[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL216369B1 - Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV - Google Patents

Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV

Info

Publication number
PL216369B1
PL216369B1 PL382846A PL38284605A PL216369B1 PL 216369 B1 PL216369 B1 PL 216369B1 PL 382846 A PL382846 A PL 382846A PL 38284605 A PL38284605 A PL 38284605A PL 216369 B1 PL216369 B1 PL 216369B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
compound
compounds
phosphonate
reaction
Prior art date
Application number
PL382846A
Other languages
English (en)
Other versions
PL382846A1 (pl
Inventor
Constantine G. Boojamra
Kuei-Ying Lin
Richard L. Mackman
David Y. Markevitch
Oleg V. Petrakovsky
Adrian S. Ray
Lijun Zhang
Original Assignee
Gilead Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences filed Critical Gilead Sciences
Publication of PL382846A1 publication Critical patent/PL382846A1/pl
Publication of PL216369B1 publication Critical patent/PL216369B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych fosfonianowych wykazujących działanie przeciwwirusowe, a dokładniej - przeciwko HIV, kompozycji farmaceutycznych zawierających te pochodne oraz zastosowania tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania działania wirusa HIV.
Stan techniki
Na całym świecie AIDS stanowi główny problem zdrowia publicznego. Choć powszechnie używane są leki skierowane przeciw wirusom HIV, które wykazują skuteczność, ich użyteczność jest ograniczona przez ich toksyczność i pojawianie się odpornych na nie szczepów. Sposoby oznaczenia pozwalające na określenie obecności, nieobecności lub ilości wirusów HIV są w praktyce stosowane w badaniach nad inhibitorami, jak również w diagnozowaniu obecności HIV.
Zakażenie ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności immunologicznej (HIV) i pokrewne choroby są na całym świecie głównym problemem zdrowia publicznego. Retrowirus będący wirusem typu I ludzkiego nabytego niedoboru odporności immunologicznej (HIV-I), przedstawiciel rodziny lentiwirusów naczelnych (DeCIercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; BarreSinoussi F (1996) Lancet, 348:31-35), jest ogólnie przyjętym czynnikiem wywołującym zespół nabytego niedoboru odporności immunologicznej (AIDS) Tarrago i wsp. FASEB Journal 1994, 8:497-503). AIDS jest wynikiem kolejnych replikacji HIV-I i zmniejszenia odporności immunologicznej, zazwyczaj głównie spadku liczby limfocytów CD4+. Dojrzały wirus zawiera zbudowany z jednoniciowego RNA genom kodujący 15 białek (Frankel et al. (1998) Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz i wsp. (1994) Annual Review of Biochemistry, 63:133-173), łącznie z trzema kluczowymi enzymami: (i) proteazą (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) odwrotną transkryptazą (RT) (Hottiger i wsp. (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), enzymem wyjątkowo występującym u retrowirusów i (iii) integrazą (Asante i wsp. (1999) Advances in Virus Research 52:351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52:335-350; Esposito i wsp. (1999) Advances in Virus Research 52:319-333). Proteaza jest odpowiedzialna za obróbkę wirusowych poliprotein prekursorowych, integraza odpowiada za integrację dwuniciowego DNA wirusa do DNA gospodarza, a RT jest enzymem kluczowym w replikacji wirusowego genomu. W replikacji wirusa RT działa zarówno jako RNA- jak i DNA-zależna DNA polimeraza, przekształcając jednoniciowy genom RNA do dwuniciowego DNA. Ponieważ kodowana przez wirus odwrotna transkryptaza (RT) uczestniczy w specyficznych reakcjach podczas naturalnego namnażania wirusa, hamowanie RT HIV jest ważnym celem w leczeniu infekcji HIV i pokrewnej choroby.
Analiza sekwencji pełnych genomów szeregu zakaźnych i niezakaźnych izolatów HIV rzuciła trochę światła na aranżację wirusa i rodzaje cząsteczek istotnych dla replikacji i dojrzewania zakaźnych cząsteczek. Proteaza HIV jest kluczowa dla obróbki wirusowych polipeptydów gag i gag-pol do dojrzałych białek winionu. L. Ratner, i wsp., Nature, 313:277-284 (1985); L. H. Pearl i W. R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). HIV ujawnia taką samą organizację gag/pol/env jak inne retrowirusy. L. Ratner, i wsp., powyżej; S. Wain-Hobson, i wsp., Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, i wsp., Science, 227:484-492 (1985); i M. A. Muesing, i wsp., Nature, 313:450-458 (1985).
Leki dopuszczone w USA dla leczenia AIDS obejmują nukleozydy będące inhibitorami RT (Smith i wsp (1994) Clinical Investigator, 17:226-243), inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory RT (NNRTI), (Johnson i wsp (2000) Advances in Internal Medicine, 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America, 34:95-112).
Inhibitory proteazy HIV są użyteczne dla ograniczania powstawania i rozwoju infekcji przez terapeutyczne podanie, jak również jako oznaczenia diagnostyczne HIV. Dopuszczone przez FDA leki będące inhibitorami proteazy obejmują:
saquinavir (Invirase®, Fortovase®, Hoffman-La Roche, EP-00432695 i EP-00432694) ritonavir (Norvir®, Abbott Laboratories) indinavir (Crixivan®, Merck & Co.) nelfinavir (Viracept®, Pfizer) amprenavir (Agenerase®, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) lopinavir/ritonavir (Kaletra®, Abbott Laboratories)
Eksperymentalne leki będące inhibitorami proteazy obejmują:
fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) tipranavir (Boehringer lngelheim) atazanavir (Bristol-Myers Squibb).
PL 216 369 B1
Istnieje potrzeba terapeutycznych czynników anty-HIV, leków o udoskonalonych właściwościach przeciwwirusowych i farmakokinetycznych i zwiększonej aktywności przeciw powstawaniu odpornych HIV, poprawionej biodostępności przy podaniu doustnym, większej sile działania i wydłużonym półokresie skuteczności in vivo. Nowe preparaty przeciwwirusowe przeciw HIV powinny być aktywne przeciw zmutowanym szczepom HIV, posiadać wyróżnialne profile odporności, niewiele efektów ubocznych, mniej skomplikowane dawkowanie i powinny być aktywne po podaniu doustnym. W szczególności, istnieje potrzeba mniej uciążliwego sposobu dawkowania, takiego jak przykładowo 1 pigułka dziennie. Choć szeroko stosowane, leki adresowane przeciwko HIV RT są skuteczne, szczególnie, gdy są zastosowane w kombinacji, ich toksyczność i powstawanie szczepów odpornych ogranicza ich użyteczność.
Terapia łączona przeciw wirusom HIV okazała się być bardzo skuteczna w hamowaniu replikacji wirusa, aż do niewykrywalnych poziomów przez długi okres czasu. Również terapia łączona przy pomocy inhibitorów RT i innych inhibitorów HIV ujawniła działanie synergistyczne w hamowaniu replikacji HIV. Niestety, obecnie wielu pacjentów nie reaguje na leczenie łączone ze względu na powstawanie odporności na lek, nie dostosowanie do złożonego reżimu dawkowania, oddziaływania farmakokinetyczne, toksyczność i utratę właściwości. Co za tym idzie, istnieje potrzeba nowych inhibitorów RT HIV, które byłyby synergistyczne w połączeniu z innymi inhibitorami HIV.
Poprawa dostarczenia leków i innych czynników do docelowych komórek i tkanek była przez wiele lat obiektem zainteresowania i godnych uwagi badań. Choć podjęto wiele prób opracowania skutecznych sposobów importowania do komórek cząsteczek aktywnych biologicznie, zarówno in vivo jak i in vitro, żadna nie okazała się w pełni satysfakcjonującą. Optymalizacja związku leku, będącego inhibitorem, z wewnątrzkomórkowym celem, równoczesne ograniczenie międzykomórkowego rozprzestrzenienie leku, np. do sąsiednich komórek, jest zazwyczaj trudne i nieskuteczne.
Większość preparatów podawanych obecnie pacjentom drogą pozajelitową nie jest adresowana, co powoduje, że czynnik jest dostarczony ogólnie, do komórek i tkanek ciała, w których nie jest konieczny, a często niepożądany. Może to powodować niepożądane działania uboczne leku i zazwyczaj ogranicza dawkę leku (np. czynników cytotoksycznych i innych leków przeciw nowotworowych i przeciw wirusowych), które mogą być podane. Przez porównanie, choć podanie doustne leków jest ogólnie postrzegane jako dogodny i ekonomiczny sposób podawania, podanie doustne może prowadzić zarówno do (a) pobrania leku przez komórkę i bariery tkankowe, np. bariera krwi w mózgu, nabłonek, błona komórkowa, powodując niepożądane, ogólnoustrojowe rozprzestrzenienie lub (b) czasowego umiejscowienia leku w przewodzie pokarmowym. Zgodnie z tym głównym celem będzie opracowanie sposobów specyficznego adresowania czynników do komórek i tkanek. Korzyści wynikające z takiego postępowania obejmują unikanie ogólnych efektów fizjologicznych, wynikających z nieodpowiedniego dostarczenia takich czynników do innych komórek i tkanek, takich jak niezarażone komórki. Międzykomórkowe adresowanie może być osiągnięte przy pomocy sposobów i kompozycji pozwalających na akumulowanie lub uwalnianie biologicznie aktywnych czynników wewnątrz komórek.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne fosfonianowe o wzorze
w którym
R1 oznacza
PL 216 369 B1
oraz
R2 oznacza
lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole lub solwaty.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca zaróbkę farmaceutyczną i składnik czynny, w której składnikiem czynnym jest pochodna fosfonianowa według wynalazku. W korzystnym przypadku kompozycja według wynalazku ma postać jednostkowej formy dawkowania.
Przedmiotem wynalazku są też pochodne fosfonianowe według wynalazku do zastosowania jako lek oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do hamowania działania wirusa HIV.
Nowe pochodne fosfonianowe według wynalazku wykazują przeciwdziałające działaniu HIV, a dokładniej -własności inhibitorów odwrotnej transkryptazy (RT) ludzkich retrowirusów. Co za tym idzie, związki według wynalazku mogą hamować retrowirusową odwrotną transkryptazę i w ten sposób hamować replikację wirusa. Są one użyteczne dla leczenia ludzi zarażonych ludzkimi retrowirusami, takimi jak ludzkie wirusy nabytego niedoboru odporności immunologicznej (szczepy HIV-I lub HIV-II) lub ludzkie wirusy białaczki komórki T (HTLV-I lub HTLV-II) czego efektem jest zespół nabytego niedoboru odporności immunologicznej (AIDS) i/lub pokrewne choroby. Jak podano poniżej, związki według wynalazku opcjonalnie zapewniają akumulację komórkową, jak to podano poniżej.
Dla działania leczniczego związków istotne jest gromadzenie ich i uwalnianie wewnątrz komórek, a dokładniej - uzyskiwanie dużych stężeń cząsteczek tych związków w komórkach zarażonych HIV. Dostarczanie tych związków do wnętrza komórek zarażonych HIV można realizować za pomocą odpowiednich znanych metod lub kompozycji zapewniających akumulację lub uwalnianie biologicznie aktywnych czynników wewnątrz komórek.
Szczegółowe omówienie wynalazku
Definicje
Jeśli nie podano inaczej, poniższe terminy i frazy użyte w niniejszym opisie mają następujące znaczenie:
Gdy użyte są tu nazwy handlowe, zgłaszający zamierza niezależnie włączyć produkt o nazwie handlowej i farmaceutycznie aktywne składnik(i) produktu o nazwie handlowej.
Związki z niniejszego wynalazku wykazują zdolność skutecznego działania przeciwko HIV, posiadającemu, warunkujące odporność, mutacje w genie polimerazy, w szczególności HIV, który jest odporny na tenofovir, FTC i inne, ustalone czynniki anty-HIV.
Biodostępność jest stopniem, w jakim czynnik aktywny farmaceutycznie staje się dostępny dla tkanki docelowej po podaniu czynnika do ciała. Zwiększenie biodostępności czynnika aktywnego farmaceutycznie może zapewnić bardziej wydajne i skuteczne leczenie pacjenta, ponieważ dla danej dawki więcej aktywnego farmaceutycznie czynnika będzie dostępne w docelowej tkance.
Terminy „fosfonian i „grupa fosfonianowa obejmują grupy funkcyjne lub fragmenty cząsteczki zawierające fosfor, który jest 1) połączony pojedynczym wiązaniem z węglem, 2) połączony podwójnym wiązaniem z heteroatomem, 3) połączony pojedynczym wiązaniem z heteroatomem i 4) połączony pojedynczym wiązaniem z innym heteroatomem, gdzie każdy heteroatom może być tym samym lub
PL 216 369 B1 innym. Terminy „fosfonian i „grupa fosfonianowa obejmują również grupy funkcyjne lub fragmenty zawierające fosfor na tym samym poziomie utlenienia jak fosfor opisany powyżej, jak również grupy funkcyjne i fragmenty zawierające fragment prekursora leku, który można oddzielić od związku tak, że związek zachowuje fosfor o wyżej opisanych właściwościach. Przykładowo, terminy „fosfonian i „grupa fosfonianowa obejmują kwas fosfonowy, monoester fosfonowy, diester fosfonowy, fosfonoamidatowe i fosfonotiolowe grupy funkcyjne. Określenie „amidat we wszystkich złożeniach oznacza formę enolową amidu utworzoną przed deprotonację amidowego atomu azotu. W pewnej specyficznej postaci wynalazku terminy „fosfonian i „grupa fosfonianowa obejmują grupy funkcyjne lub fragmenty cząsteczki zawierającej fosfor, który jest 1) połączony pojedynczym wiązaniem z węglem, 2) połączony podwójnym wiązaniem z węglem, 3) połączony pojedynczym wiązaniem z tlenem i 4) połączony pojedynczym wiązaniem z innym tlenem, jak również grupami funkcyjnymi lub cząsteczkami zawierającymi fragment będący prekursorem leku, który można wydzielić ze związku tak, że związek zachowuje fosfor o powyższych właściwościach. W kolejnej, szczególnej postaci wynalazku terminy „fosfonian i „grupa fosfonianowa obejmują grupy funkcyjne lub fragmenty w cząsteczce zawierającej fosfor, który jest 1) połączony pojedynczym wiązaniem z węglem, 2) połączony podwójnym wiązaniem z tlenem, 3) połączony pojedynczym wiązaniem z tlenem lub azotem i 4) połączony pojedynczym wiązaniem z innym tlenem lub azotem, jak również grupy funkcyjne lub cząsteczki zawierające fragment będący prekursorem leku, który może być wydzielony ze związku tak, że związek zachowuje fosfor o powyższych właściwościach.
Termin „prekursor leku w użytym tu znaczeniu określa jakikolwiek związek, który gdy jest podany do układu biologicznego wytwarza lek (to jest aktywny składnik, jako wynik spontanicznej(ych) reakcji chemicznej(ych), reakcji chemicznej(ych) katalizowanej(ych) przez enzym, fotolizy i/lub chemicznej(ych) reakcji metabolicznej(ych). Prekursorem leku jest, co za tym idzie, kowalencyjnie zmodyfikowany analog lub bierna postać terapeutycznie aktywnego związku.
„Fragment prekursora leku określa labilną grupę funkcyjną, która oddziela się od związku będącego aktywnym inhibitorem podczas metabolizmu, systemicznie, wewnątrz komórki, przez hydrolizę, cięcie enzymatyczne lub w wyniku innych procesów (Bundgaard, Hans, Design and Application of Prodrugs w A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, wyd. Harwood Academic Publishers, str. 113-191). Enzymy, które mogą realizować enzymatyczny mechanizm aktywowania związków będących fosfonianowym prekursorem leku z wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone do, amidaz, esteraz, enzymów z mikroorganizmów, fosfolipaz, cholinoesteraz i fosfataz. Cząsteczki prekursora leku mogą służyć dla zwiększenia rozpuszczalności, absorpcji i litofilności dla optymalizacji dostarczenia leku, biodostępności i skuteczności. Część prekursora leku może obejmować sam aktywny metabolit lub lek.
Przykładowe fragmenty prekursora leku obejmują wrażliwe na hydrolizę lub Iabilne estry acyloketometylowe -CH2OC(=O)R9 i węglany acyloketometylowe -CH2OC(=O)OR9 gdzie R9 jest C1-C6 alkilem, C1-C6 podstawionym alkilem, C6-C20 arylem lub C6-C20 podstawionym arylem.
Estry acyloketoalkilowe były po raz pierwszy użyte w strategii prekursora leku dla kwasów karboksylowych, a następnie zastosowane dla fosforanów i fosfonianów przez Farquhar i wsp. (1983)
J. Pharm. Sci. 72: 324; również patenty US nr 4816570, 4968788, 5663159 i 5792756. Następnie ester acyloketoalkilowy użyto dla dostarczenia kwasów fosfonowych przez błony komórkowe i zwiększenia biodostępności przy podaniu doustnym. Blisko pokrewny wariant estru acyloketoalkilowego, ester (węglan) alkiloketokarbonyloketoalkilowy może również zwiększać biodostępność przy podaniu doustnym jako fragment prekursora leku w składniku z kombinacji z wynalazku. Przykładowym estrem acyloketometylowym jest piwaloiloketometoksylowy, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Przykładowym węglanem acyloketometylowym będącym fragmentem prekursora leku jest węglan piwaloiloketometylowy (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
Grupa fosfonianowa może być fosfonianowym fragmentem prekursora leku. Cząsteczka prekursora leku może być wrażliwa na hydrolizę, tak jak, lecz nie tylko, węglan piwaloiloketometylowy (POC) lub grupa POM. Alternatywnie fragment prekursora leku może być wrażliwy na potencjalne cięcie enzymatyczne, tak jak mleczan lub grupa fosfonoamidat.
Donoszono, że estry arylowe grup fosforowych, szczególnie estry fenylowe zwiększają biodostępność przy podaniu doustnym (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Opisano również estry fenylowe zawierające ester karboksylowy w orientacji orto względem fosforanu (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). O estrach benzylowych donoszono, że wytwarzają kwas fosfonowy. W niektórych przypadkach podstawniki w pozycji orto lub para mogą przyspie6
PL 216 369 B1 szać hydrolizę. Analogi benzylowe obejmujące acylowany fenol lub alkilowany fenol mogą wytwarzać związek fenolu dzięki działaniu enzymów, np. esteraz, oksydaz, itd., który z kolei podlega cięciu wiązania benzylowego C-O dając kwas fosforowy i metydek chinonu. Przykłady takich cięć prekursorów leku opisali Mitchell i wsp. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. Il 2345; Glazier WO 91/19721. Opisano kolejne benzylowe precursory leku zawierające grupy z estrem karboksylowym przyłączone do metylenianu benzylowego (Glazier WO 91/19721). Donoszono, że prekursory leku zawierające grupę tiolową są użyteczne dla dokomórkowego dostarczenia leków fosfonianowych. Takie proestry zawierają grupę etylotiolową, gdzie grupa tiolowa jest zarówno zestryfikowana grupą acylową lub połączona z inną grupą tiolową, tworząc disiarczek. Deestryfikacja lub redukcja disiarczku generuje wolny produkt pośredni tiolowy, który następnie pęka dając kwas fosforowy i episiarczek (Puech i wsp. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria i wsp. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Jako prekursory leków, będących związkami zawierającymi fosfor, opisano również estry cyklicznych fosfonianów (Erion i wsp., patent US 6,312,662).
„Grupa zabezpieczająca określa część związku, która maskuje lub zmienia właściwości grupy funkcyjnej lub właściwości całego związku. Chemiczne grupy zabezpieczające i strategie zabezpieczania/odbezpieczania są dobrze znane w stanie techniki. Patrz np. Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1991. Grupy zabezpieczające są zazwyczaj wykorzystywane dla maskowania reaktywności określonych grup funkcyjnych wpływając na wydajność pożądanych reakcji chemicznych, np. powodując pękanie wiązań chemicznych w zaplanowanej kolejności i w zaplanowany sposób. Zabezpieczanie grup funkcyjnych związku zmienia jego inne właściwości fizyczne poza reaktywnością zabezpieczanej grupy funkcyjnej, takie jak polarność, lipofilowość (hydrofobowość) i inne właściwości, które mogą być zmierzone przy pomocy powszechnych narzędzi analitycznych. Chemicznie zabezpieczane produkty pośrednie same mogą być biologicznie aktywne lub nieaktywne.
Zabezpieczane związki mogą również ujawniać zmienione i w niektórych przypadkach zoptymalizowane właściwości in vitro i in vivo, takie jak przechodzenie przez błony komórkowe i odporność na degradację enzymatyczną lub wydzielanie. W roli tej zabezpieczane związki o zamierzonych działaniach terapeutycznych mogą być określone jako prekursory leków. Inną funkcją grupy zabezpieczającej jest przekształcenie leku właściwego do prekursora leku, gdzie lek właściwy jest uwolniony po przekształceniu prekursora leku in vivo. Ponieważ aktywne prekursory leku mogą być absorbowane z większą wydajnością niż lek właściwy, prekursory mogą posiadać silniejsze działanie in vivo niż lek właściwy. Grupy zabezpieczające są usuwane zarówno in vitro, w przypadku chemicznych produktów pośrednich lub in vivo, w przypadku prekursorów leku. W przypadku chemicznych produktów pośrednich nie jest szczególnie ważne, że otrzymane produkty po odblokowaniu, np. alkohole, będą fizjologicznie akceptowalne, choć ogólnie jest to bardziej pożądane gdy produkty są farmakologicznie nieszkodliwe.
Jakiekolwiek odniesienie literaturowe do któregokolwiek ze związków z wynalazku obejmuje również odniesienie do jego fizjologicznie akceptowalnej soli. Przykłady farmakologicznie akceptowalnych soli związków z wynalazku obejmują sole będące pochodnymi odpowiedniej zasady, takie jak alkaliczny metal (przykładowo sód), ziemia alkaliczna (przykładowo magnez), amoniak i NX4+ (gdzie X jest C1-C4 alkilem). Fizjologicznie akceptowalne sole atomu wodoru lub grupy aminowej obejmują sole organicznych kwasów karboksylowych takich jak octowy, benzoesowy, mlekowy, fumarowy, winowy, jabłkowy, malonowy, maloinianowy, izotionowy, Iaktobionowy i bursztynowy; organicznych kwasów sulfonowych, takich jak metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy; i kwasów nieorganicznych takich jak solny, siarkowy, fosforowy i sulfamowy. Fizjologicznie akceptowalne sole związku z grupą hydroksylową obejmują anion wspomnianego związku w połączeniu z dogodnym kationem takim jak Na+ i NH4+ (gdzie X jest niezależnie wybrane spośród grup H lub C1-4 alkilowej).
Dla zastosowania terapeutycznego fizjologicznie akceptowalne będą sole aktywnych składników związków z wynalazku, np. będą nimi sole będące pochodnymi fizjologicznie akceptowalnych kwasów lub zasad. Jednakowoż, sole kwasów lub zasad, które nie są fizjologicznie akceptowalne mogą również być użyte, przykładowo w trakcie sporządzania lub oczyszczania fizjologicznie akceptowanego związku. Wszystkie sole, zarówno lub nie będące pochodnymi fizjologicznie akceptowanego kwasu lub zasady mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Termin „chiralny określa cząsteczki nienakładające się względem partnera będącego lustrzanym odbiciem, gdzie termin „achiralny określa cząsteczki, które nakładają się na lustrzanego partnera.
PL 216 369 B1
Termin „stereoizomery określa cząsteczki posiadające identyczną budowę chemiczną, lecz różniące się pod względem ułożenia w przestrzeni atomów i grup.
„Diastereomery określa stereoizomery o dwóch lub więcej centrach chiralnych, których cząsteczki nie są wzajemnym lustrzanym odbiciem. Diastereomery posiadają różne własności fizyczne, np. temperaturę topnienia, temperaturę wrzenia, właściwości spektralne i reaktywność. Mieszaniny diastereomerów można rozdzielić przy pomocy procedur analitycznych o wysokiej rozdzielczości, takich jak elektroforeza i chromatografia.
„Enancjomery określają dwa stereoizomery związku, który nie jest nakładającym się lustrzanym odbiciem innego.
Termin „traktowanie lub „postępowanie w użytym tu znaczeniu dotyczy choroby lub warunków obejmujących zapobieganie chorobie lub warunkom dla wystąpienia hamowania choroby lub stanu, eliminowania choroby lub stanu i/lub zmniejszenia jednego lub większej liczby objawów choroby lub stanu.
Definicje stereochemiczne i użyte tu konwencje ogólnie pochodzą z S. P. Parker, Ed., McGrawHill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nowy Jork; i Eliel, E. i Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork. Wiele związków organicznych występuje w aktywnych optycznie postaciach, np. posiadają zdolność obrotu płaszczyzny polaryzacji światła. W opisanym aktywnym optycznie związku prefiksy D i L lub R D and L lub R i S są użyte dla opisania absolutnej konfiguracji cząsteczki względem jej centrum(ów) chiralnych. Prefiksy d i I lub (+) i (-) są użyte dla oznaczenia sposobu obrotu płaszczyzny polaryzacji światła przez związek gdzie (-) lub I oznacza, że związek jest lewoskrętny. Związek z prefiksem (+) lub d jest prawoskrętny. Dla danej struktury chemicznej te stereoizomery są identyczne z tym wyjątkiem, że są swoimi lustrzanymi odbiciami. Specyficzny stereoizomer może również być określony jako enancjomer i mieszanina takich izomerów jest zazwyczaj nazywana mieszaniną enencjomerową. Mieszanina 50:50 enancjomerów jest określana jako mieszanina racemiczna lub racemat, który może powstać gdy nie brak stereospecyficzności lub stereoselektywności w reakcji lub procesie chemicznym. Terminy „mieszanina racemiczna i „racemat odnoszą się do równomolarnej mieszaniny dwóch rodzajów enecjomerów pozbawionej aktywności optycznej.
Grupy zabezpieczające
W kontekście niniejszego wynalazku grupy zabezpieczające obejmują cząsteczki prekursora i chemiczne grupy zabezpieczające.
Grupy zabezpieczające są dostępne, powszechnie znane i używane i są opcjonalnie użyte dla zapobiegania reakcjom ubocznym z zabezpieczaną grupą w czasie procedur syntezy, np. szlaki lub sposoby przygotowania związku z wynalazku. W większej części decyzja które grupy będą zabezpieczane gdy będzie to wykonywane i charakter chemiczny grupy zabezpieczającej „PG będą zależały od chemii reakcji, przed którą konieczne będzie zabezpieczenie (np. kwasowa, zasadowa, utleniająca, rdukująca lub inne warunki) i zamierzonego kierunku syntezy. Grupy PG nie wymagają i ogólnie nie są takie same jeśli związek jest podstawiony wieloma PG. Ogólnie, PG będą użyte dla zabezpieczania grup funkcyjnych, takich jak grupy karboksylowe, hydroksylowe, tiolowe lub aminowe i co za tym idzie zapobiegając ubocznym reakcjom lub w inny sposób wspomagając wydajność syntezy. Kolejność odblokowania dla uzyskania wolnych, odblokowanych grup zależy od zamierzonego kierunku syntezy i warunków reakcji jakie będą użyte i może być jakąkolwiek kolejnością określoną przez specjalistę.
Różne grupy funkcyjne związku z wynalazku mogą być zabezpieczane. Przykładowo, grupy zabezpieczające dla grup -OH (niezależnie od tego, czy takie grupy stanowią samodzielnie grupy hydroksylowe, czy wchodzą w skład grupy karboksylowej, fosfonowej lub innych grup funkcyjnych) obejmują „grupy tworzące eter- lub ester-. Grupy tworzące eter- lub ester- są zdolne do funkcjonowania jako chemiczne grupy zabezpieczające w schematach syntezy jakie tu podano. Jednakowoż, pewne grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe i tiolowe nie są grupami tworzącymi eter- ani ester-, co będzie zrozumiałe przez biegłych naukowców i będą obejmowały dyskutowane poniżej amidy.
Bardzo dużo grup zabezpieczających grupę hydroksylową i grupy tworzące amid i odpowiednie chemiczne reakcje cięcia opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (Greene). Patrz również Kocienski, PhiIip J.; Protecting Groups (GeorgThieme Verlag Stuttgart, Nowy Jork, 1994), która jest włączona tu w całości przez cytowanie. W szczególności rozdział 1, Protecting Groups: An Overview, strony 1-20, rozdział 2, Hydroxyl Protecting Groups, strony 21-94, rozdział 3, Diol Protecting Groups, strony 95117, rozdział 4, Carboxyl Protecting Groups, strony 118-154, rozdział 5, Carbonyl Protecting Groups,
PL 216 369 B1 strony 155-184. Aby poznać grupy zabezpieczające dla kwasu karboksylowego, kwasu fosfonianowego, fosfonianu, kwasu sulfonowego i inne grupy zabezpieczające dla kwasów patrz Greene, jak podano poniżej. Grupy takie obejmują przykładowo i nie by ograniczać, estry, amidy, hydrazydy i podobne.
Grupy zabezpieczające, tworzące eter i ester
Grupy tworzące ester obejmują: (1) grupy tworzące ester fosfonowy, takie jak estry fosfonoamidytowe, estry fosforotiolowe, estry fosfonianowe i bis-amidaty fosfonianowe; (2) grupy tworzące ester karboksylowy i (3) grupy tworzące ester siarkowy, takie jak sulfoniany, siarczany i sulfiniany.
Warunkowe cząsteczki fosfonianu związków z wynalazku mogą być lub mogą nie być cząsteczkami prekursora leku, np. mogą one być podatne na hydrolityczne lub enzymatyczne cięcie lub modyfikację. Określone cząsteczki fosfonianu są stabilne w większości lub prawie wszystkich warunkach metabolicznych. Przykładowo, dialkilofosfonian, w którym grupy alkilowe są dwoma lub większą liczbą węgli, mogą posiadać odpowiednią stabilność in vivo zależnie od niskiego poziomu hydrolizy.
W kontekście fosfonianowych cząsteczek prekursora leku znaczna liczba pochodnych strukturalnych prekursorów leków została opisana dla kwasów fosfonowych (Freeman i Ross w Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997)) i są one objęte dziedziną niniejszego wynalazku. Przykładową grupą tworzącą ester fosfonowy jest karbocykliczny fenyl o strukturze A3 posiadający wzór:
gdzie R1 oznacza H lub C1-C12-alkil; m1 oznacza 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, a karbocykliczny fenyl jest podstawiony od 0 do 3 grupami R2. Gdy Y1 oznacza O, utworzony jest mleczan, zaś gdy Y1 oznacza N(R2), N(OR2) lub N(N(R2)2-fosfonoamidat.
Rolę tworzenia estru pełni w nim grupa zabezpieczająca typowo związana z jakąkolwiek grupą kwasową taką jak, przykładowo, a nie dla ograniczania, grupa -CO2H lub -C(S)OH, co za tym idzie
X x x powstaje -CO2RX gdzie Rx jest tu określona. Również Rx obejmuje przykładowo grupy estrowe wyszczególnione w WO 95/07920.
Przykłady grup zabezpieczających obejmują:
C3-C12-heterocykliczne lub C3-C12-arylowe: te grupy aromatyczne opcjonalnie są policykliczne lub monocykliczne, przykłady obejmują fenyl, spiryl, 2- i 3-pirrolil, 2- i 3-tienyl, 2- i 4-imidazolil, 2-, 4i 5-oksazolil, 3- i 4-izoksazolil, 2-, 4- i 5-tiazolil, 3-, 4- i 5-izotiazolil, 3- i 4- pirazolil, 1-, 2-, 3- i 4-pirydynyl, i 1-, 2-, 4- i 5-pirymidynyl,
C3-C12-heterocykliczne lub C3-C12-arylowe podstawione fluorowcem, R1, R1-O-C1-C12-alkilenem,
C1-C12 grupą alkoksylową, CN, NO2, OH, grupą karboksylową, grupą karboksyestrową, tiolową, tioesterową, grupą C1-C12-haloalkilową (1-6 atomów fluorowca), C2-C12-alkenylową lub C2-C12-alkinylową. Takie grupy obejmują 2-, 3- i 4-alkoksyfenylową (C1-C12 alkil), 2-, 3- i 4-metoksyfenylową, 2-, 3i 4-etoksyfenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5- dietoksyfenylową, 2- i 3-karboetoksy-4-hydroksyfenylową, 2- i 3-etoksy-4-hydroksyfenylową, 2- i 3-etoksy-5-hydroksyfenylową, 2- i 3-etoksy-6-hydroksyfenylową, 2-, 3- i 4-O-acetylofenylową, 2-, 3- i 4-dimetylaminofenylową, 2-, 3- i 4-metylomerkaptofenylową, 2-, 3- i 4-halofenylową (włącznie z 2-, 3- i 4-fluorofenylową i 2-, 3- i 4-chlorofenylową), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5- dimetylofenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-bikarboksyetylofenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-dimetoksyfenylową, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-dihalofenylową (włącznie z 2,4-difluorofenylową i 3,5-difluorofenylową), 2-, 3- i 4-haloalkilofenylową (1 do 5 atomów fluorowca, C1-C12 alkilową włącznie z 4-trifluorometylofenylową), 2-, 3- i 4-cyjanofenylową, 2-, 3- i 4-nitrofenylową, 1-, 3- i 4-haloalkilobenzylową (1 do 5 atomów fluorowca, C1-C12 alkilową włącznie z 4-trifluorometylobenzylową i 2-, 3- i 4-trichlorometylofenylową i 2-, 3- i 4-trichlorometylofenylową), 4-N-metylopiperydynylową, 3-N-metylopiperydynylową, 1-etylopiperazynylową, benzylową, alkilosalicylofenylową (C1-C4 alkilową, włącznie z 2-, 3- i 4-etylosalicylofenylową), 2-,3- i 4-acetyloPL 216 369 B1 fenylową, 1,8-dihydroksynaftylową (-C10H6-OH) i aryloksymetylową [C6-C9 arylową (włącznie z fenoksyetylową)], 2,2'-dihydroksybifenylową, 2-, 3- i 4-N,N-dialkiloaminofenylową, -C6H4CH2-N(CH3)2, trimetyloksybenzylową, trietoksybenzylową, 2-alkilopirydynylową (C1-4 alkil);
C4-C8 estry 2-karboksyfenylowe; i C1-C4 alkileno-C3-C6-aryl (włącznie z benzylem, -CH2-pirrolilem, -CH2-tienylem, -CH2-imidazolilem, -CH2-oksazolilem, -CH2-izoksazolilem, -CH2-tiazolilem, -CH2-izotiazolilem, -CH2-pirazolilem, -CH2-pirydynylem i -CH2-pirymidynylem) podstawionym w cząsteczce arylu 3 do 5 atomami fluorowca lub 1 do 2 atomami lub grupami wybranymi z fluorowca, grupy C1-C12 alkoksylowej (włącznie z metoksy i etoksy), cyjanowej, nitrowej, OH, C1-C12 haloalkilowej (1 do 6 atomów fluorowca; włącznie z -CH2CCI3), C1-C12 alkilowej (włącznie z metylową i etylową), C2-C12 alkenylowej lub C2-C12 alkinylowej; alkoksyetylowej [C1-C6 alkil włącznie z -CH2-CH2-O-CH3 (metoksyetyl)]; alkil podstawiony jakąkolwiek z grup podanych bezpośrednio powyżej dla arylu, w szczególności OH lub przez 1 do 3 atomy fluorowca (włącznie z -CH3; -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3,
O
-(CH2)3CH3, -(CH2?CH3, -(CH2?CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CF3, i -CH2CCI3); V-7 N-2-propylomorfolinową, 2,3-dihydro-6-hydroksyindenową, sezamolową, monoestrem katecholu, -CH2-C(O)-N(R1)2, -CH2-S(O)(R1), -CH2-S(O)2(R1), -CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1), cholesterolową, enolopirogronianową (HOOC-C(=CH2)-), glicerolową;
monosacharyd o 5 lub 6 węglach, disacharyd lub oligosacharyd (3 do 9 reszt monosacharydowych);
triglicerydy takie jak a-D-3-diglicerydy (gdzie kwasy tłuszczowe zawierające lipidy glicerydowe ogólnie są naturalnymi, nasyconymi lub nienasyconymi C6-26, C6-18 lub C6-C10 kwasami tłuszczowymi takimi jak linolenowy, laurylowy, mirystylowy, palmitynowy, stearynowy, oleinowy, palmitynowy i podobne kwasy tłuszczowe) przyłączone do acylu lub głównego związku przez tlen glicerylu w triglicerydzie;
fosfolipidy przyłączone do grupy karboksylowej przez fosfor fosfolipidu;
ftalidy (pokazane na fig. 1 w Clayton i wsp., Antimicrob. Agents Chemo. (1974) 5(6):670-671); cykliczne węglany, takie jak (5-Rd-2-keto-1,3-dioksolano-4-il) estry metylowe (Sakamoto i wsp., Chem. Pharm. Bull. (1984) 32(6)2241-2248) gdzie Rd jest R1, R4 lub arylem i i—\
CH2C(O)N o
Grupy hydroksylowe związków z niniejszego wynalazku są opcjonalnie podstawione grupami III, IV lub V ujawnionymi w WO 94/21604 lub izopropylem.
W tabeli A wyszczególniono przykłady grup zabezpieczających cząsteczki estrów, które przykładowo mogą być przyłączone przez tlen do grup -C(O)O- i -P(O)(O-)2. Pokazano również szereg amidatów przyłączonych bezpośrednio do -C(O)- lub -P(O)2. Estry o strukturach 1-5, 8-10 i 16, 17, 19-22 są zsyntetyzowane przez reakcję związku o wolnej grupie hydroksylowej z odpowiednim halogenkiem (chlorkiem lub chlorkiem acylu i podobne) i N,N-dicykloheksylo-N-morfolinokarboksyamidem (lub inną zasadą taką jak DBU, trietyloamina, CSCO3 N,N-dimetyloalanina i podobne) w DMF (lub inym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub N-metylopyrrolidon). Gdy związkiem zabezpieczanym jest fosfonian zsyntetyzowane są estry o strukturach 5-7, 11, 12, 21 i 23-26 przez reakcję alkoholu lub soli alkoholotlenku (lub odpowiadających im amin w przypadku związków takich jak 13, 14 i 15) z monochlorofosfonianem lub dichlorofosfonianem (lub innym aktywowanym fosfonianem).
PL 216 369 B1
Inne estry, które są użyteczne dla zastosowania tu, opisano w EP 632048.
Grupy zabezpieczające obejmują również „podwójny ester tworzący grupy profunkcyjne takie jak
-CH2OC(O)OCH3, o -CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2, lub alkilo- lub grupy aryloacyloksyalkilowa o strukturze -CH(R1 lub W5)O((CO)R37) lub
-CH(R1 lub W5)((CO)OR38) (przyłączone do tlenu grupy kwasowe) gdzie R37 i R38 są grupami alkilową, arylową lub alkilarylową (patrz patent US 4968788). Często R37 i R38 są grupami złożonymi takimi jak rozgałęziony alkil, orto podstawiony aryl, meta podstawiony aryl lub ich kombinacje, włącznie z normalnym, drugorzędowym, izo- i trzeciorzędowymi alkilami o 1-6 atomach węgla. Przykładem jest grupa piwaloiloksymetylowa. W szczególności są one użyte w prekursorach leku dla podania doustnego.
PL 216 369 B1
Przykładami takich, użytecznych grup zabezpieczających są estry alkiloacyloksymetylowe i ich po-
chodne obejmujące -CH(CH2OCH3)OC(O)CH3)3 o . -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)C(CH3)3,
-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3, CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)C6H11, -CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2, -CH2OC(O)C(CH3)3 i -CH2OC(O)CH2C6H5.
W pewnych postaciach zabezpieczana grupa kwasowa jest estrem grupy kwasowej i jest pozostałością grupy funkcyjnej zawierającej grupę hydroksylową. W pewnych postaciach dla zabezpieczania kwasowej grupy funkcyjnej użyty jest związek aminowy. Reszty użytecznych grup hydroksylowych lub grup funkcyjnych zawierających grupę aminową podano bezpośrednio powyżej lub można je znaleźć w WO 95/07920. Szczególnie interesujące są reszty aminokwasów, estry aminokwasu, polipeptydy lub alkohole arylowe. Typowe reszty aminokwasowe, polipeptydowe i aminokwasy z zestryfikowaną grupą karboksylową opisano na stronach 11-18 i pokrewnym tekście WO 95/07920 jako grupy L1 lub L2. WO 95/07920 wyraźnie dotyczy amidatów kwasów fosfonowych, lecz powinno być zrozumiałe, że takie amidaty są utworzone przez którąkolwiek z grup kwasowych, które tu podano i reszty aminokwasowe podane w WO 95/07920.
Typowe estry dla zabezpieczania kwasowych grup funkcyjnych opisano również w WO 95/07920, ponownie rozumieć trzeba, że takie same estry mogą być utworzone z podanymi tu grupami kwasowymi jak również z fosfonianami z publikacji '920. Typowe grupy estrowe są zdefiniowane w WO 95/07920 strony 89-93 (jako R31 lub R35), tabela na stronie 105 i stronach 21-23 (jako R).
W szczególności interesujące są estry niepodstawionego arylu takiego jak fenyl lub arylalkil taki jak benzyl lub hydroksyl-, halo-, alkoksy-, karboksyl- i/lub alilesterkarboksy-podstawiony aryl lub arylaryl, szczególnie fenyl, ortoetoksyfenyl lub C1-C4 alkilesterkarboksyfenylowy (salicylan C1-C12 estry alkilowe).
Zabezpieczane grupy kwasowe, szczególnie, gdy użyte są estry lub amidaty z WO 95/07920 są użyteczne jako prekursory leku dla podania doustnego. Jednakowoż, nie jest zasadniczo istotne, aby grupa kwasowa była zabezpieczana, aby związki z niniejszego wynalazku były skuteczne podane doustnie. Gdy związki według wynalazku posiadają grupy zabezpieczane, w szczególności amidaty aminokwasu lub podstawione i niepodstawione estry arylowe są podane ogólnoustrojowo lub doustnie, zdolne są one do hydrolitycznego cięcia in vivo dając wolny kwas. Zabezpiecza się jedną lub większą liczbę kwasowych grup hydroksylowych. Jeśli zabezpieczana jest więcej niż jedna kwasowa grupa hydroksylowa, to użyta jest ta sama lub inna grupa zabezpieczająca, np. estry mogą być różne lub takie same lub użyte mogą być mieszane amidat i ester. Typowe grupy zabezpieczające grupę hydroksylową opisano w Green (str. 14-118) włącznie z podstawionymi estrami metylu i alkilu, podstawionymi estrami benzylu, eterami sililowymi, estrami włącznie z estrami kwasu sulfonowego i karbonianami, przykładowo:
• etery (metyl, t-butyl, allil);
• podstawione etery metylowe (metoksymetyl, metylotiometyl, t-butylotiometyl, (fenylodimetylosililo)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guajakolometyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, bis(2-chloroetoksy)metyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, tetrahydropiranyl, 3-bromotetrahydropiranyl, tetrahydroptiopiranyl, 1-metoksycykloheksyl, 4-metoksytetrahydropiranyl, 4-metoksytetrahydrotiopiranyl, 4-metoksytetrahydroptiopiranyl S,S-dioksydo, 1-[(2-chloro-4-metylo)fenylo]-4-metoksypiperydyno-4-il, 1,4-dioksano-2-il, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetylo-4,7-metanobenzofurano-2-il));
• podstawione estry metylu (1-etoksyetyl, 1-(2-chloroetoksy)etyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 1-metylo-1-benzyloksyetyl, 1-metylo-1-benzyloksy-2-fluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl, 2-(fenyloselenylo)etyl, • p-chlorofenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, benzyl);
• podstawione etery benzylowe (p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyjanobezyl, p-fenylobenzyl, 2- i 4-pikolil, 3-metylo-2-pikolil N-oksydo, difenylometyl, p, p'-dinitrobenzohydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylometyl, a-naftylodifenylometyl, p-metoksyfenylodifenylometyl, di(p-metoksyfenylo)fenylometyl, tri(p-metoksyfenylo)metyl, 4-(4'-bromofenylocyklo)fenylodifenylometyl, 4,4',4-tris(4,5-dichloroftalimidofenylo)metyl, 4,4',4-tris(lawulinoiloksyfenylo)metyl, 4,4',4-tris(benzoiloksyfenylo)metyl, 3-(imidazolo-1-ilmetylo)bis(4',4-dimetoksyfe12
PL 216 369 B1 nylo)metyl, 1,1-bis(4-metoksyfenylo)1'-piranylometyl, 9-antryl, 9-(9-fenylo)ksantenyl, 9-(9-fenylo-10-keto)antryl, 1,3-benzoditiolano-2-il, benzoizotiazolilo S,S-dioksyd);
• etery sililowe (trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dimetyloizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, dimetylooksysilil, t-butylodimetylosilil, t-butylodifenylosilil, tribenzylosilil, tri-p-ksylilosilil, trifenylosilil, difenylometylosilil, t-butylometoksyfenylosilil);
• estry (mrówkowy, benzylomrówkowy, octowy, chlorooctowy, dichlorooctowy, trichlorooctowy, trifluorooctowy, metoksyoctowy, trifenylometoksyoctowy, fenoksyoctowy, p-chlorofenoksyoctowy, p-polifenylooctowy, 3-fenylopropionowy, 4-ketopentanowy (lewulinowy), 4,4-(etylenoditio)pentanowy, piwalonian, adamantonian, krotonian, 4-metoksykrotonian, benzoesan, p-fenylobenzoesan, 2,4,6-trimetylobenzoesan (mezytolan));
• karbaminiany (metyl, 9-fluorenylometyl, etyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-(trimetylosililo)etyl, 2-(fenylosulfonylo)etyl, 2-(trifenylofosfonio)etyl, isobutyl, winyl, allil, p-nitrofenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, tiowęglan S-benzylowy, 4-etoksy-1-naftyl, ditiowęglan metylu);
• grupy, którym towarzyszy cięcie (2-jodobenzoesan, 4-azydomaślan, 4-nitro-4-metylopentenian, o-(dibromometylo)benzoesan, 2-formylobenzenosulfonian, węglan 2-(metylotiometoksy)etylu, 4-(metylotiometoksy)maślan, 2-(metylotiometoksymetylo)benzoesan); estry mieszane (2,6-dichloro-4-(1,1,3,3-tetrametylobutylo)fenoksyoctan, 2,4-bis(1,1-dimetylopropylo)fenoksyoctan, chlorodifenoksyoctan, izomaślan, monobursztynian, (E), 2,metylo-2-buten, p-polibenzoesan, α-naften, azotan, alkil Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylofosforodiamid, N-fenylokarbaminian, boran, dimetylofosfinotiolil, 2,4-dinitrofenylosulfonian); i sulfoniany (siarczany, metanosulfoniany (mezylany), benzylosulfoniany, tozylany).
Typowo grupy zabezpieczające 1,2-diol (i z tego względu stosowane wtedy, gdy dwie grupy OH występują razem z grupami zabezpieczającymi) opisano ww. publikacji Greena na stronach 118-142 i obejmują cykliczne acetale i ketale (metylen, etylidien, 1-t-butyloetylidien, 1-fenyloetylidien, (4-metoksyfenylo)etylidien, 2,2,2-trichloroetylidien, acetonie (izopropylidien), cyklopentylidien, cykloheksylidien, cykloheptylidien, benzylidien, p-metoksybenzylidien, 2,4-dimetoksybenzylidien, 3,4-dimetoksybenzylidien, 2-nitrobenzylidien); cykliczne ortoestry (metoksymetylen, etoksymetylen, dimetoksymetylen, 1-metoksyetylidien, 1-etoksyetylidien, 1,2-dimetoksyetylidien, α-metoksybenzylidien, pochodna 1-(N,N-dimetyloamino)etylidienu, pochodna a-(N,N-dimetyloamino)benzylidienu, 2-ketocyklopentylidien); pochodne sialilu (grupa di-t-butylosililenowa, 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropylodisililoketoanilidien) i tetra-t-butoksydisilenookseno-1,3-diilidien), cykliczne karbaminiany, cykliczne bromiany, boran etylu i bromek fenylu.
Bardziej typowo grupy zabezpieczające 1,2-diol obejmują grupy przedstawione w tabeli B, a korzystniej - epoksydy, acetonidy, cykliczne ketale i acetale arylu.
Gdzie R9 jest C1-C6 alkilem.
Grupy zabezpieczające grupy aminowe
Kolejny zestaw grup zabezpieczających obejmuje którąkolwiek z typowych grup zabezpieczających opisanych przez Greena na stronach 315-385. Obejmują one:
PL 216 369 B1 • karbaminiany: (metyl i etyl, 9-fluorenylometyl, 9(2-sulfo)fluorenylometyl, 9-(2,7-dibromo)fluorenylometyl, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-diketo-10,10,10,10-tetrahydrotioksantylo)]metyl, 4-metoksyfenacyl);
• podstawiony etyl: (2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl, 2-fenyloetyl, 1-(1-adamantylo)-1-metyloetyl,1,1-dimetylo-2-haloetyl, 1,1-dimetylo-2,2-dibromometyl,1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetyl, 1-metylo-1-(4-bifenylo)etyl, 1-(3,5-di-t-butylofenylo)-1-metyloetyl, 2-(2'-i 4'-pirydylo)etyl, 2-(N,N-dicykloheksylokarboksyamido)etyl, t-butyl, 1-adamatyl, winyl, allil, 1-izopropyloallil, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl,
8-chinolil, N-hydroksypiperydynyl, ditioalkil, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-metylosulfinylobenzyl, 9-antrylometyl, difenylometyl);
• grupy, którym towarzyszy cięcie: (2-metylotioetyl, 2-metylosulfonyloetyl, 2-(p-toluenosulfonylo)etyl, [2-(1,3-ditienylo)] metyI, 4-metylotiofenyl, 2,4-dimetylotiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylofosfonioizopropyl, 1,1-dimetylo-2-cyjanoetyl, m-choro-p-acyloketobenzyl, p-(dihydroksyborylo)benzyl, 5-benzoizoksazolilometyl, 2-(trifluorometylo)-6-chromonylometyl);
• grupy zdolne do fotokatalitycznego cięcia: m-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl,
3.4- dimetoksy-6-nitrobenzyl, fenylo(o-nitrofenylo)metyl); pochodne typu mocznik:(fenotiazynylo-(10)karbonyl, N'-p-toluenosulfonyloaminokarbonyl, N'- fenyloaminotiokarbonyl);
• mieszane karbaminiany: (t-amyl, tiokarbaminian S-benzylu, p-cyjanobenzyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropylometyl, p-decyloketobenzyl, diizopropylometyl, 2,2-dimetoksykarbonylowinyl, o-(N,N-dimetylokarboksyamino)benzyl, 1,1-dimetylo-3-(N,N-dimetylokarboksyamino)propyl, 1,1-dimetylopropinyl, di(2-pirydylo)metyl, 2-furanylometyl, 2-jodoetyl, izoboranyl, izobutyl, izonikotynyl, p-(p'-metoksyfenyloazo)benzyl, 1-metoksycyklobutyl, 1-metylocykloheksyl, 1-metylo-1-cyklopropylometyl, 1-metylo-1-(3,5-dimetoksyfenylo)etyl, 1-metylo-1-(p-fenyloazofenylo)etyl, 1-metylo-1-fenyloetyl, 1-metylo-1-(4-pirydylo)etyl, fenyl, p-(fenyloazo)benzyl, 2,4,6-tri-t-butylofenyl, 4-(trimetyloamono)benzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl);
• amidy: (N-formyl, N-acetyl, N-choroacetyl, N-trichoroacetyl, N-trifluoroacetyl, N-fenyloacetyl, N-3-fenylopropionyl, N-pikolinoil, N-3-pirydylokarboksyamid, N-benzoilofenyloalanyl, N-benzoil, N-pfenylobenzoil);
• amidy, którym towarzyszy cięcie: (N-o-nitrofenyloacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbonyloamino)acetyl, N-3-(p-hydroksyfenylo)propionyl, N-3-(o-nitrofenylo)propionyl, N-2-metylo-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metylo-2-(o-fenyloazofenoksy)propionyl, N-4-chlorobutyryl, N-3-metylo-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocynamoil, N-acetylometionina, N-o-nitrobenzoil, N-o-(benzoiloksymetylo)benzoil, 4,5-difenylo-3-oksazolino-2-on);
• pochodne cyklicznego amidu: (N-ftalamid, N-ditiobursztynoil, N-2,3-difenylomaleoil, N-2,5-dimetylopirrolil, addukt N-1,1,4,4-tetrametylodisililoazacyklopentanu, 5-podstawiony 1,3-dimetylo-1,3,5-triazacykloheksano-2-on, 5-podstawiony 1,3-dibenzylo-1,3-5-triazacykloheksano-2-on, 1-podstawiony
3.5- dinitro-4-pirydonyl);
• aminy N-alkilu i N-arylu: (N-metyl, N-allil, N-[2-(trimetylosililo)etoksy]metyl, N-3-acetoksypropyl, N-(1-izopropylo-4-nitro-2-keto-3-prrolino-3-il), czwartorzędowe sole amonowe, N-benzyl, N-di(4-metoksyfenylo)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylometyl, N-(4-metoksyfenylo)difenylometyl, N-9-fenylofluorenyl, N-2,7-dichloro-9-fluorenylometylen, N-ferrocenylometyl, N'-tlenek N-2-pikoliloaminy);
pochodne iminy: (N-1,1-dimetylotiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylometylen, N-[(2-pirydylo)merystylo]metylen, N,(N',N'-dimetyloaminoetylen, N,N'-izopropyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salicyliden, N-5-chlorosalicyliden, N-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)fenylometylen, N-cykloheksyliden;
• pochodne enaminy: (N-(5,5-dimetylo-3-keto-1-cykloheksenyl));
• pochodne N-metaliczne: (pochodne N-boranu, kwasowe pochodne N-difenyloboranu, N-[fenylo(pentakarbonylochromo- lub -tungsteno)]karbonyl, chelaty N-miedzi lub N-cynku);
• pochodne N-N: (N-nitro, N-nitrozo; N-tlenek);
• pochodne N-P: (N-difenylofosfinyl, N-dimetylotiofosfinyl, N-difenylotiofosfinyl, fosforylowany N-dialkil, fosforylowany N-dibenzyl, fosforyzowany N-difenyl);
• pochodne N-Si, pochodne N-S i pochodne N-sulfenylowe: (N-benzenosulfenyl, N-o-nitrobenzenosulfenyl, N-2,4-dinitrobenzenosulfenyl, N-pentachlorobenzenosulfenyl, N-2-nitro-4-metoksybenzenosulfenyl, N-trifenylometylosulfenyl, N-3-nitropirydynosulfenyl); i pochodne N-sulfonylowe (N-ptoluenosulfonyl, N-benzenosulfonyl, N-2,3,6-trimetylo-4-metoksybenzenosulfonyl, N-2,4,6-trimetoksybenzenosulfonyl, N-2,6-dimetylo-4-metoksybenzenosulfonyl, N-pentametylobenzenosulfonyl, N-2,3,5,6-tetrametylo-4-metoksybenzenosulfonyl, N-4-metoksybenzenosulfonyl, N-2,4,6-trimetylobenzenosul14
PL 216 369 B1 fonyl, N-2,6-dimetoksy-4-metylobenzenosulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonyl, N-metanosulfonyl, Ν-β-trimetylosililoetanosulfonyl, N-9-antracenosulfonyl, N-4-(4',8'-dimetoksynaftylometylo)benzenosulfonyl, N-benzylosulfonyl, N-trifluorometylosulfonyl, N-fenyloacylosulfonyl).
Bardziej typowo grupy zabezpieczające grupy aminowe obejmują karbaminiany i amidy, jeszcze 1 1 1 bardziej typowo, -NHC(O)R1 lub -N=CR1N(R1)2. Inna grupa zabezpieczająca, użyteczna również jako 5 prekursor leku, dla grupy aminowej lub -NH(R5), to:
O
Patrz przykładowo Alexander, J. i wsp. (1996) J. Med. Chem. 39:480-486.
Grupa zabezpieczająca aminokwas i polipeptyd i koniugaty.
Grupa zabezpieczająca aminokwas lub polipeptyd związku z wynalazku ma strukturę R15NHCH(R16)C(O)-, gdzie R15 jest H, aminokwasem lub resztą polipeptydu lub R5 i R16 jak określono poniżej.
R16 jest C1-C6-alkilem lub podstawionym C1-C6 alkilem z grupą aminową, karboksylową, amidową, estrem karboksylowym, hydroksylową C1-C7 arylową, guanidylową, imidazolilową, indolilową, sul10 fhydrylową, sulfotlenkową i/lub alkilofosforanową. Również R10 jest traktowany wraz z aminokwasem 10 10 a[?] N tworząc resztę proliny (R = -CH2)3-). Jednakowoż, R jest ogólnie grupą boczną naturalnie występującego aminokwasu takiego jak H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2- CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 i -(CH2)3- NH-C(NH2)-NH2. R10 obejmuje również 1-guanidynoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroksybenzyl, imidazol-4-il, indol-3-il, metoksyfenyl i etoksyfenyl.
Kolejny zestaw grup zabezpieczających obejmuje reszty związku zawierającego grupę aminoR wą, w szczególności aminokwasu, polipeptydu, grupy zabezpieczającej, -NHSO2R, NHC(O)R, -N(R)2, NH2 lub -NH(R)(H), gdzie przykładowo kwas karboksylowy uczestniczył w reakcji, np. jest związany z aminą w postaci amidu takiego jak C(O)NR2. Kwas fosfonowy mógł uczestniczyć w reakcji z aminą tworząc fosfonoamidat, taki jak -P(O)(OR)(NR2).
Ogólnie aminokwasy mają strukturę R17C(O)CH(R16)NH-, gdzie R17 jest -OH, -OR, i resztą aminokwasową lub peptydową. Aminokwasy są związkami o małej masie cząsteczkowej, z reguły mniejszej niż około 1000 MW i posiadającymi przynajmniej jedną grupę aminową lub iminową i przynajmniej jedną grupę karboksylową. Ogólnie aminokwasy będą znajdywane w naturze, np. mogą być wykryte w materiale biologicznym takim jak, bakteria lub inne mikroorganizmy, rośliny, zwierzęta lub człowiek. Podstawione aminokwasy typowo są alfa aminokwasami, np. związkami charakteryzującymi się jednym amino lub imino atomem azotu oddzielonym od atomu węgla z jedną grupą karboksylową przez jeden podstawiony lub niepodstawiony atom węgla alfa. Szczególnie interesujące są reszty hydrofobowe takie jak mono- lub di-alkil lub aminokwasy arylowe, aminokwasy cykloalkiloaminowe i podobne. Reszty te przyczyniają się do przenikania przez ścianę komórki zwiększając współczynnik partycji wyjściowego leku. Typowo, reszty nie zawierają podstawnika sulfhydrylowego lub guanidynowego.
Naturalnie występujące reszty aminokwasowe są resztami znajdywanymi naturalnie w roślinach, zwierzętach lub mikroorganizmach, szczególnie w ich białkach. Bardziej typowo polipeptydy będą zasadniczo zbudowane z takich, naturalnie występujących reszt aminokwasowych. Aminokwasami takimi są glicyna, alanina, walina, leucyna, izoleucyna, seryna, treonina, cysteina, metionina, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, lizyna, hydroksylizyna, arginina, histydyna, fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan, prolina asparagina, glutamina i hydroksyprolina. Ponadto, uwzględnione są również niewystępujące w naturze aminokwasy, przykładowo walanina, fenyloglicyna i homoarginina. W niniejszym wynalazku mogą być również użyte powszechnie spotykane aminokwasy, które nie są kodowane genetycznie. Wszystkie te aminokwasu użyte w niniejszym wynalazku mogą być zarówno D- lub L-izomerami optycznymi. Ponadto, w niniejszym wynalazku użyteczne są również inne peptydomimetyki. Dla ogólnego przeglądu patrz Spatola, A. F., w Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, wyd., Marcel Dekker, Nowy Jork, str. 267 (1983).
Gdy grupy zabezpieczające są pojedynczymi resztami aminokwasowymi lub polipeptydowymi
1 2 3 są one opcjonalnie podstawione w R3 podstawnikiem A1, A2 lub A3 w związku z wynalazku. Koniugaty te są wytworzone przez utworzenie wiązania amidowego pomiędzy grupą karboksylową aminokwasu
PL 216 369 B1 (lub przykładowo C-końcowym aminokwasem polipeptydu). Podobnie, koniugaty są utworzone po3 między R3 i grupą aminową aminokwasu lub polipeptydu. Ogólnie, tylko jedno jakiekolwiek miejsce cząsteczki wyjściowej jest amidatowane aminokwasem, jak tu opisano, choć w zakresie niniejszego wynalazku mieści się wprowadzenie aminokwasów do jednego lub większej liczby dopuszczalnych 3 miejsc. Zazwyczaj, grupa karboksylowa R jest amidatowana aminokwasem. Ogólnie, grupa a-aminowa lub a-karboksylowa aminokwasu lub końcowa grupa aminowa lub karboksylowa polipeptydu są przyłączone do macierzystego związku (choć może być wymagane, aby grupy te były zabezpieczane podczas syntezy koniugatów jak to opisano bezpośrednio poniżej).
W odniesieniu do zawierających grupę karboksylową łańcuchów bocznych aminokwasów lub polipeptydów zrozumiałym będzie, że grupy karboksylowe będą opcjonalnie zablokowane, np. przez
R1 zestryfikowane R5 lub amidatowane. Podobnie, łańcuchy aminokwasowe R16 będą opcjonalnie 15 zablokowane R1 lub podstawione R5.
Takie estry lub wiązania amidowe z bocznymi grupami aminowymi lub karboksylowymi, jak estry lub amidy z cząsteczką macierzystą, opcjonalnie mogą ulegać hydrolizie in vivo lub in vitro w środowiskach kwaśnym (pH<3) lub zasadowym (pH>10). Alternatywnie, są one zasadniczo stabilne w układzie pokarmowym ludzi, lecz ulegają hydrolizie enzymatycznej we krwi lub środowiskach wewnątrzkomórkowych. Estry lub amidy polipeptydu są również użyteczne jako produkty pośrednie dla sporządzenia wyjściowej cząsteczki zawierającej wolne grupy aminowe lub karboksylowe. Wolny kwas lub zasada związku wyjściowego, przykładowo, jest łatwo utworzona z estrów lub koniugatów aminokwasu lub polipeptydu z niniejszego wynalazku przez tradycyjne procedury hydrolizy.
Gdy reszta aminokwasu zawiera jedno lub większą liczbę centrów chiralnych, mogą być użyte którekolwiek spośród izomerów D, L, mezo, treo lub erytro (jak to odpowiada) racematów, skalematów lub ich mieszaniny. Ogólnie, jeżeli produkty pośrednie mają być hydrolizowane nieenzymatycznie (co będzie miało miejsce gdy jako chemiczne produkty pośrednie dla wolnych aminokwasów lub wolnych amin użyte są amidy), użyteczne są izomery D. Z drugiej strony, bardziej uniwersalne są L izomery, bo mogą podlegać one zarówno hydrolizie nieenzymatycznej, jak i enzymatycznej, i są one wydajniej transportowane przez systemy transportu aminokwasu lub dipeptydu w układzie pokarmowym.
Przykłady użytecznych aminokwasów, których reszty są reprezentowane przez Rx lub Ry obejmują następujące:
Glicyna;
Kwasy aminopolikarboksylowe, np. kwas asparaginowy, kwas β-hydroksyasparaginowy, kwas glutaminowy, kwas β-hydroksyglutaminowy, kwas β-metyloasparaginowy, kwas β-metyloglutaminowy, kwas β,β-dimetyloasparaginowy, kwas γ-hydroksyglutaminowy, kwas β,γ-dihydroksyglutaminowy, kwas β-fenyloglutaminowy, kwas γ-metylenoglutaminowy, kwas 3-aminoadypinowy, kwas 2-aminopimelinowy, kwas 2-aminosuberynowy i kwas 2-aminosubarowy;
Amidy aminokwasowe takie, jak glutamina i asparagina;
Aminokwasy poliamino- lub polizasadowo-monokarboksylowe, takie jak arginina, lizyna, β-aminoalanina, γ-aminomaślan, ornityna, cytrulina, homoarginina, homocytrulina, hydroksylizyna, allohydroksylizyna i kwas diaminomasłowy;
Inne reszty aminokwasów zasadowych takich jak histydyna;
Aminokwasy diaminodikarboksylowe, takie jak kwas a, a'-diaminobursztynowy, kwas a, a'-diaminoglutarowy, kwas a, a'-diaminoadypinowy, kwas a, a'-diaminopimelowy, kwas a, a'-diamino^-hydroksypimelowy, kwas a, a'-diaminosuberowy, kwas a, a'-diaminoazelainowy i kwas a, a'-diaminosebacynowy.
Iminokwasy takie jak prolina, hydroksyprolina, allohydroksyprolina, γ-metyloprolina, kwas pipekolinowy, kwas 5-hydroksypipekolinowy i kwas azetydyno-2-karboksylowy;
Mono- lub di-C1-C8 alkilo-(rozgałęziony lub prostołańcuchowy)-aminokwas taki jak alanina, walina, leucyna, alliloglicyna, butyryna, norwalina, norleucyna, heptylina, a-metyloseryna, kwas a-aminoa-metylo--/-hydroksywalerianowy, kwas a-amino-a-metylo-5-hydroksywalerianowy, kwas a-amino-a-metylo-e-hydroksykapronowy, izowaleryna, kwas a-metyloglutaminowy, kwas a-aminoizomasłowy, kwas a-aminodietylooctowy, kwas a-aminodiizopropylooctowy, kwas a-aminodi-n-propylooctowy, kwas a-aminodiizobutylooctowy, kwas a-aminodi-n-butylooctowy, kwas a-aminoetyloizopropylooctowy, kwas a-amino-n-propylooctowy, kwas a-aminodiizoamyoctowy, kwas a-metyloasparaginowy, kwas a-metyloglutaminowy, kwas 1-aminocyklopropano-1-karboksylowy, izoleucyna, alloizoleucyna, tert-leucyna, β-metylotryptofan i kwas a-amino^-etylo^-fenylopropionowy;
β-fenyloserynyl;
PL 216 369 B1
Alifatyczne kwasy α-amino β-hydroksylowe, takie jak seryna, β-hydroksyleucyna, β-hydroksynorleucyna, β-hydroksynorwalina i kwas a-amino^-hydroksystearynowy;
Kwasy a-amino, a-, γ-, δ- lub ε-hydroksylowe, takie jak homoseryna, δ-hydroksynorwalina, γ-hydroksynorwalina i ε-hydroksynorleucyna; kanawina i kanalina; γ-hydroksyornityna;
Kwasy 2-heksyaminowe, takie jak kwas D-glukozoaminowy lub kwas D-galaktozoaminowy; a-amino^-tiole, takie jak penicylamina, β-tiolnorwalina lub β-tiolbutyryna;
Inne reszty aminokwasowe zawierające siarkę obejmujące cysteinę; homocysteinę, β-fenylometioninę, metioninę, sulfotlenek S-allilo-L-cysteiny, 2-tiolohistydynę, cystationinę i tiolowe estry cysteiny lub homocysteiny;
Fenyloalanina, tryptofan i pierścienie podstawione a-aminokwasami takie jak fenylo-lub cykloheksyloamino kwasy, kwas a-aminofenylooctowy, kwas a-aminocykloheksylooctowy i kwas a-amino-β-cykloheksylopropionowy; analogi fenyloalaniny i pochodne obejmujące aryl, niższy alkil, grupę hydroksylową, guanidynową, ketoalkiloeter, grupę nitrową, siarkę lub fenyl podstawiony fluorowcem (np. tyrozyna, metylotyrozyna i o-chloro-, p-chloro-, 3,4-dichloro, o-, m- lub p-metylo-, 2,4,6-trietylo-, 2-etoksy-5-nitro-, 2-hydroksy-5-nitro- i p-nitro-fenyloalanina); furylo-, tienylo-, pirydylo, pirymidynylo-, purynylo- lub naftylo-alaniny i analogi tryptofanu i pochodne obejmujące kynureninę, 3-hydrokskynureninę, 2-hydroksytryptofan i 4-karboksytryptofan;
a-amino podstawione aminokwasy obejmujące sarkozynę (N-metyloglicynę), N-benzyloglicynę, N-metyloalaninę, N-benzyloalaninę, N-metylofenyloalaninę, N-benzylofenyloalaninę, N-metylowalinę i N-benzylowalinę; i a-hydroksy- i podstawione a-hydroksyaminokwasy obejmujące serynę, treoninę, allotreoninę, fosforoserynę i fosfotreoninę.
Polipeptydy są polimerami aminokwasów, w których grupa karboksylowa jednego monomeru aminokwasu jest związana z aminową lub iminową grupą kolejnego, będącego monomerem aminokwasu, przez wiązanie amidowe. Polipeptydy obejmują dipeptydy, polipeptydy o niskiej masie cząsteczkowej (około 1500-5000 MW) i białka. Białka opcjonalnie zawierają 3, 5, 10, 50, 75, 100 lub więcej reszt i dogodnie są zasadniczo homologami pod względem sekwencji białek ludzkich, zwierzęcych, roślinnych lub pochodzących od mikroorganizmów. Obejmują one enzymy (np. peroksydazę) jak również immunogenny takie jak KLH lub przeciwciała lub białka jakiegokolwiek rodzaju, przeciw którym ktoś chciałby uzyskać odpowiedź immunologiczną. Charakter i właściwości polipeptydu mogą być bardzo różne.
Amidaty polipeptydu są użyteczne dla otrzymywania przeciwciał zarówno przeciw polipeptydowi (jeśli nie jest immunogenny w zwierzęciu, któremu jest podany) lub przeciw epitopom na pozostałości związku według wynalazku.
Przeciwciała zdolne do wiązania się z wyjściowym, niepeptydowym związkiem są użyteczne dla wydzielania wyjściowego związku z mieszanin, przekładowo w diagnostyce lub wytwarzaniu wyjściowego związku. Koniugaty wyjściowego związku i polipeptyd ogólnie są bardziej immunogeniczne niż polipeptydy w blisko spokrewnionych zwierzętach i co za tym idzie, sprawiają, że polipeptyd jest bardziej immunogeniczny dla wytwarzania skierowanych przeciwko niemu przeciwciał. Zgodnie z tym, polipeptyd lub białko mogą nie być immunogeniczne w zwierzętach typowo używanych dla otrzymywania przeciwciał, np. królikach, myszach, koniach lub szczurach, lecz produkt końcowy będący koniugatem powinien być imunogeniczny w przynajmniej jednym z tych zwierząt. Polipeptyd opcjonalnie zawiera miejsce cięcia dla enzymu proteolitycznego w wiązaniu peptydowym pomiędzy pierwszą i drugą resztą od kwasowego heteroatomu. Takie miejsca cięcia są otoczone przez struktury rozpoznawane przez enzym, np. szczególna sekwencja reszt rozpoznawanych przez enzym peptydolityczny.
Enzymy peptydolityczne dla cięcia koniugatów polipeptydu z niniejszego wynalazku, są dobrze znane i w szczególności obejmują karboksypeptydazy. Karboksypeptydazy trawią polipeptydy usuwając C-końcowe reszty i w wielu przypadkach są specyficzne dla szczególnych C-końcowych sekwencji. Wymagania takich enzymów i substratu są ogólnie dobrze znane. Przykładowo, dipeptyd (zbudowany z danej pary reszt i posiadający wolny koniec karboksylowy) jest przyłączony kowalencyjnie przez jego grupę α-aminową do atomów fosforu lub węgla opisanych tu związków. W postaciach, w których W1 jest fosfonianem oczekuje się, że polipeptyd ten będzie przecięty przez odpowiedni enzym peptydolityczny, pozostawiający grupę karboksylową na końcowej reszcie aminokwasowej dla autokatalitycznego cięcia wiązania fosfonoamidatowego.
Użytecznymi grupami peptydylowymi (oznaczonymi przy pomocy jednoliterowego kodu) są AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, Al, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD,
PL 216 369 B1
RC, RE, RQ, RG, RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ,
NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, Dl,
DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM,
CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES,
ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, Ql, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, Gl, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV,
HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK,
LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, Ml, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW,
MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR,
PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, 35 SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, Tl, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, Wl, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY i VV.
Jako grupy zabezpieczające użyteczne są również reszty tripeptydowe. Gdy ma być zabezpie4 5 4 5 czany fosfonian, sekwencja -X4-pro-X5 (gdzie X4 jest jakąkolwiek resztą aminokwasową i X5 jest jakąkolwiek resztą aminokwasową, estrem karboksylowym proliny lub wodorem) będzie przecięta przez karboksypeptydazę występującą w jelicie, dając X4 z wolną grupą karboksylową, która z kolei będzie 5 autokatalitycznie cięta w wiązaniu fosfonoamidatowym. Grupa karboksylowa X5 jest opcjonalnie estryfikowana benzylem.
Rodzaje dipeptydu lub tripeptydu mogą być wybrane na zasadzie znanych właściwości transportu i/lub być wrażliwe na peptydazę, która może wpływać na transport do śluzówki jelita lub innych typów komórek. Dipeptydazy i tripeptydazy pozbawione grupy α-aminowej są substratami transportu dla transportera peptydu znalezionego w błonie rzęskowej komórek śluzówki jelita (Bai, J.P.F., (1992) Pharm Res. 9:969-978). Dlatego peptydy, które mogą być transportowane mogą być użyte dla zwiększenia biodostępności amidatu związków. Di- lub tripeptydy posiadające jeden lub więcej aminokwasów w konfiguracji D mogą również być transportowane przez transporter peptydu i mogą być wykorzystane w amidacie związków z niniejszego wynalazku. Aminokwasy w konfiguracji D mogą być użyte dla zmniejszenia podatności di- lub tripeptydu na hydrolizę przez proteazy powszechne w rzęskach takie jak aminopeptydaza N. Ponadto, di- lub tripeptydazy są alternatywnie wybrane na podstawie ich względnej odporności na hydrolizę na proteazy występujące w świetle jelita. Przykładowo, tripeptydy lub polipeptydy nie zawierające asp i/lub glu są złym substratem dla aminopeptydazy A, di-lub tripeptydy pozbawione reszt aminokwasowych na N-końcu hydrofobowych aminokwasów (leu, tyr, phe, wal, trp) są złymi substratami dla endopeptydaz i peptydaz nie posiadających reszty pro w pozycji przedostatniej od wolnych karboksylowych końców i słabymi substratami dla karboksypeptydazy P. Podobne rozważania mogą również być zastosowane dla selekcji peptydów, które są zarówno względnie odporne lub względnie wrażliwe na hydrolizę przez cytozolowe, nerkowe, wątrobowe, surowicze lub inne peptydazy. Takie, cięte z małą wydajnością, amidaty polipeptydu są immunogenami lub są użyteczne dla wiązania z białkami dla przygotowania immunogenów.
Adresowanie wewnątrzkomórkowe
Opcjonalnie włączona grupa fosfonowa związku z wynalazku może być in vivo przecięta w momencie, gdy osiągnie pożądane miejsce działania, np. wewnątrz komórki. Pewien mechanizm działania wewnątrz komórki może obejmować pierwsze cięcie, np. przez esterazę dostarczające „wewnętrznie zamkniętego produktu pośredniego o ładunku ujemnym. Cięcie końcowej grupy estrowej związku z wynalazku da, co za tym idzie, niestabilny produkt pośredni uwalniający negatywnie naładowany „wewnętrznie zamknięty produkt pośredni.
Po wniknięciu do komórki wewnątrzkomórkowe cięcia enzymatyczne lub modyfikacja grupy fosfonianowej lub prekursora leku może spowodować wewnątrzkomórkowe gromadzenie przeciętego lub zmodyfikowanego związku przez mechanizm „pułapkowania. Przecięty lub zmodyfikowany związek może następnie być „wewnętrznie zamknięty w komórce przez istotną zmianę ładunku, polarności lub zmianę innej właściwości fizycznej zmniejszającą poziom, na którym przecięty lub zmodyfikowany związek może występować w komórce, relatywnie do poziomu na jakim wnika jako fosfonowy prekursor leku. Działać mogą równie dobrze inne mechanizmy, dzięki którym osiągnięty jest efekt terapeu18
PL 216 369 B1 tyczny. Enzymy zdolne do mechanizmu enzymatycznej aktywacji związków będących fosfonowymi prekursorami leku z wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone do amidaz, esteraz, enzymów mikrobowych, fosfolipaz, cholinesteraz i fosfataz.
Typowe związki według wynalazku mają masę cząsteczkową od około 400 atomowych jednostek masy do około 10000 atomowych jednostek masy; w szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 5000 atomowych jednostek masy; w innej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 2500 atomowych jednostek masy; w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 1000 atomowych jednostek masy; w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 800 atomowych jednostek masy; w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 600 atomowych jednostek masy; i w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 600 atomowych jednostek masy i masę cząsteczkową większą niż 400 atomowych jednostek masy.
Związki z wynalazku, również typowo posiadają IogD (polarność) mniejszą niż około 5. W pewnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD mniejszej niż około 4. W kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD mniejszej niż około 3; w kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD większej niż około -5; w kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD większej niż około -3 i w kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD większej niż około 0 i mniejszej niż około 3.
W pewnej postaci wynalazku, związek jest w postaci wyizolowanej i oczyszczonej. Ogólnie termin „wyizolowany i oczyszczony oznacza, że związek jest zasadniczo wolny od materiału biologicznego (np. krwi, tkanki, komórek, itd.). W jednej, specyficznej postaci wynalazku termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w około 50% wagowych wolny od materiału biologicznego; w innej szczególnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 75% wagowych wolny od materiału biologicznego; w kolejnej szczególnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 90% wagowych wolny od materiału biologicznego; w kolejnej szczególnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 98% wagowych wolny od materiału biologicznego i w jeszcze kolejnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 99% wagowych wolny od materiału biologicznego. W jeszcze kolejnej, szczególnej postaci, wynalazek dostarcza związku lub koniugatu z wynalazku, który został sporządzony syntetycznie (np. ex vivo).
Gromadzenie w komórce
W pewnej postaci, wynalazek dostarcza związków zdolnych do gromadzenia się w PBMC (jednojądrowe komórki krwi obwodowej). PBMC określa komórki krwi będące okrągłymi limfocytami i monocytami. Fizjologicznie PBMC są krytycznym składnikiem mechanizmu reakcji przeciw infekcji. PBMC mogą być wyizolowane z heparynizowanej pełnej krwi normalnych, zdrowych dawców lub skrzepu przez standardowe wirowanie w gradiencie gęstości i zebrane z interfazy, wypłukane (np. buforem solankowofosforanowym) i przechowywane w zamrożonej pożywce. PBMC mogą być hodowane na wielostudzienkowych płytkach. Po różnym czasie hodowli, nadsącz może być zarówno usunięty dla oceny lub zebrane i zbadane mogą być komórki (Smith R. i wsp. (2003) Blood 102(7):2532-2540). Związki o takiej postaci mogą ponadto zawierać fosfonianowy lub fosfonowy prekursor leku. Bardziej typowo, fosfonianowy 3 lub fosfonowy prekursor leku może mieć strukturę A3, jak tu opisano.
Typowo, związki według wynalazku wykazują ulepszony wewnątrzkomórkowy półokres trwania związków lub wewnątrzkomórkowy metabolizm związku w ludzkich PBMC, w porównaniu z analogami związków nieposiadającymi fosfonianowego lub fosfonianowego prekursora leku. Typowo, półokres trwania jest poprawiony o przynajmniej około 50%, bardziej typowo przynajmniej w zakresie 50-100%, jeszcze bardziej typowo przynajmniej około 100%, jeszcze bardziej typowo więcej niż około 100%.
W pewnej postaci wynalazku wewnątrzkomórkowy półokres trwania metabolitu związku w ludzkich PBMC jest poprawiony w porównaniu z analogiem związku nieposiadającym fosfonianowego lub fosfonianowego prekursora leku. W takich postaciach, metabolit może być wytworzony wewnątrz komórki, np. wytworzony w ludzkich PBMC. Metabolit może być produktem cięcia fosfonianowego prekursora leku w ludzkich PBMC. Opcjonalnie, zawierający fosfonian, fosfonianowy prekursor leku może być przecięty do postaci metabolitu posiadającego przynajmniej jeden ładunek ujemny w fizjologicznym pH. Fosfonianowy prekursor leku może być przecięty enzymatycznie w ludzkich PBMC tworząc fosfonian posiadający przynajmniej jeden aktywny atom wodoru w postaci P-OH.
PL 216 369 B1
Stereoizomery
Związki z wynalazku mogą posiadać centra chiralne, np. chiralne atomy węgla lub fosforu. Związki z wynalazku mogą, co za tym idzie, obejmować mieszaniny racemiczne wszystkich stereoizomerów, włącznie z enancjomerami, diastereomerami i atropizomerami. Ponadto, związki z wynalazku obejmują wzbogacone lub rozwinięte izomery optyczne jakiegokolwiek lub wszystkich asymetrycznych atomów chiralnych. Innymi słowy, centra chiralne ujawnione w opisie są dostarczone jako izomery chiralne lub mieszaniny racemiczne. Zarówno mieszaniny racemiczne jak i mieszaniny diastereomerowe, jak również pojedyncze wyizolowane lub zsyntetyzowane izomery optyczne, zasadniczo wolne od ich enancjomerowych lub diastereomerowych partnerów, mieszczą się wszystkie w dziedzinie wynalazku. Mieszaniny racemiczne są rozdzielone na ich indywidualne składniki, zasadniczo optycznie czyste izomery, przy pomocy dobrze znanych sposobów takich jak, przykładowo, rozdział utworzonych soli diastereomerowych z optycznie aktywną grupą pomocniczą, np. kwasami lub zasadami, a następnie powrotnym przekształceniem do substancji aktywnych optycznie. W większości przypadków, pożądany izomer optyczny jest zsyntetyzowany przez reakcje stereospecyficzne, począwszy od odpowiedniego stereoizomeru pożądanego materiału wyjściowego.
Związki z wynalazku mogą również występować, w określonych przypadkach, jako izomery tautomerowe. Choć tylko jedna struktura rezonansowa może być opisana, w dziedzinie wynalazku mieszczą się wszystkie takie postaci. Przykładowo, tautomery enaminy mogą występować dla puryny, pirymidyny, imidazolu, guanidyny, amidyny i systemów teterazolowych i wszystkie ich możliwe formy tautomerowe mieszczą się w dziedzinie wynalazku.
Sole i hydraty
Kompozycja z niniejszego wynalazku zawiera obejmuje sole opisanych tu związków, szczególnie farmaceutycznie akceptowalne, nietoksyczne sole zawierające przykładowo Na+, Li+, K+, Ca2+ i Mg2+. SoIe takie mogą obejmować sole uzyskane przez połączenie odpowiednich kationów, takie jak jony metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych lub jon amoniowy i czwartorzędowe jony amoniowe z cząsteczką kwasowego anionu, typowo kwasu karboksylowego. Jeśli pożądana jest sól rozpuszczalna w wodzie, preferowane są sole jednowartościowe.
Sole metali są typowo przygotowywane przez reakcję wodorotlenku metalu ze związkiem z niniejszego wynalazku. Przykładami soli metali, które są przygotowywane w ten sposób są sole zawierające Li+, Na+ i K+. Słabiej rozpuszczalna sól metalu może być wytrącona z roztworu bardziej rozpuszczalnej soli przez dodanie odpowiedniego związku metalu.
Ponadto, sole mogą być utworzone przez dodanie określonych organicznych i nieorganicznych kwasów, np. HCI, HBr, H2SO4, H3PO4 lub organicznych kwasów sulfonowych do grup zasadowych, typowo amin lub do grup kwasowych. Ostatecznie, powinno być zrozumiałym, że niniejsze kompozycje zawierają związki z wynalazku w ich niezjonizowanej postaci jak również w formie jonów obojnaczych w połączeniu ze stechiometrycznymi ilościami wody, tak jak w hydratach.
Również zakresem wynalazku objęte są sole wyjściowych związków z jednym lub większą liczbą aminokwasów. Jakikolwiek z opisanych wyżej aminokwasów jest użyteczny, szczególnie aminokwasy występujące w naturze jako składniki białka, choć aminokwasem typowo jest cząsteczka posiadająca łańcuch boczny z grupą zasadową lub kwasową, np. lizyna, arginina lub kwas glutaminowy lub grupa obojętna taka jak glicyna, seryna, treonina, alanina, izoleucyna lub leucyna.
Sposoby hamowania HIV
Związki i kompozycje według wynalazku nadają się do zastosowania w sposobach hamowania aktywności HIV. Takie sposoby obejmują etap traktowania próbki podejrzanej o zawieranie HIV związkiem lub kompozycją według wynalazku.
Kompozycje według wynalazku mogą działać jako inhibitory HIV, jako produkty pośrednie takich inhibitorów lub posiadać inne zastosowania jakie opisano poniżej. Inhibitory będą ogólnie wiązały się w miejscach na powierzchni lub w przestrzeniach wątroby. Kompozycje wiążące się w wątrobie mogą wiązać się z różną odwracalnością. Te związki, które wiążą się zasadniczo nieodwracalnie są idealnymi kandydatami dla zastosowania w sposobach hamowania HIV. Znakowane związki wiążące się w sposób nieodwracalny są użyteczne jako sondy dla wykrywania HIV. Zgodnie z tym, sposób wykorzystania związku i/lub kompozycji według wynalazku obejmuje wykrywanie NS3 w próbce podejrzanej o zawieranie HIV, obejmuje etap traktowania próbki podejrzanej o zawieranie HIV kompozycją zawierającą związek z wynalazku związany ze znacznikiem i etap obserwowania wpływu próbki na aktywność znacznika. Użyteczne znaczniki są dobrze znane w diagnostyce i obejmują stabilne wolne rodniki, fluorofory, radioizotopy, enzymy, grupy chemi20
PL 216 369 B1 luminescencyjne i chromogeny. Opisane tu związki są wyznakowane w tradycyjny sposób przy pomocy grup funkcyjnych, takich jak hydroksylowa lub aminowa.
W kontekście wynalazku próbki podejrzane o zawieranie HIV obejmują materiały naturalne lub sporządzone przez człowieka, takie jak żywe organizmy, tkanki lub kultury komórkowe; próbki biologiczne, takie jak próbki materiału biologicznego (krew, surowica, mocz, płyn rdzeniowo-mózgowy, łzy, plwocinę, ślinę, próbki tkanki i podobne); próbki laboratoryjne, pokarm, woda, lub próbki powietrza, próbki będące bioproduktami takie jak ekstrakty komórkowe, szczególnie ze zrekombinowanych komórek wytwarzających pożądane glikoproteiny i podobne. Typowo, próbka będzie podejrzana o zawieranie HIV. Próbki mogą być zawarte w jakimkolwiek nośniku obejmującym wodę i mieszaniny rozpuszczalnik organiczny/woda. Próbki obejmują żywe organizmy takie jak ludzi i materiały sporządzone przez człowieka, takie jak hodowle komórkowe.
Etap traktowania związkiem lub kompozycją według wynalazku obejmuje dodanie do próbki kompozycji z wynalazku lub obejmuje dodanie do próbki prekursora kompozycji. Dodatkowy etap obejmuje jakikolwiek sposób, który opisano powyżej.
Jeśli jest to pożądane aktywność HIV po podaniu kompozycji może być obserwowana jakimkolwiek sposobem włącznie ze sposobami bezpośrednimi i pośrednimi wykrywającymi aktywność HIV. Rozważane są ilościowe, jakościowe i półilościowe sposoby oznaczania aktywności HIV. Typowo, zastosowana jest jedna z metod przeszukiwania, którą opisano powyżej, jednakowoż, może również być zastosowany jakikolwiek inny sposób, taki jak obserwowanie właściwości fizjologicznych żywego organizmu.
Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce stanów związanych z aktywowaniem HIV u zwierząt lub człowieka.
Jednakowoż, badając związki zdolne do hamowania HIV należy pamiętać, że wyniki oznaczeń enzymatycznych mogą nie być skorelowane z wynikami dla hodowli tkankowych. Co za tym idzie, oznaczenia komórkowe powinny być głównym narzędziem badawczym.
Badania przesiewowe inhibitorów HIV
Kompozycje według wynalazku bada się przesiewowo, pod względem ich aktywności jako inhibitora HIV, przy pomocy dowolnej spośród tradycyjnych technik oceny aktywności enzymatycznej. W kontekście wynalazku typowo kompozycje są najpierw badane przesiewowo pod względem hamowania HIV in vitro, a kompozycje ujawniające aktywność inhibitora są następnie badane przesiewowo pod względem ich aktywności in vivo. Kompozycje posiadające Ki (stała inhibitora) oznaczoną in vitro mniejszą niż około 5 x 106 M, typowo mniej niż około 1 x 106 i korzystnie mniej niż około 5 x 108 M są preferowane dla zastosowania in vivo.
Użyteczne badania przesiewowe in vitro opisano szczegółowo.
Postacie farmaceutyczne
Związki według niniejszego wynalazku są przygotowane z tradycyjnymi nośnikami i wypełniaczami, które będą wybrane zgodnie z normalną praktyką. Tabletki będą zawierały, obojętne zaróbki, środki poślizgowe, wypełniacze, środki wiążące i podobne. Preparaty wodne są przygotowane w formie jałowej, a gdy są przeznaczone dla podania innego niż doustne generalnie będą one izotoniczne. Wszystkie postaci będą opcjonalnie zawierały wypełniacze, takie, jak te przedstawione w Hanbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Obojętne dodatki obejmują kwas askorbinowy i inne przeciwutleniacze, czynniki chelatujące, takie jak EDTA, węglowodany takie jak dekstryna, hydroksyalkiloceluloza, hydroksyalkilometyloceluloza, kwas stearynowy i podobne. Odczyn pH postaci farmaceutycznych będzie mieścił się w zakresie od około 3 do około 11, lecz zazwyczaj od około 7 do około 10.
Jeśli jest możliwe, aby składniki aktywne były podane w formie czystej korzystne może być podanie ich jako preparatu farmaceutycznego. Preparaty według wynalazku dla zastosowania weterynaryjnego i podawane ludziom, zawierają przynajmniej jeden składnik aktywny, jak określono powyżej, wraz z jednym lub większą liczbą akceptowalnych nośników. Nośnik(i) musi być „akceptowalny w znaczeniu, że jest zgodny z innymi składnikami preparatu i fizjologicznie odpowiedni dla jego biorcy.
Preparaty obejmują preparaty użyteczne dla wyżej wspomnianych dróg podania. Preparaty mogą dogodnie występować w postaci jednostkowej dawki i mogą być przygotowane jakimikolwiek sposobami dobrze znanymi w farmacji. Techniki i preparaty ogólnie są podane w Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Sposoby takie obejmują etap dostarczenia do mieszaniny aktywnego składnika z nośnikiem, który tworzą jeden lub więcej składników akcesorycznych. Ogólnie, preparaty są przygotowane przez jednorodne i gruntowne utworzenie połączenia aktywnego składnika z ciekłymi nośnikami lub bardzo rozdrobnionymi nośnikami stałymi, lub jedno i drugie, i następnie - jeśli to niezbędne - uformowanie produktu.
PL 216 369 B1
Preparaty według niniejszego wynalazku użyteczne do podawania doustnego mogą występować w postaci oddzielnych jednostek, takich jak kapsułki, saszetki lub tabletki, z których każda zawiera wcześniej określoną ilość aktywnego składnika; jako puder lub granulki; jako roztwór lub zawiesina w cieczy wodnej lub niewodnej lub jako emulsja typu olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Aktywny składnik może być również podany jako pigułka, proszek lub pasta.
Tabletki są sporządzone przez sprasowanie lub stopienie, opcjonalnie z jednym lub większą liczbą składników pomocniczych. Sprasowane tabletki mogą być sporządzone przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu, aktywnego składnika w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, opcjonalnie zmieszanego ze środkiem wiążącym, smarnym, obojętnym rozpuszczalnikiem, środkiem konserwującym, substancją powierzchniowo czynną lub środkiem rozpraszającym. Topione tabletki mogą być sporządzone przez topienie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego składnika aktywnego zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki opcjonalnie mogą być powleczone lub nacięte i opcjonalnie są sporządzone tak, aby zapewniały powolne lub kontrolowane uwalnianie z nich składnika aktywnego.
Dla podania do oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. usta i skóra, preparaty są korzystnie stosuje się w postaci maści do podawania miejscowego lub kremu zawierającego aktywny składnik(i) w ilości, przykładowo, 0,075 do 20% wag/wag (włącznie z aktywnym składnikiem(ami) w zakresie pomiędzy 0,1% i 20% z przyrostem co 0,1% wag/wag, tak jak 0,6% wag/wag, 0,7% wag/wag, itd.) korzystnie 0,2 do 15% wag/wag i najkorzystniej 0,5 do 10% wag/wag. Gdy preparat jest maścią, aktywne składniki mogą być użyte zarówno z parafiną lub mieszającą się z wodą podstawą maści. Alternatywnie, składniki aktywne mogą być przygotowane w kremie z bazą olej w wodzie.
Jeśli jest to pożądane, faza wodna bazy kremu może zawierać przykładowo przynajmniej 30% wag/wag alkoholu wielowodorotlenowego, tj. alkoholu posiadającego dwie lub większą liczbę grup hydroksylowych takiego jak glikol propylenowy, butano 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol i poli(glikol etylenowy) (włącznie z PEG 400) i ich mieszaniny. Może być pożądane, aby postaci do podania miejscowego zawierały związek zwiększający absorpcję lub penetrację aktywnego składnika przez skórę lub inne chore obszary. Przykłady takich substancji zwiększających wchłanianie przez skórę obejmują sulfotlenek dimetylu i pokrewne analogi.
Faza olejowa emulsji według niniejszego wynalazku może być utworzona znanym sposobem ze znanych składników. Ponieważ faza może zawierać zaledwie substancję emulgującą (znana również jako emulgator) pożadanym jest, aby zawierała mieszaninę przynajmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem lub równocześnie z tłuszczem i olejem. Korzystnie, hydrofilowy emulgant jest uwzględniony wraz z lipofilową substancją emulgującą, działającą jako stabilizator. Korzystnym jest również uwzględnienie zarówno oleju jak i tłuszczu. Razem, emulgator(y) z lub bez stabilizatora(ów) tworzą tzw. wosk, będący emulsją i wosk wraz z olejem i tłuszczem tworzą tzw. zemulgowaną podstawę maści tworzącą fazę rozproszoną w oleju lub preparaty kremu. Emulgatory i substancje stabilizujące emulsję użyteczne dla zastosowania w preparatach z wynalazku obejmują Tween®60, Span®80, alkohol ketosterylowy, alkohol benzylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian glicerylu i Iaurylosiarczan sodu.
Wybór dogodnych olejów lub tłuszczów dla preparatu jest oparty na uzyskiwaniu pożadanych właściwości kosmetycznych. Krem korzystnie powinien być produktem nie tłustym, niebrudzącym i zmywalnym o konsystencji dogodnej dla uniknięcia wyciekania z tuby lub innych zbiorników. Użyte mogą być związki o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, mono- lub dizasadowe estry alkilowe, takie jak di-izoadypinian, stearynian izocetylowy, glikol propylenowy, diiester kokosowych kwasów tłuszczowych z glikolem propylenowym, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylowy lub mieszanina estrów o łańcuchach rozgałęzionych znana jako Crodamol CAP, przy czym ostatnie trzy są preferowanymi estrami. Mogą być one użyte same lub w kombinacji, zależnie od wymaganych właściwości. Alternatywnie użyte mogą być, lipidy o wysokiej temperaturze topnienia takie jak biała, miękka parafina i/lub parafina ciekła lub inne oleje mineralne.
Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowalnych nośników lub wypełniaczy. Preparaty farmaceutyczne zawierające aktywny składnik mogą być w jakiejkolwiek formie użytecznej dla zamierzonego sposobu podania. Gdy użyte są dla zastosowania doustnego, przygotowane mogą być przykładowo tabletki, saszetki, pastylki, zawiesiny wodne lub olejowe, proszki lub granulki, które można rozproszyć, emulsje, kapsułki twarde lub miękkie, syropy lub eliksiry. Kompozy22
PL 216 369 B1 cje przeznaczone do zastosowania doustnego mogą być sporządzone zgodnie z jakimkolwiek znanym sposobem wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej czynników obejmujących słodziki, czynniki smakowe, barwniki i środki konserwujące, dla dostarczenia smacznego preparatu. Akceptowalne są tabletki zawierające aktywny składnik domieszany do nietoksycznego, akceptowanego farmaceutycznie wypełniacza, które są użyteczne dla wytworzenia tabletek. Substancjami dodatkowymi mogą być przykładowo obojętne rozcieńczalniki takie, jak węglan wapnia lub sodu, laktoza, monohydrat laktozy, kroskarmeloza sodu, powidon, fosforan wapnia lub sodu, czynniki dla granulowania i rozpraszania, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy;
środki wiążące, takie jak celuloza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, żelatyna lub guma arabska; i środki smarne takie, jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub powleczone znanymi sposobami obejmującymi mikrokapsułkowanie dla opóźnienia rozpadu i absorpcji w układzie pokarmowym i dlatego zapewniające podtrzymanie działania przez długi czas. Przykładowo może być użyty materiał opóźniający działanie, taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, sam lub z woskiem.
Preparaty do zastosowania doustnego mogą występować również jako twarde kapsułki żelatynowe, w których składnik czynny jest zmieszany z obojętnym, stałym rozcieńczalnikiem, przykładowo fosforanem wapnia lub kaolinem lub jako miękkie kapsułki żelatynowe, w których składnik czynny jest zmieszany z wodą lub olejem takim jak olej z orzeszków ziemnych, parafina ciekła lub oliwa z oliwek.
Zawiesiny wodne według wynalazku zawierają składnik czynny jako mieszankę z użytecznymi substancjami dodatkowymi do wytwarzenia zawiesin wodnych. Takie składniki dodatkowe obejmują czynnik wspomagający tworzenie zawiesiny, taki jak karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, metylocelulozahydroksypropylowa, algininian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska i składniki rozpraszające lub zwilżające takie jak naturalnie występujący fosfatyd (np. lecytyna), produkt kondensacji tlenku etylenu z kwasem tłuszczowym (np. stearynian polioksyetylenowy), produkt kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowym alkoholem alifatycznym (np. heptadecyetylenoksycetanol), produkt kondensacji tlenku etylenu z częściowym estrem otrzymanym z kwasu tłuszczowego i bezwodnika heksytylowego (np. monooleinian sorbitanu polioksyetylenowego). Zawiesina wodna może zawierać również jeden lub większą liczbę środków konserwujących, takich jak p-hydroksybenzoesan etylu lub N-propylu, jeden lub więcej składników barwiących, jeden lub więcej składników smakowych i jeden lub więcej słodzików, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesiny olejowe mogą być sporządzone przez sporządzenie zawiesiny składnika czynnego w oleju roślinnym takim jak olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej kokosowy lub w oleju mineralnym takim jak parafina ciekła. Zawiesiny do podawania doustnego mogą zawierać składnik zagęszczający taki, jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. Słodziki takie jak podane powyżej i składniki zapachowe mogą być dodane dla zapewnienia walorów smakowych preparatów do podawania doustnego. Kompozycje te mogą być zakonserwowane przez dodanie przec i wutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy.
Nadające się do rozpraszania pudry i granulki według wynalazku, dogodne dla przygotowania zawiesin wodnych przez dodanie wody, dostarczają składnik czynny jako mieszaninę ze składnikiem rozpraszającym lub zwilżającym, składnikiem ułatwiający tworzenie zawiesin i co najmniej jednym środkiem konserwującym. Dogodnie, składniki rozpraszające lub zwilżające i składniki ułatwiające tworzenie zawiesiny są przykładowo podane jako te, wymienione powyżej. Występować mogą również dalsze substancje dodatkowe, przykładowo słodziki, substancje smakowe i barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być również w postaci emulsji woda-w-oleju. Faza olejowa może być olejem roślinnym, takim jak oliwa z oliwek lub olej arachidowy, olejem mineralnym, takim jak parafina ciekła, lub ich mieszaniną. Użyteczne emulatory obejmują występujące w naturze gumy takie, jak guma arabska i guma z tragakantu, naturalnie występujące fosfatydy, takie jak lecytyna z soi, estry lub częściowe estry, otrzymane z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, takich jak sorbitan monooleinianowy i produkty kondensacji takich częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak monooleinian sorbitanu polioksyetylenu. Emulsje mogą również zawierać słodziki i czynniki smakowe. Syropy i eliksiry mogą być sporządzone ze słodzikami takimi jak glicerol, sorbitol lub sacharoza. Postaci takie mogą również zawierać środek łagodzący, konserwujący, składnik smakowy lub barwnik.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być w postaci jałowych preparatów dla wstrzyknięcia, takich jak jałowe, wodne lub olejowe zawiesiny do wstrzyknięcia. Zawiesiny takie mogą być sporządzone zgodnie z dostępną wiedzą przy pomocy dogodnych czynników rozpraszających lub
PL 216 369 B1 zwilżających i czynników wspomagających tworzenie zawiesiny, które wspomniano powyżej. Sterylne preparaty dla wstrzyknięcia mogą być również nadającymi się do wstrzyknięcia sterylnymi roztworami lub zawiesinami w nietoksycznym, akceptowalnym przez biorcę rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak roztwór w 1,3-butano-diolu lub przygotowane jako zliofilizowany proszek. Wśród akceptowalnych nośników i rozpuszczalników, które mogą być użyte jest woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalniki lub nośniki zawiesiny dogodnie użyte mogą być jałowe, utrwalone oleje. Dla tego celu użyty może być utrwalony olej włącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Ponadto, w preparacie dla wstrzyknięcia użyte będą kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy.
Ilość składnika aktywnego, która może być połączona z nośnikiem do wytworzenia pojedynczej postaci dawki będzie zależała od Ieczonej jednostki i szczególnego sposobu podania. Przykładowo, postać uwalniana w czasie zamierzonym dla podania doustnego ludziom będzie zawierała 1 do 1000 mg aktywnego materiału połączonego z odpowiednią i dogodną ilością nośnika, który może stanowić od około 5 do około 95% całej kompozycji (wag./wag.). Kompozycja może być przygotowana dla zapewnienia łatwych do zmierzenia przeznaczonych dla podania ilości. Przykładowo, roztwór wodny przewidziany do wlewu dożylnego może zawierać od około 3 do 500 pg aktywnego składnika na mililitr roztworu do podania dogodnej objętości z szybkością około 30 ml/godz..
Preparaty dogodne do podawania do oka obejmują krople do oczu, w których składnik aktywny jest rozpuszczony lub tworzy zawiesinę w dogodnym nośniku, szczególnie rozpuszczalniku wodnym dla składnika aktywnego. Składnik aktywny korzystnie występuje w takich preparatach w stężeniu od 0,5 do 20%, korzystnie 0,5 do 10%, a zwłascza około 1,5% w/w.
Postaci użyteczne dla podania miejscowego do ust, obejmują pastylki zawierające aktywny składnik w bazie smakowej, zazwyczaj sacharozie i gumie arabskiej lub tragakantowej; pastylki zawierające aktywny składnik w obojętnej bazie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; i płukanki do ust zawierające aktywny składnik w użytecznym nośniku ciekłym.
Preparaty dla podania doodbytowego mogą mieć postać czopka z dogodnej bazy zawierającej przykładowo masło kokosowe lub salicylan.
Postaci dogodne do podawania do płuc lub do nosa mają wielkość cząsteczek przykładowo w zakresie od 0,1 do 500 mikronów (włącznie z cząsteczkami o wielkości od 0,1 do 500 mikronów z różnicą w mikronach co 0,5, 1, 30 mikronów, 35 mikronów itd.), które są podane przez nagłą inhalację przez nos lub przez inhalację przez usta tak, że docierają do pęcherzyków płucnych. Użyteczne preparaty obejmują roztwory wodne lub olejowe aktywnego składnika. Postaci dogodne do podawania jako aerozol lub suchy proszek mogą być sporządzone zgodnie z tradycyjnymi sposobami.
Preparaty dogodne do podania dopochwowego mogą występować jako pessarium, tampony, kremy, żele, pasty, piany lub preparty w sprayu zawierające poza składnikiem aktywnym odpowiednie nośniki.
Preparaty użyteczne do podania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne jałowe roztwory do wstrzyknięcia, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakteriostatyki i roztwory czyniące preparat izotonicznym względem krwi zamierzonego biorcy; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać czynniki tworzące zawiesinę i czynniki zagęszczające.
Preparaty występują w pojemnikach zawierających jedną lub wiele dawek, przykładowo zamkniętych ampułkach i naczyniach i mogą być przechowywane w postaci liofilizowanej, wymagającej jedynie dodania, bezpośrednio przed użyciem, jałowego nośnika ciekłego, przykładowo wody do zastrzyku. Improwizowane roztwory do wstrzyknięcia i zawiesiny są przygotowane ze sterylnych proszków, granulek i tabletek, jakie wcześniej opisano. Preferowane jednostkowe postaci dawkowania to te zawierające, które zawierają dawkę dzienną lub dawkę cząstkową dawki dziennej, jak to opisano powyżej lub jej odpowiedni ułamek, aktywnego składnika.
Powinno być zrozumiałe, że dodatkowo do składników, które w szczególności wymieniono, powyższe preparaty według wynalazku mogą zawierać inne czynniki powszechne w dziedzinie i odpowiednie dla rodzaju omawianego preparatu, przykładowo użytecznie do podania doustnego mogą zawierać czynniki smakowe.
Wynalazek ponadto dostarcza kompozycji weterynaryjnych zawierających przynajmniej jeden aktywny składnik, jaki zdefiniowano powyżej z jego weterynaryjnym nośnikiem.
Nośniki weterynaryjne są materiałami użytecznymi dla celu podania kompozycji i mogą być stałe, ciekłe lub gazowe i pod innym względem obojętne lub akceptowalne w weterynarii i zgodne ze składnikiem aktywnym. Powyższe kompozycje weterynaryjne mogą być podane do jamy gębowej, pozajelitowo lub inną drogą podania.
PL 216 369 B1
Związki według wynalazku mogą być również sporządzone tak, aby zapewniały kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika pozwalając na mniej częste dawkowanie lub poprawiając farmakokinetykę lub profil toksyczności składnika aktywnego. Zgodnie z tym wynalazek dostarcza również kompozycji zawierającej jeden lub większą liczbę związków według wynalazku w preparatach o przedłużonym lub kontrolowanym uwalnianiu.
Skuteczna dawka aktywnego składnika zależy przynajmniej od charakteru stanu, który jest leczony, toksyczności, tego czy związek jest używany profilaktycznie (niższe dawki) sposobu dostarczenia i postaci farmaceutycznej i będzie określona przez klinicystę poprzez tradycyjne badania ze zwiększaniem dawki. Można oczekiwać, że typowa dawka dzienna będzie wynosiła od około 0,0001 do około 100 mg/kg. Typowo od około 0,01 do około 10 mg/kg masy ciała. Bardziej typowo od około 0,01 do około 5 mg/kg wagi ciała na dzień. Bardziej typowo od około 0,05 do około 0,5 mg/kg masy ciała na dzień. Przykładowo, proponowana dawka dzienna dla dorosłego człowieka ważącego około 70 kg będzie mieściła się w zakresie od 1 mg do 1000 mg, korzystnie pomiędzy 5 mg i 500 mg i może przyjąć postać pojedynczej lub wielokrotnej dawki.
Drogi podania
Jeden lub większa liczba związków z wynalazku (określanych tu jako składniki aktywne) jest podawanych drogami odpowiednimi dla leczonego stanu. Użyteczne drogi podania obejmują podanie doustne, doodbytowe, donosowe, miejscowe (włącznie z podaniem dopoliczkowym i podjęzykowym) , dopochwowe i pozajelitowe (włącznie z podskórnym, domięśniowym, dożylnym, śródskórnym, dooponowym, nadtwardówkowym) i podobne. Należy zauważyć, że preferowana droga podania może być różna, przykładowo w zależności od stanu biorcy. Przewagą związków z wynalazku jest to, że są one biodostępne przy podaniu doustnym i mogą być dawkowane doustnie.
Metabolity związków według wynalazku
Związki według wynalazku tworzą in vivo różne metabolity. Takie produkty mogą być wynikiem przykładowo utleniania, redukcji, hydrolizy, aminowania, estryfikacji i podobnych podanego związku, pierwotnie zależąc od procesów enzymatycznych. Metabolity związków według wynalazku to związki wytworzone w procesie obejmującym kontaktowanie związku według wynalazku ze ssakiem przez czas dostateczny dla otrzymania produktu jego metabolizmu. Takie produkty typowo są zidentyfiko14 3 wane przez sporządzenie znakowanego radioaktywnie (np. C14 lub H3) związku według wynalazku, podanie go pozajelitowo w pożądanej dawce (np. większej niż około 0,5 mg/kg) zwierzęciu takiemu jak szczur, mysz, świnka morska, małpa lub człowiek, zapewnienie czasu dostatecznego dla zajścia przemian metabolicznych (od około 30 sekund do 30 godzin) i wyizolowanie metabolitów z moczu, krwi lub innych próbek biologicznych. Produkty takie łatwo wyizolować ponieważ są znakowane, (inne są wyizolowane przy pomocy przeciwciał zdolnych do wiązania epitopów, które zachowały się w metabolicie). Struktury metabolitów są określone w tradycyjny sposób, np. przez analizę MS lub NMR. Ogólnie, analiza metabolitów jest dokonana w ten sam sposób, jak tradycyjne badania metabolizmu leku, dobrze znane znawcy. Metabolity, o ile nie występują niezależnie in vivo, są użyteczne w oznaczeniach diagnostycznych dla dawkowania terapeutycznego związków według wynalazku, nawet gdy same nie posiadają aktywności inhibitora HIV.
Znane są przepisy i sposoby określania stabilności związków w namiastce wydzielin jelitowych. Związki określa się tutaj jako stabilne w układzie pokarmowym, gdy mniej niż około 50% molowych zabezpieczanych grup jest odblokowanych w namiastce wydzielin jelitowego lub soku żołądkowego po inkubacji przez 1 godzinę w 37°C. Sam fakt stabilności związków w układzie pokarmowym nie oznacza, że nie będą hydrolizowane in vivo. Fosfonianowe prekursory leków według wynalazku typowo będą stabilne w układzie pokarmowym, lecz są zasadniczo hydrolizowane do leku właściwego w świetle układu pokarmowego, w wątrobie lub innym, metabolicznie czynnym organie, lub ogólnie w komórkach.
Przykładowe sposoby sporządzania związków z wynalazku
Wynalazek dotyczy również sposobów sporządzania kompozycji z wynalazku. Kompozycje są przygotowane przy pomocy którejkolwiek z możliwych do zastosowania technik syntezy organicznej. Wiele takich technik jest dobrze znanych. Wiele znanych technik opisano w Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nowy Jork), tom 1, Ian T. Harrison i Shuyen Harrison, 1971; tom 2, Ian T. Harrison i Shuyen Harrison, 1974; tom 3, Louis S. Hegedus i Leroy Wade, 1977; tom 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; tom 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; i tom 6, Michael B. Smith; jak również March, J., Advanced Organic Chemistry, Trzecie Wydanie, (John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Moderrf Organic Chemistry. W 9 tomach, Barry M. Trost, Wydawca (Pergamon Press, Nowy Jork, wydrukowane w 1993).
PL 216 369 B1
Poniżej podano szereg przykładowych metod przygotowania kompozycji według wynalazku.
Metody te mają służyć jako ilustracja charakteru takich sposobów wytwarzania, ale w żadnym stopniu nie stanowią ograniczenia zakresu możliwych do zastosowania metod.
Ogólnie, warunki reakcji takie jak temperatura, czas reakcji, rozpuszczalniki, procedury mieszania i podobne będą takie jak powszechnie stosowane w dziedzinie wynalazku dla przeprowadzenia określonej reakcji. Cytowana literatura wraz z cytowanymi tu materiałami zawiera szczegółowe opisy takich warunków. Typowo temperatury będą w zakresie od -100°C do 200°C, rozpuszczalniki będą aprotonowe lub protonowe, a czas reakcji będzie wynosił od 10 sekund do 10 dni. Wydzielanie typowo obejmuje usuwanie jakichkolwiek nieprzereagowanych odczynników przez rozdział pomiędzy warstwy wody i roztworu organicznego (ekstrakcja) i oddzielenie warstwy zawierającej produkt.
Reakcje utleniania i redukcji są typowo przeprowadzone w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej (około 20°C), choć redukcje wodorku metalu często prowadzone są w temperaturze od 0°C do -100°C, rozpuszczalniki są typowo aprotonowe dla redukcji, natomiast mogą być zarówno aprotonowe, jak i protonowe dla utleniania. Czas reakcji jest dostosowany do osiągania pożądanego stężenia.
Reakcje kondensacji są typowo przeprowadzane w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, choć dla niezrównoważonych, kondensacji kontrolowanych kinetycznie powszechne jest również stosowanie niższej temperatury (0°C do -100°C). Rozpuszczalniki mogą być zarówno protonowe (powszechne w reakcjach zrównoważonych), jak i aprotonowe (powszechne w reakcjach kontrolowanych kinetycznie).
Standardowe techniki syntezy, takie jak azeotropowe usuwanie ubocznych produktów reakcji i stosowanie bezwodnych warunków reakcji (np. środowiska obojętnego gazu) są powszechnie stosowane w dziedzinie i będą stosowane, gdy będzie to odpowiednie.
Schematy i przykłady
Ogólne aspekty tych przykładowych metod opisano poniżej i w przykładach. Każdy z produktów poniższych procesów jest opcjonalnie oddzielony, wyizolowany i/lub oczyszczony przed jego użyciem w dalszych procesach.
Terminy „traktowany, „traktowanie, „poddawanie działaniu i podobne, gdy są używane w połączeniu z syntezę chemiczną oznaczają kontaktowanie, mieszanie, reagowanie, umożliwianie reakcji, zapewnianie kontaktu i inne terminy powszechnie stosowane w dziedzinie wskazujące, że jedna lub większa liczba substancji chemicznych jest traktowana w taki sposób, że jest przekształcona w jedną lub większą liczbę innych substancji chemicznych. Oznacza to, że „traktowanie związku 1 związkiem 2 jest równoznaczne z „umożliwienie związkowi 1 reakcji ze związkiem 2, „kontaktowanie związku 1 ze związkiem 2, „reakcję związku 1 ze związkiem 2 i inne wyrażenia powszechne w dziedzinie syntezy organicznej dla rozsądnego wskazania, że związek 1 został „potraktowany „przereagował, „pozwolono na jego reakcję itd. ze związkiem 2. Przykładowo, traktowanie wskazuje rozsądny i zazwyczaj stosowany sposób, przy pomocy którego umożliwia się reakcje organicznym związkom chemicznym. Zasadniczo stosuje się normalne stężenia (0,01 M do 10 M, typowo 0,1 M do 1 M), temperatury (-100°C do 250°C, typowo -78°C do 150°C, bardziej typowo -78°C do 100°C, jeszcze bardziej typowo 0°C to 100°C), naczynia reakcyjne (typowo szkło, tworzywo sztuczne, metal), rozpuszczalniki, ciśnienie, atmosfera (typowo powietrze lub tlen dla reakcji niewrażliwych na wodę lub azot lub argon, w przypadku reakcji wrażliwych na tlen lub wodę) itd., chyba, że wskazano inaczej. Wiedza o podobnych reakcjach w dziedzinie syntezy organicznej jest zastosowana dla wyboru warunków i aparatów dla „traktowania w danym procesie. W szczególności, przeciętny znawca syntezy organicznej wybierze warunki i aparaturę, po których rozsądnie oczekuje się, w oparciu o wiedzę z dziedziny, że zapewnią pomyślne przeprowadzenie reakcji chemicznych opisanego procesu.
Modyfikacje każdego z przykładowych schematów i w przykładach (poniżej „przykładowe schematy) prowadzi do różnych analogów specyficznych przykładowych produktów. Powyżej cytowana literatura opisuje użyteczne sposoby chemii organicznej, które mogą być zastosowane w takich modyfikacjach.
W każdym z przykładowych schematów może być korzystnym oddzielenie produktów reakcji od siebie i/lub materiałów wyjściowych. Pożądane produkty każdego etapu lub serii etapów są rozdzielone i/lub oczyszczone (określone tu jako rozdzielone) do pożądanego stopnia homogenności przy pomocy metod powszechnych w dziedzinie. Typowo, takie rozdziały wymagają wielofazowej ekstrakcji, krystalizowania z rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, destylowania, sublimowania lub chromatografi. Chromatografia może wymagać zastosowania dowolnej ilości metod, przykładowo: w układzie faz odrwóconych lub w zwykłym układzie faz; sączenie molekularne; wymiana jonowa; wysoko-, średnio- lub niskociśnieniowa chromatografia cieczowa i aparatów; dla analizy w małej skali;
PL 216 369 B1 pobudzanego ruchu ziaren (SMB) i preparatywnej chromatografii cienko- lub grubowarstwowej, jak również mało-skalowej chromatografii cienkowarstwowej i przepływowej.
Inny typ metod rozdziału wymaga traktowania mieszaniny odczynnikiem wybranym tak, by się wiązał z lub w inny sposób umożliwiał wydzielenie pożadanego produktu, nieprzereagowanego materiału wyjściowego, produktu ubocznego reakcji lub podobnych. Odczynniki takie obejmują adsorbenty lub absorbenty takie jak węgiel aktywowany, sito molekularne, nośniki dla wymiany jonowej lub im podobne. Alternatywnie, odczynnikami mogą być kwasy, w przypadku materiału zasadowego, zasady w przypadku kwaśnego, odczynniki wiążące takie jak przeciwciała, białka wiążące, selektywne chelatory, takie jak etery koronowe, odczynniki dla ekstrakcji jonowej ciecz/ciecz (LIX) lub podobne.
Wybór odpowiednich sposobów rozdziału zależy od charakteru uczestniczących w nim materiałów. Przykładowo, punkt wrzenia i masa molekularna w przypadku destylowania i sublimowania, występowanie lub brak polarnych grup funkcyjnych w przypadku chromatografii, stabilność materiałów w kwaśnych i zasadowych nośnikach w wielofazowej ekstrakcji i podobnych. Znawcy zastosują sposoby zapewniające największe prawdopodobieństwo osiągnięcia pożądanego rozdziału.
Pojedynczy stereoizomer, np. enancjomer, zasadniczo wolny od jego stereoizomerów może być otrzymany przez reakcję mieszaniny racemicznej przy pomocy sposobu takiego jak tworzenie diastereomeów przy pomocy optycznie aktywnego czynnika rozwijającego (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). Mieszaniny racemiczne związków chiralnych według wynalazku mogą być rozdzielone i wyizolowane przy pomocy jakiejkolwiek użytecznej metody włącznie z: (1) tworzeniem jonowych soli diastereomerowych ze związkami chiralnymi i rozdział przez frakcjonowaną krystalizacje lub inne sposoby, (2) tworzenie soli diastereomerowych z chiralnymi odczynnikami modyfikującymi, rozdział diastereomerów i przekształcenie czystych stereoizomerów i (3) rozdział substancji zasadniczo czystych lub wzbogaconych stereoizomerów bezpośrednio w warunkach chiralnych.
Przy pomocy metody (1) można utworzyć diastereomerowe sole przez reakcję enancjomerycznie czystej zasady chiralnej takiej jak brucyna, chinina, efedryna, strychnina, a-metylo-3-fenyloetyloamina (amfetamina) i podobnych z asymetrycznmi związkami posiadającymi kwasowe grupy funkcyjne, takimi jak kwas karboksylowy i kwas sulfonowy. Sole diastereomerowe mogą być zaindukowane do rozdziału przez frakcjonowaną krystalizację lub chromatografię jonową. Dla rozdziału optycznych izomerów związków aminowych, dodanie chiralnych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, takich jak kwas kamforosulfonowy, kwas winowy, kwas migdałowy lub kwas mlekowy może prowadzić do wytworzenia soli diastereomerowych.
Alternatywnie, sposób (2) w jaki substrat może być otrzymany jest reakcja z jednym enencjomerem związku chiralnego do postaci pary diastereomerowej (Eliel, E. i Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., str. 322). Diastereomerowe związki mogą być utworzone przez reakcję asymetrycznych związków z enancjomerowo czystymi odczynnikami dającymi pochodne chiralne, takie jak pochodne mentylowe, a następnie rozdział diastereomerów przez hydrolizę dającą wolny, encjomerowo wzbogacony ksantyn. Sposób określenia czystości optycznej wymaga sporządzenia estrów chiralnych takich jak ester mentylowy, np. (-)chloromrówczan mentylu w obecności zasady lub estru Moshera, octanu a-metoksy-a-(trifluorometylo)fenylu (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), z mieszaniny racemicznej i analizowanie spektrum NMR z uwagi na obecność dwóch atropoizomerycznych diastereomerów. Stabilne diastereomery atropoizomerycznych związków mogą być rozdzielone i wyizolowane przez normalną chromatografię i chromatografię na odwróconej fazie, a następnie sposobami stosowanymi dla rozdziału atropoizomerycznych naftylo-izochinolin (Hoye, T., WO 96/15111). Przy pomocy metody (3) racemicczna mieszanina dwóch enacjomerów może być rozdzielona przez chromatografię przy pomocy chiralnej fazy stacjonarnej (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Wyd. Chapman i Hall, Nowy Jork; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Wzbogacone lub oczyszczone enancjomery mogą być oczyszczone sposobami stosowanymi dla rozróżnienia innych cząsteczek chiralnych z asymetrycznymi atomami węgla, takimi jak rotacja optyczna, dichroizm kołowy.
Przykłady - rozdział ogólny
W podanych niżej przykładach przedstawiono szereg przykładowych metod sporządzania związków według wynalazku. Metody te mają służyć jako ilustracja charakteru takich sposobów wytwarzania, ale w żadnym stopniu nie stanowią ograniczenia zakresu możliwych do zastosowania metod. Określone związki według wynalazku mogą być użyte dla sporządzenia innych związków według wynalazku. Przykładowo, wewnętrzne przekształcenie różnych związków fosfonowych według wynalazku zilustrowano poniżej.
PL 216 369 B1
Wewnętrzne przekształcenie fosfonianów R-łącznik-P(O)(OR1)2, R-łącznik-P(O)(OR1)(OH) i R-łącznik-P(O)(OH)2. Poniższe schematy 32-38 opisują przygotowanie estrów fosfonowych o ogólnej 1 1 1 strukturze R-łącznik-P(O)(OR1)2, w których grupy R1 mogą być takie same lub różne. Grupy R1 przyłączone do estru fosfonianowego, lub jego prekursorów, mogą być zmienione przy pomocy ustalonych chemicznych przekształceń. Reakcje wewnętrznej przebudowy fosfonianów zilustrowano na Schemacie S32. Grupa R na Schemacie 32 reprezentuje substrukturę, np. szkielet leku, do którego przyłączo1 ny jest podstawnik, łącznik-P(O)(OR1)2 zarówno w związkach z wynalazku lub w jego prekursorach. W tym miejscu w szlaku syntezy przeprowadzającym wewnętrzne przekształcenie fosfonianu zabezpieczane mogą być określone grupy funkcyjne w R. Sposoby wykorzystane dla danego przekształce1 nia fosfonianu zależą od charakteru podstawnika R1 i substratu, do którego grupa fosfonowa jest przyłączona. Sporządzanie i hydrolizę estrów fosfonowych opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd, Wiley, 1976, str. 9ff.
Ogólnie, synteza estrów fosfonowych jest osiągnięta przez przyłączenie nukleofilowej aminy lub alkoholu do odpowiednio aktywowanego fosfonianowego elektrofilowego prekursora. Przykładowo, dodanie chlorofosfonianu do 5'-hydroksynukleozydu jest dobrze znanym sposobem przygotowania monoestrów fosforowych nukleozydu. Aktywowany prekursor może być przygotowany przy pomocy szeregu dobrze znanych sposobów. Chlorofosfoniany użyteczne dla syntezy prekursorów leku są przygotowane z podstawionego 1,3-propanodiolu (Wissner, i wsp., (1992) J. Med Chem. 35:1650). Chlorofosfoniany są sporządzone przez utlenienie odpowiednich chlorofosfolanów (Anderson, i wsp., (1984) J. Org. Chem. 49:1304), które są otrzymane przez reakcję podstawionego diolu z trichlorkiem fosforu. Alternatywnie chorofosfonian jest otrzymany przez traktowanie podstawionych 1,3-dioli chlorkiem fosforotlenowym (Patois, i wsp., (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). Rodzaje chlorofosfonianów mogą być również wytworzone in situ z odpowiedniech cyklicznych fosforków (Silverburg, i wsp., (1996) Tetrahedron Iett., 37:771-774), które z kolei mogą być otrzymane z produktu pośredniego chlorofosfolanowego lub fosforamidatu. Produkt pośredni fosforofluorourydynowy sporządzony zarówno z pirofosforanu lub kwasu fosforowego może również działać jako prekursor dla sporządzenia cyklicznego prekursora leku (Watanabe i wsp., (1988) Tetrahedron Iett., 29:5763-66).
Fosfonianowe prekursory leku według niniejszego wynalazku mogą również być przygotowane z wolnego kwasu przez reakcję Mitsunobu (Mitsunobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. Org. Chem. 57:6331), i przy pomocy innych kwaśnych odczynników do przyłączania, obejmujących, lecz nie ograniczonych do karbodiimidów (Alexander, i wsp., (1994) VB Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853; Casara I wsp., (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145; Ohashi i wsp., (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189), i soli benzotriazoliloksytris-(dimetyloamino)fosfonowych (Campagne I wsp., I (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743).
Halidy arylowe ulegają reakcji katalizowanej przez Ni+2 z fosforkowymi pochodnymi dając związki zawierające fosfoniany arylu (Balthazar, i wsp.,(1980) J. Org. Chem. 45:5425). Fosfoniany mogą być również sporządzone z chlorofosfonianów w obecności katalizatora palladowego przy pomocy aromatycznych triflatów (Petrakis i wsp. (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:2831; Lu i wsp. (1987) Synthesis 726). W innej metodzie estry fosfonianowe arylu są sporządzone z fosforanów arylu w warunkach anionowej przebudowy (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel i wsp. (1991) Synthesis, 691). Sole N-alkoksyarylowe z pochodnymi metalu alkalicznego cyklicznych fosfonianów alkilu dostarczają ogólnej syntezy dla otrzymywania heteroarylo-2-fosfonowych łączników (Redmore (1970)
J. Org. Chem. 35:4114). Wyżej wspomniane sposoby mogą również być rozszerzone na związki, 5 w których grupa W5 jest heterocykliczna. Fosfonianowe prekursory leków będące cyklicznym 1,3-propanylem są również zsyntetyzowane z fosfonowych dikwasów i podstawione propano-1,3-diolami przy pomocy odczynnika przyłączającego, takiego jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) w obecności zasady (np. pirydyny). Dla syntezy cyklicznych fosfonianów będących prekursorami leku mogą być również wykorzystane inne karbodiimidy i reakcje z odczynnikami przyłączającymi jak 1,3-diizopropylokarbodiimid lub odczynnikiem rozpuszczalnym w wodzie, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etyIokarbodiimid.
Przekształcenie diestru fosfonianowego S32.1 do odpowiedniego monoestru fosfonianowego
S32.2 (Schemat 32, Reakcja 1) jest osiągane szeregiem metod. Przykładowo, ester S32.1, w którym 1
R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, jest przekształcony do monoestru związku S32.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazabicyklooctan (DABCO) lub chinoklidyną jak opisano w J. Org. Chem. (1995) 60:2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku wodorowęglanowym takim jak toluen lub ksylen, w około 110°C. Przekształcenie diestru S32.1,
PL 216 369 B1 1 w którym R1 jest grupą arylową taką jak fenylowa lub grupą alkenylową, taką jak allilowa, do monoestru S32.2 jest osiągnięte przez traktowanie estru S32.1 zasadą taką jak wodny wodorotlenek sodu w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie. Estry fosfonianowe S32.1, w których 1 jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i inna jest alkilem, są przekształcone do monoestrów 1
S32.2, w których R1 jest alkilem przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora pallado1 wego na węglu, diestry fosfonianowe, w których obie grupy R1 są alkenylami, takimi jak allil, prze1 kształca się do monoestru S32.2, którym R1 jest alkenylem, przez traktowanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy przepływie, opcjonalnie w obecności diazabicyklooctanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem. (1973) 38:3224, dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie diestru fosfonianowego S32.1 lub monoestru fosfonianowego S32.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego S32.3 (Schemat 32, Reakcje 2 i 3) może być osiągnięte przez reakcję diestru lub, monoestru z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1979) 739. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo dichlorometan, opcjonalnie w obecności czynnika sililującego takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, 1 w temperaturze obojętnej. Monoester fosfonianowy S32.2, w którym R1 jest alkenylem, takim jak przykładowo allil, jest przekształcony do kwasu fosfonowego S32.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta. (1985) 68:618. Katali1 zowaną palladem hydrogenolizę estrów fosfonowych S32.1, w których R1 jest benzylem opisano w J. Org. Chem. (1959) 24:434. Katalizowaną platyną hydrogenolizę estru fosfonianowego S32.1, 1 w którym R1 oznacza fenyl opisano w J. Am. Chem. Soc. (1956) 78:2336.
Przekształcenie monoestru fosfonianu S32.2 do diestru fosfonianu S32.1 (Schemat 32, Reakcja 1
4), w którym nowo wprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem takim jak chloroetyl lub aralkilem, jest osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat S32.2 reaguje ze związkiem hydrok1 sylowym R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Typowo, druga grupa fosfonianowa jest inna 12 niż pierwsza wprowadzona grupa estru fosfonianowego, np. po R1 następuje wprowadzenie R2, gdzie każda R1 i R2 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem takim jak chloroetyl lub aralkilem (Schemat 32, Reakcja 4a), gdzie S32.2 jest przekształcony do S32.1a. Dogodne czynniki przyłączające to te, które są użyte dla sporządzenia estrów karboksylowych i obejmują karbodiimidy takie jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloksy)tripirolidynofosfonian heksafluorofosforanowy (PYBOP, Sigma), w przypadku którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w którym to przypadku reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku takim jak pirydyna w obecności triarylofosfiny, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie monoestru fosfonianu S32.2 do diestru S32.1 jest spowodowane przez zasto1 sowanie reakcji Mitsunobu, jak opisano powyżej. Substrat reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności azodikarboksylanu i triarylofosfiny takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, monoester fosfonowy S32.2 jest przekształcony do diestru fosfonianowego S32.1, w którym wprowadzona grupa 1 1 1
R1 jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcję monoestru z fluorowcopochodną R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, monoester fosfonowy jest przekształcony do diestru fosfonianowego przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie monoester fosfonowy S32.2 jest przekształcony do chlorowcowe1 go analogu RP(O)(OR1)CI przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu i podobnymi, jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, 11 i tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)CI reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R1OH, w obecności zasady takiej jak trietyloamina dając diester fosfonianowy S32.1.
Kwas fosfonowy R-łącznik-P(O)(OH)2 jest przekształcony do monoestru fosfonuanowego 1
RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 32, Reakcja 5) przy pomocy sposobów opisanych powyżej dla otrzymania 1 diestru fosfonianowego R-łącznik-P(O)(OR1)2 S32.1, z wyjątkiem, że użyta jest jedynie jednomolarna proporcja związku \ R1OH lub R1Br. Dialkil fosfonowy może być przygotowany zgodnie z metodami: Quast i wsp. (1974) Synthesis 490; Stowell i wsp. (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159.
Kwas fosfonowy R-łącznik-P(O)(OH)2 S32.3 jest przekształcony do diestru fosfonianu R-łącznik1
P(O)(OR1)2 S32.1 (Schemat 32, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym
PL 216 369 B1 1
R1OH, w obecności czynnika przyłączającego takiego jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku takim jak pirydyna. Alternatywnie kwasy fos1 fonowe S32.3 są przekształcone do estrów fosfonowych S32.1, w których R1 jest arylem, przez reakcję przyłączania wykorzystującą przykładowo, dicykloheksylokarbodiamid w pirydynie w około 70°C.
1
Alternatywnie, kwasy fosfonowe S32.3 są przekształcone do estrów fosfonowych S32.1, w których R1 1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady takiej jak węglan cezu, dając ester fosfonowy S32.1.
Otrzymywanie karbaminianów fosfonianu
Estry fosfonianów mogą zawierać wiązanie karbaminianowe. Otrzymywanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Perga-mon, 1995, tom 6, str. 416ff, i w Organic Functional Group Preparations, przez S. R. Sandier i W. Karo, Academic Press, 1986, str. 260ff. Grupa karbamoilowa może byc utworzona przez reakcję grupy hydroksylowej przeprowadzoną zgodnie z metodami znanymi w dziedzinie łącznie z rozwiązaniami ujawnionymi przez Ellisa w US 2002/0103378 A1 i Hajimę w US 6018049.
Schemat 33 ilustruje różne sposoby, przy pomocy których syntetyzowane jest wiązanie karbaminianowe. Jak pokazano na Schemacie 33, w ogólnej reakcji wytworzenia karbaminianów, alkohol
S33.1 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej S33,2, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak fluorowiec, imidazolil, benzotriazaolil i podobne, jak tu opisano. Aktywowana pochodna S33.2 reaguje następnie z aminą S33.3 dając karbaminian S33.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 33 przedsta30
PL 216 369 B1 wiają sposoby, dzięki którym przeprowadzona jest ogólna reakcja. Przykłady 8-10 ilustrują alternatywne sposoby otrzymywania karbaminianów.
Schemat 33, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujące pochodne chloromrówczanowe alkoholu S33.5. W procedurze tej, alkohol S33.5 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coll. tom 3, 167,1965, lub z równoważnym odczynnikiem takim jak chloromrówczan trichlorometoksylowy, jak opisano w Org. Syn. Coll. tom 6, 715,1988, dla uzyskania chloromrówczanu S33.6, ten ostatni związek reaguje następnie ze składnikiem aminowym S33.3, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, co daje karbaminian S33.7. Przykładowo, związek chloromrówczanowy S33.6 reaguje z aminą S33.3 w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak to opisano w Org. Syn. Coll. Tom 3, 167, 1965, dając karbaminian S33.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 33, Przykład 2 przedstawia reakcję związku chloromrówczanu S33.6 z imidazolem, która daje imidazolid S33.8. Wytworzony imidazolid reaguje następnie z aminą S33.3 dając karbaminiany S33.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w rozpuszczalniku aprotycznym takim jak dichlorometan w 0°C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, opcjonalnie w obecności zasady takiej jak dimetylopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
Schemat 33 Przykład 3 przedstawia reakcję chlorometanu S33.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym R”OH co daje mieszany ester węglanowy S33.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter lub dichlorometan w obecności zasady takiej jak dicykloheksyloamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy ROH jest wybrany z grupy związków S33.19 - S33.24 pokazanej na Schemacie 33 i związków podobnych. Przykładowo, jeżeli składnik ROH jest hydroksybenzotriazolem S33.19, imidem N-hydroksybursztynowym S33.20 lub pentachlorofenolem S33.21, mieszany węglan S33.10 jest otrzymany przez reakcję dichloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksyloaminy jak to opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której związek ROH jest pentafluorofenolem S33.22 lub 2-hydroksypirydyną S33.23 jest przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy, jak to opisano w Syn., 1986, 303, i Chem. Ber. 118, 468, 1985.
Schemat 33 Przykład 4 ilustruje otrzymywanie karbaminianów, w którym użyty jest alkiloksy karbonyloimidazol S33.8. W procedurze tej, alkohol S33.5 reaguje z równą molarnie ilością diimidazolu karbonylowego S33.11 dla sporządzenia produktu pośredniego S33.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloksyimidazol S33.8 reaguje następnie z równą molowo ilością aminy R'NH2 dając karbaminiany S33.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan, jak opisano w Tet. Lett., 42, 2001, 5227, co daje karbaminian S33.7.
Schemat 33, Przykład 5 ilustruje przygotowanie karbaminianów jako produktu pośredniego alkoksykarbonylobenzotriazolowego S33.13. W procedurze tej alkohol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością chlorku karbonylowego benzotriazolu S33.12, dając produkt będący alkoksykarbonylem S33.13. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen lub toluen, w obecności trzeciorzędowej organicznej aminy, takiej jak trietyloamina, jak opisano w Synthesis., 1977, 704. Produkt reaguje następnie z aminą RiNH2 dając karbaminian S33.7. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do około 80°C jak opisano w Synthesis., 1977, 704.
Schemat 33, Przykład 6 ilustruje otrzymywanie karbaminianów, w którmym węglan (RO)2CO, S33.14 reaguje z alkoholem S33.5 dając produkt pośredni alkiloksykarbonylowy S33.15. Następnie odczynnik ten reaguje z aminą R'NH2 dając karbaminian S33.7. Procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z hydroksybenzotriazolu S33.19 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z amidu N-hydroksybursztynowego jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z 2-hydroksypirydyny S33.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991, 4251; procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z 4-nitrofenolu S33.24 jest opisana w Synthesis. 1993, 103. Reakcja pomiędzy molarnie równymi ilościami alkoholu ROH i węglanu S33.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w tempraturze pokojowej.
Schemat 33, Przykład 7 ilustruje otrzymywanie karbaminianów z azydków alkoksykarbonylowych S33.16. W procedurze tej chloromrówczan alkilu S33.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydPL 216 369 B1 kiem sodu, dając azydek alkoksykarbonylowy S33.16. Ten ostatni związek reaguje następnie z molowo równą ilością aminy R'NH2 dając karbaminiany S33.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym takim jak sulfotlenek dimetylu, przykładowo jak to opisano w Synthesis., 1982,404.
Schemat 33, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcje pomiędzy alkoholem ROH i chloromrówczanową pochodną aminy S33.17. W procedurze tej, którą opisali w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reakcje są przeprowadzone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl w obecności zasady takiej jak trietyloamina, dając karbaminiany S33.7.
Schemat 33, Przykład 9 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy alkoholem ROH i izocyjanianem S33.18. W procedurze tej, opisanej w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reakcje są przeprowadzone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak eter lub dichlorometan i podobne, dając karbaminian S33.7.
Schemat 33, Przykład 10 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy alkoholem ROH i aminą RrNH2. W procedurze tej, którą opisano w Chem. Lett. 1972, 373, reagenty są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran w obecności trzeciorzędowej zasady takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i zachodzi reakcja dająca karbaminian S33.7.
Schemat 33 Przygotowanie karbaminianów
Reakcja ogólna
(3) ROH— S33.5 -► ROCOCI S33.6 ROH ROCOGR S33.10 R'NH2 - S33.3 ROCONHR' S33.7
S33.9
(4) ROH S33.5 0 S33.11 R'°yN^N R'NH2 S33 .3 ROCONHR1 S33.7
- Ó S33.8
PL 216 369 B1
PL 216 369 B1
Przygotowanie karboalkoksy podstawionych fosfonianu bisamidatów, monoamidatów, diestrów i monoestrów
Dostępnych jest szereg sposobów dla przekształcenia kwasów fosfonowych do amidatów i estrów. W jednej grupie sposobów kwas fosfonowy jest przekształcony zarówno do wyizolowanego aktywowanego produktu pośredniego, takiego jak chlorek fosforylowy lub kwas fosfonowy jest aktywowany in situ w reakcji z aminą lub związkiem hydroksylowym.
Przekształcenie kwasów fosfonowych do chlorków fosforylowych jest uzyskane przez reakcję z chlorkiem tionylu, przykładowo jak to opisano w J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53,480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, lub J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, lub przez reakcję z chlorkiem oksalilu jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 1994,116, 3251, lub J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, lub przez reakcję z pentachlorkiem fosforu, jak to opisano w J. Org. Chem., 2001, 66, 329, lub w J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. Otrzymane chlorki fosforylowe reagują następnie z aminami lub związkami hydroksylowymi w obecności zasady dając jako produkty amidat lub ester.
Kwasy fosfonowe są przekształcone do aktywowanych pochodnych imidazolilu przez reakcję z diimidazolem karbonylowym, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, lub Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885. Aktywowane pochodne sulfonyloksy są otrzymane przez reakcję kwasów fosfonowych z chlorkiem trichlorometylosulfonylowym lub z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym, jak to opisano w Tet. Lett. (1996) 7857, lub Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:663. Aktywowane pochodne sulfonyloksy reagują następnie z aminami lub związkami hydroksylowymi dając amidaty lub estry.
Alternatywnie, kwas fosfonowy i amina lub reageny hydroksylowy są połączone w obecności diimidowego czynnika sprzęgającego. Przygotowanie amidatów fosfonowych i estrów przez reakcję przyłączenia w obecności karbodiimidu dicykloheksylowego opisano, przykładowo w J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312 lub Coll. Czech. Chem. Comm. (1987) 52:2792. Użycie dimetyloaminopropylowego karbodiimidu etylowego dla aktywowania sprzęgania kwasów fosfonowych opisano w Tet. Lett., (2001) 42:8841, lub Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885.
Szereg kolejnych odczynników sprzęgających opisano dla przygotowania amidatów i estrów z kwasów fosfonowych. Odczynniki te obejmują Aidrithiol-2, i PYBOP i BOP, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, i J. Med. Chem. (1997) 40:3842, mezytyleno-2-sulfonylo-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT), jak opisano w J. Med. Chem. (1996) 39:4958, azydek difenylofosforylowy, jak opisano w J. Org. Chem. (1984) 49:1158, 1-(2,4,6-triizopropylobenzenosulfonylo-3-nitro-1,2,4-triazol (TPSNT) jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:1013, heksafluorofosforan bromotris(dimetyloamino)fosfonowy (BroP), jak opisano w Tet. Lett., (1996) 37:3997, 2-chloro-5,5-dimetylo-2-keto-1,3,2-dioksafosfinian, jak opisano w Nucleosides Nucleotides 1995,14, 871, i chlorofosforan difenylu, jak opisano w J. Med. Chem., 1988, 31, 1305.
Kwasy fosfonowe są przekształcone do amidatów i estrów przy pomocy reakcji Mitsunobu, w której kwas fosfonowy i amina lub odczynnik hydroksylowy są połączone w obecności fosfinu triarylu i azodikarboksylanu dialkilu. Procedura jest opisana w Org. Lett., 2001, 3, 643, lub J. Med. Chem.,
1997, 40, 3842.
Estry fosfonianowe są również otrzymane przez reakcję pomiędzy kwasami fosfonowymi i związkami fluorowca, w obecności dogodnej zasady. Sposób jest opisany, przykładowo w Anal. Chem., 1987, 59, 1056, lub J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, lub J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, lub Tet. Lett., 2002, 43, 1161.
Schematy 34-37 ilustrują przekształcenie estrów fosfonianu i kwasów fosfonowych do karboalkoksy podstawionych fosfonobisamidatów (Schemat 34), fosfonoamidatów (Schemat 35), monoestrów fosfonowych (Schemat 36) i diestrów fosfonowych (Schemat 37). Schemat 38 ilustruje syntezę odczynników gem-dialkilo amino fosfonowych.
Schemat 34 ilustruje różne sposoby przekształcenia diestrów fosfonowych S34.1 do fosfonobisamidatów S34.5. Diester S34.1 sporządzony jak opisano wcześniej jest zhydrolizowany zarówno do monoestru S34.2 lub do kwasu fosfonowego S34.6. Sposoby użyte dla takich przekształceń są opisane powyżej. Monoester S34.2 jest przekształcony do monoamidatu S34.3 przez reakcję z aminoestrem S34.9, w którym grupa R2 jest H lub alkilem; grupa R4b jest dwuwartościową cząsteczką alkilenu taką jak, przykładowo CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph), i podobne lub grupą łańcu5b cha bocznego występującą w naturalnych lub zmodyfikowanych aminokwasach; i grupa R5b jest C1-C12 alkilem, takim jak metyl, etyl, propyl, izopropyl lub izobutyl; C6-C20 arylem, takim jak fenyl lub podstawiony fenyl; lub C6-C20 aralkilem, takim jak benzyl lub benzohydryl. Reagenty są połączone w obecności
PL 216 369 B1 czynnika sprzęgającego takiego jak karbodiimid, przykładowo karbodiimid dicykloheksylowy, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., (1957) 79:3575, opcjonalnie w obecności czynnika aktywującego takiego jak hydroksybenzotriazol, dając produkt będący amidatem S34.3. Reakcja tworzenia amidatu zachodzi również w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak BOP jak opisano w J. Org. Chem. (1995) 60:5214, Aldrithiol, PYBOP i podobne czynniki sprzęgające użyte dla przygotowania amidatów i estrów. Alternatywnie, reagenty S34.2 i S34.9 są przekształcone do monoamidatów S34.3 przez reakcje Mitsunobu. Przygotowanie amidatów przez reakcje Mitsunobu opisano w J. Med. Chem. (1995) 38:2742. Równomolarne ilości reagentów są połączone w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w obecności triarylofosfiny i azodikarboksylanu dialkilu. Tak otrzymany ester monoamidatu S34.3 jest następnie przekształcony do amidatu kwasu fosfonowego S34.4. Warunki użyte 1 dla reakcji hydrolizy zależą od charakteru grupy R1, jak to wcześniej opisano. Amidat kwasu fosfonowego S34.4 reaguje następnie z aminoesterm S34.9, jak opisano powyżej, dając produkt będący bisamidatem S34.5, w którym podstawniki aminowe są takie same lub różne. Alternatywnie, kwas fosfonowy S34.6 może być potraktowany równocześnie dwoma różnymi estrami aminowymi, np. S34.9, gdzie R2, R4b lub R5b są różne. Otrzymana mieszanina produktów będących bisamidatem S34.5 może być następnie rozdzielona np. przez chromatografię.
Przykład takiej procedury pokazano na Schemacie 34, przykład 1. W procedurze tej fosfonian dibenzylu S34.14 reaguje z diazabicyklooctanem (DABCO) w toluenie przy skraplaniu, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, dając fosfonian monobenzylowy S34.15. Produkt reaguje następnie z równymi molarnie ilościami alaninianu etylu S34.16 i karbodiimidem dicykloheksylowym w pirydynie dając produkt będący amidatem S34.17. Grupa benzylowa jest następnie usunięta, przykładowo przez hydrogenolizę na katalizatorze palladowym, dając produkt będący monokwasem S34.18, który może
PL 216 369 B1 być niestabilny zgodnie z J. Med. Chem. (1997) 40(23):3842. Związek ten, S34.18, reaguje następnie w reakcji Mitsunobu z Ieucynianem etylu S34.19, trifenylofosfiną i dietyloazodikarboksylanem, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, dając produkt będący bisamidatem S34.20.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast Ieucynianu etylu S34.19 lub alaninianu etylu S34.16, różne aminoestry S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Alternatywnie, kwas fosfonowy S34.6 jest przekształcony do bisamidatu S34.5 przy pomocy opisanej powyżej reakcji sprzęgania. Reakcja jest przeprowadzona w jednym etapie, w którym to przypadku podstawniki pokrewne azotowi występujące w produkcie S34.5 są takie same lub w dwóch etapach, w którym to wypadku podstawniki pokrewne azotowi mogą być inne.
Przykład takiego sposobu pokazano na Schemacie 34, Przykład 2. W procedurze tej kwas fosfonowy S34.6 reaguje w roztworze pirydyny z nadmiarem fenyloalaninianu etylu S34.21 i dicykloheksylokarbodiimidem, przykładowo jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063, dając produkt będący bisamidatem S34.22.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenyloalaninianu etylu innych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Jako kolejna alternatywa, kwas fosfonowy S34.6 jest przekształcony do mono lub bis- aktywowanej pochodnej S34.7, w której Lv jest pozostawianą grupą taką jak chloro, imidazolilo, trispropylobenzenosulfonyloksy, itd. Przekształcenie kwasów fosfonowych do chlorków S34.7 (Lv=CI) jest osiągnięte przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkirm oksalilu i podobnymi jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd, Wiley, 1976, str. 17. Przekształcenie kwasów fosfonowych do monoimidazolidów S34.7 (Lv = imidazolil) opisano w J. Med. Chem., 2002, 45, 1284 i w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. Alternatywnie, kwas fosfonowy jest aktywowany przez reakcje z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym jak opisano w Nucleosides and Nucleotides, 2000,10,1885. Aktywowany produkt reaguje następnie z aminoestrem S34.9 w obecności zasady, dając bisamidat S34.5. Reakcja jest przeprowadzona w jednym etapie, w którym to przypadku występujące w produkcie S34.5 podstawniki azotowe są takie same lub w dwóch etapach za pośrednictwem produktu pośredniego S34.11, w którym to przypadku podstawniki azotowe mogą być różne.
Przykłady takich metod pokazano na Schemacie 34, Przykłady 3 i 5. W procedurze zilustrowanej na Schemacie 34, Przykład 3 kwas fosfonowy S34.6 reaguje z 10 równoważnikami molowymi chlorku tionylu, jak to opisano w Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, dając związek dichloro S34.23. Produkt reaguje następnie w temperaturze skraplania w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl i w obecności zasady, takiej jak trietyloamina z serynianem butylu S34.24, dając jako produkt bisamidat S34.25.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast serynianu butylu S34.24 różnych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
W procedurach zilustrowanych na Schemacie 34, Przykład 5, kwas fosfonowy S34.6 reaguje, jak to opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, z diimidazolem karbonylowym, dając imidazolid S34.S32. Produkt reaguje następnie w roztworze acetonitrylu w tempraturze pokojowe z jednym równoważnikiem molowym alaninianu etylu S34.33 dając produkt monopodstawienia S34.S34. Ostatni związek reaguje następnie z diimidazolem karbonylowym dając aktywowany produkt pośredni S34.35 i produkt reaguje następnie w tych samych warunkach z N-metyloalaninianem etylu S34.33a dając produkt będący bisamidatem S34.36.
Przy pomocy powyższych procedur i stosując zamiast alaninianu etylu S34.33 lub N-metyloalaninianu etylu S34.33a inne aminoestry S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Będący produktem pośrednim monoamidat S34.3 jest sporządzany również z monoestru S34.2 najpierw przez przekształcenie monoestru do aktywowanej pochodnej S34.8, w której Lv jest grupą pozostawianą taką jak fluorowiec, imidazolilowa itd., przy pomocy procedur opisanych powyżej. Produkt S34.8 reaguje następnie z aminoestrem S34.9 w obecności zasady takiej jak pirydyna, dając produkt będący monoamidatowym produktem pośrednim S34.3. Ten ostatni związek jest następnie 1 przekształcony przez usunięcie grupy R1 i sprzężenie produktu z aminoestrem S34.9, jak to opisano powyżej, dla bisamidatu S34.5.
Przykład takiej procedury, w której kwas fosfonowy jest aktywowany przez przekształcenie chlorowcowej pochodnej S34.26, pokazano na Schemacie 34, Przykład 4. W procedurze tej ester fosfonowy monobenzylu S34.15 reaguje, w dichlorometanie, z chlorkiem tionylu, jak opisano w Tet. Letters., 1994, 35, 4097, dając chlorek fosforylowy S34.26. Produkt reaguje następnie w roztworze acetonitrylu, w temp. pokojowej z 1 równoważnikiem molowym 3-amino-2-metylopropionianu etylu S34.27
PL 216 369 B1 dając produkt będący monoamidatem S34.28. Ten ostatni związek jest uwodorowany w octanie etylu nad 5% katalizatorem palladowym na węglu, dając jako produkt monokwas S34.29. Produkt jest poddany procedurze sprzęgania Mitsunobu z równą molowo ilością alaninianu butylu S34.30, fosfinianu trifenylu, dietyloazodikarboksylanu i trietyloaminy w tetrahydrofuranie, dając produkt będący bisamidatem S34.31.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-amino-2-metylopropionianu etylu S34.27 lub alaninianu butylu S34.30 innych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Aktywowane pochodne kwasu fosfonowego S34.7 są również przekształcone do bisamidatu
S34.5 przez związek diamino S34.10. Przekształcenie aktywowanych pochodnych kwasu fosfonowego, takich jak chlorki fosforylu do odpowiednich analogów amino S34.10 przez reakcję z amoniakiem opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976. Związek bisamino S34.10 reaguje następnie w podwyższonej temperaturze z haloestrem S34.12 (Hal=fluorowiec, np. F, Cl, Br, I) w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady takiej jak 4,4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) lub węglan potasu, dając bisamidat S34.5. Alternatywnie, S34.6 może być potraktowany równocześnie dwoma różnymi odczynnikami będącymi estrami aminowymi np. S34.12, gdzie R4b i R5b są różne. Otrzymana mieszanina produktów będących bisamidatem S34.5 może być następnie rozdzielona przez chromatografię.
Przykład takiej procedury pokazano na Schemacie 34, Przykład 6. W metodzie tej dichlorofosfonian S34.23 reaguje z amoniakiem, dając diamid S34.37. Reakcja jest przeprowadzona w roztworze wodnym, wodno-alkoholowym lub alkoholowym w temperaturze skraplania. Otrzymany związek diaminowy reaguje następnie z dwoma równoważnikami molowymi 2-bromo-3-metylomaślanu etylowego S34.38 w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak N-metylopirrolidon w około 150°C, w obecności zasady takiej jak węglan potasu i opcjonalnie w obecności katalitycznych ilości jodku potasu, dając produkt będący bisamidatem S34.39.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-bromo-3-metylomaślanu etylowego S34.38, innych haloestrów S34.12 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Procedury przedstawione na Schemacie 34 mogą być również zastosowane dla sporządzania bisamidatów, w których do cząsteczki aminoestru wbudowano różne grupy funkcyjne. Schemat 34, Przykład 7 ilustruje przygotowanie bisamidatów będących pochodnymi tyrozyny. W procedurze tej monoimidazolit S34.32 reaguje z tyrozynianem propylu S34.40 jak opisano w Przykładzie 5, dając monoamidat S34.41. Produkt reaguje z diimidazolem karbonylowym dając imidazolit S34.42 i matreiał ten reaguje z kolejnym równoważnikiem molowym tyrozynianu propylu dając produkt będący bisamidatem S34.43.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tyrozyniany propylu S34.40, inne aminoestry S34.9, otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5. Aminoestry użyte na dwóch etapach powyższej procedury mogą być takie same lub różne, tak że sporządzane są bisami daty o takich samych lub różnych podstawnikach aminowych.
Schemat 35 ilustruje sposoby sporządzania monoamidatów fosfonowych.
W jednej procedurze monoester fosfonowy S34.1 jest przekształcony, jak to opisano na Schemacie 34 do aktywowanej pochodnej S34.8. Związek ten reaguje następnie, jak to opisano powyżej z aminoestrem S34.9 w obecności zasady, dając produkt będący monoamidatem S35.1.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 35, Przykład 1. W metodzie tej fosfonian monofenylu S35.7 reaguje z przykładowo, chlorkiem tionylu, jak opisano w J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367 co daje produkt chlorowcowy S35.8. Produkt reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 34 z alaninianem etylu S3 dając amidat S35.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używajac zamiast alaninianu etylu S35.9 innych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S35.1.
Alternatywnie, monoester fosfonowy S34.1 jest sprzęgnięty jak opisano na Schemacie 34, 1 z aminoestrem S34.9 dając produkt będący amidatem S335.1. Jeśli jest to niezbędne podstawnik R1 jest następnie zmieniony, przez pierwotne cięcie dające kwas fosfonowy S35.2. Procedury dla tego 1 przekształcenia zależą od charakteru grupy R1 i są opisane powyżej. Kwas fosfonowy jest następnie przekształcony do produktu będącego amidatem estru S35.3, przez reakcję ze związkiem hydroksy33 lowym R3OH, w którym grupa R3 jest arylem, związkiem heterocyklicznym, alkilem, cykloalkilem, haloalkilem itd., przy pomocy tych samych procedur sprzęgania (karbodiimid, Aldrithiol-2, PYBPO, reakcja Mitsunobu, itd.) opisanych na Schemacie 34 dla sprzęgania amin i kwasów fosfonowych.
PL 216 369 B1
PL 216 369 B1
PL 216 369 B1
Przykłady niniejszej metody pokazano na Schemacie 35, Przykłady 2 i 3. W sekwencji przedstawionej na Przykładzie 2 fosfonian monobenzylowy S35.ll jest przekształcony przez reakcje z alaninianem etylu, przy pomocy jednej z metod opisanych powyżej, do monoamidatu
535.12. Grupa benzylowa jest następnie usunięta przez katalityczne uwodorowanie w roztworze octanu etylu nad 5% katalizatorem palladowym na węglu, co daje amidat kwasu fosfonowego
535.13. Produkt reaguje następnie w roztworze dichlorometanu w temp. pokojowej z równymi molarnie ilościami 1-(dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i trifluoroetanolu S35.14, przykładowo jak opisano w Tet. Lett., 2001, 42, 8841, co daje ester amidatu S35.15.
Na sekwencji przedstawionej na Schemacie 35, Przykład 3 monoamidat S35.13 jest sprzężony, w roztworze tetrahydrofuranu w temp. pokojowej z równymi molarnie ilościami karbodiimidatu dicykloheksylowego i 4-hydroksy-N-metylopiperydyną S35.16, co daje produkt będący estrem amidatu S35.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast alaninianu etylu S35.12 innych monokwasów S35.2 i zamiast trifluoroetanolu S35.14 lub 4-hydroksy-N-metylopiperydyny S35.16 innych 3 związków hydroksylowych R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty S35.3.
Alternatywnie, aktywowany ester fosfonowy S43.8 reaguje z aminiakiem dając amidat S35.4.
Produkt reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 34 z haloestrem S35.5 w obecności zasady, co 1 daje produkt będący amidatem S35.6. Jeśli jest to odpowiednie, zmieniony jest charakter grupy R1, przy pomocy wyżej opisanych procedur, co daje produkt S35.3. Sposób jest zilustrowany na Schemacie 35, Przykład 4. W tej sekwencji, chlorek fosforylanu monofenylowego S35.18 reaguje jak opisano na Schemacie 34 z amoniakiem, dając aminowy produkt S35.19. Materiał ten reaguje następnie w roztworze N-metylopirrolidyny w 170°C z 2-bromo-3-fenylopropionianem butylu S35.20 i węglanem potasu, dając produkt będący amidem S35.21.
Przy pomocy tych procedur, lecz używając zamiast 2-bromo-3-fenylopropionianu butylu S35.20, innych haloestrów S35.5 otrzymywane są odpowiednie produkty S35.6.
Produkty będące monoamidatem S35.3 są również otrzymane z podwójnie aktywowanych pochodnych fosfonowych S34.7. W procedurze tej, przykłady której opisano w Synlett., 1998,1, 73, produkt pośredni S34.7 reaguje z ograniczoną ilością aminoestru S34.9 dając produkt mono podstawie3 nia S34.11. Ostatni związek reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R3OH w polarnym, organicznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, dając ester monoamidatowy S35.3.
PL 216 369 B1
Sposób jest zilustrowany na Schemacie 35, Przykład 5. W metodzie tej dichlorek fosforytowy S35.22 reaguje w roztworze dichlorometanu z jednym równoważnikiem molowym N-metylotyrozynianu etylu S35.23 i dimetyloaminopirydyną co daje monoamid S35.24, produkt reaguje następnie z fenolem S35.25 w dimetyloformamidzie zawierającym węgaln potasu, co daje produkt będący estrem amidatu S35.26.
Przy pomocy tych procedur, lecz używając zamiast N-metylo tyrozynianu etylu S35.23 lub feno3 lu S35.25, aminoestrów S34.9 i/lub związków hydroksylowych R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty S35.3
PL 216 369 B1
Schemat 35 przykład 3
O
R-link—f3-~OH NH
Me—
CO2Et
S35.13
Schemat 35 przykład 4
O
R-hnk—β-OPh — Ci
S35.18
o ^R-Mnk—β-ΟΡΚ nh2
S35.19
O .
R-link—F>—O—( N-Me
NH λ—Z
Me—ζ
CO2Et S35.17
BrCH{Bn)CO2Bu O
-—R-fink—P-OPh $35.20
Brt—
NH
CO2Bu
S35.21
PhOH
S35.25
Schemat 36 ilustruje sposoby sporządzania karboalkoksy podstawionych diestrów fosfonianu, w których jedna z grup estrowych ma wbudowany podstawnik karboalkoksylowy.
W pewnej procedurze monoester fosfonowy S34.1, przygotowany jak opisano powyżej, jest sprzęgnięty, przy pomocy jednej z metod opisanych powyżej z hydroksyestrem S36.1, w którym grupy R4b i R5b są jak opisano na Schemacie 34. Przykładowo równomolarne ilości reagentów są sprzęgnięte w obecności karbodiimidu, takiego jak karbodiimid dicykloheksylowy, jak to opisano w Aust. J. Chem., 1963, 609, opcjonalnie w obecności dimetyloaminopirydyny, jak to opisano w Tet., 1999, 55, 12997. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej.
PL 216 369 B1
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 36, Przykład 1. W metodzie tej fosfonian monofenylu S36.9 jest sprzęgnięty w roztworze dichlorometanu w obecności karbodiimidu dicykloheksylowego z 3-hydroksy-2-metylopropionianem etylu S36.10, dając mieszany diester fosfonowy S36.11.
Przy pomocy tej procedury, lecz stosując zamiast 3-hydroksy-2-metylopropionianu etylu S36.10 inne hydroksyestry S33.1 otrzymywane są odpowiednie produkty.
Przekształcenie monoestru fosfonianowego S34.1 do mieszanego diestru S36.2 jest również osiągnięte przez reakcję przyłączenia Mitsunobu z hydroksyestrem S36.1 jak opisano w Org. Lett., 2001, 643. W metodzie tej reagenty 34.1 i S36.1 są połączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w obecności triarylofosfiny i azodikarboksylany dialkilu co daje mieszany diester 1
S36.2. Podstawnik R1 jest zmieniony przez cięcie, przy pomocy sposobów opisanych wcześniej, co daje produkt będący monokwasm S36.3. Produkt jest następnie sprzęgnięty przykładowo przy pomo3 cy sposobów opisanych powyżej, ze związkiem hydroksylowym R3OH, co daje produkt będący diestrem S36.4.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 36, Przykład 2. W metodzie tej fosfonian monoallilu S36.12 jest sprzęgnięty w roztworze tetrahydrofuranu w obecności trifenylofosfiny i dietyloazodikarboksylanu z mleczanem etylu S36.13, dając mieszany diester S36.14. Produkt reaguje z chlorkiem (trifenylofosfino)rodowym (katalizator Wilkinsona) w acetonitrylu jak opisano wcześniej, dla usunięcia grupy allilowej i otrzymania produktu będącego monokwasem S36.15. Ten ostatni związek jest następnie sprzęgnięty w roztworze pirydyny w temperaturze pokojowej w obecności karbodiimidu dicykloheksylu, z jednym równoważnikiem molowym 3-hydroksypirydyny S36.16, dając mieszany diester S36.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast mleczanu etylu S36.13 lub 3-hydro3 ksypirydyny inne hydroksyestry S36.1 i/lub inny związek hydroksylowy R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty S36.4.
Mieszane diestry S36.2 są również otrzymane z monoestrów S34.1 za pośrednictwem produktów pośrednich aktywowanych monoestrów S36.5. W procedurze tej monoester S34.1 jest przekształcony do aktywowanego związku S36.5, przez reakcje z przykładowo, pentachlorkiem fosforu, jak opisano w J. Org. Chem., 2001, 66, 329, lub z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu (Lv = Cl), lub z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym w pirydynie jak opisano w Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, lub z diimidazolem karbonylowym, jak opisano w J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. Otrzymany aktywowany monoester reaguje z hydroksyestrem S36.1, jak opisano powyżej, dając mieszany diester S36.2.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 36, Przykład 3. W sekwencji tej fosfonian monofenylowy S36.9 reaguje, w roztworze acetonitrylu w 70°C z dziesięcioma równoważnikami chlorku tionylu, tak że powstaje chlorek fosforylowy S36.19. Produkt reaguje następnie z 4-karbamoilo-2-hydroksymaślanem etylu S36.20 w dichlorometanie zawierającym trietyloaminę, dając mieszany diester S36.21.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 4-karbamoilo-2-hydroksymaślanu etylu S36.20, innych hydroksyestrów S36.1 otrzymywane są odpowiednie produkty S36.2.
Mieszane fosfoniany diestrów są również otrzymywane przy pomocy szlaku alternatywnego, 3 przez wbudowanie grupy R3O do produktu pośredniego S36.3, do którego cząsteczka hydroksyestru jest już wbudowana. W procedurze tej produkt pośredni będący monokwasem S36.3 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej S36.6, w której Lv jest grupą pozostawioną taka jak chloro, imidazolo i podobna, jak opisano wcześniej. Aktywowany produkt pośredni reaguje następnie ze związkiem hy3 droksylowym R3OH, w obecności zasady, dając produkt będący mieszanym diestrem S36.4.
Sposób jest zilustrowany na Schemacie 36, Przykład 4. W sekwencji tej monokwas fosfonowy
S36.22 reaguje z chlorkiem trichlorometanosulfonylowym w tetrahydrofuranie zawierającym kollidynę, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, dając produkt będący trichlorometanosulfonylotlenkiem S36.23. Związek ten reaguje z 3-(morfolinometylo)fenolem S36.24 w dichlorometanie zawierającym trietyloaminę, dając produkt będący mieszanym diestrem S36.25.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-(morfolinometylo)fenolu S36.24, 3 innych alkoholi R3OH otrzymywane są odpowiednie produkty S36.4.
Estry fosfonianowe S36.4 są również otrzymywane przez reakcje alkilowania przeprowadzone na monoestrach S34.1. Reakcja pomiędzy monokwasem S34.1 i haloestrem S36.7 jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, jak opisano w Anal. Chem., 1987, 59, 1056, lub trietyloaminy, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, lub
PL 216 369 B1 w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak benzen w obecności 18-koronowy-6 jak opisano w Syn. Comm., 1995, 25, 3565.
Metodę zilustrowano na Schemacie, Przykład 5. W procedurze tej, monokwas S36.26 reaguje z 2-bromo-3-fenylopropionianem etylu S36.27 i diizopropyloetyloaminą w dimetyloformamidzie w 80°C dając produkt będący mieszanym diestrem S36.28.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 2-bromo-3-fenylopropionianu etylu S36.27, innych haloestrów S36.7 otrzymywane są odpowiednie produkty S36.4.
PL 216 369 B1
PL 216 369 B1
Schemat 37 ilustruje sposoby otrzymywania diestrów fosfonowych, w których oba podstawniki estrowe mają wbudowane grupy karboalkoksylowe.
Związki są otrzymane bezpośrednio lub niebezpośrednio z kwasów fosfonowych S34.6. W jednej alternatywie kwas fosfonowy jest sprzęgnięty z hydroksyestrem S37.2, przy pomocy warunków opisanych wcześniej na Schematach 34-36, takich jak reakcje przyłączania przy pomocy karbodiimidu dicykloheksylowego lub podobnych reagentów lub w warunkach reakcji Mitsunobu, dając produkt będący diestrem S37.3, w którym identyczne są podstawniki estrowe.
Sposób ten jest zilustrowany na Schemacie 37, Przykład 1. W procedurze tej kwas fosfonowy
S34.6 reaguje z trzema równoważnikami molowymi mleczanu butylu S37.5 w obecności Aldithiol-2 i fosfonianu difenylu w pirydynie w około 70°C dając diester S37.6.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast mleczanu butylu S37.5, innych hydroksyestrów S37.2 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
Alternatywnie, diestry S37.3 są otrzymywane przez alkilowanie kwasu fosfonowego S34.6 haloestrem S37.1. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona jak opisano na Schemacie 36 dla sporządzania estrów S36.4.
Sposób ten jest zilustrowanym na Schemacie 37, Przykład 2. W procedurze tej kwas fosfonowy
534.6 reaguje z nadmiarem 3-bromo-2-metylopropionianu etylu S37.7 i diizopropyloetyloaminy w dimetyloformamidzie w około 80°C, jak opisano w Anal. Chem., 1987, 59,1056, co daje diester S37.8
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 3-bromo-2-metylopropionianu etylu S37.7, innych haloestrów S37.1 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
Diestry S37.3 są również otrzymane przez reakcję podstawienia aktywowanych pochodnych
534.7 kwasu fosfonowego, hydroksyestrami S37.2. Reakcja podstawienia jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku w obecności dogodnej zasady, jak opisano na Schemacie 36. Reakcja podstawienia jest przeprowadzona w obecności nadmiaru hydroksyestru, dając produkt będący diestrem
PL 216 369 B1
S37.3, w którym podstawniki estrowe są identyczne lub sekwencyjne z ograniczoną ilością hydroksyestrów, dla przygotowania diestrów S37.2, w których podstawniki estrowe są inne.
Sposoby są zilustrowane na Schemacie 37, Przykłady 3 i 4. Jak pokazano na Przykładzie 3, dichlorek fosforylowy S35.2 reaguje z trzema równoważnikami molowymi 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)propionianu etylu S37.9 w tetrahydrofuranie zawierającym węglan potasu, dla otrzymania produktu, będącego diestrem S37.10.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)propionianu etylu S37.9, innych hydroksyestrów S37.2 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
Schemat 37, Przykład 4 przedstawia reakcje podstawienia pomiędzy równomolarnymi ilościami dichlorku fosforylowego S35.22 i 2-metylo-3-hydroksypropionianu etylu S37.11, co daje produkt będący monoestrem S37.12. Reakcja jest przeprowadzona w acetonitrylu w 70°C w obecności diizopropyloetyloaminy. Produkt S37.12 reaguje następnie w tych samych warunkach z jednym równoważnikiem molowym mleczanu etylu S37.13, dając produkt będący diestrem S37.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-metylo-3-hydroksypropionianu etylu S37.11 i mleczanu etylu S37.13, sekwencyjnych reakcji z różnymi hydroksyestrami S37.2 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
PL 216 369 B1
Produkty pośrednie kwasu 2,2-dimetylo-2-aminoetylofosfonowego mogą być przygotowane przy pomocy szlaku ze Schematu 5. Kondensacja 2-metylo-2-propanosulfinamidu z acetonem daje iminę sulfinylową S38.11 (J. Org. Chem. 1999, 64, 12). Dodanie dimetylo metylofosfonianu litu do S38.11 daje S38.12. Kwaśna metanoliza S38.12 dostarcza aminę S38.13. Zabezpieczenie aminy grupą Cbz i usunięcie grup metylowych daje kwas fosfonowy S38.14, który może być przekształcony do pożądanego S38.15 (Schemat 38a) przy pomocy sposobów, które opisano wcześniej. Alternatywne syntezy związku S38.14 są również pokazane na Schemacie 38b. Komercyjnie dostępny 2-amino-2-metylo-1-propanol jest przekształcony do azyrydyn S38.16 zgodnie z metodami z literatury (J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; Syn. Lett. 1997, 8, 893). Azyrydyna otwarta fosforkiem daje S38.17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21,1623). Odbezpieczenie S38.17 daje S38.14.
Schemat 38a
Przykłady i przykładowe postaci
Przykłady:
BzO bromek 2-deoksy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoilo-a-D-arabinofuranozylu (2) Tann et al., JOC 1985, 50, str. 3644 Howell et al. JOC 1988, 53, str. 85
PL 216 369 B1
Do roztworu 1 (120 g, 258 mmol) dostępnego komercyjnie z Davos lub CMS Chemicals w CH2CI2 (1 L) dodano 33% HBr / kwas octowy (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godz., schłodzono w łaźni wodno-lodowej i powoli zobojętniono przez 1-2 godz. przy pomocy NaHCO3 (roztwór 150 g/1,5 L). Fazę CH2CI2 rozdzielono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i wypłukano NaHCO3 aż do momentu, gdy nie stwierdzono obecności kwasu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując produkt 2 jako żółty olej (około 115 g).
2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoilo-3-D-arabinofuranozylo-9H-6-chloropuryna (3)
Ma i wsp., J. Med. Chem. 1997, 40, 2750
Marquez i wsp., J. Med. Chem. 1990, 33, 978
Hildebrand i wsp., J. Org. Chem. 1992, 57, 1808
Kazimierczuk i wsp. JACS 1984, 106, 6379
Do zawiesiny NaH (14 g, 60%) w acetonitrylu (900 ml) dodano w trzech porcjach 6-chloropurynę (52,6 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz.. Kroplami dodano roztwór 2 (258 mmol) w acetonitrylu (300 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję stłumiono kwasem octowym (3,5 ml) przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 przefiltrowano i zatężono. Pozostałość potraktowano CH2CI2 i następnie EtOH (ogólnie ~1:2), dla wytrącenia pożądanego produktu 3 jako żółtej substancji stałej (83 g, 65% z 1).
2-deoksy-2-fluoro-[e]-D-arabinofuranozylo-6-metoksyadenina (4)
Do zawiesiny 3 (83 g, 167 mmol) w metanolu (1 L) w 0°C dodano NaOMe (25% wag., 76 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. i następnie reakcję stłumiono kwasem octowym (około 11 ml, pH=7). Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany produkt rozdzielono pomiędzy heksan i wodę (około 500 ml heksanu i 300 ml wody). Fazę wodną oddzielono i fazę organiczną ponownie zmieszano z wodą (około 300 ml). Frakcje wodne połączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do około 100 ml. Produkt 4 wytrącono i zebrano przez filtrowanie (42 g, 88%).
2-deoksy-2-fluoro-5-carboksy-[e]-D-arabinofuranozylo-6-metoksyadenina (5)
Moss et al. J. Chem. Soc. 1963, str 1149
Mieszaninę Pt/C (10%, 15 g (20-30% równoważników molowych) jako mieszanka wodna) i NaHCO3 (1,5 g, 17,94 mmol) w H2O (500 ml) mieszano w 65°C pod H2 przez 0,5 godz.. Następnie mieszaninie
PL 216 369 B1 reakcyjnej pozwolono na schłodzenie się, umieszczono pod próżnią i kilkukrotnie wypłukano N2 dla całkowitego usunięcia H2. Następnie w temperaturze pokojowej dodano związek 4 (5,1 g, 17,94 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 65°C pod O2 (balon) aż do zakończenia reakcji przez LC-MS (typowo 24-72 godz.). Mieszaninę schłodzono do temp. pokojowej i przefiltrowano. Pt/C wypłukano łagodnie H2O. Połączone filtraty zatężono do ~30 ml i zakwaszono (pH 4) przez dodanie HCI (4 N) w 0°C. Wytrącony czarny osad zebrano przez filtrowanie. Nieoczyszczony produkt rozpuszczono w minimalnej ilości metanolu i przefiltrowano przez warstwę żelu krzemionkowego (wymywając metanolem). Filtrat zatężono i wykrystalizowano z wody, otrzymując związek 5 (2,5 g) jako prawie białą substancję stałą.
(2'R, 3'S, 4'R, 5'R)-6-Metoksy-9-[tetrahydro-4-jodo-3-fluoro-5-(dietoksyfosfinylo)metoksy-2-furanylo]puryna (6)
Zemlicka i wsp., J. Amer. Chem. Soc. 1972, 94, str. 3213
Do roztworu 5 (22 g, 73,77 mmol) w DMF (400 ml) dodano DMF acetal dineopentylu (150 ml, 538 mmol) i kwas metanosulfonowy (9,5 ml, 146,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80-90°C (temperatura wewnętrzna) przez 30 minut, następnie schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną rozdzielono i wypłukano NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość i dietyl (hydroksymetylo)fosfonowy (30 ml, 225 mmol) rozpuszczono w CH2CI2 (250 ml) i schłodzono do -40°C. Kroplami dodano roztwór monobromku jodu (30,5 g, 1,1 mol) w CH2CI2 (100 ml). Mieszaninę mieszano w -20 do -5°C przez 6 godzin. Reakcję następnie stłumiono NaHCO3 i Na2S2O3. Fazę organiczną rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne wypłukano solanką, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym, otrzymując produkt 6 (6 g, 15,3%).
Alternatywna procedura dla preparatyki 6.
Roztwór 5 (2,0 g, 6,7 mmol) w THF (45 ml) potraktowano, pod N2, fosfiną (2,3 g, 8,7 mmol). Wolno dodano azodikarboksylan diizopropylu (1,8 g, 8,7 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml) i następnie poddano działaniu dietylo(hydroksymetylo)fosfonianu (4,5 g, 27 mmol). Mieszaninę schłodzono do -60°C i następnie dodano zimny roztwór monobromku jodowego (2 g, 9,6 mmol) w CH2CI2 (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -10°C i następnie trzymano w -10°C przez 1 godz.. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, wypłukano nasyconym, wodnym NaHCO3 i następnie wodnym tiosiarczanem sodu. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (wymywając 25% octanem etylu w CH2CI2, następnie zmieniając na 3% metanol w CH2CI2) co dało produkt 6 (0,9 g, 33%).
(2'R, 5'R)-6-metoksy-9-[3-fluoro-2,5-dihydro-5-(dietoksyfosfinylo)metoksy-2-furanylo]puryna (7) Do roztworu związku 6 (6 g, 11,3 mmol) w kwasie octowym (2,5 ml) i metanolu (50 ml) wkroplono NaCIO (10-13%) (50 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godz. i zatężono
PL 216 369 B1 pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano octanem etylu i następnie przefiltrowano dla usunięcia substancji stałej. Filtrat zatężono i pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym otrzymując produkt 7 (4 g, 88%).
Sól disodowa (2'R, 5'R)-9-(3-fluoro-2,5-dihydro-5-fosfonometoksy-2-furanylo)adeniny (8)
Roztwór związku 7 (2,3 g, 5,7 mmol) w metanolu (6 ml) zmieszano z wodorotlenkiem amonowym (28-30%) (60 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 120°C przez 4 godz., schłodzono i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono pod próżnią przez 12 godz.. Pozostałość rozpuszczono w DMF (40 ml) i dodano bromotrimetylosilan (3,5 ml). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 16 godzin i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodnym NaHCO3 (2,3 g w 100 ml wody). Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono na kolumnie C-18 (40 μm), wymywając wodą. Frakcje wodne wysuszono otrzymując sól disodową 8 (1,2 g, 57%).
Przykład otrzymywania monoamidatu (9).
Sól disodową 8 (25 mg, 0,066 mmol), chlorowodorek estru (S)-Ala-O-cyklobutylowego (24 mg, 2eq., 0,133 mmol) i fenol (31 mg, 0,333 mmol) mieszano w bezwodnej pirydynie (1 ml). Dodano trietyloaminę (111 μΙ, 0,799 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C pod azotem. W oddzielnej kolbie stożkowej rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (0,5 ml) 2'-Aldrithiol (122 mg, 0,466 mmol) i trifenylofosfinę (103 mg, 0,466 mmol) i otrzymany żółty roztwór mieszano przez 15-20 min. Roztwór dodano następnie w jednej porcji do roztworu 8.
Połączone mieszaniny mieszano w 60°C pod azotem przez 16 godz. co dało klarowny żółty do jasnobrązowego, roztwór. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w CH2CI i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (wymywanie liniowym gradientem 0 do 5% MeOH w CH2Cl2), co dało olej. Otrzymany olej rozpuszczono w acetonitrylu i wodzie i oczyszczono przez preparatywny HPLC (liniowy gradient, 5-95% acetonitryl w wodzie). Czyste frakcje połączono i zliofilizowano otrzymując monoamidat 9 jako biały proszek.
Przykład otrzmywania bis amidatu (10).
Sól disodową 8 (12 mg, 0,032 mmol) i chlorowodorek estru (S)-Ala-O-n-Pr (32 mg, 6eq.,
0,192 mmol) zmieszano w bezwodnej pirydynie (1 ml). Dodano trietyloaminę (53 μΙ, 0,384 mmol)
PL 216 369 B1 i otrzymaną mieszanine mieszano w 60°C pod azotem. W oddzielnej kolbie stożkowej rozpuszczono, w bezwodnej pirydynie (0,5 ml) 2'-Aldrithiol (59 mg, 0,224 mmol) i trifenylofosfinę (49 mg, 0,224 mmol) i otrzymany żółty roztwór mieszano przez 15-20 min.. Roztwór dodano następnie w jednej porcji do roztworu 8. Połączone mieszaniny mieszano w 60°C pod azotem przez 16 godz., co dało klarowny roztwór żółty do jasnobrązowego. Następnie mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w CH2CI2 i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (wymywając liniowym gradientem 0 do 5% MeOH w CH2CI2) co dało olej. Otrzymany olej rozpuszczono w acetonitrylu i wodzie i oczyszczono przez preparatywną HPLC (liniowy gradient, 5-95% acetonitryl w wodzie). Oczyszczone frakcje połączono i zliofilizowano, co dało bisamidat jako biały proszek.
Przykład przygotowania monoamidatu (11)
Związek 8 (1,5g, 4 mmol) zmieszano z solą HCI estru etylowego alaniny (1,23 g, 8 mmol) i fenolem (1,88 g, 20 mmol). Dodano bezwodną pirydynę (35 ml), a następnie TEA (6,7 ml, 48 mmol). Mieszaninę mieszano w 60°C pod azotem przez 15-20 min. W oddzielnej kolbie stożkowej 2'-Aldrithiol (7,3 g) zmieszano z trifenylofosfiną (6,2 g) w bezwodnej pirydynie (5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10-15 min. otrzymując klarowny jasnożółty roztwór. Następnie roztwór dodano do powyższej mieszaniny i mieszano przez noc w 60°C. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem dla usunięcia pirydyny. Otrzymane resztki rozpuszczono w octanie etylu i wypłukano nasyconym roztworem biwęgalnu sodu (2x) i następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w dichlorometanie i naniesiono na suchą kolumnę CombiFIash, 40 g, wymywając liniowym gradientem 0-5% metanolu w dichlorometanie przez 10 min. i następnie 5% metanolem w dichlorometanie przez 7-10 min. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując pianę. Pianę rozpuszczono w acetonitrylu i oczyszczono przez preparatywną HPLC otrzymując 11 (0,95 g). Rozpuszczono 11 (950 mg) w małej ilości acetonitrylu i pozostawiono na noc w temp. pokojowej. Przez filtrowanie zebrano substancję stałą i wypłukano ją małą ilością acetonitrylu. Substancją stałą była GS-327625. Następnie filtrat zredukowano pod obniżonym ciśnieniem i naniesiono na kolumnę Chiralpak AS-H zrównoważoną buforem A, 2% etanol w acetonitrylu. Izomer A, 12, wymyto buforem A z szybkością 10 ml/min. przez 17 min.. Następnie użyto buforu 13, 50% metanol w acetonitrylu dla wymycia z kolumny w ciągu 8 min. izomeru 13. Usunięto cały rozpuszczalnik i następnie ponownie zawieszono w acetonitrylu i wodzie. Zliofilizowano próbki (masa - 348 mg).
P r z y k ł a d 11b 1H NMR (CDCI3) 8,39 (s, 1H) 8,12 (s, 1H) 6,82 (m, 1H) 5,96-5,81 (m, 4H) 4,03-3,79 (m,
10H) 3,49 (s, 1H) 3,2 (m, 2H) 1,96-1,69 (m, 10H) 1,26 (m, 4H) 0,91 (m, 12H) 31P NMR (CDCI3) 20,37 (s, 1P)
MS (M+1) 614
PL 216 369 B1
P r z y k ł a d 12b
1H NMR (CDCI3) 8,39 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 7,27-7,11 (m, 5H) 6,82 (s, 1H) 5,97-5,77 (m, 4H)
4,14-3,79 (m, 6H) 3,64 (t, 1H) 2,00-1,88 (bm, 4H) 1,31 (dd, 3H) 0,91 (m, 6H), 31P NMR (CDCI3) 20,12 (s, 0,5P) 19,76 (s, 0,5P)
MS (M+1) 535 P r z y k ł a d 13b 1H NMR (CDCI3): 8,39 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,81 (m 1H), 5,95 (m, 1H), 5,81(s, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,25 (m, 12H), 0,90 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 586,3 P r z y k ł a d 14 1H NMR (CDCI3): 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 8H), 0,92 (m, 12H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 614,3 P r z y k ł a d 15 1H NMR (CDCI3): 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 5,93 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,91 (m, 6H), 3,42 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 12H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 586,3 P r z y k ł a d 16 1H NMR (CDCI3): 8,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 6,18 (s, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,32 (m, 10H), 0,92 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 614,3 P r z y k ł a d 17 1H NMR (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,04 (m, 8H), 1,66 (m, 4H), 1,38 (m, 6H), 0,98 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 558,3 P r z y k ł a d 18 1H NMR (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,04 (m, 8H), 1,67 (m, 4H), 1,23 (m, 6H), 0,95 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 558,3 P r z y k ł a d 19 1H NMR (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,03 (m, 8H), 1,66 (m, 8H), 0,93 (m, 12H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 586,3 P r z y k ł a d 20 1H NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,21 (m, 10H), 6,80 (m 1H), 5,91 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,04 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,47 (m, 8H), 0,92 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 738,4 P r z y k ł a d 21 1H NMR (CD3OD): 8,24 (s, 2H), 7,33 (m, 10H), 6,81 (m 1H), 5,88 (s, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,12 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 1,35 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 654,3 P r z y k ł a d 22 1H NMR (CDCI3) 8,38 (d, 1H) 8,12 (d, 1H) 7,31-7,10 (m, 5H) 6,81 (m, 1H) 5,98-5,75 (m, 4H) 4,23-3,92 (Μ, 7H) 3,65 (m, 1H) 1,63 (m, 3H) 1,26 (m, 4H) 1,05-0,78 (m, 3H) 31P NMR 21,01 (s, 0,6P) 20,12 (s, 0,4P)
MS (M+1) 521 P r z y k ł a d 23 1H NMR (CDCI3) 8,40 (d, 1H) 8,13 (d, 1H) 7,30-7,10 (m, 5H) 6,82 (m, 1H) 5,99-5,77 (m, 3H) 4,22-3,92 (m, 6H) 3,61 (m, 1H) 1,65 (m, 4H) 1,26-0,71 (m, 6H) 31P NMR (CDCI3) 20,99 (s, 0,6P) 20,08 (s, 0,4P)
MS (M+1) 535 P r z y k ł a d 24 1H NMR (CDCI3) 8,39 (d, 1H) 8,08 (d, 1H) 7,28-6,74 (m, 10H) 5,90 (m, 4H) 4,37 (m, 1H)
4,05 (m, 5H) 3,56 (m, 2H) 2,99 (m, 2H) 1,55 (m, 2H) 1,22 (m, 3H) 0,88 (m, 3H) 31P NMR (CDCI3) 20,95 (s, 0,5P) 20,01 (s, 0,5P)
MS (M+1) 611
PL 216 369 B1
P r z y k ł a d 25 1H NMR (CDCI3) 8,38 (d, 1H) -8,11 (s, 1H) 7,31-7,11 (m, 5H) 6,82 (s, 1H) 5,96-5,76 (m, 4H) 4,22-3,63 (m, 6H) 2,17 (bm, 2H) 1,65 (m, 2H) 1,30 (m, 4H) 0,88 (m, 3H), 31P NMR (CDCI3) 20,75 (s, 0,5P) 19,82 (s, 0,5P)
MS (M+1) 521 P r z y k ł a d 26 1H NMR (CDCI3) 8,40 (d, 1H) 8,09 (d, 1H) 7,27-6,74 (m, 10H) 5,93-5,30 (m, 4H) 4,39 (m, 1H) 4,14-3,77 (m, 4H) 3,58 (m, 2H) 2,95 (m, 2H) 1,90 (m, 3H) 1,26 (m, 1H) 0,85 (m, 6H), 31P NMR (CDCI3) 20,97 (s, 0,5P) 20,04 (s, 0,5P)
MS (M+1) 611 P r z y k ł a d 27 1H NMR (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,02 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 1,23 (m, 12H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 530,2 P r z y k ł a d 28 1H NMR (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,01 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 12H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 558,3 P r z y k ł a d 29 1H NMR (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 4,01 (m, 8H), 1,66 (m, 8H), 1,32 (m, 8H), 0,96 (m, 12H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 642,4 P r z y k ł a d 30 1H NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (m, 10H), 6,80 (m 1H), 5,90 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,25 (m, 4H), 4,57 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,92 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 706,4 P r z y k ł a d 31 1H NMR (CD3OD): 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,51 (m, 26H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 666,5 P r z y k ł a d 32 1H NMR (CDCI3) 8,39 (s, 1H) 8,17 (d, 1H) 7,32-6,82 (m, 5H) 6,82 (s, 1H) 5,98-5,81 (m, 3H) 4,27-3,64 (m, 6H) 1,94 (m, 1H) 0,90 (m, 6H), 31P NMR (CDCI3) 21,50 (s, 0,5P) 21,37 (s, 0,5P)
MS (M+1) 521 P r z y k ł a d 33 1H NMR (CDCI3) 8,39 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 7,27 7,14 (m, 5H) 6,85 (s, 1H) 5,97-5,77 (m, 4H) 4,186-4,05 (m, 7H) 1,60 (m, 3H) 1,29 (m, 7H) 0,90 (m, 3H) 31P NMR (CDCI3) 20,69 (s, 0,6P) 19,77 (s, 0,4P)
MS (M+1) 549 P r z y k ł a d 34 1H NMR (CDCI3) 8,39 (d, 1H) 8,07 (d, 1H) 7,27-6,74 (m, 10H) 5,91 (m, 2H) 5,69 (m 2H) 5,27 (m, 2H) 4,55 (m, 2H) 4,30 (m, 1H) 3,69 (m, 1H) 2,95 (m, 1H) 5,05 (m, 2H) 31P NMR (CDCI3) 20,94 (s, 0,5P) 19,94 (s, 0,5P)
MS (M+1) 595 P r z y k ł a d 35 1H NMR (CDCI3) 8,39 (d, 1H) 8,11 (d, 1H) 7,28-7,10 (m, 5H) 6,82 (s, 1H) 5,98-5,76 (m, 3H) 4,18-3,56 (m, 4H) 3,59 (m, 1H) 1,74-0,70 (m, 12H), 31P NMR (CDCI3) 21,00 (s, 0,6P) 20,09 (s, 0,4P),
MS (M+1) 549 P r z y k ł a d 36 1H NMR (CDCI3) 8,39 (d, 1Η) 8,12 (d, 1H) 7,29 (m, 2 H) 7,15 (m, 3 H) 6,82 (s, 1H) 5,94 (dd, 1H) 5,80 (s, 3H) 5,02 (m, 1H) 4,23-3,58 (m, 6H) 2,18 (s, 3 H) 1,23 (m, 6H), 31P NMR (CDCI3) 21,54 (s, 0,5P) 21,43 (s, 0,5P),
MS (M+1) 507
PL 216 369 B1
P r z y k ł a d 37 1H NMR (CD3OD): 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,06 (m, 8H), 1,31 (m, 12H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 530,3
P r z y k ł a d 38 1H NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (m, 10H), 6,84 (m 1H), 5,91 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,08 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,21 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 682,4
P r z y k ł a d 39 1H NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,22 (m, 10H), 6,81 (m 1H), 5,90 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,63 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,58(m, 4H), 0,87(m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 710,4
P r z y k ł a d 40 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,22 (m, 8H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m 1H), 5,90 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,86 (m, 3H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 597,4
P r z y k ł a d 41 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,13 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 597,5
P r z y k ł a d 42 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,33 (m, 10H), 6,83 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 1,90 (m, 4H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 595,6
P r z y k ł a d 43 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 4,10 (m, 5H), 2,50 (m, 4H), 2,01 (m, 3H), 1,22 (m, 3H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 567,3
P r z y k ł a d 44 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 4,10 (m, 5H), 2,57 (m, 1H), 1,80 (m, 6H), 1,25 (m, 3H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 547,7
P r z y k ł a d 45 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,28 (m, 3H), 0,88 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 549,3
P r z y k ł a d 46 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,12 (m, 10H), 6,83 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,89 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 623,4
P r z y k ł a d 47 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,20 (m, 2H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 609,3
P r z y k ł a d 48 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,49 (m, 2H) 1,07 (m, 3H), 0,82 (m, 3H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 611,2
P r z y k ł a d 49 1H NMR (CD3OD): 8,20 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 6,82 (m 1H), 5,95 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 3,93 (m, 6H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (m, 6H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 617,3
PL 216 369 B1
P r z y k ł a d 50 1H NMR (CD3OD): 8,23 (m, 2H), 7,18 (m, 10H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,94 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,81 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,25 (m, 2H) 1,81 (m, 4H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 609,3
P r z y k ł a d 51 1H NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,49 (m, 2H) 1,07 (m, 3H), 0,82 (m, 3H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 611,4
P r z y k ł a d 52 1H NMR (CD3OD): 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,97 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) 1,26 (m, 3H)
Widmo masowe {m/e): (M+H)+ 533,3
P r z y k ł a d 53 1H NMR (CD3OD): 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,03 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,26 (m, 3H)
Widmo masowe (m/e): (M+H)+ 549,2
P r z y k ł a d 54 1H NMR (CD3OD): 8,24 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,09 (m, 5H), 1,38 (m, 3H) 1,23 (m, 3H)
Widmo masowe (m/e): (M+H) + 513,2
P r z y k ł a d 55 1 1H NMR dla mieszaniny diastereomerów na fosforze (300 MHz, CD3OD resztkowy rozpuszczalnik 3,30 ppm): (ppm) = 8,22-8,27 (m, 2H), 7,09-7,34 (m, 5H), 6,84 (br s, 1H), 5,93-6,02 (m, 2H),
5,00-5,14 (m, 1H), 4,01-4,26 (m, 2H) 3,89-3,94 (m, 1H), 1,50-1,88 (m, 8H), 1,23, (br t, 3H, J = 6,8). 31P 1
NMR dla mieszaniny diastereomerów na fosforze(121 MHz, 1H odłączone): ppm) = 23,56, 22,27 (proporcja ~60:40).
Przykładowe postaci:
F
Przykład R1 R2 Ester Masa cząsteczkowa
1 2 3 4 5
55 Ala OPh cPent 546,5
54 Ala OCH2CF3 Et 512,36
53 Ala OPh 3-furan-4H 548,47
52 Ala OPh cBut 532,47
50 Phe(B) OPh Et 582,53
56 Phe(A) OPh Et 582,53
57 AIa(B) OPh Et 506,43
51 Phe OPh sBu(S) 610,58
58 Phe OPh cBu 608,57
49 Phe OCH2CF3 iBu 616,51
59 AIa(A) OPh Et 506,43
PL 216 369 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5
48 Phe OPh sBu(R) 610,58
60 AIa(B) OPh CH2CPr 532,47
61 AIa(A) OPh CH2CPr 532,47
62 Phe(B) OPh nBu 610,58
63 Phe(A) OPh nBu 610,58
47 Phe OPh CH2CPr 608,57
46 Phe OPh CH2CBu 622,59
45 Ala OPh 3-pent 548,51
64 ABA(B) OPh Et 520,46
65 ABA(A) OPh Et 520,46
44 Ala OPh CH2CBu 546,5
43 Met OPh Et 566,55
42 Pro OPh Bn 594,54
66 Phe(B) OPh iBu 610,58
67 Phe(A) OPh iBu 610,58
41 Phe OPh iPr 596,56
40 Phe OPh nPr 596,56
79 Ala OPh CH2CPr 532,47
68 Phe OPh Et 582,53
69 Ala OPh Et 506,43
70 ABA OPh nPent 562,54
39 Phe Phe nPr 709,71
38 Phe Phe Et 681,66
37 Ala Ala Et 529,47
71 CHA OPh Me 574,55
36 Gly OPh iPr 506,43
35 ABA OPh nBu 548,51
34 Phe OPh allil 594,54
33 Ala OPh nPent 548,51
32 Gly OPh iBu 520,46
72 ABA OPh iBu 548,51
73 Ala OPh nBu 534,48
31 CHA CHA Me 665,7
30 Phe Phe allil 705,68
29 ABA ABA nPent 641,68
28 Gly Gly iBu 557,52
27 Gly Gly iPr 529,47
26 Phe OPh iBu 610,58
PL 216 369 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5
25 Ala OPh nPr 520,46
24 Phe OPh nBu 610,58
23 ABA OPh nPr 534,48
22 ABA OPh Et 520,46
21 Ala Ala Bn 653,61
20 Phe Phe nBu 737,77
19 ABA ABA nPr 585,57
18 ABA ABA Et 557,52
17 Ala Ala nPr 557,52
74 Ala OPh iPr 520,46
75 Ala OPh Bn 568,5
16 Ala Ala nBu 585,57_
15 Ala Ala iBu 585,57
14 ABA ABA nBu 613,63
13b ABA ABA iPr 585,57
12b Ala OPh iBu 534,48
77 ABA OPh Me 506,43
78 ABA OPh iPr 534,48
11b ABA ABA iBu 613,63
gdzie Ala oznacza L-alaninę, Phe oznacza L-fenyloalaninę, Met oznacza L-metioninę, ABA oznacza kwas (S)-2-aminomasłowy, Pro oznacza L-prolinę, CHA oznacza kwas 2-amino-3 (S)cykloheksylopropionowy, Gly oznacza glicynę;
cPent jest estrem cyklopentanu, Et jest estrem etylu, 3-furan-4H jest (R) estrem tetrahydrofuran-3-ylu; cBut estrem cyklobutanu; sBu(S) estrem (S) secButylu; sBu(R) estrem (R) secButylu; iBu estrem izobutylu; CH2cPr estrem metylocyklopropanu, nBu estrem butylu; CH2cBu jest estrem metylocyklobutanu; 3-pent jest estrem 3-pentylu; nPent jest estrem nPentylu; iPr jest estrem izopropylu, nPr jest estrem npropylu; allil jest estrem allilu; Me jest estrem metylu; Bn jest estrem benzylu; i gdzie A Iub B w cudzysłowie oznacza stereoizomer na fosforze z najmniej polarnym izomerem oznaczonym jako (A) i najbardziej polarnym izomerem oznaczonym jako (B).

Claims (5)

1. Pochodna fosfonianowa o wzorze w którym R1 oznacza
PL 216 369 B1 oraz
R2 oznacza lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca zaróbkę farmaceutyczną i składnik czynny, znamienna tym, że składnikiem czynnym jest związek określony w zastrz. 1.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że ma postać jednostkowej formy dawkowania.
4. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do hamowania działania wirusa HIV.
PL382846A 2004-07-27 2005-07-26 Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV PL216369B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59181104P 2004-07-27 2004-07-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL382846A1 PL382846A1 (pl) 2008-01-21
PL216369B1 true PL216369B1 (pl) 2014-03-31

Family

ID=35502668

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382846A PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
PL05857701T PL1778251T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Koniugaty fosfonianowo-nukleozydowe jako środki przeciw wirusowi HIV
PL10178348T PL2258376T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Fosfonianowe analogi związków hamujących HIV
PL382843A PL230036B1 (pl) 2004-07-27 2005-07-27 Przeciwwirusowy związek, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwwirusowy związek oraz zastosowanie przeciwwirusowego związku lub kompozycji

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL05857701T PL1778251T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Koniugaty fosfonianowo-nukleozydowe jako środki przeciw wirusowi HIV
PL10178348T PL2258376T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Fosfonianowe analogi związków hamujących HIV
PL382843A PL230036B1 (pl) 2004-07-27 2005-07-27 Przeciwwirusowy związek, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwwirusowy związek oraz zastosowanie przeciwwirusowego związku lub kompozycji

Country Status (36)

Country Link
US (11) US8318701B2 (pl)
EP (4) EP1778251B1 (pl)
JP (3) JP2008508291A (pl)
KR (2) KR101233824B1 (pl)
CN (4) CN101027062A (pl)
AP (2) AP2412A (pl)
AR (1) AR051922A1 (pl)
AT (2) ATE505196T1 (pl)
AU (2) AU2005330489B2 (pl)
BR (2) BRPI0512690A (pl)
CA (2) CA2574514A1 (pl)
CY (2) CY1111709T1 (pl)
DE (2) DE602005027466D1 (pl)
DK (2) DK1778251T3 (pl)
EA (2) EA019419B1 (pl)
ES (3) ES2363160T3 (pl)
HK (2) HK1103649A1 (pl)
HR (4) HRP20070079A2 (pl)
HU (1) HUE043207T2 (pl)
IL (2) IL180758A (pl)
IS (2) IS8595A (pl)
LT (1) LT2258376T (pl)
ME (2) ME03423B (pl)
MX (2) MX2007001053A (pl)
NO (5) NO339020B1 (pl)
NZ (2) NZ553405A (pl)
PL (4) PL216369B1 (pl)
PT (2) PT2258376T (pl)
RS (2) RS58600B1 (pl)
SG (1) SG155164A1 (pl)
SI (2) SI1778251T1 (pl)
TR (1) TR201906416T4 (pl)
TW (1) TWI362934B (pl)
UA (2) UA88313C2 (pl)
WO (2) WO2006110157A2 (pl)
ZA (2) ZA200701466B (pl)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2004046331A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Idenix (Cayman) Limited 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
PL216369B1 (pl) * 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
WO2007014352A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2008100447A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US8263613B2 (en) * 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CA2729769C (en) * 2008-07-08 2017-09-05 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
UA122959C2 (uk) 2010-03-31 2021-01-27 Гайлід Фармассет Елелсі Нуклеозидфосфорамідати
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
ES2700470T3 (es) 2011-05-19 2019-02-15 Gilead Sciences Inc Procesos e intermediarios para la preparación de agentes anti-VIH
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
EP2567961A1 (en) 2011-09-08 2013-03-13 Straitmark Holding AG Method for the manufacture of compounds containing an alpha-oxyphosphorus group by using an activator
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TR201802537T4 (tr) 2011-09-16 2018-03-21 Gilead Pharmasset Llc HCV'nin tedavi edilmesine yönelik yöntemler.
TWI689513B (zh) * 2011-10-07 2020-04-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒核苷酸類似物的製備方法
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
AU2012345732B2 (en) 2011-11-30 2016-07-14 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2852603B1 (en) 2012-05-22 2021-05-12 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
KR20150014457A (ko) 2012-05-25 2015-02-06 얀센 알 앤드 디 아일랜드 우라실 스피로옥세탄 뉴클레오시드
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
GEP201706723B (en) 2012-10-08 2017-08-25 Idenix Pharmaceuticals Llk 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
AU2013369982B2 (en) * 2012-12-28 2016-11-17 Tva (Abc), Llc Targeted conjugates encapsulated in particles and formulations thereof
MD4595B1 (ro) 2013-01-31 2018-10-31 Gilead Pharmasset Llc. Tabletă combinată conţinând doi compuşi antivirali
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106414945B (zh) * 2014-05-28 2019-08-30 沃尔沃卡车集团 涡轮复合单元
NO2717902T3 (pl) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2016030863A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2016036759A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
KR101985122B1 (ko) 2014-12-24 2019-05-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 융합된 피리미딘 화합물
WO2016105534A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Gilead Sciences, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
HUE056470T2 (hu) 2014-12-26 2022-02-28 Univ Emory Vírusellenes N4-Hidroxicitidin származékok
AU2016216673B2 (en) 2015-03-04 2017-02-02 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3736274A1 (en) 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
AU2016312508A1 (en) 2015-08-26 2018-02-15 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
NZ741785A (en) 2015-09-30 2019-07-26 Gilead Sciences Inc 3-cyano-1h-1,2,4-triazol-1-yl compounds and uses thereof for the treatment of hiv
SG11201804787UA (en) 2015-12-15 2018-07-30 Gilead Sciences Inc Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies
JP6860585B2 (ja) * 2016-03-09 2021-04-14 ヤンセン バイオファーマ インク． 非環状抗ウイルス 優先出願の参照による組み込み
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
TWI715944B (zh) 2016-08-19 2021-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療性化合物
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
US10370342B2 (en) 2016-09-02 2019-08-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
WO2018064071A1 (en) * 2016-09-27 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2018081292A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
RU2647576C1 (ru) * 2017-02-28 2018-03-16 Васильевич Иващенко Александр Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения
CA3065328C (en) 2017-06-21 2023-08-15 Gilead Sciences, Inc. Multispecific antibodies that target hiv gp120 and cd3
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
WO2019113462A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
CA3175557A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
PE20210685A1 (es) 2018-07-03 2021-04-08 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y metodos de uso
CA3103522C (en) 2018-07-16 2023-11-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
ES2979163T3 (es) 2018-10-31 2024-09-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de HPK1
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3128961A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Hang CHU Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
JP7454645B2 (ja) 2019-07-16 2024-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220106165A (ko) 2019-11-26 2022-07-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제
AU2020412875A1 (en) 2019-12-24 2022-06-23 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
JP7453399B2 (ja) 2020-02-24 2024-03-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
TWI845826B (zh) 2020-03-20 2024-06-21 美商基利科學股份有限公司 4'-c-經取代-2-鹵基-2'-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
MX2023001507A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico.
EP4228656A4 (en) * 2020-08-18 2024-09-04 Yeda Res & Dev ANTI-VIRAL AND ANTI-TUMOR COMPOUNDS
CN114262348A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 上海本仁科技有限公司 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CA3195799A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Stephen R. Martin Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies
MX2023008137A (es) 2021-01-19 2023-07-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos.
WO2022245814A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
US11999733B2 (en) 2021-06-23 2024-06-04 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
JP2024540012A (ja) 2021-10-26 2024-10-31 サウザーン リサーチ インスチチュート がん療法のための新規クロファラビン類似体の開発
MX2024006396A (es) 2021-12-03 2024-06-04 Gilead Sciences Inc Compuestos terapeuticos para la infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana (vih).
CN118355020A (zh) 2021-12-03 2024-07-16 吉利德科学公司 Hiv病毒感染的治疗性化合物
CN118369316A (zh) 2021-12-03 2024-07-19 吉利德科学公司 Hiv病毒感染的治疗性化合物
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
WO2024220624A1 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276351A (en) 1980-06-30 1981-06-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyvinyl butyral plasticized with tetraethyleneglycol di-2-ethylhexanoate
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4649041A (en) 1983-07-20 1987-03-10 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
JPH035439Y2 (pl) 1985-06-04 1991-02-12
JPS62501712A (ja) 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5466793A (en) * 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
ZA894534B (en) 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
CA2297294C (en) * 1989-05-15 2005-11-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5552558A (en) 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP2722673B2 (ja) 1989-05-31 1998-03-04 住友化学工業株式会社 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法
GB8927915D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0465297B1 (en) 1990-07-04 1996-01-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 9-Purinyl phosphonic acid derivatives
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
EP0468119A1 (en) 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE4138584A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE4308096A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5654286A (en) 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
US5670497A (en) 1993-07-14 1997-09-23 Ciba-Geigy Corporation Cyclic hydrazine compounds
WO1995007920A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
MX9702030A (es) 1994-09-26 1997-06-28 Shionogi & Co Derivado de imidazol.
AU710492B2 (en) 1994-11-04 1999-09-23 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting HIV protease
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ES2097703B1 (es) 1995-04-12 1997-12-01 Decox S L Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion.
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
JPH11508541A (ja) 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な置換アザ二環式化合物
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
EP0852233A4 (en) 1995-09-21 1999-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd CYCLOSPORIN PHOSPHATE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
RU2106353C1 (ru) 1996-03-19 1998-03-10 Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
ES2186911T3 (es) 1996-08-13 2003-05-16 Mitsubishi Chem Corp Compuestos nucleotidico de fosfonato.
WO1998011906A1 (en) 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
KR100560182B1 (ko) 1996-10-09 2006-03-13 파마셋 인코포레이티드 비스포스포네이트 화합물
US6018049A (en) 1996-12-26 2000-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of carbamoylated imidazole derivatives
AU1810399A (en) 1997-12-10 1999-06-28 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Method for synthesizing
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6319946B1 (en) 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
SK12442001A3 (sk) 1999-03-05 2002-06-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyklické fosforamidáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
PT1196414E (pt) 1999-06-25 2003-12-31 Vertex Pharma Pro-farmacos de inibidores carbamato de impdh
US6581606B2 (en) 1999-07-06 2003-06-24 The Rx Files Corporation Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response
WO2001013957A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
DK1914237T3 (da) 1999-12-03 2014-09-15 Univ California Antivirale fosfonatesterforbindelser
US6448429B1 (en) 1999-12-22 2002-09-10 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
KR20020093824A (ko) 2000-02-29 2002-12-16 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20030171406A1 (en) 2000-06-13 2003-09-11 Akihiko Sato Medicinal compositions containing propenone derivatives
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
PT2682397T (pt) * 2000-07-21 2017-05-31 Gilead Sciences Inc Pró-fármacos de análogos de nucleótido fosfonato e métodos para selecionar e produzir os mesmos
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
DK1315488T3 (da) 2000-09-08 2007-02-12 Zeria Pharm Co Ltd Farmaceutiske sammensætninger indeholdende aminothiazolderivater til behandling af motoriske funktionsforstyrrelser af tyktarm
RU2188203C2 (ru) 2000-10-05 2002-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
NZ526715A (en) 2000-12-28 2005-02-25 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
RU2256657C2 (ru) 2001-01-31 2005-07-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Способ карбамоилирования спиртов
PT1360169E (pt) 2001-02-12 2007-10-29 Wyeth Corp Sal succinato de o-desmetil-venlafaxina
EP1262458B1 (en) 2001-05-31 2008-03-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing an activated alumina formed body
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
WO2002103008A2 (en) 2001-06-20 2002-12-27 Nuevolution A/S Templated molecules and methods for using such molecules
EP1408984B1 (de) 2001-07-20 2008-10-22 BioAgency AG Organo-phosphorverbindungen zur aktivierung von gamma/delta-t-zellen
DE60232981D1 (de) * 2001-08-17 2009-08-27 Sankyo Agro Co Ltd 3-phenoxy-4-pyridazinolderivat und dieses enthaltende herbizide zusammensetzung
JP2005508924A (ja) 2001-08-30 2005-04-07 三菱ウェルファーマ株式会社 抗ウイルス剤
JP4196829B2 (ja) 2001-11-29 2008-12-17 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩およびその医薬組成物
AU2002343556A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
AU2002366581A1 (en) 2001-12-12 2003-06-23 Pfizer Products Inc. Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
IN2012DN01975A (pl) 2001-12-21 2015-08-21 Eisai Inc
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
ES2485841T3 (es) 2002-02-01 2014-08-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos
EP1472230B1 (en) 2002-02-08 2009-06-17 Conforma Therapeutic Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
AU2003216523A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
WO2003087090A2 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
DE60315023T2 (de) * 2002-04-26 2008-04-03 Gilead Sciences, Inc., Foster City Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
WO2004029046A2 (en) 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
WO2004043402A2 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides as antiviral agents
KR101228503B1 (ko) 2003-02-19 2013-01-31 예일 유니버시티 항-바이러스 뉴클레오시드 유사체 및 바이러스 감염, 특히에이치아이브이 감염의 치료방법
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
MXPA05011287A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Analogos de fosfonato anti-cancer.
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096237A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
BRPI0409680A (pt) * 2003-04-25 2006-04-18 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato anti-cáncer
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
MXPA05011296A (es) 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de la cinasa.
DK1628685T3 (da) * 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
MXPA05011289A (es) 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfato que tienen actividad inmunomoduladora.
KR20060028632A (ko) 2003-04-25 2006-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항염증 포스포네이트 화합물
JP2007502329A (ja) 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
KR100933185B1 (ko) * 2003-06-16 2009-12-22 아지노모토 가부시키가이샤 이노신 유도체 및 이의 제조방법
WO2005012324A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
BRPI0413595B8 (pt) 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US7273715B2 (en) 2003-10-24 2007-09-25 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds with GS-9005 ester hydrolase A
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005063258A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1706405B1 (en) * 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US20050171126A1 (en) * 2003-12-26 2005-08-04 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of purine nucleoside compounds
US7404949B2 (en) 2004-03-15 2008-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving
AU2005254155A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
WO2006015262A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Coherix, Inc. Method for processing multiwavelength interferometric imaging data
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US7154505B2 (en) 2004-11-11 2006-12-26 Stonecube Limited Method of and apparatus for generating a representation of an object
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
MY148074A (en) 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
AU2006278596A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
EP1965804A2 (en) 2005-12-16 2008-09-10 Wyeth Pharmaceuticals Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound
US20060223820A1 (en) 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
PT3150586T (pt) * 2007-02-23 2020-03-31 Gilead Sciences Inc Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos
US20090163449A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Eastman Chemical Company Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives
CA2729769C (en) * 2008-07-08 2017-09-05 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
JP4330086B1 (ja) 2009-02-09 2009-09-09 株式会社テクネス 非酸化物セラミックス製品の製造方法
EP2305680A3 (en) 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
WO2014055618A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid)
WO2014055603A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0512690A (pt) 2007-11-27
AU2005267800B2 (en) 2012-05-24
CN101914124A (zh) 2010-12-15
SG155164A1 (en) 2009-09-30
PL2258376T3 (pl) 2019-09-30
DE602005021506D1 (de) 2010-07-08
AU2005330489A1 (en) 2006-10-19
AP2629A (en) 2013-03-28
EP2258376B1 (en) 2019-02-27
KR20070043867A (ko) 2007-04-25
US20090202470A1 (en) 2009-08-13
EA019419B1 (ru) 2014-03-31
CN101935333A (zh) 2011-01-05
PT1778251E (pt) 2011-06-29
HK1103649A1 (en) 2007-12-28
US8697861B2 (en) 2014-04-15
IS8594A (is) 2007-01-23
ME01945B (me) 2011-12-31
PL1778251T3 (pl) 2011-09-30
EA019559B1 (ru) 2014-04-30
US7871991B2 (en) 2011-01-18
CN101027062A (zh) 2007-08-29
IL180781A (en) 2011-12-29
WO2006110157A9 (en) 2007-03-08
US20070049754A1 (en) 2007-03-01
TW200618804A (en) 2006-06-16
JP2011201911A (ja) 2011-10-13
ES2346454T3 (es) 2010-10-15
AP2007003912A0 (en) 2007-02-28
KR101233824B1 (ko) 2013-02-18
MX2007001053A (es) 2007-07-25
KR101233823B1 (ko) 2013-02-18
HRP20190712T1 (hr) 2019-05-31
NZ553406A (en) 2010-08-27
CN101914124B (zh) 2012-07-18
RS51799B (en) 2011-12-31
US20130090302A1 (en) 2013-04-11
WO2006110157A2 (en) 2006-10-19
NO20180243A1 (no) 2007-04-26
HRP20110527T1 (hr) 2011-08-31
PL382843A1 (pl) 2008-01-21
HRP20070078A2 (en) 2007-05-31
US20130090299A1 (en) 2013-04-11
NO20161521L (no) 2007-04-26
EA200700363A1 (ru) 2009-12-30
SI2258376T1 (sl) 2019-04-30
EP2258376A1 (en) 2010-12-08
CN101031306B (zh) 2010-09-22
US9579332B2 (en) 2017-02-28
KR20070053722A (ko) 2007-05-25
NZ553405A (en) 2010-03-26
UA88313C2 (ru) 2009-10-12
NO339222B1 (no) 2016-11-21
TWI362934B (en) 2012-05-01
WO2006110157A3 (en) 2007-01-18
IS8595A (is) 2007-01-23
CY1121623T1 (el) 2020-07-31
PT2258376T (pt) 2019-05-31
JP2008508291A (ja) 2008-03-21
US20190315785A1 (en) 2019-10-17
US20180086784A1 (en) 2018-03-29
JP2008508315A (ja) 2008-03-21
US20170088576A1 (en) 2017-03-30
CA2574514A1 (en) 2006-10-19
DE602005027466D1 (de) 2011-05-26
AP2007003899A0 (en) 2007-02-28
ZA200701465B (en) 2008-09-25
RS58600B1 (sr) 2019-05-31
CY1111709T1 (el) 2015-10-07
NO342571B1 (no) 2018-06-18
EP1778249A2 (en) 2007-05-02
NO20071078L (no) 2007-04-26
HRP20070079A2 (en) 2007-05-31
EA200700362A1 (ru) 2008-08-29
DK1778251T3 (da) 2011-07-18
SI1778251T1 (sl) 2011-07-29
US20170210770A1 (en) 2017-07-27
HK1103648A1 (en) 2007-12-28
EP1778251A2 (en) 2007-05-02
IL180758A0 (en) 2007-07-04
IL180758A (en) 2011-12-29
NO20071077L (no) 2007-04-26
ME03423B (me) 2020-01-20
CA2574121A1 (en) 2006-02-09
US20140288294A1 (en) 2014-09-25
AP2412A (en) 2012-06-01
CN101031306A (zh) 2007-09-05
AU2005330489B2 (en) 2011-08-25
MX2007001059A (es) 2008-01-16
LT2258376T (lt) 2019-05-10
AU2005267800A1 (en) 2006-02-09
AR051922A1 (es) 2007-02-21
IS2840B (is) 2013-06-15
WO2006015261A2 (en) 2006-02-09
EP1778249B1 (en) 2010-05-26
ES2720618T3 (es) 2019-07-23
TR201906416T4 (tr) 2019-05-21
DK2258376T3 (en) 2019-04-15
NO339020B1 (no) 2016-11-07
US20190345190A1 (en) 2019-11-14
ATE505196T1 (de) 2011-04-15
HUE043207T2 (hu) 2019-08-28
NO20161612A1 (no) 2007-04-26
US8318701B2 (en) 2012-11-27
EP3539546A1 (en) 2019-09-18
BRPI0512683A (pt) 2008-04-01
EP1778251B1 (en) 2011-04-13
US9457035B2 (en) 2016-10-04
PL230036B1 (pl) 2018-09-28
US8329926B2 (en) 2012-12-11
NO342132B1 (no) 2018-03-26
IL180781A0 (en) 2007-06-03
CA2574121C (en) 2014-07-15
JP4954877B2 (ja) 2012-06-20
US20090012037A1 (en) 2009-01-08
PL382846A1 (pl) 2008-01-21
ATE469163T1 (de) 2010-06-15
ES2363160T3 (es) 2011-07-22
ZA200701466B (en) 2008-04-30
WO2006015261A3 (en) 2006-11-16
UA91688C2 (en) 2010-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216369B1 (pl) Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
DE60315023T2 (de) Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
JP5676839B2 (ja) 抗ウイルス化合物
US20070072809A1 (en) Antiviral compounds
US20070027116A1 (en) Therapeutic phosphonate derivatives
JP2009502964A (ja) Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
US20090156558A1 (en) Phosphonate analogs of antimetabolites
JP2007500727A (ja) 抗ウイルス処置のための核酸塩基ホスホネートアナログ
US7427624B2 (en) Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US20080171724A1 (en) Phosphonate Derivatives of Mycophenolic Acid
AU2011218664B2 (en) Antiviral compounds

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 404940

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1