[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL205345B1 - Pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku - Google Patents

Pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL205345B1
PL205345B1 PL357191A PL35719101A PL205345B1 PL 205345 B1 PL205345 B1 PL 205345B1 PL 357191 A PL357191 A PL 357191A PL 35719101 A PL35719101 A PL 35719101A PL 205345 B1 PL205345 B1 PL 205345B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aryl
alkoxy
alkyl
optionally substituted
halogen
Prior art date
Application number
PL357191A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357191A1 (pl
Inventor
Gérard Moinet
Daniel Cravo
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8846333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL205345(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of PL357191A1 publication Critical patent/PL357191A1/pl
Publication of PL205345B1 publication Critical patent/PL205345B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku.
Pochodne aminowe dihydro-1,3,5-triazyny mające właściwości hipoglikemizujące opisane zostały w opisach patentowych JP-A-73 64 088 i JP-A-79 14 986.
Niniejszy wynalazek ma na celu zapewnienie nowych związków mających ulepszone właściwości.
Celem niniejszego wynalazku jest więc związek o wzorze ogólnym (I)
w którym:
R1 i R2 wybrane są niezależnie spośród grupy obejmującej:
- alkil (C1-C20), ewentualnie podstawiony halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), cykloalkilem (C3-C8),
- alkenyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
- alkinyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
- cykloalkil (C3-C8), ewentualnie podstawiony alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
- heterocykloalkil (C3-C8) zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, O, S i ewentualnie podstawiony alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
- aryl (C6-C14) alkil (C1-C20), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
- aryl (C6-C14), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
- heteroaryl (C1-C13) zawierający jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród N, O, S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
R3 = R4 oznaczają wodór H
R5 i R6 wybrane są niezależnie z grup:
- atom wodoru H,
- alkil (C1-C20), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
- alkenyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
- alkinyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony lub nie amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
- cykloalkil (C3-C8), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
PL 205 345 B1
- heterocykloalkil (C3-C8) zawierają cy jeden lub wię cej heteroatomów wybranych spoś ród N, O, S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
- aryl (C6-C14), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
- aryl (C6-C14) alkil (C1-C5), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, lub
R5 i R6 tworzą z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3 do 8-członowy pierścień zawierający, lub nie, jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród N, O i S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, lub tworzą z atomem węgla resztę policykliczną C10-C30, ewentualnie podstawioną amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, przy czym atom azotu grupy heterocykloalkilo lub heteroarylo podstawiony jest przez grupę alkilo (C1-C5), cykloalkilo (C3-C8), arylo (C6-C14), arylo (C6-C14) alkilo (C1-C5), lub acylo (C1-C6), wraz z ich postaciami tautomerycznymi, enancjomerycznymi, diastereoizomerycznymi i epimerycznymi oraz dopuszczalnymi farmaceutycznie solami, z wyłączeniem związku, w którym R1 oznacza fenyl, R2 oznacza metyl, R3 = R4 oznaczają wodór H i R5 = R6 oznaczają metyl.
Przez pierścień o m ogniwach łańcucha tworzony przez R5 i R6 rozumie się w szczególności pierścień nasycony, taki jak grupa cykloheksylowa, piperydynyIowa, lub tetrahydropyranol.
Przez grupę policykliczną tworzoną przez R5 i R6 rozumie się grupę policykliczną węglową ewentualnie podstawioną i w szczególności resztę steroidu.
Szczególną grupą związków o wzorze (I) jest taka, w której R5 jest wodorem.
Inna szczególna grupa związków o wzorze (I) jest taka, w której R5 i R6 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3 do 8-członowy pierścień zawierający, lub nie, jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród N, O i S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, lub tworzą z atomem węgla resztę policykliczną C10-C30, ewentualnie podstawioną amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo.
Inna szczególna grupa związków o wzorze (I) jest tą, w której R5 jest grupą alkilową (C2-C20) podstawioną amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo.
Jeszcze inna szczególna grupa związków o wzorze (I) jest tą, w której R5 i R6 wybrane są spośród grupy alkilowej (C1-C20), ewentualnie podstawionej amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo.
Szczególnie korzystna grupa związków o wzorze (I) to taka, w której R1 i R2 są grupą metylową, a R3 i R4 oznaczają wodór.
Związki o ogólnym wzorze (I) zawierają atomy azotu zasadowe, które mogą być pojedynczymi lub podwójnymi solami kwasów organicznych lub nieorganicznych.
Związki o wzorze ogólnym (I) wytwarzane są przez reakcję związku o wzorze ogólnym (II)
PL 205 345 B1 w którym R1, R2, R3 i R4 są okreś lone tak jak poprzednio, ze związkiem o wzorze ogólnym (III), (IV) lub (V)
w których R5 i R6 są określone tak jak poprzednio, a R7 jest grupą metylową lub etylową, w rozpuszczalniku polarnym (na przykład, etanolu lub dimetyloformamidzie) w obecności kwasu organicznego (na przykład, kwasu kamforosulfonowego) lub kwasu nieorganicznego (na przykład, kwasu solnego).
Związki o wzorze ogólnym (II) są biguanidami, których synteza jest opanowana przez wszystkich specjalistów. Jako przykład, podano niektóre publikacje opisujące syntezę takich związków (FR 1537604, FR 2132396; K. H. Slotta i R. Tschesche, Ber., 1929 (62b), 1398; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, E. Rogow i L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 3725; S. L. Shapiro, V. A. Parrino i L. Freedman, J. Org. Chem. 1959 (81), 3728; S. L. Shapiro, V. A. Parrino i L. Freedman, J. Org. Chem. 1959 (81), 4636).
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie przy wytwarzaniu leku przeznaczonego do terapii patologii związanych z zespołem oporności na insulinę (zespół X). Oporność na insulinę charakteryzuje się obniżeniem działania insuliny (patrz Presse Medicale, 1997, 26 (Nr 14) 671-677) i bierze udział w znacznej liczbie ważnych stanów patologicznych, takich jak cukrzyca i bardziej szczególnie cukrzyca niezależna od insuliny (cukrzyca typu II lub NIDDM), dyslipidemia, otyłość, nadciśnienie tętnicze, jak i pewne komplikacje mikronaczyniowe i makronaczyniowe, takie jak miażdżyca tętnic, retinopatie i neuropatie.
Jeśli chodzi o ten temat, można odnieść się, na przykład, do publikacji Diabetes, tom 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications,1998, 12, 110-119 lub Horm. Res. 1992, 38, 28-32.
W szczególności związki według wynalazku wykazują silną aktywność hipoglikemizującą.
Związki według wynalazku mogą być także stosowane do leczenia komplikacji przewlekłych, które w szczególności są wynikiem tworzenia „zaawansowanych produktów końcowych glikozylacji” (advanced glycosylation end-products) zwanych AGE, wynikających z reakcji glikoksydacji między glukozą jej utlenionymi pochodnymi i grupami aminowymi białek, między innymi reakcji zwanych Maillarda glikacji lub glioksalu, na przykład.
W efekcie ostatnie dane literatury jasno pokazują efekt AGE na komplikacje nerkowe (Nephr. Dial. Transpl., 2000, 15 (suppl. 2) 7-11), miażdżycę naczyń, chorobę Alzheimera i inne choroby neurodegeneracyjne (Glycoconj. J. 1998, 15 (10), 1039-1042; Brain Res, 2001, 888 (2), 256). Tworzenie AGE może też odgrywać ważną rolę w patogenezie angiopatii, w szczególności u cukrzyków, jak i w starzeniu (J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2000, 59 (12) 1094).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są też kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik czynny, związek według wynalazku.
Te kompozycje farmaceutyczne są w szczególności przeznaczone do terapii patologii związanych z zespołem oporności na insulinę, do terapii cukrzycy, do terapii patologii związanych z tworzeniem AGE, oraz do terapii patologii wybranych spośród komplikacji nerkowych, miażdżycy tętnic, angiopatii, choroby Alzheimera, chorób degeneracyjnych i starości.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być prezentowane w postaciach przeznaczonych do podawania drogą pozajelitową, doustną doodbytniczą dośluzówkową lub śródskórną.
Prezentowane będą więc w formie roztworów lub zawiesin do iniekcji lub butelek z wieloma dawkami, w formie tabletek nie powlekanych lub powlekanych, drażetek, kapsułek, żelek, pigułek, opłatków z proszkiem, proszków, czopków lub kapsułek doodbytniczych, roztworów lub zawiesin do stosowania przezskórnego w rozpuszczalniku polarnym do stosowania dośluzówkowo.
Zaróbki, które są odpowiednie do takiego podawania są pochodnymi celulozy lub celulozy mikrokrystalicznej, węglanami ziem alkalicznych, fosforanami magnezu, skrobią modyfikowaną laktozą dla form stałych.
PL 205 345 B1
Dla stosowania doodbytniczego korzystnymi zaróbkami są masło kakaowe lub stearyniany glikolu polietylenowego.
Dla stosowana pozajelitowego, najdogodniej stosowanymi nośnikami są wodne roztwory, sól fizjologiczna, roztwory izotoniczne.
Dawkowanie może wahać się w szerokich granicach (0,5 mg do 1000 mg) w zależności od wskazań terapeutycznych i drogi podania jak i wieku i wagi pacjenta.
Jako przykład podano kilka biguanidów o wzorze II stosowanych w syntezie pochodnych o wzorze I.
T a b e l a I
wzór sól temp, topnienia °C (Kofler)
A ch3 Η3ο'ΝγΜγΝΗ2 NH NH HCl 223-225
B Λ H HpYY^CH, NH NH HCl 176-178
C * η H Η3ε'ΝγΝγΝγεΗ3 NH NH CH, HCl 230-232
D Λ Η H η,ο-Υυ^ NH NH HCl 210-212
E * CK, CH, ł 3 Η i 3 h3c'nYnYn'ch3 NH NH HCl 254-256
F * Η Η H3C'NYNYN'CH3 NH NH HCl 158-160
G λ NH NH HCl 100-102
* związki nie stanowiące części zastrzeganego wynalazku
PL 205 345 B1
Następujące przykłady ilustrują preparatykę związków o wzorze I.
P r z y k ł a d 1
Synteza chlorowodzianu 2-amino-3,6-dichloro-4-dimetyloamino-6-etylo-1,3,5-triazyny Do roztworu związku A (25,7 g, 0,155 mola w 200 ml DMF dodano 23 ml aldehydu propionowego i 3,6 g kwasu kamforosulfonowego. Po 2 godzinach pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i dodano 100 ml acetonitrylu. Wytworzone ciało stałe odsączano i suszono (21,9 g; 69%).
F=218-220°C
NMR 1H (DMSO-d6, 200 MHz) : 1.10 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 3.20 (s, 6H); 4.83 (m, 1H); 7.57 (m, 2H); 8.65 (s, 1H); 8.90 (s, 1H)
NMR 13C (DMSO-d6, 50 MHz) : 6.41 (CH3); 27.59 (CH2); 35.64 (CH3); 60.75 (CH); 155.01 (C=N); 156.67 (C=N)
P r z y k ł a d 2
Synteza chlorowodzianu 2,4-bis-dimetyloamino-3,6-dihydro-6-metylo-1,3,5-triazyny
Do roztworu związku E (41,10 g, 0,212 mola) w 200 ml etanolu absolutnego dodano 61 ml acetalu i 5 g kwasu kamforosulfonowego. Całość trzymano 72 godziny pod chłodnicą zwrotną a następnie zatężono. Całość rozdrobniono w acetonitrylu i wytworzone ciało stałe odsączano i rekrystalizowano w acetonitrylu. Uzyskano 24 g (51,5%) cia ł a stał ego.
F=200-202°C
NMR 1H (DMSO-d6, 200 MHz) : 1.34 (d, 3H); 3.02 (s, 6H); 4.72 (m, 1H); 4.83 (m, 1H); 8.80 (s, 2H) NMR 13C (DMSO-d6, 50 MHz) : 22.59 (CH3); 37.76 (CH3); 59.02 (CH); 156.35 (C=N)
Cechy tych związków i innych związków o wzorze I są podane w następującej tabeli II.
W tabeli tej zwią zki nie stanowią ce części zastrzeganego wynalazku zaznaczono symbolem (*).
PL 205 345 B1
T a b e l a II
wzór sól t. topn. °C (KOfler) RMN 13C 50,32 MHz
1 CHj ΝγΝ H3Y HCl 218-220 DMSO-dó 6,41; CH3 27,59; CH2 35,64, 2 CH3 60,75; CH 155,01; 156,67; 2 C czwartorzędowy
2 * ?H’ H ?H’ .N. ,N. .Nk H3C Y CH3 ΝγΝ ch3 HCl 200-202 DMSO-d6 22,58; 37,75; 5 CH3 59,01; CH 156,34; 2 C czwartorzędowy
3 ?H’ H κ3ο-ΝγΝγΝΗϊ NxN h3c^ch3 193-195 DMSO-d6 32,06; 37,40; 2 CH3 67,85; 158,16; 3 C czwartorzędowy
4 ?κ’ H H’c ii ii N^N 0 HCl 243-245 DMSO-d6 21,66; 25,19; 37,72; 3 CH2 37,89; 2 CH3 67,51; 156,83; 158,24; 3 C czwartorzędowy
5 ?H’ H H ΓχΝ N^NH2 H3C 1 |f NxN h3c^ch3 metanosul- fonian 174-176 DMSO-d6 34,31; 41,36; 44,79; 5 CH3 69,75; 160,30, 161,44; 3 C czwartorzędowy
6 CH, 1 3 H xhk .NH- H’c Y Y N><Y\X'0H 138-140 DMSO-d6 28,04; CH2 30,84; 37,40; 3 CH3 42,06; 62,24; 2 CH2 70,00; 158,24; 158,69; 3 C czwartorzędowy
7 CH, 1 3 H .N. .NH, H3C ΪΥ nxY^oh HCl 150-152 DMSO-d6 27,39; CH2 28,78; 39,14, 3 CH3 40,21; 61,30; 2 CH2 68,46; 156,48; 157,84; 3 C czwartorzędowy
8 * CH, 1 3 Η H XN. ^.N. .Ν. H3C Y Y ^^CH, Ν N H3C^CH3 HCl 124-126 DMSO 28,95; 38,65; 2 CH3 42,77; CH2 69,75; C czwartorzędowy 115,93; CH2 149,12; CH 155,70; 156,16; 2 C czwartorzędowy
PL 205 345 B1 cd. tabeli II
9 * ?Ha H’c Ύ ¥ ι NbxfN CH’ h3c^ch3 HC1 149-151 DMSO-d6 26,20; 32,39; 40,73; 6 CH3 46,16; CH 60,09; 158,83; 159,14; 3 C czwartorzędowy
10 h3c'NyyNH’ N^N HC1 239-241 DMSO-d6 37,78; 2 CH3 62,39; CH 126,66; 129,47; 5 CH 141,87; 156,52; 158,38; 3 C czwartorzędowy
11 CH, 1 3 H HjC Ύ T N^N V OMe HC1 221-223 DMSO-d6 37,23; 55,60; 3 CH3 61,88; CH 114,32; 127,66; 4 CH 133,17; 156,11; 157,86; 159,93; 4 C czwartorzędowy
12 Η3ο'ΝγγΝΗ’ NX^N Φ HC1 251-253 DMSO-d6 37,75; 2 CH3 62,67; 116,16; 128,16; 5 CH 131,72; 156,64; 158,31; 158,88; 4 C czwartorzędowy
OH
13 H3C'NYVNHi N^N V >260 DMSO-d6 39,55; 39,71; 2 CH3 65,92; 117,71; 130,17; 5 CH 131,72; 156,64; 158,31; 158,88; 4 C czwartorzędowy
OH
14 * ch3 h r'N^^^CH3 H’C T T N N h3c^ch3 fumaran 172-174 15,48; 29,33; 3 CH3 35,68; CH2 37,43; 2 CH3 65,71; C czwartorzędowy 135,47; 2 CH 156,21; 156,63; 168,35; 4 C czwartorzędowy
PL 205 345 B1 cd. tabeli II
15 * Η ?”3 H,C CH, Ν Ν h3c^ch3 HCl 250-252 DMSO-d6 28,74; 37,38; 6 CH3 66,53; 155,28; 3 C czwartorzędowy
16 * CH, 1 3 Η Η „f\L χΝ. .I\k H3C γ CH, ΝχΝ H-jC-^CH, HCl 183-185 DMSO-d6 32,62; 40,96; 5 CH3 69,37; 159,30; 160,19; 3 C czwartorzędowy
17 * CH, r--\ 1 3 H ty H r-N N N^y h3c Ύ ¥ h3c^ch3 HCl >260 DMSO-d6 22,78; 2 CH3 28,96; 2 CH2 40,13; 2 CH3 42,73; 2 CH2 65,63; 155,42; 155,71; 3 C czwartorzędowy
18 ?H3 H „N. ,NK .NH, H’c γ γ 2 N^N CH, HCl 229-231 DMSO-d6 22,97; 37,76; 3 CH3 58,59; CH 157,85; 159,39; 2 C czwartorzędowy
19 CH, H.C' Υ Χ-Ο HN^N NH, HCl >260 Widmo krótkie DMSO-d6 69,06; 159,78; 161,17; 3 C czwartorzędowy
20 Ν NH, PT ii ii n^n 0 węglan 170-180 CF3CO2D 22,43; 25,71; 36,86; 38,71; 43,12; 7 CH2 67,88; C czwartorzędowy 127,47; 129,55; 129,93; 5 CH 140,22; 158,72; 159,65; 3 C czwartorzędowy
21 * ?H’ η r\ H’c Ύ ¥ N^N CH3 węglan > 140 DMSO-d6 20,51; CH3 24,73; 25,39; 2 CH2 39,98; 2 CH3 46,44; 47,91; 2 CH2 58,49; CH 154,58; 156,63; 160,61; 3 C czwartorzędowy
22 * CH, 1 3 Η H ZN. .N. .Nx HjC Y Y CH’ Ν N 0 HCl >260 DMSO-d6 21,18; 24,68; 3 CH2 27,26; CH3 37,00; 2 CH2 37,37; 2 CH3 67,12; 155,89; 156,86; 3 C czwartorzędowy
PL 205 345 B1 cd. tabeli II
23 * CH, 1 3 Η Η χΝ. .Ν. .hL .CH, Η’° Υ Ν H 0 HCl 248-250 DMSO-d6 15,11; CH321,17; 24,70; 35,39; 37,04; 6 CH2 37,36; 2 CH3 67,09; 155,90; 156,21; 3 C czwartorzędowy
24 J3O^OH CH, ) ν'“γΝϋ> ΗΝ^Ν ΝΗ, HCl >260 Widmo krótkie DMSO-d6 67,46; 68,80; 156,76; 157,47; 157,99; 159,14; 3 C czwartorzędowy 175,90; 176,11;COOH
25 0 OH '*Z’S'-''A'OH CH, ,χψΟ—1 νΎΝγΧΛ0Η ΗΝ^Ν ΝΝ, HCl >260 Widmo krótkie DMSO-d6 64,87; 69,85; 2 CHOH 66,55; 154,91; 156,19; 3 C czwartorzędowy 173,75; COOH
26 * CH, 1 3 Η Η -fsL .¾. H’C Υ Υ ΝγΝ ch3 HCl 91-93 DMSO-d6 25,76; 37,28; 3 CH3 43,28; CH2 64,27; CH 115,21; CH2 137,55; CH 159,79; 160,77; 2 C czwartorzędowy
27 ?Η’ Η η^Ύυ™2 ΝχΝ α2 HCl >260 DMSO-d6 25,69; 27,25; 4 CH2 39,13; 2 CH3 67,25; C czwartorzędowy 70,01; CH2 72,50; CH 128,17; 128,34; 129,07; 5 CH 139,79; 156,81; 158,30; 3 C czwartorzędowy
28 ?Η’ Η Η C'NX^N\XNH2 n3c γ γ Ν Ν Ζ ΟΗ HCl >250 DMSO-d6 29,83; 34,4; 4 CH2 38,83; 2 CH3 66,17; CH 67,06; 156,25; 157,28; 3 C czwartorzędowy
29 <fH3 Η3 ο'ΝγΝγΝΗ’ Ν Μ Η,Ο'Υ ch3 węglan 133-135 DMSO-d6 7,25; 26,81; 2 CH3 34,32; CH2 37,17; 2 CH3 68,59; 156,46; 157,71; 160,78; 4 C czwartorzędowy
PL 205 345 B1 cd. tabeli II
30 CH3 h,c'NyVNH2 N N CHS OH, węglan 140-144 8,68; 2CH3 34,54; 2 CH2 37,91; 2 CH3 74,98; 157,84; 159,14; 160,82; 4 C czwartorzędowy
31 CH, 1 3 H u Γ·'Ν·χ^Νχ-ΝΗ2 H’c Ύ H M^N ΰ HC1 207-209 DMSO-d6 22,50; 2 CH2 38,00; 2 CH3 39,78; 2 CH2 75,51; 157,18; 158,37; 3 C czwartorzędowy
32 CH. 1 3 H H rxN^.N NH2 H3C 1 |f N^N ch3 węglan rozpada się DMSO-d6 14,55; CH3 17,20; CH2 37,45; 2 CH3 39,00; CH2 62,43; CH 157,52; 159,04; 160,65; 3 C czwartorzędowy
33 ?H3 H H>c Ύ Y N^N HC1 >260 D2O 37,90; 2 CH3 48,69; CH2 154,82; 156,33; 2 C czwartorzędowy
34 CH, 1 3 H „N. ^N. -NH, n° Y Y ΝγΝ ό paratolu- enosulfo- nian 201-203 DMSO-d6 21,65; CH3 25,95; 26,07; 26,58; 26,89; 27,50; 5 CH2 37,56; 2 CH3 44,74; 66,56; 126,32; 129,08; 6 CH 138,99; 145,86; 158,18; 156,86; 4 C czwartorzędowy
35 Η u r-'N\--NSx-NH2 Ύ ¥ NxN h3c^ch3 HC1 157-159 DMSO-d6 29,10; 37,86; 4 CH3 65,90; 154,82; 156,33; 3 C czwartorzędowy
36 ΪΗ· H ΥΥΥ^ ΝγΝ y paratolu- enosulfo- nian 251-253 DMSO-d6 21,14; 37,26; 3 CH3 114,80; 120,70; 126,41; 132,12; CF3 125,82; 128,54; 4 CH 138,37; 145,49; 155,78; 157,18; 4 C czwartorzędowy
37 ?H’ H XN. -N. -NH, H=c YY »γ« σ paratolu- enosulfo- nian 159-161 DMSO-d6 21,17; 36,95; 3 CH3 42,60; CH2 62,10; 126,86; 127,21; 128,55; 128,63; 130,32; 10 CH 135,14; 138,30; 145,67; 156,18; 157,44; 5 C czwartorzędowy
PL 205 345 B1 cd. tabeli II
38 CH, 1 3 Η /N, yN. .NH. H’c YY N N 0 HCl >260 DMSO-d6 37,41; 2 CH3 37,47; 62,73; 4 CH2 64,76; 156,35; 157,77; 3 C czwartorzędowy
39 ?H’ H η,οΎΥ™2 0 1 CHj HCl >260 DMSO-d6 34,12; 2 CH2 38,63; 42,60; 3 CH3 48,72; 2 CH2 64,01; 156,11; 157,78; 3 C czwartorzędowy
40 H H’C II ¥ N^N HCl 225-227 DMSO-d6 37,19; 2 CH3 56,58; 107,94; 110,93; 144,00; 4 CH 152,78; 155,85; 157,47; 3 C czwartorzędowy
41 CH, 1 3 H „N. .N, .NH, Η·° Y Y ΥΌ para- tolueno- sulfonian 194-196 DMSO-d6 21,17; 37,03; 3 CH3 60,37; CH 70,05; CH2 115,08; 121,60; 125,84; 128,54; 129,95; 10 CH 138,28; 145,64; 156,40; 157,70; 158,45; 5 C czwartorzędowy
42 CH, 1 3 H HjC ii T N N H3C>L η< Yh, HCl >260 DMSO-d6 24,12; 37,15; 5 CH3 39,90; C czwartorzędowy 68,39; CH 156,57; 158,10; 2 C czwartorzędowy
43 ΪΗ· H .N, .NH, H’c ΎΥ N N k/CH3 CH, HCl rozpada się DMSO-d6 22,95; 23,05; 2 CH3 25,87; CH 36,94; 2 CH3 45,71; CH2 62,38; CH 157,15; 157,42; 158,34; 3 C czwartorzędowy
44 CH, 1 3 H XN. -Nx___NH, ”3C ΪΥ ΝγΝ HjC^CH, HCl 213-215 DMSO-d6 15,99; 17,12; 2 CH3 34,57; CH 37,17; 2 CH3 65,68; CH 156,45; 158,12; 2 C czwartorzędowy
45 CH, 1 3 H H’c Ύ T N N 0 para- tolueno- sulfonian 217-219 DMSO-d6 21,17; CH3 22,53; 24,48; 25,30; 3 CH2 37,20; 2 CH3 40,07; 64,37; 2 CH 125,68; 125,83; 127,19; 128,61; 6 CH 138,53; 145,24; 156,06; 157,36; 4 C czwartorzędowy
PL 205 345 B1
Poniżej podane będą wyniki badań farmakologicznych.
Badania aktywności przeciwcukrzycowej u szczura NOSTZ
Określono aktywność przeciwcukrzycową tych związków o wzorze (I) drogą ustną na modelu eksperymentalnym cukrzycy niezależnej od insuliny, indukowanej u szczura przez streptozoocynę.
Model cukrzycy niezależnej od insuliny uzyskuje się u szczura przez wstrzyknięcie noworodkom (w dniu narodzin) streptozoocyny. Wykorzystano szczury z cukrzycą w wieku 8 tygodni. Zwierzęta były trzymane od dnia ich narodzin do dnia przeprowadzenia eksperymentu w zwierzętarni o temperaturze regulowanej od 21 do 22°C, i poddano je cyklowi stałemu światła (od 7ej do 19ej) i ciemności (od 19ej do 7ej). Pożywienie zwierząt składało się z diety podtrzymującej, woda i karma były dostarczane ad libitum z wyją tkiem postu dwu (2) godzinnego przed testami, gdzie zabierano paszę (stan poadsorpcyjny);
Szczury traktowane były, drogą doustną w czasie jednego (D1) lub czterech (D4) dni, testowanym produktem. Dwie godziny po ostatnim podaniu produktu i 30 minut po znieczuleniu zwierząt pentobarbitalem sodu (Nembutal®) pobrano 300 μΐ krwi z końca ogona.
Jako przykład w tabeli III podano uzyskane wyniki. Te wyniki wykazują skuteczność związków o wzorze (I) w zmniejszaniu glikemii u zwierząt z cukrzycą. Te wyniki są wyrażone jako procent rozwoju glikemii od D1 do D4 (liczba dni terapii) w stosunku do D0 (przed terapią).
T a b e l a III
Związki 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J
D1 D4 D1 D4
1 -7 -2 -13 -15
2* -11 -10 -12 -12
3 -10 -8 -18 -22
4 0 -1 -20 -10
7 -8 -11 -10 -16
15* -8 -9 -4 -5
17* -12 -8 -8 -14
18 -6 -4 -29 -28
19 -10 -6 -4 -14
21* -7 -2 -21 -24
22* -23 -16 -13 0
25 -4 -11 -7 -6
26* -6 -11 -14 -9
27 -14 -9 -12 -13
28 -4 -1 -4 -13
31 -5 -11 -3 -15
32 2 0 -22 -18
33 -7 -6 -9 -14
34 -5 -15 -6 -21
37 -7 -8 -10 -15
39 -6 -6 -4 -7
40 -8 -12 -18 -18
42 -5 -4 -26 -17
43 -4 -16 -12 -17
44 -7 -6 -22 -25
* związki nie stanowiące części zastrzeganego wynalazku.
PL 205 345 B1
Badanie aktywności przeciwglikacyjnej
Związki (I) są też zdolne do hamowania tak zwanych reakcji Maillarda przez efekt „wychwytu” na pochodne α-dikarbonylowe takie jak glioksal - jest to efekt przeciw glikacji. Ten efekt hamowania reakcji Maillarda przez związki według wynalazku był badany in vitro przez dawkowanie ketamin („fruktozoamin”) produkowanych w czasie inkubacji albuminy z metyloglioksalem w obecności, lub nie, związku o wzorze (I) według wynalazku.
Roztwór bydlęcej albuminy surowiczej 6,6 mg/ml w 0,2 M buforze fosforanowym pH 7,4 inkubowano z metyloglioksalem 1 mM w obecności, lub nie, związku według wynalazku w stężeniu 10 mM. Inkubację prowadzono w warunkach sterylnych w 37°C przez 6 dni. Pod koniec okresu inkubacji ilość ketamin mierzono za pomocą dostępnego handlowo zestawu do dawkowania fruktozoaminy (zestaw „FRA”, odnośnik 0757055, produkowany przez Roche SA) według instrukcji producenta.
Jako przykład w tabeli IV zebrano wyniki uzyskane w tych warunkach doświadczalnych: poziom fruktozoaminy po inkubacji albuminy z metyloglioksalem w obecności związków (I) według wynalazku w stosunku do poziomu fruktozoaminy gdy albumina jest inkubowana z metyloglioksalem w nieobecności związków (I) według wynalazku.
T a b e l a IV
Związki (I) Obniżenie poziomu fruktozoamin (%)
1 62
10 80
11 89
12 90
13 95
18 69
33 79
34 64
36 66
37 65
40 66
43 68
45 67
Zastrzeżenia patentowe

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze ogólnym (I) w którym:
    R1 i R2 wybrane są niezależnie spośród grupy obejmującej:
    - alkil (C1-C20), ewentualnie podstawiony halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), cykloalkilem (C3-C8),
    - alkenyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
    PL 205 345 B1
    - alkinyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
    - cykloalkil (C3-C8), ewentualnie podstawiony alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
    - heterocykloalkil (C3-C8) zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, O, S i ewentualnie podstawiony alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5),
    - aryl (C6-C14) alkil (C1-C20), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - aryl (C6-C14), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - heteroaryl (C1-C13) zawierający jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród N, O, S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    R3 = R4 oznaczają wodór H
    R5 i R6 wybrane są niezależnie z grup:
    - atom wodoru H,
    - alkil (C1-C20), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - alkenyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - alkinyl (C2-C20), ewentualnie podstawiony lub nie amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - cykloalkil (C3-C8), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - heterocykloalkil (C3-C8) zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, O, S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - aryl (C6-C14), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo,
    - aryl (C6-C14) alkil (C1-C5), ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, lub
    R5 i R6 tworzą z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3 do 8-członowy pierścień zawierający, lub nie, jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród N, O i S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, lub tworzą z atomem węgla resztę policykliczną C10-C30, ewentualnie podstawioną amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, przy czym atom azotu grupy heterocykloalkilo lub heteroarylo podstawiony jest przez grupę alkilo (C1-C5), cykloalkilo (C3-C8), arylo (C6-C14), arylo (C6-C14) alkilo (C1-C5), lub acylo (C1-C6), wraz z ich postaciami tautomerycznymi, enancjomerycznymi, diastereoizomerycznymi i epimerycznymi oraz dopuszczalnymi farmaceutycznie solami, z wyłączeniem związku, w którym R1 oznacza fenyl, R2 oznacza metyl, R3 = R4 oznaczają atom wodoru H i R5 = R6 oznaczają metyl.
  2. 2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R5 jest wodorem.
  3. 3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R5 i R6 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3 do 8-członowy pierścień zawierający, lub niejeden lub kilka heteroatomów
    PL 205 345 B1 wybranych spośród N, O i S i ewentualnie podstawiony amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo, lub tworzą z atomem węgla resztę policykliczną C10-C30, ewentualnie podstawioną amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo.
  4. 4. Zwią zek o wzorze (I) wedł ug zastrz. 1, w którym R5 jest grupą alkilową (C2-C20) podstawioną amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo.
  5. 5. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R5 i R6 wybrane są spośród grupy alkilowej (C1-C20), ewentualnie podstawionej amino, hydroksy, tio, halogenem, alkilo (C1-C5), alkoksy (C1-C5), alkilotio (C1-C5), alkiloamino (C1-C5), arylo (C6-C14) oksy, arylo (C6-C14) alkoksy (C1-C5), cyjano, trifluorometylo, karboksy, karboksymetylo lub karboksyetylo.
  6. 6. Związek o wzorze (I) według zastrz. 5, w którym R1 i R2 są grupą metylową a R3 i R4 oznaczają wodór.
  7. 7. Związek o wzorze (I) według zastrz. 6, w którym R1 i R2 są grupą metylową R3 i R4 oznaczają atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza grupę metylową, wraz z ich postaciami tautomerycznymi, enancjomerycznymi, diastereoizomerycznymi i epimerycznymi oraz dopuszczalnie farmaceutycznie solami.
  8. 8. Sposób wytwarzania zwią zku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II) w którym R1, R2, R3 i R4 są okreś lone tak jak poprzednio, poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze ogólnym (III), (IV) lub (V) w których R5 i R6 są okreś lone tak jak poprzednio, a R7 jest grupą metylową lub etylową w rozpuszczalniku polarnym w obecnoś ci kwasu organicznego lub nieorganicznego.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek określony w zastrz. 1.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do terapii patologii związanych z zespołem oporności na insulinę.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że lek przeznaczony jest do terapii cukrzycy.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do terapii patologii związanych z tworzeniem AGE.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że lek przeznaczony jest do terapii patologii wybranych spośród komplikacji nerkowych, miażdżycy tętnic, angiopatii, choroby Alzheimera, chorób degeneracyjnych i starości.
PL357191A 2000-01-26 2001-01-25 Pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku PL205345B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000996A FR2804113B1 (fr) 2000-01-26 2000-01-26 Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
PCT/FR2001/000241 WO2001055122A1 (fr) 2000-01-26 2001-01-25 Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357191A1 PL357191A1 (pl) 2004-07-26
PL205345B1 true PL205345B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=8846333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357191A PL205345B1 (pl) 2000-01-26 2001-01-25 Pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku

Country Status (37)

Country Link
US (4) US7034021B2 (pl)
EP (1) EP1250328B2 (pl)
JP (1) JP4926357B2 (pl)
KR (1) KR100722438B1 (pl)
CN (1) CN1195743C (pl)
AP (1) AP2002002578A0 (pl)
AR (1) AR027293A1 (pl)
AT (1) ATE332294T1 (pl)
AU (1) AU782307B2 (pl)
BG (1) BG106933A (pl)
BR (1) BRPI0107815B8 (pl)
CA (1) CA2397636C (pl)
CY (1) CY1105344T1 (pl)
CZ (1) CZ303445B6 (pl)
DE (1) DE60121294T3 (pl)
DK (1) DK1250328T4 (pl)
EA (1) EA005378B1 (pl)
EE (1) EE05003B1 (pl)
ES (1) ES2267715T5 (pl)
FR (1) FR2804113B1 (pl)
HK (1) HK1050529A1 (pl)
HR (1) HRP20020625A2 (pl)
HU (1) HU230790B1 (pl)
IL (1) IL150530A0 (pl)
IS (1) IS6467A (pl)
MA (1) MA25650A1 (pl)
MX (1) MXPA02007232A (pl)
NO (1) NO20023532L (pl)
OA (1) OA12165A (pl)
PL (1) PL205345B1 (pl)
PT (1) PT1250328E (pl)
SI (1) SI1250328T2 (pl)
SK (1) SK287647B6 (pl)
TN (1) TNSN01012A1 (pl)
WO (1) WO2001055122A1 (pl)
YU (1) YU55602A (pl)
ZA (1) ZA200205314B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
MXPA05006450A (es) * 2002-12-17 2005-08-19 Hamari Chemicals Ltd Nuevo derivado de 2,4-diamino-1,3,5-triazina.
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
DE602006018456D1 (de) * 2005-06-14 2011-01-05 Schering Corp Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer
FR2896160B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-25 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha.
FR2896157B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
FR2896161B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
DE102007054416A1 (de) 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
DE102008007314A1 (de) * 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
MX2010012626A (es) * 2008-05-20 2011-02-22 Merck Sharp & Dohme Produccion eficiente de proteinas heterologas utilizando inhibidores de manosil transferasa.
CA2725011A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Poxel Sas Process for the synthesis of 3,6-dihydro-1,3,5-triazine derivatives
JPWO2010024225A1 (ja) * 2008-08-25 2012-01-26 浜理薬品工業株式会社 新規ジヒドロトリアジン誘導体
ES2573266T3 (es) * 2008-12-12 2016-06-06 Poxel Compuestos de tetrahidrotriazina para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de AMPK
ES2530223T3 (es) * 2008-12-12 2015-02-27 Poxel S.A.S. Combinación de insulina con derivados de triazina y su uso para tratar la diabetes
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
WO2010109015A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Poxel Process for enantiomeric separation of racemic dihydro-1,3,5 triazines via preferential crystallization
FR2948027A1 (fr) * 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
FR2948026B1 (fr) * 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
ES2577930T3 (es) * 2010-06-09 2016-07-19 Poxel Derivados de triazina para retrasar el inicio de la diabetes tipo 1
TWI436768B (zh) * 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
EA022300B1 (ru) 2010-12-01 2015-12-30 Поксел Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты
RU2658819C2 (ru) * 2016-05-26 2018-06-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью
FR3068601B1 (fr) 2017-07-05 2021-02-19 Eric Joseph Marie Fulgence Janin Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire
BR112020006472A2 (pt) 2017-10-02 2020-10-06 Poxel método para tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (icfep)
MX2020013210A (es) * 2018-06-06 2021-02-26 Metavant Sciences Gmbh Metodos de tratamiento de sujetos que padecen diabetes con enfermedad renal cronica.
KR20210003786A (ko) 2018-06-14 2021-01-12 폭셀 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 트리아진 유도체를 포함하는 필름 코팅정
WO2022152138A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287366A (en) * 1963-12-24 1966-11-22 American Cyanamid Co Novel 1, 2-dihydro-s-triazines
US3286366A (en) * 1964-10-26 1966-11-22 Seligman Monroe Apparatus for freeze drying products in small containers
JPS4856692A (pl) * 1971-11-19 1973-08-09
JPS4864088A (pl) * 1971-12-13 1973-09-05
JPS5414986A (en) * 1977-07-01 1979-02-03 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Production of dihydrooss triazine derivative
US4246408A (en) * 1979-03-08 1981-01-20 Icn Pharmaceuticals Imidazo[1,2-a]-s-triazine
GR74944B (pl) * 1980-07-02 1984-07-12 Merck & Co Inc
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4576945A (en) * 1982-10-26 1986-03-18 Sanders Mark E Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
JPS6141915A (ja) 1984-08-03 1986-02-28 Omron Tateisi Electronics Co 測距装置
DD257010A1 (de) * 1987-01-13 1988-06-01 Berlin Chemie Veb Ergotrope mittel
DE3801113A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Substituierte triazine
IT1244870B (it) * 1990-09-11 1994-09-12 Ministero Dall Uni E Della Ric Composti ammelinici
DE19641692A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-23 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
EP1037886B1 (en) * 1997-12-12 2003-05-02 Abbott Laboratories Triazine angiogenesis inhibitors
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020075395A (ko) 2002-10-04
US20080108591A1 (en) 2008-05-08
OA12165A (fr) 2006-05-08
CA2397636A1 (fr) 2001-08-02
SK287647B6 (sk) 2011-05-06
AP2002002578A0 (en) 2002-09-30
HK1050529A1 (en) 2003-06-27
CN1404472A (zh) 2003-03-19
HU230790B1 (en) 2018-05-02
DK1250328T4 (da) 2010-06-28
AU782307B2 (en) 2005-07-21
DE60121294T3 (de) 2010-09-23
CZ20022462A3 (cs) 2003-04-16
EE05003B1 (et) 2008-04-15
CY1105344T1 (el) 2010-03-03
ZA200205314B (en) 2005-07-27
SK9762002A3 (en) 2003-05-02
HUP0204087A3 (en) 2006-01-30
JP2003520858A (ja) 2003-07-08
EA005378B1 (ru) 2005-02-24
DE60121294T2 (de) 2007-08-30
CA2397636C (fr) 2010-04-06
FR2804113B1 (fr) 2004-06-18
EP1250328B1 (fr) 2006-07-05
HRP20020625A2 (en) 2003-10-31
PL357191A1 (pl) 2004-07-26
BRPI0107815B1 (pt) 2017-08-29
US20050165022A1 (en) 2005-07-28
IS6467A (is) 2002-07-11
US7452883B2 (en) 2008-11-18
BRPI0107815B8 (pt) 2021-05-25
CZ303445B6 (cs) 2012-09-19
ATE332294T1 (de) 2006-07-15
FR2804113A1 (fr) 2001-07-27
EP1250328A1 (fr) 2002-10-23
NO20023532D0 (no) 2002-07-24
IL150530A0 (en) 2003-02-12
JP4926357B2 (ja) 2012-05-09
ES2267715T5 (es) 2010-06-10
CN1195743C (zh) 2005-04-06
BG106933A (en) 2003-07-31
AU3560301A (en) 2001-08-07
NO20023532L (no) 2002-09-25
US20030109530A1 (en) 2003-06-12
EE200200414A (et) 2003-10-15
PT1250328E (pt) 2006-10-31
SI1250328T2 (sl) 2010-09-30
EA200200790A1 (ru) 2003-02-27
US7767676B2 (en) 2010-08-03
WO2001055122A1 (fr) 2001-08-02
US20080108619A1 (en) 2008-05-08
MXPA02007232A (es) 2003-10-15
EP1250328B2 (fr) 2010-04-21
SI1250328T1 (sl) 2006-10-31
YU55602A (sh) 2005-03-15
US7034021B2 (en) 2006-04-25
MA25650A1 (fr) 2002-12-31
HUP0204087A2 (hu) 2003-04-28
KR100722438B1 (ko) 2007-05-29
AR027293A1 (es) 2003-03-19
DE60121294D1 (de) 2006-08-17
BR0107815A (pt) 2002-10-29
DK1250328T3 (da) 2006-10-30
ES2267715T3 (es) 2007-03-16
TNSN01012A1 (fr) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205345B1 (pl) Pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku
EP3222614B1 (en) Biguanide compound and use thereof
US9162992B2 (en) Compounds and compositions for treatment of breathing control disorders or diseases
DE69532811T2 (de) Heterocyclische Derivative und Arzneimittel
DE69115744T2 (de) Konjugate von Difluoroglutaminsäure mit Fölaten und Antifölaten für die Behandlung von neoplastischen Krankheiten
AU760147B2 (en) ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
US5962453A (en) Triazine derivative and medicine
US6071911A (en) 4-amino-1-arylpyridin-2-ones and process for making
KR19980702845A (ko) 췌장염 치료제
KR102179406B1 (ko) 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도
JP6595011B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用