PL192461B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL192461B1 PL192461B1 PL341088A PL34108898A PL192461B1 PL 192461 B1 PL192461 B1 PL 192461B1 PL 341088 A PL341088 A PL 341088A PL 34108898 A PL34108898 A PL 34108898A PL 192461 B1 PL192461 B1 PL 192461B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- solvent
- compound
- reaction
- equivalents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- -1 FCH2-CH2- Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1 RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego o wzorze ogólnym w którym R´ i R´´ wraz ze zwiazanym z nimi atomem azotu tworza jedno- lub dwupierscieniowe ugrupo- wanie heterocykliczne, które we wszystkich fragmentach pierscieniowych moze ewentualnie zawie- rac dalsze heteroatomy azotu, tlenu albo siarki i które moze byc ewentualnie podstawione, oraz w którym R 1 oznacza grupe C 1 -C 3 -alkilowa, FCH 2 -CH 2 -, cyklopropylowa, albo oznacza grupe fenylowa lub cyklopropylowa, z których kazda jest ewentualnie od jedno- do trzykrotnie podstawiona ato- mem chlorowca, R 2 oznacza grupe C 1 -C 3 -alkilowa albo benzylowa, R 3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe NH 2 , CH 3 , znamienny tym, ze pochodne kwasu 8-chlorowco-3-chinolonokarboksylowego o wzorze ogólnym……………………………………………. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego.
Kwasy 8-metoksy-chinolonokarboksylowe są antybiotykami o bardzo silnym działaniu antybakteryjnym w stosunku do bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich. Tak więc, na przykład, antybiotyki, takie jak kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-7-(3-metylo-1-piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (INN: gatifloxacin, europejski opis patentowy nr 230 295) i monohydrat chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-chinolinokarboksylowego (Bay 12-8039, europejski opis patentowy nr 350 733) zawierają grupę metoksyIową w położeniu 8.
Tego rodzaju charakteryzujące się dużą skutecznością antybakteryjną kwasy chinolonokarboksyIowe zawierają zwykle heteromonocykliczny lub heteropolicykliczny rodnik aminowy w położeniu 7 w cząsteczce kwasu chinolonokarboksylowego. Ten cykliczny rodnik aminowy wprowadza się na ogół w wyniku reakcji podstawienia nukleofilowego z udziałem odpowiedniego kwasu 7-chlorowco-chinolonokarboksylowego i odpowiedniej aminy. Grupę alkoksylową w pozycji 8 można, w zasadzie, wprowadzić przed lub po wprowadzeniu cyklicznego rodnika aminowego w pozycji 7.Tak więc, w europejskim opisie patentowym nr 350 733 przedstawiono wytwarzanie racemicznej betainy wspomnianego uprzednio Bay 12-8039 z odpowiedniej pochodnej 8-metoksylowej, której syntezę przedstawia europejski opis patentowy nr 241 206 (przykład wytwarzania 6), na drodze nukleofilowego podstawienia z udziałem odpowiedniej racemicznej aminy. Podobnie, w europejskim opisie patentowym nr 550 903 (przykład 19) przedstawiono wytwarzanie enancjomerycznie czystej betainy Bay 12-8039 z pochodnej 8-metoksylowej w wyniku nukleofilowego podstawienia z udziałem enancjomerycznie czystej aminy. Jednakże opisane tam syntezy wymagają skomplikowanych operacji wyodrębniania i oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej, co jest niepożądane w skali przemysłowej. Tego rodzaju operacje są także wykorzystywane według europejskiego opisu patentowego nr 591 808 (przykład Z 19).
Inny sposób wprowadzania podstawnika alkoksylowego w położenie 8 kwasów chinolonokarboksylowych zawierających podstawnik aminowy w położeniu 7 polega na przeprowadzeniu podstawienia alkoksylowego w położeniu 8 po wprowadzeniu cyklicznego podstawnika aminowego w położenie 7 odpowiednich 7,8-dichlorowcowych związków wyjściowych.
Tak więc, europejski opis patentowy nr 106 489 przedstawia sposób podstawienia metoksylowego w położeniu 8 po wprowadzeniu w położenie 7 podstawnika heterocyklilowego. Realizuje się to w wyniku reakcji odpowiedniego związku 8-fluorowego w metanolu, w obecności tert-butanolanu potasu. Jednak reakcja ta, którą według wspomnianej publikacji prowadzi się z udziałem 7-{2-[(metyloamino)-metylo]-4-tiazolu} wymaga ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin i z tego względu nie nadaje się do zrealizowania w skali przemysłowej. Ponadto zaobserwowano, że w ten sposób nie można wytworzyć niektórych kwasów chinolonokarboksylowych, na przykład wspomnianego uprzednio Bay 12-8039, ponieważ w warunkach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny nie przebiega żadna reakcja.
Podobnie, europejski opis patentowy nr 230 295 dotyczy przeprowadzenia podstawienia alkoksylowego w położeniu 8 związków 8-chlorowco-7-monocykloaminowych w metanolu w obecności alkoholanów metali alkalicznych. Opisana jednak w przykładach zawartych w tej publikacji reakcja prowadzona w obecności metanolanu sodu wymaga bardzo wysokiej temperatury (około 140-150°C) i bardzo długiego czasu reakcji, którą realizuje się pod ciśnieniem w zamkniętych naczyniach. Sposób ten nie znajduje ogólnego zastosowania do wytwarzania kwasów 8-metoksychinolonokarboksylowych; jego wykorzystanie do otrzymania wspomnianego uprzednio Bay 12-8039 przy użyciu metanolu jako rozpuszczalnika nie prowadzi do utworzenia produktu końcowego nawet po 70 godzinach. Gdy reakcję odpowiedniego związku 8-fluorowego z metanolanem sodu prowadzi się w tetrahydrofuranie, osiągnięcie całkowitego przereagowania wymaga bardzo długiego czasu (przekraczającego 24 godziny) i użycia znacznego nadmiaru metanolanu.
Zgodnie z europejskim opisem patentowym nr 235 762, pochodne 8-alkoksylowe wytwarza się w podobny sposób, poddając pochodne 8-chlorowco-7-monocykloaminowe reakcji z alkoholanami metali alkalicznych. Zostały także opisane sposoby wytwarzania kwasów 8-metoksy-chinolonokarboksylowych w wyniku reakcji z udziałem alkoholanów metali alkalicznych w rozpuszczalnikach takich jak DMI (publikacja WO 93/22308, Chugai), z metanolanem sodu w DMF lub DMSO (europejski opis patentowy nr 342 675, Chugai), z układem alkohol benzylowy - wodorek sodu (ujawnienie badawcze nr 291 097, 1988), z metanolanem sodu w DMF w temperaturze 80°C w ciągu 9 godzin (japoński opis
PL 192 461 B1 patentowy nr 03-007 283, Yoshitomi), z metanolem i zasadą (publikacja WO 90/06305, Dainippon), z układem NaH-trifluoroetanol w DMF (publikacja WO 92/09579), z metanolanem sodu w metanolu (japoński opis patentowy nr 62-252 772), z układem metanolan sodu -DMI w temperaturze 80°C (japoński opis patentowy nr 05-117 238, Chugai) oraz z metanolanem sodu w metanolu (J. Med. Chem. 30, 2163-2169).
Rzeczywiście, reakcja związków 8-chlorowcowych z alkoholanami metali alkalicznych przebiegająca w polarnych rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak na przykład DMF, prowadzi na ogół do, praktycznie biorąc, całkowitej konwersji w warunkach zastosowania nadmiaru alkoholanu metalu alkalicznego. Wyodrębnianie jednak soli kwasów 8-alkoksy-chinolonokarboksylowych z takich rozpuszczalników to operacja skomplikowana, niemożliwa w praktyce do zrealizowania w skali przemysłowej.
Celem niniejszego wynalazku jest więc opracowanie takiego sposobu wytwarzania 8-metoksylowych pochodnych kwasów chinolonokarboksylowych, który pozwala na zastosowanie krótkiego czasu reakcji, prowadzenie jej pod ciśnieniem atmosferycznym, osiągnięcie całkowitej konwersji i łatwy przerób mieszaniny reakcyjnej.
Okazało się, co było trudne do przewidzenia, że można otrzymać 8-metoksy pochodne kwasu chinolonokarboksylowego w sposób spełniający powyższe warunki, mianowicie w wyniku reakcji odpowiednich, pochodnych kwasu 8-chlorowco-chinolonokarboksylowego z (C1-C3)-alkanolami lub alkoholem benzylowym oraz tert-butanolanem sodu lub tert-butanolanem potasu, lub tert-pentanolanem sodu, lub tert-pentanolanem potasu w obecności alifatycznych albo cykloalifatycznych eterów o 4-6 atomach węgla jako rozpuszczalnika.
Tak więc, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze
w którym
R' i R'' wraz ze związanym z nimi atomem azotu tworzą jedno- lub dwupierścieniowe ugrupowanie heterocykliczne, które we wszystkich fragmentach pierścieniowych może ewentualnie zawierać dalsze heteroatomy azotu, tlenu lub siarki i które może być ewentualnie podstawione, orazwktórym
R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, FCH2-CH2-, cyklopropylową, albo oznacza grupę fenylową lub cyklopropylową, z których każda jest ewentualnie od jedno- do trzykrotnie podstawiona atomem chlorowca,
R2 oznacza grupę C1-C3-alkilową lub benzylową, 3
R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę NH2, CH3, polegającego na tym,że pochodne kwasu 8-chlorowco-3-chinolonokarboksylowego o wzorze ogólnym
w którym
Hal oznacza atom fluoru lub chloru,oraz
PL 192 461 B1 .-R'\
R1, R3 i ·. /N w każdym przypadku mają uprzednio podane znaczenia, ‘ -R poddaje się w alifatycznym lub cykloalifatycznym eterze o 4-6 atomach węgla jako rozpuszczalniku reakcji w obecności C1-C3-alkanoli lub alkoholu benzylowego z
CK I 3
M-O-C-CH3 albo CH3 gdzie Moznacza sód lubpotas.
CK I 3
M-O-C-C2H5 ch3
- R ' N—
Ugrupowanie stanowi jedno- lub dwupierścieniowy rodnik heterocykliczny, który ' R we wszystkich, fragmentach pierścieniowych może ewentualnie zawierać dalsze heteroatomy azotu, tlenu lub siarki i który może być ewentualnie podstawiony. Człony R' i R'' pierścienia mogą mieć jednakowe albo różne znaczenia. Tego rodzaju jedno- lub dwupierścieniowe rodniki aminowe występujące w położeniu 7 szkieletu kwasu chinolonokarboksylowego są w dziedzinie antybiotyków typu kwasu chinolonokarboksylowego w zasadzie znane. Jako przykłady można wymienić europejskie opisy patentowe nr 523 512, 230 295, 705 828, 589 318, 357 047 i 588 166, opis patentowy W. Brytanii nr 2 289 674, publikację WO 92/09579, japoński opis patentowy nr 03-007 283, europejskie opisy patentowe nr 241 206 i 342 675, publikację WO 93/22 308 oraz europejski opis patentowy nr 350 733.
Spośród tych znanych rodników aminowych, ugrupowanie korzystnie oznacza
-R
PL 192 461 B1
Najkorzystniej ugrupowanie oznacza • R
gdzie
Toznacza -O- lub -CH2- oraz
R4oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, C2-C5-oksoalkilową, -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO2R5,
5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo-metylową,-CH=CH-CO2R5 albo
-CH2CH2-CN, gdzie
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3-alkilową, oraz wzór (a) obejmuje dowolne mieszaniny stereoizomerów od (b) do (e).
Aminy odpowiadające podanym definicjom ugrupowania są przedstawione · ,Ru w europejskim opisie patentowym nr 550 903, a ich reakcja z odpowiednimi kwasami 6,7,8-trichlorowcochinolonokarboksylowymi prowadzi do związków wyjściowych zgodnych ze sposobem według wynalazku.
Alifatyczne albo cykloalifatyczne etery o 4-6 atomach węgla korzystnie wybiera się z grupy obejmującej dimetoksyetan, dioksan i tetrahydrofuran. Szczególnie dużą wydajność i krótki czas reakcji uzyskuje się stosując tetrahydrofuran.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, Hal korzystnie oznacza atom fluoru.
Korzystny (C1-C3)-alkanol stanowi metanol,czyli sposób korzystnie stosuje się do wytwarzania pochodnej 8-metoksylowej.
M korzystnie oznacza potas, czyli reakcję korzystnie prowadzi się przy użyciu tert-butanolanu potasu lubtert-pentanolanu potasu, zwłaszcza korzystnie przy użyciu tert-butanolanu potasu.
PL 192 461 B1
Na1równoważnik związku o wzorze
korzystnie stosuje się 1-3, zwłaszcza korzystnie 1,1-1,3 równoważniki (C1-C3)-alkanolu lub alkoholu benzylowego oraz 2-3, korzystnie 2,1-2,3 równoważniki związku o wzorze ?H3 CH3
W-O-C-CH, albo M-O-C-C,H,
I I
CH3 ch3
Reakcję korzystnie prowadzi się w zakresie temperatury od 20°Cdotemperaturywrzeniarozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym.
Sposób według wynalazku jest zwłaszcza przydatny do wytwarzania związków o wzorze
2 w którym R2 oznacza grupęC1-C3-alkilową lub benzylową. W tym przypadku
korzystnie poddaje się reakcji w alifatycznym albo cykloalifatycznym eterze o 4-6 atomach węglajako rozpuszczalniku w obecności C1-C3-alkoholi lub alkoholu benzylowego z
CH,
I 3
M-O-C-CH, I 3 CH, albo
CH,
I 3
M-O-C-C.H, I 5 CH, gdzie M oznacza sód lub potas.
PL 192 461 B1
Reakcję korzystnie prowadzi się w dimetoksyetanie, dioksanie, tetrahydrofuranie lub ich mieszaninach. Zwłaszcza korzystnym rozpuszczalnikiem w tej reakcji jest tetrahydrofuran.
Korzystny (C1-C3)-alkanol stanowi metanol, czyli wytwarza się pochodną 8-metoksylową (Bay 12-8039).
M korzystnie oznacza potas.
Na 1 równoważnik związku o wzorze
korzystnie stosuje się 1-3, zwłaszcza korzystnie 1,1-1,3 równoważniki (C1-C3)-alkanolu lub alkoholu benzylowego oraz 2-3, korzystnie 2,1-2,3 równoważniki związku o wzorze
CH. CH,
I 3 I 3
M-O-C-CH., albo M-O-C-CoH,
I 3 I 2 5 ch3 ch3
Reakcję korzystnie prowadzi się w zakresie temperatury od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym.
Sposób według wynalazku jest zwłaszcza przydatny do wytwarzania
Bay 12-8039 (w postaci betainy) W tym przypadku
poddaje się reakcji z metanolem i, korzystnie, tert-butanolanem potasu w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku.
PL 192 461 B1
Na1 równoważnik związku o wzorze
korzystnie stosuje się 1-3, zwłaszcza korzystnie 1,1-1,3 równoważniki metanolu oraz 2-3, korzystnie 2,1-2,3 równoważniki tert-butanolanu potasu, a reakcję prowadzi się w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym.
Szczególna zaleta sposobu według wynalazku polega na tym, że wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli, na przykład chlorowodorków, uprzednio opisanych związków następuje niezwykle prosto, w wyniku zmieszania otrzymanej mieszaniny reakcyjnej z rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym albo dodania mieszaniny reakcyjnej do rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i wyodrębnienia soli, korzystnie chlorowodorku, na drodze filtracji. Bezpośrednie uzyskiwanie chlorowodorku jest korzystnie wykorzystywane w przypadku wytwarzania związku o następującym wzorze:
(Bay 12-8039 w postaci chlorowodorku)
Dalszy przedmiot niniejszego wynalazku stanowi trudna do przewidzenia możliwość wyodrębnienia w wysokim stopniu czystości opisanego uprzednio związku (chlorowodorku Bay 12-8039) w wyniku przekrystalizowania z wody lub z mieszaniny woda-(C1-C3)-alkanol. Czystość uzyskanego w taki sposób związku jest już wystarczająca do wielu farmaceutycznych zastosowań. Przekrystalizowanie korzystnie prowadzi się z wody lubz mieszaniny woda-etanol.
Nieoczekiwanie okazało się też możliwe zrealizowanie w skali przemysłowej prostego sposobu otrzymywania z powyższego chlorowodorku jego monohydratu o wzorze ο
charakteryzującego się specyficzną strukturą krystaliczną opisaną w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr 1 95 46 249 (odpowiada mu europejskie zgłoszenie patentowe nr 780 390), na drodze suszenia otrzymanego produktu w temperaturze 40-60°C pod ciśnieniem 80-120 hPa. Suszenie to korzystnie prowadzi się w temperaturze około 50°C pod ciśnieniem około 100 hPa.
PL 192 461 B1
W podanych definicjach określenia „grupy (C1-C3)-alkilowe” lub „rodniki (C1-C3)-alkilowe” na ogół oznaczają, na przykład, grupę metylową, etylową, propylową lub izopropylową. Zwłaszcza korzystnie grupy (C1-C3)-alkilowe oraz rodniki (C1-C3)-alkilowe w przypadku odpowiednich rodników alifatycznych oznaczają grupy metylowe.
Przykład 1
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-chinolonokarboksylowego z zastosowaniem tert-butanolanu potasu
Używane ilości:
50,0 g (0,129 mola) kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydroksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego (Bay z 7906 otrzymany według przykładu 1 europejskiego opisu patentowego nr 550 903)
270,0 ml THF
6,2 ml (0,155 mola) metanolu
159,1 g (0,284 mola) roztworu tert-butanolanu potasu (stężenie 20%w THF)
128 ml wody ml stężonego kwasu chlorowodorowego ml wody ml etanolu
110 ml etanolu
330 ml wody x 15ml etanolu
Sposób postępowania:
Do trójszyjnej kolby o pojemności 1000 ml, zaopatrzonej w mieszadło i termometr, wprowadza się w atmosferze azotu najpierw 50,0 g Bay z 7906 w 270 ml THF oraz 6,2 ml metanolu. Całość ogrzewa się i począwszy od temperatury około 60°C dodaje się w ciągu około 5 minut 80 ml roztworu tert-butanolanu potasu (o stężeniu 20% w THF), co odpowiada 1 równoważnikowi. Powstaje żółta zawiesina, której lepkość powoli zwiększa się i która staje się w końcu biała. Układ miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut; w tym czasie charakter zawiesiny nie zmienia się. Następnie, wciąż w temperaturze wrzenia, dodaje się w ciągu 5 minut pozostałą ilość roztworu tert-butanonalu potasu, utrzymuje, mieszając, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny i wreszcie doprowadza do temperatury pokojowej.
Aby wytrącić chlorowodorek, do kolby z termostatowanym płaszczem grzejno-chłodzącym zaopatrzonej w mieszadło i licznik obrotów wprowadza się najpierw 128 ml wody i 38 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, po czym, w warunkach chłodzenia i mieszania z szybkością 500 obrotów na minutę, wkrapla się w ciągu 2 godzin w temperaturze około 20-22°C otrzymany uprzednio roztwór reakcyjny. Po dodaniu około 50 ml roztworu układ zaszczepia się 12,5 mg Bay 12-8039, a po zakończeniu wkraplania roztworu całość miesza się w temperaturze 8°C przez około 30 minut. W roztworze powstaje zawiesina, którą filtruje się i placek filtracyjny przemywa najpierw porcją 30 ml wody i następnie 60 ml etanolu. Wytrącony produkt końcowy, który można bardzo łatwo odsączyć, suszy się w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 47,1 g produktu.
Oczyszczanie i powstawanie monohydratu
W celu oczyszczenia, 46,6 g wytrąconego produktu rozpuszcza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 110 ml etanolu/330 ml wody i układ chłodzi w ciągu 2 godzin do temperatury 20-22°C, zaszczepiając w temperaturze około 50°C za pomocą 12,5 mg Bay 12-8039; zaszczepiające kryształy nie ulegają rozpuszczeniu. Całość miesza się w temperaturze 20-22°C przez kolejną godzinę, filtruje i placek filtracyjny przemywa trzema porcjami po15ml etanolu. Suszenie w temperaturze około 50°C pod ciśnieniem 100 hPa powoduje powstanie sprecyzowanej postaci monohydratu chlorowodorku Bay 12-8039. Otrzymuje się 31,9 g żółtych kryształów o czystości wystarczającej do wielu zastosowań farmakologicznych.
Przykład 2
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonokarboksylowego z zastosowaniem tert-pentanolanu potasu
Używane ilości:
10,0 g (25,7 mmola) Bay z 7906, Pt. 501781 mlTHF
PL 192 461 B1
1,24 ml (30,8 mmola) metanolu
35.6 g (56,5 mmola) roztworu tert-pentanolanu potasu (stężenie 20% w THF)
26.6 ml wody
7.6 ml stężonego kwasu chlorowodorowego
6,0ml wody
12,0 ml etanolu
Sposób postępowania:
Najpierw wprowadza się 10 g Bay z 7906 w 54 ml THF oraz 1,24 ml metanolu, mieszaninę ogrzewa się i począwszy od temperatury około 60°C dodaje się w ciągu około 5 minut 17 ml roztworu tert-pentanolanu potasu (stężenie 20% w THF), co odpowiada 1 równoważnikowi. Całość miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i następnie, wciąż w temperaturze wrzenia, dodaje się w ciągu 5 minut pozostałą ilość roztworu tert-pentanolanu potasu, utrzymuje, mieszając, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny i doprowadza do temperatury pokojowej. Aby wytrącić chlorowodorek, wprowadza się najpierw 26,6 ml wody i 7,6 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, po czym, w warunkach chłodzenia i mieszania z szybkością 500 obrotów na minutę, wkrapla się w ciągu 2 godzin w temperaturze około 20-22°C otrzymany uprzednio roztwór reakcyjny. Po dodaniu około 9 ml roztworu układ zaszczepia się Bay 12-8039, a po zakończeniu wkraplania całość miesza się w temperaturze 8°C przez 30 minut. Powstaje zawiesina, którą filtruje się i placek filtracyjny przemywa najpierw porcją 6 ml wody, następnie 12 ml etanolu i suszy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 8,6 g produktu, który według sposobu postępowania z przykładu 1 można oczyścić i przekształcić w monohydrat.
Przykład porównawczy (reakcja Bayz 7906 wTHF z metanolanem sodu)
Używane ilości:
50,0g (0,129 mola) Bayz 7906
1040 ml THF
116,1 g (0,645 mola) roztworu metanolanu sodu (stężenie 30% w metanolu) ml stężonego kwasu chlorowodorowego ml THF ml wody
385 ml wody x 38 ml wody
297 ml metanolu x 10 ml metanolu ml etanolu ml wody x 10 ml etanolu
Sposób postępowania:
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2000 ml, zaopatrzonej w mieszadło i termometr, wprowadza się w atmosferze azotu najpierw 50,0 g Bay z 7906 w 1040 ml THF i 116,1 g roztworu metanolanu sodu (stężenie 30% w metanolu) i mieszając układ ogrzewa go do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Przebieg reakcji śledzi się metodą HPLC (ciśnieniowej chromatografii cieczowej).
Zawartość wyjściowego Bay z 7906: po 6 godzinach RF = 56,5% po 30 godzinach RF = 11,7% po 70 godzinach RF = 1,4%
Po upływie 70 godzin mieszania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną układ reakcyjny chłodzi się do temperatury 10-15°C i za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego doprowadza jego pH do 6,8-7,0 (zużycie stężonego kwasu chlorowodorowego wynosi 48 ml). Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa go najpierw porcją 77 ml THF, następnie 38 ml wody. Z wilgotnego osadu (108,2 g) sporządza się zawiesinę w 385 ml wody, miesza w temperaturze 20-25°C w ciągu 30 minut, sączy pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa dwiema porcjami po 38 ml wody (złe właściwości filtracyjne). Substancję stałą suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C (40,4 g) i rozpuszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 297 ml metanolu. Po ochłodzeniu do około 10°C odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem wytrącone kryształy i przemywa dwiema porcjami po 10 ml metanolu. Substancję stałą suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C
PL 192 461 B1 (21,1 g) i rozpuszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 68 ml etanolu + 34ml wody. Po ochłodzeniu do temperatury 20-25°C układ miesza się przez jedną godzinę, wytrącone kryształy odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa dwiema porcjami po 10 ml etanolu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymuje się 16,2 g pomarańczowych kryształów.
Z porównania przykładów według wynalazku i przykładu porównawczego wynika, że nawet po upływie 70 godzin wydajność reakcji z metanolanem sodu w THF jest mniejsza. Zatem, sposób według wynalazku wykazuje, zwłaszcza w skali przemysłowej, olbrzymią przewagę pod względem wydajności, czasu reakcji i łatwości przerobu.
Claims (25)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego o wzorze ogólnym w którymR' i R'' wraz ze związanym z nimi atomem azotu tworzą jedno- lub dwupierścieniowe ugrupowanie heterocykliczne, które we wszystkich fragmentach pierścieniowych może ewentualnie zawierać dalsze heteroatomy azotu, tlenu albosiarki i które może być ewentualnie podstawione, oraz w którymR1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, FCH2-CH2-, cyklopropylową, albo oznacza grupę fenylową lub cyklopropylową, z których każda jest ewentualnie od jedno- do trzykrotnie podstawiona atomem chlorowca,R2 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo benzylową, 3R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę NH2, CH3, znamienny tym, że pochodne kwasu 8-chlorowco-3-chinolonokarboksylowego o wzorze ogólnym w którymHal oznacza atom fluoru albo chloru orazR1, R3 i ·. /N w każdym przypadku mają uprzednio podane znaczenia, poddaje się ’ -R w alifatycznym lub cykloalifatycznym eterze o 4-6 atomach węgla jako rozpuszczalniku reakcji w obecności C1-C3-alkanoli albo alkoholu benzylowego zCH,I 3M-C>-ę-CH3 albo CH3 gdzie M oznacza sód lub potas.PL 192 461 B1
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera sięz grupy obejmującej dimetoksyetan, dioksan i tetrahydrofuran.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi tetrahydrofuran.
- 4. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 1-3, znamienny tym, że Hal oznacza atom fluoru.
- 5. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 1-4, znamienny tym, że (C1-C3)-alkanol stanowi metanol.
- 6. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 1-5, znamienny tym, że M stanowi potas.
- 7. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 1-6, znamienny tym, że na 1 równoważnik związku o wzorze stosuje się 1-3, korzystnie 1,1-1,3 równoważniki (C1-C3)-alkanolu albo alkoholu benzylowego oraz 2-3, korzystnie 2,1-2,3 równoważniki związku o wzorzeCH, CH,I 3 I 3M-O-C-CH, albo M-O-C-C.H,I 3 I 2 5 ch3 ch3
- 8. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 1-7, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym.
- 9. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego według dowolnego spośród zastrz. 1-8, znamienny tym, •R'\ że oznacza '· -RPL 192 461 B1
- 10. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego według dowolnego spośród zastrz. 1-8, znamienny tym,R'\ że oznacza • R gdzieT oznacza -O-albo -CH2-orazR4oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, C2-C5-oksoalkilową, -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO2R5,5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo-metylową, -CH=CH-CO2R5 albo-CH2CH2-CN, gdzieR5oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3-alkilową, oraz wzór (a) obejmuje dowolne mieszaniny stereoizomerów od (b) do (e).
- 11. Sposób wytwarzania 2 gdzie R2 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo benzylową, znamienny tym, żePL 192 461 B1 poddaje się reakcji w alifatycznym albo cykloalifatycznym eterze o 4-6 atomach węgla jako rozpuszczalniku w obecności C1-C3-alkoholi albo alkoholu benzylowego zCH.I 3M-O-C-C.HICH3 gdzie M oznacza sód albo potas.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej dimetoksyetan, dioksan i tetrahydrofuran.
- 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi tetrahydrofuran.
- 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że (C1-C3)-alkanol stanowi metanol.
- 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że M stanowi potas.
- 16. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że na 1 równoważnik związku o wzorze stosuje się 1-3, korzystnie 1,1-1,3 równoważniki (C1-C3)-alkanolu albo alkoholu benzylowego oraz 2-3, korzystnie 2,1-2,3 równoważniki związku o wzorzeCH. CH,I 3 I 3M-O-C-CH, albo M-O-C-C.H, I 3 I 2 5 ch3 ch3
- 17. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym.
- 18. Sposób według zastrz. 11 wytwarzania związku o wzorzePL 192 461 B1 znamienny tym, że związek o wzorze poddaje się reakcji z metanolem i tert-butanolanem potasu w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku.
- 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że na1 równoważnik związku o wzorze stosuje się 1-3, korzystnie 1,1-1,3 równoważniki metanolu oraz 2-3, korzystnie 2,1-2,3 równoważniki tert-butanolanu potasu.
- 20. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym.
- 21. Sposób wytwarzania związku o wzorze według dowolnego spośród zastrz. od 18 do 20, znamienny tym, że po reakcji mieszaninę reakcyjną miesza się z rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym albo mieszaninę reakcyjną dodaje się do rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i wytrącony chlorowodorek wyodrębnia się na drodze filtracji.
- 22. Sposób oczyszczania związku o wzorzePL 192 461 B1 wytworzonego, na przykład, według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się rekrystalizację z wody albo z mieszaniny woda/C1-C3-alkanol.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że rekrystalizację prowadzi się z wody albo z mieszaniny woda/etanol.
- 24. Sposób wytwarzania związku o wzorze οznamienny tym, że produkt wytworzony według zastrz. 22 albo zastrz. 23 suszy się w temperaturze od40 do 60°C i pod ciśnieniem od 80 do120 hPa.
- 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że suszenie prowadzi się w temperaturze około 50°C i pod ciśnieniem około 100 hPa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19751948A DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| PCT/EP1998/007237 WO1999026940A2 (de) | 1997-11-24 | 1998-11-12 | Verfahren zur herstellung von 8-methoxy-chinoloncarbonsäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341088A1 PL341088A1 (en) | 2001-03-26 |
| PL192461B1 true PL192461B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=7849617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341088A PL192461B1 (pl) | 1997-11-24 | 1998-11-12 | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897315B2 (pl) |
| EP (1) | EP1034173B1 (pl) |
| JP (1) | JP4445667B2 (pl) |
| KR (1) | KR100589549B1 (pl) |
| CN (2) | CN1151151C (pl) |
| AR (1) | AR016694A1 (pl) |
| AT (1) | ATE294169T1 (pl) |
| AU (1) | AU732977B2 (pl) |
| BG (1) | BG64532B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI9814894B8 (pl) |
| CA (2) | CA2311540C (pl) |
| CO (1) | CO5011069A1 (pl) |
| CU (1) | CU22953A3 (pl) |
| CZ (1) | CZ297212B6 (pl) |
| DE (2) | DE19751948A1 (pl) |
| DK (1) | DK1034173T3 (pl) |
| EE (1) | EE04281B1 (pl) |
| ES (1) | ES2241185T3 (pl) |
| HK (2) | HK1034080A1 (pl) |
| HN (1) | HN1998000179A (pl) |
| HR (1) | HRP20000332B1 (pl) |
| HU (1) | HU228337B1 (pl) |
| ID (1) | ID26840A (pl) |
| IL (1) | IL135866A0 (pl) |
| IN (1) | IN189753B (pl) |
| MY (1) | MY129324A (pl) |
| NO (1) | NO315748B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ504657A (pl) |
| PE (1) | PE20000007A1 (pl) |
| PL (1) | PL192461B1 (pl) |
| PT (1) | PT1034173E (pl) |
| RU (1) | RU2219175C2 (pl) |
| SI (1) | SI1034173T1 (pl) |
| SK (1) | SK285492B6 (pl) |
| SV (1) | SV1998000139A (pl) |
| TR (1) | TR200001472T2 (pl) |
| TW (1) | TW513427B (pl) |
| UA (1) | UA56286C2 (pl) |
| UY (1) | UY25265A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999026940A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA9810669B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| ATE439840T1 (de) * | 2003-04-09 | 2009-09-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Kristalline form iii von wasserfreiem moxifloxacin-hydrochlorid und ein verfahren zu seiner herstellung |
| WO2005012285A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| BR0318460A (pt) | 2003-09-04 | 2006-09-12 | Wockhardt Ltd | sal de arginina de ácido benzoquinolizina-2-carboxìlico tetrahidratado |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| WO2006134491A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Aurobindo Pharma Limited | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation |
| ES2311391B1 (es) * | 2007-02-07 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A. | Forma cristalina de moxifloxacino base. |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102030751B (zh) * | 2010-12-01 | 2012-11-21 | 上虞京新药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 |
| CN104447741A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447742A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370906A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370907A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 喹诺酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT77267B (en) * | 1982-09-07 | 1986-03-21 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| EP0241206A3 (en) * | 1986-03-31 | 1989-05-10 | Sankyo Company Limited | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| ATE117685T1 (de) | 1988-05-19 | 1995-02-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Chinoloncarbonsäure-derivate. |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| CA1336090C (en) | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| AU4638889A (en) | 1988-12-09 | 1990-06-26 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same |
| JP2761566B2 (ja) | 1989-03-10 | 1998-06-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸化合物 |
| WO1992009579A1 (en) | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
| JPH05117238A (ja) | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| TW209865B (pl) | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| AU4022593A (en) | 1992-04-28 | 1993-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| DE4230804A1 (de) | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4232172A1 (de) | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE4234078A1 (de) | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| WO1994014794A1 (en) * | 1992-12-28 | 1994-07-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative |
| CA2114981A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5631266A (en) * | 1993-04-26 | 1997-05-20 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB2289674A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| DE4435479A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE19546249A1 (de) | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP0878194A1 (en) * | 1996-01-31 | 1998-11-18 | Sankyo Company Limited | Remedies or preventives for aids |
-
1997
- 1997-11-24 DE DE19751948A patent/DE19751948A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-12 CA CA2311540A patent/CA2311540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 AU AU15619/99A patent/AU732977B2/en not_active Expired
- 1998-11-12 TR TR2000/01472T patent/TR200001472T2/xx unknown
- 1998-11-12 NZ NZ504657A patent/NZ504657A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 ID IDW20000981A patent/ID26840A/id unknown
- 1998-11-12 SI SI9830772T patent/SI1034173T1/xx unknown
- 1998-11-12 IL IL13586698A patent/IL135866A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 PT PT98959874T patent/PT1034173E/pt unknown
- 1998-11-12 RU RU2000116546/04A patent/RU2219175C2/ru active
- 1998-11-12 EP EP98959874A patent/EP1034173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 AT AT98959874T patent/ATE294169T1/de active
- 1998-11-12 PL PL341088A patent/PL192461B1/pl unknown
- 1998-11-12 WO PCT/EP1998/007237 patent/WO1999026940A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-12 ES ES98959874T patent/ES2241185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 SK SK748-2000A patent/SK285492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 KR KR1020007005597A patent/KR100589549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 EE EEP200000241A patent/EE04281B1/xx unknown
- 1998-11-12 CN CNB988114445A patent/CN1151151C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 DE DE59812758T patent/DE59812758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 BR BRPI9814894 patent/BRPI9814894B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 JP JP2000522098A patent/JP4445667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 CA CA2711645A patent/CA2711645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 HU HU0004337A patent/HU228337B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-11-12 DK DK98959874T patent/DK1034173T3/da active
- 1998-11-12 CZ CZ20001926A patent/CZ297212B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 IN IN3456DE1998 patent/IN189753B/en unknown
- 1998-11-20 MY MYPI98005283A patent/MY129324A/en unknown
- 1998-11-23 TW TW087119353A patent/TW513427B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 PE PE1998001139A patent/PE20000007A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ZA ZA9810669A patent/ZA9810669B/xx unknown
- 1998-11-24 AR ARP980105947A patent/AR016694A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-24 CO CO98069225A patent/CO5011069A1/es unknown
- 1998-11-24 SV SV1998000139A patent/SV1998000139A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 HN HN1998000179A patent/HN1998000179A/es unknown
- 1998-11-24 UY UY25265A patent/UY25265A1/es unknown
- 1998-12-11 UA UA2000063686A patent/UA56286C2/uk unknown
-
2000
- 2000-05-22 BG BG104467A patent/BG64532B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002637A patent/NO315748B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 HR HR20000332A patent/HRP20000332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CU CU20000115A patent/CU22953A3/es unknown
-
2001
- 2001-07-03 HK HK01104581A patent/HK1034080A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-04 CN CNB021319626A patent/CN1200938C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-03 US US10/406,129 patent/US6897315B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 HK HK03108394A patent/HK1056169A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-11 US US11/127,811 patent/US7115744B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192461B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-chinolonokarboksylowego | |
| US20040242556A1 (en) | Novel crystalline form of cefdinir | |
| KR100724311B1 (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| KR100705363B1 (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| CS264345B2 (en) | Process for preparing quinolincarboxylic acids | |
| HUT56366A (en) | Process for producing diazobicycloamine derivatives | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| EP2161269A1 (en) | Process for the preparation of amorphous gemifloxacin | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| KR950010079B1 (ko) | 퀴놀론 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR100227570B1 (ko) | 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| JPH04221383A (ja) | ピラジノ〔１，２−ｉ〕〔１，７〕フェナントロリン−９−カルボン酸化合物およびその製造法 | |
| JPH04208286A (ja) | ピロロ〔１，２―ｉ〕〔１，７〕フェナントロリン―２―カルボン酸化合物およびその製造法 |