farmacêutica pode ser formulada como cápsula ou tablete. Por exemplo um tamanho de batelada de 1.625 g (6.500 cápsulas) de concentração de dosagem de 1 mg pode ser preparado como segue:

Material (Nome químico) Função o, "0 Fórmul a (%p/p) Dose unitá ria (mg) Para 6.500 cápsula s (g) Intra-granular Composto de fórmula I Ativo 0,40 1,00 6,5 Amido de milho pré- gelatinizado, EP/BP/NF Diluente 73,30 183,2 5 1191,12 5 Celulose microcristalina, EP Diluente/ desintegr ante 10,00 25, 00 162,500 Amido-glicolato de sódio, EP Desintegr ante 2,00 5, 00 32,500 Lauril-sulfato de sódio, EP/NF Tensoativ o 1,00 2,50 16,250 Extra- granular Celulose microcristalina, EP Diluente/ desintegr ante o o o \—1 25, 00 162,500 Amido-glicolato de sódio, EP Desintegr ante 2,00 5, 00 32,500 9

Dióxido de silício coloidal, EP/NF Agente de deslizame nto 0,30 0, 75 4, 875 Estearato de magnésio, EP/BP Lubrifica nte 1,00 2,50 16,250 Total 100,00 0 250, 0 0 1625, 00

Os materiais intra-granulares foram pré- misturados em um misturador de cisalhamento alto e.g. a Diosna, (vaso de 6 L) por 5 minutos. Cerca de 731 - 893 g de água em uma vazão de 65 g/minuto foram adicionados nos materiais intra-granulares mantendo misturação até que grânulos adequados fossem formados. Os materiais intra-granulares foram adicionalmente misturados por 2 minutos. Foram então secos em um secador de leito fluidizado com uma temperatura de ar de entrada de 60 °C até que a perda dos grânulos sob secagem fosse de 6 - 9%p/p. Os grânulos foram então passados através de um co-moinho equipado com uma peneira de 813 μιη. Todos os materiais extra-granulares exceto estearato de magnésio foram passados através de uma peneira de 1.000 μιη e foram misturados com os grânulos por 25 minutos a 25 rpm em um misturador de casco de cone duplo Pharmatech de 10 L. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira de 500 μιη e adicionado no restante da mistura de pó no misturador e misturado por mais 3 minutos. Cápsulas de gelatina dura brancas-opacas de tamanho "0" foram então cheias com o pó.

Em um aspecto da invenção um ou mais lubrificantes podem ser pulverizados sobre as superfícies de contato de material das ferramentas de prensagem, e.g. perfuradores e/ou moldes, da máquina de preparação de tabletes antes da compressão. 10

As cápsulas podem variar em tamanho e.g. tamanho 1 a "00".

De acordo com a invenção, tabletes também podem ser produzidos. Os tabletes podem variar em forma e serem, por exemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, trifoliados ou de gualguer outra forma adeguada.

Em uma modalidade da invenção os tabletes obtidos são trifoliados ou redondos. As bordas dos tabletes podem estar arredondadas ou chanfradas. Em outra modalidade, os tabletes são trifoliados com bordas chanfradas. Os tabletes de acordo com a invenção podem estar sulcados ou entalhados. O tablete de acordo com a invenção também pode ser trifoliado, dividido em guatro seções com bordas chanfradas. Pode possuir um diâmetro variando entre 5 e 15 mm (por exemplo um diâmetro de 5 a 8 mm tal como um diâmetro de 6 mm) , notavelmente um diâmetro variando entre 8 e 15 mm, e em particular um diâmetro variando entre 9 e 11 mm. Sua espessura (antes do revestimento, se uma película de revestimento for aplicada sobre o tablete) varia dentro da faixa de 2,5 a 4,5 mm, preferivelmente está entre 2,9 e 3,9 mm.

As cápsulas e os tabletes da invenção podem ser coloridas(os) e/ou marcadas(os) de modo a conferirem uma aparência individual e torná-los instantaneamente reconhecíveis. O uso de corantes pode servir para melhorar a aparência bem como para identificar os tabletes. Corantes adequados para uso em farmácia tipicamente incluem carotinóides, óxidos de ferro ou clorofila. Os tabletes da invenção podem ser comercializados usando um código impresso 11 de marca.

As cápsulas e os tabletes da presente invenção são úteis para o tratamento de PAH e exibem um perfil farmacocinético bom.

Procedimentos que podem ser usados podem ser convencionais ou conhecidos na técnica ou baseados em tais procedimentos, e.g. aqueles descritos em L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986; H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores. 0 processo de preparação de uma composição farmacêutica na forma de cápsulas de acordo com a presente invenção pode ser realizado de acordo com o seguinte fluxograma de processo: 12

notavelmente ser preparada A etapa de secagem pode ser realizada usando um secador de leito fluidizado Quando a composição farmacêutica a estiver na forma de tabletes, o processo de preparação de acordo com a presente invenção pode ser realizado de acordo com o seguinte fluxograma de processo: 13

Duas variantes deste processo podem ser realizadas, uma envolvendo granulação húmida (i.e. o processo como mostrado no fluxograma acima no qual um pouco de água é adicionado nos materiais intra-granulares, citada água sendo removida pela etapa de secagem), e a outra envolvendo compressão direta (i.e. o processo como mostrado no fluxograma acima menos a etapa de secagem, a citada etapa de secagem sendo supérflua porque nenhuma água é adicionada nos materiais intra-granulares).

De acordo com uma variante preferida do processo, os tabletes obtidos pelo processo de preparação descrito 14 previamente são revestidos por uma película protetora. A citada película protetora notavelmente evitará o contato direto do tablete com humidade; também podem facilitar impressões de marcas no tablete.

De acordo com esta invenção, a quantidade em peso de material de revestimento será de 2 a 8%, preferivelmente de 3 a 7% e mais preferivelmente de 4 a 6% do peso do tablete antes de seu revestimento. 0 material de revestimento formador de citada película protetora incluirá um polímero de permeabilidade de vapor de água baixa (tal como um poli (vinil-álcool) (e.g.

Opadry® AMB) ou metacrilato de dimetil-amino-etilo (e.g. EUDRAGIT® E PO) ) . 0 material de revestimento pode adicionalmente incluir um agente plastificante (e.g. propileno-glicol, triacetino, ftalato de dibutilo ou sebacato de dibutilo), um tensoativo (e.g. lauril-sulfato de sódio ou um polissorbato tal como Tween) e/ou um lubrificante/agente de deslizamento (e.g. ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio ou talco) . Além disso, o material de revestimento também pode incluir um pigmento (e.g. óxido de ferro (II), óxido de ferro (III) ou óxido de titânio) para dar ao tablete um aspecto colorido.

Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a invenção.

EXEMPLOS

As composições farmacêuticas de Exemplos 1-16 foram preparadas seguindo um processo de granulação sumarizado pelo seguinte fluxograma: 15

(Notar que nos fluxogramas acima, RPM significa rotaçoes por minuto)

Em relação ao revestimento de tabletes com Opadry® AMB, foi usada a metodologia detalhada aqui adiante (referida mais adiante como "metodologia geral de revestimento de tablete com Opadry® AMB"). 16 A solução de revestimento para os tabletes revestidos com Opadry® AMB foi obtida pela preparação de uma dispersão 20%p/p de Opadry® AMB (um pó fino branco) em água purificada em um vaso de aço inoxidável na temperatura ambiente. A dispersão foi agitada usando um agitador Heidolph equipado com uma pá de aço inoxidável por 45 minutos antes do uso e em todo o processo de revestimento. 0 recipiente de revestimento foi permitido equilibrar com a temperatura de ajuste (60°C) antes do carregamento com tabletes. Os tabletes foram equilibrados em um recipiente de secagem por 10 minutos antes do revestimento. A mesma temperatura e o mesmo fluxo de ar foram usados nas fases de aquecimento, revestimento e secagem.

Os parâmetros usados para revestimento dos tablete contendo o composto de fórmula (I) são como segue:

Recipiente de revestimento Accelacota 24" equipado com uma unidade Manesty Flowtab. Temperatura de entrada Oh o o O Temperatura de saída O o O Velocidade do tambor 12 -14 RPM Vazão de pulverização lOg/min aumentando para 15 g/min após 60 min de pulverização Bocal de fluido (mm) 1,2 mm Pistola de pulverização Manesty MK-2 Pressão de ar de atomização 50 psi Pressão de ar de largura de ventilador 50 psi Peso de tabletes de placebo usado para expandir o leito de tabletes (g) 7000 Peso de tabletes ativos (g) 300 ~ No. de tabletes ativos 4300 Peso total do leito de tabletes (g) 7300 O fluxo de ar no recipiente de revestimento nao foi medido no momento mas foi subsequentemente medido e verificado ser de 250 m3 por hora. O revestimento de filme 17 demorou entre 110 e 120 minutos para completar (revestimento foi interrompido quando 1460 g da solução haviam sido pulverizados). Os tabletes foram secos por 10 min no recipiente após revestimento.

Em relação ao revestimento dos tabletes com EUDRAGIT® E PO, foi usada a metodologia detalhada aqui adiante (referida mais adiante como "metodologia geral de revestimento de tablete com EUDRAGIT® E PO") . O trem de revestimento foi realizado em um Lõdige LHC 25. O tipo de pistola de pulverização foi uma pistola de pulverização de ar Schlick 970/7-1 S75 com um diâmetro de bocal de 1,2 mm. Como sistema de liberação para a suspensão de pulverização foram usados uma bomba peristáltica Verder CD 70 e um tubo de silicone com diâmetro interno de 2 mm. A suspensão de revestimento para os tabletes revestidos com EUDRAGIT® E PO foi obtida como segue. Água foi adicionada em um recipiente, a quantidade relevante de lauril-sulfato de sódio foi adicionada e a mistura foi homogeneizada por 5 min usando um ULTRA Turrax. Depois a quantidade relevante de ácido esteárico foi adicionada em porções pequenas e homogeneizada por 5-10 min. Após este período de homogeneização, EUDRAGIT® E PO foi adicionado lentamente em porções pequenas e homogeneizado por 30 min. Então a quantidade relevante de estearato de magnésio foi preparada como suspensão 15% em água por meio de um ULTRA Turrax e homogeneizada. A suspensão de estearato de magnésio foi adicionada na solução de EUDRAGIT® E PO. A suspensão de revestimento final foi agitada continuamente com agitador impulsor convencional durante o processo. 18

Exemplos 1 a 5

Tamanho de batelada: 1 kg

Composto de fórmula I tabletes (70 mg) Material (Nome químico) Percentagem Fórmula (%p/p) Dose unitária (mg) Intra-granular Composto de fórmula I 0,43 0,30 Pharmatose 200M 68,37 47, 86 Avicel PH101 5, 00 3,50 Povidona K30 4, 00 2,80 Amido-glicolato de sódio 2,00 1, 40 Tween 80V 0,20 0, 14 Água qs qs Extra- granular Avicel PH101 17,50 12,25 Amido-glicolato de sódio 2,00 1, 40 Estearato de magnésio 0,50 0,35 Total 100,00 70, 00

Os seguintes parâmetros foram usados para preparar os tabletes de 70 mg da composição dada na tabela acima (os parâmetros de dureza e espessura foram medidos antes do revestimento possível):

Exemplo No. Ajuste da prensa Dureza média (Kp) Espessura média (mm) 6 19 1,52 3,339 7 21 5, 77 3,048 8 23 6,32 2,989 9 25 6,88 3,059 10 27 6, 95 3,006

Exemplos 11-15:

Tamanho de batelada: 1 kg

Composto de fórmula I tabletes (70 mg) Material (Nome químico) Percentagem Fórmula (%p/p) Dose unitária (mg) Intra-granular Composto de fórmula I 0,43 0,30 Pharmatose 200M 68,37 47, 86 Avicel PH101 5, 00 3,50 Povidona K30 3,00 2,10 Amido-glicolato de sódio 2,00 1, 40 Tween 80V 0,20 0, 14 19 Água qs qs Extra- | granular Avicel PH101 17, 50 12,25 Amido-glicolato de sódio 2,00 1, 40 Estearato de magnésio 0 LO 1 1 1, 05 Total 100,00 70, 00

Os seguintes parâmetros foram usados para preparar os tabletes de 70 mg da composição dada na tabela acima (parâmetros de dureza e de espessura foram medidos antes do revestimento possível):

Exemplo No. Ajuste da prensa Dureza média (Kp) Espessura média (mm) 21 19 1,52 3,339 22 21 5, 77 3,048 23 23 6,32 2,989 24 25 6, 88 3,059 25 27 6, 95 3,006

Exemplos 26-30:

Tamanho de batelada: 1 kg

Composto de fórmula I tabletes (70 mg) Material (Nome químico) Percentagem Fórmula (%p/p) Dose unitária (mg) Intra-granular Composto de fórmula I 0,43 0,30 Pharmatose 200M 68,37 47, 86 Avicel PH101 5, 00 3,50 Povidona K30 3, 00 2,10 Amido-glicolato de sódio 2, 00 1,40 Tween 80V 0,20 0,14 Água qs qs Extra- granular Avicel PH101 17, 50 12,25 Amido-glicolato de sódio 2,00 1,40 Estearato de magnésio 1,50 1, 05 Total 100, 00 70, 00

Os seguintes parâmetros foram usados para preparar os tabletes de 70 mg da composição dada na tabela 20 acima (parâmetros de dureza e de espessura foram medidos antes do revestimento possível):

Exemplo No . Ajuste da prensa Dureza média (Kp) Espessura média (mm) 11 19 2,23 2, 774 12 20 2,53 2, 734 13 21 2,88 2, 713 14 22 3,30 2,699 15 23 3,51 2,657

Exemplo 16:

Tamanho de batelada: 500 g

Tabletes de 70 mg contendo 1 mg de composto de fórmula I foram preparados com a composição indicada na tabela abaixo, usando parâmetros similares àqueles de Exemplos 1-15 acima:

Composto de fórmula I tabletes (70 mg) Material (Nome químico) Percentagem Fórmula (%p/p) Dose unitária (mg) Intra-granular Composto de fórmula I 1,40 0,98 Lactose 200M 62,50 43, 75 Avicel PH101 5, 00 3,50 Povidona K30 3,00 2,10 Amido-glicolato de sódio 2,00 1,40 Tween 80V 0,10 0,07 Ácido tartárico 6,00 4,20 Água qs qs Extra- granular Avicel PH101 17,50 12,25 Amido-glicolato de sódio 2,00 1,40 Estearato de magnésio 0,50 0,35 Total 100,00 70, 00

Exemplo 17

Tabletes de 70 mg contendo 10 mg de composto de fórmula I preparado como em Exemplo 2 foram revestidos usando a metodologia geral de revestimento de tablete com Opadry® 21 AMB mencionada acima com os seguintes parâmetros de revestimento particulares (NB: as quantidades mencionadas para os sólidos e solução de revestimento são tais para permitir o revestimento de uma batelada de 7300 g de tabletes não revestidos): %p/p tablete por revestimento de tablete 4% Peso de sólidos requerido para revestir (g) 292 %p/p de solução de revestimento 20% Peso de solução de revestimento requerido (g) 1460

Exemplo 18

Tabletes de 7 0 mg contendo 10 mg de composto de fórmula I preparado como em Exemplo 2 foram revestidos usando a metodologia geral de revestimento de tablete com Opadry® AMB mencionada acima com os seguintes parâmetros de revestimento particulares (NB: as quantidades mencionadas para os sólidos e solução de revestimento são tais para permitir o revestimento de uma batelada de 7300 g de tabletes não revestidos): %p/p tablete por revestimento de tablete 6% Peso de sólidos requerido para revestir (g) 438 %p/p de solução de revestimento 20% Peso de solução de revestimento requerido (g) 2190

Exemplo 19

Tabletes de 70 mg contendo 10 mg de composto de fórmula I preparado como em Exemplo 2 acima (possuindo um diâmetro de 5 mm e uma altura de 3,1 mm) foram revestidos usando a metodologia geral de revestimento de tablete com EUDRAGIT® E PO mencionada acima. O tamanho de batelada de tabletes não revestidos foi de 500 g. As seguintes 22 quantidades de EUDRAGIT® E PO, lauril-sulfato de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio e água foram usadas: EUDRAGIT® E PO (g) 26,3 Lauril-sulfato de sódio 2,6 (g) Ácido esteárico (g) 3,9 Estearato de magnésio (g) 9,2 Água 238,4

Exemplo 20

Tabletes de 70 mg contendo 0,3 mg de composto de fórmula I preparado como em Exemplo 13 acima (possuindo um diâmetro de 5 mm e uma altura de 2,9 mm) foram revestidos usando a metodologia geral de revestimento de tablete com EUDRAGIT® E PO mencionada acima. O tamanho de batelada de tabletes não revestidos foi de 600 g.

As seguintes quantidades de EUDRAGIT® E PO, lauril-sulfato de sódio, ácido esteárico e estearato de magnésio foram usadas: EUDRAGIT® E PO (g) 92, 0 Lauril-sulfato de sódio (g) 9,2 Ácido esteárico (g) 13, 8 Estearato de magnésio (g) 32,2 Água 834, 3

Estudo experimental das composições farmacêuticas da invenção:

Teste de dissolução:

Aparelhagem

Os seguintes materiais são usados para o teste de dissolução: - Aparelhagem tipo USP 2: Estação de Teste de Dissolução SOTAX AT7 ou equivalente, 6 vasos de dissolução de 1.000 mL e 6 pás. 23 - Sistema de HPLC Agilent 1100 com aquisição de dados (Chemstation Plus).

- Balança analítica METTLER AX 205 DR

- Milli-Q gradient AIO MILLIPORE, F1KN13093 H

Condiçoes de trabalho da aparelhagem As seguintes condições são usadas para o teste de dissolução: 37,0 ± 0,5°C 50 ± 2 rpm 900 mL Tampão de pH=6,8 com 12 mL sem reposição de de amostragem: perfil em 5, n ♦ Aparelhagem de dissolução O Temperatura: O Velocidade: O Volume: O Meio de dissolução: 0,05% de Tween 80 O Volume de amostragem: meio O Instante(s) de tempo 10, 15, 30, 45, 60

Parâmetros de HPLC: Fase estacionária:

Coluna:

Fase móvel: Volume injetado: Temperatura de coluna: Temperatura de autoamostrador: Vazão de fluxo: 0,5 mL/min

EC 250/3 Nucleodur gravity (cat. No. 7600820.30) 250 mm x 3,00 mm (Macherey-Nagel) Isocrático 10 μΐ 25 °C

Cl 8 3 m 3 m

25 °C 149 bar

Pressão: 24

Comprimento de onda de detecção: Tempo de cromatograma: 10 min Fase móvel: Misturar bem 850 mL de acetonitrilo, 150 mL de água e 5 mL de ácido trifluoro-acético. Desgaseificar antes do uso.

Protocolo 10 L do meio de dissolução são preparados como segue: 79, 85 g de NaH2P04,2H20, 69,55 g de Na2HP04 e 5 g de

Tween 80 são diluídos com água para um volume total de 10 L.

Uma solução padrão de referência de composto de fórmula I é preparada em duplicata. Uma das soluções padrão de referência será usada como a solução padrão de referência de trabalho, e a outra solução padrão será usada como uma solução padrão de referência de controle. Uma solução padrão de referência de composto de fórmula I é obtida como segue: 55 mg de composto de fórmula I são pesados em um frasco volumétrico de 250 mL e 4 mL acetonitrilo são adicionados. A mistura é sonicada por 5 minutos. Após dissolução completa do composto de fórmula I, meio de dissolução é adicionado para completar para 250 mL. 10,0 mL desta solução são pipetados para dentro de um frasco volumétrico de 200 mL, meio de dissolução é adicionado para completar para 250 mL. A concentração de composto de fórmula I na solução padrão de referência é portanto de 11 g/mL. A solução de amostra de dissolução é preparada como segue: 25 900 mL de meio de dissolução são transferidos para dentro de cada vaso da aparelhagem de dissolução. O meio de dissolução é permitido equilibrar por pelo menos 30 min na batelada de dissolução a 37°C ± 0,5°C. Um tablete de 10 mg de composto de fórmula I é despejado dentro de cada vaso. 12 mL da solução de amostra são retirados de cada vaso em 5, 10,

15, 30, 45 e 60 min. Não é requerida reposição de meio. A solução de amostra é filtrada através de um filtro de seringa acrodisk de fibra de vidro de 1 m Gelman para dentro de um frasco de HPLC e esfriada para a temperatura ambiente. A seguinte sequência de injeções é usada para realizar a análise por HPLC: - o meio de dissolução é injetado uma vez; - a solução padrão de referência de trabalho é injetada 6 vezes consecutivamente; - a solução padrão de referência de controle é injetada duas vezes; - cada solução de amostra é injetada uma vez.

Após as seis injeções de amostra, a solução padrão de referência de trabalho é re-injetada para garantir que a variabilidade do sistema está dentro do limite (2,0%).

Os seguintes critérios têm que ser atendidos: ♦ A solução padrão de referência de trabalho é consecutivamente injetada seis vezes. O % RSD de fatores de resposta (i.e. a concentração da solução de referência dividida pela área de pico da solução de referência) deve ser ^2,0%. 0 RSD total de fator de resposta de composto de fórmula I na solução padrão de referência de trabalho injetada durante toda a corrida deve ser ^2,0%. 26 ♦ A diferença relativa entre o fator de resposta médio de 6 injeções da solução padrão de referência de trabalho e a média de 2 injeções da solução padrão de referência de controle deve ser <1,5%.

Os resultados podem ser calculados usando as seguintes fórmulas: η— 1

C V +yCV η n i r

£>(%) =-a-xlOO

T

Vn = V - Vr(n -1) std

Xc

Cstd — DF. -x- 100 std N Tempo de amostragem (min) n-1 Σ°Χ Í=1 1 5 0 2 10 Cl Vr 3 15 (Ci + C2)Vr 4 30 (Ci + C2 + C3)vr 5 45 (Ci + C2 + C3 + c4)vr 6 60 (Ci + C2 + C3 + C4 + Cs)Vr etc. D(%) V vr

V n τ n ã-spl nas quais composto de fórmula I dissolvido baseado na quantidade rotulada concentração de composto de fórmula I para a na injeção, em mg/mL volume inicial de meio de dissolução, em mL = 900 volume de meio de dissolução removido para cada injeção, em mL = 12 volume real de meio de dissolução, em mL, para a na injeção quantidade rotulada de composto de fórmula I por tablete = 10 mg na amostragem área de pico de composto de fórmula I obtida da 27 solução de amostra

Astd Cstd Wstd

Pstd DF std área de pico de composto de fórmula I obtida da solução padrão de referência de trabalho concentração em mg/mL, de composto de fórmula I na solução padrão de referência de trabalho peso de composto de fórmula I na solução padrão de referência de trabalho, em mg potência de substância de referência de composto de fórmula I em % fator de diluição da solução padrão, em mL = 5'000

Resultados para composições farmacêuticas de acordo com a invenção:

As composições de Exemplos 1-5, quando testadas usando o protocolo explicado, mostram o perfil de dissolução mostrado em Figura 1 (na qual a dissolução percentual (eixo Y) é representada em função de tempo em min (eixo X)). 28

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 02053557 A [0002]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association [0027] • Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [0027] • L. LACHMAN et al. The Theory and Practice of Industrial • H. SUCKER et al. Pharmazeutische Technologie. Thieme, 1991 [0051] • HAGERS. Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Springer Verlag, 1971 [0051] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publ., Co, 1970 [0051]

Pharmacy. 1986 [0051]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende: a) um composto de fórmula I

ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável, b) lactose ou lactose mono-hidratada, c) celulose microcristalina, d) polivinilpirrolidona, e) amido-glicolato de sódio, f) um tensoativo, em que o tensoativo é um polissorbato, e g) um lubrificante.