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WO2013137441A1 - 経口医薬組成物 - Google Patents

経口医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2013137441A1
WO2013137441A1 PCT/JP2013/057428 JP2013057428W WO2013137441A1 WO 2013137441 A1 WO2013137441 A1 WO 2013137441A1 JP 2013057428 W JP2013057428 W JP 2013057428W WO 2013137441 A1 WO2013137441 A1 WO 2013137441A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mass
parts
oral pharmaceutical
pharmaceutical composition
tsu
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/057428
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
康博 石田
Original Assignee
大鵬薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大鵬薬品工業株式会社 filed Critical 大鵬薬品工業株式会社
Publication of WO2013137441A1 publication Critical patent/WO2013137441A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to 3- (2,4-dimethyl-5- ⁇ [(3Z) -2-oxo-1,2-dihydro-3H-indole-3-ylidene] methyl ⁇ -1H-pyrrol-3-yl)
  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition containing propanoic acid (hereinafter referred to as “TSU-68”).
  • TSU-68 (generic name: orantinib, see structural formula (I) below), which is one of the molecular targeted drugs, is Flk-1 (“KDR”), a receptor for vascular endothelial growth factor (hereinafter referred to as “VEGF”). It is a low molecular weight compound that inhibits tyrosine phosphorylation and suppresses blood vessel and tumor growth and metastasis by inhibiting the formation of blood vessels in tumor tissue (Patent Document 1). .
  • TSU-68 inhibits tyrosine phosphorylation of PDGF receptor and FGF receptor involved in intracellular signal transduction in addition to VEGF receptor.
  • TSU-68 has a tumor growth inhibitory effect on lung cancer, colon cancer, uterine cancer, breast cancer, etc. It is recognized (Non-Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 Currently, it is under clinical development as a therapeutic agent for advanced hepatocellular carcinoma.
  • TSU-68 preparations that can be administered orally so far, since TSU-68 is poorly water-soluble, a technology that uses a polyoxyethylene compound such as polyethylene glycol and a surfactant in combination to improve its dissolution (Patent Document 2), a technique for blending a disintegrating agent in addition to sodium lauryl sulfate (Patent Document 3), a technique for blending a specific amount of excipient, binder, disintegrant and lubricant (Patent Document 4), etc. It has been reported.
  • Patent Document 2 a technology that uses a polyoxyethylene compound such as polyethylene glycol and a surfactant in combination to improve its dissolution
  • Patent Document 3 a technique for blending a disintegrating agent in addition to sodium lauryl sulfate
  • Patent Document 4 a technique for blending a specific amount of excipient, binder, disintegrant and lubricant
  • an object of the present invention is to provide an oral pharmaceutical composition containing TSU-68 that exhibits rapid dissolution and further has little decrease in dissolution even after long-term storage.
  • the present inventor prepared various oral additives in TSU-68 to prepare an oral pharmaceutical composition and evaluated its dissolution property.
  • the binder was unexpectedly combined, the dissolution property of TSU-68 was completely unexpected.
  • good granulation properties and compression moldability are good by selecting specific disintegrants and other additives, and excellent TSU It was found that an oral pharmaceutical composition having a dissolution property of ⁇ 68 was obtained, and the present invention was completed.
  • the present invention relates to 3- (2,4-dimethyl-5- ⁇ [(3Z) -2-oxo-1,2-dihydro-3H-indole-3-ylidene] methyl ⁇ -1H-pyrrole-3- I)
  • an oral pharmaceutical composition containing propanoic acid as an active ingredient, containing substantially no binder, and containing carmellose as a disintegrating agent in an amount of 4 to 14 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the active ingredient. It is.
  • this invention provides the oral pharmaceutical formulation formed by coating said oral pharmaceutical composition.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention has good dissolution of TSU-68 despite few additives, has little decrease in dissolution even after long-term storage, and has granulation and compression moldability. In addition to being easy to manufacture, the compliance is also good.
  • the active ingredient of the oral pharmaceutical composition of the present invention is TSU-68.
  • TSU-68 is a molecular target drug having an excellent antitumor effect as described above. Since the daily dose of TSU-68 is 200 to 800 mg, the content per dosage unit of the pharmaceutical composition of the present invention is usually 200 to 400 mg, more preferably 200 mg.
  • the content of TSU-68 in the oral pharmaceutical composition of the present invention is preferably 95% by mass or less, more preferably 40 to 60% by mass from the viewpoint of compliance.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that it contains substantially no binder that can delay elution of TSU-68 from the preparation.
  • a binder examples include povidone, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, starch, sodium lauryl sulfate, macrogol 6000, dextrin, and purified white sugar.
  • povidone, sodium lauryl sulfate, macrogol 6000, dextrin, and purified sucrose are not particularly contained from the viewpoint of elution of TSU-68.
  • the fact that good granulation property and compression moldability can be secured without blending of the binder is considered to be due to the powder physical properties unique to TSU-68 and the combination of TSU-68 and a specific disintegrant.
  • the disintegrant used in the oral pharmaceutical composition of the present invention is carmellose (for example, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, etc.), preferably carmellose calcium or croscarmellose sodium. These may be used alone or in combination.
  • carmellose for example, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, etc.
  • Other disintegrants such as low-substituted hydroxypropylcellulose and crospovidone are known, but only carmelloses are effective in improving the dissolution of TSU-68.
  • the content ratio of carmellose relative to 100 parts by mass of TSU-68 is preferably 4 to 14 parts by mass, more preferably 8 to 12 parts by mass, and even more preferably 10 parts by mass.
  • the content ratio of carmellose calcium is preferably 4 to 12 parts by mass, more preferably 8 to 12 parts by mass, and even more preferably 10 parts by mass.
  • the content of croscarmellose sodium is preferably 9 to 11 parts by mass, and more preferably 10 parts by mass. Outside the range of the content of the disintegrant, it is impossible to ensure granulation without using a binder, compression moldability, and uniformity and dissolution of TSU-68.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention preferably contains a sugar alcohol or a disaccharide as an excipient in order to improve the wettability of TSU-68 and increase the dispersibility during elution.
  • a sugar alcohol or disaccharide as an excipient
  • D-mannitol, lactose (including anhydrides and hydrates), trehalose, maltose, xylitol, D-sorbitol, maltitol are preferable, D-mannitol or lactose is more preferable, and water D-mannitol is particularly preferable from the viewpoint of permeability.
  • the content of these excipients is preferably 300 parts by mass or less, more preferably 50 to 150 parts by mass, and further preferably 70 to 120 parts by mass with respect to 100 parts by mass of TSU-68 from the viewpoint of dissolution and compliance. 90 parts by mass is more preferable.
  • the disintegrant described above is used in order to ensure good granulation property and compression moldability without containing a binder and to obtain good dissolution of TSU-68.
  • a content ratio is preferably 1: 5 to 1:15, more preferably 1: 7 to 1:12, and 1: 8 to 1 : 12 is more preferable.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention preferably contains a lubricant from the viewpoint of preventing sticking during compression molding.
  • the lubricant include hardened oil, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, stearic acid, sodium stearyl fumarate, magnesium aluminate metasilicate, and preferably magnesium stearate.
  • the content of the lubricant is 2% by mass or less, further 0.5 to 1.5% by mass, particularly 1% by mass with respect to the total amount of the composition of the present invention, from the viewpoint of improving tableting properties and physical properties of the preparation. % Is preferable.
  • the surfactant is not substantially contained.
  • examples of such surfactants include sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and sucrose fatty acid ester.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention may contain various commonly used formulation additives as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • the formulation additive is not particularly limited as long as it is generally used, and examples thereof include, but are not limited to, a coloring agent, a flavoring agent, and a corrigent.
  • flavoring agents include various flavors of orange and lemon.
  • corrigent include l-menthol, camphor and mint, and may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the form of the oral pharmaceutical composition of the present invention include granules, compression-molded products (for example, uncoated tablets), powders and the like.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention may be used as a pharmaceutical preparation as it is, but it can be further stabilized by being coated with a coating or the like on its surface to be an oral pharmaceutical preparation that is stable and easy to take.
  • the coating includes film coating, sugar coating and the like.
  • the coating base include hydroxypropyl cellulose (HPC) and ethyl cellulose.
  • the amount of coating is preferably 1 to 5 parts by mass, more preferably 2 to 3 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the tablet.
  • Examples of the oral pharmaceutical preparation of the present invention include tablets, granules, powders, fine granules and the like. Tablets include chewable tablets, troches, drops, and compositions that dissolve or disintegrate rapidly in the oral cavity and can be taken without water, and also include effervescent tablets that are dissolved during use. Granules, powders, and fine granules include dry syrups that are used upon dissolution, and powders that dissolve rapidly in the oral cavity and can be taken without water.
  • the oral pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a known method for producing an orally administered preparation.
  • a granulation method a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, a rolling fluidization method, or the like can be used. It can be produced using a granulation method, an extrusion granulation method, a spray granulation method, a crushing granulation method, or the like.
  • a granulation method it is largely divided into a dry granulation method and a wet granulation method, but the wet granulation method is preferable from the viewpoint of handling the preparation.
  • the elution of TSU-68 can be improved by adding the specific additive.
  • the production of TSU-68 related substances that may occur when an oral pharmaceutical composition containing TSU-68 as an active ingredient is produced can be suppressed.
  • the related substance refers to a substance other than a pharmaceutical additive containing TSU-68 and an excipient, and mainly refers to a structurally related compound of TSU-68.
  • An oral pharmaceutical composition comprising acid (TSU-68) as an active ingredient, containing substantially no binder, and containing 4 to 14 parts by mass of carmellose as a disintegrant based on 100 parts by mass of the active ingredient.
  • TSU-68 acid
  • ⁇ 3> The oral pharmaceutical composition according to ⁇ 2>, wherein the content ratio of carmellose calcium with respect to 100 parts by mass of the active ingredient TSU-68 is 4 to 12 parts by mass, preferably 8 to 12 parts by mass.
  • ⁇ 4> The oral pharmaceutical composition according to ⁇ 3>, wherein the content ratio of croscarmellose sodium relative to 100 parts by mass of the active ingredient TSU-68 is 9 to 11 parts by mass, preferably 10 parts by mass.
  • ⁇ 5> The oral pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, containing one or more selected from sugar alcohol and disaccharide as an excipient.
  • the oral pharmaceutical composition according to ⁇ 5> wherein the sugar alcohol and disaccharide are one or two selected from D-mannitol and lactose.
  • the content ratio of the excipient to 100 parts by mass of the active ingredient TSU-68 is 300 parts by mass or less, preferably 50 to 150 parts by mass, more preferably 70 to 120 parts by mass, and still more preferably 90 parts by mass.
  • the mass ratio of the disintegrant and the excipient is from 1: 5 to 1:15, preferably from 1: 7 to 1:12, more preferably from 1: 8 to 1:12.
  • ⁇ 9> Further contains as lubricant a hardened oil, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, stearic acid, sodium stearyl fumarate and magnesium aluminate metasilicate ⁇ 1>
  • ⁇ 10> The oral pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, further containing magnesium stearate as a lubricant.
  • ⁇ 9> or ⁇ 10> wherein the content of the ⁇ 11> lubricant is 2% by mass or less, preferably 0.5 to 1.5% by mass, more preferably 1% by mass relative to the total amount of the composition.
  • ⁇ 12> The oral pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, which does not substantially contain a surfactant.
  • ⁇ 13> The oral pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12>, wherein the content ratio of the active ingredient TSU-68 in the composition is 40 to 60% by mass.
  • ⁇ 14> The oral pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 13>, which is a granulated product produced by a wet granulation method or a compression molded product of the granulated product.
  • the oral pharmaceutical preparation according to ⁇ 15> which is a film-coated tablet or a sugar-coated tablet.
  • ⁇ 17> The oral pharmaceutical preparation according to ⁇ 16>, wherein the coating amount is 1 to 5 parts by mass, preferably 2 to 3 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the tablet.
  • TSU-68-containing capsule A TSU-68-containing capsule was prepared according to the methods described in WO 01/37820 pamphlet and WO 2004/24127 pamphlet. That is, 1750 g of TSU-68 (manufactured by Raylo Chemicals Inc.) pulverized by a high-speed rotary crusher (equipment name “Comil 197S” manufactured by Quadro) equipped with a round hole screen having a pore diameter of 0.024 inch, lactose hydrate “Fast” Flo ”(Foremost Farms) 4091 g, croscarmellose sodium“ Ac-Di-Sol ”(FMC Corporation) 250 g, sodium lauryl sulfate 62 g, light anhydrous silicic acid (Degussa Corporation) 32 g V-type mixer (capacity: 2 cubic feet) ”) and mixed at 27 rpm for 10 minutes, and then 62 g of magnesium stearate (Mallinckrod
  • Example 1 6.0 g of TSU-68 (manufactured by Raylo Chemicals Inc.) pulverized with a hammer impact type fine pulverizer (equipment name “Sample Mill KIIW-1”, manufactured by Fuji Powder Co., Ltd.) with a herringbone screen having a bone width of 1 mm. After adding 0.48 g of carmellose calcium “ECG-505” (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) to a tablet crusher (model “KC-HUK type”, manufactured by Konishi Seisakusho Co., Ltd.), mixing for 1 minute, Granulation was performed for 1 minute while adding 5.3 g of purified water to obtain wet granules.
  • a tablet crusher model “KC-HUK type”, manufactured by Konishi Seisakusho Co., Ltd.
  • the wet granules are put into a small hot air circulating thermostat (device name “Mini Jet Oven MO-931W”, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), dried at 70 ° C. for 3 hours, and then forcedly sieved with a sieve having an opening of 710 ⁇ m. 6.4 g of dry granules were obtained.
  • Magnesium stearate manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd.
  • 0.063 g was added to the dried granule and mixed, followed by ⁇ 11 mm, Sumi angle R punch and single tableting machine (model “No. 2B”, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) Tableting was performed to obtain a tablet having a mass of 272.7 mg and a hardness of 12 kp.
  • Example 2 According to the method of Example 1, TSU-68 (manufactured by Raylo Chemicals Inc.) 6.0 g, carmellose calcium “ECG-505” (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 0.60 g, magnesium stearate 0 From 0.064 g, a tablet having a mass of 277.75 mg and a hardness of 12 kp was obtained.
  • Example 3 According to the method of Example 1, 6.0 g of TSU-68, 0.72 g of carmellose calcium “ECG-505”, 0.066 g of magnesium stearate, so that the mass is 282.8 mg and the hardness is 13 kp. Pills were obtained.
  • Example 4 According to the method of Example 1, 6.0 g of TSU-68, 0.60 g of croscarmellose sodium “Ac-Di-Sol”, 0.064 g of magnesium stearate, so that the mass becomes 277.75 mg and the hardness is 13 kp. Tablets were obtained.
  • Comparative Example 1 According to the method of Example 1, 6.0 g of TSU-68, 0.24 g of low substituted hydroxypropyl cellulose “L-HPC LH-11” (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0.057 g of magnesium stearate, A tablet having a mass of 262.6 mg and a hardness of 13 kp was obtained.
  • Comparative Example 2 According to the method of Example 1, 6.0 g of TSU-68, 0.60 g of low substituted hydroxypropyl cellulose “L-HPC LH-11”, 0.065 g of magnesium stearate, mass 277.75 mg, hardness 12 kp A tablet was obtained.
  • Comparative Example 3 According to the method of Example 1, 6.0 g of TSU-68, 1.2 g of low substituted hydroxypropyl cellulose “L-HPC LH-11”, 0.069 g of magnesium stearate, so that the mass is 303 mg and the hardness is 19 kp. Pills were obtained.
  • Example 5 According to the method of Example 1, 6.0 g of TSU-68, 0.24 g of carmellose calcium “ECG-505”, 0.060 g of magnesium stearate, so that the mass is 262.6 mg and the hardness is 12 kp. Pills were obtained.
  • Comparative Example 4 According to the method of Example 1, TSU-68 6.0 g, carmellose calcium “ECG-505” 0.96 g, magnesium stearate 0.067 g, so that the mass is 292.9 mg and the hardness is 13 kp. Pills were obtained.
  • Comparative Example 6 According to the method of Example 1, a tablet having a mass of 277.75 mg and a hardness of 13 kp was obtained from 6.0 g of TSU-68, 0.60 g of crospovidone “Kollidon CL” and 0.066 g of magnesium stearate.
  • Comparative Example 7 According to the method of Example 1, a tablet having a mass of 303 mg and a hardness of 16 kp was obtained from 6.0 g of TSU-68, 1.20 g of crospovidone “Kollidon CL” and 0.068 g of magnesium stearate.
  • Test Example 1 Method for selecting disintegrant experiment No. 16 using the samples obtained in Reference Example 1, Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 7 (5 capsules in Reference Example 1 and 1 tablet in the other cases).
  • the dissolution rate (%) was evaluated under the following measurement conditions. The results are shown in FIG.
  • Examples 1 to 5 showed an elution behavior equal to or higher than that of Reference Example 1, and Examples 1 to 4 showed faster elution behavior. In particular, in Examples 2 and 4, elution was the fastest. On the other hand, Comparative Examples 1 to 7 showed slower elution behavior than Reference Example 1. That is, the disintegrants exhibiting good dissolution properties are carmelloses, and it is suggested that the addition ratio thereof relative to 100 parts by mass of TSU-68 is 4 to 14 parts by mass, particularly 4 to 12 parts by mass. It was.
  • Example 6 6.0 g of TSU-68 (manufactured by Raylo Chemicals Inc.) pulverized with a hammer impact type fine pulverizer (equipment name “Sample Mill KIIW-1”, manufactured by Fuji Powder Co., Ltd.) with a herringbone screen having a bone width of 1 mm.
  • Carmellose calcium “ECG-505” (manufactured by Gotoku Yakuhin Co., Ltd.) 0.60 g and lactose hydrate “Lactochem” (manufactured by Borculo) 4.8 g are mixed with a tablet crusher (model “KC-HUK type”) And then mixed for 1 minute, and granulated for 1 minute while adding 5.5 g of purified water to obtain wet granules.
  • the wet granules are put into a small hot air circulating thermostat (device name “Mini Jet Oven MO-931W”, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), dried at 70 ° C. for 3 hours, and then forcedly sieved with a sieve having an opening of 710 ⁇ m.
  • Example 7 According to the method of Example 6, 6.0 g of TSU-68, 0.60 g of croscarmellose sodium “Ac-Di-Sol”, 4.8 g of lactose hydrate “Lactochem”, 0.108 g of magnesium stearate, A tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 13 kp was obtained.
  • Example 8 According to the method of Example 6, 6.0 g TSU-68, 0.60 g carmellose calcium “ECG-505”, D-mannitol “D-mannit” (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) 4 From 0.8 g and 0.111 g of magnesium stearate, a tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 13 kp was obtained.
  • Example 9 According to the method of Example 6, 6.0 g TSU-68, 0.60 g croscarmellose sodium “Ac-Di-Sol”, 4.8 g D-mannitol “D-mannit”, 0.111 g magnesium stearate As a result, a tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 11 kp was obtained.
  • Comparative Example 8 In accordance with the method of Example 6, 6.0 g of TSU-68, 0.60 g of carmellose calcium “ECG-505”, corn starch “Eclipse Cornstarch W” (manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) A tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 10 kp was obtained from 8 g and magnesium stearate 0.107 g.
  • Comparative Example 9 According to the method of Example 6, 6.0 g of TSU-68, 0.60 g of croscarmellose sodium “Ac-Di-Sol”, 4.8 g of corn starch “eclipse corn starch W” (manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) From 0.109 g of magnesium stearate, a tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 12 kp was obtained.
  • Comparative Example 10 According to the method of Example 6, TSU-68 6.0 g, carmellose calcium “ECG-505” 0.60 g, crystalline cellulose “Avicel PH301” (manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) A tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 8 kp was obtained from 8 g and 0.110 g of magnesium stearate.
  • Comparative Example 12 According to the method of Example 6, TSU-68 6.0 g, carmellose calcium “ECG-505” 0.60 g, partially pregelatinized starch “PCS” (manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 4 From 0.8 g and 0.110 g of magnesium stearate, a tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 11 kp was obtained.
  • PCS partially pregelatinized starch
  • Comparative Example 13 According to the method of Example 6, 6.0 g of TSU-68, 0.60 g of croscarmellose sodium “Ac-Di-Sol”, 4.8 g of partially pregelatinized starch “PCS”, 0.8 g of magnesium stearate. From 105 g, a tablet having a mass of 479.75 mg and a hardness of 13 kp was obtained.
  • Test Example 2 Excipient selection experiment method Tenth sample was obtained using the samples obtained in Reference Example 1, Examples 6 to 9 and Comparative Examples 8 to 13 (5 capsules in Reference Example 1 and 1 tablet in the other cases). The dissolution rate (%) was evaluated under the following measurement conditions in accordance with the paragraph 6 of the Six Revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method Method 2 (Paddle Method). The results are shown in Table 2.
  • Examples 6 to 9 showed faster elution behavior than Reference Example 1.
  • Comparative Example 8 showed almost the same elution behavior as Reference Example 1, but Comparative Examples 9 to 13 showed slower elution behavior than Reference Example 1. That is, it was suggested that the excipients exhibiting good dissolution properties were lactose hydrate and D-mannitol.
  • Test Example 3 Decreasing dissolution by adding a binder TSU-68 (manufactured by AWD) 200 parts by mass, D-mannitol “D-mannit” (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) 180 parts by mass, carmellose calcium 20 parts by mass of “ECCG-505” (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) and the following binder are stirred and granulated, and 4 parts by mass of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd.) are obtained. Were added, mixed, and tableted to produce tablets. According to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method Method 2 (Paddle Method), the dissolution rate (%) was calculated for the obtained tablets under the following measurement conditions. Reference Example 1 and dissolution behavior Were evaluated.
  • Binder Povidone “Kollidon 30” (manufactured by BASF): 4, 8, 16 parts by mass Sodium lauryl sulfate (manufactured by Nikko Chemicals): 16 parts by mass Macrogol 6000 “PEG6000P” (manufactured by NOF Corporation): 6, 12 , 32 parts by mass dextrin “Paindex # 1” (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.): 6, 12, 40 parts by mass Purified white sugar “Granulated sugar EA” (manufactured by Shimizu Minato Sugar Co., Ltd.): 40 parts by mass
  • the tablet to which Macrogol 6000 and 6 parts by mass of dextrin were added showed almost the same dissolution behavior as that without the binder, but other binder-added products showed a slower dissolution behavior than that without the binder. Therefore, it was suggested that the TSU-68 preparation was extremely sensitive to the binder from the viewpoint of dissolution, and that the dissolution rate was delayed by the addition of the binder.
  • Test Example 4 Increase in related substances due to addition of surfactant TSU-68 (manufactured by Raylo Chemicals Inc.) 2.0 g and sodium lauryl sulfate (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) 2.0 g were mixed in a mortar, and mixed sample Got. TSU-68 alone and mixed samples are put into opened glass tube bottles and stored for 10 days in a thermo-hygrostat (model “LH-20”, manufactured by Nagano Kagaku Co., Ltd.) at 60 ° C. and 80% RH. A deteriorated product was obtained.
  • TSU-68 manufactured by Raylo Chemicals Inc.
  • sodium lauryl sulfate manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
  • Test Example 5 Addition amount of magnesium stearate TSU-68 (manufactured by AWD) 200 parts by mass, D-mannitol “D-mannit” (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) 180 parts by mass and carmellose calcium “EC .G-505 "(manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 20 parts by mass with stirring, and the resulting granule is 4 parts by mass, 8 parts by mass or 12 parts by mass of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd.). Part was added and mixed, and tableted by tableting. Each of the obtained tablets was stored for 10 days in an environment of 60 ° C.
  • Test Example 6 Decrease in dissolution after storage of a preparation with added binder According to the methods described in WO 01/37820 and WO 2004/24127, 200 parts by mass of TSU-68, crystalline cellulose “ 25 parts by mass of Avicel PH-101 ”, 7.5 parts by mass of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), 6.25 parts by mass of povidone K25 and 2.5 parts by mass of sodium lauryl sulfate were obtained by stirring and granulating.

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Abstract

　速やかな溶出性を示し、更には長期保存後も溶出性の低下が少ないＴＳＵ－６８含有経口医薬組成物の提供。　３－（２，４－ジメチル－５－｛［（３Ｚ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－インドール－３－イリデン］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）プロパン酸を有効成分として含み、結合剤を実質的に含有せず、崩壊剤としてカルメロース類を特定量含有する経口投与用医薬組成物。

Description

経口医薬組成物
　本発明は、３－（２，４－ジメチル－５－｛［（３Ｚ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－インドール－３－イリデン］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）プロパン酸（以下「ＴＳＵ－６８」と記載）を含有する経口医薬組成物に関する。
　分子標的薬のひとつであるＴＳＵ－６８（一般名：ｏｒａｎｔｉｎｉｂ、下記構造式（Ｉ）参照）は、血管内皮の増殖因子（以下、「ＶＥＧＦ」と記載）受容体であるＦｌｋ－１（「ＫＤＲ」ともいう）のチロシンのリン酸化を阻害し、腫瘍組織における血管の新生を抑制することで酸素と栄養の供給を断ち、腫瘍の増殖と転移を抑制する低分子化合物である（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　また、ＴＳＵ－６８は、ＶＥＧＦ受容体の他に細胞内シグナル伝達に関与するＰＤＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体等のチロシンリン酸化も阻害することがｉｎ　ｖｉｔｒｏにて確認されている。各種ヒト癌細胞株を皮下に移植したヌードマウスｉｎ　ｖｉｖｏモデルにおけるＴＳＵ－６８単独経口投与時の抗腫瘍効果を検討した結果、肺癌、大腸癌、子宮癌、乳癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている（非特許文献１）。現在、進行性肝細胞癌に対する治療薬として臨床開発中である（非特許文献２）。
　これまでに経口投与可能なＴＳＵ－６８製剤に関しては、ＴＳＵ－６８が難水溶性であることから、その溶出性を向上させるためにポリエチレングリコール等のポリオキシエチレン化合物と界面活性剤を併用した技術（特許文献２）、ラウリル硫酸ナトリウムに加えて崩壊剤を配合する技術（特許文献３）、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を特定量配合する技術（特許文献４）等が報告されている。
国際公開第１９９９／４８８６８号パンフレット 国際公開第１９９８／３８９８４号パンフレット 国際公開第２００１／３７８２０号パンフレット 国際公開第２００４／２４１２７号パンフレット
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，（２０００）；６０：４１５２－６０，２０００． Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００１）６７：３１５－３２４
　本発明者は、前記ＴＳＵ－６８に種々の製剤添加物を配合して経口医薬組成物を調製し、得られた組成物からのＴＳＵ－６８の溶出性について検討したところ、ＴＳＵ－６８自体の粉体物性として、嵩高く、圧縮成形性が非常に強いため崩壊性が非常に悪く、配合した製剤添加物の種類によっては速やかな溶出性を得ることが難しいこと、更には長期保存により溶出性が低下することが判明した。また、これまでの臨床試験の結果より、患者の状態、病期等により適宜変更されるが、１日投与量としては２００～８００ｍｇと比較的量が多いため、患者の服用コンプライアンスを高めるためにも、崩壊性、溶出性が良好なより服用しやすい経口製剤とすることが肝要であることが判明した。
　従って、本発明の目的は、速やかな溶出性を示し、更には長期保存後も溶出性の低下が少ないＴＳＵ－６８含有経口医薬組成物を提供することにある。
　そこで本発明者は、ＴＳＵ－６８に種々の添加剤を配合して経口医薬組成物を調製し、その溶出性を評価してきたところ、全く意外にも結合剤を配合するとＴＳＵ－６８の溶出性が低下し、一方、ＴＳＵ－６８の粉体物性により結合剤を配合しなくとも、特定の崩壊剤及び他の添加物の選択により良好な造粒性及び圧縮成形性が良好で、優れたＴＳＵ－６８の溶出性を有する経口医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、３－（２，４－ジメチル－５－｛［（３Ｚ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－インドール－３－イリデン］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）プロパン酸を有効成分として含み、結合剤を実質的に含有せず、崩壊剤としてカルメロース類を該有効成分１００質量部に対して４～１４質量部含有する経口医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、上記の経口医薬組成物をコーティングしてなる経口医薬製剤を提供するものである。
　本発明の経口医薬組成物は、配合する添加物が少ないにもかかわらず、ＴＳＵ－６８の溶出性が良好であり、長期保存後も溶出性の低下が少ないとともに、造粒性及び圧縮成形性も良好であるため、簡便に製造できるだけでなく、服用コンプライアンスも良好である。
カルメロースカルシウム添加製剤と参考例１の製剤のＴＳＵ－６８の溶出曲線を示す。
　本発明の経口医薬組成物の有効成分は、ＴＳＵ－６８である。ＴＳＵ－６８は、前述のように優れた抗腫瘍効果を有する分子標的薬である。ＴＳＵ－６８の１日投与量として２００～８００ｍｇであるから、本発明の医薬組成物一投与単位あたりの含有量は、通常２００～４００ｍｇであり、２００ｍｇがより好ましい。
　また、本発明経口医薬組成物中のＴＳＵ－６８の含有割合は服用コンプライアンスの点から９５質量％以下が好ましく、４０～６０質量％であるのがより好ましい。
　本発明の経口医薬組成物においては、製剤からＴＳＵ－６８の溶出を遅延させ得る結合剤を実質的に含有しないことを特徴とする。そのような結合剤としては、例えば、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スターチ、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール６０００、デキストリン、精製白糖等を挙げることができる。これらの結合剤のうちでも、ＴＳＵ－６８の溶出性の観点から、特にポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール６０００、デキストリン、精製白糖を含まないことがより好ましい。結合剤の配合なしで良好な造粒性、圧縮成形性が確保できることは、ＴＳＵ－６８特有の粉体物性、及びＴＳＵ－６８と特定の崩壊剤との組み合わせによるものと考えられる。
　本発明経口医薬組成物で使用される崩壊剤は、カルメロース類（例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等）であり、好ましくはカルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムであり、これらは単独又は組み合わせて使用してもよい。崩壊剤としては、他に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が知られているが、カルメロース類のみが、ＴＳＵ－６８の溶出性改善には有効である。
　ＴＳＵ－６８　１００質量部に対するカルメロース類の含有割合としては４～１４質量部が好ましく、８～１２質量部がより好ましく、１０質量部がさらに好ましい。特に、カルメロースカルシウムの含有割合としては４～１２質量部が好ましく、８～１２質量部がより好ましく、１０質量部がさらに好ましい。また、クロスカルメロースナトリウムの含有割合としては、９～１１質量部が好ましく、１０質量部がさらに好ましい。
　上記崩壊剤の含有割合の範囲外では、結合剤なしでの造粒性、圧縮成形性及びＴＳＵ－６８の均一性と溶出性を確保することができない。
　本発明の経口医薬組成物には、ＴＳＵ－６８の濡れ性を向上させて溶出時の分散性を上げるために、賦形剤として糖アルコールまたは二糖類を含有するのが好ましい。糖アルコールまたは二糖類のうち、Ｄ－マンニトール、乳糖（無水物及び水和物を含む）、トレハロース、マルトース、キシリトール、Ｄ－ソルビトール、マルチトールが好ましく、Ｄ－マンニトール又は乳糖がより好ましく、水の浸透性の観点からＤ－マンニトールが特に好ましい。なお、これらの糖類は単独でまたは２種以上組み合わせて使用してもよい。
　これら賦形剤の含有割合は、溶出性及び服用コンプライアンスの点からＴＳＵ－６８　１００質量部に対して３００質量部以下が好ましく、５０～１５０質量部がより好ましく、７０～１２０質量部がさらに好ましく、９０質量部がさらに好ましい。
　また、本発明の経口医薬組成物においては、結合剤を含有することなく良好な造粒性、圧縮成形性を確保し、かつＴＳＵ－６８の良好な溶出性を得るために、前記の崩壊剤と賦形剤との組み合わせが好ましく、その含有質量比（崩壊剤：賦形剤）は、１：５～１：１５が好ましく、１：７～１：１２がより好ましく、１：８～１：１２がさらに好ましい。
　また、本発明の経口医薬組成物には、圧縮成形時のスティッキングを防止する点から、滑沢剤を含有するのが好ましい。滑沢剤としては硬化油、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。当該滑沢剤の含有量は、打錠性改善と製剤物性の両立の観点から、本発明組成物全体量に対して２質量％以下、さらに０．５～１．５質量％、特に１質量％とすることが好ましい。
　また、ＴＳＵ－６８の保存安定性を確保するためにも、界面活性剤を実質的に含有しない方が好ましい。このような界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　本発明の経口医薬組成物には、本発明の効果を妨げない範囲で、一般に用いられる種々の製剤添加剤を含んでいても良い。製剤添加剤としては、一般に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、着色剤、着香剤及び矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されない。着香剤としては、オレンジ及びレモン各種香料等を挙げることができる。矯味剤としては、ｌ－メントール、カンフル及びハッカ等が挙げられ、単独でまたは２種以上組み合わせて使用しても良い。
　本発明の経口医薬組成物の形態としては、造粒物、圧縮成形物（例えば、素錠）、散剤等が挙げられる。
　本発明の経口医薬組成物は、そのまま医薬製剤としてもよいが、さらにその表面にコーティング等を施して、安定で服用しやすい経口医薬製剤とすることができる。ここでコーティングには、フィルムコーティング、糖衣等が含まれる。コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース等が挙げられる。コーティングの量は、錠剤の場合、錠剤１００質量部に対して１～５質量部が好ましく、２～３質量部がより好ましい。
　本発明の経口医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等が挙げられる。錠剤にはチュアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤や口腔内で速やかに溶解または崩壊し、水なしでも服用できる組成物を含み、また用時溶解して用いる発泡錠も含む。顆粒剤、散剤及び細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解し、水なしで服用できる粉粒状物を含む。
　本発明の経口医薬組成物及び医薬製剤は、公知の経口投与製剤の製造方法により製造することができ、例えば、造粒方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法及び破砕造粒法等を用いて製造することができる。また、造粒原理の観点からは、大きく乾式造粒法、湿式造粒法に分かれるが、製剤のハンドリングの観点から湿式造粒法が好ましい。
　本発明によれば、前記特定の添加剤を配合することにより、ＴＳＵ－６８の溶出性を改善することができる。また、ＴＳＵ－６８を有効成分とする経口医薬組成物を製造した際に発生する可能性があるＴＳＵ－６８の類縁物質の生成を抑制することができる。ここで、当該類縁物質とは、ＴＳＵ－６８及び賦形剤を含む医薬品添加物以外のものをいい、主にＴＳＵ－６８の構造的類縁化合物のことを指す。具体的にはある一定条件下で本発明の経口医薬組成物を保存した後、日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定したときに検出されるＴＳＵ－６８及び医薬品添加物以外の物質である。
　本発明及び本発明の好ましい実施態様を以下に示す。
＜１＞３－（２，４－ジメチル－５－｛［（３Ｚ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－インドール－３－イリデン］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）プロパン酸（ＴＳＵ－６８）を有効成分として含み、結合剤を実質的に含有せず、崩壊剤としてカルメロース類を該有効成分１００質量部に対して４～１４質量部含有する経口医薬組成物。
＜２＞カルメロース類がカルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである＜１＞記載の経口医薬組成物。
＜３＞前記有効成分ＴＳＵ－６８　１００質量部に対するカルメロースカルシウムの含有割合が４～１２質量部、好ましくは８～１２質量部である＜２＞記載の経口医薬組成物。
＜４＞前記有効成分ＴＳＵ－６８　１００質量部に対するクロスカルメロースナトリウムの含有割合が９～１１質量部、好ましくは１０質量部である＜３＞記載の経口医薬組成物。
＜５＞賦形剤として糖アルコール及び二糖類から選ばれる１種又は２種以上を含有する＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の経口医薬組成物。
＜６＞糖アルコール及び二糖類が、Ｄ－マンニトール及び乳糖から選ばれる１種または２種である＜５＞に記載の経口医薬組成物。
＜７＞前記有効成分ＴＳＵ－６８　１００質量部に対する賦形剤の含有割合が３００質量部以下、好ましくは５０～１５０質量部、より好ましくは７０～１２０質量部、さらに好ましくは９０質量部である＜５＞又は＜６＞記載の経口医薬組成物。
＜８＞崩壊剤と賦形剤の含有質量比が、１：５～１：１５、好ましくは１：７～１：１２、より好ましくは１：８～１：１２である＜５＞～＜７＞のいずれかに記載の経口医薬組成物。
＜９＞さらに滑沢剤として硬化油、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる１種又は２種以上を含有する＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の経口医薬組成物。
＜１０＞さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の経口医薬組成物。
＜１１＞滑沢剤の含有量が、組成物全体量に対して２質量％以下、好ましくは０．５～１．５質量％、より好ましくは１質量％である＜９＞又は＜１０＞記載の経口医薬組成物。
＜１２＞界面活性剤を実質的に含有しないものである＜１＞～＜１１＞のいずれかに記載の経口医薬組成物。
＜１３＞組成物中の前記有効成分ＴＳＵ－６８の含有割合が４０～６０質量％である＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載の経口医薬組成物。
＜１４＞湿式造粒法により製造された造粒物又は当該造粒物の圧縮成形物である＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の経口医薬組成物。
＜１５＞＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の経口投与用組成物をコーティングしてなる経口医薬製剤。
＜１６＞フィルムコーティング錠又は糖衣錠である＜１５＞記載の経口医薬製剤。
＜１７＞コーティング量が、錠剤１００質量部に対して１～５質量部、好ましくは２～３質量部である＜１６＞記載の経口医薬製剤。
　以下に、実施例、比較例、参考例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
参考例１：ＴＳＵ－６８含有カプセル剤
　国際公開第０１／３７８２０号パンフレット及び国際公開第２００４／２４１２７号パンフレット記載の方法に準じてＴＳＵ－６８含有カプセル剤を作製した。即ち、孔径０．０２４ｉｎｃｈの丸穴スクリーンを取り付けた高速回転式粉砕機（装置名「Ｃｏｍｉｌ　１９７Ｓ」、Ｑｕａｄｒｏ製）で粉砕したＴＳＵ－６８（Ｒａｙｌｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．製）１７５０ｇ、乳糖水和物「Ｆａｓｔ　Ｆｌｏ」（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ　Ｆａｒｍｓ製）４０９１ｇ、クロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」（ＦＭＣ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）２５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６２ｇ、軽質無水ケイ酸（Ｄｅｇｕｓｓａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）３２ｇを容器回転式混合機（「Ｖ型混合機（容量：２立方フィート）」）に入れ、２７ｒｐｍで１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）６２ｇを加えて２６ｒｐｍで２分間混合して混合末を得た。カプセル充填機（型式「ＳＦ－３０」、Ｓｅｊｏｎｇ製）を用いて混合末１７８．５ｇを３号ゼラチンカプセル（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ製）に充填し、カプセル剤を得た。
実施例１
　ボーン巾１ｍｍのヘリンボーンスクリーンを取り付けたハンマー衝撃式微粉砕機（装置名「サンプルミル　ＫＩＩＷ－１型」、不二パウダル株式会社製）で粉砕したＴＳＵ－６８（Ｒａｙｌｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．製）６．０ｇとカルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」（五徳薬品株式会社製）０．４８ｇを錠剤粉砕機（型式「ＫＣ－ＨＵＫ型」、株式会社小西製作所製）に入れ、１分間混合した後、精製水５．３ｇを加えつつ１分間造粒して湿潤顆粒を得た。湿潤顆粒を小型熱風循環式恒温器（装置名「ミニジェットオーブン　ＭＯ－９３１Ｗ」、富山産業株式会社製）に入れて７０℃で３時間乾燥した後、目開き７１０μｍの篩で強制篩過して乾燥顆粒６．４ｇを得た。乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．０６３ｇを加えて混合した後、φ１１ｍｍ、スミ角Ｒの杵および単発打錠機（型式「Ｎｏ．２Ｂ」、株式会社菊水製作所）で打錠し、質量２７２．７ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤を得た。
実施例２
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８（Ｒａｙｌｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．製）６．０ｇ、カルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」（五徳薬品株式会社製）０．６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６４ｇより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤を得た。
実施例３
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇとカルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」０．７２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６６ｇより、質量２８２．８ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
実施例４
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」０．６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６４ｇより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例１
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ－１１」（信越化学工業株式会社製）０．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０５７ｇより、質量２６２．６ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例２
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ－１１」０．６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６５ｇより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例３
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ－１１」１．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６９ｇより、質量３０３ｍｇ、硬度１９ｋｐとなるような錠剤を得た。
実施例５
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、カルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」０．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６０ｇより、質量２６２．６ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例４
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、カルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」０．９６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６７ｇより、質量２９２．９ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例５
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ」（ＢＡＳＦ製）０．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６０ｇより、質量２６２．６ｍｇ、硬度１１ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例６
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ」０．６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６６ｇより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例７
　実施例１の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ」１．２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６８ｇより、質量３０３ｍｇ、硬度１６ｋｐとなるような錠剤を得た。
試験例１：崩壊剤の選定
実験方法
　参考例１、実施例１～５及び比較例１～７で得られた試料（参考例１は５カプセル、それ以外は１錠）を用いて第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を評価した。結果を図１及び表１に示す。
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ　Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３００ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　図１又は表１で示すとおり、実施例１～５は参考例１に比して同等以上の溶出挙動を示し、実施例１～４においてはより速い溶出挙動を示した。特に、実施例２及び４においては最も速く溶出した。一方、比較例１～７は参考例１よりも遅い溶出挙動を示した。即ち、製剤が良好な溶出性を示す崩壊剤はカルメロース類であり、それらのＴＳＵ－６８　１００質量部に対する添加割合はそれぞれ４～１４質量部、特に４～１２質量部が適切であると示唆された。
実施例６
　ボーン巾１ｍｍのヘリンボーンスクリーンを取り付けたハンマー衝撃式微粉砕機（装置名「サンプルミル　ＫＩＩＷ－１型」、不二パウダル株式会社製）で粉砕したＴＳＵ－６８（Ｒａｙｌｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．製）６．０ｇとカルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」（五徳薬品株式会社製）０．６０ｇ、乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ」（Ｂｏｒｃｕｌｏ製）４．８ｇとを錠剤粉砕機（型式「ＫＣ－ＨＵＫ型」、株式会社小西製作所製）に入れ、１分間混合した後、精製水５．５ｇを加えつつ１分間造粒して湿潤顆粒を得た。湿潤顆粒を小型熱風循環式恒温器（装置名「ミニジェットオーブン　ＭＯ－９３１Ｗ」、富山産業株式会社製）に入れて７０℃で３時間乾燥した後、目開き７１０μｍの篩で強制篩過して乾燥顆粒１１．１ｇを得た。乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１１１ｇを加えて混合した後、φ１１ｍｍ、スミ角Ｒの杵および単発打錠機（型式「Ｎｏ．２Ｂ」、株式会社菊水製作所）で打錠し、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
実施例７
　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」０．６０ｇ、乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ」４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１０８ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
実施例８
　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、カルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」０．６０ｇ、Ｄ－マンニトール「Ｄ－マンニット」（協和醗酵工業株式会社製）４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１１１ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
実施例９
　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」０．６０ｇ、Ｄ－マンニトール「Ｄ－マンニット」４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１１１ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１１ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例８
　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇとカルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」０．６０ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１０７ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１０ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例９
　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」０．６０ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１０９ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例１０　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、カルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」０．６０ｇ、結晶セルロース「Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ３０１」（旭化成工業株式会社製）４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１１０ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度８ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例１１　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」０．６０ｇ、結晶セルロース「Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ３０１」４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１０８ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度８ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例１２　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、カルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」０．６０ｇ、部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ」（旭化成工業株式会社製）４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１１０ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１１ｋｐとなるような錠剤を得た。
比較例１３　実施例６の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　６．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」０．６０ｇ、部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ」４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１０５ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤を得た。
試験例２：賦形剤の選定
実験方法
　参考例１、実施例６～９及び比較例８～１３で得られた試料（参考例１は５カプセル、それ以外は１錠）を用いて第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を評価した。結果を表２に示す。
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ　Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３００ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２で示すとおり、実施例６～９は参考例１よりも速い溶出挙動を示した。一方、比較例８は参考例１とほぼ同等の溶出挙動を示したが、比較例９～１３は参考例１よりも遅い溶出挙動を示した。即ち、製剤が良好な溶出性を示す賦形剤は、乳糖水和物及びＤ－マンニトールであることが示唆された。
試験例３：結合剤を添加することによる溶出性の低下
　ＴＳＵ－６８（ＡＷＤ製）２００質量部、Ｄ－マンニトール「Ｄ－マンニット」（協和醗酵工業株式会社製）１８０質量部、カルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」（五徳薬品株式会社製）２０質量部及び以下に示す結合剤を攪拌造粒し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）４質量部を加えて混合し、打錠することにより錠剤を製した。得られた錠剤について第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を算出し、参考例１と溶出挙動を比較することにより評価した。
結合剤
ポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　３０」（ＢＡＳＦ製）：４、８、１６質量部
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）：１６質量部
マクロゴール６０００「ＰＥＧ６０００Ｐ」（日本油脂株式会社製）：６、１２、３２質量部
デキストリン「パインデックス＃１」（松谷化学工業株式会社製）：６、１２、４０質量部
精製白糖「グラニュー糖ＥＡ」（塩水港精糖株式会社製）：４０質量部
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ　Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３２４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　マクロゴール６０００、デキストリンを６質量部添加した錠剤は結合剤無添加のものとほぼ同等の溶出挙動を示したが、その他の結合剤添加品は無添加のものよりも遅い溶出挙動を示した。従って、ＴＳＵ－６８製剤は溶出性の観点から結合剤に対する感受性が極めて高く、結合剤の添加により溶出速度が遅延することが示唆された。
試験例４：界面活性剤添加による類縁物質の増加について
　ＴＳＵ－６８（Ｒａｙｌｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．製）２．０ｇとラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）２．０ｇとを乳鉢で混合し、混合試料を得た。ＴＳＵ－６８単独及び混合試料をそれぞれ開封したガラス管瓶に入れ、恒温恒湿器（型式「ＬＨ－２０型」、株式会社ナガノ科学製）で６０℃８０％ＲＨの環境下で１０日間保存し、劣化品を得た。それぞれの劣化品について液体クロマトグラフ法により類縁物質量を測定した結果、保持時間１３分付近の類縁物質のピークがＴＳＵ－６８単独の劣化品は０．０９％であるのに対し、混合試料の劣化品は０．３４％であり、明らかな増加が認められた。従って、ラウリル硫酸ナトリウムは、ＴＳＵ－６８製剤への使用を避けることが適当であると考えられた。
試験例５：ステアリン酸マグネシウムの添加量について
　ＴＳＵ－６８（ＡＷＤ製）２００質量部、Ｄ－マンニトール「Ｄ－マンニット」（協和醗酵工業株式会社製）１８０質量部及びカルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」（五徳薬品株式会社製）２０質量部を撹拌造粒し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を４質量部、もしくは８質量部、もしくは１２質量部を加えて混合し、打錠することにより錠剤を製した。得られたそれぞれの錠剤について６０℃８０％ＲＨの環境下で１０日間保存し、それらの錠剤を用いて第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を算出し、参考例１と溶出挙動を比較することにより評価した。また、錠剤厚み、硬度、摩損度についても評価した。
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ　Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３００ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　いずれの錠剤も参考例１に比して溶出挙動は速かったが、ステアリン酸マグネシウム添加量の増加に伴い、加湿条件（６０℃８０％ＲＨ）における溶出速度が低下する傾向が認められた。従って、ステアリン酸マグネシウムの添加量は、溶出性の経時変化に影響を及ぼすと考えられ、それを考慮すると全量に対して２％以下の添加量が適切であることが示唆された。
試験例６：結合剤添加製剤の保存後の溶出性低下について
　国際公開第０１／３７８２０号パンフレット及び国際公開第２００４／２４１２７号パンフレット記載の方法に準じて、ＴＳＵ－６８　２００質量部、結晶セルロース「Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ－１０１」２５質量部、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）７．５質量部、ポビドンＫ２５　６．２５質量部及びラウリル硫酸ナトリウム２．５質量部を撹拌造粒し、得られた顆粒に結晶セルロース「Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ－１０２」６３質量部、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）１５．２５質量部、軽質無水ケイ酸０．５質量部及びステアリン酸マグネシウム５質量部を加えて混合し、打錠することにより錠剤を製した。得られた錠剤に対してフィルムコーティングを施し、コーティング皮膜としてＨＰＣ　４質量部、乳糖水和物２．１質量部、タルク１．５質量部、マクロゴール３０００　０．８質量部、色素０．６９質量部、トリアセチン０．６質量部及び酸化チタン０．３１質量部を含有する錠剤を得た（比較例１４）。一方、ＴＳＵ－６８　２００質量部、Ｄ－マンニトール１８０質量部及びカルメロースカルシウム２０質量部を攪拌造粒し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４質量部を加えて混合し、打錠することにより錠剤を製した。得られた錠剤に対してフィルムコーティングを施し、コーティング皮膜としてＨＰＣ　８質量部、マクロゴール６０００　１．５質量部、色素０．５質量部を含有する錠剤を得た（実施例１０）。
　それぞれの錠剤について４０℃７５％ＲＨの環境下で６箇月間保存し、それらの錠剤を用いて第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を算出し、溶出挙動を比較することにより評価した。
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ　Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３００ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　ポビドンの添加に伴い、著しい溶出遅延が認められた。高湿度下においてポビドンが吸水することにより、一部がゲル化して溶出時の導水路が遮断されたことと、崩壊剤の膨潤能が既に機能したことが原因であると推察された。従って、ポビドンの添加は、溶出性の経時変化に影響を及ぼすと考えられ、それを考慮すると添加しないことが適切であると示唆された。

Claims (10)

  1. 　３－（２，４－ジメチル－５－｛［（３Ｚ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－インドール－３－イリデン］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）プロパン酸を有効成分として含み、結合剤を実質的に含有せず、崩壊剤としてカルメロース類を該有効成分１００質量部に対して４～１４質量部含有する経口医薬組成物。
  2. 　カルメロース類がカルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである請求項１記載の経口医薬組成物。
  3. 　前記有効成分１００質量部に対するカルメロースカルシウムの含有割合が８～１２質量部である請求項２記載の経口医薬組成物。
  4. 　前記有効成分１００質量部に対するクロスカルメロースナトリウムの含有割合が９～１１質量部である請求項３記載の経口医薬組成物。
  5. 　賦形剤として糖アルコール及び二糖類から選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項１～４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
  6. 　糖アルコール及びは二糖類が、Ｄ－マンニトール及び乳糖から選ばれる１種または２種である請求項５に記載の経口医薬組成物。
  7. 　組成物中の前記有効成分の含有割合が４０～６０質量％である請求項１～６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
  8. 　さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１～７のいずれかに記載の経口医薬組成物。
  9. 　湿式造粒法により製造された造粒物又は当該造粒物の圧縮成形物である請求項１～８のいずれかに記載の経口医薬組成物。
  10. 　請求項１～９のいずれかに記載の経口投与用組成物をコーティングしてなる経口医薬製剤。
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