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TW202042818A - 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物 - Google Patents

用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物 Download PDF

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TW202042818A
TW202042818A TW109102673A TW109102673A TW202042818A TW 202042818 A TW202042818 A TW 202042818A TW 109102673 A TW109102673 A TW 109102673A TW 109102673 A TW109102673 A TW 109102673A TW 202042818 A TW202042818 A TW 202042818A
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瓦西姆 菲爾斯
漢斯 霍格克瑪
柯恩 托爾夫斯
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Abstract

本發明係關於高劑量的馬西替坦(INN)，亦即，丙基胺基苯磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式；或高劑量的阿普羅西替坦，其等係用於治療及/或預防慢性血栓性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)。再者，本發明係關於用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑的高劑量馬西替坦或阿普羅西替坦之用途，以及關於包含向患者投予高劑量之馬西替坦或阿普羅西替坦之治療及/或預防CTEPH之方法。進一步地，本發明係關於一種用於治療及/或預防CTEPH的劑量方案，以及關於馬西替坦或阿普羅西替坦與一或多種第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、前列腺環素類似物、前列腺環素受體促效劑或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物的組合。再者，本發明係關於一種用於治療CTEPH之醫藥組成物，其包含高劑量的馬西替坦或阿普羅西替坦。

Description

用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
本發明係關於高劑量的馬西替坦(INN)，亦即，丙基胺基苯磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式；或高劑量的阿普羅西替坦，其等係用於治療及/或預防慢性血栓性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)。再者，本發明係關於用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑的高劑量馬西替坦或阿普羅西替坦之用途，以及關於包含向患者投予高劑量之馬西替坦或阿普羅西替坦之治療及/或預防CTEPH之方法。進一步地，本發明係關於一種用於治療及/或預防CTEPH的劑量方案，以及關於馬西替坦或阿普羅西替坦與一或多種第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、前列腺環素類似物、前列腺環素受體或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物的組合。再者，本發明係關於一種用於治療CTEPH之醫藥組成物，其包含高劑量的馬西替坦或阿普羅西替坦。
於1891年首次報導肺高血壓(PH)，當時一名猝死患者的剖檢顯示右心室肥大及肺動脈硬化而無任何明顯原因。慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)係PH之亞群。根據世界衛生組織(WHO)分級將PH臨床上分成下列五群：肺動脈高血壓(PAH)（第1群）、與左心臟疾病相關之PH（第2群）、由於肺疾病及/或缺氧之PH（第3群）、慢性血栓栓塞性PH及其他肺動脈阻塞（第4群）、具有不明及/或多因子機制之PH（第5群）(Hullin,Cardiovascular Medicine (2018),21 (7–8), 195–199; Simonneau et al., Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension.Eur. Respir. J. (2018), Dec 13. pii: 1801913; Kim et al., Chronic thromboembolic pulmonary hypertension,Eur. Respir. J. (2018), in press (https://doi.org/10.1183/13993003.01915-2018)]。
本發明聚焦於CTEPH，其係一種由肺動脈凝塊的纖維化轉化所造成的肺高血壓，造成肉眼可見的肺動脈慢性阻塞及微血管系統中相關的血管重塑。CTEPH在血液動力學上的特徵在於存在平均肺動脈壓(pulmonary artery pressure, PAP) ＞ 20 mm Hg、肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP) ≤ 15 mm Hg、及PVR ≥ 3個伍德(Wood)單位，替代地＞ 2個伍德(Wood)單位，所有皆在休息時測量。在肺中有未解析的慢性血凝塊，其導致肺動脈閉塞及/或狹窄。
慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)係肺栓塞之併發症及慢性PH的主要原因，其導致右心衰竭及死亡[Kim et al., Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Eur. Respir. J. (2018), in press (https://doi.org/10.1183/13993003.01915-2018)]。肺通氣/灌流閃爍攝影係首選之篩選測試；正常掃描會排除CTEPH。在異常灌注掃描的情況下，做出治療決策之前，需要高品質的肺血管造影來確認並界定肺血管受累情況。PH係以右心導管插入術來確認，其亦為治療決定所必需。除了慢性抗凝血療法之外，每位CTEPH患者應從評估肺內膜切除術開始接受治療評估，其係推薦的治療方針。對於技術上無法手術的病例，建議採用PH-靶向之醫療療法（目前基於CHEST研究進行利奧西呱(riociguat)治療），並且應考慮在具有挑戰性但可能有效且互補介入之經驗豐富的中心進行球囊肺血管成形術。
本發明之目的係提供一種用於慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之藥物及/或治療方案。本發明之進一步目的係提供一種用於CTEPH的組合藥物及/或治療。再者，本發明之目的係對患有CTEPH之特定患者群體提供藥物及/或治療方案或組合藥物。再者，本發明之目的係提供一種用於治療CTEPH之醫藥組成物。
本發明人已認知到，儘管擔心臨床上相關的血紅素降低、血壓降低、及/或水腫或體液滯留(fluid retention)增加，仍可安全且有效地用高劑量的馬西替坦治療CTEPH患者。特別地，有可能減少疾病的進展，或甚至改善疾病的狀態。
在本發明中，馬西替坦係定義為丙基胺基苯磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺，即，式(I)化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式。
馬西替坦係一種內皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist, ERA)，其作用為兩個內皮素(ET)受體亞型（ETA 及ETB ）的拮抗劑(Kholdani et al., Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension.Vasc. Health Risk Manag. (2014),10 , 665-673)。
目前，馬西替坦係以一天一次10 mg口服劑量服用。其在人體中的半衰期係約16小時且藉由第三天施用達到穩定狀態(Bruderer et al., Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans.Xenobiotica (2012),42 (9), 901-910)。其被緩慢地吸收至血漿中(Sidharta et al., Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist.Eur. J. Clin. Pharmacol. (2011),67 , 977-984)。馬西替坦脫烷基化成活性代謝物ACT-132577，其在投予第一劑量後約30小時達到其峰值血漿濃度，且其具有大約48小時的半衰期。雖然ACT-132577對於其母體化合物具有較低親和力(Iglarz et al., Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist.J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008),327 (3), 736-745)，其維持的血漿濃度高於馬西替坦。兩種化合物皆可透過尿液或糞便從身體排泄。
在下文中，將解釋本發明的數個態樣。 (a)      本發明之一個態樣係關於用於治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天20 mg至每天300 mg，例如每天20 mg至每天250 mg，較佳地係每天25 mg至每天200 mg，且更佳地係每天25 mg至每天150 mg。進一步劑量範圍係每天30 mg至每天300 mg，例如每天30 mg至每天250 mg、每天每天30 mg至每天200 mg、或每天35 mg至每天180 mg。
根據更佳態樣，該劑量係一天施用一次。
在本發明中，CTEPH的定義為人類的慢性血栓性肺高血壓。
CTEPH之特徵在於 •         平均肺動脈壓(mPAP) ＞ 20 mm Hg， •         肺動脈楔壓(PAWP) ≤ 15 mm Hg， •         肺血管阻力(PVR) ≥ 3個伍德單位，替代地＞ 2個伍德單位，及 •         在肺中未解析的慢性血凝塊，其導致肺動脈閉塞及/或狹窄。
其中，各伍德單位係80達因·sec·cm-5 。
CTEPH在病理學上的特徵在於組織化血栓性材料以及由有缺陷的血管生成、受損的纖維蛋白分解、及內皮功能障礙之組合引起或增強(potentiated)的血管重塑改變[Kim et al., Chronic thromboembolic pulmonary Hypertension.Eur. Respir. J. (2018), 1-10; Lang et al., Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding.Eur. Respir. J. (2013),41 , 462–468; Moser及Bloor之Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension。CHEST (1993),103 , 685–692; Dorfmüller et al., Microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a role for pulmonary veins and systemic vasculature.Eur. Respir. J. (2014),44 , 1275–1288]。這些改變導致PH及最終右心室衰竭[Kim et al., Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.J. Am. Coll. Cardiol. (2013),62 , D92–D99; Fedullo et al., Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2011),183 , 1605–1613]。CTEPH的精確致病機制(pathogenesis)仍不清楚，但似乎是由急性肺栓塞引起[Simonneau et al., The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Eur. Respir. Rev. (2017),26 , 160112]，儘管在CTEPH患者中沒有急性肺栓塞病史。
伍德單位係使用壓力增量測量肺血管阻力(PVR)的簡化系統之量度。藉由從平均肺動脈壓中減去肺動脈楔壓並除以以公升/分鐘為單位之心輸出量來進行PVR的測量。 (b)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg。較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。所揭示者亦為每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天36至39 mg。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。 (c)      本發明之另一態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天60至90 mg。較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。所揭示者亦為每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天72至78 mg。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。 (d)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天100至200 mg。較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天100至175 mg、每天100至160 mg、或每天100至150 mg。所揭示者亦為每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天145至155 mg。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。 (e)      本發明之一個態樣係關於根據態樣(a)至(d)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中所述劑量係每天施用一次。 (f)      本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天兩次25至45 mg、或每天兩次25至40 mg。所揭示者亦為每天兩次30至50 mg、或每天兩次30至40 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天兩次36至39 mg。 (g)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天兩次60至90 mg。較佳地，劑量係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天兩次60至85 mg、每天兩次60至80 mg、或每天兩次60至75 mg。所揭示者亦為每天兩次65至90 mg、或每天兩次65至75 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天兩次72至78 mg。 (h)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg。
其中，「接著每天25至50 mg」意指較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。所揭示者亦為每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天36至39 mg。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
再者，詞組「可選地接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。所揭示者亦為每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天72至78 mg。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
根據進一步態樣，施用第一劑量達15至45天，並且在設想第三劑量的情況下，亦施用第二劑量達15至45天。若沒有設想第三劑量，則只要患者需要即可施用第二劑量。
在MERIT-1研究中，用於治療CTEPH之馬西替坦的劑量係每天10 mg。獲得該每天10 mg的劑量之患者可能會立即將劑量增加至每天37.5 mg，可選地接著每天75 mg。
本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg，可選地接著每天100至200 mg，較佳地係每天150 mg。
詞組「可選地接著每天100至200 mg」意指較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天100至175 mg、每天100至160 mg、或每天100至150 mg。所揭示者亦為每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天145至155 mg。根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。 (i)      本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg（較佳地一天一次）開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地每天37.5 mg（較佳地一天一次），接著一天兩次37.5 mg。
應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地每天37.5 mg，接著一天兩次37.5 mg，可選地接著每天100至200 mg，較佳地係每天150 mg。
詞組「可選地接著每天100至200 mg」意指較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg，例如每天兩次75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天100至175 mg、每天100至160 mg、或每天100至150 mg。所揭示者亦為每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天145至155 mg。
根據進一步態樣，施用第一劑量達15至45天，並且在設想第三或第四劑量的情況下，亦施用第二劑量或第三劑量達15至45天。若沒有設想第三劑量，則只要患者需要即可施用第二劑量。
在MERIT-1研究中，用於治療CTEPH之馬西替坦的劑量係每天10 mg。獲得此劑量之患者可能會立即將劑量增加至每天37.5 mg、或每天75 mg，可選地接著每天150 mg。 (j)      本發明之進一步態樣係關於根據態樣(h)或(i)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中在接著要施用較高劑量的情況下，施用較低劑量的馬西替坦達15至45天。
此態樣因此描述一種劑量方案，其中較佳地每天施用10 mg初始劑量之馬西替坦達15至45天，然後每天施用25至50 mg、較佳地每天37.5 mg（較佳地每天一次）的劑量，並且在進一步增加第四劑量的情況下，則每天施用25至50 mg的時間達15至45天，接著每天施用60至90 mg，較佳地接著每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。類似地，每天施用60至90 mg（較佳地每天75 mg）的施用時間達15至45天，接著在每天100至200 mg的較高劑量的情況下，較佳地每天150 mg或每天兩次75 mg。
其中，用語「15至45天」意指較佳地係20至40天，更佳地係21至35天，且最佳地係28至30天，亦即，約一個月。 (k)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天一次10 mg開始增加，接著每天60至90 mg，較佳地接著每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg，可選地接著每天100至200 mg，較佳地係每天150 mg。
詞組「接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。所揭示者亦為每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg、或每天兩次36至39 mg。
詞組「接著每天100至200 mg」意指較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天100至175 mg、每天100至160 mg、或每天100至150 mg。所揭示者亦為每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天145至155 mg。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
在(k)的進一步態樣中，在接著要施用較高劑量的情況下，施用較低劑量之馬西替坦達15至45天。
其中，用語「15至45天」意指較佳地係20至40天，更佳地係21至35天，且最佳地係28至30天，亦即，約一個月。 (l)      本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg。其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。
再者，詞組「每天25至50 mg」意指較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。所揭示者亦為每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天36至39 mg。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
應理解的是，可選地，馬西替坦的劑量可進一步提高至每天60至90 mg，可選地接著每天100至200 mg。因此，就量及增加量而言，劑量與態樣(h)至(k)中任一者所揭示之相同。 (m)    本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(c)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。
詞組「每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。所揭示者亦為每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg、或每天兩次36至39 mg。
應理解的是，可選地，馬西替坦的劑量可進一步提高至每天100至200 mg。因此，就量及增加量而言，劑量與態樣(h)至(k)中任一者所揭示之相同。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。 (n)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)、(l)、或(m)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
其中，用語「15至45天」意指較佳地係20至40天，更佳地係21至35天，且最佳地係28至30天，亦即，約一個月。
再者，詞組「每天25至50 mg」意指較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。所揭示者亦為每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天36至39 mg。
此外，詞組「接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。所揭示者亦為每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg、或每天兩次36至39 mg。
應理解的是，可選地，馬西替坦的劑量可進一步從每天100提高至200 mg。因此，劑量如態樣(h)至(k)中增加。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。 (o)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(n)、較佳地係(a)至(k)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦係與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。
PH係與血管PDE5的上調有關，其經由一氧化氮（一種強效的血管擴張劑）發揮其血管擴張作用，迅速地降解cGMP。一氧化氮在PH中亦會減少。PDE5抑制劑藉由減少cGMP的降解（亦即，藉由保全cGMP)）來增強經一氧化氮介導之血管擴張。彼等亦會對血小板活化及肺血管重塑具有額外有益的影響。對於被認為無法手術或在肺內膜切除術(PEA)手術後餘留PH的患者，西地那非(sildenafil)（一種選擇性PDE5抑制劑）可在開始治療後3個月內顯著降低PVR。經過12個月的治療，這種初始改善可顯著地改善血液動力學（包括心臟指數）、B型利尿鈉胜肽(BNP)水平、6分鐘步行距離、及症狀評分，可能表示西地那非對肺血管具有疾病調節的作用[Suntharalingam et al., Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension.CHEST (2008),134 , 229–236]。然而，儘管此項研究有限，西地那非在CTEPH中未被核准。
類前列腺素在血管分佈上具有數個重要作用；彼等係強效的血管擴張劑，其亦抑制血管平滑肌增生及血小板凝集。在PEA手術前，經由輸注泵對患有PVR大於1200達因·s·cm− 5 之患者連續靜脈內(IV)投予依前列醇(epoprostenol)可顯著增加術前心臟輸出量並降低PVR [Jensen et al., Pulmonary hypertensive medical therapy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension before pulmonary thromboendarterectomy.Circulation (2009),120 , 1248-1254; Nagaya et al., Prostacyclin therapy before pulmonary thromboendarterectomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.CHEST (2003),123 , 338–343]。亦已研究吸入性類前列腺素（伊洛前列素(iloprost)）在CTEPH患者中具有各種不同的結果[Krug et al., Acute improved hemodynamics following inhaled iloprost in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Respiration (2008),76 , 154–159; Kramm et al., Inhaled iloprost in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: effects before and after pulmonary thromboendarterectomy.Ann. Thorac. Surg. (2003),76 , 711-718]。然而，這些類前列腺素在CTEPH中未經批准。
到目前為止，尚未觀察到馬西替坦及其活性代謝物ACT-132577之藥物與藥物的相互作用。
例如，馬西替坦每天o.d. 10 mg尚未顯示出對1 mg羅舒伐他汀(rosuvastatin)之藥物動力學的任何影響，表示BCRP運輸蛋白並未受到抑制。BCRP係位於腸、肝小管膜、及腎中之流出泵，且係暴露於肝臟及腎臟中的細胞內藥物濃度。
馬西替坦及ACT-132577活化的人類PXR之EC50 值分別為1.1至1.2 µM及7.2至8.7 µM。在人類肝細胞中，兩種化合物皆引起CYP3A4 mRNA及酶活性的濃度-依賴性增加。
基於PK子研究及假設劑量線性，預期PAH患者在每天75 mg劑量下馬西替坦及ACT-132577的預測峰值血漿濃度分別為約5 µM及14 µM。考慮到蛋白質的高度結合，對於馬西替坦及ACT-132577而言預期游離血漿濃度分別在0.02 µM至0.07 µM之範圍內。馬西替坦及ACT-132577的這些未結合濃度不太可能導致肝臟或腎臟中BCRP之任何抑制或者肝臟中CYP3A4酶之誘導。
因此，在態樣(o)中馬西替坦的劑量可係每天60至90 mg。較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。所揭示者亦為每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天72至78 mg。
進一步地，馬西替坦的劑量可從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg，可選地接著每天100至200 mg，較佳地係每天150 mg。 (p)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(o)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、及烏地那非(udenafil)；該前列腺環素類似物係選自依前列醇(epoprostenol)、曲羅尼爾(treprostinil)、伊洛前列素(iloprost)、及貝前列素(beraprost)；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普及瑞力普；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱(riociguat)、奧林奇呱(olinciguat)、普拉力西呱(praliciguat)、及維力西呱(vericiguat)。
其中，馬西替坦具有根據態樣(a)至(n)及(o)中任一者之劑量或劑量方案。 (q)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(o)或(p)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦係與他達拉非及/或西列普(selexipag)及/或利奧西呱(riociguat)組合，較佳地係與利奧西呱組合。
其中，馬西替坦具有根據態樣(a)至(n)及(o)中任一者之劑量或劑量方案。 (r)      本發明之進一步態樣係關於根據態樣(q)之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中他達拉非（若適用）之劑量為每天20至40 mg，西列普（若適用）之劑量為每天兩次0.2至1.6 mg，且利奧西呱（若適用）之劑量為每天三次0.5 mg至每天三次2.5 mg。
較佳地，根據態樣(o)或(p)用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦係以每天三次0.5 mg至每天三次2.5 mg的劑量與利奧西呱組合。
應理解的是，在上述情況下，在患者不容許每天三次1 mg的劑量的情況下，使用利奧西呱的劑量為每天三次0.5 mg。利奧西呱的較佳劑量係每天三次1 mg至每天三次2.5 mg，其包括每天三次1.5 mg及每天三次2 mg。更佳係每天三次2.5 mg。
其中，馬西替坦具有根據態樣(a)至(n)及(o)中任一者之劑量或劑量方案。 (s)      本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(r)中任一者所述之任何劑量、劑量方案、或組合，用於需要用馬西替坦治療之特定患者群體之馬西替坦。 (s)(i)  本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(r)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦係用於PEA手術前之患者。在此態樣中，該等患者係選自在彼等經歷PEA手術前為PEA手術之候選者的患者。
應為所有患有CTEPH之符合條件的患者提供肺內膜切除術(PEA)。國際CTEPH事故病例註冊報導，手術患者的3年存活率為90%，而沒有進行手術的患者為70% [Delcroix et al., Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry.Circulation (2016),133 , 859–871]。雖然某些患者在技術上可進行手術，但由於共病嚴重或其他原因，彼等可能無法從PEA中受益[Kim et al., Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Eur. Respir. J. (2018), in press(https://doi.org/10.1183/13993003.01915-2018)]。
根據加州大學聖地亞哥分校(University of California, San Diego, UCSD)對慢性血栓性肺高血壓的手術分類，有5個手術級別[Madani et al., Pulmonary endarterectomy. Patient selection, technical challenges, and outcomes.Ann. Am. Thorac. Soc. (2016),13(Suppl. 3) , S240–S247]:
在手術級別0中，沒有證據顯示任何一個肺中有血栓性疾病。
在手術級別I中，慢性血栓性栓塞(chronic thromboembolism, CTE)在主肺動脈中開始。根據亞級(sub-level) IC，CTE完全阻塞了一條主肺動脈。
在手術級別II中，慢性血栓性栓塞(CTE)在大葉動脈(lobar artery)層級或在主肺動脈中開始。
在手術級別III中，慢性血栓性栓塞(CTE)在段動脈(segmental artery)層級開始。
在手術級別IV中，慢性血栓性栓塞(CTE)在亞段動脈(subsegmental artery)層級開始。
在本發明之一個態樣中，PEA手術較佳地涵蓋根據UCSD分類之手術級別I至IV。 (s)(ii)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(r)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者無法進行PEA手術。在此態樣中，患有CTEPH之患者非係PEA手術之候選者，亦即，彼等係無法進行手術之患者。
儘管PEA仍為大多數CTEPH患者的治療首選，但由於擔心血管阻塞而無法進入、PAP與形態學病變不成比例、及顯著嚴重的共病，國際CTEPH註冊中約有40%的患者被認為無法進行手術[Pepke-Zaba et al., Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry.Circulation (2011),124 , 1973–1981]。
根據態樣(a)至(r)中任一者，較佳地係這種CTEPH無法手術的患者群體且用馬西替坦治療。 (s)(iii)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(r)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者在PEA手術後患有持續性或復發性PH。在此態樣中，該等患者已經歷了PEA手術並患有持續性或復發性肺高血壓(PH)。其中，手術後之PH係定義為mPAP ＞ 20 mm Hg且PVR ≥ 240達因sec cm-5 。其中，各伍德單位係80達因·sec·cm-5 。 (s)(iv)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(r)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者係以球囊肺血管成形術(balloon pulmonary angioplasty, BPA)及PEA手術進行治療。在此態樣中，患有CTEPH之患者係BPA程序之候選者，其獨立地在此時間點經歷PEA手術。
據報導，BPA可改善血液動力學、症狀、運動能力、及右心室功能[Ogo, Balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Curr. Opin. Pulm. Med. (2015),21 , 425-431]。根據本發明之進一步態樣，根據態樣(a)至(r)中任一者將馬西替坦施用於在PEA手術前已經用BPA治療之CTEPH患者。 (s)(v)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(r)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者係從BPA中排除。在此態樣中，患有CTEPH之患者非係BPA程序之候選者，亦即，患者係從BPA中排除。 (s)(vi)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(r)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者在BPA之後患有持續性或復發性PH。在此態樣中，患有CTEPH之患者已經歷BPA程序且仍患有持續性或復發性PH。手術後之PH係定義為mPAP ＞ 20 mm Hg且PVR ≥ 240 dyn s cm-5 。其中，各伍德單位係80達因·sec·cm-5 。 (t)      本發明之進一步態樣係關於一種用於治療CTEPH之醫藥組成物，其包含馬西替坦及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物含有馬西替坦的量為20 mg至300 mg，例如，20 mg至250 mg，較佳地係37.5 mg、75 mg、或150 mg，更佳地係37.5 mg或75 mg，最佳地係75 mg。
應理解的是，馬西替坦可具有根據態樣(a)至(s)(vi)中任一者之每天劑量的劑量。 (u)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(t)之醫藥組成物，其包含 i)          馬西替坦，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至50重量%， ii)         填充劑，其係由乳糖單水合物與微晶纖維素所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至85重量%， iii)        崩解劑，其係由羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)或羥乙酸澱粉鈉與聚乙烯吡咯啶酮之組合所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為1至10重量%， iv)        界面活性劑，其係由聚山梨醇酯所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.1至1重量%，以及 v)         潤滑劑，其係由硬脂酸鎂所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.05至5重量%。 (v)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(t)或(u)之醫藥組成物，其係呈膠囊或錠劑的形式（特別是呈錠劑的形式，特別是含有37.5 mg或75 mg、較佳地係75 mg的馬西替坦之錠劑）。 (w)     本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(s)中任一者之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該治療及/或預防意指降低CTEPH的發病及/或死亡風險。亦即，本發明之此態樣係關於用於降低CTEPH的發病及/或死亡風險之馬西替坦，其中馬西替坦係以根據態樣(a)至(s)中任一者的方式使用。
可評估CTEPH的發病及/或死亡風險之降低作為複合發病/死亡風險之降低，例如，藉由EOT（治療結束）後至第一次臨床惡化至多7天的時間，定義為從基線至下列事件之第一者的時間（主要終點）： •       死亡（全因死亡率）； •       肺高血壓相關之住院（包括CTEPH惡化、心房間隔造口術(atrial septostomy)、有或無心臟移植的肺移植、或腸胃外前列腺環素的啟動）； •       CTEPH惡化，導致腸胃外類前列腺素療法啟動； •       肺高血壓相關的疾病進展，其定義為： •       對於在基線之功能分級第II級及第III級患者（必須滿足兩個標準）： •       6MWD從基線減少大於15%，其藉由在2週內的不同天進行兩次6MWD測試來確認； •       啟動額外CTEPH療法或WHO功能分級惡化； •       對於在基線之功能分級第IV級患者（必須滿足兩個標準）： •       6MWD從基線減少大於15%，其藉由在2週內的不同天進行兩次6MWD測試來確認； •       啟動額外CTEPH療法。
替代地，可分開評估CTEPH的發病及/或死亡風險的降低。例如，可使用6MWD作為用於評估CTEPH的發病風險降低之主要終點。
上述評估可藉由例如下列排程來進行： i)        運行期間（例如4週），馬西替坦的劑量為每天10 mg； ii)       滴定期間（例如4週），馬西替坦的劑量為每天37.5 mg； iii)      維持週期間，馬西替坦的劑量為每天75 mg。
上述評估可例如藉由雙盲測試來進行，其中在滴定及維持期間對照組接受每天10 mg的馬西替坦劑量。
為了降低CTEPH的發病及/或死亡風險，馬西替坦的劑量可係每天60至90 mg。較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。所揭示者亦為每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天72至78 mg。
進一步地，馬西替坦的劑量可從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg，可選地接著每天100至200 mg，較佳地係每天150 mg。
應理解的是，所有揭示的態樣皆被視為亦以用於製造用於根據態樣(a)至(s)(vi)及(w)中任一者之用途的藥劑之馬西替坦的形式揭示： (a')     本發明之一個態樣係關於製造用於治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)的藥劑之馬西替坦，其中該馬西替坦的劑量係每天20 mg至每天300 mg，例如每天20 mg至每天250 mg，較佳地係每天25 mg至每天200 mg，且更佳地係每天25 mg至每天150 mg。應理解的是，態樣(a)的揭露內容類似地適用。 (b')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，態樣(b)的揭露內容類似地適用。 (c')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天65至85 mg，更佳地係每天70至80 mg，且最佳地係每天75 mg。應理解的是，態樣(c)的揭露內容類似地適用。 (d')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天100至200 mg，較佳地係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，態樣(d)的揭露內容類似地適用。 (e')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(d')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該等劑量係每天給予一次。應理解的是，態樣(e)的揭露內容類似地適用。 (f')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(f)的揭露內容類似地適用。 (g')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天兩次60至90 mg，較佳地係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。應理解的是，態樣(g)的揭露內容類似地適用。 (h')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg。應理解的是，態樣(h)的揭露內容類似地適用。 (i')      本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，接著一天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(i)的揭露內容類似地適用。 (j')      本發明之另一態樣係關於根據態樣(h')或(i')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中在接著要施用較高劑量的情況下，施用較低劑量的馬西替坦達15至45天。應理解的是，態樣(j)的揭露內容類似地適用。 (k')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天60至90 mg，較佳地係每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg，可選地接著每天100至200 mg，較佳地係每天150 mg。
在(k')的進一步態樣中，在接著要施用較高劑量的情況下，施用較低劑量之馬西替坦達15至45天。應理解的是，態樣(k)的揭露內容類似地適用。 (l')      本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')或(b')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，其限制條件為該藥劑係用於已經用內皮素受體拮抗劑治療的患者，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。應理解的是，態樣(l)的揭露內容類似地適用。 (m')    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')或(c')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為該藥劑係用於已經用內皮素受體拮抗劑治療的患者，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。應理解的是，態樣(m)的揭露內容類似地適用。 (n')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')、(l')、或(m')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為該藥劑係用於已經用內皮素受體拮抗劑治療的患者，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。應理解的是，態樣(n)的揭露內容類似地適用。 (o')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(n')中任一者、較佳地係(a')至(k')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦係用於與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。應理解的是，態樣(o)的揭露內容類似地適用。 (p')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(o')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非、他達拉非、伐地那非、及烏地那非；該前列腺環素類似物係選自依前列醇(epoprostenol)、曲羅尼爾(treprostinil)、伊洛前列素(iloprost)、及貝前列素(beraprost)；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普及瑞力普；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱(riociguat)、奧林奇呱(olinciguat)、普拉力西呱(praliciguat)、及維力西呱(vericiguat)。應理解的是，態樣(p)的揭露內容類似地適用。 (q')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(o')或(p')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦係用於與他達拉非及/或西列普或利奧西呱組合，較佳地係與利奧西呱組合。應理解的是，態樣(q)的揭露內容類似地適用。 (r')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(q')之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中他達拉非（若適用）之劑量為每天20至40 mg，西列普（若適用）之劑量為每天兩次0.2至1.6 mg，且利奧西呱（若適用）之劑量為每天三次0.5 mg至每天三次2.5 mg，較佳地係每天三次2.5 mg。應理解的是，態樣(r)的揭露內容類似地適用。 (s')     本發明之進一步態樣係關於用於製造用於治療及/或預防患有CTEPH之特定患者群體的藥劑之馬西替坦。 (s')(i)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(r')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該馬西替坦係用於PEA手術前之患者。應理解的是，態樣(s)(i)的揭露內容類似地適用。 (s')(ii)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(r')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該藥劑係用於無法進行PEA手術之患者。應理解的是，態樣(s)(ii)的揭露內容類似地適用。 (s')(iii)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(r')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該藥劑係用於在PEA手術後患有持續性或復發性PH之患者。應理解的是，態樣(s)(iii)的揭露內容類似地適用。 (s')(iv)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(r')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該藥劑係用於經BPA及PEA手術治療之患者。應理解的是，態樣(s)(iv)的揭露內容類似地適用。 (s')(v)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(r')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該藥劑係用於從BPA中排除之患者。應理解的是，態樣(s)(v)的揭露內容類似地適用。 (s')(vi)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(r')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該藥劑係用於在BPA之後患有持續性或復發性PH之患者。應理解的是，態樣(s)(vi)的揭露內容類似地適用。 (w')    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a')至(s')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該治療及/或預防意指降低CTEPH的發病及/或死亡風險。亦即，本發明之此態樣係關於用於製造降低CTEPH的發病及/或死亡風險的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦係以根據態樣(a')至(s')中任一者的方式投予。應理解的是，態樣(w)的揭露內容類似地適用。
再者，應理解的是，所有揭示的態樣(a)至(s)(vi)及(w)皆被視為亦以治療方法的形式揭示： (a")    本發明之一個態樣係關於一種治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天20 mg至每天300 mg，例如每天20 mg至每天250 mg，較佳地係每天25 mg至每天200 mg，且更佳地係每天25 mg至每天150 mg。應理解的是，態樣(a)的揭露內容類似地適用。 (b")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天25至50 mg，較佳地係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，態樣(b)的揭露內容類似地適用。 (c")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天60至90 mg，較佳地係每天65至85 mg，更佳地係每天70至80 mg，且最佳地係每天75 mg。應理解的是，態樣(c)的揭露內容類似地適用。 (d")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天100至200 mg，較佳地係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，態樣(d)的揭露內容類似地適用。 (e'')    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a'')至(d'')中任一者之用於製造用於治療及/或預防CTEPH的藥劑之馬西替坦，其中該等劑量係每天給予一次。應理解的是，態樣(e)的揭露內容類似地適用。 (f")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(f)的揭露內容類似地適用。 (g")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天兩次60至90 mg，較佳地係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。應理解的是，態樣(g)的揭露內容類似地適用。 (h")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天10 mg、接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg。應理解的是，態樣(h)的揭露內容類似地適用。 (i")     本發明之另一態樣係關於一種根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天10 mg，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，接著一天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(i)的揭露內容類似地適用。 (j")     本發明之另一態樣係關於一種根據態樣(h")或(i")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)的方法，其中在接著要施用較高的劑量的情況下，施用較低劑量的馬西替坦達15至45天。應理解的是，態樣(j)的揭露內容類似地適用。 (k")    本發明之其他態樣係關於一種根據態樣(a")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予投予馬西替坦，其劑量為每天一次10 mg，接著每天60至90 mg，較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg，可選地接著每天100至200 mg，較佳地係每天150 mg。 在(k")的進一步態樣中，在接著要施用較高劑量的情況下，施用較低劑量之馬西替坦達15至45天。
應理解的是，態樣(k)的揭露內容類似地適用。 (l")     本發明之另一態樣係關於一種根據態樣(a")或(b")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天25至50 mg，較佳地為每天37.5 mg，其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。應理解的是，態樣(l)的揭露內容類似地適用。 (m")   本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")或(c")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。應理解的是，態樣(m)的揭露內容類似地適用。 (n")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")、(l")、及(m")中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，該方法包含向有需要之患者投予馬西替坦，其劑量為每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。應理解的是，態樣(n)的揭露內容類似地適用。 (o")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(n")中任一者、較佳地係(a'')至(k'')中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中馬西替坦係與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。應理解的是，態樣(o)的揭露內容類似地適用。 (p")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(o")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非、他達拉非、伐地那非、及烏地那非；該前列腺環素類似物係選自依前列醇(epoprostenol)、曲羅尼爾(treprostinil)、伊洛前列素(iloprost)、及貝前列素(beraprost)；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普及瑞力普；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱(riociguat)、奧林奇呱(olinciguat)、普拉力西呱(praliciguat)、及維力西呱(vericiguat)。應理解的是，態樣(p)的揭露內容類似地適用。 (q")    本發明之另一態樣係關於根據態樣(o")或(p")之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中馬西替坦係與他達拉非及/或西列普及/或利奧西呱組合，較佳地係與利奧西呱組合。應理解的是，態樣(q)的揭露內容類似地適用。 (r'')     本發明之另一態樣係關於根據態樣(q'')之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中他達拉非（若適用）之劑量為每天20至40 mg，西列普（若適用）之劑量為每天兩次0.2至1.6 mg，且利奧西呱（若適用）之劑量為每天三次0.5 mg至每天三次2.5 mg。應理解的是，態樣(r)的揭露內容類似地適用。 (s")    本發明之另一態樣係關於一種治療及/或預防患有CTEPH之特定患者群體的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法。 (s")(i)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(r")中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中馬西替坦係在PEA手術前施用。應理解的是，態樣(s)(i)的揭露內容類似地適用。 (s")(ii)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(r")中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中該患者無法進行PEA手術。應理解的是，態樣(s)(ii)的揭露內容類似地適用。 (s")(iii)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(r")中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中該患者在PEA手術後患有持續性或復發性PH。應理解的是，態樣(s)(iii)的揭露內容類似地適用。 (s")(iv)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(r")中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中該患者係經BPA及PEA手術治療。應理解的是，態樣(s)(iv)的揭露內容類似地適用。 (s")(v)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(r")中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中該患者係從BPA中排除。應理解的是，態樣(s)(v)的揭露內容類似地適用。 (s")(vi)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(r")中任一者之治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之方法，其中該患者在BPA之後患有持續性或復發性PH。應理解的是，態樣(s)(vi)的揭露內容類似地適用。 (w")   本發明之另一態樣係關於根據態樣(a")至(s")中任一者之治療及/或預防CTEPH之方法，其中該治療及/或預防意指降低CTEPH的發病及/或死亡風險。亦即，本發明之此態樣係關於一種降低CTEPH的發病及/或死亡率風險之方法，其中馬西替坦係以根據態樣(a")至(s")中任一者的方式使用。應理解的是，態樣(w)的揭露內容類似地適用。
根據本發明之進一步態樣，在上述態樣之各者中，亦即，在態樣(a)至(v)及(w)、(a')至(s')(vi)及(w')、以及(a")至(s")(vi)及(w")之各者中，馬西替坦可由其活性代謝物來置換，該活性代謝物以代號ACT-132577及國際非專有名稱阿普羅西替坦著稱，其具有化學式
Figure 02_image002
藉此，任何重量的馬西替坦將由5倍重量的阿普羅西替坦來置換。
舉例而言，考慮到上述本發明之態樣(c)，本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)之用於治療及/或預防CTEPH之阿普羅西替坦，其中馬西替坦的重量將以5倍重量的阿普羅西替坦置換，其中阿普羅西替坦的劑量係每天300至450 mg。較佳地，阿普羅西替坦的劑量係每天325至425 mg，更佳地阿普羅西替坦的劑量係每天350至400 mg，且最佳地阿普羅西替坦的劑量係每天375 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，亦即，阿普羅西替坦的劑量亦可係每天300至425 mg、300至400 mg、或300至375 mg。所揭示者亦為每天325至450 mg、或325至375 mg之阿普羅西替坦的劑量。進一步較佳劑量範圍係每天360至390 mg之阿普羅西替坦(aprocitentan)。根據一更佳態樣，一天一次施用阿普羅西替坦的這些劑量。
以下縮寫用於整個說明書中。縮寫 6MWD            6分鐘步行距離 BPA                球囊肺血管成形術 CTE                 慢性血栓性栓塞 CTEPH            慢性血栓性肺高血壓 ERA                內皮素受體拮抗劑 ET                   內皮素 mPAP              平均肺動脈壓 PAH                肺動脈高血壓 PAP                 肺動脈壓 PAWP             肺動脈楔壓 PDE5              環狀鳥苷3',5'-單磷酸酯(cGMP)第五型磷酸二酯酶 PEA                肺內膜切除術 PH                   肺高血壓 PVR                肺血管阻力 RAP                右動脈壓力（有時亦稱為mRAP） WHO              世界衛生組織 WHO FC         世界衛生組織功能分級 實驗部分
下列非限制實例說明本發明。 實例 馬西替坦對血紅素濃度降低的影響
血紅素測量係匯集自健康志願者的3項第I期臨床研究： •           研究AC-055-102：在男性對象中馬西替坦之PK、PD、安全性、及耐受性的研究（研究規程係描述於下列出版物中：Sidharta et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects.J. Clin. Pharmacol. (2013),53 (11),1131-1138)） •           研究AC-055-116：在男性日本對象中馬西替坦之PK、PD、安全性、及耐受性的研究（研究規程係描述於下列出版物中：Yokoyama et al., Tolerability, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Macitentan, a New Endothelin Receptor Antagonist, in Healthy Japanese Male Subjects.Rinsho yakuri/Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2016),47 , 143-150)） •           研究AC-055-117：在男性韓國對象中馬西替坦之PK、PD、安全性、及耐受性的研究（研究規程係描述於下列出版物中：Ahn et al., Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of macitentan, a new endothelin receptor antagonist, after multiple dosing in healthy Korean subjects,Am. J. Cardiovasc. Drugs (2014),14 (5), 377-385)）
在分析中使用馬西替坦處理的第11天早上及第-1天之基線所測量的血紅素濃度。相較於基線之血紅素濃度的變化係針對馬西替坦（包括安慰劑）之不同劑量水平進行回歸。
將具有基線的Emax曲線擬合，並藉由非線性回歸估計下列參數： •     E0：沒有馬西替坦的血紅素變化 •     Emax：理論上可藉由馬西替坦誘發的血紅素最大變化 •     ED50：導致血紅素降低50%的劑量
使用下列式： 血紅素變化= E0 +（（馬西替坦劑量× Emax）/（馬西替坦劑量+ ED50））
所得之劑量反應曲線顯示於圖1中。
基於分析，馬西替坦對血紅素降低的最大效應將係約1.23 g/dL，且在10 mg劑量下馬西替坦對血紅素的影響已經降低平線區(plateau)（參見圖1）。因此，在人類中高於10 mg劑量的馬西替坦臨床上預期不會使血紅素減少。
［圖1］係顯示血紅素(HGB)隨投予至人類的馬西替坦的劑量而變動之劑量反應曲線。
Figure 109102673-A0304-11-0002-1

Claims (35)

  1. 一種用於治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)之馬西替坦(macitentan)，其中馬西替坦的劑量係每天20 mg至每天300 mg。
  2. 如請求項1所述之用於治療及/或預防慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天20 mg至每天250 mg，較佳地係每天25 mg至每天200 mg，且更佳地係每天25 mg至每天150 mg。
  3. 如請求項1或2所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。
  4. 如請求項1或2所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天65至85 mg，更佳地係每天70至80 mg，且最佳地係每天75 mg。
  5. 如請求項1或2所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天100至200 mg，較佳地係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該等劑量係每天給予一次。
  7. 如請求項1或2所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。
  8. 如請求項1或2所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天兩次60至90 mg，較佳地係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。
  9. 如請求項1或2所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg。
  10. 如請求項1或2所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，接著一天兩次37.5 mg。
  11. 如請求項9或10所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中在接著要施用較高劑量的情況下，施用較低劑量之馬西替坦達15至45天。
  12. 如請求項1至3中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg；其限制條件為患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。
  13. 2、或4中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。
  14. 2、12、或13中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦的劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天37.5 mg，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦係與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。
  16. 如請求項15所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非、他達拉非、伐地那非、及烏地那非；該前列腺環素類似物係選自依前列醇(epoprostenol)、曲羅尼爾(treprostinil)、伊洛前列素(iloprost)、及貝前列素(beraprost)；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普(selexipag)及瑞力普(ralinepag)；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱(riociguat)、奧林奇呱(olinciguat)、普拉力西呱(praliciguat)、及維力西呱(vericiguat)。
  17. 如請求項15或16所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦係與他達拉非及/或西列普及/或利奧西呱組合，較佳地係與利奧西呱組合。
  18. 如請求項17之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦係與利奧西呱組合，且利奧西呱之劑量係每天三次0.5 mg至每天三次2.5 mg，較佳地係每天三次2.5 mg。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中馬西替坦係用於PEA手術前之患者。
  20. 如請求項1至18中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者無法進行PEA手術。
  21. 如請求項1至18中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者在PEA手術後患有持續性或復發性PH。
  22. 如請求項1至18中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者已經BPA及PEA手術治療。
  23. 如請求項1至18中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者係從BPA中排除。
  24. 如請求項1至18中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該待治療之患者在BPA之後患有持續性或復發性PH。
  25. 如請求項1至24中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH之馬西替坦，其中該治療及/或預防意指降低CTEPH的發病及/或死亡風險。
  26. 一種用於治療CTEPH之醫藥組成物，其包含馬西替坦及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物含有馬西替坦的量係20 mg至300 mg。
  27. 如請求項26所述之醫藥組成物，其含有馬西替坦的量係20 mg至250 mg，較佳地係37.5 mg、75 mg、或150 mg，更佳地係37.5 mg或75 mg，最佳地係75 mg。
  28. 如請求項26或27所述之醫藥組成物，其包含： (i)   馬西替坦，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至50重量%， (ii)  填充劑，其係由乳糖單水合物與微晶纖維素所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至85重量%， (iii) 崩解劑，其係由羥乙酸澱粉鈉或羥乙酸澱粉鈉與聚乙烯吡咯啶酮之組合所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為1至10重量%， (iv) 界面活性劑，其係由聚山梨醇酯所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.1至1重量%，以及 (v)  潤滑劑，其係由硬脂酸鎂所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.05至5重量%。
  29. 如請求項26或28所述之醫藥組成物，其係呈膠囊或錠劑的形式。
  30. 一種用於治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之阿普羅西替坦(aprocitentan)，其中阿普羅西替坦的劑量係每天100 mg至每天1500 mg。
  31. 如請求項30所述之用於治療及/或預防人類的慢性血栓性肺高血壓(CTEPH)之阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦的劑量係每天100 mg至每天1250 mg，較佳地係每天125 mg至每天1000 mg，且更佳地係每天125 mg至每天750 mg。
  32. 如請求項30或31所述之用於治療及/或預防CTEPH的阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦的劑量係每天125至250 mg，較佳地係每天150至225 mg，更佳地係每天175至200 mg，且最佳地係每天187.5 mg。
  33. 如請求項30或31所述之用於治療及/或預防CTEPH的阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦的劑量係每天300至450 mg，較佳地係每天325至425 mg，更佳地係每天350至400 mg，且最佳地係每天375 mg。
  34. 如請求項30或31所述之用於治療及/或預防CTEPH的阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦的劑量係從每天50 mg開始增加，接著每天125至250 mg，較佳地係每天187.5 mg，且可選地接著每天300至450 mg，較佳地係每天375 mg。
  35. 如請求項30至34中任一項所述之用於治療及/或預防CTEPH的阿普羅西替坦，其中該治療及/或預防意指降低CTEPH的發病及/或死亡風險。
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