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ES2346454T3 - Profarmacos de fosfonato de un analogo de 2'-fluoro-2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxiadenosina como agentes anti-vih. - Google Patents

Profarmacos de fosfonato de un analogo de 2'-fluoro-2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxiadenosina como agentes anti-vih. Download PDF

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ES2346454T3
ES2346454T3 ES05777315T ES05777315T ES2346454T3 ES 2346454 T3 ES2346454 T3 ES 2346454T3 ES 05777315 T ES05777315 T ES 05777315T ES 05777315 T ES05777315 T ES 05777315T ES 2346454 T3 ES2346454 T3 ES 2346454T3
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ES
Spain
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phosphonate
reaction
baselineskip
compound
chem
Prior art date
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Active
Application number
ES05777315T
Other languages
English (en)
Inventor
Constantine G. Boojamra
Kuei-Ying Lin
Richard L. Mackman
David Y. Markevitch
Oleg V. Petrakovsky
Adrian S. Ray
Lijun Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula# **(Ver fórmula)** en la que#R1 es# **(Ver fórmula)** y# R2 es **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Profármacos de fosfonato de un análogo de 2'-fluoro-2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxiadenosina como agentes anti-VIH.
La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Estados Unidos Nº 60/591.811, presentada el 27 de julio de 2004.
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Campo de la invención
La invención se refiere, en general, a compuestos con una actividad inhibidora de VIH.
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Antecedentes de la invención
La mejora del suministro de fármacos y otros agentes a las células y tejidos objetivos ha sido el enfoque de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos por desarrollar procedimientos eficaces para importar moléculas biológicamente activas hacia dentro de las células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha sido enteramente satisfactorio. La optimización de la asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular, mientras que se minimice la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, hacia las células vecinas, con frecuencia es difícil o ineficiente.
La mayoría de los agentes actualmente administrados a un paciente por vía parenteral no están dirigidos, lo cual da como resultado el suministro sistémico del agente a las células y a los tejidos del cuerpo donde no es necesario, y con frecuencia donde es indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fármaco, y con frecuencia esto limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, glucocorticoides y otros fármacos anti-inflamatorios) que se puede administrar. En comparación, aunque la administración oral de los fármacos se reconoce en general como un procedimiento conveniente y económico de administración, la administración oral puede dar como resultado cualquiera de: (a) la absorción del fármaco a través de las barreras celulares y de los tejidos, por ejemplo la barrera hematoencefálica, epitelial, y de la membrana celular, dando como resultado una distribución sistémica indeseable, o (b) la residencia temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De conformidad con lo anterior, un objetivo principal ha sido desarrollar procedimientos para dirigir específicamente los agentes hacia las células y tejidos. Los beneficios de este tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales del suministro inapropiado de tales agentes a otras células y tejidos, tales como las células no infectadas.
El VIH se reconoce como una enfermedad viral crónica del hígado, que se caracteriza por enfermedad hepática. Aunque se utilizan ampliamente fármacos que se dirigen al hígado, y han mostrado efectividad, su toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad.
Los procedimientos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia, o las cantidades de VIH son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para diagnosticar la presencia de VIH.
Los inhibidores de VIH son útiles para limitar el establecimiento y el progreso de la infección por VIH, así como en los ensayos de diagnóstico para VIH.
El documento WO 2006/110157 se refiere a compuestos antivirales de la fórmula que son análogos de fosfonato de compuestos inhibidores de VIH.
El documento WO 2004/096286 desvela análogos de fosfonato antivirales con actividad contra virus infecciosos.
El documento US 2002/0119443 desvela profármacos de análogos del nucleótido metoxifosfonato pretendido, destinados a la terapia antiviral o antitumoral.
J. Med. Chem. 2004, 47, 3399-3408 desvela nucleósidos 2'-fluoro-2',3'-insaturados que presentan actividades antivirales de moderadas a potentes contra VIH-1 y VBH.
Hay una necesidad de agentes terapéuticos para VIH, es decir, fármacos que tienen propiedades inhibidoras y farmacocinéticas mejoradas, incluyendo una actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia viral, una biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia y una semi-vida in vivo eficaz prolongada. Los nuevos inhibidores de VIH deberían tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, y ser activos por vía oral. En particular, hay necesidad de un régimen de dosificación menos oneroso, tal como una píldora, una vez al
día.
\newpage
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto de fórmula
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} es
2
y
R_{2} es
3
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de las realizaciones ejemplares
Ahora se hará referencia con detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Definiciones
A menos que se informe de otra manera, los siguientes términos y frases, como se utilizan en el presente documento, pretenden tener los siguientes significados:
Cuando se utilizan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir independientemente al producto del nombre comercial y a los ingredientes farmacéuticos activos del producto del nombre comercial.
"Biodisponibilidad" es el grado hasta el cual el agente farmacéuticamente activo llega a estar disponible para el tejido diana después de la introducción del agente en el cuerpo. La mejora de la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más eficiente y eficaz para los pacientes debido a que, para una dosis dada, estará disponible más del agente farmacéuticamente activo en los sitios de los tejidos
objetivos.
Los términos "fosfonato" y "grupos fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo, que: 1) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un heteroátomo, 3) tiene un enlace individual con un heteroátomo, y 4) tiene un enlace individual con otro heteroátomo, en donde cada heteroátomo puede ser igual o diferente. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" también incluyen a los grupos o restos funcionales que comprenden un fósforo en el mismo estado de oxidación que el fósforo descrito anteriormente, así como los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga las características descritas anteriormente. Por ejemplo, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen los grupos funcionales de ácido fosfónico, mono-éster fosfónico, di-éster fosfónico, fosfonamidato, y fosfonotioato. En una realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que: 1) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un átomo de oxígeno, 3) tiene un enlace individual con un átomo de oxígeno, y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno, así como los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga tales características. En otra realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que: 1) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un átomo de oxígeno, 3) tiene un enlace individual con un átomo de oxígeno o de nitrógeno, y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno o de nitrógeno, así como los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga estas características.
El término "pro-fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como resultado de las reacciones químicas espontáneas, las reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis, y/o las reacciones químicas metabólicas. Por consiguiente, un pro-fármaco es un análogo covalentemente modificado o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
"Resto de pro-fármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, mediante hidrólisis, disociación enzimática, o mediante algún otro procedimiento (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Editores, Harwood Academic Publishers, páginas 113-191). Las enzimas que son capaces de tener un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de pro-fármaco de fosfonato de la invención incluyen, aunque sin limitación, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfasas. Los restos de pro-fármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción, y la lipofilicidad, con el fin de optimizar el suministro, la biodisponibilidad, y la eficacia del fármaco. Un resto de pro-fármaco puede incluir un metabolito activo o el fármaco mismo.
Los restos de pro-fármaco ejemplares incluyen los aciloxi-metil-ésteres hidrolíticamente sensibles o lábiles
-CH_{2}OC(=O)R^{9}, y los carbonatos de aciloxi-metilo -CH_{2}OC(=O)OR^{9}, en la que R^{9} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, o arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido. El aciloxi-alquil-éster se utilizó primero como una estrategia de pro-fármaco para los ácidos carboxílicos, y luego fue aplicado a los fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sci., 72: 324; también las Patentes de Estados Unidos Números 4816570, 4968788, 5663159, y 5792756. Subsecuentemente, se utilizó el aciloxi-alquil-éster para suministrar ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares, y con el objeto de mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxi-alquil-éster, el alcoxi-carboniloxi-alquil-éster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como un resto de pro-fármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloxi-metil-éster de ejemplo es el pivaloiloxi-metoxilo (POM) -CH_{2}OC(=O)C(CH_{3})_{3}. Un resto de pro-fármaco de carbonato de aciloxi-metilo de ejemplo es el carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) -CH_{2}OC(=O) OC(CH_{3})_{3}.
El grupo fosfonato puede ser un resto de pro-fármaco de fosfonato. El resto de pro-fármaco puede ser sensible a la hidrólisis, tal como, pero no limitándose a, un carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) o un grupo pivaloiloxi-metoxilo. De una manera alternativa, el resto de pro-fármaco puede ser sensible a la disociación enzimáticamente potenciada, tal como un éster de lactato o un grupo éster de fosfonamidato.
Se informa de que los aril-ésteres de los grupos fosforosos, en especial los fenil-ésteres, mejoran la biodisponibilidad oral (De Lombaert et al. (1994), J. Med. Chem., 37: 498). También se han descrito los fenil-ésteres que contienen un éster carboxílico orto para el fosfato (Khamnei y Torrence, (1996), J. Med. Chem., 39: 4109-4115). Se informa de que los bencil-ésteres generan el ácido fosfónico precursor. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto ó para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o con un fenol alquilado, pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de las enzimas, por ejemplo las esterasas, oxidasas, etc., el cual a su vez sufre disociación en el enlace bencílico C-O para generar el ácido fosfórico y el intermedio de quinona-metida. Los ejemplos de esta clase de pro-fármacos son descritos por Mitchell et al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier, Publicación Internacional Número WO 91/19721. Se han descrito todavía otros pro-fármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier, Publicación Internacional Número WO 91/19721). Se informa de que los pro-fármacos que contienen tio son útiles para el suministro intracelular de los fármacos de fosfonato. Estas proteínas contienen un grupo tioetilo, en donde el grupo tiol se esterifica con un grupo acilo, o bien se combina con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el intermedio tio libre, el cual posteriormente se descompone hasta el ácido fosfórico y el episulfuro (Puech et al. (1993), Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996), J. Med. Chem., 39: 4958). Los ésteres de fosfonato cíclicos también se han descrito como pro-fármacos de los compuestos que contienen fósforo (Erion et al., Patente de Estados Unidos Nº 6312662).
"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional, o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos protectores químicos y las estrategias para la protección/desprotección, son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan con frecuencia para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, con el fin de asistir en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, hacer y romper enlaces químicos en una forma ordenada y planeada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que se pueden medir mediante herramientas analíticas comunes. Los intermedios químicamente protegidos pueden ser ellos mismos biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos pueden también exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos optimizadas, in vitro e in vivo, tales como el paso a través de las membranas celulares y la resistencia a la degradación enzimática o al secuestramiento. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos pretendidos, pueden ser referidos como pro-fármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco precursor en un pro-fármaco, mediante lo cual, se libera el fármaco precursor después de la conversión del pro-fármaco in vivo. Debido a que los pro-fármacos pueden ser absorbidos más eficazmente que el fármaco precursor, los pro-fármacos pueden poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco precursor. Los grupos protectores se remueven ya sea in vitro, en el caso de los intermedios químicos, o bien in vivo, en el caso de los pro-fármacos. Con los intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo los alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable que los productos sean farmacológicamente
inocuos.
Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos de la invención también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Los ejemplos de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales derivadas a partir de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio, y NX_{4}^{+} (en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o de un grupo amino incluyen las sales de los ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico, y succínico; de los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, y p-toluensulfónico; y de los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxilo incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na^{+} y NX_{4}^{+} (en donde X se selecciona independientemente a partir de H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).
Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán las sales derivadas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sean derivadas o no a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
"Alquilo" es un hidrocarburo de 1 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me, -CH_{3}), etilo (Et, -CH_{2}CH_{3}), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH_{3})_{2}), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo,-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH_{3})_{3}), 1-pentilo (n-pentilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-pentilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-pentilo (-CH(CH_{2}CH_{3})_{2}), 2-metil-2-butilo (-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-metil-2-butilo (-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}), 3-metil-1-butilo (-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2-metil-1-butilo (-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 1-hexilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-hexilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{3}), 3-hexilo (-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})), 2-metil-2-pentilo (-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-metil-2-pentilo
(-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3-metil-3-pentilo (-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})_{2}), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2}), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}.
"Alquenilo" es un hidrocarburo C_{2}-C_{18} que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp^{2} de carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH_{2}), alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), ciclo-pentenilo (-C_{5}H_{7}), y 5-hexenilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH_{2}).
"Alquinilo" es un hidrocarburo C_{2}-C_{18} que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp de carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, acetileno (-C\equivCH) y propargilo (-CH_{2}C\equivCH).
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"Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alcano precursor. Los radicales de alquileno típicos incluyen, aunque sin limitación, metileno (-CH_{2}-), 1,2-etilo (-CH_{2}CH_{2}-), 1,3-propilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-),
1,4-butilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
"Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno precursor. Los radicales de alquenileno típicos incluyen, aunque sin limitación, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino precursor. Los radicales de alquinileno típicos incluyen, aunque sin limitación, acetileno (-C\equivC-), propargilo (-CH_{2}C\equivC-), y 4-pentinilo
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivCH-).
"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado mediante la retirada de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Los grupos arilo típicos incluyen, aunque sin limitación, los radicales derivados a partir de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo.
"Aril-alquilo" se refiere a un radical de alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp^{3}, es reemplazado con un radical de arilo. Los grupos aril-alquilo típicos incluyen, aunque sin limitación, bencilo, 2-fenil-etan-1-ilo, naftil-metilo, 2-naftil-etan-1-ilo, naftobencilo, 2-nafto-fenil-etan-1-ilo, y similares. El grupo aril-alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo, incluyendo los grupos alcanilo, alquenilo, o alquinilo, del grupo aril-alquilo, es de 1 a 6 átomos de carbono, y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
"Alquilo sustituido", "arilo sustituido", y "arilalquilo sustituido" significan alquilo, arilo, y aril-alquilo, respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con un sustituyente que no es hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen -X, -R, -O^{-}, -OR, -SR, -S^{-}, -NR_{2}, -NR_{3}, =NR, -CX_{3}, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)_{2}O^{-}, -S(=O)_{2}OH,
-S(=O)_{2}R, -OS(=O)_{2}OR, -S(=O)_{2}NR, -S(=O)R, -OP(=O)O_{2}RR, -P(=O)O_{2}RR, -P(=O)(O^{-})_{2}, -P(=O)(OH)_{2}, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O^{-}, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en las que cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, ó I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, un grupo protector, o un resto de pro-fármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar también similarmente sustituidos.
"Heterociclo", como se usa en el presente documento, incluye, a modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, "A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. En una realización específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en el presente documento, en donde uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, ó 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S).
Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidro-piridilo, tetrahidro-piridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-tiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, \beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo, y bis-tetrahidro-furanilo:
4
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina; en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina; en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina; en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidro-furano, tiofurano, tiofeno, pirrol, o tetrahidropirrol; en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol, o tiazol; en la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol; en la posición 2 ó 3 de una aziridina; en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina; en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina; o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
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A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol; en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina; en la posición 4 de una morfolina; y en la posición 9 de un carbazol, o \beta-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetidilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo.
"Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado, o aromático, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del anillo, y todavía más típicamente 5 ó 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo configurados como un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6], o 9 ó 10 átomos del anillo configurados como un sistema bicíclico [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de los carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo, y naftilo.
"Engarce" o "enlace" se refiere a un resto químico que comprende un enlace covalente o una cadena o grupo de átomos que une covalentemente un grupo fosfonato a un fármaco. Los engarcees incluyen las porciones de sustituyentes A^{1} y A^{3}, que incluyen restos tales como: unidades de repetición de alquiloxilo (por ejemplo, polietilenoxilo, PEG, polimetilenoxilo), y alquil-amino (por ejemplo, polietilenamino, Jeffamine^{MR}); y éster de diácido y amidas, incluyendo succinato, succinamida, diglicolato, malonato, y caproamida.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no-superimponibilidad del componente de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden superponer sobre su componente de imagen de espejo.
El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio.
"Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad, y cuyas moléculas no son imágenes de espejo unas de otras. Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo que no se pueden superponer, uno del otro.
El término "tratamiento" o "tratar", hasta el grado en que se refiera a una enfermedad o afección, incluye impedir que se presente la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en el presente documento, en general, se encuentran en S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L ó R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y 1 ó (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) ó 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con un prefijo (+) ó d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de estos isómeros con frecuencia se denomina como una mezcla enantiomérica. Una mezcla de enantiómeros 50:50 es referida como una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir cuando no ha habido estereo-selección o estereo-especificidad en una reacción o procedimiento químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Grupos Protectores
En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen los restos de pro-fármaco y los grupos protectores químicos.
Los grupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos y usados, y se utilizan opcionalmente para prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir, las rutas o los procedimientos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayor parte, la decisión sobre cuáles grupos proteger, cuándo hacerlo, y la naturaleza del grupo protector químico "GP", dependerán de la química de la reacción contra la que se vayan a proteger (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductivas, u otras condiciones), y de la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos GP no necesitan ser, y en general no son iguales si el compuesto está sustituido con múltiples grupos protectores. En general, los grupos protectores se utilizarán para proteger a los grupos funcionales, tales como los grupos carboxilo, hidroxilo, tio, o amino, y por lo tanto, para prevenir las reacciones secundarias, o para facilitar de otra manera la eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres, depende de la dirección pretendida de la síntesis, y de las condiciones de reacción que se vayan a encontrar, y puede presentarse en cualquier orden, como determine el
especialista.
Diferentes grupos funcionales de los compuestos de la invención se pueden proteger. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen a los "grupos formadores de éter o de éster". Los grupos formadores de éter o de éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos estipulados en el presente documento. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como será entendido por los especialistas en este campo, y se incluyen con las amidas, discutidas más adelante.
Un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida, y las reacciones de disociación química correspondientes, se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Ver también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), que se incorpora como referencia en su totalidad en el presente documento. En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico, y otros grupos protectores para ácidos, ver Greene como se estipula más adelante. Estos grupos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, ésteres, amidas, hidrazidas, y similares.
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Acumulación Celular
En una realización, la invención proporciona compuestos capaces de acumularse en las PBMC (células mononucleares de sangre periférica) humanas. Las células mononucleares de sangre periférica se refieren a las células sanguíneas que tienen linfocitos y monocitos redondos. Fisiológicamente, las células mononucleares de sangre periférica son componentes críticos del mecanismo contra la infección. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden aislar a partir de la sangre entera heparinizada de los donantes normales sanos o de revestimientos esponjosos, mediante centrifugación de gradiente de densidad estándar, y se cosechan de la interfase, se lavan (por ejemplo, con suero regulado con fosfato), y se almacenan en un medio de congelación. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden cultivar en placas de múltiples pozos. En diferentes tiempos del cultivo, el sobrenadante se puede retirar para la evaluación, o bien las células se pueden cosechar y analizar (Smith R. et al. (2003), Blood, 102(7): 2532-2540). Los compuestos de esta realización pueden comprender además un fosfonato o un pro-fármaco de
fosfonato.
Típicamente, los compuestos de la invención demuestran una mejor vida media intracelular de los compuestos o metabolitos intracelulares de los compuestos en las células mononucleares de sangre periférica humanas, al compararse con los análogos de los compuestos que no tengan el fosfonato o el pro-fármaco de fosfonato. Típicamente, la vida media se mejora por cuando menos aproximadamente el 50%, más típicamente por cuando menos en el intervalo del 50-100%, todavía más típicamente por cuando menos aproximadamente el 100%, y todavía muy típicamente por más de aproximadamente el 100%.
En una realización de la invención, la vida media intracelular de un metabolito del compuesto en las células mononucleares de sangre periférica humanas, se mejora cuando se compara con un análogo del compuesto que no tenga el fosfonato o el pro-fármaco de fosfonato. En estas realizaciones, el metabolito se puede generar intracelularmente, por ejemplo, se puede generar dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas. El metabolito puede ser un producto de la disociación de un pro-fármaco de fosfonato dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas. El pro-fármaco de fosfonato que opcionalmente contiene fosfonato, se puede disociar para formar un metabolito que tenga cuando menos una carga negativa a un pH fisiológico. El pro-fármaco de fosfonato se puede disociar enzimáticamente dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas para formar un fosfonato que tenga cuando menos un átomo de hidrógeno activo de la forma P-OH.
Estereoisómeros
Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o de fósforo quirales. Los compuestos de la invención, por lo tanto, incluyen las mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diaestereómeros, y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen a los isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a partir de las ilustraciones, se proporcionan como los isómeros quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas y diaestereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus componentes enantioméricos o diaestereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales sustancialmente puros ópticamente a través de técnicas bien conocidas, tales como, por ejemplo, la separación de las sales diaestereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo ácidos o bases, seguido por la conversión de regreso hasta las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, empezando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solamente se puede ilustrar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas son contempladas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir los tautómeros de eno-amina para los sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, y tetrazol, y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención.
Sales e Hidratos
Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden las sales de los compuestos del presente documento, en especial las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables que contienen, por ejemplo, Na^{+}, Li^{+}, K^{+}, Ca^{+2}, y Mg^{+2}. Estas sales pueden incluir aquéllas derivadas mediante la combinación de los cationes apropiados, tales como los iones de metales alcalinos y alcalinotérreos, o los iones de amonio y de amino cuaternario con un resto de anión de ácido, típicamente un ácido carboxílico. Se prefieren las sales monovalentes si se desea una sal soluble en agua.
Las sales de metales típicamente se preparan mediante la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de las sales de metales que se preparan de esta manera son las sales que contienen Li^{+}, Na^{+}, y K^{+}. Se puede precipitar una sal de metal menos soluble a partir de la solución de una sal más soluble, mediante la adición del compuesto de metal adecuado.
Además, se pueden formar sales a partir de la adición de ácido con ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, o ácidos sulfónicos orgánicos, a los centros básicos, típicamente las aminas, o a los grupos ácidos. Finalmente, se debe entender que las composiciones de la presente comprenden a los compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwiteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales de los compuestos precursores con uno o más aminoácidos. Son adecuados cualesquiera de los aminoácidos descritos anteriormente, en especial los aminoácidos de origen natural encontrados como componentes de proteína, aunque el aminoácido típicamente es uno que tenga una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo lisina, arginina, o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina.
Procedimientos de Inhibición de VIH
Otro aspecto de la invención se refiere a los procedimientos para inhibir la actividad de VIH, que comprenden la etapa de tratar una muestra de la que se sospeche que contiene VIH, con una composición de la invención.
Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores de VIH, como intermedios para tales inhibidores, o pueden tener otras utilidades, como se describen más adelante. Los inhibidores en general se enlazarán con localizaciones sobre la superficie o en una cavidad del hígado. Las composiciones que se enlacen en el hígado, pueden enlazarse con diferentes grados de reversibilidad. Estos compuestos que se enlazan de una manera sustancialmente irreversible, son candidatos ideales para utilizarse en este procedimiento de la invención. Una vez marcadas, las composiciones de enlace sustancialmente irreversible, son útiles como sondas para la detección de VIH. De conformidad con lo anterior, la invención se refiere a procedimientos para detectar NS3 en una muestra de la que se sospeche que contiene VIH, que comprenden las etapas de: tratar una muestra de la que se sospeche que contiene VIH, con una composición que comprenda un compuesto de la invención enlazado a una marca; y observar el efecto de la muestra sobre la actividad de la marca. Las marcas adecuadas son bien conocidas en el campo del diagnóstico, e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimiluminiscentes, y cromógenos. Los compuestos de la presente se marcan de una forma convencional utilizando grupos funcionales, tales como hidroxilo o amino.
Dentro del contexto de la invención, las muestras de las que se sospecha que contienen VIH incluyen materiales naturales o hechos por el hombre, tales como organismos vivos; cultivos de tejido o celulares; muestras biológicas, tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido, y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua, o de aire; muestras de bioproductos, tales como extractos de células, en particular células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene VIH. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de disolvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos, tales como seres humanos, y materiales hechos por el hombre, tales como cultivos celulares.
La etapa de tratamiento de la invención comprende agregar la composición de la invención a la muestra, o comprende agregar un precursor de la composición a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier procedimiento de administración, como se describe anteriormente.
Si se desea, la actividad de VIH después de la aplicación de la composición, se puede observar mediante cualquier procedimiento, incluyendo los procedimientos directos e indirectos de detección de la actividad de VIH. Se contemplan los procedimientos cuantitativo, cualitativo, y semi-cuantitativo para determinar la actividad de VIH. Típicamente, se aplica uno de los procedimientos de rastreo descritos anteriormente; sin embargo, también es aplicable cualquier otro procedimiento, tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Muchos organismos contienen VIH. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o en la profilaxis de las condiciones asociadas con la activación de VIH en animales o en el hombre.
Sin embargo, en el rastreo de los compuestos capaces de inhibir VIH, se debe tener en mente que los resultados de los ensayos enzimáticos pueden no correlacionarse con los ensayos de cultivo celular. Por consiguiente, un ensayo basado en células debe ser la herramienta primaria del rastreo.
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Rastreos de Inhibidores de VIH
Las composiciones de la invención se rastrean para determinar su actividad inhibidora contra VIH, mediante cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención, típicamente primero se rastrean las composiciones para determinar la inhibición de VIH in vitro, y luego se rastrean las composiciones que muestren una actividad inhibidora, para determinar su actividad in vivo. Para utilizarse in vivo, se prefieren las composiciones que tengan una Ki (constante de inhibición) in vitro de menos de aproximadamente 5 x 10^{-6} M, típicamente menos de aproximadamente 1 x 10^{-7} M, y preferentemente menos de aproximadamente 5 x 10^{-8} M. Se han descrito con detalle los rastreos in vitro útiles.
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Formulaciones Farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes, emolientes, cargas, aglutinantes, y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en una forma estéril, y cuando se pretenden para suministrarte mediante una administración diferente de la oral, en general serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, tales como aquéllos estipulados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxi-alquil-celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, ácido esteárico, y similares. El pH de las formulaciones está en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero ordinariamente es de aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como humano, comprenden cuando menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y fisiológicamente inocuos para el destinatario de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Estos procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto.
Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral, se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta.
Un comprimido se hace mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente de actividad superficial, o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos, opcionalmente, se pueden revestir o ranurar, y opcionalmente se formulan para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de las mismas.
Para administrarse a los ojos o a otros tejidos externos, por ejemplo a la boca y a la piel, las formulaciones preferentemente se aplican como una pomada o crema tópica que contenga a los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20% en p/p (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo de entre el 0,1% y el 20% en incrementos del 0,1% en p/p, tal como el 0,6% en p/p, el 0,7% en p/p, etc.), preferentemente del 0,2 al 15% en p/p, y muy preferentemente del 0,5 al 10% en p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de pomada parafínica o miscible con agua. De una manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, cuando menos el 30% en p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de los mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede estar constituida de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De preferencia, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizantes, forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante, la cual forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo, y lauril-sulfato de sodio.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema preferentemente debe ser un producto no graso, que no manche, y lavable, con una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar alquil-ésteres mono- o di-básicos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los ésteres preferidos los tres últimos. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, se utilizan lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida, u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contengan al ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administración pretendido. Cuando se utilizan para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes, con el objeto de proporcionar una preparación agradable al paladar. Son aceptables los comprimidos que contengan al ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, que sea adecuado para la fabricación de los comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina, o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos, o pueden revestirse mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación para demorar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen a los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes, tales como fosfatida que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, hepta-deca-etilenoxi-cetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes, tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o de propilo normal, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones en aceite se pueden formular mediante la suspensión de ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como los estipulados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los dados a conocer anteriormente. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquís, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen las gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de goma arábiga y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de semilla de soya, ésteres o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y los productos de la condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un saborizante, o un agente colorante. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3-butano-diol, o se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, de la misma manera se pueden utilizar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una sola forma farmacéutica variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo pretendida para administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 miligramos del material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, la cual puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 microgramos del ingrediente activo por mililitro de solución, con el objeto de que se pueda presentar la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mililitros/hora.
Las formulaciones adecuadas para administrarse a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo preferentemente está presente en estas formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, convenientemente del 0,5 al 10%, y en particular de aproximadamente el 15% en p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intra-pulmonar o nasal, tienen un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros, tales como 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administran mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o de polvo seco se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales, y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de las condiciones asociadas con la actividad de VIH.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contengan, en adición al ingrediente activo, vehículos tales como los que se conocen en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos, y comprimidos de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis unitaria diaria, como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Se debe entender que, en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden cuando menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con un vehículo veterinario para el mismo.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición, y pueden ser materiales sólidos, líquidos, o gaseosos, los cuales de otra manera sean inertes o aceptables en la técnica veterinaria, y sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, o por cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención también se pueden formular para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo, con el fin de permitir una dosificación menos frecuente, o con el objeto de mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención, formulados para su liberación sostenida o controlada.
La dosis eficaz del ingrediente activo depende cuando menos de la naturaleza de la condición que se esté tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se está utilizando profilácticamente (dosis más bajas), del procedimiento de suministro, y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico empleando estudios de escala de dosis convencionales. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kilogramos de peso corporal estará en el intervalo de 1 miligramo a 1000 miligramos, preferentemente entre 5 miligramos y 500 miligramos, y puede tomar la forma de dosis individuales o múltiples.
Vías de Administración
Uno o más compuestos de la invención (denominados en el presente documento como ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intra-muscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar por vía oral.
Terapia de Combinación
Los ingredientes activos de la invención también se utilizan en combinación con otros ingredientes activos. Estas combinaciones se seleccionan basándose en la condición que se vaya a tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes, y las propiedades farmacológicas de la combinación.
También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más ingredientes activos diferentes en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea o en secuencia a un paciente. La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o en secuencia. Cuando se administra en secuencia, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y un "efecto sinérgico", es decir, el efecto que se logra cuando los ingredientes activos utilizados juntos, es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado. Se puede obtener un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos: (1) se co-formulan y administran o suministran de una manera simultánea en una formulación combinada; (2) se suministran mediante la administración alternada o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) se suministran mediante algún otro régimen. Cuando se suministran en una terapia alternada, se puede obtener un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o se suministran en secuencia, por ejemplo en comprimidos, píldoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra una dosificación eficaz de cada ingrediente activo en secuencia, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, se administran juntas dosificaciones eficaces de dos o más ingredientes activos.
Metabolitos de los Compuestos de la Invención
Se describen en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos de la presente invención. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, y similares, del compuesto administrado, primordialmente debido a los procedimientos enzimáticos. De conformidad con lo anterior, la invención incluye los compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos típicamente se identifican mediante la preparación de un compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, C^{14} o H^{3}), administrarlo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 miligramos/kilogramo) a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono, o al hombre, dando suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas), y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre, o de otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente, debido a que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse con los epítopos sobrevivientes en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de una forma convencional, por ejemplo, mediante análisis de EM o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los especialistas en este campo. Los productos de la conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, inclusive cuando no posean una actividad inhibidora de VIH por sí mismos.
Se conocen las recetas y los procedimientos para determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones gastrointestinales subrogadas. Los compuestos se definen en el presente documento como estables en el tracto gastrointestinal, cuando se desprotege menos de aproximadamente el 50% molar de los grupos protegidos en el jugo intestinal o gástrico subrogado después de la incubación durante 1 hora a 37ºC. Simplemente debido a que los compuestos son estables en el tracto gastrointestinal, esto no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los pro-fármacos de fosfonato de la invención típicamente serán estables en el sistema digestivo, pero se hidrolizan sustancialmente hasta el fármaco precursor en el lumen digestivo, en el hígado, o en otro órgano metabólico, o dentro de las células en general.
Procedimientos Ejemplares para Preparar los Compuestos de la Invención
La invención también se refiere a los procedimientos para preparar las composiciones de la invención. Las composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de estas técnicas son bien conocidas en la materia. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se preparan en Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nueva York), Volumen 1, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Volumen 2, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Volumen 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Volumen 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Volumen 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Volumen 6, Michael B. Smith; así como March, J., Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 Volúmenes, Barry M. Trost, Editor en Jefe (Pergamon Press, Nueva York, edición de 1993).
Más adelante se proporciona un número de procedimientos ejemplares para la preparación de las composiciones de la invención.
En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los disolventes, los procedimientos para el procesamiento, y similares, serán aquéllos comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a realizar. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100ºC a 200ºC, los disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin reaccionar, seguido por la división entre un sistema en fases acuosa/orgánica (extracción), y separar la fase que contenga el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se realizan a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC), aunque para las reducciones de hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de 0ºC a -100ºC; los disolventes son típicamente apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación típicamente se realizan a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0ºC a -100ºC). Los disolventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones de equilibrado) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente controladas).
Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la retirada azeotrópica de los subproductos de la reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán cuando sean aplicables.
Esquemas y ejemplos
Los aspectos generales de estos procedimientos ejemplares se describen más adelante y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procedimientos opcionalmente se separa, se aísla, y/o se purifica antes de usarse en los procedimientos posteriores.
En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los disolventes, los procedimientos de procesamiento, y similares, serán aquéllos comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a realizar. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100ºC a 200ºC, los disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El tratamiento típicamente consiste en inactivar cualquier reactivo sin reaccionar, seguido por la división entre un sistema en fase acuosa/orgánica (extracción), y separar la fase que contenga el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se realizan a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC), aunque para las reducciones de hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de 0ºC a -100ºC; los disolventes son típicamente apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación típicamente se realizan a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0ºC a -100ºC). Los disolventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones de equilibrado) o apróticos (comunes en las reacciones controladas cinéticamente).
Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la retirada azeotrópica de los subproductos de la reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán cuando sean aplicables.
Los términos "tratado", "tratar", "tratamiento", y similares, cuando se utilicen en relación con una operación sintética química, significan poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, permitir que reaccione, llevar hasta el contacto, y otros términos comunes en la materia para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se convierten en una o mas entidades químicas diferentes. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en el ámbito de la síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno "se trató", "se hizo reaccionar", "se permitió reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, tratar indica la manera razonable y usual en la que se permite que reaccionen los productos químicos orgánicos. A menos que se indique de otra manera, se pretenden concentraciones normales (de 0,01 M a 10 M, típicamente de 0,1 M a 1 M), temperaturas normales (de -100ºC a 250ºC, típicamente de -78ºC a 150ºC, más típicamente de -78ºC a 100ºC, y todavía muy típicamente de 0ºC a 100ºC), recipientes de reacción normales (típicamente de vidrio, plástico, metal), disolventes, presiones, atmósferas normales (típicamente aire para reacciones insensibles al oxígeno y al agua, o nitrógeno o argón para las sensibles al oxígeno y al agua), etc. En la selección de las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un procedimiento dado, se utiliza el conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica. En particular, un especialista ordinario en el campo de la síntesis orgánica selecciona las condiciones y aparatos razonablemente esperados para realizar con éxito las reacciones químicas de los procedimientos descritos, basándose en el conocimiento en la materia.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas ejemplares y en los ejemplos (denominaods posteriormente en el presente documento como "esquemas ejemplares") conducen a diferentes análogos de los materiales de ejemplo específicos producidos. Las citas anteriormente mencionadas que describen los procedimientos adecuados de síntesis orgánica, son aplicables a tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas ejemplares, puede ser conveniente separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican (posteriormente en el presente documento, se separan) hasta el grado de homogeneidad deseado, mediante las técnicas comunes en este campo. Típicamente, estas separaciones implican extracción en múltiples fases, cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de procedimientos, incluyendo, por ejemplo: en fase inversa y en fase normal; por exclusión de tamaños; de intercambio de iones; los procedimientos y aparatos de cromatografía de líquidos a presión alta, media, y baja; analítica a pequeña escala; de lecho en movimiento simulado (SMB), y cromatografía de capa fina o gruesa de preparación, así como las técnicas de cromatografía en capa fina a pequeña escala y cromatografía ultrarrápida.
Otra clase de procedimientos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para enlazarse con, o para hacer de otra manera separable, un producto deseado, un material de partida sin reaccionar, un subproducto de reacción, o similares. Estos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio de iones, o similares. De una manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de iones de líquido/líquido (LIX).
La selección de los procedimientos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, el punto de ebullición, y el peso molecular en la destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción en múltiples fases, y similares. Un especialista en la materia aplicará las técnicas que tengan más probabilidades de lograr la separación deseada.
Se puede obtener un solo estereoisómero, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, mediante la resolución de la mezcla racémica empleando un procedimiento tal como la formación de diaestereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H. (1975), J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales, y separación mediante cristalización fraccionaria u otros procedimientos, (2) formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de los diaestereómeros, y conversión hasta los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales.
De acuerdo con el procedimiento (1), se pueden formar sales diaestereoméricas mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, \alpha-metil-\beta-fenil-etil-amina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que tengan funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diaestereoméricas se pueden inducir para separarse mediante cristalización fraccionaria o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos de amino, la adición de los ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas.
De una manera alternativa, mediante el procedimiento (2), el sustrato que se va a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diaestereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., página 322). Los compuestos diaestereoméricos se pueden formar mediante la reacción de los compuestos asimétricos con reactivos de derivación quiral enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diaestereómeros y la hidrólisis para proporcionar el xanteno enantioméricamente enriquecido libre. Un procedimiento para determinar la pureza óptica involucra preparar ésteres quirales, tales como un mentil-éster, por ejemplo, cloroformato de (-)mentilo, en presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de \alpha-metoxi-\alpha-(trifluoro-metil)-fenilo (Jacob III. (1982), J. Org. Chem., 47: 4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de resonancia magnética nuclear con el objeto de determinar la presencia de los dos diaestereómeros atropisoméricos. Los diaestereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía en fase normal y en fase inversa, siguiendo los procedimientos para la separación de las naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., Publicación Internacional Número WO 96/15111). Mediante el procedimiento (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989), W. J. Lough, Editor Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, (1990), J. of Chromatogr., 513: 375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante los procedimientos empleados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
Sección general de ejemplos
En el presente documento se proporciona un número de procedimientos ejemplares para la preparación de los compuestos de la invención, por ejemplo, en los Ejemplos que se encuentran más adelante en el presente documento.
Ciertos compuestos de la invención se pueden utilizar como intermedios para la preparación de otros compuestos de la invención. Por ejemplo, a continuación se ilustra la interconversión de diferentes compuestos de fosfonato de la invención.
Interconversiones de los fosfonatos R-enlace-P(O)(OR^{1})_{2}, R-enlace-P(O)(OR^{1})(OH), y R-enlace-P(O)(OH)_{2}
Los siguientes esquemas 32 a 38 describen la preparación de los ésteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P(O)(OR^{1})_{2}, en donde los grupos R^{1} pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R^{1} unidos a un éster de fosfonato, o a precursores para el mismo, se pueden cambiar empleando las transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversión de los fosfonatos se ilustran en el Esquema S32. El grupo R en el Esquema 32 representa la subestructura, es decir, el andamiaje de fármaco con el que se une el sustituyente de enlace-P(O)(OR^{1})_{2}, ya sea en los compuestos de la invención, o bien en los precursores para los mismos. En el punto de la ruta sintética de conducir una interconversión de fosfonato, se pueden proteger ciertos grupos funcionales en R. Los procedimientos empleados para una transformación de fosfonato dada dependen de la naturaleza del sustituyente R^{1}, y del sustrato con el que se una el grupo fosfonato. La preparación e hidrólisis de los ésteres de fosfonato se describen en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, páginas 9 y siguientes.
En general, la síntesis de los ésteres de fosfonato se logra mediante el acoplamiento de una amina o alcohol de nucleófilo con el precursor electrofílico de fosfonato activado correspondiente. Por ejemplo, la adición de cloro-fosfonato sobre el 5'-hidroxilo del nucleósido es un procedimiento bien conocido para la preparación de los monoésteres de fosfato de nucleósido. El precursor activado se puede preparar mediante varios procedimientos bien conocidos. Los cloro-fosfonatos útiles para la síntesis de los pro-fármacos se preparan a partir del 1,3-propanodiol sustituido (Wissner et al. (1992), J. Med. Chem., 35: 1650). Los cloro-fosfonatos se preparan mediante la oxidación de los cloro-fosfolanos correspondientes (Anderson et al. (1984), J. Org. Chem., 49: 1304), que se obtienen mediante la reacción del diol sustituido con tricloruro de fósforo. De una manera alternativa, el agente de cloro-fosfonato se prepara mediante el tratamiento de los 1,3-dioles sustituidos con oxicloruro de fósforo (Patois et al. (1990), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). También se pueden generar especies de cloro-fosfonato in situ a partir de los fosfitos cíclicos correspondientes (Silverburg et al. (1996), Tetrahedron Lett., 37: 771-774), los cuales a su vez se pueden preparar a partir del intermedio de clorofosfolano o fosforamidato. El intermedio de fosforofluoridato preparado ya sea a partir de pirofosfato o bien de ácido fosfórico, también puede actuar como precursor en la preparación de los pro-fármacos cíclicos (Watanabe et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29: 5763-66).
Los pro-fármacos de fosfonato de la presente invención también se pueden preparar a partir del ácido libre mediante las reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu (1981), Synthesis, 1; Campbell (1992), J. Org. Chem., 47: 6331), y otros reactivos de acoplamiento con ácido, incluyendo, pero no limitándose a, carbodiimidas (Alexander et al. (1994), Collect. Czech. Chem. Commun., 59: 1853; Casara et al. (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2: 145; Ohashi et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29: 1189), y sales de benzotriazoliloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (Campagne et al. (1993), Tetrahedron Lett., 34: 6743).
Los haluros de arilo experimentan una reacción catalizada por Ni^{+2} con los derivados de fosfito, para dar compuestos que contienen fosfonato de arilo (Balthazar et al. (1980), J. Org. Chem., 45: 5425). Los fosfonatos también se pueden preparar a partir del cloro-fosfonato en presencia de un catalizador de paladio utilizando triflatos aromáticos (Petrakis et al. (1987), J. Am. Chem. Soc., 109: 2831; Lu et al. (1987), Synthesis 726). En otro procedimiento, los ésteres de fosfonato de arilo se preparan a partir de los fosfatos de arilo bajo condiciones de reconfiguración aniónica (Melvin (1981), Tetrahedron Lett., 22: 3375; Casteel et al. (1991), Synthesis, 691). Las sales de N-alcoxi-arilo con derivados de metales alcalinos del fosfonato de alquilo cíclico, proporcionan la síntesis general para los engarcees de 2-fosfonato de heteroarilo (Redmore (1970), J. Org. Chem., 35: 4114). Estos procedimientos anteriormente mencionados también pueden extenderse a los compuestos en donde el grupo W^{5} es un heterociclo. Los pro-fármacos de 1,3-propanilo cíclico de los fosfonatos también se sintetizan a partir de los diácidos fosfónicos y los propano-1,3-dioles sustituidos utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como 1,3-di-ciclo-hexil-carbodiimida (DCC) en presencia de una base (por ejemplo, piridina). Otros agentes de acoplamiento basados en carbodiimida, como la 1,3-di-isopropil-carbodiimida, o el reactivo soluble en agua, clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida (EDCI), también se pueden utilizar para la síntesis de pro-fármacos de fosfonato cíclico.
La conversión de un diéster de fosfonato S32.1 en el monoéster de fosfonato correspondiente S32.2 (Esquema 32, Reacción 1), se realiza mediante un número de procedimientos. Por ejemplo, el éster S32.1, en la que R^{1} es un grupo aralquilo, tal como bencilo, se convierte en el compuesto de monoéster S32.2 mediante su reacción con una base orgánica terciaria, tal como diazabiciclo-octano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. (1995), 60: 2946. La reacción se realiza en un disolvente de hidrocarburo inerte, tal como tolueno o xileno, a aproximadamente 110ºC. La conversión del diéster S32.1 en la que R^{1} es un grupo arilo, tal como fenilo, o un grupo alquenilo, tal como alilo, en el monoéster S32.2, se efectúa mediante el tratamiento del éster S32.1 con una base, tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo, o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato S32.1, en donde uno de los grupos R^{1} es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, se convierten en los monoésteres S32.2 en la que R^{1} es alquilo, mediante hidrogenación, por ejemplo utilizando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos grupos R^{1} son alquenilo, tal como alilo, se convierten en el monoéster S32.2 en la que R^{1} es alquenilo, mediante su tratamiento con cloro-tris-(trifenil-fosfina)-rodio (catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclo-octano, por ejemplo empleando el procedimiento descrito en J. Org. Chem. (1973), 38: 3224, para la disociación de los carboxilatos de alilo.
La conversión de un diéster de fosfonato S32.1 o de un mono-éster de fosfonato S32.2 en el ácido fosfónico correspondiente S32.3 (Esquema 32, Reacciones 2 y 3), se puede efectuar mediante la reacción del diéster o del monoéster con bromuro de trimetil-sililo, como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1979), 739. La reacción se conduce en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente sililante, tal como bis-(trimetil-silil)-trifluoro-acetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato S32.2 en la que R^{1} es aralquilo, tal como bencilo, se convierte en el ácido fosfónico correspondiente S32.3, mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o mediante su tratamiento con cloruro de hidrógeno, en un disolvente etéreo, tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato S32.2 en la que R^{1} es alquenilo, tal como, por ejemplo, alilo, se convierte en el ácido fosfónico S32.3 mediante su reacción con un catalizador de Wilkinson en un disolvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15%, o en etanol acuoso, por ejemplo empleando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta. (1985), 68: 618. La hidrogenólisis catalizada por paladio de los ésteres de fosfonato S32.1 en la que R^{1} es bencilo, se describe en J. Org. Chem. (1959), 24: 434. La hidrogenólisis catalizada por platino de los ésteres de fosfonato S32.1 en la que R^{1} es fenilo, se describe en J. Am. Chem. Soc. (1956), 78: 2336.
La conversión de un monoéster de fosfonato S32.2 en un diéster de fosfonato S32.1 (Esquema 32, Reacción 4), en donde el grupo R^{1} recién introducido es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo, se efectúa mediante un número de reacciones en donde el sustrato S32.2 se hace reaccionar con un compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Típicamente, el segundo grupo éster de fosfonato es diferente del primer grupo éster de fosfonato introducido, es decir, R^{1} es seguido por la introducción de R^{2}, en donde cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo (Esquema 32, Reacción 4a), en donde S32.2 se convierte hasta S32.1a. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquéllos empleados para la preparación de los ésteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida, tal como diciclo-hexil-carbodiimida, en cuyo caso, la reacción preferentemente se conduce en un disolvente orgánico básico, tal como piridina, o hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tri-pirrolidino-fosfonio (PYBOP, Sigma), en cuyo caso, la reacción se realiza en un disolvente polar, tal como dimetil-formamida, en presencia de una base orgánica terciaria, tal como di-isopropil-etil-amina, o Aldritiol-2 (Aldrich), en cuyo caso, la reacción se conduce en un disolvente básico, tal como piridina, en presencia de una triaril-fosfina, tal como trifenil-fosfina. De una manera alternativa, la conversión del monoéster de fosfonato S32.2 hasta el diéster S32.1 se efectúa mediante el uso de la reacción de Mitsunobu, como se describe anteriormente. El sustrato se hace reaccionar con el compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y una triaril-fosfina tal como trifenil-fosfina. De una manera alternativa, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el diéster de fosfonato S32.1, en donde el grupo R^{1} introducido es alquenilo o aralquilo, mediante la reacción del monoéster con el haluro R^{1}Br, en la que R^{1} es alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se conduce en un disolvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida o acetonitrilo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el análogo de cloro RP(O)(OR^{1})Cl, mediante su reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, página 17, y el producto así obtenido, RP(O)(OR^{1})Cl, se hace entonces reaccionar con el compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia de una base, tal como trietil-amina, para proporcionar el diéster de fosfonato S32.1.
Un ácido fosfónico R-enlace-P(O)(OH)_{2}, se transforma en un monoéster de fosfonato RP(O)(OR^{1})(OH) (Esquema 32, Reacción 5), por medio de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P(O)(OR^{1})_{2} S32.1, excepto que solamente se emplea una proporción molar del componente R^{1}OH ó R^{1}Br. Los fosfonatos de dialquilo se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de: Quast et al. (1974), Synthesis 490; Stowell et al. (1990), Tetrahedron Lett., 3261; Patente de Estados Unidos Nº US 5663159.
Un ácido fosfónico R-enlace-P(O)(OH)_{2} S32.3, se transforma en un diéster de fosfonato R-enlace-P(O)(OR^{1})_{2} S32.1 (Esquema 32, Reacción 6), mediante una reacción de acoplamiento con el compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenil-fosfina. La reacción se conduce en un disolvente básico, tal como piridina. De una manera alternativa, los ácidos fosfónicos S32.3 se transforman en los ésteres fosfónicos S32.1 en la que R^{1} es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento que emplea, por ejemplo, diciclo-hexil-carbodiimida en piridina a aproximadamente 70ºC. Alternativamente, los ácidos fosfónicos S32.3 se transforman en los ésteres fosfónicos S32.1 en la que R^{1} es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico se hace reaccionar con el bromuro de alquenilo R^{1}Br en un disolvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo, a la temperatura de reflujo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, para proporcionar el éster fosfónico S32.1.
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Esquema 32
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Preparación de carbamatos de fosfonato
Los ésteres de fosfonato pueden contener un enlace de carbamato. La preparación de los carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, editor, Pergamon, 1995, Volumen 6, páginas 416 y siguientes, y en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, páginas 260 y siguientes. El grupo carbamoílo se puede formar mediante la reacción de un grupo hidroxilo de acuerdo con los procedimientos conocidos en la materia, incluyendo las enseñanzas de Ellis, Patente de Estados Unidos Nº US 2002/0103378 A1, y de Hajima, Patente de Estados Unidos Nº US 6018049.
El Esquema 33 ilustra diferentes procedimientos mediante que se sintetiza el enlace de carbamato. Como se muestra en el Esquema 33, en la reacción general que genera carbamatos, un alcohol S33.1 se convierte en el derivado activado S33.2 en donde Lv es un grupo saliente, tal como halógeno, imidazolilo, benzotriazolilo, y similares, como se describe en el presente documento. El derivado activado S33.2 se hace reaccionar entonces con una amina S33.3, para proporcionar el producto de carbamato S33.4. Los Ejemplos 1 a 7 del Esquema 33, ilustran procedimientos mediante que se efectúa la reacción general. Los Ejemplos 8 a 10 ilustran procedimientos alternativos para la preparación de los carbamatos.
El Esquema 33, Ejemplo 1, ilustra la preparación de carbamatos empleando un derivado de cloroformilo del alcohol S33.5. En este procedimiento, el alcohol S33.5 se hace reaccionar con fosgeno, en un disolvente inerte tal como tolueno, a aproximadamente 0ºC, como se describe en Org. Syn. Coll., Volumen 3, 167, 1965, o con un reactivo equivalente, tal como cloroformato de tricloro-metoxilo, como se describe en Org. Syn. Coll., Volumen 6, 715, 1988, para proporcionar el cloroformato S33.6. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el componente de amina S33.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para proporcionar el carbamato S33.7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo S33.6 se hace reaccionar con la amina S33.3 en un disolvente miscible con agua, tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll., Volumen 3, 167, 1965, para proporcionar el carbamato S33.7. De una manera alternativa, la reacción se realiza en dicloro-metano, en presencia de una base orgánica, tal como di-isopropil-etil-amina o dimetil-amino-piridina.
El Esquema 33, Ejemplo 2, ilustra la reacción del compuesto de cloroformato S33.6 con imidazol, para producir la imidazolida S33.8. Entonces el producto de imidazolida se hace reaccionar con la amina S33.3, para dar el carbamato S33.7. La preparación de la imidazolida se realiza en un disolvente aprótico, tal como dicloro-metano, a 0ºC, y la preparación del carbamato se conduce en un disolvente similar, a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base, tal como dimetil-amino-piridina, como se describe en J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
El Esquema 33, Ejemplo 3, ilustra la reacción del cloroformato S33.6 con un compuesto de hidroxilo activado R''OH, para proporcionar el éster de carbonato mixto S33.10. La reacción se conduce en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o dicloro-metano, en presencia de una base, tal como diciclo-hexil-amina o trietil-amina. El componente de hidroxilo R''OH se selecciona a partir del grupo de compuestos S33.19 a S33.24 mostrados en el Esquema 33, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R''OH es hidroxi-benzotriazol S33.19, N-hidroxi-succinimida S33.20, o pentacloro-fenol S33.21, se obtiene el carbonato mixto S33.10 mediante la reacción del cloroformato con el compuesto de hidroxilo en un disolvente etéreo, en presencia de diciclo-hexil-amina, como se describe en Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Una reacción similar en donde el componente R''OH es penta-fluoro-fenol S33.22 o 2-hidroxi-piridina S33.23, se realiza en un disolvente etéreo, en presencia de trietil-amina, como se describe en Syn., 1986, 303, y Chem. Ber., 118, 468, 1985.
El Esquema 33, Ejemplo 4, ilustra la preparación de carbamatos en donde se emplea un alquiloxi-carbonil-imidazol S33.8. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol S33.5 con una cantidad equimolar de carbonil-di-imidazol S33.11, para preparar el intermedio S33.8. La reacción se conduce en un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano. Entonces el aciloxi-imidazol S33.8 se hace reaccionar con una cantidad equimolar de la amina R'NH_{2}, para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se realiza en un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, como se describe en Tet. Lett., 42, 2001, 5227, para proporcionar el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 5, ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermedio de alcoxi-carbonil-benzotriazol S33.13. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol ROH a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de benzotriazol-carbonilo S33.12, para proporcionar el producto de alcoxi-carbonilo S33.13. La reacción se realiza en un disolvente orgánico, tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria, tal como trietil-amina, como se describe en Synthesis, 1977, 704. Entonces el producto se hace reaccionar con la amina R'NH_{2} para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se conduce en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC, como se describe en Synthesis, 1977, 704.
El Esquema 33, Ejemplo 6, ilustra la preparación de carbamatos en donde se hace reaccionar un carbonato (R''O)_{2}CO, S33.14, con un alcohol S33.5, para proporcionar el intermedio de alquiloxi-carbonilo S33.15. Este último reactivo se hace entonces reaccionar con la amina R'NH_{2}, para proporcionar el carbamato S33.7. El procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir del hidroxi-benzotriazol S33.19 se describe en Synthesis, 1993, 908; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir de la N-hidroxi-succinimida S33.20, se describe en Tet. Lett., 1992, 2781; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir de la 2-hidroxi-piridina S33.23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir del 4-nitro-fenol S33.24 se describe en Synthesis, 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del alcohol ROH y el carbonato S33.14 se conduce en un disolvente orgánico inerte a temperatura ambiente.
El Esquema 33, Ejemplo 7, ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxi-carbonil-azidas S33.16. En este procedimiento, el cloroformato S33.6 se hace reaccionar con una azida, por ejemplo azida de sodio, para proporcionar la alcoxi-carbonil-azida S33.16. Este último compuesto se hace entonces reaccionar con una cantidad equimolar de la amina R'NH_{2}, para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se conduce a temperatura ambiente, en un disolvente aprótico polar, tal como sulfóxido de dimetilo, por ejemplo como se describe en Synthesis, 1982, 404.
El Esquema 33, Ejemplo 8, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina S33.17. En este procedimiento, que se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, página 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, en presencia de una base, tal como trietil-amina, para proporcionar el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 9, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y un isocianato S33.18. En este procedimiento, que se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, página 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un disolvente aprótico, tal como éter o dicloro-metano y similares, para proporcionar el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 10, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y una amina R'NH_{2}. En este procedimiento, que se describe en Chem. Lett., 1972, 373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente, en un disolvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria, tal como trietil-amina, y selenio. Se pasa monóxido de carbono a través de la solución, y la reacción procede para proporcionar el carbamato S33.7.
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Esquema 33
Preparación de carbamatos 
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Ejemplos 
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Preparación de bisamidatos, monoamidatos, diésteres y monoésteres de fosfonato sustituidos con carboalcoxi
Hay un número de procedimientos disponibles para la conversión de los ácidos fosfónicos en amidatos y ésteres. En un grupo de procedimientos, el ácido fosfónico se convierte en un intermedio activado aislado, tal como cloruro de fosforilo, o el ácido fosfónico se activa in situ para reaccionar con una amina o con un compuesto de hidroxilo.
La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros de fosforilo se realiza mediante la reacción con cloruro de tionilo, por ejemplo como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, o en J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con cloruro de oxalilo, como se describe en J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251, o en J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. Entonces los cloruros de fosforilo resultantes se hacen reaccionar con aminas o compuestos de hidroxilo, en presencia de una base, para proporcionar los productos de amidato o éster.
Los ácidos fosfónicos se convierten en derivados de imidazolilo activados mediante la reacción con carbonil-di-imidazol, como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, o en Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885. Los derivados de sulfoniloxilo activados se obtienen mediante la reacción de los ácidos fosfónicos con cloruro de tricloro-metil-sulfonilo o con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo, como se describe en Tet. Lett. (1996) 7857, o en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 663. Los derivados de sulfoniloxilo activados se hacen entonces reaccionar con aminas o compuestos de hidroxilo, para proporcionar los amidatos o ésteres.
De una manera alternativa, el ácido fosfónico y la amina o el reactivo de hidroxilo se combinan en presencia de un agente de acoplamiento de di-imida. La preparación de los amidatos y ésteres fosfónicos por medio de reacciones de acoplamiento en presencia de diciclo-hexil-carbodiimida se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, o en Coll. Czech. Chem. Comm. (1987) 52: 2792. El uso de la etil-dimetil-amino-propil-carbodiimida para la activación y el acoplamiento de los ácidos fosfónicos se describe en Tet. Lett., (2001) 42: 8841, o en Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885.
Se han descrito un número de reactivos de acoplamiento adicionales para la preparación de amidatos y ésteres a partir de los ácidos fosfónicos. Los agentes incluyen Aldritiol-2, y PYBOP y BOP, como se describen en J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, y en J. Med. Chem. (1997) 40: 3842, mesitilen-2-sulfonil-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT), como se describe en J. Med. Chem. (1996) 39: 4958, difenil-fosforil-azida, como se describe en J. Org. Chem. (1984) 49: 1158, 1-(2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonil-3-nitro-1,2,4-triazol (TPSNT), como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 1013, hexafluorofosfato de bromo-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BroP), como se describe en Tet. Lett., (1996) 37: 3997, 2-cloro-5,5-dimetil-2-oxo-1,3,2-dioxafosfinano, como se describe en Nucleosides & Nucleotides 1995, 14, 871, y clorofosfato de difenilo, como se describe en J. Med. Chem., 1988, 31, 1305.
Los ácidos fosfónicos se convierten en amidatos y ésteres por medio de la reacción de Mitsunobu, en donde el ácido fosfónico y el reactivo de amina o hidroxilo se combinan en presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo. El procedimiento se describe en Org. Lett., 2001, 3, 643, o en J. Med. Chem., 1997, 40, 3842.
Los ésteres fosfónicos también se obtienen mediante la reacción entre los ácidos fosfónicos y compuestos de halógeno, en presencia de una base adecuada. El procedimiento se describe, por ejemplo, en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o en J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en Tet. Lett., 2002, 43, 1161.
Los Esquemas 34 a 37 ilustran la conversión de los ésteres de fosfonato y los ácidos fosfónicos en fosfon-bisamidatos sustituidos por carboalcoxi (Esquema 34), fosfonamidatos (Esquema 35), monoésteres de fosfonato (Esquema 36), y diésteres de fosfonato (Esquema 37). El Esquema 38 ilustra la síntesis de reactivos de amino-fosfonato de dialquilo-gem.
El Esquema 34 ilustra diferentes procedimientos para la conversión de los diésteres de fosfonato S34.1 en fosfon-bisamidatos S34.5. El diéster S34.1, preparado como se describe anteriormente, se hidroliza, ya sea hasta el monoéster S34.2 o bien hasta el ácido fosfónico S34.6. Los procedimientos empleados para estas transformaciones se describen anteriormente. El monoéster S34.2 se convierte en el monoamidato S34.3 mediante la reacción con un aminoéster S34.9, en donde el grupo R^{2} es H o alquilo; el grupo R^{4b} es un resto alquileno divalente tal como, por ejemplo, CHCH_{3}, CHCH_{2}CH_{3}, CH(CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{2}Ph), y similares, o un grupo de cadena lateral presente en los aminoácidos naturales o modificados; y el grupo R^{5b} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o isobutilo; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, tal como fenilo, o fenilo sustituido; o arilalquilo de 6 a 20 átomos de carbono, tal como bencilo o benzhidrilo. Los reactivos se combinan en presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodiimida, por ejemplo diciclo-hexil-carbodiimida, como se describe en J. Am. Chem. Soc., (1957) 79: 3575, opcionalmente en presencia de un agente activador tal como hidroxi-benzotriazol, para proporcionar el producto de amidato S34.3. La reacción formadora de amidato también se efectúa en presencia de agentes de acoplamiento tales como BOP, como se describe en J. Org. Chem. (1995) 60: 5214, Adritiol, PYBOP, y agentes de acoplamiento similares utilizados para la preparación de amidas y ésteres. De una manera alternativa, los reactivos S34.2 y S34.9 se transforman en el monoamidato S34.3 por medio de una reacción de Mitsunobu. La preparación de los amidatos por medio de la reacción de Mitsunobu se describe en J. Med. Chem. (1995), 38: 2742. Se combinan cantidades equimolares de los reactivos en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo. El éster de monoamidato S34.3 así obtenido se transforma entonces en el amidato de ácido fosfónico S34.4. Las condiciones empleadas para la reacción de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R^{1}, como se describe anteriormente. Luego se hace reaccionar el amidato de ácido fosfónico S34.4 con un amino-éster S34.9, como se describe en lo anterior, para proporcionar el producto de bisamidato S34.5, en donde los sustituyentes de amino son iguales o diferentes. De una manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se puede tratar con dos reactivos de amino-éster diferentes de una manera simultánea, es decir, S34.9, en la que R^{2}, R^{4b}, o R^{5b} son diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 se puede entonces separar, por ejemplo, mediante cromatografía.
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Esquema 34
9
En el Esquema 34, Ejemplo 1, se muestra un ejemplo de este procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar un fosfonato de dibencilo S34.14 con diaza-biciclo-octano (DABCO) en tolueno a reflujo, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, para proporcionar el fosfonato de mono-bencilo S34.15. Entonces el producto se hace reaccionar con cantidades equimolares de alaninato de etilo S34.16 y diciclo-hexil-carbodiimida en piridina, para proporcionar el producto de amidato S34.17. Luego se remueve el grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de paladio, para dar el producto de monoácido S34.18, el cual puede ser inestable de acuerdo con J. Med. Chem. (1997) 40(23): 3842. Este compuesto S34.18 se hace reaccionar entonces en una reacción de Mitsunobu con leucinato de etilo S34.19, trifenil-fosfina, y azodicarboxilato de dietilo, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, para producir el compuesto de bisamidato S34.20.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del leucinato de etilo S34.19 o del alaninato de etilo S34.16, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
De una manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se convierte en el bisamidato S34.5 mediante el uso de las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente. La reacción se realiza en una etapa, en cuyo caso, los sustituyentes relacionados con nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos etapas, en cuyo caso los sustituyentes relacionados con nitrógeno pueden ser diferentes.
En el Esquema 34, Ejemplo 2, se muestra un ejemplo del procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34.6 en una solución de piridina con un exceso de fenilalaninato de etilo S34.21 y diciclo-hexil-carbodiimida, por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063, para dar el producto de bisamidato S34.22.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del fenilalaninato de etilo, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
Como una alternativa adicional, el ácido fosfónico S34.6 se convierte en el derivado mono- o bis-activado S34.7, en donde Lv es un grupo saliente, tal como cloro, imidazolilo, tri-isopropil-bencen-sulfoniloxilo, etc. La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros S34.7 (Lv = Cl) se efectúa mediante la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, página 17. La conversión de los ácidos fosfónicos en monoimidazolidas S34.7 (Lv = imidazolilo) se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284, y en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. De una manera alternativa, el ácido fosfónico se activa mediante su reacción con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. Entonces el producto activado se hace reaccionar con el amino-éster S34.9, en presencia de una base, para dar el bisamidato S34.5. La reacción se realiza en una etapa, en cuyo caso, los sustituyentes de nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos etapas, por medio del intermedio S34.11, en cuyo caso, los sustituyentes de nitrógeno pueden ser diferentes.
Los ejemplos de estos procedimientos se muestran en el Esquema 34, Ejemplos 3 y 5. En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 3, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34.6 con diez equivalentes molares de cloruro de tionilo, como se describe en Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, para dar el compuesto de dicloro S34.23. Entonces el producto se hace reaccionar a la temperatura de reflujo en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, y en presencia de una base, tal como trietil-amina, con serinato de butilo S34.24, para proporcionar el producto de bisamidato S34.25.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del serinato de butilo S34.24, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 5, se hace reaccionar el ácido fosfónico S34.6, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, con el carbonil-di-imidazol, para dar la imidazolida S34.S32. Luego el producto se hace reaccionar en una solución de acetonitrilo a temperatura ambiente, con un equivalente molar de alaninato de etilo S34.33, para dar el producto de monodesplazamiento S34.S34. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con carbonil-di-imidazol, para producir el intermedio activado S34.35, y luego se hace reaccionar el producto, bajo las mismas condiciones, con N-metil-alaninato de etilo S34.33a, para dar el producto de bisamidato S34.36.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del alaninato de etilo S34.33 o del N-metil-alaninato de etilo S34.33a, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
El intermedio de monoamidato S34.3 también se prepara a partir del monoéster S34.2, primero convirtiendo el monoéster en el derivado activado S34.8, en donde Lv es un grupo saliente, tal como halógeno, imidazolilo, etc., empleando los procedimientos descritos anteriormente. Entonces se hace reaccionar el producto S34.8 con un amino-éster S34.9, en presencia de una base, tal como piridina, para dar un producto intermedio de monoamidato S34.3. Este último compuesto se convierte entonces, mediante la retirada del grupo R^{1}, y el acoplamiento del producto con el amino-éster S34.9, como se describe en lo anterior, en el bisamidato S34.5.
En el Esquema 34, Ejemplo 4, se muestra un ejemplo de este procedimiento, en donde el ácido fosfónico se activa mediante la conversión hasta el derivado de cloro S34.26. En este procedimiento, se hace reaccionar el mono-bencil-éster fosfónico S34.15 en diclorometano, con cloruro de tionilo, como se describe en Tet. Letters, 1994, 35, 4097, para proporcionar el cloruro de fosforilo S34.26. Luego el producto se hace reaccionar en una solución de acetonitrilo a temperatura ambiente con un equivalente molar de 3-amino-2-metil-propionato de etilo S34.27, para proporcionar el producto de monoamidato S34.28. Este último compuesto se hidrogena en acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5% sobre carbono, para producir el producto de monoácido S34.29. El producto se somete a un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu, con cantidades equimolares de alaninato de butilo S34.30, trifenil-fosfina, azo-dicarboxilato de dietilo, y trietil-amina en tetrahidrofurano, para dar el producto de bisamidato S34.31.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 3-amino-2-metil-propionato de etilo S34.27 o del alaninato de butilo S34.30, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
El derivado de ácido fosfónico activado S34.7 también se convierte en el bisamidato S34.5 por medio del compuesto de diamino S34.10. La conversión de los derivados de ácido fosfónico activados, tales como cloruros de fosforilo, en los análogos de amino S34.10 correspondientes, mediante su reacción con amoníaco, se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976. Entonces se hace reaccionar el compuesto de bisamino S34.10 a una temperatura elevada con un haloéster S34.12 (Hal = halógeno, es decir, F, Cl, Br, I), en un disolvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida, en presencia de una base, tal como 4,4-dimetil-amino-piridina (DMAP) o carbonato de potasio, para proporcionar el bisamidato S34.5. De una manera alternativa, el S34.6 se puede tratar con dos reactivos de amino-éster diferentes de una manera simultánea, es decir, S34.12, en la que R^{4b} o R^{5b} son diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 se puede entonces separar, por ejemplo, mediante cromatografía.
En el Esquema 34, Ejemplo 6, se muestra un ejemplo de este procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar un dicloro-fosfonato S34.23 con amoníaco, para proporcionar la diamida S34.37. La reacción se realiza en una solución acuosa, alcohólica acuosa, o alcohólica, a la temperatura de reflujo. Luego se hace reaccionar el compuesto de diamino resultante con dos equivalentes molares de 2-bromo-3-metil-butirato de etilo S34.38, en un disolvente orgánico polar, tal como N-metil-pirrolidinona, a aproximadamente 150ºC, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para proporcionar el producto de bisamidato S34.39.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-metil-butirato de etilo S34.38, diferentes haloésteres S34.12, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
Los procedimientos mostrados en el Esquema 34 también son aplicables a la preparación de los bisamidatos, donde el resto amino-éster incorpora diferentes grupos funcionales. El Esquema 34, Ejemplo 7, ilustra la preparación de los bisamidatos derivados a partir de tirosina. En este procedimiento, la mono-imidazolida S34.32, se hace reaccionar con tirosinato de propilo S34.40, como se describe en el Ejemplo 5, para dar el monoamidato S34.41. El producto se hace reaccionar con carbonil-di-imidazol, para dar la imidazolida S34.42, y este material se hace reaccionar con un equivalente molar adicional de tirosinato de propilo, para producir el producto de bisamidato S34.43.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del tirosinato de propilo S34.40, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. Los amino-ésteres empleados en las dos etapas del procedimiento anterior pueden ser iguales o diferentes, de tal manera que se preparan los bisamidatos con los mismos o diferentes sustituyentes de amino.
El Esquema 35 ilustra los procedimientos para la preparación de los monoamidatos de fosfonato.
En un procedimiento, un monoéster de fosfonato S34.1 se convierte, como se describe en el Esquema 34, en el derivado activado S34.8. Luego este compuesto se hace reaccionar, como se describe anteriormente, con un amino-éster S34.9, en presencia de una base, para proporcionar el producto de monoamidato S35.1
El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 1. En este procedimiento, se hace reaccionar un fosfonato de mono-fenilo S35.7 con, por ejemplo, cloruro de tionilo, como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1983, 32, 367, para dar el producto de cloro S35.8. Luego el producto se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con el alaninato de etilo S3, para dar el amidato S35.10.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del alaninato de etilo S35.9, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S35.1 correspondientes.
De una manera alternativa, el monoéster de fosfonato S34.1 se acopla, como se describe en el Esquema 34, con un amino-éster S34.9, para producir el amidato S35.1. Si es necesario, entonces se altera el sustituyente R^{1}, mediante una disociación inicial, para proporcionar el ácido fosfónico S35.2. Los procedimientos para esta transformación dependen de la naturaleza del grupo R^{1}, y se describen anteriormente. Luego se transforma el ácido fosfónico en el producto de amidato de éster S35.3, mediante su reacción con el compuesto de hidroxilo R^{3}OH, en donde el grupo R^{3} es arilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, etc., empleando los mismos procedimientos de acoplamiento (carbodiimida, Aldritiol-2, PYBOP, reacción de Mitsunobu, etc.), descritos en el Esquema 34 para el acoplamiento de aminas y ácidos fosfónicos.
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Los ejemplos de este procedimiento se muestran en el Esquema 35, Ejemplos 2 y 3. En la secuencia mostrada en el Ejemplo 2, un fosfonato de mono-bencilo S35.11 se transforma mediante la reacción con alaninato de etilo, utilizando uno de los procedimientos descritos anteriormente, en el mono-amidato S35.12. Entonces se remueve el grupo bencilo mediante hidrogenación catalítica en una solución de acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5% sobre carbono, para proporcionar el amidato de ácido fosfónico S35.13. Entonces se hace reaccionar el producto en una solución de dicloro-metano a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de 1-(dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida y el trifluoro-etanol S35.14, por ejemplo como se describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, para dar el éster de amidato S35.15.
En la secuencia mostrada en el Esquema 35, Ejemplo 3, se acopla el mono-amidato S35.13, en una solución de tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de diciclo-hexil-carbodiimida y 4-hidroxi-N-metil-piperidina S35.16, para producir el producto de éster de amidato S35.17.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del producto de alaninato de etilo S35.12, diferentes mono-ácidos S35.2, y en lugar del trifluoro-etanol S35.14 o la 4-hidroxi-N-metil-piperidina S35.16, diferentes compuestos de hidroxilo R^{3}OH, se obtienen los productos correspondientes S35.3.
De una manera alternativa, el éster de fosfonato activado S34.8 se hace reaccionar con amoníaco, para proporcionar el amidato S35.4. Luego se hace reaccionar el producto, como se describe en el Esquema 34, con un haloéster S35.5, en presencia de una base, para producir el producto de amidato S35.6. Si es apropiado, se cambia la naturaleza del grupo R^{1}, empleando los procedimientos descritos anteriormente, para dar el producto S35.3. El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 4. En esta secuencia, el cloruro de mono-fenil-fosforilo S35.18 se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con amoníaco, para dar el producto de amino S35.19. Este material se hace entonces reaccionar en una solución de N-metil-pirrolidinona a 170ºC con 2-bromo-3-fenil-propionato de butilo S35.20 y carbonato de potasio, para proporcionar el producto de amidato S35.21.
Empleando estos procedimientos, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-fenil-propionato de butilo S35.20, diferentes halo-ésteres S35.5, se obtienen los productos S35.6 correspondientes.
Los productos de mono-amidato S35.3 también se preparan a partir de los derivados de fosfonato doblemente activados S34.7. En este procedimiento, cuyos ejemplos se describen en Synlett., 1998, 1, 73, se hace reaccionar el intermedio S34.7 con una cantidad limitada del amino-éster S34.9, para dar el producto de mono-desplazamiento S34.11. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el compuesto de hidroxilo R^{3}OH, en un disolvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida, en presencia de una base, tal como di-isopropil-etil-amina, para dar el éster de mono-amidato S35.3.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 5. En este procedimiento, el dicloruro de fosforilo S35.22 se hace reaccionar en una solución de dicloro-metano con un equivalente molar de N-metil-tirosinato de etilo S35.23 y dimetil-amino-piridina, para generar el mono-amidato S35.24. El producto se hace reaccionar entonces con el fenol S35.25 en dimetil-formamida conteniendo carbonato de potasio, para dar el producto de amidato de éster S35.26.
Empleando estos procedimientos, pero utilizando, en lugar del N-metil-tirosinato de etilo S35.23 o el fenol S35.25, los amino-ésteres 34.9 y/o los compuestos de hidroxilo R^{3}OH, se obtienen los productos S35.3 correspondientes.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 35
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El Esquema 36 ilustra los procedimientos para la preparación de diésteres de fosfonato sustituidos por carboalcoxi, en donde uno de los grupos éster incorpora un sustituyente de carboalcoxi.
En un procedimiento, un mono-éster de fosfonato S34.1, preparado como se describe anteriormente, se acopla, empleando uno de los procedimientos descritos en lo anterior, con un hidroxi-éster S36.1, en donde los grupos R^{4b} y R^{5b} son como se describen en el Esquema 34. Por ejemplo, se acoplan cantidades equimolares de los reactivos en presencia de una carbodiimida, tal como diciclohexil-carbodiimida, como se describe en Aust. J. Chem., 1963, 609, opcionalmente en presencia de dimetil-amino-piridina, como se describe en Tet., 1999, 55, 12997. La reacción se conduce en un disolvente inerte a temperatura ambiente.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 1. En este procedimiento, se acopla un fosfonato de mono-fenilo S36.9, en una solución de dicloro-metano, en presencia de diciclohexil-carbodiimida, con el 3-hidroxi-2-metil-propionato de etilo S36.10, para proporcionar el diéster mixto de fosfonato S36.11.
Empleando este procedimiento, pero utilizando, en lugar del 3-hidroxi-2-metil-propionato de etilo S36.10, diferentes hidroxi-ésteres S33.1, se obtienen los productos S33.2 correspondientes.
La conversión del mono-éster de fosfonato S34.1 en un diéster mixto S36.2, también se realiza por medio de una reacción de acoplamiento de Mitsunobu con el hidroxi-éster S36.1, como se describe en Org. Lett., 2001, 643. En este procedimiento, los reactivos 34.1 y S36.1 se combinan en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo, para dar el diéster mixto S36.2. El sustituyente R^{1} se varía mediante disociación, empleando los procedimientos descritos previamente, para proporcionar el producto de mono-ácido S36.3. Entonces el producto se acopla, por ejemplo empleando los procedimientos descritos anteriormente, con el compuesto de hidroxilo R^{3}OH, para dar el producto de diéster S36.4.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 2. En este procedimiento, se acopla un fosfonato de mono-alilo S36.12 en una solución de tetrahidrofurano, en presencia de trifenil-fosfina y azo-dicarboxilato de dietilo, con el lactato de etilo S36.13, para dar el diéster mixto S36.14. El producto se hace reaccionar con cloruro de tris-(trifenil-fosfina)-rodio (catalizador de Wilkinson) en acetonitrilo, como se describe previamente, para retirar el grupo alilo y producir el producto de mono-ácido S36.15. Este último compuesto se acopla entonces, en una solución de piridina a temperatura ambiente, en presencia de diciclohexil-carbodiimida, con un equivalente molar de 3-hidroxi-piridina S36.16, para proporcionar el diéster mixto S36.17.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del lactato de etilo S36.13 o la 3-hidroxi-piridina, un hidroxi-éster diferente S36.1 y/o un compuesto de hidroxilo diferente R^{3}OH, se obtienen los productos S36.4 correspondientes.
Los diésteres mixtos S36.2 también se obtienen a partir de los mono-ésteres S34.1, por intermediación de los mono-ésteres activados S36.5. En este procedimiento, el mono-éster S34.1 se convierte en el compuesto activado S36.5, mediante su reacción con, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo (Lv = Cl), o con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo en piridina, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, o con carbonil-di-imidazol, como se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. El mono-éster activado resultante se hace reaccionar entonces con el hidroxi-éster S36.1, como se describe en lo anterior, para proporcionar el diéster mixto S36.2.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 3. En esta secuencia, se hace reaccionar un fosfonato de mono-fenilo S36.9, en una solución de acetonitrilo, a 70ºC, con diez equivalentes de cloruro de tionilo, para producir el cloruro de fosforilo S36.19. Entonces el producto se hace reaccionar con el 4-carbamoil-2-hidroxi-butirato de etilo S36.20 en dicloro-metano conteniendo trietil-amina, para dar el diéster mixto S36.21.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 4-carbamoil-2-hidroxi-butirato de etilo S36.20, diferentes hidroxi-ésteres S36.1, se obtienen los productos S36.2 correspondientes.
Los diésteres de fosfonato mixtos también se obtienen mediante una ruta alternativa para la incorporación del grupo R^{3}O en los intermedios S36.3, en donde ya se incorpora el resto hidroxi-éster. En este procedimiento, el intermedio de mono-ácido S36.3 se convierte en el derivado activado S36.6, en donde Lv es un grupo saliente, tal como cloro, imidazol, y similares, como se describe en lo anterior. Luego se hace reaccionar el intermedio activado con el compuesto de hidroxilo R^{3}OH, en presencia de una base, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.4.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 4. En esta secuencia, el mono-ácido de fosfonato S36.22 se hace reaccionar con cloruro de tricloro-metan-sulfonilo en tetrahidrofurano conteniendo colidina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, para producir el producto de tricloro-metan-sulfoniloxilo S36.23. Este compuesto se hace reaccionar con el 3-(morfolino-metil)-fenol S36.24 en dicloro-metano conteniendo trietil-amina, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.25.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 3-(morfolino-metil)-fenol S36.24, diferentes alcoholes R^{3}OH, se obtienen los productos S36.4 correspondientes.
Los ésteres de fosfonato S36.4 también se obtienen por medio de reacciones de alquilación llevadas a cabo sobre los mono-ésteres S34.1. La reacción entre el mono-ácido S34.1 y el halo-éster S36.7, se realiza en un disolvente polar, en presencia de una base, tal como di-isopropil-etil-amina, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o trietil-amina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en un disolvente no polar, tal como benceno, en presencia de 18-corona-6, como se describe en Syn. Comm., 1995, 25, 3565.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 5. En este procedimiento, el mono-ácido S36.26 se hace reaccionar con el 2-bromo-3-fenil-propionato de etilo S36.27 y di-isopropil-etil-amina en dimetil-formamida a 80ºC, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.28.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-fenil-propionato de etilo S36.27, diferentes halo-ésteres S36.7, se obtienen los productos S36.4 correspondientes.
Esquema 36
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El Esquema 37 ilustra los procedimientos para la preparación de diésteres de fosfonato, en donde ambos sustituyentes de éster incorporan grupos carboalcoxi.
Los compuestos se preparan directa o indirectamente a partir de los ácidos fosfónicos S34.6. En una alternativa, el ácido fosfónico se acopla con el hidroxi-éster S37.2, empleando las condiciones descritas anteriormente en los Esquemas 34 a 36, tales como reacciones de acoplamiento, utilizando diciclohexil-carbodiimida o reactivos similares, o bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para proporcionar el producto de diéster S37.3, en donde los sustituyentes de éster son idénticos.
Este procedimiento se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 1. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con tres equivalentes molares del lactato de butilo S37.5 en presencia de Aldritiol-2 y trifenil-fosfina en piridina a aproximadamente 70ºC, para proporcionar el diéster S37.6.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del lactato de butilo S37.5, diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
De una manera alternativa, los diésteres S37.3 se obtienen mediante la alquilación del ácido fosfónico S34.6 con un halo-éster S37.1. La reacción de alquilación se realiza como se describe en el Esquema 36 para la preparación de los ésteres S36.4.
Este procedimiento se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 2. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con un exceso de 3-bromo-2-metil-propionato de etilo S37.7 y di-isopropil-etil-amina en dimetil-formamida a aproximadamente 80ºC, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, para producir el diéster S37.8.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 3-bromo-2-metil-propionato de etilo S37.7, diferentes halo-ésteres S37.1, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
Los diésteres S37.3 también se obtienen mediante reacciones de desplazamiento de los derivados activados S34.7 del ácido fosfónico con los hidroxi-ésteres S37.2. La reacción de desplazamiento se realiza en un disolvente polar, en presencia de una base adecuada, como se describe en el Esquema 36. La reacción de desplazamiento se realiza en presencia de un exceso del hidroxi-éster, para proporcionar el producto de diéster S37.3, en donde los sustituyentes de éster son idénticos, o en secuencia con cantidades limitadas de diferentes hidroxi-ésteres, para preparar los diésteres S37.3, en donde los sustituyentes de éster son diferentes.
Los procedimientos se ilustran en el Esquema 37, Ejemplos 3 y 4. Como se muestra en el Ejemplo 3, el dicloruro de fosforilo S35.22 se hace reaccionar con tres equivalentes molares del 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato de etilo S37.9 en tetrahidrofurano conteniendo carbonato de potasio, para obtener el producto de diéster S37.10.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato de etilo S37.9, diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
El Esquema 37, Ejemplo 4, ilustra la reacción de desplazamiento entre cantidades equimolares del dicloruro de fosforilo S35.22 y el 2-metil-3-hidroxi-propionato de etilo S37.11, para proporcionar el producto de mono-éster S37.12. La reacción se conduce en acetonitrilo a 70ºC, en presencia de di-isopropil-etil-amina. Entonces se hace reaccionar el producto S37.12, bajo las mismas condiciones, con un equivalente molar de lactato de etilo S37.13, para dar el producto de diéster S37.14.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 2-metil-3-hidroxi-propionato de etilo S37.11 y lactato de etilo S37.13, reacciones en secuencia con diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
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Esquema 37
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Los intermedios de ácido 2,2-dimetil-2-amino-etil-fosfónico se pueden preparar mediante la ruta del Esquema 5. La condensación de la 2-metil-2-propan-sulfinamida con acetona da la sulfinil-imina S38.11 (J. Org. Chem., 1999, 64, 12). La adición del dimetil-metil-fosfonato de litio S38.11 proporciona el S38.12. La metanólisis ácida del S38.12 proporciona la amina S38.13. La protección de la amina con un grupo Cbz, y la retirada de los grupos metilo, proporcionan el ácido fosfónico S38.14, que se puede convertir hasta el S38.15 deseado (Esquema 38a), empleando los procedimientos reportados anteriormente. En el Esquema 38b también se muestra una síntesis alternativa del compuesto S38.14. El 2-amino-2-metil-1-propanol comercialmente disponible se convierte en las aziridinas S38.16 de acuerdo con los procedimientos de la literatura (J. Org. Chem., 1992, 57, 5813; Syn. Lett., 1997, 8, 893). La abertura de la aziridina con fosfito da el S38.17 (Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1623). La reprotección del S38.17 proporciona el S38.14.
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Esquema 38a
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Ahora se ilustrará la invención mediante los siguientes Ejemplos, Realizaciones Ejemplares y Realizaciones de Referencia, que no forman parte de la presente invención:
31
Bromuro de 2-desoxi-2-fluoro-3,5-di-O-benzoil-\alpha-D-arabino-furanosilo (2)
Tann et al., JOC 1985, 50, página 3644.
Howell et al., JOC 1988, 53, página 85.
A una solución de 1 (120 gramos, 258 milimoles), comercialmente disponible en Davos o CMS Chemicals, en CH_{2}Cl_{2} (1 litro), se le agregó HBr al 33%/ácido acético (80 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se enfrió con agua helada, y se neutralizó lentamente durante 1 a 2 horas con NaHCO_{3} (150 gramos/solución de 1,5 litros). La fase de CH_{2}Cl_{2} se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con NaHCO_{3} hasta que ya no hubo ácido presente. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida, para dar el producto 2 como un aceite amarillo (~115 gramos).
32
2-desoxi-2-fluoro-3,5-di-O-benzoil-\beta-D-arabino-furanosil-9H-6-cloro-purina (3)
Ma et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2750.
Marquez et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 978.
Hildebrand et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1808.
Kazimierczuk et al., JACS 1984, 106, 6379.
A una suspensión de NaH (14 gramos, 60%) en acetonitrilo (900 mililitros), se le agregó 6-cloro-purina (52.6 gramos) en 3 porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregó por goteo una solución de 2 (258 milimoles) en acetonitrilo (300 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con ácido acético (3,5 mililitros), se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con CH_{2}Cl_{2}, y luego con EtOH (aproximadamente 1:2 en total), para precipitar el producto 3 deseado como un sólido amarillento (83 gramos, 65% a partir de 1).
33
2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabino-furanosil-6-metoxi-adenina (4)
A una suspensión de 3 (83 gramos, 167 milimoles) en metanol (1 litro) a 0ºC, se le agregó NaOMe (25% en peso, 76 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se apagó con ácido acético (aproximadamente 11 mililitros, pH = 7). La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se dividió entre hexano y agua (aproximadamente 500 mililitros de hexano y 300 mililitros de agua). La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se mezcló con agua una vez más (aproximadamente 300 mililitros). Las fracciones acuosas se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 100 mililitros. Se precipitó el producto 4, y se recolectó mediante filtración (42 gramos, 38%).
34
2-desoxi-2-fluoro-2-carboxi-\beta-D-arabino-furanosil-6-metoxi-adenina (5)
Moss et al., J. Chem. Soc. 1963, página 1149.
Una mezcla de Pt/C (al 10%, 15 gramos (del 20 al 30% equivalente molar) como una suspensión acuosa), y NaHCO_{3} (1,5 gramos, 17,94 milimoles) en H_{2}O (500 mililitros), se agitó a 65ºC en H_{2} durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar, se colocó bajo un vacío, y se lavó abundatemente con N_{2} varias veces para retirar completamente todo el H_{2}. Entonces se agregó el compuesto 4 (5,1 gramos, 17,94 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC en H_{2} (globo), hasta que la reacción estuvo completa mediante CL-EM (típicamente de 24 a 72 horas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El Pt/C se lavó con H_{2}O extensamente. Los filtrados combinados se concentraron hasta aproximadamente 30 mililitros, y se acidificaron (pH de 4) mediante la adición de HCl (4 N) a 0ºC. Se precipitó un sólido negro, que se recolectó mediante filtración. El producto bruto se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (eluyendo con metanol). El filtrado se concentró y se cristalizó a partir de agua, para dar el compuesto 5 (2,5 gramos) como un sólido blanquecino.
35
(2'R,3'S,4'R,5'R)-6-metoxi-9-[tetrahidro-4-yodo-3-fluoro-5-(dietoxi-fosfinil)-metoxi-2-furanil]-purina (6)
Zemlicka et al., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, página 3213.
A una solución de 5 (22 gramos, 73,77 milimoles) en dimetil-formamida (400 mililitros), se le agregaron dineopentil-acetal en dimetil-formamida (150 mililitros, 538 milimoles) y ácido metanosulfónico (9,5 mililitros, 146,6 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 80-93ºC (temperatura interna) durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3}, seguido por salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo y el (hidroxi-metil)-fosfonato de dietilo (33 mililitros, 225 milimoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (250 mililitros), y se enfriaron a -40ºC. Se agregó por goteo una solución de mono-bromuro de yodo (30,5 gramos, 1,1 moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros). La mezcla se agitó de -20ºC a -5ºC durante 6 horas. Entonces la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} y Na_{2}S_{2}O_{3}. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto 6 (6 gramos, 15,3%).
Procedimiento Alternativo para la Preparación de 6
Una solución de 5 (2,0 gramos, 6,7 milimoles) en tetrahidro-furano (45 mililitros), se trató con trifenil-fosfina (2,3 gramos, 8,7 milimoles) bajo N_{2}. Se agregó lentamente azo-dicarboxilato de di-isopropilo (1,8 gramos, 8,7 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros), y luego se trató con (hidroxi-metil)-fosfonato de dietilo (4,5 gramos, 27 milimoles). La mezcla se enfrió a -60ºC, y luego se agregó una solución fría de mono-bromuro de yodo (2 gramos, 9,6 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a -10ºC, y luego se mantuvo a -10ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y luego con tiosulfato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida a sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 25% en CH_{2}Cl_{2}, y luego cambiando a metanol al 3% en CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar el producto 6 (0,9 gramos, 33%).
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(2'R,5'R)-6-metoxi-9-[3-fluoro-2,5-dihidro-5-(dietoxi-fosfinil)-metoxi-2-furanil]-purina (7)
A una solución de compuesto 6 (6 gramos, 11,3 milimoles) en ácido acético (2,5 mililitros) y metanol (50 mililitros), se le agregó por goteo NaClO (del 10 al 13%) (50 mililitros). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 0,5 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo, y luego se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto 7 (4 gramos, 88%).
37
Sal disódica de (2'R,5'R)-9-(3-fluoro-2,5-dihidro-5-fosfono-metoxi-2-furanil)-adenina (8)
Una solución de compuesto 7 (2,3 gramos, 5,7 milimoles) en metanol (6 mililitros), se mezcló con hidróxido de amonio (del 28 al 30%) (60 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 4 horas, se enfrió, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se secó al vacío durante 12 horas. El residuo se disolvió en dimetil-formamida (40 mililitros), y se agregó bromo-trimetil-silano (3,5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en NaHCO_{3} acuoso (2,3 gramos en 100 mililitros de agua). La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre una columna C-18 (40 micrómetros), eluyendo con agua. Las fracciones acuosas se secaron por congelación para dar la sal disódica 8 (1,22 gramos, 57%).
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Ejemplo de Referencia de Preparación de Monoamidato (9)
Se mezclaron la sal disódica 8 (25 miligramos, 0,066 milimoles), clorhidrato de (S)Ala-O-ciclobutil-éster (24 miligramos, 2 equivalentes, 0,133 milimoles), y fenol (31 miligramos, 0,333 milimoles) en piridina anhidra (1 mililitro). Se agregó trietil-amina (111 microlitros, 0,799 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC en nitrógeno. En un matraz separado, se disolvieron 2'-Aldritiol (122 miligramos, 0,466 milimoles) y trifenil-fosfina (103 miligramos, 0,466 milimoles) en piridina anhidra (0,5 mililitros), y la solución amarilla resultante se agitó durante 15 a 20 minutos. Luego se agregó la solución a la solución de 8 en una porción. La mezcla combinada se agitó a 60ºC en nitrógeno durante 16 horas, para dar una solución de color amarillo transparente a café claro. Entonces la mezcla se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente lineal del 0 al 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), para dar un aceite. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y agua, y se purificó mediante HPLC de preparación (gradiente lineal, del 5 al 95% de acetonitrilo en agua). Las fracciones puras se combinaron y se secaron por congelación para dar el mono-amidato 9 como un polvo blanco.
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50

Claims (6)

1. Un un compuesto de fórmula
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en la que
R_{1} es
52
y
R_{2} es
53
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.
3. La composición de la reivindicación 2 en forma de dosificación unitaria.
4. La composición de la reivindicación 3, que comprende adicionalmente uno o más ingredientes activos distintos.
5. El uso de un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibir el VIH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para inhbir el VIH.
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