ES2792503T3

ES2792503T3 - Formulación combinada de dos compuestos antivirales

Info

Publication number: ES2792503T3
Application number: ES14704501T
Authority: ES
Inventors: Eric Gorman; Erik Mogalian; Reza Oliyai; Dimitrios Stefanidis; Lauren Wiser; Vahid Zia
Original assignee: Gilead Pharmasset LLC
Current assignee: Gilead Pharmasset LLC
Priority date: 2013-08-27
Filing date: 2014-01-30
Publication date: 2020-11-11
Anticipated expiration: 2034-01-30
Also published as: UY35300A; CN105517540B; AU2017276223A1; EP3650014B1; US20210000854A1; HK1220392A1; PL3038601T3; CN105517540A; JP6360607B2; US20190240246A1; EP4005560A1; US20180021362A1; PL3650014T3; NZ716840A; AU2014311827A1; US10086011B2; CA2921160A1; JP2017222718A; AU2014311827B2; US20150064253A1

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de una tableta de combinación de dosis fija que comprende: a) del 1% al 25% p/p de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a copovidona en la dispersión sólida es 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** b) de 35% a 45% p/p de sofosbuvir caracterizado por reflexiones 2θ XRPD (° ± 0,2θ) a: 6,1 y 12,7 o a: 6,1, 20,1 y 20,8, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino y tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** c) de 1% a 40% p/p de celulosa microcristalina; d) de 1% a 8% p/p de croscarmelosa de sodio; y e) de 0,5% a 2,5% p/p de estearato de magnesio.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación combinada de dos compuestos antivirales

ANTECEDENTES

[0001] La hepatitis C se reconoce como una enfermedad viral crónica del hígado que se caracteriza por una enfermedad hepática. Aunque los medicamentos dirigidos al hígado se usan ampliamente y han demostrado su eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) son útiles para limitar el establecimiento y la progresión de la infección por el VHC, así como en los ensayos de diagnóstico para el VHC.

[0002] Los compuestos metilo {(2S)-1-[(2S, 5S)-2-(9-{2-[(2S, 4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonilo)amino]-2-fenilacetilo}-4-(metoximetilo)pirrolidina-2-ilo]-1 H-imidazol-5-ilo}-1,11 -dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-ilo)-5-metilpirrolidina-1-ilo]-3-metilo-1-oxobutan-2-ilo}carbamato, designado aquí como Compuesto I y (S)-isopropilo 2-(((S)-(((2R, 3R, 4R, 5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-ilo)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-ilo)metoxi)(fenoxi)fosforilo)amino)propanoato, designado en la presente memoria como sofosbuvir, se sabe que es un agente anti-VHC eficaz, como se describe, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos 7,964,580 y 8,575,135. Sin embargo, los beneficios terapéuticos de la administración del Compuesto I y el sofosbuvir cristalino no se conocían hasta ahora.

RESUMEN

[0003] El Compuesto I (véase, por ejemplo, WO 2013/075029, Patente de Estados Unidos N° 8.575.135 y WO2012/068234 A2 (Compuesto 608)) tiene la siguiente estructura química:

[0004] El sofosbuvir es un inhibidor selectivo de la proteína no estructural 5B (NS5B) (ver, por ejemplo, WO 2010/132601 y Patente de los Estados Unidos N° 7,964.580). El nombre químico de sofosbuvir es (S)-isopropilo 2-(((S)-(((2R, 3R, 4R, 5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-ilo)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-ilo)metoxi)(fenoxi)fosforilo)amino)propanoato:

[0005] Los aspectos de la divulgación se refieren a la composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad eficaz de Compuesto I, en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo; y b) una cantidad efectiva de sofosbuvir, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino.

[0006] Otros aspectos de la divulgación se refieren a formas de dosificación farmacéuticas y tabletas. La descripción también proporciona métodos para el uso de la combinación en el tratamiento de la hepatitis C.

[0007] Se contempla que las dispersiones sólidas descritas en este documento demostrarían el aumento de la biodisponibilidad, la eliminación del efecto de los alimentos o la reducción del mismo, interacción negativa fármacofármaco reducida con terapias supresoras de ácido, variabilidad reducida entre poblaciones de pacientes y/o linealidad de dosis mejorada a dosis más altas en comparación con la administración del Compuesto I y/o sofosbuvir solo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

1. Definiciones

[0008] Tal como se utiliza en la presente memoria, las siguientes palabras y frases están destinadas generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.

[0009] Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" se usa en el contexto de medidas cuantitativas significa que la cantidad indicada ± 10%. Por ejemplo, "aproximadamente 2:8" significaría 1,8-2,2:7,2-8,8.

[0010] El término "amorfo" se refiere a un estado en donde el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, si bien exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como líquidos. Al calentar, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden (transición vítrea).

[0011] El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna habitual clasificada en el nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales cuando se calientan lo suficiente también exhibirán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden (punto de fusión).

[0012] El término "sustancialmente amorfo" como se usa en el presente documento se entiende que significa que más del 50%; o más que del 55%; o más que del 60%; o más que del 65%; o más que del 70%; o más que del 75%; o más que del 80%; o más que del 85%; o más que del 90%; o más que del 95%, o más que del 99% del compuesto presente en una composición está en forma amorfa. "Sustancialmente amorfo" también puede referirse a material que no tiene más de aproximadamente 20% de cristalinidad, o no más de aproximadamente 10% de cristalinidad, o no más de aproximadamente 5% de cristalinidad, o no más de aproximadamente 2% de cristalinidad.

[0013] El término "sustancialmente cristalino", como se usa en el presente documento se entiende que significa que más del 50%; o más del 55%; o más del 60%; o más del 65%; o más del 70%; o más del 75%; o más del 80%; o más del 85%; o más del 90%; o más del 95%, o más del 99% del compuesto presente en una composición está en forma cristalina. "Sustancialmente cristalino" también puede referirse a material que no tiene más de aproximadamente 20%, o no más de aproximadamente 10%, o no más de aproximadamente 5%, o no más de aproximadamente 2% en forma amorfa.

[0014] El término "matriz de polímero" como se usa en el presente documento se define a composiciones medias que comprenden uno o más polímeros en donde se dispersa el agente activo o incluido dentro de la matriz.

[0015] El término "dispersión sólida" se refiere a la dispersión de uno o más agentes activos en una matriz polimérica en sólido estado preparado por una variedad de métodos, incluyendo secado por pulverización, la fusión, solvente, o la fusión de disolvente método.

[0016] El término "dispersión sólida amorfa" como se usa en el presente documento, se refiere a dispersiones sólidas estables que comprenden un agente activo amorfo y un polímero. Por "agente activo amorfo" se entiende que la dispersión sólida amorfa contiene agente activo en una forma de estado sólido sustancialmente amorfo.

[0017] El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material no tiene propiedades que causarían que un médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, tomando en consideración la enfermedad o afecciones a tratar y la vía respectiva de administración. Por ejemplo, comúnmente se requiere que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.

[0018] El término "vehículo" se refiere a un agente de deslizamiento, diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. En el presente documento se describen ejemplos de vehículos y también en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.

[0019] El término "polímero" se refiere a un compuesto químico o mezcla de compuestos que consiste de repetir unidades estructurales creadas mediante un proceso de polimerización. Los polímeros adecuados útiles en esta invención se describen en toda su extensión.

[0020] El término "polímero farmacéuticamente aceptable" se refiere a un polímero que no tiene propiedades que podrían causar que un médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, tomando en consideración la enfermedad o afecciones a tratar y la respectiva ruta de administración.

[0021] El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Los diluyentes también pueden servir para estabilizar compuestos. Ejemplos no limitantes de diluyentes incluyen almidón, sacáridos, disacáridos, sacarosa, lactosa, polisacáridos, celulosa, éteres de celulosa, hidroxipropilcelulosa, alcoholes de azúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio o sodio, lactosa, lactosa monohidrato, dical fosfato, celulosa, azúcares comprimibles, fosfato de calcio dibásico deshidratado, manitol, celulosa microcristalina y fosfato de calcio tribásico.

[0022] El término "aglutinante" cuando se usa en el presente documento se refiere a cualquier película farmacéuticamente aceptable que puede ser utilizada para unir entre sí los componentes activos e inertes del vehículo conjuntamente para mantener partes cohesivas y discretas. Ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona y etilcelulosa.

[0023] El término "disgregante" se refiere a una sustancia que, tras la adición a una preparación sólida, facilita su ruptura o desintegración después de la administración y permite la liberación de un ingrediente activo tan eficientemente como sea posible para permitir su rápida disolución. Ejemplos no limitativos de desintegrantes incluyen almidón de maíz, almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, almidón de carboximetilo sódico, povidona, almidón pregelatinizado y ácido algínico.

[0024] El término "lubricante" se refiere a un excipiente que se añade a una mezcla en polvo para evitar que el polvo compactado de masa se pegue a los equipos durante el proceso de formación de comprimidos o encapsulado. Ayuda a la expulsión de la tableta de los troqueles y puede mejorar el flujo de polvo. Ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, grasas, estearato de calcio, polietilenglicol, estearilo fumarato de sodio o talco; y solubilizantes tales como ácidos grasos que incluyen ácido láurico, ácido oleico y ácido graso C8/C 10.

[0025] El término "recubrimiento de película" se refiere a una capa fina, uniforme, película sobre la superficie de un sustrato (por ejemplo, comprimido). Los recubrimientos de película son particularmente útiles para proteger el ingrediente activo de la degradación fotolítica. Ejemplos no limitativos de recubrimientos de película incluyen alcohol polivinílico a base de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y recubrimientos de película de acetato de celulosa ftalato.

[0026] El término "deslizante" como se usa en el presente documento se pretende que los agentes de medios usados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión de la tableta y para producir un efecto antiapelmazante. Ejemplos no limitantes de deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, talco, sílice pirógena, almidón, derivados de almidón y bentonita.

[0027] El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para el tratamiento del efecto, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del paciente que se esté tratando, el peso y la edad del paciente, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración y similares, que puede determinar fácilmente un experto en la materia.

[0028] El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se refiere a una enfermedad o afección incluye la prevención de la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.

[0029] El término "respuesta virológica sostenida" se refiere a la ausencia de ARN detectable (o en donde el ARN se encuentra por debajo del límite de detección) de un virus (es decir VHC) en una muestra del paciente (es decir, muestra de sangre) durante un período específico de tiempo después de la interrupción de un tratamiento. Por ejemplo, una RVS a las 4 semanas indica que el ARN no se detectó o estaba por debajo del límite de detección en el paciente a las 4 semanas después de suspender la terapia contra el VHC.

[0030] El término "% p/p" tal como se utiliza aquí, se refiere al peso de un componente basado en el peso total de una composición que comprende el componente. Por ejemplo, si el componente A está presente en una cantidad del 50% p/p en una composición de 100 mg, el componente A está presente en una cantidad de 50 mg.

2. Composiciones farmacéuticas

[0031] Las composiciones farmacéuticas de la divulgación proporcionan una combinación de una cantidad eficaz del Compuesto I y una cantidad eficaz de sofosbuvir en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino.

A. Compuesto I

[0032] El Compuesto I se ha descrito previamente (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2013/075029 y WO2012/068234 A2 (Compuesto 608)) y se pueden preparar por los métodos descritos en el mismo. En una realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto I formulado como una dispersión sólida dispersa dentro de una matriz polimérica formada por un polímero farmacéuticamente aceptable. El material de partida de la dispersión sólida puede ser una variedad de formas del Compuesto I que incluye formas cristalinas, forma amorfa, sales de los mismos, solvatos y base libre. En una realización, el Compuesto I es sustancialmente amorfo. En ciertas realizaciones, el Compuesto I es la base libre.

[0033] Varias técnicas son bien conocidos en la técnica para preparar dispersiones sólidas incluyendo, pero no limitadas a meltextrusion, secado por pulverización, liofilización, y solución de evaporación.

[0034] La extrusión por fusión es el proceso de incrustar un compuesto en un vehículo termoplástico. La mezcla se procesa a temperaturas y presiones elevadas, lo que dispersa el compuesto en la matriz a nivel molecular para formar una solución sólida. El material extruido puede procesarse adicionalmente en una variedad de formas de dosificación, que incluyen cápsulas, tabletas y sistemas transmucosos.

[0035] Para el método de solución-evaporación, la dispersión sólida se puede preparar disolviendo el compuesto en un disolvente líquido adecuado y a continuación la incorporación de la solución directamente en la masa fundida de un polímero, que se evapora a continuación hasta que quede una película clara, libre de disolvente. La película se seca más hasta peso constante.

[0036] Para la técnica de liofilización, el compuesto y el portador pueden ser co-disueltos en un disolvente común, congelados y sublimados para obtener una dispersión molecular liofilizada.

[0037] Para dispersiones sólidas pulverizadas en seco, la dispersión sólida se puede hacer por a) mezclar el compuesto y el polímero en un disolvente para proporcionar una solución de alimentos; y b) secar por pulverización la solución de alimentos para proporcionar la dispersión sólida.

[0038] Las dispersiones sólidas secas por pulverización del Compuesto I proporcionan un rendimiento mejorado in vivo e in vitro y capacidad de fabricación/escalabilidad en relación con los otros enfoques de formulación, tales como formulaciones de granulación húmeda y seca. El Compuesto I es sustancialmente amorfo. En ciertas realizaciones, el Compuesto I es la base libre amorfa.

[0039] La selección del polímero para la dispersión sólida se basa en la estabilidad y características físicas del compuesto I en la solución. Las dispersiones sólidas de polivinilo caprolactama-polivinilo acetato-polietilenglicol (Soluplus®) y copovidona mostraron una estabilidad y características físicas adecuadas. El polímero utilizado en la dispersión sólida es la copovidona, que es un polímero hidrófilo y no iónico. Los polímeros no iónicos mostraron beneficios en la detección de experimentos de solubilidad.

[0040] La relación en peso del Compuesto I al polímero es de aproximadamente 1:1.

[0041] La dispersión sólida de Compuesto I puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. La composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I. En otras realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 8,3% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I. En una realización específica adicional, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 20% de la dispersión sólida del Compuesto I. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 8% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 20% p/p, o aproximadamente 25% p/p de la dispersión sólida del Compuesto I.

[0042] El compuesto I puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% p/p del Compuesto I. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0,5% p/p, 1% p/p, 2% p/p, 4% p/p, 5% p/p, aproximadamente 7% p/p, aproximadamente 10% p/p, o aproximadamente 12% p/p del Compuesto I. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 4,2% p/p de Compuesto I. En otra forma de realización específica, la composición farmacéutica comprende alrededor de 10% p/p del Compuesto I.

[0043] Como se ha indicado anteriormente, después de que el Compuesto I se mezcla con el polímero, la mezcla entonces se puede solubilizar en un solvente. Está dentro de la habilidad de los expertos en la técnica seleccionar un solvente apropiado basado en las propiedades del fármaco y/o polímero tales como solubilidad, temperatura de transición vítrea, viscosidad y peso molecular. Los solventes aceptables incluyen, entre otros, agua, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, solventes clorados, etanol, diclorometano y metanol. En una realización, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, diclorometano y metanol. En una realización adicional, el disolvente es etanol o metanol. En una realización específica, el disolvente es etanol.

[0044] T ras la solubilización del compuesto y mezcla de polímero con el disolvente, la mezcla puede entonces secarse por pulverización. El secado por pulverización es un proceso bien conocido en donde una materia prima líquida se dispersa en gotitas en una cámara de secado junto con una corriente de gas de proceso calentada para ayudar en la eliminación del disolvente y para producir un producto en polvo. Los parámetros de secado por pulverización adecuados son conocidos en la técnica, y está dentro del conocimiento de un experto en la materia seleccionar los parámetros apropiados para el secado por pulverización. La concentración de alimentación diana es generalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% con un objetivo de aproximadamente 20% y una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 cP, o aproximadamente 1 a aproximadamente 80 cP, o aproximadamente 4 a 60 cP. La temperatura de entrada del aparato de secado por pulverización es típicamente de aproximadamente 50-190°C, mientras que la temperatura de salida es de aproximadamente 30-90°C. Las dos boquillas de fluido y la boquilla de presión hidrólica se pueden usar para pulverizar el Compuesto I. El flujo de gas de dos boquillas de fluido puede ser de aproximadamente 1 -100 kg/h, el flujo de la boquilla de presión hidrólica puede ser de aproximadamente 15-300 kg/h, y el flujo de gas de la cámara puede ser de aproximadamente 25-2500 kg/h. El material secado por pulverización tiene típicamente un tamaño de partícula (D90) inferior a aproximadamente 200 mm, o inferior a aproximadamente 120 mm, o aproximadamente 70 a aproximadamente 80 mm, o en algunos casos, inferior a aproximadamente 25 mm. En algunos casos, se puede usar una etapa de molienda, si se desea, para reducir aún más el tamaño de partícula. Se proporcionan descripciones adicionales de los métodos de secado por pulverización y otras técnicas para formar dispersiones amorfas en la patente de EE.UU. 6,763,607 y la Pub. de Patente de EE.UU. N22006-0189633.

[0045] El secado por pulverización de etanol dio como resultado altos rendimientos en una amplia gama de temperaturas de salida de secado por pulverización sin acumulación de material en la cámara de secado por pulverización. Además, el Compuesto I demostró una buena estabilidad química en la solución de alimentos etanólica.

B. Sofosbuvir

[0046] El sofosbuvir se ha descrito previamente en la patente de EE.UU. N°: 7,964,580 y la Pub. de Patente de EE.UU. Nos: 2010/0016251, 2010/0298257, 2011/0251152 y 2012/0107278. El sofosbuvir se proporciona como sustancialmente cristalino en las composiciones farmacéuticas descritas aquí. Los ejemplos de preparación de formas cristalinas de sofosbuvir se describen en la Pub. de Patente de EE.UU. Nos: 2010/0298257 y 2011/0251152. Las formas cristalinas, Formas 1-6, de sofosbuvir se describen en la Pub. de Patente de EE.UU. Nos.: 2010/0298257 y 2011/0251152. Las Formas 1-6 de sofosbuvir tienen los siguientes valores 20 característicos de patrón de polvo de rayos X (XRPD) medidos de acuerdo con los métodos XRPD descritos en el mismo:

(1) reflexiones 20 a aproximadamente: 7,5, 9,6 y 18,3 °20 ± 0,2 (Forma 1);

(2) reflexiones 20 a aproximadamente: 5,0, 7,3 y 18,1 °20 ± 0,2 (Forma 1);

(3) reflexiones 20 a aproximadamente: 6,9, 24,7 y 25,1 °20 ± 0,2 (Forma 2);

(4) reflexiones 20 a aproximadamente: 19,7, 20,6 y 24,6 °20 ± 0,2 (Forma 3);

(5) reflexiones 20 a aproximadamente: 5,0, 6,8 y 24,9 °20 ± 0,2 (Forma 4);

(6) reflexiones 20 a aproximadamente: 5,2, 6,6 y 19,1 °20 ± 0,2 (Forma 5); y

(7) reflexiones 20 a aproximadamente: 6,1,20,1 y 20,8 °20 ± 0,2 (Forma 6).

[0047] La Forma 6, como se describe en las publicaciones de patentes anteriores, puede denominarse Forma 2, como por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos. Las Formas 1 y 6 se caracterizan alternativamente por los siguientes valores 20 característicos del patrón XRPD medidos según los métodos descritos en la Pub. de Patente de EE.UU. Nos: 2010/0298257 y 2011/0251152:

(1) reflexiones 20 a aproximadamente: 5,0 y 7,3 °20 ± 0,2 (Forma 1); y

(2) reflexiones 20 a aproximadamente: 6,1 y 12,7 °20 ± 0,2 (Forma 6).

[0048] En una realización, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 XRPD (°20 ± 0,2) a aproximadamente: 6,1,20,1, y 20,8 °20 ± 0,2; (Forma 6).

[0049] En ciertas realizaciones, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 XRPD a aproximadamente: 6,1,8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1,20,8, 21,8, y 23,3 °20 ± 0,2 (Forma 6).

[0050] En una realización adicional, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 XRPD a aproximadamente: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, y 23,3 °20 ± 0,2. En otra realización adicional, el sofosbuvir cristalino tiene reflexiones 20 XRPD a aproximadamente: 6,1 y 12,7 °20 ± 0,2.

[0051] El sofosbuvir puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva.

Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 35% a aproximadamente 45% p/p de sofosbuvir. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 35% p/p, aproximadamente 40% o aproximadamente 45% p/p. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40% p/p de sofosbuvir.

C. Excipientes

[0052] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas de acuerdo con la presente descripción se administran generalmente por vía oral. Por lo tanto, esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida que comprende el Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, que incluyen una solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes, desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, adyuvantes y combinaciones de los mismos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Edición (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).

[0053] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples por administración oral. La administración es a través de la forma de un comprimido. En una realización adicional, la tableta es una tableta comprimida. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen el sólido descrito aquí, el ingrediente activo generalmente se diluye con un excipiente y/o se encierra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de tableta. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser en forma de un material sólido, semi-sólido o líquido (como anteriormente), que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.

[0054] La composición farmacéutica puede formularse para liberación inmediata o de liberación sostenida. Una "formulación de liberación sostenida" es una formulación diseñada para liberar lentamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un período prolongado de tiempo, mientras que una "formulación de liberación inmediata" es una formulación diseñada para liberar rápidamente un agente terapéutico en el cuerpo sobre un período de tiempo acortado. En algunos casos, la formulación de liberación inmediata puede recubrirse de modo que el agente terapéutico solo se libere una vez que haya alcanzado el objetivo deseado en el cuerpo (por ejemplo, el estómago). En una realización específica, la composición farmacéutica se formula para liberación inmediata.

[0055] La composición farmacéutica puede comprender además excipientes farmacéuticos tales como diluyentes, aglutinantes, cargas, deslizantes, disgregantes, lubricantes, solubilizantes, y combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos de excipientes adecuados se describen aquí. La tableta puede no estar recubierta o puede estar recubierta por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.

[0056] En una realización, la composición farmacéutica comprende un diluyente seleccionado de entre el grupo que consiste en fosfato dicálcico, celulosa, azúcares compresibles, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, lactosa, monohidrato de lactosa, manitol, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio tribásico, y combinaciones de los mismos.

[0057] En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende monohidrato de lactosa en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 60% p/p, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 45% p/p, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% p/p, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 35% p/p, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 20% p/p. En realizaciones específicas, el monohidrato de lactosa está presente a aproximadamente 0% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 15% p/p, aproximadamente 20% p/p, aproximadamente 25% p/p, aproximadamente 30% p/p, aproximadamente 35% p/p, aproximadamente 40% p/p, aproximadamente 45% p/p, o aproximadamente 50% p/p.

[0058] La composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% p/p, y, en formas de realización, en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 35% p/p, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% p/p, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 35% p/p, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 35% p/p. En realizaciones específicas, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente 5%, o aproximadamente 10%, o aproximadamente 15%, o aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%, o aproximadamente 30%, o aproximadamente 35%, o aproximadamente 40 % p/p.

[0059] En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un disgregante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, povidona, pregelatinizado almidón, glicolato de almidón sódico, y combinaciones de los mismos.

[0060] La composición farmacéutica comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 8% p/p, y en realizaciones, en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 8% p/p. En realizaciones específicas, la croscarmelosa de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 1%, o aproximadamente 3%, o aproximadamente 6%, o aproximadamente 8%. En una realización específica adicional, la croscarmelosa de sodio está en una cantidad de aproximadamente 5% p/p. En otra realización específica, la croscarmelosa de sodio está en una cantidad de aproximadamente 3% p/p.

[0061] En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un agente deslizante seleccionado entre el grupo que consiste de dióxido de silicio coloidal, talco, almidón, derivados de almidón, y sus combinaciones.

[0062] En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 5% p/p, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 4,5% p/p, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 4% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5% p/p. En realizaciones específicas, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de aproximadamente 0% p/p, 0,1% p/p, 0,5% p/p, 0,75% p/p, 1,25% p/p, 1,5% p/p, o 2% p/p. En una realización específica adicional, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de aproximadamente 1% p/p. En otra realización específica, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de aproximadamente 0% p/p.

[0063] En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un lubricante seleccionado del grupo que consiste de estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco, y sus combinaciones.

[0064] La composición farmacéutica comprende estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5% p/p, y, en formas de realización, en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% p/p, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2% p/p. En realizaciones específicas, el estearato de magnesio está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1%, o aproximadamente 0,5, o aproximadamente 1%, o aproximadamente 1,5%, o aproximadamente 2%, o aproximadamente 2,5%. En una realización específica adicional, el estearato de magnesio está en una cantidad de aproximadamente 1,5% p/p.

3. Formas de dosificación farmacéutica

[0065] La descripción proporciona para comprimidos, píldoras, y similares, que comprende las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación descritas en el presente documento. Las tabletas o píldoras de la presente descripción pueden recubrirse para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Las tabletas también pueden formularse para liberación inmediata como se describió previamente. En ciertas realizaciones, la tableta comprende un recubrimiento de película. Un recubrimiento de película es útil para limitar la degradación fotolítica. Los recubrimientos de película adecuados se seleccionan mediante selección sistemática de preparaciones disponibles comercialmente. En una realización, el recubrimiento de película es un recubrimiento a base de alcohol polivinílico.

[0066] Las tabletas se pueden formular en una tableta en monocapa o bicapa. Típicamente, la tableta en monocapa comprende los ingredientes activos (es decir, el Compuesto I y el sofosbuvir) mezclados en una sola capa uniforme. Para hacer tabletas monocapa, los métodos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, co-mezcla (o bi-granulación) y granulación codificada. La granulación de co-mezcla es un proceso de varios pasos que consiste en granulaciones secas separadas para cada ingrediente activo con excipientes, seguido de la combinación de las dos granulaciones. La granulación de codificación comprende granulación en seco tanto de ingredientes activos como de excipientes juntos.

[0067] Las tabletas bicapa comprenden los ingredientes activos (es decir, el Compuesto I y sofosbuvir) en capas separadas y pueden ser hechas al hacer una mezcla que comprende excipientes y un ingrediente activo (es decir, el Compuesto I), y haciendo una mezcla separada que comprende el segundo activo ingrediente (es decir, sofosbuvir) y excipientes. Entonces se puede precomprimir una mezcla, y se puede agregar la segunda mezcla encima de las primeras mezclas precomprimidas. La tableta resultante comprende dos capas separadas, cada capa que comprende un ingrediente activo diferente.

[0068] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento se formulan en una dosificación unitaria o forma de dosificación farmacéutica. El término "formas de dosificación unitarias" o "formas de dosificación farmacéutica" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta o cápsula). Los compuestos generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. En algunas realizaciones, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g de Compuesto I. En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 mg., o aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 70 a aproximadamente 120 mg, o aproximadamente 90 a aproximadamente 110 mg. En realizaciones específicas, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 5, o aproximadamente 10, o aproximadamente 15, o aproximadamente 25, o aproximadamente 50, o aproximadamente 100, o aproximadamente 150, o aproximadamente 200, o aproximadamente 250, o aproximadamente 300, o aproximadamente 450, o aproximadamente 600 mg de Compuesto I. En una forma de realización específica adicional, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto I. En aún otra forma de realización específica, la forma de dosificación farmacéutica comprende alrededor de 100 mg de Compuesto I.

[0069] En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 g de sofosbuvir. En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 350 a aproximadamente 450 mg, de sofosbuvir En realizaciones específicas, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 50, o aproximadamente 100, o aproximadamente 150, o aproximadamente 200, o aproximadamente 250, o aproximadamente 300, o aproximadamente 350, o aproximadamente 450, o aproximadamente 500, o aproximadamente 550, o aproximadamente 600, o aproximadamente 650, o aproximadamente 700, o aproximadamente 750, o aproximadamente 800 mg de sofosbuvir. En una realización específica adicional, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 400 mg de sofosbuvir. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de Compuesto I y/o sofosbuvir realmente administrada generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el actual compuesto administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

[0070] En una realización específica, la forma de dosificación farmacéutica comprende alrededor de 400 mg de sofosbuvir y aproximadamente 100 mg de Compuesto I. En otra específica forma de realización, la forma de dosificación farmacéutica comprende alrededor de 400 mg de sofosbuvir y aproximadamente 25 mg de Compuesto I.

[0071] En una realización, la composición farmacéutica, o alternativamente, la forma de dosificación farmacéutica o tableta comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto I formulado en una dispersión sólida que comprende una relación polímero: Compuesto I de 1:1, aproximadamente 400 mg de sofosbuvir cristalino, celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% p/p, croscarmelosa de sodio en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p, y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% p/p. En una realización, el polímero es copovidona.

[0072] En otra realización, la composición farmacéutica o, alternativamente, la forma de dosificación farmacéutica o comprimido comprende aproximadamente 25 mg de compuesto I formulado en una dispersión sólida que comprende una proporción de polímero:compuesto I de 1:1, aproximadamente 400 mg de sofosbuvir cristalino, celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p, croscarmelosa de sodio en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p, y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% p/p. En una realización, el polímero es copovidona.

[0073] En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, o tableta tal como se describe en el presente documento está libre de interacciones negativas fármaco-fármaco.

4. Métodos de uso

[0074] Las dispersiones sólidas, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación farmacéuticas, y tabletas de Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento se administran a un paciente que sufre de virus de la hepatitis C (VHC) en una dosis diaria por administración oral. En una realización, el paciente es humano.

[0075] En una realización, las dispersiones sólidas, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación farmacéuticas, y tabletas de Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces en el tratamiento de uno o más de pacientes infectados de genotipo 1 VHC, pacientes infectados de genotipo 2 VHC, Pacientes infectados de genotipo 3 VHC, pacientes infectados de genotipo 4 VHC, pacientes infectados de genotipo 5 VHC y/o pacientes infectados de genotipo 6 VHC. En una realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas del Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados de genotipo 1 VHC, incluidos el genotipo 1a y/o el genotipo 1b. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas del Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces para tratar pacientes infectados de genotipo 2 VHC, que incluyen genotipo 2a, genotipo 2b, genotipo 2c y/o genotipo 2d. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas del Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados de genotipo 3 VHC, que incluyen genotipo 3a, genotipo 3b, genotipo 3c, genotipo 3d, genotipo 3e y/o genotipo 3f. En otra realización, las dispersiones sólidas, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación farmacéuticas y tabletas del Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces para tratar pacientes infectados de genotipo 4 VHC, que incluyen genotipo 4a, genotipo 4b, genotipo 4c, genotipo 4d, genotipo 4e, genotipo 4f, genotipo 4g, genotipo 4h, genotipo 4i y/o genotipo 4j. En otra realización, las dispersiones sólidas, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación farmacéuticas, y comprimidos del compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados de genotipo 5 VHC, incluyendo genotipo 5a. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas del Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces para tratar pacientes infectados de genotipo 6 VHC, incluido el genotipo 6a. En una realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas del Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento son pangenotípicas, lo que significa que son útiles en todos los genotipos y mutantes resistentes a los fármacos de los mismos.

[0076] En algunas realizaciones, se administra la composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, o tableta del Compuesto I y sofosbuvir como se describe en el presente documento, ya sea solo o en combinación con uno o más agente(s) terapéutico(s) para el tratamiento de VHC (tal como un VHC Inhibidor de la proteasa NS3 o un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC), durante aproximadamente 24 semanas, durante aproximadamente 16 semanas o durante aproximadamente 12 semanas o menos. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta del Compuesto I y sofosbuvir se administran solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos para tratar el VHC (como un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC o un inhibidor de polimerasa NS5B del VHC), durante aproximadamente 24 semanas o menos, aproximadamente 22 semanas o menos, aproximadamente 20 semanas o menos, aproximadamente 18 semanas o menos, aproximadamente 16 semanas o menos, aproximadamente 12 semanas o menos, aproximadamente 10 semanas o menos, aproximadamente 8 semanas o menos, aproximadamente 6 semanas o menos, o aproximadamente 4 semanas o menos. La composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta se pueden administrar una vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana o cinco veces a la semana.

[0077] En realizaciones adicionales, se consigue una respuesta virológica sostenida a aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 20 semanas, en aproximadamente 16 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 6 semanas, o aproximadamente 4 semanas, o aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 1 año, o aproximadamente 2 años.

[0078] En una realización, se administra la dosis diaria de 25 mg de compuesto I y 400 mg de sofosbuvir en forma de un comprimido.

[0079] En una realización, la dosis diaria es 100 mg de compuesto I y 400 mg de sofosbuvir administrada en la forma de un comprimido.

[0080] En realizaciones adicionales, el paciente también sufre de cirrosis. En otra realización más, el paciente no padece cirrosis.

5. Terapia de combinación

[0081] En los métodos descritos en el presente documento, el método puede comprender además la administración de otro agente terapéutico para el tratamiento del VHC y de otras condiciones, tales como infecciones por VIH. En una realización, los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos del VHC NS5B polimerasa, inhibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES de VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos o agentes terapéuticos para tratar el VHC.

[0082] Más específicamente, el agente terapéutico adicional se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en:

1) interferones, p. ej., rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativo, Multiferon, subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-nl (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferón), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b Xl , BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón glucosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, interferón PEGilado lambda-1 (IL-29 PEGilado) y belerofón;

2) ribavirina y sus análogos, p. ej., ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidina);

3) inhibidores de proteasa NS3 del VHC, p. ej., boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-450, ACH-1625, ITMN-191, MK5172, MK6325 y MK2748;

4) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, p. ej., celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;

5) hepatoprotectores, p. ej., emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ; 6) nucleósidos o inhibidores de nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, p. ej., R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), MK-0608 e INX-189 (ahora BMS986094);

7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, p. ej., PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, ABT-072, ABT-333, GS-9669, PSI-7792 y GS-9190;

8) inhibidores del VHC NS5A, p. ej., GS-5885, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI-461, IDX719, ABT-267 y A-689;

9) agonistas de TLR-7, p. ej., imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) y SM-360320;

10) inhibidores de ciclofilina, p. ej., DEBIO-025, SCY-635 y NIM81 1;

11) inhibidores de IRES de VHC, p. ej., MCI-067;

12) potenciadores farmacocinéticos, p. ej., BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 y roxitromicina; y

13) otros medicamentos para tratar el VHC, p. ej., timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida y VX-497 (merimepodib).

[0083] En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe aquí puede ser cualquier agente que tiene un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con las composiciones farmacéuticos como se describe aquí. Por ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento pueden ser interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa NS5B, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros medicamentos para tratar el VHC.

[0084] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC (ABT-072 y ABT-333), inhibidores de VHC NS5A (ABT-267, ACH-3102 y ACH 2928) e inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (ABT-450 y ACH-1625).

[0085] En una realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe aquí es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Los ejemplos no limitantes incluyen uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo constituido de:

y

[0086] En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe aquí es un inhibidor ciclofilina, incluyendo por ejemplo, un inhibidor de ciclofilina descrito en el documento WO 2013/185093. Los ejemplos no limitantes incluyen uno o más compuestos seleccionados del grupo compuesto de:

y estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos.

[0087] En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe aquí es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B del VHC. Un ejemplo no limitante incluye GS-9669.

[0088] Los ejemplos de agentes anti-VHC adicionales que se pueden combinar con las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen, sin limitación, los siguientes:

A. Interferones, p. ej., rI FN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rI FN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativo, Multiferón, subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-nl (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferonbeta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón glicosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, interferón PEGilado lambda (IL-29 PEGilado), o belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, consenso IFN alfa, infergen, rebif, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta e infergen actimmuneribavirina y análogos de ribavirina, p. ej., rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirina);

B. Inhibidores de NS5A, p. ej., Compuesto X-1 (descrito a continuación), Compuesto X-2 (descrito a continuación), ABT-267, Compuesto X-3 (descrito a continuación), JNJ-47910382, daclatasvir (Bm S-790052), ABT-267, MK-8742, EDP-239, IDX- 719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) y BMS-790052;

C. Inhibidores de la polimerasa NS5B, p. ej., Compuesto X-4 (descrito a continuación), Compuesto X-5 (descrito a continuación), ABT-333, Compuesto X-6 (descrito a continuación), ABT-072, Compuesto X-7 (descrito a continuación), tegobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, setrobuvir (ANA-598), filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI- 207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (VHC-796), BILB 1941, MK- 0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325 y BILB-1941;

D. Inhibidores de la proteasa NS3, p. ej., Compuesto X-8, Compuesto X-9, Compuesto X-10, ABT-450, Compuesto X-11 (descrito a continuación), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (Sc H-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065 y BILN-2061;

E. Inhibidores de alfa-glucosidasa 1, p. ej., celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;

F. Hepatoprotectores, p. ej., IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451;

G. Inhibidores no nucleósidos del VHC, p. ej., derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina; y

H. Otros agentes anti-VHC, p. ej., zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ- 702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811.

[0089] El compuesto X-1 es un inhibidor de la proteína NS5A del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

(véase, p. ej., la Pub. de Solicitud de Patente de EE. UU. N° 2010/0310512 A1.).

[0090] El Compuesto X-2 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

[0091] El Compuesto X-3 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

[0092] Véase la Publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma.

[0093] El Compuesto X-4 es un inhibidor de la polimerasa Thumb II NS5B y está representado por la siguiente estructura química:

[0094] El Compuesto X-5 es un profármaco inhibidor de nucleótidos diseñado para inhibir la replicación del ARN viral por la polimerasa NS5B del VHC, y es representado por la siguiente estructura química:

[0095] El compuesto X-6 es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:

[0096] Véase la publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en la misma.

[0097] El Compuesto X-7 es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:

[0098] Ver la publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y las referencias en ella.

[0099] El Compuesto X-8 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

[0100] Véase la Publicación de los Estados Unidos N° 2014/0017198 y referencias en la misma.

[0101] El Compuesto X-9 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

[0102] Véase la Patente de los Estados Unidos N° 8,178.491 y referencias en la misma.

[0103] El Compuesto X-10 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

[0104] El Compuesto X-11 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

[0105] Véase la publicación de EE.UU. 2013/0102525 y referencias en la misma.

[0106] En el presente documento también se describe un método para tratar la hepatitis C en un paciente humano que lo necesite que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento y una terapéutica adicional seleccionada del grupo que consiste en rIFN-alfa pegilado 2b, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFNalfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, consenso IFN alfa, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actinmune, IFN-omega con DUROS, albuferón, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BIlN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IdN- 6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0107] En otra realización más, la presente solicitud proporciona una combinación de agente farmacéutico que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del Compuesto I; y una cantidad eficaz de sofosbuvir en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino como se describe en este documento y

b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, VIH inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos del VHC y otras drogas para tratar el VHC y sus combinaciones.

[0108] El agente terapéutico adicional puede ser uno que trate otras afecciones tales como infecciones por VIH. En consecuencia, el agente terapéutico adicional puede ser un compuesto útil en el tratamiento del VIH, p. ej., compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfaglucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros medicamentos para tratar el VHC.

[0109] Más específicamente, el agente terapéutico adicional se puede seleccionar del grupo que consiste en

1) Inhibidores de la proteasa del VIH, p. ej., amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100,

2) Inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, p. ej., capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DpC-961, DPC-963, MiV-150 y TMC 120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) Inhibidor de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, p. ej., zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (6-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibine (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir lamivudina, abacavir lamivudina zidovudina, zidovudina lamivudina,

4) Inhibidor de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, p. ej., tenofovir, tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina, tenofovir fumarato de disoproxilo emtricitabina efavirenz y adefovir, 5) un inhibidor de la integrasa del VIH, p. ej., curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicaffeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicaffeoilquinico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L- 870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C,

6) Inhibidor de gp41, p. ej., enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9,

7) Inhibidor de CXCR4 tor, p. ej., AMD-070,

8) Inhibidor de entrada, p. ej., SP01A, TNX-355,

9) Inhibidor de gp120, p. ej., BMS-488043 y BlockAide/CR,

10) Inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, p. ej., inmunitina,

11) Inhibidor de CCR5, p. ej., aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc,

12) Interferón, p. ej., rIFN-alfa 2b pegilado, pegilado rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN alfa 2a, consenso IFN alfa, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferon alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actinmune, IFN-omega con DUROS y albuferón, 13) Análogos de ribavirina, p. ej., rebetol, copegus, levovirina, VX-497 y viramidina (taribavirina)

14) Inhibidores de NS5a, p. ej., A-831, A-689 y BMS-790052,

15) Inhibidores de la polimerasa NS5b, p. ej., NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM- 107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y XTL-2125,

16) Inhibidores de la proteasa NS3, p. ej., SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, 17) Inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, p. ej., MX-3253 (celgosivir) y UT-231B,

18) Hepatoprotectores, p. ej., IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451,

19) Inhibidores no nucleósidos del VHC, p. ej., derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina,

20) Otros medicamentos para el tratamiento de Hepatitis C, p. ej., zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX- 410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811,

21) Potenciadores farmacocinéticos, p. ej., BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de ARNasa H, p. ej., ODN-93 y ODN-112, y

22) Otros agentes anti-VIH, p. ej., VGV-1, PA-457 (bevirimat), amplígeno, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 VIH, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.

[0110] En una realización, el agente terapéutico adicional es ribavirina. Por consiguiente, los métodos descritos en el presente documento incluyen un método para tratar la hepatitis C en un paciente humano que lo necesite que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de ribavirina y una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica o tableta como se describe en el presente documento. En una realización adicional, la composición farmacéutica y la ribavirina, la forma de dosificación farmacéutica o el comprimido que comprende sofosbuvir y el Compuesto I se administran durante aproximadamente 12 semanas o menos. En realizaciones adicionales, la ribavirina y el comprimido que comprenden sofosbuvir y el Compuesto I se administran durante aproximadamente 8 semanas o menos, o durante aproximadamente 6 semanas o menos, o durante aproximadamente 4 semanas o menos.

[0111] Se contempla que el agente terapéutico adicional se administrará de una manera conocida en la técnica y la dosis puede ser seleccionada por alguien experto en la materia. Por ejemplo, el agente adicional puede administrarse en una dosis de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 2 gramos por día.

EJEMPLOS

[0112] En los siguientes ejemplos y a lo largo de esta descripción, las abreviaturas como se usan en el presente documento tienen los significados respectivos de la siguiente manera:

Ejemplo 1: Preparación y formulación de tableta

A. Selección de dosis de tabletas

i. Sofosbuvir

[0113] La dosis de sofosbuvir seleccionada para la formulación del comprimido es de 400 mg una vez al día. El soporte para la dosis de 400 mg de sofosbuvir puede derivarse del modelado Emax PK/PD con datos tempranos de exposición virológica y humana que también respaldan la selección de una dosis de 400 mg de sofosbuvir en comparación con otros analizados.

[0114] El AUCtau de metabolito grande de sofosbuvir medio para 400 mg de dosis de sofosbuvir se asocia con aproximadamente 77% del cambio de ARN de VHC máximo de la línea de base alcanzable según lo determinado por este modelo, un valor que está en la cúspide de la meseta de la curva sigmoidal de exposición-respuesta. En un modelo sigmoidal de Emax, existe una relación exposición-respuesta relativamente lineal en el rango de efecto máximo del 20 al 80%. Por lo tanto, dado que la exposición a sofosbuvir con tabletas de 200 mg parece proporcional a la dosis con dosis únicas de hasta 1200 mg, se espera que dosis inferiores a 400 mg produzcan reducciones considerables en la magnitud del cambio de ARN del VHC desde el inicio. De manera similar, para mejorar una predicción de eficacia del 77% en la meseta de la curva de exposición-respuesta, se necesitarían aumentos sustanciales de la exposición (y por lo tanto de la dosis) para un aumento apreciable del efecto antiviral.

[0115] La dosis de sofosbuvir de 400 mg una vez al día se asoció con tasas de RVS más altas en pacientes infectados de genotipo 1 VHC en comparación con una dosis diaria de 200 mg cuando se administra en combinación con agentes terapéuticos adicionales VHC durante 24 semanas. La seguridad y la tolerabilidad parecieron similares en ambos niveles de dosis. Además, cuando se administraron 400 mg de sofosbuvir una vez al día más otras terapias contra el VHC a los pacientes infectados de genotipo 2 o 3 VHC, se observó un 100% de SVR24.

ii) Compuesto I

[0116] Después de dosis orales únicas y múltiples de Compuesto I, se produjo concentraciones plasmáticas máximas entre 1,50 y 3,25 horas (Tmax mediana). El compuesto I exhibió PK no lineal en el intervalo de dosis de 5 a 450 mg. Los aumentos en la exposición, según lo evaluado por AUC y Cmax, fueron mayores que proporcionales a la dosis de 5 a 50 mg y fueron menores que proporcional a la dosis de 50 a 450 mg. De acuerdo con la vida media del Compuesto I, se observó una acumulación modesta con el tiempo. Después de múltiples dosis una vez al día del Compuesto I mayores de 5 mg, las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto I a las 24 horas posteriores a la dosis fueron superiores a la concentración ajustada por proteínas de un compuesto que inhibe la replicación del virus en un 50% (CE50) para replicones de genotipo 1 a 6 VHC (Tabla 1)

Tabla 1

(Continuación)

B. Dispersión sólida que comprende el compuesto I

[0117] Para hacer que los comprimidos que comprenden la combinación de sofosbuvir y el Compuesto I como se describe en el presente documento, una dispersión sólida que comprende el Compuesto I se co-formuló con sofosbuvir cristalino. El material de partida de la dispersión sólida puede ser una variedad de formas del Compuesto I que incluye formas cristalinas, forma amorfa, sales de las mismas, solvatos y/o base libre. En ciertas realizaciones, el Compuesto I es la base libre amorfa.

[0118] La solución de alimentos secos por pulverización se preparan solubilizando el compuesto I y el polímero en el disolvente de alimentación. En ciertos casos, se puede usar una mezcla agresiva u homogeneización para evitar la aglomeración de la composición.

[0119] La solución de alimentos se evaluó inicialmente para el disolvente apropiado con respecto a la solubilidad, estabilidad y viscosidad. El etanol, metanol, acetona y diclorometano demostraron una excelente solubilidad. Se evaluó la facilidad de preparación de los piensos a base de etanol y metanol y se secó por pulverización a una gama de temperaturas de entrada y salida para evaluar la solidez del proceso de secado por pulverización. Ambos disolventes dieron una disolución rápida del Compuesto I y copovidona.

[0120] El secado por pulverización de etanol dio como resultado altos rendimientos en una amplia gama de temperaturas de salida de secado por pulverización sin acumulación de material en la cámara de secado por pulverización. En general, la dispersión sólida del Compuesto I en una relación de Compuesto I a copovidona de 1:1 demostró una buena estabilidad química en la solución de alimentos etanólica.

[0121] Una solución etanólica de 10% del compuesto I y 10% de copovidona se preparó usando homogeneización. La viscosidad de las soluciones etanólicas del Compuesto I:copovidona fue baja.

[0122] El secado por pulverización se realizó usando un secador por pulverización disponible comercialmente (por ejemplo, secador por pulverización Anhydro, Buchi o Niro).

[0123] Las impurezas orgánicas volátiles, incluido el disolvente seco por pulverización de etanol, pueden eliminarse rápidamente durante el secado secundario en una bandeja de horno a 60°C, purgarse con aire ambiente o mediante un secador de doble cono. La pérdida por secado puede atribuirse al agua, lo que puede confirmarse mediante la valoración de Karl Fischer. El etanol residual se redujo por debajo de las pautas de ICH de 0,5% p/p por 6 horas de secado.

C. Preparación de la tableta

i. Tableta de monocapa

[0124] La dispersión sólida que comprende el compuesto I se mezcló con sofosbuvir y excipientes y se muele para facilitar la mezcla y la uniformidad de mezcla. Se puede usar un proceso de granulación de co-mezclado o co-secado. La granulación de co-mezclado es un proceso de varios pasos que consiste en granulaciones secas separadas para cada ingrediente activo con excipientes, seguido de la combinación de las dos granulaciones. La granulación de codificación consistió en granulación en seco de ingredientes activos y excipientes juntos.

[0125] Una etapa de molienda en proceso puede usarse para desaglomerar aglomerados relativamente pequeños pero duros presentes en la sustancia farmacológica. Para limitar cualquier pérdida de sustancia farmacológica, el Compuesto I puede mezclarse con todos los excipientes intragranulares antes de la molienda a través de un molino de tamiz cónico, p. ej., con un tamiz 125R y una velocidad de punta de 6 m/s. Se probó un paso de fresado, pero resultó innecesario. Se puede realizar una mezcla secundaria antes de la lubricación con estearato de magnesio, seguido de compactación por rodillo y molienda a través de un molino oscilante en línea. Este proceso da como resultado mezclas de polvo con características de flujo y propiedades de compresión satisfactorias.

[0126] Los gránulos se mezclan entonces con un lubricante antes de la compresión de la tableta. El peso total resultante de la tableta central fue de aproximadamente 1000 mg para la tableta de 100 mg de Compuesto I/400 mg de Sofosbuvir. El peso total resultante de la tableta central fue de aproximadamente 600 mg para la tableta de 25 mg de Compuesto I/400 mg de Sofosbuvir.

[0127] Recubrimiento de los comprimidos se proporciona para reducir la degradación fotolítica. Las tabletas se recubrieron con un objetivo de aumento de peso del 3%. El material de recubrimiento de película era un recubrimiento a base de alcohol polivinílico. Se proporcionan formulaciones de tabletas ejemplares en las Tablas 2 y 3.

Tabla 2

Tabla 3

ii. Tableta de bicapa

[0128] Los comprimidos que comprenden la co-formulación de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I y sofosbuvir cristalina también se puede hacer como un comprimido de bicapa en donde cada ingrediente activo está en una capa separada. Para preparar la tableta bicapa, se prepara una dispersión sólida de Compuesto I: copovidona disolviendo el Compuesto I y la copovidona en etanol, y luego se seca por pulverización la mezcla. La dispersión sólida del Compuesto I: copovidona (1:1) secada por pulverización se seca adicionalmente en un secador secundario. A continuación, la dispersión sólida del compuesto I: copovidona secada por pulverización se mezcla luego con excipientes. La mezcla se muele y luego se mezcla con lubricante antes de la granulación en seco. Los gránulos del Compuesto I se mezclan con lubricante extragranular. Por separado, la sustancia del fármaco sofosbuvir se mezcla con excipientes, y luego la mezcla se muele y luego se mezcla con lubricante antes de la granulación en seco. Los gránulos de sofosbuvir se mezclan con lubricante extragranular. Finalmente, la mezcla de polvo de sofosbuvir y la mezcla de polvo del Compuesto I se comprimen en núcleos de tabletas bicapa. Los núcleos de las tabletas bicapa se recubren con película antes del envasado. En las Tablas 4 y 5 se muestran composiciones de ejemplo representativas de tabletas bicapa que comprenden la dispersión sólida del compuesto I y sofosbuvir.

Tabla 4

Tabla 5

Ejemplo 2: Interacción fármaco-fármaco entre SOF y el compuesto I

[0129] Se evaluó una interacción fármaco-fármaco de PK entre SOF y el compuesto I. Las exposiciones plasmáticas del Compuesto I (AUCtau, Cmax y Ctau) no se vieron afectadas por la administración conjunta de SOF y, por lo tanto, no se requiere un ajuste de dosis para el Compuesto I. Las exposiciones plasmáticas de sofosbuvir aumentaron aproximadamente 1,8 veces (Cmax) y 2,4 veces (AUC) cuando se administró conjuntamente con el Compuesto I. Cmax de metabolito de SOF I y el AUC aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,8 veces, respectivamente, cuando se administró conjuntamente SOF con el Compuesto I (dispersión sólida, Compuesto I:copovidona 1:1). aproximadamente 1,8 veces (Cmax) y 2,4 veces (AUC) cuando se coadministró con el Compuesto I. Cmax de metabolito II de SOF (el metabolito nucleósido circulante predominante de SOF) disminuyó aproximadamente un 36%, pero el AUC no se vio afectado por la administración conjunta de SOF y Compuesto I. Ver Tabla 6.

Tabla 6

(Continuación)

[0130] El efecto del Compuesto I sobre la exposición a SOF (y metabolito I de SOF) probablemente se deba a la inhibición del Compuesto I de los efluyentes intestinales transportadores de fármacos p-glucoproteína (Pgp) y posiblemente proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), ya que se sabe que SOF es un sustrato de estos transportadores. El aumento en la exposición sistémica de SOF (y el metabolito de SOF I) por el Compuesto I fue similar al observado previamente con los inhibidores de Pgp y/o BCRP y no garantiza ninguna modificación de la dosis de SOF.

Ejemplo 3: Efecto alimentario

[0131] La exposición de la dispersión sólida del Compuesto I (Compuesto I: copovidona 1:1) administrada con una comida alta en grasas/alta en calorías (HFM) como agente único se redujo modestamente (disminución del 14% en AUC y 25% de disminución en la Cmáx) en comparación con la administración en ayunas (Tabla 7). La exposición del Compuesto I (dispersión sólida) cuando se administró con un HFM como parte del FDC de sofosbuvir/Compuesto I (dispersión sólida) se mejoró comparativamente, lo que resultó en un aumento modesto de la exposición en comparación con la administración en ayunas (~20% de aumento en AUC y ~5% de aumento en la Cmáx, Tabla 8).

Este aumento en la exposición sugiere que la biodisponibilidad del Compuesto I administrado como parte del sofosbuvir/Compuesto I FDC se mejora en relación con el Compuesto I como una tableta de agente único. La Tabla 8 , a continuación, muestra las exposiciones y las GMR del Compuesto I de la combinación de dosis fija en los diferentes estados alimentados.

Tabla 7

(Continuación)

Tabla 8

Ejemplo 4: Seguridad y eficacia del tratamiento con combinación sin interferón, sin ribavirina, del compuesto I y sofosbuvir durante 12 semanas en pacientes sin tratamiento con infección por el VHC de genotipo 1-6

[0132] El compuesto I es un inhibidor de NS5A del VHC que ha demostrado una potente actividad contra el genotipo 1-6 VHC en un estudio de monoterapia de 3 días. Este ejemplo muestra los resultados del estudio de la combinación de sofosbuvir (SOF) y dispersión sólida del Compuesto I (Compuesto I:copovidona 1:1) en pacientes con infección por el VHC de genotipo 1-6.

[0133] Métodos: El tratamiento de pacientes infectados de genotipo 1-6 ingenuo con VHC sin cirrosis se aleatorizaron 1:1 para recibir 400 mg de SOF y 25 mg de Compuesto I una vez al día o 400 mg de SOF y 100 mg de Compuesto I una vez al día para 12 semanas.

[0134] Resultados: 154 pacientes (36% GT1, 14% GT2, 35% GT3, 9% GT4, <1% GT5 y 6% GT6) fueron aleatorizados y tratados; el 64% eran hombres, el 85% blancos y el 48% tenían el genotipo IL28B Cc . Todos los pacientes tenían ARN de VHC <LLOQ en la semana 4 de tratamiento, excepto un paciente infectado con VHC de genotipo 3 tratado con 400 mg de SOF y 25 mg de Compuesto I (este paciente interrumpió el tratamiento por falta de respuesta en la semana 8). Los resultados hasta la semana 4 posterior al tratamiento (SVR4) se presentan a continuación. Dos pacientes recayeron, uno con infección por VHC de genotipo 1 y uno con infección por VHC de genotipo 3, ambos recibieron 400 mg de SOF y 25 mg de Compuesto I. Los eventos adversos notificados con más frecuencia (> 10%) fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas. No hubo interrupciones debido a eventos adversos. Cuatro pacientes informaron 5 SAE; ninguno se consideró relacionado con el fármaco del estudio. No hubo evidencia de cambios relacionados con los medicamentos en los parámetros hematológicos, químicos o de análisis de orina.

[0135] El tratamiento de SOF y el Compuesto I durante 12 semanas fue bien tolerado y resultó en altas tasas de SVR4 en pacientes con infección por genotipo 1-6 VHC (Tabla 9).

Tabla 9: SVR4 en pacientes tratados con SOF Compuesto I durante 12 semanas

[0136] La invención se ha descrito ampliamente y genéricamente en la presente memoria. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que caen dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica en forma de una tableta de combinación de dosis fija que comprende:

a) del 1% al 25% p/p de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a copovidona en la dispersión sólida es 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo que tiene la fórmula:

b) de 35% a 45% p/p de sofosbuvir caracterizado por reflexiones 20 XRPD (° ± 0,20) a: 6,1 y 12,7 o a: 6,1, 20,1 y 20,8, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino y tiene la fórmula:

c) de 1% a 40% p/p de celulosa microcristalina;

d) de 1% a 8% p/p de croscarmelosa de sodio; y

e) de 0,5% a 2,5% p/p de estearato de magnesio.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 40% p/p de sofosbuvir.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 20% p/p de la dispersión sólida.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 35% p/p de celulosa microcristalina.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 3% p/p de croscarmelosa de sodio.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 1,5% p/p de estearato de magnesio.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en forma de una tableta de combinación de dosis fija que comprende:

a) 20% p/p de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a la copovidona en la dispersión sólida es 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo que tiene la fórmula:

b) 40% p/p de sofosbuvir caracterizado por reflexiones 20 XRPD (° ± 0,20) a: 6,1 y 12,7 o a: 6,1,20,1 y 20,8, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino que tiene la fórmula:

c) 35% p/p de celulosa microcristalina;

d) 3% p/p de croscarmelosa sódica; y

e) 1,5% p/p de estearato de magnesio.

8. Una composición farmacéutica en forma de una tableta de combinación de dosis fija que comprende:

a) 200 mg de una dispersión sólida que comprende el Compuesto I dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso del Compuesto I a la copovidona en la dispersión sólida es 1:1 y en donde el Compuesto I es sustancialmente amorfo que tiene la fórmula:

b) 400 mg de sofosbuvir, en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino que tiene la fórmula:

c) 355 mg de celulosa microcristalina;

d) 30 mg de croscarmelosa sódica; y

e) 15 mg de estearato de magnesio.

9. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la tableta comprende un recubrimiento de película.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde el recubrimiento de película es un recubrimiento a base de alcohol polivinílico.